KR20110082601A - 페나조피리딘 화합물 - Google Patents

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시드니 헥트
노어 에딘 파미
사미르 디. 로이
조지 보네빌
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피너클 파마수티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 치환된 페나조피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물이 비컨쥬게이트된 페나조피리딘에 비해 생체이용률이 증가되었음을 발견한 것에 관한 것이다.
Figure pct00066

Description

페나조피리딘 화합물{PHENAZOPYRIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 다양한 컨쥬게이트(conjugate)에 공유결합된 페나조피리딘에 관한 것이다. 이들 화합물 및 조성물은 부작용은 감소시키면서 (경구) 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.
관련 기술
본 원에 많은 문헌들이 인용되었으며, 그의 개시내용은 본 원에 그 전체가 참고로 원용된다. 그러나, 본 원에 인용된 어떤 문헌도 본 출원에 대한 선행기술이라고 인정한 것으로 해석하여서는 안된다.
페나조피리딘은 요로 감염, 수술, 손상 또는 검사 절차로 인한 요로 통증, 작열감, 자극 및 불쾌감뿐 아니라 절박하고 잦은 배뇨를 위해 처방되는 진통제 화합물이다. 페나조피리딘은 효과적인 진통제이지만 전조 부작용 프로파일을 가지며, 구역질, 구토 및 일반적인 GI 장애가 가장 심각한 사례이다. 부작용 프로파일을 개선하고 페나조피리딘의 사용을 확대할 일환으로, 위장 상피를 통한 전달 후 활성 약물을 형성하는 프로드러그 화합물의 개발을 추진하는 것이 제안되었다.
페나조피리딘 또는 2,6-피리딘디아민, 3-(페닐아조), 모노클로라이드(CAS 넘버 94-78-0)는 요로 점막에서 국소 진통 또는 국소 마취 작용을 발휘하고, 감염, 외상, 수술, 내시경 검사 또는 카테터 사용으로 인해서 하부 요로 자극으로 생기는 통증, 작열감, 절박성, 빈뇨 및 다른 불쾌감의 증상을 경감시키는 아조 염료이다. 페나조피리딘은 1925년부터 시판되어 오고 있으며, 1951년부터는 처방 및 시판(OTC)의 이원적인 상태로 이어오고 있다.
페나조피리딘은 네프레실, 페나조딘, 피리데이트, 피리듐, 세두랄, 유리칼름, 유로피린, 유로딘 및 유로제식을 비롯한 다양한 상품명으로 100 및 200 mg 정제의 단일 약제로 시판되고 있다. 단일 약제인 OTC 약은 아조-게식, 아조-스탠더드 및 유리스타트(95 mg 정제), 레아조(97 mg 정제), 및 유리릴리프 및 바리듐(97.2 mg 정제)을 포함한다. 페나조피리딘은 설피속사졸 또는 설파메톡사졸/트리메토프림과 병용 처방 및 페나조피리딘과 히오시아민 및 세크바비톨의 병용으로 구입할 수 있다.
일반적인 성인 복용량은 식후 1일 3회 100 내지 200 mg으로 이틀을 넘길 수 없으며, 어린이에게는 1일 kg당 12 mg을 식후 세번에 나누어 이틀을 넘기지 않는 것이다. 페나조피리딘의 진통 효과에 대한 약리 기전은 알려져 있지 않다.
페나조피리딘은 경구 투여후 위장관에서 흡수된다. 인간에서 절대적인 생체이용률은 결정되지 않았지만, 최고 처방 용량인 200 mg으로도 최대 혈장 수준이 10 내지 20 ng/mL 밖에 되지 않기 때문에 흡수율은 분명 좋지 않다. 페나조피리딘은 변하지 않은 상태로 최대 65% 까지 소변으로 신속히 배출되며, 단일 용량의 약 90%가 24 시간내에 제거된다. 대사물은 아닐린, N-아세틸-p-아미노페놀 (NAPA 또는 아세트아미노펜) 및 p-아미노 페놀을 포함한다. 아닐린은 요로 점막에서 경구 투여된 페나조피리딘의 진통 효과에 기여할 수 있다.
치료 용량의 페나조피리딘에 수반되는 부작용은 두통, 발진 가려움, 위장 장애 (구역질, 구토 및 설사), 오렌지 내지는 적색의 요 변색 및 소프트 콘택트 렌즈 착색을 포함한다. 페나조피리딘은 신장 청정율(renal clearance)가 충분치 않으면, 약물이 축적됨으로 해서 피부, 공막 또는 체액을 황색으로 가미할 수 있다. 보통 과잉 수준에서 메테모글로빈혈증(Methemaglobenemia), 용혈 빈혈, 신장 및 간 독성이 보고되었다. 아나필락시스 반응이 보고되어 있다.
페나조피리딘 및 대사물인 아닐린은 적혈구내에서 헤모글로빈이 메테마글로빈으로 전환됨으로 해서 산화적 스트레스를 야기할 수 있다. 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 결핍 환자는 용혈 빈혈의 소질을 보일 수 있다. 페나조피리딘은 신장 기능 장애가 있는 환자에 투여되어서는 안된다. 추천 용량을 넘으면 혈청 수준이 증가하여 독성 반응을 일으킬 수 있다. 메테모글로빈혈증은 일반적으로 과다량을 급히 과잉 섭취한 후 일어난다. 페나조피리딘의 오랜 역사와 광범위하게 사용되는 것을 고려해볼 때, 심각한 독성에 대한 보고는 비교적 흔하지 않은 편이다.
페나조피리딘 하이드로클로라이드의 장기 (2 년) 투여는 래트의 대장에서 샘종 및 샘암종을 초래하며, 일생동안의 투여는 암컷 마우스에서 간세포 샘종 및 암종을 일으킨다. 페나조피리딘은 박테리아에서 돌연변이 유발성이며, 포유동물 세포에서 돌연변이 유발 및 염색체 이상 발생이 있는 것으로 판명되었다. 페나조피리딘 하이드로클로라이드를 투여받은 2,214 명의 환자를 대상으로 한 제한적인 한 역학 조사에서 최소 3 년여에 걸쳐 어떤 종류의 암 발생 증가도 관찰되지 않았다. 현 페나조피리딘 제품은 설명서에 "페나조피리딘 하이드로클로라이드를 장기 투여할 시 래트 (대장) 및 마우스 (간)에서 신생물이 유도된다. 페나조피리딘 하이드로클로라이드와 인간 신생물 간에 연관성이 보고되지는 않았지만, 이들 관계에 대한 충분한 역학적 조사는 이루어지지 않았다"라고 기재되어 있다.
래트에서 최대 50 mg/kg/일 또는 110 mg/kg/일의 용량 및 토끼에서 39 mg/kg/일의 용량으로 생식 조사한 결과 생식 능력 또는 배아-태자 발생에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 페나조피리딘은 현재 임신 범주 B로 분류된다. 임부에서 페나조피리딘 노출에 대한 충분하면서도 철저한 관리화 조사는 없었다. 감독 조사는 페나조피리딘의 사용이 선천 결함과 관련이 없다고 보고하였다. 출생전후 공동 프로젝트에서는 50,282 쌍의 모자를 대상으로 추적하였는데, 임신중 1,109 명이 노출되고 제1 석달동안 219 명이 노출된 것으로 보고하였다. 중증 또는 경도 기형이나 개체 결함과의 상관관계는 발견되지 않았다. 229,101 명의 미시간 메디케이드 환자를 감독한 결과 제1 석달동안 469 명이 페나조피리딘에 노출된 것으로 확인되었다. 약물과 이상 간에 어떤 상관관계가 있다는 데이터도 얻지 못했다.
페나조피리딘에 대한 급독성 LD50은 래트에서 472 mg/kg (경구) 및 200 (i.p.); 및 마우스에서 180 mg/kg (i.p.)인 것으로 보고되었다. 페나조피리딘에 대해 충분한 안정성 약리학 및 반복 용량 비임상 독성학 조사는 수행되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 각종 화학 부분(chemical moiety)에 공유결합된 페나조피리딘 및 그의 유도체 또는 유사체를 제공한다. 화학 부분은 프로드러그 형태를 제공할 수 있는 임의의 물질, 즉 정상적인 대사 과정에 의해 체내에서 그의 활성 형태로 전환되는 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학 부분은 단일 아미노산, 디펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다.
화학 부분은 링커(linker)를 통해 페나조피리딘에 직간접적으로 공유결합된다. 결합 부위는 전형적으로 페나조피리딘에서 이용가능한 작용기(들)로 결정된다.
일 구체예에 있어서, 페나조피리딘은 천연 또는 합성 아미노산인 단일 아미노산에 결합된다. 다른 구체예에 있어서, 페나조피리딘은 천연 아미노산 및 합성 아미노산의 임의로 조합일 수 있는 디펩티드 또는 트리펩티드에 결합된다. 또 다른 구체예에 있어서, 아미노산은 프로테아제 소화용 L-아미노산에서 선택된다.
이하, 본 발명의 그밖의 다른 목적, 이점 및 구체예가 설명되며, 상기 목적, 이점 및 구체예는 이하 본 발명의 설명 및 실시로부터 자명해 질것이다.
발명의 상세한 설명
본 출원을 통해 사용된 "펩티드"는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 운반(carrier) 펩티드를 포함하도록 의도된다. 올리고펩티드는 2개의 아미노산 내지 70개의 아미노산을 포함하는 것이다. 또한, 본 발명은 종종 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 운반 펩티드에 결합된 활성 약제를 활성 약제 컨쥬게이트에 대한 특정 구체예를 설명하기 위해 기술하기도 한다. 컨쥬게이트의 바람직한 길이 및 그밖의 바람직한 구체예는 본 원에서 설명된다.
본 원에 사용된 "조성물"은 포괄적으로 설명된, 분자 컨쥬게이트(들)를 함유하는 임의의 조성물을 가리킨다. 조성물은 건조 제제, 수용액 또는 멸균 조성물을 포함할 수 있다. 본 원에 기술된 분자를 포함하는 조성물은 동결-건조 형태로 저장될 수 있으며, 탄수화물과 같은 안정제와 조합될 수 있다. 사용시, 조성물은 염, 예를 들면 NaCl, 세정제, 예를 들면 소듐 도데실 설페이트 (SDS) 및 기타 성분들을 함유하는 수용액중에 분포될 수 있다.
"페나조피리딘"은 다음 화학식을 의미한다:
Figure pct00001
본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 (I)로 나타내어진다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로
(a) 수소;
(b) 아미노산 또는 펩티드 잔기;
(c)
Figure pct00003
(여기서, R3은 임의로 치환된 알킬 또는 아릴알킬임); 또는
(d) 아미노산의 아민이 t-부틸카보닐로 보호된 아미노산 잔기이며;
여기서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 특허출원은 절대 배열에 상관없이 모든 화합물을 포함하고자 한다. 따라서, 천연, L-아미노산이 논의되는 경우 D-아미노산의 사용도 포함된다.
"저하(decreased)", "감소(reduced)", "감손(diminished)" 또는 "약화(lowered)" 등의 어구 사용은 부작용의 적어도 10% 변화를 포함하도록 의도되며, 더 높은 백분율 변화가 바람직하다. 예를 들어, 변화는 또한 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 또는 상기 안에서의 증분일 수 있다.
프로드러그의 순도는 바람직하게는 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 또는 상기 안에서의 증분일 수 있다.
용어 증분은 1, 10 및 이들의 분수, 예를 들면 1, 2, 3, 4, . . . 또는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 등을 제한없이 포함한다.
상기 인용된 각 구체예에서, 아미노산 또는 펩티드는 하기 하나 이상의 글리신 또는 천연 (L-) 아미노산을 포함할 수 있다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린. 다른 구체예에 있어서, 아미노산 또는 펩티드는 하기 하나 이상의 글리신 또는 천연 (D) 아미노산으로 구성된다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린. 또 다른 구체예에 있어서, 아미노산 또는 펩티드는 하나 이상의 비천연, 비표준 또는 합성 아미노산, 예컨대 아미노헥산산, 비페닐알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 디에틸글리신, 디프로필글리신, 2,3-디아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 호모세린, 호모티로신, 나프틸알라닌, 노르류신, 오르니틴, (4-플루오로)페닐알라닌, (2,3,4,5,6-펜타플루오로)페닐알라닌, (4-니트로)페닐알라닌, 페닐글리신, 피페콜산, 사르코신, 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 및 tert-류신으로 구성된다. 또 다른 구체예에 있어서, 아미노산 또는 펩티드는 하나 이상의 아미노산 알콜, 예를 들어, 세린 및 트레오닌을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 아미노산 또는 펩티드는 하나 이상의 N-메틸 아미노산, 예를 들어, N-메틸아스파르트산을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 아미노산 또는 펩티드는 하나 이상의 사이클릭 아미노산, 예를 들어, cis-4-하이드록시-D-프롤린을 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 특정 캐리어(carrier)가 염기의 단쇄 아미노산 서열로서 이용되며, 추가의 아미노산이 말단 또는 측쇄에 첨가된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 아미노산 서열은 20개의 천연 아미노산중 하나로 치환된 아미노산을 하나 더 가질 수 있다. 서열내 아미노산에 대해 전하 또는 구조가 유사한 아미노산으로 치환되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 이소류신 (IIe)[I]은 류신 (Leu)[L]과 구조적으로 매우 유사한 반면, 티로신 (Tyr)[Y]은 페닐알라닌 (Phe)[F]과 유사하고, 세린 (Ser)[S]은 트레오닌 (Thr)[T]과 유사하며, 시스테인 (Cys)[C]은 메티오닌 (Met)[M]과 유사하고, 알라닌 (Ala)[A]은 발린 (Val)[V]과 유사하며, 라이신 (Lys)[K]은 아르기닌 (Arg)[R]과 유사하고, 아스파라긴 (Asn)[N]은 글루타민 (Gln)[Q]과 유사하며, 아스파르트산 (Asp)[D]은 글루탐산 (Glu)[E]과 유사하다. 다른 한편으로, 바람직한 아미노산 치환은 친수성 (즉, 극성) 또는 20개의 필수 아미노산과 관련된 다른 특성에 준해 선택될 수 있다. 바람직한 구체예가 그의 GRAS 특성에 20개의 천연 아미노산을 이용하고 있지만, 아미노산 사슬의 필수 특성에 영향을 미치지 않는 아미노산 사슬에 대한 소수 치환도 또한 고려대상인 것으로 인식하여야 한다.
일 구체예에 있어서, 캐리어 범위는 1 내지 12개의 화학 부분이며, 1 내지 8개의 화학 부분이 바람직하다. 또 다른 구체예에 있어서, 화학 부분의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에서 선택된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리 단위, 예칸대 캅셀, 카플렛 또는 정제로서 주어진다. 이들 경구 제제는 또한 수성 액체 또는 비수성 액체중에 용액 또는 현탁물을 포함할 수 있다. 제제는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 에멀젼일 수 있다. 오일은, 조제된 장내 제제에 정제된 멸균 액체를 첨가한 뒤, 이를 삼키지 못하는 환자의 영양관에 도입함으로써 투여될 수 있다.
연질 겔 또는 연질 젤라틴 캅셀은, 예를 들어 제제를 적절한 비히클 (식물성 오일이 일반적으로 사용됨)에 분산시켜 고점성 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이어, 이 혼합물을 연질 겔 산업자들에게 알려진 기술 및 기계를 이용하여 필름을 기반으로 한 젤라틴에 캡슐화한다. 형성된 산업 단위를 건조시켜 중량을 일정하게 만든다.
씹을수 있는 정제는, 예를 들어 삼키기보다는 씹도록 의도된 비교적 연질의 착향 정제 제형을 형성하도록 설계된 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 정제 기계 및 절차, 즉 직접 압출 및 과립화, 또는 압축전 슬러깅(slugging)이 이용될 수 있다. 씹는 제형은 제약 업계에서는 매우 흔한 제형이기 때문에, 고체 약 제형 생산 종사자들은 이용 과정 및 기계를 능히 알 수 있다.
필름-코팅 정제는, 예를 들어 인접 필름층을 정제상에 침착시키기 위한 회전 팬 코팅법 또는 에어 현탁법과 같은 기술을 이용하여 정제를 코팅함으로써 제조될 수 있다.
압축 정제는, 예를 들어 제제를, 붕해 성질에 결합 성질을 부가하도록 의도된 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합물을 당 산업자들에 알려진 방법 및 기계를 이용하여 직접 압축시키거나, 또는 과립화 후, 압축시킬 수 있다. 이어, 생성된 압축 정제 제형을 시판 요건에 준해, 즉 단위 용량, 롤, 벌크 병, 블리스터 팩 등으로 포장한다.
본 발명은 또한 광범위 물질로 제조될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 담체의 사용을 구상한다. 이러한 물질로는 희석제, 결합제, 점착제, 윤활제, 가소제, 붕해제, 착색제, 벌킹 물질(bulking substance), 향미제, 감미제 및 특정 약용 조성물을 제조하기 위한 완충제 및 흡착제와 같은 기타 물질등을 들 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 기타 적합한 셀룰로스 유도체, 포비돈, 아크릴 및 메타크릴산 코폴리머, 약학적 글레이즈, 검, 우유 유도체, 예컨대 유장, 전분, 및 유도체뿐 아니라 당업자들에게 알려진 기타 통상의 결합제와 같은 광범위 물질로부터 선택될 수 있다. 예시적인 용매로는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물 및 배합물을 들 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다. 예시적인 벌킹 물질로는 당, 락토스, 젤러틴, 전분 및 이산화규소를 들 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
바람직한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 크로노트산, 프로필렌 글리콜, 부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다. 가소제는 명백히 소수성일 뿐만 아니라 친수성일 수도 있다. 수불용성 소수성 물질, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 및 피마자유는 수용성 비타민, 예컨대 비타민 B6 및 비타민 C의 방출을 지연시키기 위해 사용된다. 이에 반해, 친수성 가소제는 수불용성 비타민이 사용되는 경우 캡슐화 필름의 용해를 도와 표면에 채널을 만들고 영양 조성물의 방출을 도와주기 위해 사용된다.
상기 특정적으로 언급된 성분외에, 본 발명의 제제가 향미제, 보존제 및 항산화제와 같은 그밖의 적합한 제제들을 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 항산화제는 식용으로 허용가능하여야 하며, 비타민 E, 카로텐, BHT 또는 당업자들에게 알려진 그밖의 다른 항산화제들을 포함한다.
혼합으로 포함될 수 있는 다른 화합물로는 예를 들어, 의학적 불활성 성분, 예를 들어 고체 및 액체 희석제, 예컨대 정제 또는 캅셀용으로 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캅셀용으로 올리브유 또는 에틸 올레에이트 및 현탁물 또는 에멀젼용으로 물 또는 식물성 오일; 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 콜로이드성 클레이와 같은 겔화제; 트라가칸트검 또는 알긴산나트륨과 같은 농조화제; 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제; 포화제; 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 및 기타 치료적으로 허용가능한 보조 성분, 예컨대 상기 제제의 첨가제용으로 알려져 있는 흡습제, 보존제, 완충제 및 항산화제가 있다.
경구 투여를 위해, 희석제, 분산제 및/또는 표면활성제를 함유하는 미분말 또는 과립은 물약, 물 또는 시럽, 건조 상태로 캅셀 또는 샤셰(sachet), 현탁제가 포함될 수 있는 비수성 현탁물, 또는 수중 현탁물 또는 시럽중에 존재할 수 있다. 경우에 따라 또는 필요에 따라서는 향미제, 보존제, 현탁제, 농조화제 또는 유화제가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산물은 시럽, 에멀젼 또는 현탁물일 수 있다. 시럽은 담체, 예를 들면, 사카로스 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 배합된 사카로스를 함유할 수 있다. 현탁물 및 에멀젼은 담체, 예를 들어 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
성인을 위한 용량 범위는 환자의 연령, 체중 및 상태를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 분리 단위로 제공되는 정제 및 다른 제시 형태는 편의상 하나 이상의 본 발명의 화합물을 1일 용량, 또는 그의 적절히 분할된 용량으로 함유한다. 예를 들어, 단위는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 5 mg 내지 500 mg, 더욱 일반적으로는 10 mg 내지 250 mg으로 함유할 수 있다.
제형을 당업자들에게 알려진 임의 방출 형태로 조합하는 것이 또한 가능하다. 이러한 형태로는 즉시 방출, 연장 방출, 펄스 방출, 가변 방출, 조절 방출, 지속 방출, 서방, 지연 방출, 장기 작용성 및 이들의 조합이 포함된다. 즉시 방출, 연장 방출, 펄스 방출, 가변 방출, 조절 방출, 지속 방출, 서방, 지연 방출, 장기 작용성 및 이들의 조합은 당업자들에게 주지되어 있다.
본 발명의 조성물은 24 시간의 기간동안 1회 이상 부분적, 즉 분할 용량, 24 시간의 기간동안 단일 용량, 24 시간의 기간동안 이중 용량 또는 24 시간의 기간동안 이중 초과 용량으로 투여될 수 있다. 분할, 이중 또는 기타 복수 용량은 24 시간의 기간동안 동시에 취해지거나 상이한 시기에 취해질 수 있다. 용량은 상이한 투여 시기에 상호 또는 개별 성분들에 대해 비균일 용량일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 블리스터 팩 또는 다른 약 포장재에 제공될 수 있다. 또한, 본 발명이 대상으로 하는 조성물은 개체가 조성물을 규정 처치용 제품임을 확인하도록 하는 표시물을 추가로 포함할 수 있거나, 동반할 수 있다. 표시물은 추가로 상기 서술된 조성물의 투여 시기를 알리는 문구를 포함할 수 있다. 예를 들어, 표시물은 조성물 투여에 대한 특정 또는 일반적인 시간을 지시하는 시간 표시물일 수 있거나, 표시물은 조성물 투여에 대한 주중 일수를 지시하는 일간 표시물일 수 있다. 블리스터 팩 또는 다른 조합 포장재는 또한 제2 약학 생성물을 포함할 수도 있다.
당업계에 공지된 표준 약리 모델을 이용하여 본 발명의 조성물의 약리학적 활성이 입증될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물이 부위-특이적 전달에 적합한 폴리머 매트릭스나 멤브레인에 함입 또는 캡슐화될 수 있거나, 부위 특이적 전달을 수행할 수 있는 특이적 표적제로 기능화될 수 있음이 이해될 것이다. 이들 기술 및 다른 약물 전달 기술은 당업게에 익히 공지되었다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 조성물의 용해도 및 용해 속도는 장에서 마주치게 되는 생리 조건하에, 점막 표면에서 또는 혈류에서 실질적으로 변화된다. 또 다른 구체예에 있어서, 특히 치료를 목적으로 하는 것보다 높은 용량에서 용해도 및 용해 속도는 페나조피리딘의 생체이용률을 실질적으로 저하시킨다.
기술된 각 구체예에 있어서, 하기 특성중 어느 하나 또는 양자 모두가 실현될 수 있다: 페나조피리딘 컨쥬게이트와 연관된 독성 또는 부작용은 페나조피리딘 자체보다 실질적으로 낮다. 제시된 이익에 추가되는 몇가지로서 프로드러그가 경구 투여후 가수분해되어 생체이용률을 증가시키고, Tmax를 증가시키고, 극성 및 용해도를 증가시키고, PepT1 또는 다른 운반체에 의한 활성제 운반이 가능하다는 점을 들 수 있다. 따라서, 프로드러그의 혜택은 또한 PAP에 GI 노출 감소 (및 이에 따른 부작용 감소), 총 용량 감소 및 작용 기간 연장을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 20개의 천연 아미노산, 예컨대 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌 또는 히스티딘을 포함하는 임의의 단일 아미노산에 공유결합된 페나조피리딘을 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 페나조피리딘은 디펩티드 또는 폴리펩티드에 공유결합된다.
또 다른 구체예에 있어서, 페나조피리딘은 글리신에 공유결합된다.
또 다른 구체예에 있어서, 페나조피리딘은 적어도 하나의 글리신 및 추가의 아미노산에 공유결합된다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 페나조피리딘 컨쥬게이트는 예를 들어, 요로 감염, 수술, 손상 또는 검사 절차로 인한 요로 통증, 작열감, 자극 및 불쾌감, 또는 절박성 또는 잦은 배뇨를 치료하기에 치료적으로 유효한 양으로 환자에 투여되며, 이 경우 환자에 투여되는 양은 표준 임상 프로토콜에 따라 투여될 수 있는 비컨쥬게이트된 페나조피리딘 표준 용량의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 1% 또는 기타 분할량이다.
일 구체예에 있어서, 본 발명의 페나조피리딘 컨쥬게이트가 환자에 투여되고 관찰된 부작용 수준, 예를 들어, 구역질, 구토 및 일반적인 GI 장애는 페나조피리딘의 표준 용량이 환자에 투여된 경우 관찰된 부작용 수준의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상으로 감소된다.
상기 인용된 각 구체예에 있어서, 공유결합은 아미드 또는 카바메이트 결합을 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 약어들은 달리 언급이 없으면, 화학 및 생물 업계에서 쓰이는 그의 통상적인 의미를 가진다. 예를 들어, "h" 또는 "hr"은 시간(들)을 의미하고, "min"은 분(들)을 의미하며, "sec"는 초(들)를 의미하고, "d"는 일(들)을 의미하며, "μL"은 마이크로미터(들)를 의미하고, "mL"은 밀리리터(들)를 의미하며, "L"은 리터(들)를 의미하고, "μM"은 마이크로몰농도를 의미하며, "mM"은 밀리몰농도를 의미하고, "M"은 몰농도를 의미하며, "mol"은 몰(들)을 의미하고, "mmol"은 밀리몰(들)을 의미하며, "μg"은 마이크로그램(들)을 의미하고, "mg"은 밀리그램(들)을 의미하며, "x g"는 중력 곱을 의미하고, "aa"는 아미노산(들)을 의미하며, "k"는 킬로를 의미하고, "μ"는 마이크로를 의미하며, "℃"는 섭씨도를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "DME"는 디메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하며, "NMR"은 핵자기공명을 의미하고, "BOC"는 t-부톡시카보닐을 의미하며, "psi"는 파운드/인치를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 1 내지 10개의 탄소 또는 지정 탄소수 (C1-C10은 탄소수 1 내지 10을 의미함)를 가지는 직쇄, 분지형 또는 환상의 포화 지방족 탄화수소를 가리킨다. 예시적인 알킬 그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 4,4-디메틸펜틸, n-옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬"은 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 니트로, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -COR, -SO2R, -N(R)COR, -N(R)SO2R 또는 -N(R)C=N(R)-아미노(여기에서, R은 알킬 그룹일 수 있음) 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 알킬을 가리킨다. 예시적인 치환된 알킬 그룹에는 -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CN, -CH2SO2CH3 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 영역내에 속한다. 본 원에서 본 발명의 화합물이라는 것은 달리 언급이 없으면 그의 염을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산 및 염기와 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 부분 및 산성 부분을 둘 다 포함하는 경우에는, 쯔비터 이온(zwitterion) ("내부염")이 형성될 수 있으며, 본 원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 (즉, 생리학적으로 허용가능한 비독성) 염이 바람직하지만, 다른 염이 또한, 예를 들면 제조중에 사용될 수 있는 분리 또는 정제 단계에서 유용하다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어, 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서 화합물을 일정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 각종 유기 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염에는 아세테이트 (아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드 (염산과 형성), 하이드로브로마이드 (브롬화수소산과 형성), 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트 (멜레산과 형성), 메탄설포네이트 (메탄설폰산과 형성), 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 (황산과 형성된 것), 설포네이트 (본 원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
산성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 각종 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민 (N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신과의 염 등을 포함한다.
명세서에 사용된 입체화학적 용어 및 관례는, 달리 언급이 없으면 문헌[Pure & Appl . Chem 68:2193 (1996)]에 기술된 것과 같다.
용어 "에난티오머 과잉" 또는 "ee"는 하나의 에난티오머가 다른 것에 비해 얼마나 많이 존재하는지를 가늠하는 척도를 가리킨다. R 및 S 에난티오머 혼합물의 경우, 에난티오머 과잉 퍼센트는 │R - S│*100으로 정의되며, 여기에서 R 및 S는 R + S = 1이 되도록 하는 혼합물중 에난티오머의 각 몰 또는 중량 분율이다. 키랄 물질의 선광도를 알면, 에난티오머 과잉 퍼센트는 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되며, 여기에서 [α]obs는 에난티오머 혼합물의 선광도이고, [α]max는 순수 에난티오머의 선광도이다. NMR 분광학, 키랄 칼럼 크로마토그래피 또는 광 편광측정법을 비롯한 각종 분석 기술을 이용하여 에난티오머 과잉을 결정할 수 있다.
용어 "에난티오머적으로 순수한" 또는 "에난티오 순수"란 모든 분자 (검출 한계내)가 동일한 키랄성을 가지는 키랄 물질의 샘플을 가리킨다.
용어 "에난티오머적으로 풍부한" 또는 "에난티오 풍부"는 에난티오머 비가 50:50을 초과하는 키랄 물질의 샘플을 가리킨다. 에난티오머적으로 풍부한 화합물은 에난티오머적으로 순수할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 원자 또는 원자 그룹에 결합된 유기 화합물 분자내 탄소 원자를 의미한다.
용어 "주로"는 비가 50:50을 초과함을 의미한다.
용어 "이탈기" 또는 "LG"는 특정 반응에서 물질의 잔류 또는 주요 부분인 것으로 간주되는 원자 또는 그룹으로부터 분리되는 원자 또는 그룹을 의미한다. 아미드 커플링 반응에서, 예시적인 이탈기로는 -F, -Cl, -Br, -OC6F5 등을 들 수 있다.
본 발명의 목적상 용어 "분리"는 그의 원래 환경 (자연적으로 존재하는 환경)으로부터 물질 (예: 화학적 화합물)이 제거되는 것을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 사카라이드, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제, 및, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제를 포함한다. 필요에 따라, 상기 언급된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교화 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 보조제는 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스케아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구체예에 있어서, 당의정 코어에 바람직하게는 위산 내성인 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 농축 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위산 내성 코팅을 제공하기 위해서, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제 용액이 사용된다. 염료 또는 안료가, 예를 들어, 식별을 목적으로, 또는 활성 화합물의 용량 조합을 특정화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 그밖의 다른 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 압입용 캅셀뿐 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캅셀을 포함한다. 압입용 캅셀은 임의로 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의로 안정제와 혼합될 수 있는 과립 또는 나노입자 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 활성 화합물은 임의로 안정제와 함께 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다.
지방 오일은 모노-, 디- 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20 및 C22 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 예시적인 디글리세리드는 특히 디올레인, 디팔미트올레인 및 혼합 카프릴린-카프린 디글리세리드를 포함한다. 바람직한 트리글리세리드는 식물성 오일, 어유, 동물 지방, 수소첨가된 식물성 오일, 부분 수소첨가된 식물성 오일, 합성 트리글리세리드, 개질 트리글리세리드, 분획화 트리글리세리드, 중쇄 및 장쇄 트리글리세리드, 구조화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예시적인 트리글리세리드로는 아몬드유; 바바수유; 보리지유; 블랙커런트 시드 오일; 캐놀라유; 피마자유; 코코넛유; 옥수수유; 면실유; 달맞이꽃 종자유; 포도씨유; 땅콩유; 겨자유; 올리브유; 팜유; 팜핵유; 피넛유; 평지씨유; 홍화씨 오일; 참기름; 상어간유; 대두유; 해바라기유; 수소첨가 피마자유; 수소첨가 코코넛유; 수소첨가 팜유; 수소첨가 대두유; 수소첨가 식물성 오일; 수소첨가 면실유 및 피마자유; 부분 수소첨가된 대두유; 부분 대두 및 면실유; 글리세릴 트리카프로에이트; 글리세릴 트리카프릴레이트; 글리세릴 트리카프레이트; 글리세릴 트리운데카노에이트; 글리세릴 트리라우레이트; 글리세릴 트리올레에이트; 글리세릴 트리리놀레에이트; 글리세릴 트리리놀레네이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트; 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제제는 수용성 형태의 리간드 수용액, 예를 들어, 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주입 현탁물로서 활성 약제의 현탁물이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주입 현탁물은 현탁물의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁물은 또한 안정제를 함유할 수도 있다.
약학적 조성물에 첨가될 수 있는 항산화제의 예에는 BHA 및 BHT가 포함된다.
약학적 조성물은 0.01 내지 99 중량%의 활성 약제를 함유할 수 있다. 조성물은 단회 또는 다회 용량형일 수 있다. 임의의 특정 약학적 조성물중 리간드의 양은 유효 용량, 즉, 목적하는 유전자 발현 또는 억제를 유도하는데 필요한 용량에 따라 달라질 것이다.
약학적 조성물의 적합한 투여 경로는 경구, 구강, 설하, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 코위 영양관 경유 포함)를 포함한다. 당업자들이라면 바람직한 투여 경로가 치료 상태에 좌우될 것이며, 수용자 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 약학적 조성물은 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
도 1은 페나조피리딘 컨쥬게이트의 경구 투여후 래트에서 다양한 페나조피리딘-아미노산 컨쥬게이트의 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 페나조피리딘 (PAP) 혈장 농도 대 시간 프로파일은 PAP·HCl, Gly-PAP, 알라닐-PAP, 메티오닐-PAP, 히스티디닐-PAP, 트립토파닐-PAP, 발릴-PAP 및 라이실-PAP 투여후 얻은 것이다.
도 2는 2-아미노-6-아미노아세트아미도-3-E-페나조피리딘 디하이드로클로라이드를 나타낸 것이다.
도 3은 1) 페나조피리딘 하이드로클로라이드 (2.8 mg/kg, 2.5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 페나조피리딘, 2) Gly-PAP (4 mg/kg, 2.5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 페나조피리딘, 및 3) Gly-PAP (4 mg/kg, 2.5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 Gly-PAP 무손상(intact) 프로드러그의 평균 래트 (수컷) 혈장 농도 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 4는 1) 페나조피리딘 하이드로클로라이드 (2.8 mg/kg, 2.5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 페나조피리딘 및 2) Gly-PAP (0.9 mg/kg, 0.6 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 페나조피리딘의 평균 래트 (수컷) 혈장 농도 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실온에서 유리 염기 및 HCl 염으로서 Gly-PAP의 용해도를 나타내는 표이다.
도 6은 Gly-PAP 염의 수용해도 및 래트에서의 생체이용률을 나타내는 표이다.
도 7은 UV-HPLC로 Gly-PAP의 안정성을 조사한 결과를 나타내는 표이다.
도 8은 4 ℃, 수용액에서 UV-HPLC로 Gly-PAP-HCl(0.2 mg/ml)의 안정성을 조사한 결과를 나타내는 표이다.
도 9는 4 ℃, 수용액에서 UV-HPLC로 Gly-PAP-HCl(8.8 mg/ml)의 안정성을 조사한 결과를 나타내는 표이다.
도 10은 실온에서 UV-HPLC로 수용액에서의 Gly-PAP-HCl 안정성을 조사한 결과를 나타내는 표이다.
도 11은 수컷 래트에서 Gly-PAP 또는 페나조피리딘 HCl의 경구 투여후 페나조피리딘의 약동학을 요약하여 나타낸 표이다.
도 12는 수컷 래트에서 Gly-PAP의 경구 투여후 Gly-PAP 약동학을 요약하여 나타낸 표이다.
도 13은 2) 페나조피리딘 하이드로클로라이드 (5.9 mg/kg, 5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)으로부터 페나조피리딘, 2) Gly-PAP (8.1 mg/kg, 5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 페나조피리딘 및 3) Gly-PAP (8.1 mg/kg, 5 mg/kg 페나조피리딘 염기 함유)로부터 Gly-PAP 무손상 프로드러그의 평균 개 (수컷) 혈장 농도 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 14는 Gly-PAP (그룹 1) 또는 PAP HCl (그룹 2)의 단일 경구 투여후 수컷 개에서 수집한 혈장에서의 약동학 파라미터를 요약하여 나타낸 표이다.
도 15는 수컷 개에 Gly-PAP (그룹 1) 또는 PAP HCl (그룹 2)을 단일 경구 투여한 후 뇨중 PAP 및 Gly-PAP의 농도를 요약하여 나타낸 표이다.
도 16은 2-아미노-6-아미노아세트아미도-3-E-페나조피리딘 디하이드로클로라이드 제조에 대한 합성 반응식이다.
도 17은 래트에서 Gly-PAP 염의 경구 생체이용률을 보여주는 표이다.
도 18은 GI 구토 부작용 감소를 입증하는 표이다.
일반 합성 방법의 실시예
아미노아실 - 페나조피리딘 ( PAP ) 유도체 합성
실시예 1: Boc -글리실- 페나조피리딘 제조
Figure pct00004
15 mL THF 중의 875 mg (5 mmol)의 Boc-글리신 용액에 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가한 뒤, 이어 1.06 g (5 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하고, 875 mg (5 mmol)의 Boc-글리신 및 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드를 추가하였다. 48 시간 더 교반한 후, 침전된 고체를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 40 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 40 mL 포화 수성 중탄산나트륨 2 분량으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하여 2.24 g의 조 생성물을 오렌지색 오일로 수득하였다. 생성물을 62 g의 실리카겔상에서 50:50 헥산-에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. Boc-글리실-페나조피리딘을 오렌지색 오일로 수득하였다: 수율: 330 mg (18%);
Figure pct00005

실시예 2: 글리실- 페나조피리딘 (6-N- 글리실페나조피리딘 ) 제조
Figure pct00006
20 mL 디클로로메탄중의 330 mg (0.89 mmol)의 Boc-글리실-페나조피리딘 용액에 3.10 mL (41.3 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하고 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 40 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액에 채우고, 층을 분리한 뒤, 유기층을 40 mL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 글리실-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 140 mg (58%);
Figure pct00007

실시예 3: 글리실- 페나조피리딘 하이드로클로라이드 염 제조
Figure pct00008
20 mL EtOAc 중의 1.0 g (2.70 mmol)의 Boc-글리실-페나조피리딘의 냉각 (0-5 ℃) 용액에 무수 HCl (g) [H2SO4에 HCl 36% 용액 (5 mL)을 가하여 제조]을 천천히 거품화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, HPLC 분석으로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 농후 혼합물을 여과하고, 생성물을 15 mL EtOAc 4 분량으로 세척한 후, 45 ℃, 감압하에 P2O5에서 6 시간동안 건조시켰다. 글리실-페나조피리딘 디하이드로클로라이드를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 878 mg (94%);
Figure pct00009

실시예 4: 글리실- 페나조피리딘 메실레이트 염 제조
Figure pct00010
8 mL 디옥산중의 300 mg (0.8 mmol)의 Boc-글리실-페나조피리딘 용액에 207 μL (3.2 mmol)의 메탄설폰산을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반한 후, 4% 정도만이 전환된 것으로 나타났다. 1 시간 45 분후, 414 μL (6.4 mmol)의 메탄설폰산을 추가하고, 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 6 mL 1,4-디옥산 3 분량 및 6 mL 아세톤 3 분량으로 세척한 다음, 45℃, 진공하에 P2O5에서 18 시간동안 건조시켰다. 글리실-페나조피리딘 메실레이트 염을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 352 mg (94%);
Figure pct00011

실시예 5: Boc - 알라닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00012
15 mL THF 중의 945 mg (5 mmol)의 Boc-알라닌 용액에 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 첨가한 뒤, 이어 1.06 g (5 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65 시간동안 교반하고, 945 mg (5 mmol)의 Boc-알라닌 및 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 추가하였다. 24 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 40 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 40 mL 포화 중탄산나트륨 수용액 2 분량으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 2.1 g의 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 60 g의 실리카겔상에서 50:50 헥산-에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. Boc-알라닐-페나조피리딘을 오렌지색 오일로 수득하였다: 수율: 610 mg (32%).
실시예 6: 알라닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00013
15 mL 디클로로메탄중의 610 mg (1.59 mmol)의 Boc-알라닐-페나조피리딘 용액에 5.51 mL (73.6 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 40 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액에 채우고, 층을 분리한 뒤, 유기층을 40 mL의 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 알라닐-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 290 mg (64%);
Figure pct00014

실시예 7: Boc - 메티오닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00015
10 mL THF 중의 1.24 g (5 mmol)의 Boc-메티오닌 용액에 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 첨가한 뒤, 이어 1.06 g (5 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 1.24 g (5 mmol)의 Boc-메티오닌 및 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 추가하였다. 48 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 40 mL의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 40 mL 포화 중탄산나트륨 수용액 2 분량으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 오렌지색 오일을 32 g의 실리카겔상에서 50:50 헥산-에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. Boc-메티오닐-페나조피리딘을 오렌지색 오일로 수득하였다: 수율: 700 mg (32%).
실시예 8: 메티오닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00016
15 mL 디클로로메탄중의 700 mg (1.57 mmol)의 Boc-메티오닐-페나조피리딘 용액에 2.3 mL (31.4 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 60 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 층을 분리한 뒤, 유기층을 40 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 메티오닐-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 247 mg (46%);
Figure pct00017

실시예 9: 비스 - Boc - 트립토파닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00018
15 mL THF 중의 2.0 g (5 mmol)의 비스-Boc-트립토판 용액에 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 첨가한 뒤, 이어 1.06 g (5 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하고, 2.0 g (5 mmol)의 비스-Boc-트립토판 및 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드를 추가하였다. 72 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 40 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 40 mL 포화 수성 중탄산나트륨 2 분량으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하여 5.47 g의 오렌지색 폼을 수득하였다. 조 생성물을 41 g의 실리카겔상에서 50:50 헥산-에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 비스-Boc-트립토파닐-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 2.43 g (81%).
실시예 10: 트립토파닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00019
15 mL 디클로로메탄중의 360 mg (0.60 mmol)의 비스-Boc-트립토파닐페나조피리딘 용액에 1.80 mL (24.0 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액에 채우고, 층을 분리한 뒤, 유기층을 40 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 41 g의 실리카겔상에서 50:50 헥산-에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 트립토파닐-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 10 mg (4%);
Figure pct00020

실시예 11: Boc -발릴- 페나조피리딘 제조
Figure pct00021
10 mL THF 중의 1.51 g (7.0 mmol)의 Boc-발린 용액에 1.33 g (7.0 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 첨가한 뒤, 이어 1.5 g (7.0 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 1.51 g (7.0 mmol)의 Boc-발린, 1.33 g (7.0 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 및 1.4 g (14 mmol)의 N-메틸모르폴린을 추가한 다음, 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-발릴-페나조피리딘을 오렌지색 오일로 수득하였다: 수율: 300 mg (10%).
실시예 12: 발릴- 페나조피리딘 제조
Figure pct00022
10 mL 디클로로메탄중의 300 mg (0.73 mmol)의 Boc-발릴-페나조피리딘 용액에 1.72 g (1.1 mL, 14.6 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반한 뒤, 포화 중탄산나트륨 수용액에 적가하였다. 층을 분리한 뒤, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 발릴-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 110 mg (48%);
Figure pct00023

실시예 13: 비스 - Boc -라이실- 페나조피리딘 제조
Figure pct00024
10 mL THF 중의 1.73 g (5 mmol)의 비스-Boc-라이신 용액에 955 mg (5 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 첨가한 뒤, 이어 1.06 g (5 mmol)의 페나조피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 적색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 비스-Boc-라이실-PAP를 오렌지색 오일로 수득하였다: 수율: 360 mg (13%).
실시예 14: 라이실- 페나조피리딘 제조
Figure pct00025
20 mL 디클로로메탄중의 360 mg (0.66 mmol)의 비스-Boc-라이실-페나조피리딘 용액에 3.40 g (2.2 mL, 29.7 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 1.53 g (13.4 mmol)의 트리플루오로아세트산을 추가하고 실온에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하였더니 오렌지색 고체가 침전되었다. 생성물을 여과하고, 헵탄 및 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 실온에서 감압하에 건조시켰다: 수율: 200 mg (88%);
Figure pct00026

실시예 15: Boc -( N -토실- 히스티디닐 )- 페나조피리딘 제조
Figure pct00027
1.40 g (7.33 mmol)의 EDCI 샘플을 60 mL 무수 THF 중의 3.00 g (7.33 mmol)의 Boc-his(Tos)-OH 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 뒤, 1.56 g (7.33 mmol)의 페나조피리딘을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간동안 (HPLC로 반응이 더 이상 진행되지 않을 때까지) 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 200 mL의 EtOAc에 용해시킨 다음, 150 mL의 물, 150 mL의 포화 NaHCO3 수용액, 150 mL의 염수로 연속 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 농축하였다. 비반응 페나조피리딘을 제거하기 위해, 오일성 잔사를 산화알루미나 칼럼 (CHCl3에 이어 99:1 CHCl3-MeOH로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실리카겔 칼럼 (99:1 CHCl3-MeOH에 이어, 98:2 CHCl3-MeOH로 용출) 상에서 추가 정제하여 생성물을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 0.43 g (10%).
실시예 16: N -토실- 히스티디닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00028
1.28 mL (17.2 mmol)의 트리플루오로아세트산 샘플을 12 mL 무수 CH2Cl2 중의 0.26 g (0.43 mmol)의 Boc-(N-토실히스티디닐)-페나조피리딘 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액에 첨가하였다. 유기층을 분리한 뒤, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 농축하여 조 생성물 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 200 mg (100%). 분취용 HPLC를 사용하여 순수 샘플을 얻었다 (93% 수율); 0.1% HOAc를 CH3CN 구배로 용출하였다; 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 505 (M + H)+ 및 527 (M + Na)+. C24H24O3S·HOAc에 대한 분석: 이론치: C, 55.31; H, 5.00; N, 19.85. 실측치: C, 55.71; H, 4.78; N, 19.57.
실시예 17: 히스티디닐 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00029
65 mg (0.48 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 샘플을 10 mL 무수 THF 중의 12 mg (0.24 mmol)의 N-토실히스티디닐-페나조피리딘(0.12 g, 0.24 mmol) 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 65 mg (0.48 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 추가한 뒤, 혼합물을 3 시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 농축한 뒤, 잔사를 15 mL의 EtOAc에 용해시키고, 10 mL의 0.05N HCl 2 분량으로 추출하였다. 모은 수성층에 Na2CO3 포화 수용액을 가하여 pH를 약 8로 조정한 후, 15 mL EtOAc 3 분량으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 암오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 40 mg (41%);
Figure pct00030

페나조피리딘 ( PAP ) 카바메이트 합성
실시예 18: 에틸카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00031
4.68 mL (4.68 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LiHMDS) (THF 중 1M) 용액을 실온에서 10 분간 10 mL THF 중의 0.50 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 적가하였다. 10 분후, 반응 혼합물에 5 mL THF 중의 0.26 g (0.23 mL, 2.40 mmol)의 에틸 클로로포르메이트 용액을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (17 x 3 cm) 상에서 정제하였다. 헥산중 디클로로메탄의 단계식 구배 (20→80%) 용출로 모노카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 203 mg (30%);
Figure pct00032

실시예 19: 벤질카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00033
4.68 mL (4.68 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LiHMDS) (THF 중 1M) 용액을 실온에서 10 분간 10 mL THF 중의 0.5 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 적가하였다. 10 분후, 반응 혼합물에 5 mL THF 중의 0.41 g (0.34 mL, 2.40 mmol)의 벤질 클로로포르메이트 용액을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (18 x 3 cm) 상에서 정제하였다. 헥산 중 디클로로메탄의 단계식 구배 (50→80%)에 이어 디클로로메탄중의 1% Et3N을 사용한 용출로 모노카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 273 mg (33%);
Figure pct00034

실시예 20: 이소부틸카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00035
4.68 mL (4.68 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 LiHMDS (THF 중 1M) 용액을 실온에서 10 분간 10 mL THF 중의 0.5 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 적가하였다. 10 분후, 반응 혼합물에 5 mL THF 중의 0.32 g (0.31 mL, 2.40 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트 용액을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (17 x 3 cm) 상에서 정제하였다. 헥산중 EtOAc의 단계식 구배 (0-15%) 용출로 비스-카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하고 [수율: 140 mg (14%)], 이어서 모노카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하였다 [수율: 202 mg (27%)];
Figure pct00036

실시예 21: 도데실카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00037
4.68 mL (4.68 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 LiHMDS (THF 중 1M) 용액을 실온에서 10 분간 10 mL THF 중의 0.5 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 적가하였다. -5℃에서 10 분후, 반응 혼합물에 5 mL THF (5 mL) 중의 0.59 g (0.65 mL, 2.40 mmol)의 도데실 클로로포르메이트 용액을 -5℃에서 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (18 x 3 cm) 상에서 정제하였다. 헥산중 20% EtOAc로 용출하여 다소 불순한 모노카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하였다. 생성물을 뜨거운 EtOAc (5 mL)에 용해시킨 다음, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 침전 생성물을 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 페나조피리딘 도데실 모노카바메이트를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 361 mg (36%);
Figure pct00038

실시예 22: 2- 에틸헥실카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00039
2.81 mL (2.81 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 LiHMDS (THF 중 1M) 용액을 -5℃에서 13 분간 10 mL THF 중의 0.3 g (1.40 mmol)의 페나조피리딘의 냉각 용액에 적가하였다. -5℃에서 10 분후, 35 mL THF 중의 0.28 g (0.28 mL, 1.45 mmol)의 2-에틸헥실 클로로포르메이트 용액을 -5℃에서 5 분간 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (17 x 3 cm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헵탄중 EtOAc의 단계식 구배 (0→10%) 용출로 비스-카바메이트를 오렌지색 시럽으로 수득한 뒤 [수율: 57 mg (7%)], 이어 모노카바메이트를 오렌지색 시럽으로 수득하였다 [수율: 309 mg (59%)];
Figure pct00040

실시예 23: tert - 부틸카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00041
4.68 mL (4.68 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라자이드 LiHMDS (THF 중 1M) 용액을 5℃에서 8 분간 10 mL THF 중의 0.5 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 적가하였다. -5℃에서 10 분후, 5 mL THF 중의 0.53 g (2.46 mmol)의 (Boc)2O 용액을 0 ℃에서 10 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 (18 x 3 cm) 상에서 정제하였다. 헥산중 EtOAc의 단계식 구배 (0→ 10%) 용출로 모노 및 비스-카바메이트의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 분취용 HPLC 칼럼상에서 추가로 정제하였다. 모노 카바메이트 (R t 19.9 분)는 오렌지색 거품(foam)이었다: 수율: 451 mg (61%);
Figure pct00042
비스 카바메이트 (R t 22.5 분)는 오렌지색 시럽이었다: 수율: 118 mg (12%);
Figure pct00043

실시예 24: 트리클로로에틸카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00044
10 mL THF 중의 0.50 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 오븐-건조시킨 0.64 g (4.68 mmol)의 K2CO3을 첨가한 뒤, 이어, 5 mL THF 중의 0.5 g (0.32 mL, 2.4 mmol)의 트리클로로에틸 클로로포르메이트 용액을 첨가하였다 (실온에서 20 분간 적가). 반응 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 불용 물질을 여과하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 (16 x 3 cm)상에서 헥산중 EtOAc를 단계식 구배 (0→8%)로 용출하면서 정제하였다. 생성물을 모노 및 비스 카바메이트의 혼합물로 수득하였다. 이 혼합물을 분취용 HPLC 칼럼상에 분획화하였다. 모노 카바메이트 (R t 20.3 분)를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 169 mg (18%);
Figure pct00045
비스 카바메이트 (R t 22.9 분)를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 58 mg (4%); 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 564 (M)+.
실시예 25: n - 부틸카바밀 - 페나조피리딘 제조
Figure pct00046
10 mL THF 중의 0.50 g (2.34 mmol)의 페나조피리딘 용액에 오븐-건조시킨 0.64 g (4.68 mmol)의 K2CO3을 첨가한 뒤, 이어, 5 mL THF 중의 0.32 g (0.31 mL, 2.4 mmol)의 n-부틸 클로로포르메이트 용액을 첨가하였다 (실온에서 10 분간 적가). 반응 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 불용 물질을 여과하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 짧은 실리카겔 패드상에서 헥산중 20% EtOAc로 용출시키면서 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC 칼럼상에서 추가로 정제하였다. 모노 카바메이트 (R t 20.1 분)를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 252 mg (34%);
Figure pct00047

실시예 26: N α - Boc -글리신 시아노메틸 에스테르 제조
Figure pct00048
25 mL EtOAc 중의 2.0 g (11.4 mmol)의 N α -Boc-글리신을 함유하는 용액에 1.73 g (2.38 mL, 17.1 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 뒤, 이어 2.05 g (1.19 mL, 17.1 mmol)의 브로모아세토니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 60℃에서 16 시간동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 실온으로 냉각하여 짧은 실리카 패드를 통해 여과한 뒤, EtOAc로 세척하여 침전된 트리에틸아민 하이드로브로마이드를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 N α -Boc-글리신 시아노메틸 에스테르를 방치시 고화되는 무색 시럽으로 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다: 수율: 2.12 g (87%);
Figure pct00049

실시예 27: 6- N - Boc - 페나조피리딘 및 2,6- N , N - 비스 - Boc - 페나조피리딘 제조
Figure pct00050
20 mL 무수 THF 중의 3.2 g (15 mmol)의 페나조피리딘 용액에 THF 중의 LiHMDS 1M 용액 30 mL (30 mmol)를 15 분간 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 10 분후, 15 mL 무수 THF 중의 3.27 g (15 mmol)의 (Boc)2O 용액을 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 반응이 진행되도록 방치하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 100 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 0.1N 수성 HCl로 분배하였다. 유기층을 50 mL 물 2 분량으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 실리카겔 칼럼 (20×4 cm)상에서 헥산-에틸 아세테이트(7:1 및 6:1)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 2,6-N,N-비스-Boc-페나조피리딘을 오렌지색 거품[수율: 1.28 g (20%); 실리카겔 TLC R f 0.44 (5:1 헥산-에틸 아세테이트); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.57 (s, 9H), 7.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 8.15 (t, 2H, J = 9.7 Hz) 및 10.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 414 (M + H)+ 및 436 (M + Na)+], 이어서 6-N-Boc-페나조피리딘 및 2,6-N,N-비스-Boc-페나조피리딘의 8:1 혼합물 [수율: 1.15 g], 및 마지막으로 6-N-Boc-페나조피리딘 [수율: 0.99 g]을 차례로 수득하였다. 혼합물을 32 mL의 7:1 헥산-에틸 아세테이트로 재결정하여 0.61 g의 6-N-Boc-페나조피리딘을 추가 회수하였다. 6-N-Boc-페나조피리딘을 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 1.6 g (34%); 실리카겔 TLC R f 0.34 (5:1 헥산-에틸 아세테이트);
Figure pct00051

실시예 28: 2- N -( N α - Boc -글리실)-6- N - Boc - 페나조피리딘 제조
Figure pct00052
9 mL 무수 THF 중의 215 mg (0.68 mmol)의 6-N-Boc-페나조피리딘 용액에 THF 중의 LiHMDS 1M 용액 0.69 mL (0.69 mmol)를 적가한 뒤, 이어 147 mg (0.69 mmol)의 N α -Boc-글리신 시아노메틸 에스테르를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반하였다. THF 중의 LiHMDS 1M 용액 0.69 mL (0.69 mmol)에 이어 147 mg (0.69 mmol)의 N α -Boc-글리신 시아노메틸 에스테르를 차례로 추가 적가하였다. 이 과정을 45 분 마다 4회 더 반복하고, 실온에서 19 시간동안 교반을 계속하였다. 25 mL의 물을 가하여 반응을 급냉하고, 반응 혼합물을 25 mL 에틸 아세테이트 2 분량으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 실리카겔 칼럼 (15×4 cm) 상에서 헥산 (10→50%) 중 EtOAc를 단계식 구배로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 2-N-(N α -Boc-글리실)-6-N-Boc-페나조피리딘을 갈색 고체로 수득하였다: 수율: 94 mg (29%);
Figure pct00053

실시예 29: 2- N -글리실- 페나조피리딘 하이드로클로라이드 제조
Figure pct00054
34 mg (0.07 mmol)의 2-N-(N α -Boc-글리실)-6-N-Boc-페나조피리딘에 EtOAc 중 HCl 1M 용액 2.5 mL (2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. EtOAc 중 1M HCl 2 mL (2 mmol)를 추가하고, 65℃에서 45 분동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 5 mL EtOAc 2 분량으로 세척한 뒤, 24 시간동안 진공하에 건조시켰다 2-N-글리실-페나조피리딘 하이드로클로라이드를 갈색 고체로 수득하였다: 수율: 20.8 mg (84%);
Figure pct00055

실시예 30: 래트에서 PAP 프로드러그 의 경구 생체이용률
PAP (페나조피리딘) 프로드러그의 경구 생체이용률을 건강한 래트에서 평가하였다. 모든 PAP 아미드 (아미노산 유도체) 염기는 0.1N HCl에 용해시키고 (더 낮은 몰농도로 동일한 결과를 얻을 수 있다), 카바메이트는, PAP-카바메이트의 수용해도가 매우 좋지 않기 때문에, PEG-400에 용해시켰다. 다양한 PAP 유도체의 물리화학적 성질을 하기 표 1에 나타내었다. 일반적으로, PAP의 모든 아미노산 아미드 유도체는 수용해도가 PAP-카바메이트의 것보다 높았다. 또 다른 PK 조사에서는, 각 경우 경구 투여전에 PAP·HCl 염, Gly-PAP·HCl 염 및 Gly-PAP·메실레이트 염을 물에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다.
투약전 래트를 하룻밤 절식시켰다. 적량의 각 화합물을 위관 영양을 통해 투여한 다음, 예정 시간 (1, 2, 4, 6, 및 24 시간)에 래트로부터 혈액 샘플을 취하였다. 전혈을 즉시 원심분리하고, 상등액 (혈장)을 수집하였다. LC-MS-MS를 이용하여 혈장 샘플을 PAP에 대해 분석하였다.
표 1 :
래트에서 PAP-프로드러그의 물리화학적 성질 및 투여된 경구 용량
Figure pct00056
표 2 :
래트에서 경구 투여후 PAP 프로드러그의 약동학적 분석
Figure pct00057
AUC : 혈장 농도 vs . 시간 (0-24 시간) 플롯의 곡선 아래 면적
상대 생체이용률 (%) = [ AUC (프로드러그)/ AUC (약물) X 용량(약물)/용량(프로드러그)] × 100
BQL : 정량 한계 미만 (<0.5 ng / mL )
C max : 피크 혈장 농도
T max : 피크 혈장 농도 도달 시간 ( C max )
약동학 데이터를 표 2에 요약하여 나타내었다. PAP 프로드러그의 상대 생체이용률 순위는 다음과 같다: 글리신 > 라이신 > 알라닌 > 히스티딘 > 메티오닌 > 트립토판 > 발린 > 이소부틸카바밀 > 벤질카바밀 > 에틸카바밀. Tmax는 이소부틸카바밀-PAP 및 트립토파닐-PAP의 경우 길었지만, 나머지 PAP 유도체의 Tmax는 1 시간 미만이었다.
Gly-PAP의 다양한 염 형태에 대한 약동학 데이터를 표 3에 요약하여 나타내었다. Gly-PAP의 유리 염기뿐 아니라 HCl 및 메실레이트 염도 PAP의 HCl 염에 비해 생체이용률이 상당히 증가하였다.
Gly-PAP의 다양한 염 형태에 대한 약동학 데이터를 표 3에 요약하여 나타내었다. Gly-PAP의 유리 염기뿐 아니라 HCl 및 메실레이트 염도 PAP의 HCl 염에 비해 생체이용률이 상당히 증가하였다.
표 3:
PAP·HCl 염, Gly-PAP 유리 염기, Gly-PAP·HCl 염 및 Gly-PAP·메실레이트 염의 경구 투여후 래트에서 PAP 약동학
Figure pct00058

실시예 31: 2-아미노-6- 아미노아세트아미도 -3- E - 페나조피리딘 디하이드로클 로라이드의 별도 합성
Figure pct00059
화학식: C13H16Cl2N6O
분자량: 343.21
제조방법에 대한 설명은 도 16에 예시되었다. Gly-PAP는 페나조피리딘의 6-아민 질소에 글리신의 카르복실 그룹이 공유결합되어 있는 페나조피리딘의 아미드 프로드러그이다.
Gly-PAP의 제조 1 단계로, 페나조피리딘 하이드로클로라이드 (PAP)를 수성 탄산칼륨을 이용하여 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 농축하여 92% 수율로 분리하였다. 제조 2 단계로, 수소화나트륨을 염기로 사용하여 페나조피리딘 유리 염기를 DMF에서 BOC-글리신-OSu로 처리하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생성물을 침전시킴으로써 중간체를 분리하였다. 생성물을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 뒤, 이소프로필 알콜로 재결정하여 중간체를 34% 수율로 수득하였다. 3 단계로, BOC-Gly-PAP를 에틸 아세테이트중의 HCl로 처리하여 탈보호하였다. 여과후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 건조시켜 생성물을 96% 수율로 분리하였다.
실험 과정
HCl 염으로부터 페나조피리딘 유리 염기의 제조
200 mL 물중 27.6 g (200 mmol)의 탄산칼륨 용액에 20.0 g (80 mmol)의 페나조피리딘 하이드로클로라이드를 첨가한 뒤, 이어 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 층을 분리한 뒤, 수성층을 100 mL의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성물을 진공하에 실온에서 건조시켜 오렌지색 고체를 수득하였다: 수율: 15.1 g (92%).
Figure pct00060

N- Boc -글리신 숙신이미드 에스테르로 페나조피리딘 유리 염기 처리
0 내지 5℃로 유지되는 500 mL DMF 중의 5.39 g (224.5 mmol)의 NaH 현탁물에 250 mL DMF 중의 16.0 g (74.40 mmol)의 페나조피리딘 용액을 적가하고, 반응물을 0 내지 5℃에서 30 분동안 교반하였다. DMF (190 mL) 중의 N-Boc-글리신 숙신이미드 에스테르 (25.4 g, 93.50 mmol)를 0 내지 5℃에서 적가한 뒤, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간동안 교반하였다. 이소프로필 알콜 (25 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 60 g의 셀라이트(CeliteTM)를 가하고, 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 100 mL의 DMF로 2회 세척하였다. DMF 용액에 물 (2,500 mL)을 첨가하였더니 오렌지색 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, 침전된 생성물을 여과하고, 250 mL 물 4 분량으로 세척한 다음, 45℃, 진공하에 P2O5에서 18 시간동안 건조시켰다. 조 생성물을 오렌지색 분말로 수득하였다: 수율: 12.63 g (46%), HPLC에 따른 순도: 95.9%.
조 생성물 (12.63 g, 34.1 mmol)을 80℃에서 170 mL의 iPrOH에 용해시켜 맑고 짙은 오렌지색 용액을 얻었다. 이를 실온에 이어 0 내지 5℃로 천천히 냉각하였다. 결정화된 생성물을 여과하여 수집하고, 45℃, 진공하에 P2O5에서 2 시간동안 건조시켰다. BOC-글리신-페나조피리딘 생성물을 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 9.4 g (74%), HPLC에 따른 순도: 98.2%. 총 수율: 34%.
Figure pct00061

BOC -글리신- 페나조피리딘의 탈보호로 Gly - PAP 디하이드로클로라이드 형성
236 mL 에틸 아세테이트중의 9.3 g (25.1 mmol)의 BOC-글리신-페나조피리딘 용액에 별도 플라스크에서 133 mL의 진한 황산에 진한 HCl (46 mL, 55.2 g, 1.53 mole)을 가하여 발생시킨 HCl 가스를 버블링시켰다. HCl 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고, 500 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 실온에서 완전 진공하에 건조시켜 8.4 g의 Gly-PAP를 오렌지색 고체로 수득하였다: 수율: 98.1%, HPLC에 따른 순도: 98.9%.
Figure pct00062

원료 및 시약
Figure pct00063

실시예 32: PAP 및 Gly - PAP 의 경구 생체이용률 (생체이용률 증가, Gly - PAP 제한 노출, Gly - PAP 로부터 PAP 의 지속 방출, 작용 부위 전달 증가)
mg/kg 용량을 경구 섭식으로 투여한 후 수컷 래트에서 PAP 및 Gly-PAP (무손상 프로드러그)에 대한 약동학을 평가하였다. 투약전 래트를 하룻밤 절식시켰다. 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간째에 혈액 샘플을 채취하였다. 전혈을 즉시 원심분리하고, 상등액 (혈장)을 수집하였다. LC-MS-MS를 이용하여 혈장 샘플을 PAP 및 Gly-PAP에 대해 분석하였다.
4.0 mg/kg (30 mg의 페나조피리딘 HCl 인간 등가 용량 (HED*)에 어림되는 2.5 mg/kg의 페나조피리딘 염기 함유)의 Gly-PAP 용량으로, Gly-PAP로부터 페나조피리딘이 동등 수준의 페나조피리딘 하이드로클로라이드 용량 (2.5 페나조피리딘 염기 함량)에 비해 3 배 정도 증가한 것으로 관찰되었다. Gly-PAP의 혈장 수준은 Gly-PAP로부터 페나조피리딘에 대한 것에 5% 미만이었으며, 이는 Gly-PAP가 효율적으로 가수분해되어 프로드러그에 제한적으로 전신 노출되었음을 보여주는 것이다. 결과를 도 1, 3, 4, 11 및 12에 나타내었다.
더 낮은 용량의 0.9 mg/kg Gly-PAP (0.6 mg/kg 페나조피리딘 염기)에 대해서 Gly-PAP에 대한 페나조피리딘의 약동학을 결정하였다. 약 4 배 높은 용량의 2.8 mg/kg 페나조피리딘 HCl (2.5 mg/kg 페나조피리딘 염기)로부터의 페나조피리딘 농도로 플롯팅하였을 때, 더 낮은 Gly-PAP 용량으로 페나조피리딘의 지속 방출 및 거의 동등한 AUC를 얻을 수 있었다 (도 3 및 12).
인간에 100, 200 및 300 mg을 경구 투여한 후 페나조피리딘의 수준과 비교하였을 때, (60 kg의 인간을 기준으로 한 인간 근사 등가 용량 (HED) (6.2 래트 전환 계수) - 연구 지침(Guidance for Industry): Estimating the Maximum Safe Starting Dose for Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers), Gly-PAP 및 페나조피리딘 하이드로클로라이드는 모두 페나조피리딘의 수준이 약 100 mg 이하의 HED로 래트에서 훨씬 높았다. 인간에서 페나조피리딘 하이드로클로라이드의 절대 생체이용률은 결정되지 않았지만, 흡수율이 좋지 않은 것으로 판명되었다 (Shang E, et al . Determination of phenazopyridine in human plasma via LC - MS and subsequent development of a pharmacokinetic model . Anal Bioanal Chem . 2005 May ; 382(1):216-22). 래트의 약동학은 인간의 약동학과 고도의 상관성이 있는 것으로 나타났다 (참조: Chiou, W.L, et al., Pharm . Res . 17:135-140 (2000); Chiou, W.L., et al., Pharm . Res . 15:1474-1479 (1998); 및 Chiou, W.L., et al., J. Clin . Pharmacol . r. 38:532-539 (2000)).
mg/kg 용량을 경구 섭식으로 투여한 후 개에서 PAP 및 Gly-PAP (무손상 프로드러그)에 대한 약동학을 평가하였다. 투약전 및 투약후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24 시간째에 리튬 헤파린 항응고제를 함유하는 튜브에 경정맥 혈액 (2 mL)을 수집하였다. 투약전 (-18 ~ 0) 및 투약후 0 내지 24 시간째에 녹고 있는 얼음으로 둘러싸인 플라스틱 용기에 뇨를 받았다. 각 샘플의 용적을 기록하였다. 혈장 및 뇨 샘플을 LC-MS-MS로 PAP 및 Gly-PAP에 대해 분석하였다.
개에서 Gly-PAP는 8.1 mg/kg Gly-PAP [200 mg의 페나조피리딘 HCl의 HED에 근사 (60 kg의 인간을 기준으로 한 인간 근사 등가 용량 (HED) (1.8 개 전환 계수) - 연구 지침(Guidance for Industry): Estimating the Maximum Safe Starting Dose for Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)]의 경구 투여후, 페나조피리딘을 효과적으로 전달하였다. 등가량의 페나조피리딘을 함유하는 페나조피리딘 HCl로부터의 페나조피리딘 경우가 페나조피리딘의 혈장 생체이용률은 더 컸으나, 더 많은 양의 페나조피리딘이 Gly-PAP로부터 뇨로 전달되었다. 페나조피리딘의 작용 부위는 방광 및 요도이다. 페나조피리딘 HCl로부터의 페나조피리딘 경우보다 Gly-PAP로부터의 페나조피리딘 경우 혈장 Tmax가 증가하였으며, 이는 지속 방출을 의미한다. 개에서 Gly-PAP를 투여한 후 Gly-PAP에 대한 노출 (AUC 0-24)은 페나조피리딘에 대한 것의 10% 미만이었다 (도 13-15).
다양한 Gly-PAP 염의 약동학을 래트에 경구 투여후 비교하였다. 모든 염 형태는 페나조피리딘 HCl의 생체이용률에 비해 페나조피리딘의 경구 생체이용률을 향상시켰다. Gly-PAP HCl은 최고의 생체이용률을 제공하였다 (도 17).
실시예 33: 개에서 구토 감소
개 (수컷 한마리/암컷 한마리)에 40 mg/kg의 Gly-PAP 또는 29 mg/kg의 페나조피리딘 HCl을 경구 섭식으로 8 시간마다 3회 (TID) 투여하였다 (투여량은 24.8 mg/kg 페나조피리딘 염기의 등가량을 함유함). 페나조피리딘 HCl의 경우는 구토가 4번 관찰되었던 것에 비해 Gly-PAP에서는 한번밖에 관찰되지 않았다. GI 구토 부작용이 감소하였음을 나타내는 결과가 도 18에 예시되었다.
이상 본 발명이 충분히 설명되었지만, 당업자들이라면 본 발명 또는 그의 임의 구체예의 영역에 영향을 미치지 않고 동일한 수행이 광범위 및 동등 범위의 조건, 제제 및 다른 파라미터내에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 전적으로 그 전체가 본 원에 참고로 원용된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) 아미노산 또는 펩티드 잔기;
    (c)
    Figure pct00065

    (여기서, R3은 임의로 치환된 알킬 또는 아릴알킬임); 또는
    (d) 아미노산의 아민이 t-부틸카보닐로 보호된 아미노산 잔기이며;
    여기서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 아미노산 잔기이고, R2는 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 (L-) 아미노산 잔기이고, R2는 수소인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 아미노산 잔기가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 잔기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, (L-) 아미노산 잔기가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 잔기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 글리신의 아미노산 잔기이고, R2는 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 라이신의 아미노산 잔기이고, R2는 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 알라닌의 아미노산 잔기이고, R2는 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 (c)이고, R3은 에틸, 벤질, 이소부틸, 도데실, 에틸헥실, 트리클로로에틸 및 n-부틸로 구성된 그룹중에서 선택되며, R2는 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 아미노산 잔기이고, R1은 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 (L-) 아미노산 잔기이고, R1은 수소인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, 아미노산 잔기가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 잔기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, (L-) 아미노산 잔기가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신 및 발린의 잔기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 글리신의 아미노산 잔기이고, R1은 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R2가 라이신의 아미노산 잔기이고, R1은 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R2가 알라닌의 아미노산 잔기이고, R1은 수소인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R2가 (c)이고, R3은 에틸, 벤질, 이소부틸, 도데실, 에틸헥실, 트리클로로에틸 및 n-부틸로 구성된 그룹중에서 선택되며, R2는 수소인 화합물.
  18. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 비컨쥬게이트된 페나조피리딘의 치료적 유효량의 50% 미만인 약제학적 조성물.
  20. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 치료방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 비컨쥬게이트된 페나조피리딘의 치료적 유효량의 50% 미만인 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 요로 감염, 수술, 손상 또는 검사 절차로 인한 요로 통증, 작열감, 자극, 불쾌감, 절박성 배뇨 또는 잦은 배뇨를 치료하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 화합물의 투여시 부작용이 비컨쥬게이트된 페나조피리딘의 투여시의 부작용보다 덜 심각한 방법.


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