KR20220091508A - D-암페타민 화합물, 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

D-암페타민 화합물, 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220091508A
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스벤 귄터
구오첸 치
트래비스 미클
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켐팜 인코포레이티드
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Abstract

Figure pct00062
또는
Figure pct00063
의 구조를 갖는 d-암페타민, 그의 염, 그의 유도체, 또는 그의 조합에 공유결합에 의해 결합된 하나 이상의 유기산을 포함하는 d-암페타민 화합물 및 조성물이 개시된다. 이를 제조하고 사용하는 방법도 개시된다.

Description

D-암페타민 화합물, 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법
관련 출원
본 특허출원은 그 내용이 참조에 의해 전체로 본 개시에 포함된, 2019년 10월 29일에 제출된, 미국 특허출원 제16/667,807호에 관련되고, 그의 우선권 이익을 주장한다.
본 명세서에 기재된 기술은 d-암페타민(즉, 1-페닐프로판-2-아민)에 공유결합에 의해 결합되거나 부착된 유기 화합물, 그의 염, 그의 유도체, 또는 그의 조합을 포함한, d-암페타민의 신규한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 기술의 화합물 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법도 개시된다.
d-암페타민 및 그의 유도체를 포함한, 각성제(stimulant)는 교감 신경계 및/또는 중추 신경계 (CNS)의 활성을 증진하고 주로, 예를 들면, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애 (ADD), 비만, 기면증(narcolepsy), 식욕 억제, 우울증, 불안증, 및 불면(wakefulness)을 포함하는 다양한 질환 또는 질병의 치료를 위해 처방된다.
아동에서 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)는 수년 동안 각성제로 치료되었다. 그러나, 보다 최근에, 성인 집단에서 ADHD 치료를 위한 처방의 횟수의 증가가 종종 소아과 시장에서의 증가를 능가했다. (예를 들면, 상표 Ritalin® 하의 (스위스, 바젤에 위치한) 노바티스 인터내셔널 AG로부터 상업적으로 입수가능한) 메틸페니데이트 및 (Strattera®로 (인디애나, 인디애나폴리스에 위치한) Eli Lilly and Company로부터 상업적으로 입수가능한) 비-각성제 아토목세틴(atomoxetine)와 같은 다양한 약물이 ADHD의 치료를 위해 현재 이용되고 있으나, d-암페타민이 ADHD 치료에서 선구자이다.
ADHD를 위한 초기 약물 치료는 예를 들면, 반동 증상(rebound symptom)을 유발하는 각성제 활성 성분의 치료 효과의 빠른 소진(wear-off), 심혈관 스트레스/장애 (예를 들면, 증가된 심박수, 고혈압, 심근병증), 기타 부작용 (예를 들면, 불면증, 도취감(euphoria), 정신병 에피소드(psychotic episodes)), 중독 및 남용을 포함한 일련의 잠재적으로 원치않는 부작용을 유발하는 각성제의 속효성 즉시 방출 제형(fast-acting immediate release formulations)(예를 들면, 영국에 위치한 Smith Kline and French로부터 상업적으로 입수가능한, 순수한 덱스트로암페타민 술페이트, Dexedrine®)으로 한정되었다.
행동적 악화(반동/"발작(crashing)")가 약효가 소진되면서, 일반적으로 오후 또는 이른 저녁에 ADHD를 갖는 아동의 상당한 비율에서 관찰된다. 반동 증상은 예를 들면, 과민성, 짜증, 미투약(unmediated) 상태에서보다 악화된 과잉행동, 슬픔, 울음, 및 드물게 정신병 에피소드를 포함한다. 증상은 빠르게 진정되거나 또는 수시간 동안 지속된다. 일부 환자들은 너무 심한 반동/발작을 경험하여 치료가 중단되어야 할 수 있다. 반동/발작 효과는 또한 환자가 예상되는 반동/발작 부정적 결과 및 부작용을 예방할 의도로 추가적인 용량의 각성제를 투여하도록 유도하는 것에 의해 중독성 행동을 유발할 수 있다.
메틸페니데이트 및 d-암페타민과 같은 각성제는 예를 들면, 심박수 증가, 고혈압, 심계항진, 빈맥, 및 개별 케이스에서, 심근병증, 뇌졸중, 심근경색, 및 돌연사를 포함한 심혈관계 질환(cardiovascular event)을 초래할 수 있는 노르아드레날린 및 도파민 효과를 보이는 것으로 나타났다. 결과적으로, 현재 이용가능한 각성제는 기존의 구조적 심장 이상 또는 기타 중증 심장 징후를 가진 환자를 훨씬 더 심각한 건강 위험에 노출시키고 이 집단에서 자주 사용되지 않거나 또는 주의 하에 사용된다. 그러나, 각성제의 심혈관 효과, 예를 들면, 심박수 및 혈압에 대한 효과는 투여된 용량에 의존적이라는 것이 주목할 만하다. 결과적으로, 치료적 유익 기간(therapeutically beneficial duration) 동안 최저 유효 각성제 혈중 농도를 유지하는 치료제가 더 낮은 심혈관 위험을 보일 것으로 사료된다.
D-암페타민 및 다수의 그의 유도체(예를 들면, 메탐페타민, 3,4-메틸렌디옥시-메탐페타민/"엑스터시(ecstasy)")가 다양한 목적을 위해, 예를 들면, 도취감, 각성/각성상태(alertness/wakefulness)의 연장, 또는 빠른 체중 감량, 또는 과도한 자가-주입(self-dosing) 습관을 가진 실제 ADHD 환자가 불안 또는 우울에서 반동 증상을 예방하기 위해 널리 남용된다. 잠재적 남용자가 원하는 효과는 중추신경계의 자극으로부터 기원하고, 1970년에 CSA(Controlled Substance Act)의 통과 후 d-암페타민 (d- 및 1-d-암페타민 각각 및 이들의 조합이 Schedule II임) 및 그의 일부 유도체에 대한 Schedule II 또는 심지어 Schedule I 분류를 촉발했다. 두 분류는 모두 높은 남용 경향으로 정의된다. Schedule II 약물은 허용된 의약 용도를 가지나, Schedule I 약물은 CSA 하에 속하지 않는다. 현재까지, 지속 방출형 제형을 가진 조성물을 포함한, 모든 d-암페타민 제품은 환자에게 d-암페타민 남용 및 의존성의 가능성에 대해 고지하는 블랙 박스 경고문을 약물 라벨에 포함하는 것이 의무로 되어 있다.
종래 기술에서 암페타민의 대부분의 부작용은 빠르게(일반적으로 4-6 시간 내에) 치료 유효성(therapeutic effectiveness) 미만 수준으로 떨어지는, 각성제의 혈중 농도의 큰 초기 급증(spike)에 의해 유발되는 것으로 확인되었다. 결과적으로, 덱스트로암페타민 (d-암페타민)의 높은 효능이, 더 안전하고 남용될 가능성이 더 낮은 치료 결과 및 요법을 생성하기 위한 목적으로 d-암페타민을 혈류에 더 느리게 전달하는 것에 의해 달성된 점증적 지속 방출 프로파일을 갖는 일련의 신약에 의해 후속적으로 조절되었다. 약물 혈중 농도의 보다 낮은 급증을 생성하는 방법 및 기술은 예를 들면, 혼합 염 및 이성질체 조성물 (즉, d-암페타민 및 덜 강력한 l-암페타민의 상이한 염들)의 사용, 암페타민/덱스트로암페타민 염(예를 들면, 펜실베니아, 웨인(Wayne)에 위치한 Shire U.S., Inc.로부터 상업적으로 입수가능한 Adderall XR®) 및 리스덱삼페타민(lisdexamfetamine) 염의 전구약물 (Shire로부터 상업적으로 입수가능한 Vyvanse®)의 연장/제어/지속 방출 제형을 포함한다.
결과적으로, 당해 기술 분야에서 d-암페타민의 더 안전한 투여 제형 및 치료적으로 효과적이고, 지속적인 방출 및 지속적인 치료 효과를 제공할 수 있는 치료 요법(treatment regimen)에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 명세서에 기재된 기술은 부분적으로, 각성제 d-암페타민 ("d-Amp", "덱스트로암페타민"), 그의 염, 그의 기타 유도체, 및 그의 조합의 신규한 화합물 및 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 기술은 d-암페타민 및 하나 이상의 유기 화합물을 포함하는 화합물 및/또는 조성물을 제공한다. 본 기술의 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 헤테로고리 질소 화합물(heterocyclic nitrogen compound)을 포함한다. 헤테로고리 질소 화합물은 일반적으로 자연에서 발견되며 식물 및 동물에서 여러 생물학적 기능에 관련된다. 본 기술의 실시에서 사용되는 헤테로고리 질소 화합물의 예는 예를 들면, 그의 일부가 니코틴 및 트립토판 대사에서 중요한 역할을 수행하는, 피리딘 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물에서, 페닐 고리의 하나의 탄소는 일반적으로 질소 원자에 의해 치환된다.
본 기술의 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 아미노산을 포함한다. 아미노산은 카르복실기 (―COOH) 및 아미노기 (―NH2), 및 가변적 곁사슬 기를 포함하는 유기 화합물이다. 본 기술에서 사용될 수 있는 아미노산은 천연, 표준, 비-표준, 특이한(unusual), 합성, 및/또는 필수 아미노산일 수 있고, L-아미노산 또는 D-아미노산, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 기술의 실시에서 사용하기 위한 아미노산의 예는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 오르니틴, 호모아르기닌, 시트룰린, 호모시트룰린, 호모세린, 테아닌(theanine), γ-아미노부티르산, 6-아미노헥산산, 사르코신, 카르니틴, 2-아미노아디프산, 판토텐산, 타우린, 히포타우린(hypotaurine), 란티오닌(lanthionine), 티오시스테인, 시스타티오닌(cystathionine), 호모시스테인, β-알라닌, β-아미노이소부티르산, β-루이신, β-라이신, β-아르기닌, β-티로신, β-페닐알라닌, 이소세린, β-글루탐산, β-티로신, β-도파(3,4-디히드록시-L-페닐알라닌), 2-아미노이소부티르산, 이소발린, 디-N-에틸글리신, N-메틸-알라닌, L-아브린, 4-히드록시프롤린, 5-히드록시라이신, 3-히드록시루이신, 4-히드록시이소루이신, 5-히드록시-L-트립토판, 1-아미노시클로프로필-1-카르복시산, 아제티딘-2-카르복시산, 피페콜산, 알리글리신, 시클로헥실글리신, N-(4-히드록시페닐)글리신, N-(클로로아세틸)글리신 에스테르, 2-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌, 4-(히드록시메틸)-페닐알라닌, 4-아미노-페닐알라닌, 2-클로로페닐글리신, 3-구아니디노-프로피온산, 3,4-데히드로-프롤린, 2,3-디아미노벤조산, 2-아미노-3-클로로벤조산, 2-아미노-5-플루오로벤조산, 알로-이소루이신, 터트-루이신(tert-leucine), 3-페닐세린, 이소세린, 3-아미노펜탄산, 2-아미노-옥탄디오산, 4-클로로-β-페닐알라닌, β-호모프롤린, β-호모알라닌, 3-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로피온산, N-이소부티릴-시스테인, 3-아미노-티로신, 5-메틸-트립토판, 2,3-디아미노프로피온산, 5-아미노발레르산, 4-(디메틸아미노)신남산, 2-피리딜알라닌 (2-Pal), 및 3-피리딜알라닌 (3-Pal)을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 IB의 구조를 갖고:
Figure pct00001
식 IB
식 중에서, X는 A-COO-R이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 ID의 구조를 갖고,
Figure pct00002
식 ID
식 중에서, X는 A-CO-NR1R2이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Y가 수소가 아닌 경우, Y에 결합된 탄소 원자가 키랄 중심(chiral center)이라는 것이 인식되어야 한다.
Figure pct00003
일부 양태에서, 본 기술은 이 키랄 탄소가 R 배열(configuration)을 갖는 것인 컨쥬게이트를 포함한다. 다른 양태에서, 본 기술은 이 키랄 탄소가 S 배열을 갖는 것인 컨쥬게이트를 포함한다. 다른 양태에서, 본 기술은 일부 컨쥬게이트는 R 배열을 갖는 키랄 탄소를 포함하고, 일부 컨쥬게이트는 S 배열을 갖는 키랄 탄소를 포함하는 것인 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 기술은 또한 경구 투여에 의한 d-암페타민 조성물의 제어된 치료적 전달(controlled therapeutic delivery)의 방법을 제공한다. 하나 이상의 양태에서, 본 명세서에 기재된 기술은 경구 투여시 안전한 치료 범위(therapeutic window) 내에서 인간 또는 동물의 혈액 시스템으로의 각성제의 서방형/지속형/제어형 전달을 가능하게 하는, 화합물 형태인 d-암페타민의 서방형/지속형 제어 방출 조성물에 중점을 둔다. 현재 기술의 적어도 일부 조성물/제형은 d-암페타민 및 유사한 화합물의 반동 효과, 심혈관 스트레스, 중독/남용 가능성(addiction/abuse potential) 및/또는 기타 일반적인 각성제 부작용을 경감시킬 수 있다. 그러한 조성물은 또한 투여시, 특히, 경구로 투여시, 치료 효능의 지속기간, 적용의 용이성, 환자 순응도, 및/또는 이러한 특징들의 조합을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 기술의 화합물의 경구 투여 후 d-암페타민의 방출은 연장된 기간에 걸쳐 점진적으로 일어날 수 있어서, 인간 또는 동물 환자의 혈류에서 약물 수준의 의도하지 않은 과도한 빠른 상승 (예를 들면, 큰 혈중 농도 급증(spikes))을 제거할 것이다. 특정한 이론에 의해 한정되기를 원치 않으면서, 또한 혈중 수준의 그러한 급증은 쾌락성 약물(euphoric drug) "하이(high)" 및 혈압 및 심박수 상승과 같은 심혈관 효과를 초래할 수 있는 것으로 사료된다. 추가적으로, 지속적인 혈액 수준이 다른 통상적인 치료제보다 더 긴 기간 동안 유효한 치료 범위 내에서 달성되어, 반등 효과를 예방한다.
일부 구체예에서, 본 기술은 예를 들면, 비접합(unconjugated) d-암페타민과 비교시, 즉시 방출 및 연장된 방출 PK 프로파일을 제공할 수 있는 비접합 d-암페타민을 포함하는 조성물 중 d-암페타민 화합물의 1개 이상의 단일 일일 용량을 제공하는, 특정한 d-암페타민 ("d-Amp", "덱스암페타민(dexamphetamine)") 화합물, 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 경우에, 방출 프로파일은 상기 화합물 또는 조성물이 비접합 d-암페타민에 의해 용이하게 이용되지 않는 투여 방법(dosing regimen)을 이용하여 투여되는 능력을 제공한다.
본 기술의 d-암페타민 화합물을 포함하는, 적어도 일부 조성물은 종종 불법적 사용시 채택될 수 있는, 비경구 투여 경로에 의한 남용, 예를 들면, 정맥내 "주입(shooting)", 비강내 "흡입(snorting)", 또는 흡입 "흡연(smoking)"에 대해 저항적이다. 따라서, 본 기술은 CNS의 자극을 요구하는 일부 질환, 예를 들면, ADHD, ADD, 비만, 기면증, 식욕 억제, 우울증, 불안, 수면장애, 과도한 주간 졸음(excessive daytime sleepiness), 불면, 폭식 장애(binge eating), 및 각성(wakefulness)을 위한 각성제 기반 치료 양식(modality) 및 투여 제형에 감소된 또는 방지된 남용 가능성을 제공하는 것으로 사료된다. 특정한 이론에 의해 한정되기를 원치 않으나, 본 기술의 조성물은 기존의 각성제 치료 양식 및 투여 제형에 비해 실질적으로 감소된 남용 가능성 또는 남용 경향을 초래하는 것으로 사료된다.
본 기술의 d-암페타민을 포함하는, 적어도 일부 조성물은 또한 각성제 (코카인, 메탐페타민) 남용 및 중독, 물질 사용 장애의 치료, 전장 기민(battlefield alertness), 및/또는 전투 피로증(combat fatigue)의 개선을 위해 사용될 수 있다.
본 기술의 조성물은 바람직하게는 주사 또는 비강내 투여 경로를 통해 투여되는 경우 약리적 활성이 없거나 또는 실질적으로 감소된 약리적 활성을 갖는다. 그러나, 그들은 d-암페타민에 대해 경구로 생체이용가능하다. 생체이용률(bioavailability)은 경구 투여 후 d-암페타민과 컨쥬게이트의 나머지 부분 간의 공유 결합의 가수분해의 결과일 수 있다. 가수분해는 시간-의존적이어서, 연장된 기간 동안 d-암페타민 및 기타 대사산물, 예를 들면, p-히드록시암페타민 및 p-히드록시에페드린이 그의 활성 형태로 이용가능할 수 있게 한다. 적어도 하나의 추가적 양태에서, d-암페타민의 방출은 비접합 d-암페타민 대비 감소되거나, 본 기술의 조성물이 비경구 경로에 의해 전달되는 경우 제거된다.
예를 들면, 일 양태에서, 본 기술의 조성물은 제형이 아닌, 제어 방출 성분이 상기 조성물의 설계적 특징이기 때문에, 치료 성분(즉, 활성 성분/약물)을 전달하기 위해 이용되는 정제, 캡슐, 또는 기타 경구 투여 제형의 부서짐(crushing) 후 그의 효과 및 남용 저항성(abuse resistance)을 유지한다. 대조적으로, d-암페타민의 방출을 제어하기 위해 이용되는 통상적인 연장 방출 제형은 부서짐 후 즉각적으로 전체 d-암페타민 함량을 방출하게 된다. 부서진 정제의 함량이 주사되거나 또는 흡입되는 경우, d-암페타민의 높은 용량이 중독자가 추구하는 "러쉬(rush)" 효과를 생성한다.
본 발명의 기타 목적, 장점, 및 양태가 하기에서 설명되며, 이 설명 및 본 발명의 실시로부터 명백할 것이다.
본 기술은 일반적으로, 각성제 d-암페타민, 그의 염, 그의 기타 유도체 및 그의 조합의 신규한 화합물, 및 조성물을 기술한다. 추가적으로, 본 명세서에 기재된 기술은 또한, 일반적으로 이러한 신규한 화합물, 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된, "아미노산"은 천연, 표준, 비-표준(non-standard), 특이한(unusual), 합성, 및/또는 필수 아미노산을 의미하고 L-아미노산, 또는 D-아미노산, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "d-암페타민(d-amphetamine)"은 d-암페타민 (알파-메틸-펜에틸아민), 메탐페타민, p-메톡시암페타민, 메틸렌디옥시암페타민, 2,5-디메톡시-4-메틸암페타민, 2,4,5-트리메톡시암페타민, 3,4-메틸렌디옥시-메탐페타민, 및 메틸페니데이트를 포함하나, 그에 한정되지 않는 중추신경계 각성 활성을 갖는 교감신경 흥분성 펜에틸아민 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "제조사의 설명서와 일치하지 않는 방식으로(in a manner inconsistent with the manufacturer's instructions)" 또는 이와 유사한 표현은 라벨에 기재되거나, 라이센스를 가진 의사에 의해 지시된 양보다 더 많은 양을 소비하고, 및/또는 조성물이 주사, 흡입 또는 흡연되도록 투여 제형(dosage formulation)을 임의의 방식 (예를 들면, 부수기(crushing), 깨기(breaking), 용해(dissolving), 분리(separating), 등)에 의해 변형하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "감소된(decreased)", "줄어든(reduced)", "축소된(diminished)" 또는 "저하된(lowered)"은 약리학적 활성에 있어서 10% 이상 감소를 포함하도록 의도되며, 남용 가능성 및 과다복용 가능성의 감소와 관련하여 더 큰 비율 변화가 바람직하다. 예를 들면, 변화는 또한 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%보다 클 수 있거나, 또는 그에 속하는 증분일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "물질 사용 장애(substance use disorders)" 또는 "각성제 사용 장애(stimulant use disorder)" 또는 두문자어 "SUD"는 비-약물 강화자(non-drug reinforcer)에 의해 유지되는 다른, 보다 생산적인 행동을 희생한, 남용 약물의 확보 및 사용을 향한 행동의 부적응적, 한정(narrowing)을 특징으로 할 수 있다. 개입의 성공은 부분적으로, 남용 약물로부터 벗어나거나 또는 일반적으로 더 건강한 것으로 간주되는 비-약물 강화자를 향한 행동의 재배치를 촉진하는 정도에 의해 측정될 수 있다. 약물요법, 특히, 아고니스트-유사 약물 치료(agonist-like medications)는 그러한 행동 재배치를 촉진할 수 있는 다수의 특성을 갖는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아고니스트 약물 치료(agonist medications)" 또는 "아고니스트 대체 요법(agonist replacement therapies)"은 수용체-매개 효과 및 약역학적 효과 측면에서 기전적으로(mechanistically) 남용된 약물에 유사하나, 약동학적 특성 측면에서 상이하다. 아고니스트 대체 요법을 위한 바람직한 속성은 남용 약물과 중첩되는 수용체 약리학, 경구 생체이용률, 작용의 느린 개시, 작용의 긴 지속기간을 포함한다.
일부 양태에 따라, 본 기술은 화합물 형태로 암페타민을 제공한다. 보다 구체적으로, 암페타민은 암페타민에 공유결합에 의해 결합되거나 또는 부착된 하나 이상의 유기 화합물을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 IB의 구조를 갖고:
Figure pct00004
식 IB
식 중에서, X는 A-COO-R이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 ID의 구조를 갖고,
Figure pct00005
식 ID
식 중에서, X는 A-CO-NR1R2이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 IIB의 구조를 갖고:
Figure pct00006
식 IIB
식 중에서, R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 식 IID의 구조를 갖고:
Figure pct00007
식 IID
식 중에서, Y는 수소이고, A는 부재이며,
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 및 아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 AMP-CO2CH2-니코티네이드(Et) 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 AMP-CO2CH2-니코티노일-Ser 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 (AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
.
일부 양태에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 염(single salt) 또는 혼합 염(mixed salt)이고, 하나 이상의 상기 염은 아세테이트, L-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, D-캄실레이트, L-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로미드/브로미드, 히드로클로라이드/클로라이드, D-락테이트, L-락테이트, D,L-락테이트, D,L-말레이트, L-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, D,L-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, D-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세트우레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히퓨레이트, 페닐프로피오네이트, 요오디드, 시나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로에타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 d-암페타민의 컨쥬게이트이고, 하기 식 IB의 구조를 가지며:
Figure pct00018
식 IB
식 중에서, X는 A-COO-R이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 d-암페타민의 컨쥬게이트이고, 하기 식 ID의 구조를 갖고:
Figure pct00019
식 ID
식 중에서, X는 A-CO-NR1R2이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되며;
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 d-암페타민의 컨쥬게이트이고, 하기 식 IIB의 구조를 갖고:
Figure pct00020
식 IIB
식 중에서, R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 d-암페타민의 컨쥬게이트이고, 하기 식 IID의 구조를 갖고:
Figure pct00021
식 IID
식 중에서, Y는 수소이고, A는 존재하지 않으며,
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는, AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et) 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는, AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는, AMP-CO2CH2-니코티노일-Ser 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는, AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe 또는 그의 약학적 염이다:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는, (AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 염 또는 혼합 염이고, 상기 하나 이상의 염은 아세테이트, L-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, D-캄실레이트, L-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로미드/브로미드, 히드로클로라이드/클로라이드, D-락테이트, L-락테이트, D,L-락테이트, D,L-말레이트, L-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, D,L-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, D-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세트우레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히퓨레이트, 페닐프로피오네이트, 요오디드, 시나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로에타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트의 암페타민 부분은 d-암페타민 또는 l-암페타민일 수 있다. 다른 양태에서, 본 기술의 조성물은 d-암페타민의 컨쥬게이트와 l-암페타민의 컨쥬게이트의 혼합물을 포함한다. 추가적 양태에서, 상기 컨쥬게이트의 혼합물은 라세미 혼합물일 수 있다. 암페타민이 아닌 컨쥬게이트의 부분도 추가적인 입체이성질체를 형성할 수 있는 키랄 중심을 가질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이 기술의 조성물은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 화합물 또는 컨쥬게이트의 X는 피리딘 고리의 C-3 또는 C-5 위치에 존재한다. 대칭의 이유 때문에, C-3이 C-5와 동등한 것으로 이해되어야 한다.
Figure pct00032
피리딘
일부 양태는 d-암페타민의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물이다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 경구 투여, 좌제, 주사용 산제(powder), 정맥내, 비강내, 또는 기관내 투여용으로 제형화된다. 또 다른 양태에서, 경구 투여용으로 제형화된 조성물은 고체 제형, 정제, 캡슐, 캐플릿, 연질 겔(soft gel), 좌제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 경구 산제(oral powder), 용액, 시럽, 경구 필름, 가는 스트립(thin strip), 슬러리(slurry), 에멀젼, 엘릭시르, 및 현탁액으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 제형이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 부착-방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충진제, 향미제, 염료, 착색제(color), 활택제, 윤활제, 보존제, 흡수제(sorbent), 감미제, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학적 광택제(pharmaceutical glaze), 검, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 밀크 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량(unit dose) 당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 추가적 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 1 mg 내지 약 250 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 1.5 mg 내지 약 100 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 40 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 80 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 160 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 320 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 640 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 1280 mg 내지 약 2000 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1900 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1800 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1700 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1600 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1400 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1300 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1200 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1100 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 900 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 700 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 400 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 300 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 및 대안적으로 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 1 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 각성제, 항-우울제, 이들의 조합 및 이들의 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 약리 물질을 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 비접합 암페타민, 비접합 메틸페니데이트, 아리피프라졸, 아토목세틴, 바클로펜, 클로니딘, 데시프라민, 디히드로테트라베나진, 구안파신, 할로페리돌, 레베티라세탐, 메카밀아민, 에토클로프라미드, 올란자핀, 온단세트론, 페르골리드, 피모지드, 프라미펙솔, 리스페리돈, 셀레길린, 술피리드, 테트라베나진, 토피라메이트, 또는 지프라시돈을 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 비접합 암페타민, 그의 이성질체, 또는 암페타민 컨쥬게이트를 더 포함한다. 추가적 양태에서, 상기 비접합 암페타민의 이성질체는 비접합 d-암페타민이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 비접합 메틸페니데이트, 그의 이성질체, 또는 메틸페니데이트 컨쥬게이트를 더 포함한다. 추가적 양태에서, 상기 비접합 메틸페니데이트의 이성질체는 비접합 d-메틸페니데이트이다. 추가적 양태에서, 상기 메틸페니데이트의 컨쥬게이트는 세르덱스메틸페니데이트이다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 등몰 용량(equimolar dose)으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 유사하거나 또는 감소된 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트는 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 감소된 Cmax 및 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 컨쥬게이트의 비강내 또는 정맥내 투여는 비접합 d-암페타민의 동등한 몰량과 비교시 더 낮은 AUC 및/또는 Cmax를 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 더 긴 Tmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 유사한 Tmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 비접합 d-암페타민 대비 감소된 남용 가능성(abuse potential)을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 등몰 용량으로 투여시 비접합 d-암페타민과 비교하여 더 긴 Tmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 등몰 용량으로 투여시 비접합 d-암페타민과 비교하여 유사한 Tmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 비접합 d-암페타민과 비교하여 개선된 안전성 프로파일을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 비경구 경로에 의해 투여시 감소되거나 또는 미미한(insignificant) 약리적 활성을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은, 등몰량으로 투여시 비접합 d-암페타민 대비 비강내 또는 정맥내 투여시, 방출된 d-암페타민의 감소된 혈장 또는 혈액 농도를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 상기 조성물의 개체로의 정맥내 또는 비강내 투여 후 비접합 d-암페타민의 등몰량 대비 상기 컨쥬게이트로부터 방출되는 d-암페타민에 대해 더 낮은 AUC 및/또는 Cmax를 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 상기 조성물의 개체로의 정맥내 또는 비강내 투여 후 비접합 d-암페타민의 등몰량 대비 상기 컨쥬게이트로부터 방출되는 d-암페타민에 대해 더 긴 Tmax를 제공한다. 일부 양태에서, 개체로의 투여 후, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 등몰량의 비접합 d-암페타민의 투여 후 d-암페타민의 방출 대비 개체에서 d-암페타민의 연장된 방출을 초래한다. 또 다른 양태에서, 상기 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 비접합 d-암페타민 대비 개체간(inter-subject) 또는 개체내(intra-subject) d-암페타민에서 더 낮은 변동성을 보인다.
일부 양태에서, 니코티노일 모이어티를 포함하는 본 발명의 일부 화합물은 예상치 않게 및 비-자명하게, 동일한 구조이나 니코티노일 모이어티가 이소니코티노일 모이어티에 의해 치환된 화합물과 비교시 개체에서 경구, 비강내, 및/또는 정맥내 투여 후 상이하고 및/또는 개선된 d-암페타민 노출을 초래한다는 것을 보여준다. 일 양태에서, d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2는 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티노일-Val-NH2 대비 d-암페타민의 증가된 경구 생체이용률을 제공한다. 또 다른 양태에서, d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트(Et)는 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티네이트(Et) 대비 d-암페타민의 증가된 경구 생체이용률을 제공한다. 또 다른 양태에서, AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et)는 AMP-CO2CH2-이소니코티네이트(Et) 대비, 정맥내 투여 후 d-암페타민에 대한 노출을 감소시킨다.
본 기술의 또 다른 양태는 환자의 중추신경계의 자극을 필요로 하는 장애 또는 질환을 가진 환자의 치료용 조성물이고, 상기 조성물은 비접합 d-암페타민 대비 투여시 감소된 남용 가능성을 갖는다.
본 기술의 또 다른 양태는 신경전달물질 흡수를 조절하거나, 막거나, 제한하거나, 또는 억제하는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이다.
본 기술의 또 다른 양태는 시냅스에서 신경전달물질 농도를 증가시키는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이다.
본 기술의 또 다른 양태는 중추신경계의 자극을 필요로 하는 질환 또는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 약학적 유효량을 경구 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 질병은 주의력-결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 전반적 발달 장애, 수면 장애, 비만, 우울증, 양극성 장애, 섭식 장애, 만성 피로 증후군, 과도한 주간 졸음, 불면증, 정신분열증, 주요 우울 장애, 기면증, 체위성 기립 빈맥 증후군, 뚜렛 증후군, 신경성 틱, 물질 사용 장애, 무기력증, 우울증, 신경 손상, 또는 비만이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 질병은 주의력-결핍 과잉행동 장애이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 질병은 뚜렛 증후군 또는 신경성 틱이다.
당해 분야에서 통상의 기술자는 의약품이 동일한 활성 성분을 포함하고, 동일한 투여 제형, 투여 경로이고, 강도 또는 농도가 동일한 경우, 약학적 동등물(pharmaceutical equivalent)로 간주된다는 것을 이해할 것이다. 약학적으로 동등한 의약품은 동일한 투여 제형에 동일한 양의 활성 성분을 포함하고 동일하거나 수재되거나(compendial) 또는 기타 적용가능한 표준(즉, 강도, 품질, 순도, 및 동일성(identity))을 준수하도록 제형화되나, 그들은 형태, 분할 배열(약물 scorinig configuration), 방출 메카니즘, 패키징, 부형제 (착색제, 향미제, 보존제 포함), 유효기간(expiration time), 및 특정한 제한을 포함한, 라벨링과 같은 특징은 다를 수 있다. 의약품은 그들이 약학적 동등물이고 라벨링에 특정된 조건 하에 환자에게 투여시 동일한 임상적 효과 및 안전성 프로파일을 가질 것으로 기대될 수 있는 경우 치료적 동등물(therapeutic equivalent)로 간주된다. 반면에, 용어 "생동성(bioequivalent)"은 유사한 실험적 조건 하에서 연구시 유사한 생체이용률을 보이는 약학적 동등물 또는 약학적 대체물(pharmaceutical alternative product)을 기술한다.
본 명세서에서 기재된 기술에 따라, 본 명세서에서 기재된 기술의 화합물의 경구 투여 후 d-암페타민의 방출은 원하는 생리적 조건 하에서 일어날 것이다. 바람직하게는, 다른 투여 경로(예를 들면, 비강내 또는 정맥내)는 상기 화합물을 평가할 수 있는 정도까지 분해시키지 않는다. 일부 양태에서, 비강내 및/또는 정맥내 투여 후 d-암페타민 노출의 감소는 등몰 용량의 비접합 d-암페타민의 비강내 및/또는 정맥내 투여 후 노출의 50% , 30%, 20%, <10%, 등이다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 특정한 화합물 또는 양태는 외래 수단(화학적, 효소적, 또는 기타)을 통한 암페타민의 방출을 견딜 것이다. 외래 수단을 통해 달성될 수 있는 화합물의 분해율(breakdown ratio)은 바람직하게는 약 50% 미만, 대안적으로 약 25% 미만, 대안적으로 약 20% 미만, 대안적으로 약 10% 미만이다.
본 명세서에서 기재된 기술의 화합물, 조성물, 및 방법의 구체예는 또한 반동의 감소된 가능성, 남용 또는 중독의 감소된 가능성을 제공하고, 및/또는 d-암페타민의 각성제 관련 독성을 개선하는 것으로 사료된다.
본 명세서에서 기재된 기술의 d-암페타민 화합물은 중추신경계 (CNS)의 자극을 필요로 하는 임의의 질환을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은 예를 들면, 주의력-결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 비만, 기면증, 식욕 억제, 우울, 불안, 및 각성(wakefulness)을 포함한다. D-암페타민 각성제는 또한 각성제 (예를 들면, 코카인, 메탐페타민) 남용 및 중독의 치료에서 유용성을 보였다. D-암페타민 각성제는 또한 전장 기민(battlefield alertness), 및/또는 전투 피로증(combat fatigue)을 개선하기 위해 널리 사용되었다.
따라서, 일부 양태에 따라, 본 명세서에 기재된 기술은 1종 이상의 본 기술의 d-암페타민 화합물을 포함하는 d-암페타민 조성물을 제공한다.
일 양태는 본 기술의 d-암페타민 화합물을 포함하는, d-암페타민 투여에 의해 유발되는 행동적 악화(behavioral deterioration)를 예방할 수 있는 조성물이다.
또 다른 양태는 본 기술의 d-암페타민 화합물을 포함하는 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient)의 더 낮은 투여량을 가능하게 하는 조성물이다.
본 기술의 하나 이상의 양태에 따른 기타 제형(formulation)은 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 분말화 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 미네랄 오일; 착색제, 예를 들면, Emerald Green Lake, FD&C Red No. 40, FD&C Yellow No. 6, D&C Yellow No. 10, 또는 FD&C Blue No. 1 및 기타 다양한 공인된 착색 첨가제 (21 CFR, Part 74 참조); 결합제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴, 전분 페이스트(starch paste), 아카시아, 트라가칸트, 포비돈 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란(Pullulan) 및 콘 시럽; 활택제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크; 계면활성제, 예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴록스알콜(poloxalkol) 및 4차 암모늄 염; 보존제 및 안정화제; 부형제, 예를 들면, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 프럭토오스, 자일로오스, 갈락토오스, 수크로오스, 말토오스, 자일리톨, 소르비톨, 포타슘, 소듐, 및 마그네슘의 클로라이드, 술페이트, 및 포스페이트 염; 및/또는 기타 당업자에게 알려진 기타 약학적 첨가제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 약학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 기술의 d-암페타민 조성물은 약제학 분야에서 당업자에게 알려진 적합한 방법에 따라 제조될 수 있다.
전술된 첨가제는 본 기술의 d-암페타민 조성물이 지속 방출 인 비보 특성을 갖게 하기 위해 요구되는 것이 아니라는 것에 주목해야 한다. 본 기술의 d-암페타민 화합물은 경구 복용 전에 d-암페타민의 변경(tampering) 또는 제거를 방지할 정도로 화학적으로 안정하다. 또한, 본 기술의 d-암페타민 화합물의 경구 투여를 통한 d-암페타민의 제어 방출은 분자의 설계된 특성이고 제형과 관련된 것이 아니다. 따라서, 본 기술의 화합물은 다양한 투여 제형으로 용이하게 제형화될 수 있다. 본 기술의 하나 이상의 양태에서, 경구로 투여시, d-암페타민의 치료 유효량을 달성하면서, 둔화되거나(blunted) 또는 감소된 약동학 곡선(pharmacokinetic curve) (예를 들면, 감소된 도취(euphoric) 효과)을 달성하기 위해 추가적인 지속 방출 첨가제가 요구되지 않는다.
본 명세서에 기재된 기술의 화합물 및 조성물은 다양한 투여 제형으로 제형화되고 그에 의해 경구 전달 경로를 통해 투여될 수 있다. 일단 투여되면, 상기 화합물은 소화 조건 하에서 d-암페타민을 방출할 것이다. 당해 분야에서 통상의 기술자에게 알려진 임의의 생물학적으로 허용가능한 투여 제형(biologically-acceptable dosage form) 및 그의 조합이 고려된다. 바람직한 투여 제형의 예는 한정없이, 츄어블정(chewable tablets), 신속 용해정(quick dissolve tablets), 발포정(effervescent tablets), 재구성용 산제(reconstitutable powders), 엘릭시르(elixirs), 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 다중층 정제(multi-layer tablets), 이중층 정제(bi-layer tablets), 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 로젠지, 츄어블 로젠지, 비드, 산제, 과립, 입자, 미립자, 분산성 과립(dispersible granules), 카세제(cachet), 경구 필름 (예를 들면, 신속 용해성 가는 스트립), 및 이들의 조합을 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 기술의 제형은 개별 유닛, 예를 들면, 캡슐, 캐플릿, 정제 또는 경구 필름으로 제시될 수 있다. 이러한 경구 제형은 또한 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 상기 제형은 에멀젼, 예를 들면, 수중유(oil-in-water) 액상 에멀젼, 또는 유중수 액상 에멀젼일 수 있다. 오일은 정제되고 멸균된 액체를 준비된 장 제형(enteral formula)에 첨가하는 것에 의해 투여될 수 있고, 상기 제형은 삼킬 수 없는 환자의 위관영양 튜브(feeding tube)에 배치될 수 있다.
캡슐이 선택된 경우, 예를 들면, 캡슐 제형에서 사용되는 부형제는 4개의 별개의 그룹으로 분류될 수 있다: 벌크제(bulk agent)/결합제, 붕해제, 윤활제, 및 담체. 연질 겔 또는 연질 젤라틴 캡슐은 예를 들면, 본 기술의 제형을 적합한 비히클(식물성 오일이 일반적으로 사용됨)에 분산시켜서 고점도 혼합물을 형성하는 것에 의해 제조할 수 있다. 그 후, 이 혼합물을 연질 겔 업계의 당업자에게 알려진 기술 및 장비를 이용하여 젤라틴-기반 필름으로 캡슐화시킬 수 있다. 그에 의해 형성된 제품 유닛(industrial unit)을 일정한 중량으로 건조시킨다.
츄어블 정은 예를 들면, 본 기술의 제형을 삼키지 않고 씹도록 의도된, 상대적으로 부드럽고, 풍미가 있는, 정제 제형을 형성하도록 설계된 부형제와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 직접 압착 및 과립화, 또는 압착 전 슬러깅(slugging)인 종래의 타정기(tablet machine) 및 절차가 이용될 수 있다. 츄어블 투여 제형이 제약 분야에서 매우 일반적인 투여 제형이므로, 약학적 고체 투여 제형 제조에 관련된 사람들은 이러한 절차 및 장치에 정통하다.
필름-코팅 정제는 예를 들면, 정제 위에 연속 필름층을 침착시키기 위해 회전 팬 코팅(rotating pan coating) 방법 또는 공기 현탁 방법과 같은 기법을 이용하여 정제를 코팅하는 것에 의해 제조될 수 있다.
압축 정제(compressed tablet)는 예를 들면, 본 기술의 제형을 붕해 특성에 결합 특성을 부가하도록 의도된 부형제와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 수득된 혼합물을 당업자에게 알려진 방법 및 장치를 이용하여 직접 압착하거나, 또는 과립화시키고 압착시킬 수 있다. 결과적으로 수득된 압축 정제 투여 유닛을 시장 요구에 따라, 즉, 단위 용량, 롤(roll), 벌크 병, 블리스터 팩(blister pack) 등으로 포장할 수 있다.
경구 필름 또는 가는 스트립을 제조하기 위해 필요한 방법 및 기타 성분들이 당해 분야에서 알려져 있다. 잠재적인 필름 형성제는 풀루란, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 잔탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검(Arabic gum), 폴리아크릴산, 아밀라아제, 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴(chitin), 키토산, 레반(levan), 엘시난(elsinan), 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질 단리물(soy protein isolate), 유청 단백질 단리물, 카세인, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 타액분비 자극제(saliva stimulating agents), 가소제(plasticizing agents), 냉각제(cooling agents), 계면활성제, 유화제, 증점제, 결합제, 감미제, 향미제(flavoring agent), 착색제, 보존제, 또는 맛 차폐 수지(taste masking resin)가 경구 필름 또는 가는 스트립에서 이용될 수 있다. 바람직한 작용제는 풀루란, 트리에탄올 아민 스테아레이트, 메틸 셀룰로오스, 전분, 트리아세틴, 폴리소르베이트 80, 잔탄검, 말티톨, 소르비톨, 및 글리세롤을 포함한다.
본 명세서에 기재된 기술은 또한 광범위한 물질로부터 제조될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 담체의 이용을 고려한다. 그에 한정되지 않으면서, 그러한 물질들은 희석제, 결합제, 및 접착제, 윤활제, 가소제, 붕해제, 착색제, 벌킹 물질(bulking substance), 향미제, 감미제, 및 다양한 물질, 예를 들면, 특정한 약제 조성물을 제조하기 위한 완충제 및 흡착제를 포함한다.
결합제는 광범위한 물질, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 또는 기타 적합한 셀룰로오스 유도체, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학적 광택제, 검, 밀크 유도체, 예를 들면, 유청, 전분, 및 유도체, 및 기타 당업자에게 알려진 통상적인 결합제로부터 선택될 수 있다. 예시적인 비-한정적 용매는 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들의 혼합물 및 조합이다. 예시적인 비-한정적 벌킹 물질은 당분(sugar), 락토오스, 젤라틴, 전분 및 이산화 규소를 포함한다.
바람직한 가소제는 한정없이, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 크로노트산(cronotic acid), 프로필렌 글리콜, 부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 명백한 바와 같이, 가소제는 속성상 소수성 및 친수성일 수 있다. 수-불용성 소수성 물질, 예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 및 피마자유가 수용성 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 및 비타민 C의 방출을 지연시키기 위해 이용된다. 대조적으로, 캡슐화 필름을 용해시켜, 표면에 채널을 형성하는 것을 보조하는 수-불용성 비타민이 이용되는 경우, 친수성 가소제가 이용되고, 이는 영양 조성물 방출을 보조한다.
앞에서 구체적으로 언급된 성분들 외에도, 본 기술의 제형은 향미제, 보존제, 및 항산화제와 같은 기타 적합한 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러한 항산화제는 식품으로 허용가능할 것이고, 예를 들면, 비타민 E, 카로틴, BHT, 또는 당업자에게 알려진 기타 항산화제를 포함할 수 있다.
포함될 수 있는 기타 성분들은 예를 들면, 의학적 비활성 성분(medically inert ingredient), 예를 들면, 고체 및 액체 희석제, 예를 들면, 정제 또는 캡슐을 위한 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캡슐을 위한 올리브 오일 또는 에틸 올레에이트, 및 현탁액 또는 에멀젼을 위한 식물성 오일; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 겔화제, 예를 들면, 콜로이드성 점토(colloidal clay); 증점제, 예를 들면, 트라가칸트검 또는 소듐 알기네이트, 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트, 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물(effervescing mixtures); 염료; 감미제; 습윤제(wetting agent), 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 또는 라우릴술페이트; 및 기타 치료적으로 허용가능한 부속 성분, 예를 들면, 보습제(humectants), 보존제, 완충제, 및 항산화제이이고, 이들은 그러한 제형을 위한 공지된 첨가제이다.
경구 투여를 위해, 희석제, 분산제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 미세 분말 또는 과립이 물 또는 시럽의 1회분(draught), 건조 상태로 캡슐 또는 사세제, 현탁제가 포함될 수 있는 것인 비-수성 현탁액, 또는 물 또는 시럽 중 현탁액으로 제시될 수 있다. 원하거나 필요한 경우, 향미제, 보존제, 현탁제, 증점제, 또는 유화제가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산액(liquid dispersions)은 시럽, 에멀젼, 또는 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들면, 사카로오스, 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 조합된 사카로오스를 포함할 수 있다. 현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들면, 천연 검, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다.
성인을 위한 투여량 범위는 환자의 연령, 체중, 및 상태를 포함한 다수의 인자들에 의존적일 것이다. 본 명세서에 기재된 기술의 조성물의 적절한 경구 투여량은 d-암페타민 치료에서 일반적으로 발견되는 것들과 동등할 것이다. 이후에 더 높은 용량이 허가될 수 있으나, d-암페타민 염의 일반적인 투여량은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 대안적으로 약 1 mg 내지 약 400 mg, 대안적으로 약 1 mg 내지 약 300 mg, 대안적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg, 대안적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다.
개별적 유닛으로 제공되는 정제, 캡슐, 경구 필름, 및 제시의 기타 형태는 편리하게 본 발명의 1종 이상의 화합물의 1일 용량, 또는 그의 적절한 분획을 포함한다.
또한, 본 기술의 투여 제형이 당해 분야에서 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방출의 형태를 조합하는 것이 가능하다. 이러한 종래의 방출 형태는 즉시성 방출(immediate release), 연장성 방출(extended release), 펄스 방출(pulse release), 가변성 방출(variable release), 제어성 방출(controlled release), 지효성 방출(timed release), 서방성 방출 (sustained release), 지연성 방출(delayed release), 지속성(long acting) 방출, 및 이들의 조합을 포함한다. 즉시성 방출, 연장성 방출, 펄스 방출, 가변성 방출, 제어성 방출, 지효성 방출, 서방성 방출 , 지연성 방출, 지속성 특징, 및 이들의 조합을 수득하는 능력이 당해 분야에서 알려져 있다.
본 기술의 조성물은 부분적 용량, 즉, 분량(fractional dose)으로 24시간 동안 1회 이상, 24시간 동안 단일 용량으로, 24시간 동안 2배 용량(double dose)으로, 또는 24시간 동안 2배 초과 용량으로 투여될 수 있다. 분량, 2배 용량, 또는 기타 수배 용량이 24시간 동안 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 이 용량들은 상호 간에 또는 상이한 시점에 개별적인 성분들에 대해 균등하지 않은 용량일 수 있다.
유사하게, 본 기술의 조성물은 블리스터 팩 또는 다른 그러한 약학적 포장으로 제공될 수 있다. 또한, 본 기술의 조성물은 개체들이 처방된 치료를 위한 제품으로 조성물을 확인할 수 있게 하는 표시(indicia)를 더 포함하거나, 이를 동반할 수 있다. 표시는 추가적으로, 상기 조성물을 투여하는 전술된 특정된 시기의 표시를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 표시는 상기 조성물의 투여를 위한 1일의 특정한 또는 일반적 시간을 표시하는 시간 표시일 수 있거나, 또는 상기 표시는 상기 조성물의 투여를 위한 1주의 요일을 나타내는 요일 표시일 수 있다. 블리스터 팩 또는 기타 조합 패키지는 또한 제2 의약품을 포함할 수 있다.
본 기술의 조성물의 약리적 활성은 당해 분야에서 공지된 표준 약리학적 모델을 이용하여 입증될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 기술의 조성물은 부위-특이적 전달을 위해 적절한 폴리머 매트릭스 또는 막에 내포되거나 또는 캡슐화될 수 있거나, 또는 부위 특이적 전달을 수행할 수 있는 특이적 표적화제에 의해 관능화될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 기법, 및 기타 약물 전달 기법들이 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다.
본 기술의 하나 이상의 양태에서, 조성물의 용해도(solubility) 및 용해 속도(dissolution rate)는 접하게 되는 상이한 생리적 조건 하에서, 예를 들면, 장에서, 점막 표면에서, 또는 혈류에서 실질적으로 변할 수 있다. 본 기술의 하나 이상의 양태에서, 조성물의 용해도 및 용해 속도는 d-암페타민의 생체이용률을, 특히, 치료법을 위해 의도된 것들보다 높은 용량에서 상당히 감소시킬 것이다. 또 다른 양태에서, 생체이용률의 감소는 정맥내 투여 시 일어난다.
본 명세서에 기재된 기술은 또한 암페타민의 남용 가능성을 감소시킬 수 있는 방식으로 암페타민을 변형하고 및/또는 전달하는 방법을 제공한다.
일 양태는 본 기술의 d-암페타민 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해 행동적 악화 또는 반동 효과를 예방하는 방법을 제공한다.
본 기술의 또 다른 양태는 필요로 하는 환자에게 조성물을 제공하거나, 투여하거나, 소비시키거나, 또는 처방하는 단계를 포함하는, d-암페타민의 남용을 감소시키거나 또는 예방하는 방법으로서, 상기 조성물은 본 발명의 d-암페타민 화합물을 포함하여, 상기 조성물이 제조사의 설명서와 일치하지 않는 방식으로 사용되는 경우, d-암페타민의 약리적 활성이 감소되는 것인 방법이다.
본 기술의 또 다른 양태는 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 기술의 d-암페타민 조성물을 제공하거나, 투여하거나, 소비시키거나, 또는 처방하는 단계를 포함하는, d-암페타민 또는 각성제의 행동적 악화 또는 반동 효과를 예방하는 방법으로서, 상기 조성물은 d-암페타민 또는 각성제 치료로부터 행동적 악화 또는 반동 효과의 가능성을 감소시킬 수 있는 본 발명의 d-암페타민을 포함하는 것인 방법이다.
본 기술의 또 다른 양태는 사용되는 d-암페타민 조성물이 경구 투여를 위해 개조되고, 상기 d-암페타민은 상기 조성물이 비경구로, 예를 들면, 비강내로 또는 정맥내로 투여시 유기산 모이어티로부터 d-암페타민을 방출하는 것에 저항적인 것인 전술된 방법 중 하나이다.
본 기술의 또 다른 양태는 선택적으로, 개별적인 질병 또는 질환을 위해 일반적으로 처방되는 활성제를 더 포함하는, 본 기술의 조성물 또는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 각성을 필요로 하는 다양한 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 상기 d-암페타민 화합물, 그의 염, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물은 비접합 d-암페타민과 비교하여 즉시 방출 및 연장 방출 PK 프로파일을 제공한다.
본 기술의 추가적 양태는 d-암페타민 화합물, 그의 컨쥬게이트, 염, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물의 치료적 유효량의 개별적인 용량을 포함하는 키트이다. 일부 양태에서, 상기 키트는 단위 용량 팩(unit dose pack)이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 암페타민 컨쥬게이트, 화합물, 및/또는 조성물은 1시간 이상, 또는 2시간 이상, 또는 4시간 이상, 또는 6시간 이상 동안 경구 투여 후 리스덱삼페타민(lisdexamfetamine) 디메실레이트(또는 대안적으로, 암페타민 술페이트)에 비해 증가된 d-암페타민 혈장 농도를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에서, 상기 암페타민 컨쥬게이트, 화합물, 및/또는 조성물은 1시간 이상, 또는 2시간 이상, 또는 4시간 이상, 또는 6시간 이상 동안 경구 투여 후 d-암페타민 술페이트에 비해 감소된 d-암페타민 혈장 농도를 갖고, 리스덱삼페타민 디메실레이트와 비교하여 유사한 d-암페타민 혈장 농도를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 암페타민 컨쥬게이트, 화합물, 및/또는 조성물은 1시간 이상, 또는 2시간 이상, 또는 4시간 이상, 또는 6시간 이상 동안 리스덱삼페타민 디메실레이트 또는 암페타민 술페이트와 비교하여 정맥내 또는 비강내 투여 후 감소된 d-암페타민 혈장 농도를 갖는다.
도 1. d-암페타민 술페이트와 d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et))를 비교하는 경구 PK 곡선.
도 2. 리스덱삼페타민 (LDX), d-암페타민 술페이트, d-암페타민-CO2CH2-니코티노일 발린아미드 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2), d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-알라닌 메틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe), 및 (d-암페타민-CO2CH2-니코티노일)2-세린 메틸 에스테르 ((AMP-CO2CH2-(니코티노일)2-Ser-OMe)를 비교하는 경구 PK 곡선.
도 3. d-암페타민 술페이트와 d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-세린 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Ser)을 비교하는 경구 PK 곡선.
도 4. 리스덱삼페타민 (LDX)과 d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et))를 비교하는 정맥내 PK 곡선.
도 5. 리스덱삼페타민 (LDX), d-암페타민 술페이트, d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-발린아미드 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2), d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-알라닌 메틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe)를 비교하는 정맥내 PK 곡선.
도 6. 리스덱삼페타민 (LDX)과 d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et))를 비교하는 비강내 PK 곡선.
도 7. 리스덱삼페타민 (LDX), d-암페타민 술페이트, 및 d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-발린아미드 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2)를 비교하는 비강내 PK 곡선.
도 8. d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-발린아미드 (AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2)와 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티노일-발린아미드 (AMP-CO2CH2-이소니코티노일-Val-NH2)를 비교하는 경구 PK 곡선.
도 9. d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et))와 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-이소니코티네이트(Et))를 비교하는 경구 PK 곡선.
도 10. d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et))와 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티네이트 에틸 에스테르 (AMP-CO2CH2-이소니코티네이트(Et))를 비교하는 비강내 PK 곡선.
본 명세서에 기재된 기술 및 그의 장점이 하기 실시예 및/또는 도식(scheme)을 참조하여 이해될 것이다. 이러한 실시예 및/또는 도식은 본 기술의 특정한 양태를 설명하기 위해 제공된다. 이러한 특정한 실시예 및/또는 도식을 제공하는 것에 의해, 출원인은 본 기술의 범위 및 사상을 한정하지 않는다.
일반적 합성 절차:
Figure pct00033
암페타민 헤미술페이트 1을 클로로메틸 클로로포르메이트를 첨가하는 것에 의해 클로로메틸 카르바메이트 2로 전환시켰다. 상기 암페타민의 클로로메틸 카르바메이트 2와 개별적인 피리딘 유도체를 NaI의 존재 또는 부재 하에 아세톤 또는 아세토니트릴 중에서 가열하여 암페타민 컨쥬게이트를 생성시켰다. 적용가능한 경우, 후속 탈보호가 요구될 수 있다.
구체적 절차:
AMP-CO2-CH2-니코티네이트(Et) 3f의 합성:
표 1: 컨쥬게이트 3f의 구조
Figure pct00034
AMP-CO2-CH2-니코티네이트(Et) 3f의 합성 도식(scheme):
Figure pct00035
도식 1: (a) ClCH2COCl, DIPEA, DCM; (b) 에틸 니코티네이트, 아세토니트릴, 80-85℃
단계 1: 암페타민의 클로로메틸 카르바메이트, ClCH2OCO-AMP 2:
DCM (80　mL) 중 D-암페타민 헤미술페이트 (4.640 g, 25.18 mmol)를 얼음-물 조(bath)에서 냉각시켰다. DIPEA (8.136 g, 62.95 mmol)을 첨가했다. 그 후, DCM (20　mL) 중 클로로메틸 클로로포르메이트 (4.221　g, 32.74 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가했다. 30분에 걸쳐 반응을 실온까지 가온시키고, 그 후, 추가적인 1.5시간 동안 교반했다. 5 %의 aq. NH4Cl (40　mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭(quench)시켰다. DCM 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 시럽으로서 4.9 g의 2를 수득하였고, 이는 냉동고에 보관시 고형화되었다. 수율은 85.5%였다.
단계 2: AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et) 3f:
아세토니트릴 (8 mL) 중 암페타민의 클로로메틸 카르바메이트 2 (0.228 g, 1　mmol)와 에틸 니코티네이트를 80-85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM (1　mL)에 용해시켰다. 그 후, TBME (15 mL) 및 헥산 (15 mL)를 첨가했다. 상부 층을 따라냈다. 남은 시럽을 전술된 절차를 이용하여 3회 더 처리하고, 진공에서 건조시켜 0.230 g의 무정형 고체를 수득했다. 수율은 60.7%이었다.
컨쥬게이트 AMP-CO2CH2-3-(3-피리딜)알라닌 5z 및 AMP-CO2CH2-니코티노일-아미노산 6a-c의 합성:
표 2: 컨쥬게이트 5z의 구조
Figure pct00036
표 3: 컨쥬게이트 6a-6c의 구조
Figure pct00037
AMP-CO2CH2-3-(3-피리딜)알라닌 5z의 합성 도식:
Figure pct00038
도식 2: (a) NaI, 아세토니트릴; (b) 4M HCl/디옥산, 뒤이어 Dowex 1x8
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(3-피리딜)-Boc-알라닌 터트-부틸 에스테르 7z (0.226 g, 0.7 mmol), ClCH2OCO-AMP 2 (0.180　g, 0.791 mmol) 및 NaI (0.111 g, 0.742 mmol)를 1시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 수득된 여과액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 무정형 고체를 수득하였다. 4 M HCl/디옥산 (10　mL) 중 상기 고체를 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조상태까지 증발시키고 진공에서 건조시켜 무정형 고체를 수득하고, 이를 8 mL의 에탄올에 용해시키고 Dowex 1 x 8로 2회 처리했다 (200-400, Cl 형, 1 g 및 0.5 g). 수지 처리 후, 여과액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 무정형 고체로서 0.285 g의 5z를 수득했다. 수율은 94%였다.
AMP-CO2CH2-니코티노일-발린 6a의 합성 도식:
Figure pct00039
도식 3: (a) TEA/DCM; (b) 7a, NaI, 아세토니트릴; (c) 4M HCl/디옥산, 뒤이어 Dowex 1x8
단계 1: 니코티노일-Val-OtBu 7a:
DCM (30 mL) 중 발린 t-부틸 에스테르 HCl 염 (H-Val-OtBu HCl, 0.629　g, 3　mmol)에 Et3N (1.25 ml, 9 mmol)을 첨가했다. 수조 (실온)에서 15분에 걸쳐 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.534 g, 3 mmol)를 4개 분량으로 첨가했다. 수득된 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 뒤이어, 5 % aq. NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수득된 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH/DCM)에 의해 정제했다. 시럽으로 0.822　g의 7a를 수득했다. 수율은 98%였다.
단계 2: AMP-CO2CH2-니코티노일-Val 6a:
아세토니트릴 (10 mL) 중 니코티노일-Val-OtBu 7a (0.31 g, 1.11 mmol), ClCH2OCO-AMP 2 (0.291 g, 1.28　mmol) 및 NaI (0.176 g, 1.18 mmol)를 1.5시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 수득된 여과액을 농축시켜 무정형 고체를 수득하였다. 이 고체에 4 M HCl/디옥산 (8 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조상태까지 증발시키고 진공에서 1시간 동안 건조시켰다. 결과적으로 수득된 잔류물을 8 mL의 에탄올에 용해시키고, Dowex 1 x 8로 2회 처리했다 (200-400, Cl 형, 1　g 및 0.5 g). 수지 처리 후, 여과액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 무정형 고체로서 0.461 g의 6a를 수득했다. 수율은 93%였다.
컨쥬게이트 6b 및 6c를 6a와 유사한 절차에 의해 합성했다.
컨쥬게이트 AMP-CO2CH2-니코티노일-아미노산 에스테르 9i-9n의 합성:
표 4: 컨쥬게이트 9i-9n의 구조
Figure pct00040
컨쥬게이트 AMP-CO2CH2-니코티노일-아미노산 에스테르 9i-9n의 합성 도식:
Figure pct00041
도식 4: (a) TEA/DCM; (b) 10i, NaI, 아세토니트릴, 뒤이어 Dowex 1x8
단계 1: 니코티노일-Gly-OEt 10i:
DCM (50 mL) 중 글리신 에틸 에스테르 HCl (H-Gly-Et　HCl, 1.40　g, 10　mmol)에 Et3N (4.18 ml, 30 mmol)을 첨가했다. 수조 (실온)에서 30분에 걸쳐 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (1.78 g, 10 mmol)를 7개 분량으로 첨가했다. 수득된 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 뒤이어, 5 % aq. NH4Cl (40 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 뒤이어 50 ml의 DCM을 첨가했다. DCM 층을 5 % aq. NaHCO3 (40 mL)로 더 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수득된 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제했다. 시럽으로 1.59g의 10a를 수득했다. 수율은 76%였다.
단계 2: AMP-CO2-CH2-니코티노일-Gly-OEt 9i:
아세토니트릴 (8 mL) 중 니코티노일-Gly-OEt 10i (0.167　g, 0.8 mmol), ClCH2OCO-AMP 2 (0.209　g, 0.92　mmol) 및 NaI (0.127　g, 0.848 mmol)를 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 수득된 여과액을 건조상태까지 농축시키고, 6 mL의 에탄올에 용해시키고, Dowex 1 x 8로 2회 처리했다 (200-400, Cl 형, 1 g 및 0.5 g). 수지 처리 후, 여과액을 건조상태까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM (1.5　mL)에 용해시키고 TBME (25 mL)를 첨가했다. 상부 층을 따라냈다. 남은 고체를 DCM (15 ml)에 용해시키고 농축하여 고체를 수득했다. 진공에서 건조 후에, 0.314 g의 9i를 수득했다. 수율은 90%였다.
9i와 유사한 절차에 의해 컨쥬게이트 9j-9n을 합성하였다.
컨쥬게이트 AMP-CO2CH2-니코티노일-아미노산 아미드 11c의 합성:
표 5: 컨쥬게이트 11c의 구조
Figure pct00042
AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 11c의 합성 도식:
Figure pct00043
도식 5: (a) TEA/DCM; (b) 12c, NaI, 아세톤, 뒤이어 Dowex 1x8
단계 1: 니코티노일-Val-NH2 12c:
DCM (30 mL) 중 발린 아미드 HCl (H-Val-NH2　HCl, 0.458 g, 3 mmol)에 Et3N (1.062 g, 10.5　mmol)을 첨가했다. 수조 (실온)에서 10분에 걸쳐 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.587　g, 3.3 mmol)를 3개 분량으로 첨가했다. 수득된 반응물을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류한 고체를 실리카 컬럼 겔 크로마토그래피 (8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 Et3N　HCl을 포함하는 백색 고체를 수득했다. 상기 고체에 에탄올 (10 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류까지 가열시켰다(고체는 완전히 용해되지 않았다). 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 2시간 후에 고체를 수집하고, 에탄올로 세척하고 (1 mL x 3), 진공에서 건조시켰다. 0.245 g의 12c를 수득했다. 수율은 36.9%였다.
단계 2: AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 11c:
아세톤 (6 mL) 중 니코티노일-Val-NH2 12c (0.111 g, 0.5 mmol), ClCH2OCO-AMP 2 (0.137 g, 0.6　mmol) 및 NaI (0.086 g, 0.575 mmol)를 1.5시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 수득된 여과액을 건조상태까지 농축시키고, 결과적으로 수득된 잔류물을 6 mL의 에탄올에 용해시키고, Dowex 1 x 8로 2회 처리했다 (200-400, Cl 형, 0.8 g 및 0.4 g). 수지 처리 후, 여과액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 무정형 고체로서 0.218 g의 11c를 수득했다. 수율은 97%였다.
암페타민 이중 컨쥬게이트(double conjugate)(AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 13b의 합성:
Figure pct00044
(AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 13b의 합성 도식:
Figure pct00045
도식 6: (a) Et3N/DCM; (b) 15b, NaI, 아세톤, 그 후 Dowex 1x8
단계 1: (니코티노일)2-Ser-OMe 15b:
DCM (200 mL) 중 세린 메틸 에스테르 HCl (2.80 g, 18 mmol)에 Et3N (14.57 g, 144 mmol)을 첨가했다. 수조 (실온)에서 30분에 걸쳐 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (9.613 g, 54　mmol)를 7개 분량으로 첨가했다. 수득된 반응물을 22 시간 동안 교반시켰다. 뒤이어, 5 % aq. NH4Cl (80 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수득된 산물을 실리카 컬럼 겔 크로마토그래피 (EtOAc, 뒤이어 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 시럽으로 3.99 g의 15b를 수득했다. 수율은 67%였다.
단계 2: (AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 13b:
아세톤 (12 mL) 중 (니코티노일)2-Ser-OMe 15b (0.165 g, 0.5 mmol), ClCH2OCO-AMP 2 (0.273 g, 1.2 mmol) 및 NaI (0.172 g, 1.15 mmol)를 1.5시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 수득된 여과액을 건조상태까지 농축시키고, 결과적으로 수득된 잔류물을 8 mL의 메탄올에 용해시키고, Dowex 1 x 8로 2회 처리했다 (200-400, Cl 형, 1.5 g, 1 g). 수지 처리 후, 여과액을 농축시키고 진공에서 건조시켜 무정형 고체로서 0.334 g의 13b를 수득했다. 수율은 85%였다.
컨쥬게이트는 클로라이드 염이 아닌 상이한 염 형태일 수 있다.
Figure pct00046
본 발명의 하기 양태에 대해, 1H-NMR and 13C-NMR을 DMSO-d 6 를 용매로 사용하여 Bruker Advance II 500 분광분석기에서 기록했다(내부 표준 없음). 저 해상도(low resolution) ESI 질량 스펙트럼을 0.1% 포름산-물/0.1% 포름산-아세토니트릴을 이동상으로 이용하고, 양이온 모드에서 운전된 Agilent 1290 HPLC 및 Agilent 6420 QQQ Triple Mass Spectrometer에서 기록했다. HPLC는 YMC ODS-AQ (C-18, 4.6x250 mm, 5　㎛, 120　Å) 컬럼 및 이동상으로 0.1% TFA-물/0.1% TFA-아세토니트릴을 이용하여 Agilent 1200 Series 장치에서 수행했다.
Figure pct00047
NA: 화합물이 무정형이었고, 융점을 측정할 수 없었음.
실시예 1: 경구 약동학 연구
d-암페타민의 컨쥬게이트, 및 d-암페타민 술페이트, 또는 리스덱삼페타민 디메실레이트 비교(comparator) 화합물을 적합한 비히클에 용해시키고, 5.6　μmol/kg의 용량으로 경구 위관영양(oral gavage)을 통해 랫트에 투여했다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 시간 및 선택적으로 3 시간 및 6 시간차에 안와정맥 채혈(retro-orbital bleeding)을 통해 전혈 시료를 수집했다. LC-MS/MS에 의한 암페타민 농도의 분석을 위해 혈액 시료를 원심분리하고, 결과적으로 수득된 혈장 시료를 수집했다.
경구 약동학적 혈장 농도-시간 프로파일이 도 1 내지 17에 도시된다. 경구 약동학 파라미터의 요약이 표 6 및 표 7에 제공된다.
표 6: 4-시간 시간 코스(4-hour Time Course)를 이용한, 랫트에서 투여된 d-암페타민 컨쥬게이트에 대한 경구 PK 파라미터
컨쥬게이트 C max
(ng/mL) 		AUC 0-4hr
(hr*ng/mL) 		T max
(hours)
AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et) 47.9 119.2 1.7
AMP-CO2CH2-니코티노일-Ser 29.7 83.7 1.7
표 7: 6-시간 시간 코스를 이용한, 랫트에서 투여된 d-암페타민 컨쥬게이트에 대한 경구 PK 파라미터
컨쥬게이트 C max
(ng/mL) 		AUC 0-4hr
(hr*ng/mL) 		AUC 0-6hr
(hr*ng/mL) 		T max
(hours)
AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe 66.1 167.5 233.5 1.7
AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 52.1 125.8 176.7 1.7
(AMP-CO2CH2-니코티노일)2-Ser-OMe 40.5 104.0 152.8 2.8
실시예 2: 정맥내 약동학 연구
d-암페타민의 컨쥬게이트, 및 d-암페타민 술페이트, 또는 리스덱삼페타민 디메실레이트 비교 화합물을 적합한 비히클에 용해시키고, 수득된 용액을 5.6　μmol/kg의 용량으로 꼬리 정맥으로의 주사에 의해 랫트에 투여했다. 투여 후 5분, 및 0.25, 0.5, 1, 및 2 시간차에 안와정맥 채혈을 통해 전혈 시료를 수집했다. LC-MS/MS에 의한 레보르파놀(levorphanol) 농도의 분석을 위해 혈액 시료를 원심분리하고, 결과적으로 수득된 혈장 시료를 수집했다.
정맥내 약동학적 d-암페타민 혈장 농도-시간 프로파일이 도 18 내지 26에 도시된다. 정맥내 약동학 파라미터의 요약이 표 8에 제공된다.
표 8: 랫트에서 투여된 d-암페타민 컨쥬게이트에 대한 정맥내 PK 파라미터
컨쥬게이트 C max
(ng/mL) 		AUC 0-2hr
(hr*ng/mL) 		T max
(hours)
AMP-CO2CH2-니코티노네이트(Et) 14.6 23.9 1.25
AMP-CO2CH2-니코티노일-Ala-OMe 57.6 79.5 0.90
AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 73.8 108.3 0.80
실시예 3: 비강내 약동학 연구
d-암페타민의 컨쥬게이트, 및 d-암페타민 술페이트, 또는 리스덱삼페타민 디메실레이트 비교 화합물을 적합한 비히클에 용해시키고, 5.6　μmol/kg의 용량으로 개별적인 투여 용액을 콧구멍(nasal opening)에 점적으로 및 교대로 서서히 첨가하여 랫트에 투여했다. 투여 후 5분 및 0.25, 0.5, 및 1 시간차에 안와정맥 채혈을 통해 전혈 시료를 수집했다. LC-MS/MS에 의한 암페타민 농도의 분석을 위해 혈액 시료를 원심분리하고, 결과적으로 수득된 혈장 시료를 수집했다.
비강내 약동학적 혈장 농도-시간 프로파일이 도 27 내지 35에 도시된다. 비강내 약동학 파라미터의 요약이 표 9에 제공된다.
표 9: 랫트에서 투여된 d-암페타민 컨쥬케이트에 대한 비강내 PK 파라미터
컨쥬게이트 C max
(ng/mL) 		AUC 0-1hr
(hr*ng/mL) 		T max
(hours)
AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et) 113.6 76.1 0.12
AMP-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2 102.2 39.6 0.08
도 8-10는 니코티노일 모이어티를 포함하는 본 발명의 일부 화합물이 예상치 않게 및 비-자명하게 동일한 구조이나 니코티노일 모이어티가 이소니코티노일 모이어티로 교체된 화합물과 비교시 개체에서 경구, 비강내, 및/또는 정맥내 투여 후 상이하고 및/또는 개선된 d-암페타민 노출을 초래한다는 것을 보여준다. 예를 들면, 도 8은 d-암페타민-CO2CH2-니코티노일-Val-NH2이 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티노일-Val-NH2 대비 d-암페타민의 증가된 경구 생체이용률을 제공한다는 것을 보여준다. 도 9는 d-암페타민-CO2CH2-니코티네이트(Et)가 d-암페타민-CO2CH2-이소니코티네이트(Et) 대비 증가된 경구 생체이용률을 제공한다는 것을 보여준다. 도 10은 AMP-CO2CH2-니코티네이트(Et)가 AMP-CO2CH2-이소니코티네이트(Et)에 비해 정맥내 투여 후 d-암페타민으로의 노출을 감소시킨다는 것을 보여준다.
본 기술의 추가적 양태 및 구체예가 하기 단락에 기재된다.
본 발명의 일 양태는 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00048
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 식 중에서, X는 에스테르, 카르복시산, 아미노산, 아미노산 잔기, 아미드, 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되고, Y는 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다. 또 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 식 IB의 구조를 갖는 화합물 또는 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00049
식 중에서, X는 A-COO-R이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다. 또 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 식 ID의 구조를 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00050
식 중에서, X는 A-CO-NR1R2이고;
A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물이다. 또 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이고, 식 중에서, A는 부재이고, Y는 수소이며, 상기 화합물은 하기 식 IIB의 구조를 가지며:
Figure pct00051
식 중에서, R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
또 다른 양태는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이고, 식 중에서, A는 부재이고, Y는 수소이며, 상기 화합물은 하기 식 IID의 구조를 갖고:
Figure pct00052
식 중에서, R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00053
일 양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, L-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, D-캄실레이트, L-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로미드/브로미드, 히드로클로라이드/클로라이드, D-락테이트, L-락테이트, D,L-락테이트, D,L-말레이트, L-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, D,L-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, D-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세트우레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히퓨레이트, 페닐프로피오네이트, 요오디드, 시나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로에타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00054
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
일 양태에서, 상기 조성물은 경구 투여 또는 좌약 투여용으로 제형화된다. 추가적 양태에서, 상기 경구 투여용으로 제형화된 조성물은 고체 제형, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 연질 겔, 좌제, 트로키, 로젠지(lozenge), 경구 산제, 용액, 시럽, 경구 필름, 가는 스트립, 슬러리, 에멀젼, 엘릭시르, 및 현탁액으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 제형이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 부착-방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충진제, 향미제, 염료, 착색제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡수제, 감미료, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학적 광택제, 검, 및 밀크 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 상기 화합물은 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 단위 용량 당 약 1 mg 내지 약 250 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 단위 용량 당 약 1.5 mg 내지 약 100 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재한다.
일 양태에서, 상기 조성물은 각성제, 항-우울제, 이들의 조합 및 이들의 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 약리 물질을 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 메틸페니데이트, 아리피프라졸, 아토목세틴, 바클로펜, 클로니딘, 데시프라민, 디히드로테트라베나진, 구안파신, 할로페리돌, 레베티라세탐, 메카밀아민, 에토클로프라미드, 올란자핀, 온단세트론, 페르골리드, 피모지드, 프라미펙솔, 리스페리돈, 셀레길린, 술피리드, 테트라베나진, 토피라메이트, 지프라시돈 중 1종 이상, 또는 1종 이상의 추가적인 암페타민, 또는 전술된 것들의 조합을 더 포함한다. 추가적 양태에서, 상기 1종 이상의 추가적인 암페타민은 비접합 암페타민, 암페타민의 컨쥬게이트, 암페타민의 전구약물, 이들의 이성질체, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 양태에서, 상기 비접합 암페타민의 이성질체는 비접합 d-암페타민이다. 또 다른 양태에서, 상기 메틸페니데이트는 비접합 메틸페니데이트, 메틸페니데이트의 컨쥬게이트, 메틸페니데이트의 전구약물, 이들의 이성질체, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 양태에서, 상기 비접합 메틸페니데이트의 이성질체는 비접합 d-메틸페니데이트이다. 또 다른 양태에서, 메틸페니데이트의 컨쥬게이트는 세르덱스메틸페니데이트이다.
일 양태에서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 유사하거나 또는 감소된 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시 비접합 d-암페타민 대비 감소된 Cmax 및 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 일 양태에서, 상기 화합물의 비강내 또는 정맥내 투여는 비접합 d-암페타민의 동등한 몰량(equivalent molar amount)과 비교시 감소된 AUC 및/또는 Cmax를 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 화합물은 비접합 d-암페타민 대비 감소된 남용 가능성을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 청구항 1의 화합물, 그의 약학적 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물의 치료 유효량의 개별적인 용량을 포함하는 키트이다.
본 발명의 일 양태는 중추신경계의 자극을 필요로 하는 질환 또는 질병을 가진 환자를 치료하거나, 신경전달물질 흡수를 조절하거나, 막거나, 제한하거나, 또는 억제하는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하거나, 또는 시냅스에서 신경전달물질 농도를 증가시키는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 청구항 9의 조성물의 약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 비접합 d-암페타민과 비교하여 투여시 감소된 남용 가능성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 질병은 주의력-결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 전반적 발달 장애, 수면 장애, 비만, 우울증, 양극성 장애, 섭식 장애, 만성 피로 증후군, 불면증, 정신분열증, 주요 우울 장애, 기면증, 체위성 기립 빈맥 증후군, 뚜렛 증후군, 신경성 틱, 물질 사용 장애, 무기력증, 우울증, 신경 손상, 또는 비만이다.
본 명세서에 기재된 기술은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 완전하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 설명된다. 전술은 본 발명의 바람직한 양태를 기술하고, 본 발명의 원리 또는 범위를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (33)

  1. 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00055

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    식 중에서, X는 에스테르, 카르복시산, 아미노산, 아미노산 잔기, 아미드, 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Y는 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 식 IB의 구조를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    Figure pct00056

    식 중에서, X는 A-COO-R이고;
    A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 하기 식 ID의 구조를 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    Figure pct00057

    식 중에서, X는 A-CO-NR1R2이고;
    A는 부재이거나, 또는 존재하는 경우, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, A는 부재이고, Y는 수소이며, 상기 화합물은 하기 식 IIB의 구조를 가지며:
    Figure pct00058

    식 중에서, R은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, A는 부재이고, Y는 수소이며, 상기 화합물은 하기 식 IID의 구조를 갖고:
    Figure pct00059

    식 중에서, R1 및 R2은 수소, 알케닐, 알케닐아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬암모늄, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알키닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴암모늄. 아릴아조, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴시클로알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 폴리시클로알케닐, 폴리시클로알케닐알킬, 폴리시클로알킬, 폴리시클로알킬알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  6. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00060

  7. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, L-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, D-캄실레이트, L-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로미드/브로미드, 히드로클로라이드/클로라이드, D-락테이트, L-락테이트, D,L-락테이트, D,L-말레이트, L-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, D,L-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, D-글루쿠로네이트, 하이벤제이트(hybenzate), 이세티오네이트(isethionate), 말로네이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트(acefyllinate), 아세트우레이트(aceturate), 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트(cypionate), 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히퓨레이트, 페닐프로피오네이트, 요오디드, 시나포에이트(xinafoate), 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로에타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00061
  9. 청구항 1의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 또는 좌약 투여용으로 제형화되는 것인 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 경구 투여용으로 제형화된 조성물은 고체 제형, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 연질 겔(soft gel), 좌약, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 경구 산제(oral powder), 용액, 시럽, 경구 필름, 가는 스트립(thin strip), 슬러리, 에멀젼, 엘릭시르(elixir), 및 현탁액으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 제형인 것인 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 부착-방지제(anti-adherent), 결합제, 코팅제, 붕해제, 충진제, 향미제, 염료(dyes), 착색제(colors), 활택제, 윤활제, 보존제, 흡수제(sorbents), 감미료, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학적 광택제(pharmaceutical glaze), 검, 및 밀크 유도체(milk derivatives)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 화합물은 단위 용량당 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 단위 용량당 약 1 mg 내지 약 250 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 화합물은 단위 용량당 약 1.5 mg 내지 약 100 mg의 단위 용량 당 함량으로 존재하는 것인 조성물.
  18. 청구항 9에 있어서, 상기 조성물은 각성제, 항-우울제, 이들의 조합, 및 이들의 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 약리 물질을 더 포함하는 것인 조성물.
  19. 청구항 9에 있어서, 상기 조성물은 메틸페니데이트, 아리피프라졸, 아토목세틴, 바클로펜, 클로니딘, 데시프라민, 디히드로테트라베나진, 구안파신, 할로페리돌, 레베티라세탐, 메카밀아민, 에토클로프라미드, 올란자핀, 온단세트론, 페르골리드, 피모지드, 프라미펙솔, 리스페리돈, 셀레길린, 술피리드, 테트라베나진, 토피라메이트, 지프라시돈 중 하나 이상, 또는 하나 이상의 추가적인 암페타민, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 암페타민은 비접합(unconjugated) 암페타민, 암페타민의 컨쥬게이트, 암페타민의 전구약물, 이들의 이성질체, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 비접합 암페타민의 이성질체는 비접합 d-암페타민인 것인 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 메틸페니데이트는 비접합 메틸페니데이트, 메틸페니데이트의 컨쥬게이트, 메틸페니데이트의 전구약물, 이들의 이성질체, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 비접합 메틸페니데이트의 이성질체는 비접합 d-메틸페니데이트인 것인 조성물.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 메틸페니데이트의 컨쥬게이트는 세르덱스메틸페니데이트(serdexmethylphenidate)인 것인 조성물.
  25. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시, 비접합 d-암페타민과 비교하여 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공되는 것인 조성물.
  26. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시, 비접합 d-암페타민과 비교하여 유사하거나 또는 감소된 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공되는 것인 조성물.
  27. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 등몰 용량으로 경구 투여시, 비접합 d-암페타민과 비교하여 감소된 Cmax 및 유사하거나 또는 감소된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공되는 것인 조성물.
  28. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물의 비강내 또는 정맥내 투여는 등몰 용량의 비접합 d-암페타민과 비교하여 감소된 AUC 및/또는 Cmax를 제공하는 것인 조성물.
  29. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 비접합 d-암페타민과 비교하여 감소된 남용 가능성을 제공하는 것인 조성물.
  30. 청구항 1의 화합물, 그의 약학적 염, 또는 그의 조합을 포함하는 조성물의 치료 유효량의 개별적인 용량을 포함하는 키트.
  31. 중추신경계의 자극을 필요로 하는 질환 또는 질병을 가진 환자를 치료하거나, 신경전달물질 흡수를 조절하거나, 막거나, 제한하거나, 또는 억제하는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하거나, 또는 시냅스에서 신경전달물질 농도를 증가시키는 것에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 청구항 9의 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 조성물은 비접합 d-암페타민과 비교하여 투여시 감소된 남용 가능성을 갖는 것인 방법.
  33. 청구항 31에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 주의력-결핍 과잉행동 장애(attention-deficit hyperactivity disorder), 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 수면 장애, 비만, 우울증, 양극성 장애, 섭식 장애, 만성 피로 증후군, 불면증, 정신분열증, 주요 우울 장애, 기면증, 체위성 기립 빈맥 증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 신경성 틱(nervous tics), 물질 사용 장애(substance use disorder), 무기력증, 우울증, 신경 손상(neural insult), 또는 비만인 것인 방법.
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