JP7195402B2 - シリコン系薬物複合体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月9日出願の米国仮出願第62/173,002号及び201
5年5月12日出願の同第62/160,575号の利益ならびに優先権を主張するもの
であり、これら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
っている。小分子薬、造影剤、及び/または他の生物活性化合物(例えば、ペプチド、ホ
ルモン、タンパク質、及び酵素)などの医薬品または診断薬を送達するための多様な投与
の方法及び経路が開発されており、患者に所望の医薬品を送達するための多くの投与経路
が知られている。薬物の毒性、及び身体の特定の部分にのみ医薬品を送達することにより
特異的応答を誘発する能力に関する知識が深まるにつれ、医薬品の投与後のその制御放出
は、非常に重要な研究分野となっている。
ことが多い。例えば、現在利用可能な抗がん薬のほとんどは、高度に細胞傷害性であり、
がん性細胞と併せて正常細胞を殺滅し得る。したがって、高用量の薬物が使用されると重
度の副作用が生じ得る。結果として、現在使用されている抗がん薬のほとんどは、ある程
度限定された治療指数を有する。そのような薬用量の限界は、患者におけるがん細胞の完
全な根絶を妨げ、多くの患者においてがんの再発につながり得る。薬用量の限界はまた、
再発がんが薬物耐性を生じやすくし、ひいては患者の予後を悪化させ得る。同様に、選択
的取り込みを観察する能力は、選択的診断につながり得る。例えば、抗がん剤のカクテル
を腫瘍に特異的に送達することが必要とされているのと同じ程度に、それらの腫瘍への抗
がん剤の送達を様々な撮像技術によって可視化することが継続的に必要とされている。
る疾患の患部組織に薬物を特異的に送達することのできる技術は、重要な治療学的躍進と
なる。多くの場合、これらの疾患のための治療薬が臨床研究の対象となるには、広い治療
域が非常に厳密に必要とされる。これらの治療薬を罹患組織または病原体に直接かつ特異
的に送達する部分を導入すれば、治療薬自体の特異性要件が低下する。
理想的なカップリングパートナーであるように思われる。しかしながら、ほとんどの抗体
-薬物複合体はいくつかの欠点を有する。1つの事例では、結合の確実な操作は困難であ
り、抗体上の薬物の統計分布しか頻繁に行われない。用いられるリンカー化学では、意図
される標的から離れた開裂の潜在性が残る。別の事例では、薬物が抗体に十分すぎるほど
結合し、抗体から開裂すること、あるいは開裂されたとすればエンドソームもしくはリソ
ソームを脱することが難しい。その最終結果は、望まれない全身毒性または有効性の欠如
のいずれかである。加えて、薬物またはペイロードが均一な様式で開裂または放出されず
、それによって薬物またはペイロードの不均一な分布が生じる場合がある。均一に修飾さ
れた抗体が罹患組織へ巧みに送達され、その後すぐに薬物が放出され、エンドソームを透
過してその治療標的に達することを可能にする技術が切望されている。したがって、活性
薬剤を罹患細胞に選択的に送達し、それにより向上した治療指数を提供することを可能に
する、新たな治療手法が継続的に必要とされている。
るシリコン系複合体が記載される。想定される複合体は、各々がシリコン-ヘテロ原子に
共有結合している2つ以上の非干渉部分を有するシリコン-ヘテロ原子コアと、シリコン
-ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分と、を含む、
シリコン系構築物を含み得る。想定される複合体は、標的細胞または組織内での複合体の
蓄積を可能にする1つ以上の標的化部分と、1つ以上のペイロード部分(例えば、治療剤
、診断剤、または造影剤)と、シリコン-ヘテロ原子コアに共有結合した2つ以上の非干
渉部分と、を含んでもよい。
選択される生物学的配列を含む、薬学的に許容される薬物複合体が提供され、少なくとも
1つの治療剤が、開裂可能なSi-ヘテロ原子部分(例えば、シロキサンまたはシリルエ
ーテル部分)を含有するスペーサによって、この生物学的配列に共有結合している。いく
つかの実施形態では、かかる薬物複合体(例えば、抗体薬物複合体)は、7~7.5のp
Hを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ/または、7未満または7.5超のpH
を有する水溶液中で加水分解的に開裂して治療剤を放出する。
るシリコン系複合体が記載される。想定される複合体は、各々がシリコン-ヘテロ原子に
共有結合している2つ以上の非干渉部分を有するシリコン-ヘテロ原子コアと、シリコン
-ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分と、を含む、
シリコン系構築物を含み得る。想定される複合体は、標的細胞または組織内での複合体の
蓄積を可能にする1つ以上の標的化部分と、1つ以上のペイロード部分(例えば、治療剤
、診断剤、または造影剤)と、シリコン-ヘテロ原子コアに共有結合した2つ以上の非干
渉部分と、を含んでもよい。本組成物を作製する方法、及び本複合体を投与する方法も記
載される。
コン系複合体であって、該シリコン系複合体が、
a)シリコン系構築物であって、
該複合体が共有結合的に安定であることを2つ以上の非干渉部分の存在が規定するよ
うに各々がシリコン-ヘテロ原子コアに共有結合している2つ以上の非干渉部分を有する
、シリコン-ヘテロ原子コア、及び、
シリコン-ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分
を含む、シリコン系構築物と、
b)標的細胞または組織内での該複合体の蓄積を可能にする1つ以上の標的化部分Lで
あって、各事例のLが、シリコン系構築物に直接的または間接的に共有結合している、標
的化部分Lと、
1つ以上のペイロード部分Pであって、各事例のPが、シリコン系構築物に直接的また
は間接的に共有結合している、ペイロード部分Pと、を含み、
c)任意選択の触媒部分が、シリコン-ヘテロ原子コアにプロトンを移動させることが
でき、インビボもしくはインビトロでペイロードPのpH依存性ペイロード放出をもたら
す、シリコン系複合体、または、
その薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物
、及び水和物が、本明細書に提供される。
得、この非干渉部分は、各々同じであっても異なっていてもよく、かつ各々独立して、本
複合体の標的化されない細胞取り込みを最低限に抑えるように、かつ/または、例えば、
ペイロードPが標的細胞もしくは組織に放出されるようにPの開裂を最適化するように選
択される。
式中、R1、R2、R3、及びR4は、各々、非干渉部分である。特定の実施形態にお
いて、R1、R2、R3、及びR4は、各々独立して、例えばC1-4アルキルから選択
され得る。
式中、G1は、触媒部分であり、LL1は、シリコン-ヘテロ原子コアを触媒部分に結
合させる任意選択のリンカー部分である。ある実施形態において、G1は、例えば、ヘテ
ロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の触媒部分(複数可)は、
ペイロード部分Pが標的細胞または組織内に放出されるようにシリコン-ヘテロ原子コア
のSi-O結合を開裂させるように選択され得る。
有する水溶液中で実質的に安定であり得、また、約7未満または約7.5超のpHを有す
る水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。例えば、患
者に投与されると、ペイロードPは、本複合体から開裂され、かつ例えば、標的細胞、組
織、もしくは分子標的に放出されるか、送達されるか、または利用可能になり得る。例え
ば、想定される複合体は、特定のpHにおける特定の水溶液(例えば、25℃もしくは3
7℃のインビトロ溶液またはインビボ溶液(例えば、血清、血漿、全血、及び/またはサ
イトゾル))中で安定であり得、その場合は、例えばインビボの特異的部位でペイロード
を放出することができてもよい。代替的には、想定される複合体は、最初はpH依存性様
式で、例えば還元的または加水分解的な開裂によってペイロードを放出することができて
もよい。例えば、複合体は、例えば図9~11に示されるように、ペイロード(複数可)
を酵素的に(例えばインビボで)放出してもよい。
つ、2つ、3つ、またはそれ以上の部分を含み得)、これらは、各事例について、二価ス
ペーサ部分Yを介してSi-ヘテロ原子コア(例えば、シロキサンまたはシリルエーテル
コア)に共有結合していてもよく、または、例えばシリコン-ヘテロ原子コアのヘテロ原
子及び/もしくはSi原子自体に直接結合していてもよい。ペイロード部分Pは、各事例
について、二価スペーサ部分Yを介してSi-ヘテロ原子コア(例えば、シロキサンまた
はシリルエーテルコア)に共有結合していても、または、例えばシリコン-ヘテロ原子コ
アのヘテロ原子及び/もしくはSi原子自体に直接結合していてもよい。1つの標的化部
分を有する例示的な複合体が図3A~3Bに示され、例示的なビス-標的化部分複合体が
図16に示される。
たは組織に対する標的化部分Lの親和性を最大化するように選択され得、特定の実施形態
では、長さ、剛性、及び/もしくは可撓性を最適化するように、または薬物複合体のイン
ビボパラメータ及び物理化学特性(例えば溶解性など)を最適化するように選択されても
よい。二価スペーサ部分は、pH依存性加水分解を可能にするpH感受性触媒部分を含有
してもよい。例示的なスペーサは、脂肪族部分及び芳香族部分、または両方の組み合わせ
を含み得、例えば、各事例について別々に、例えば図3A及び3Bに示される、アルキレ
ン、アルコキシアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、及びビニル部分であ
り得る(例えば、各事例について、結合、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール
、C1-6アルキオキシ、及びC1-6アルキオキシ-C1-6アルキルからなる群から
各々独立して選択され、任意選択により、例えばハロゲン、C1-6アルキル、及びC1
-6アルキオキシからなる群から選択される置換基で置換されている)。例示的なスペー
サは、天然及び非天然のアミノ酸のペプチド単位、または炭水化物を含んでもよい。ある
特定の実施形態では、スペーサは自己犠牲的であり、pH依存性開裂及び/または還元開
裂をもたらし得る。自己犠牲的スペースを有する特定の例示的な複合体は、例えば図15
に示される。例示的なスペーサは、複数のペイロード(例えば、同じあるいは異なるペイ
ロード)の付加を可能にするアダプタ部分を含み得る。例示的な触媒部分としては、単環
式または二環式のヘテロアリール系、例えば、任意選択により置換されているピロール、
フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チア
ゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールなどを挙
げることができるが、これらに限定されない。
でき、非干渉部分の各々は、2つ以上の非干渉部分の存在が安定性をもたらすようにシリ
コン-ヘテロ原子コアに共有結合しており、かつ任意選択により加水分解プロファイルを
最適化するように(例えば、複合体が共有結合的に安定であるように共有結合しており、
かつペイロードの放出プロファイルを最適化し得るように)選択される。非干渉部分は、
各々同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、複合体の標的化されない細胞取
り込みを最低限に抑えるように、かつ/または、ペイロードPが標的細胞または組織内に
選択的に放出されるようにPへの結合の開裂のタイミングを最適化するように選択され得
る。例えば、1つ以上の非干渉部分は、Pが標的細胞または組織内に放出されるようにS
i-O結合開裂を最適化するように選択されてもよい。例えば、シロキサンまたはシリル
エーテルコアを有し、特定のpH条件下でペイロードを放出する、例示的な本開示の複合
体が図1に示され、非干渉部分は、R1、R2、R3、及びR4により表されている。
体、及び抗原のうちの少なくとも1つに各々が選択的に結合するか、またはそれを認識す
る、標的化部分(例えば、1つ、2つ、または3つ)を含んでもよい。例えば、標的化部
分は、細胞表面受容体、細胞表面受容体の同族リガンド、抗原、または細胞壁(例えば、
細菌細胞壁)のうちの少なくとも1つに結合することができてもよい。
Lにおける表面抗原、インテグリン(intergrin)αvβ3、アシアロ糖タンパ
ク質受容体、ヒドロキシアパタイト、デルタ様タンパク質3 DLL3受容体、受容体ジ
ストログリカン、コレシストキニン(cholescystokinin)受容体、ソマ
トスタチン受容体、癌胎児性抗原、受容体チロシンキナーゼ、GPCR、GPCRmAB
標的、シグマ受容体、トランスフェリン受容体、マンノース受容体、ビタミン受容体、T
rop-2、Notch受容体、CD33、CD44、及びCD206のうちの少なくと
も1つに選択的に結合するかまたはそれを認識する、1つ以上のリガンドを含んでもよい
。例えば、標的化部分は、葉酸その誘導体、DUPAその誘導体、RGD及びその誘導体
、GPCR mAB、トランスフェリン、G11及びEGFRを標的化するその類似体、
炭水化物、アプタマー、ソマトスタチン類似体、ならびに結合すると受容体内部移行を誘
導する細胞外リガンドからなる群から選択され得る。例えば、標的化部分は、小分子、ペ
プチド、ペプチド模倣薬、アプタマー、抗体、及び炭水化物、ならびにそれらの誘導体か
らなる群から選択され得る。特定の実施形態における標的化部分は、タンパク質(例えば
、抗体または抗体断片)、核酸、脂質、オリゴマー、グリコペプチド、多糖、ポリマー(
例えば、デンドリマー)、ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合わせである。例えば、
ウイルスコートタンパク質が、例えば、特定の細胞表面受容体の同族リガンドとして想定
される。
、抗原、タンパク質、細胞傷害剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、経路調節剤、
合成致死複合薬(synthetic lethal combinations)、s
iRNA、mRNA、miRNA、エンドソーム回避促進剤(endosomal es
cape enhancers)、及び造影剤からなる群から各々選択され得る、1つ、
2つ、またはそれ以上のペイロードを含み得る。例えば、各ペイロードは、チェックポイ
ント阻害剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チュー
ブリン阻害剤、ラパマイシン類似体、オーリスタチンF類似体、マイタンシノイド類似体
、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン類似体、DM4類似体、PETトレーサ
ー、放射性トレーサー及びフルオロフォア、光増感剤、ならびに放射線増感剤からなる群
から選択され得、例えば、カンプトテシン類似体、ドキソルビシン類似体、ビンカアルカ
ロイド類似体、タキサン類似体(ドセタキセル、パクリタキセル)、ラパマイシン類似体
、白金系化学療法薬、及びチューブリシン類似体から選択される。想定される複合体のペ
イロード部分は、いくつかの事例において、例えば、生体分子、例えばタンパク質もしく
は特定のタンパク質ドメイン、リボソーム(タンパク質及び核酸から構成される)などの
生体細胞の構成要素、または酵素活性部位などに結合することによって、細胞経路を調節
する分子であり得る。いくつかの実施形態では、ペイロード部分は、診断剤であり得る。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘ
テロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である
)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フ
ェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中
、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-
フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、
-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C
(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群か
ら各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリール-、-
O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO
2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル
-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO
2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O
-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル
、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NRaRb
、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキルから
なる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1-20アルキレンからなる群か
ら各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1-20アルキレンの1つ、
2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3-8
シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキニレン、アリール、ヘテロ
アリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(
O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-
、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-
15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2
-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y
-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6ア
ルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アル
キル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O
)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アル
キル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)
-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-
6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、
-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-C
(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もしくは非天然のアミノ酸、天
然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モ
チーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及
びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロア
ルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアル
キル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビア
リール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、-COOH、尿素、アミジ
ン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選
択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH
、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ
-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群か
ら選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル
、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリール
は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アル
キル)、-N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6ア
ルキル、-O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(
O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、
-NHC(O)CF3、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、
-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-
C1-6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミ
ド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる
群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それ
らが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追
加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4
~10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択
により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合し
ていてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、
アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている
)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリコン系複合体が、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7
未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロ
ード部分またはペイロードカセットを放出する、シリコン系複合体、ならびにその薬学的
に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物
が、本明細書に提供される。
-)である、想定されるシリコン系複合体を示す。
送達及び/または放出することのできるシリコン系複合体も、本明細書に提供される。例
えば、ペイロードは、ペイロードカセットであり得る。例えば、本開示のペイロードカセ
ットは、各シリコン系複合体について複数のペイロード部分の化学量論的付加及び均一な
放出を可能にし得る。いくつかの実施形態では、ペイロードカセットは、複数のペイロー
ド部分が直接的または間接的に共有結合する複数の結合点を有する分岐状または直鎖状の
アダプタ部分を含み得る。図26は、例えば、ペイロードカセット構築物内に複数のペイ
ロード部分を有する、想定されるシリコン系複合体を示す。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、フ
ェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしく
は二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2~15の整数であり、
mは、1~12の整数であり、
G1及びG2は、各々、各事例について、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール
-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1
、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロ
アリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-
フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-
SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0
-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6
アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキ
ル-からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテ
ロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-
ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロア
リール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-
NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)
、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH
、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-
C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-S
O2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1
-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1-2
0アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1
-20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により
、かつ独立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキ
ニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R
1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-
、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y
)-、-NR1Y-C1-15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-
O)s-、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C
1-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(
O)-、-S-C0-6アルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3
アルキル)-C1-6アルキル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C
1-3アルキル)-C(O)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1
Y)SO2-C0-6アルキル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-
ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O
)-、-NR1Y-C0-6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6
アルキレン-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-
C1-15アルキレン-C(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もし
くは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポ
リペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、L
L1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロア
ルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアル
キル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビア
リール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、-COOH、尿素、アミジ
ン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選
択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH
、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ
-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群か
ら選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル
、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリール
は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アル
キル)、-N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6ア
ルキル、-O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(
O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、
-NHC(O)CF3、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、
-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-
C1-6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミ
ド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる
群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それ
らが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追
加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4
~10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択
により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合し
ていてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、
アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている
)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリコン系複合体が、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7
未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロ
ード部分を放出するシリコン系複合体が、本明細書に提供される。
、3であり得る。特定の実施形態において、Aは、フェニルであり得る。特定の実施形態
において、nは、4~15であり得る。
ロードを有し得る。例えば、本複合体に2つ以上のペイロード部分が存在する場合、ペイ
ロード部分は異なっていてもよい。例えば、本複合体に3つのペイロード部分が存在する
場合、3つのペイロード部分は異なっていてもよい。
ロードを有し得る。例えば、本複合体に2つ以上のペイロード部分が存在する場合、ペイ
ロード部分は同じであってもよい。例えば、本複合体に3つのペイロード部分が存在する
場合、3つのペイロード部分は同じであってもよい。
して、1つ以上の遺伝子変異を有する標的細胞の死を引き起こすことができるがこの1つ
以上の遺伝子変異が不在である細胞の死は引き起こさない合成致死複合薬をもたらすよう
に選択され得る。別の実施形態では、本開示のシリコン系複合体のペイロード部分は、各
事例で独立して、1つ以上の遺伝子変異を有する細胞からなる罹患標的組織の死を引き起
こすことができるがこの1つ以上の遺伝子変異が不在である細胞からなる組織の死は引き
起こさない合成致死複合薬をもたらすように選択され得る。理論により限定されるもので
はないが、合成致死手法における本開示のシリコン系複合体の使用は、変異またはペイロ
ード部分の作用単独では非致死性であるが変異とペイロード部分の作用との組み合わせが
致死性をもたらす事例において有利であり得る。例えば、合成致死は、1つ、2つ、また
はそれ以上の遺伝子における変異の組み合わせが細胞死につながるが、これらの遺伝子の
うちの1つにしか変異がない場合は細胞死につながらず、それ自体は生存可能であると考
えられるときに生じ得る。例えば、本開示のシリコン系複合体を、例えばがん療法のため
の合成致死手法において使用することは、化学療法及び化学防御薬のオフターゲット効果
を低減させる療法を開発する手段をもたらし得る。例として、例えばがん細胞における変
異の合成致死パートナーを標的化する本開示のシリコン系複合体は、化学療法薬のオフタ
ーゲットの副作用を回避し得る正常細胞に対して毒性でない場合がある。例えば、1つ以
上の変異が、例えば、腎癌(例えば、VHL明細胞腎癌)、変異KRASがん、及び乳が
ん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)からなる群から選択されるがんに関連している
場合がある。
合力を増加させるように、複数の標的化部分を有するシリコン系複合体が、本明細書に提
供される。特定の実施形態において、本開示のシリコン系複合体は、例えば、2個~約3
0個の標的化部分を有し得る。ある実施形態において、各標的化部分は、共有結合を介し
てスペーサまたはアダプタに結合していてもよい。治療薬部分が結合し得る例示的なスペ
ーサ及びアダプタとしては、ペプチド、ペプトイド、PEG、オリゴ糖、ポリマー、及び
オリゴマーが挙げられるが、これらに限定されない。標的化部分が結合するスペーサまた
はアダプタは、例えば、オリゴマー櫛形ポリマー、デンドリマー、またはデンドリマーウ
ェッジなどの構成を有し得る。特定の実施形態において、複数の標的化部分は、異なる組
み合わせで混合して結合させて、腫瘍細胞表面受容体、腫瘍微小環境、及び/または器官
組織の異種性を標的化してもよい。いくつかの実施形態では、複数の標的化部分は、エン
ドソーム破壊剤、細胞透過性ペプチド(CPP)、親水基、アルブミンなどと組み合わさ
れ得る。
ば、腎臓、脳、肝臓、骨、肺、膀胱、腸管、がん、関節、滑液、マクロファージ、樹状細
胞、Th細胞、リンパ系、眼、胸腺、後根神経節(DRG)、及び筋肉系のものを含むが
これらに限定されない、細胞、組織、及び/または器官を標的化し得る。
化部分を有し得る。例えば、本複合体に2つ以上の標的化部分が存在する場合、標的化部
分は異なっていてもよい。例えば、本複合体に3つの標的化部分が存在する場合、3つの
標的化部分は異なっていてもよい。
化部分を有し得る。例えば、本複合体に2つ以上の標的化部分が存在する場合、標的化部
分は同じであってもよい。例えば、本複合体に3つの標的化部分が存在する場合、3つの
標的化部分は同じであってもよい。
化合物、及び水和物により表され得、式中、
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、フ
ェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしく
は二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2~15の整数であり、
G1及びG2は、各々、結合、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NR
a-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2
である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-
、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-N
Ra-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキ
ル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-
、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からな
る群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリール
-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリ
ール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、
-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フ
ェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa
-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、
ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O
)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6ア
ルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NR
aRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキ
ルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1-2
0アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1
-20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により
、かつ独立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキ
ニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R
1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-
、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y
)-、-NR1Y-C1-15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-
O)s-、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C
1-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(
O)-、-S-C0-6アルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3
アルキル)-C1-6アルキル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C
1-3アルキル)-C(O)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1
Y)SO2-C0-6アルキル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-
ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O
)-、-NR1Y-C0-6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6
アルキレン-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-
C1-15アルキレン-C(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もし
くは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポ
リペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、L
L1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロア
ルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアル
キル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビア
リール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、-COOH、尿素、アミジ
ン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選
択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH
、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ
-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群か
ら選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル
、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリール
は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アル
キル)、-N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6ア
ルキル、-O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(
O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、
-NHC(O)CF3、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、
-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-
C1-6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミ
ド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる
群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それ
らが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追
加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4
~10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択
により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合し
ていてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、
アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている
)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
本シリコン系複合体は、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7
未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロ
ード部分を放出する。
、3であり得る。特定の実施形態において、Aは、フェニルであり得る。特定の実施形態
において、nは、4~15であり得る。
化合物、及び水和物により表され得、式中、
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
A1及びA2は、各々、炭素原子、窒素原子、C3-6シクロアルキル、C3-6シク
ロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、
及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択されるアダ
プタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2~15の整数であり、
mは、2~15の整数であり、
G1及びG2は、各々、各事例について、結合、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロア
リール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは
0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-
ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O
)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル
-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O
-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C
0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6
アルキル-からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、
-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O
)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘ
テロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル
-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2で
ある)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択に
より、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C
OOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(
O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H
、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa
-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく
、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1-2
0アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1
-20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により
、かつ独立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキ
ニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R
1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-
、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y
)-、-NR1Y-C1-15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-
O)s-、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C
1-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(
O)-、-S-C0-6アルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3
アルキル)-C1-6アルキル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C
1-3アルキル)-C(O)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1
Y)SO2-C0-6アルキル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-
ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O
)-、-NR1Y-C0-6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6
アルキレン-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-
C1-15アルキレン-C(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もし
くは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポ
リペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、L
L1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロア
ルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアル
キル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビア
リール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、-COOH、尿素、アミジ
ン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選
択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH
、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6
アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ
-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群か
ら選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル
、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリール
は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アル
キル)、-N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6ア
ルキル、-O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(
O)NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、
-NHC(O)CF3、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、
-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-
C1-6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミ
ド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる
群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それ
らが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追
加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4
~10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択
により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合し
ていてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、
アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている
)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
本シリコン系複合体は、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7
未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロ
ード部分を放出する。
において、m及びnは各々、3であり得る。
ってアセンブルされ得る。例えば、ペイロード部分を二価スペーサ部分に結合させてもよ
く、かつ/または標的化部分を二価スペーサ部分に結合させてもよく、これは有機合成の
当業者に周知の合成変換である。例示的な変換としては、アミド結合形成、サクシニミド
もしくはマレイミド上への求核剤の共役付加、「クリック」型反応(すなわち、アジド-
アルキン環化付加、Huisgen環化付加)、アルデヒド/ケトン縮合、オキシム(ア
ルドキシム、ケトキシム)、イミン(アルジミン、ケチミン、スルフィニルイミン)、ヒ
ドラゾン(アシルヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾン、セミカルバゾン)、ケタール/
アセタール、オルトエステル、還元的アミノ化、ピラゾール形成(1,3-ジカルボニル
+ヒドラジン)、Pictet-Spengler(ヒドラジノ&ヒドロキシル/アルコ
キシ-アミノ)、歪み促進(strain-promoted)アルキン-ニトロン環化
付加、光誘導性テトラゾール-アルケン環化付加、Staudingerライゲーション
、Diels-Alder、Michael付加(チオール+α,β-不飽和カルボニル
)、Caddick Michael付加/脱離(チオール+α,β-不飽和ブロモ-カ
ルボニル)、アミド、カルバメート、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、チオ尿
素、尿素、金属触媒カップリング反応(Pd、Rh、Ru、Re、Cu、Mn、Feなど
)、またはスクアリン酸エステルアミドへの付加を挙げることができるが、これらに限定
されない。ある実施形態において、式AまたはB:
Z-(Si-(Yy-X)3)2 [A]
Si(Yy-X)t-(Z-Yy-X)q [B]
により表されるシリコン系複合体が提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
tは、(4-q)であり、
Zは、任意選択により置換されているヘテロ原子であり、
Yは、触媒部分Gを任意選択により含んでもよい二価スペーサ部分であり、
Xは、各事例について、少なくとも1つのP及び1つのLが存在するように、P、すな
わちペイロード部分、L、すなわち標的化部分、及びRから独立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分であり、
Gは、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、
-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-S
O2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-
フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、ま
たは2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C
(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-
C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-
C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群から選択される任意
選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NR
a-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2
である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-
、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-N
Ra-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アル
キル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O
)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2
-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6
アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上
の置換基で置換されていてもよい。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、H、P、もしくはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘ
テロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である
)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フ
ェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中
、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-
フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、
-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C
(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群か
ら各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリール-、-
O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO
2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル
-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO
2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O
-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル
、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NRaRb
、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキルから
なる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1-20アルキレンからなる群か
ら各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1-20アルキレンの1つ、
2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3-8
シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキニレン、アリール、ヘテロ
アリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(
O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-
、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-
15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2
-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y
-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6ア
ルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アル
キル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O
)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アル
キル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)
-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-
6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、
-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-C
(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もしくは非天然のアミノ酸、天
然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モ
チーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及
びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロア
ルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアル
キル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビア
リール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、-COOH、尿素、アミジ
ン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選
択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH、ORa、
C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸
、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され
、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、R
b、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選
択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-
N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)
NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミ
ジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、
C1-6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の
置換基で置換されており、
R3は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、及びR2の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合して
いる原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原
子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4~10員の複
素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一
の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい
)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Siに共有結合した任意の2つ以上の置換基は、任意選択により、O、S、もしくはN
から選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環
式環を一緒に形成し得る(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている
;ただし、全ての結合したPが、標的化細胞または組織内への選択的放出に好適な条件下
で該複合体から放出され得ることを条件とする)か、または、
Y1及びR1、またはY1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、
もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8
員の複素環式環を形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されてい
る)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヘ
テロアリール、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、任意選択により置換され
ていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルが、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未
満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロー
ド部分またはペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学
的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和
物が提供される。
化合物、及び水和物からなる群から選択される、酸開裂可能または塩基開裂可能なシリル
エーテル複合体が本明細書に提供され、式中、
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、PまたはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
Y3は、式:
G1、G2、及びG3は、各々、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-N
Ra-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または
2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール
-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル
-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-
NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アル
キル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル
-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-から
なる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリー
ル-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロア
リール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-
、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-
フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NR
a-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン
、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(
O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6
アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-N
RaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アル
キルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、LL5、及びLL6は、結合及びC1-20アルキ
レンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1-20ア
ルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独
立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキニレン、
アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R1Y)C
(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(
O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-
NR1Y-C1-15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-
、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6ア
ルキル-NR1Y-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、
-S-C0-6アルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル
)-C1-6アルキル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3ア
ルキル)-C(O)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO
2-C0-6アルキル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシ
クリル-C(O)-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-
NR1Y-C0-6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレ
ン-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-1
5アルキレン-C(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もしくは非天
然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチ
ド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、L
L2、LL3、LL4、LL5、及びLL6は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1~15の整数であり、
R1は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH、ORa、C1-6
アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-
6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロ
シクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここ
で、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘ
テロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択によ
り、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2
、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、
グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-
6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基
で置換されている)か、または、
Y1、Y2、Y3、及びR1の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合して
いる原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原
子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4~10員の複
素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一
の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい
)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
し(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ
、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
R3は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2
-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナ
フタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキソ
、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6ア
ルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホン
アミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリール
、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい
)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルは、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未
満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロー
ド部分またはペイロードカセットを放出する。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり
、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、H、P、もしくはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘ
テロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である
)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フ
ェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中
、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-
フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、
-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C
(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群か
ら各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、-ヘテロアリール-、-
O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO
2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル
-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO
2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O
-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル
、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NRaRb
、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキルから
なる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1-20アルキレンからなる群か
ら各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1-20アルキレンの1つ、
2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3-8
シクロアルキレン、C2-10アルケニレンC2-10アルキニレン、アリール、ヘテロ
アリール、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(
O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-
、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-
15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2
-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y
-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6ア
ルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アル
キル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O
)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アル
キル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)
-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-
6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、
-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-C
(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もしくは非天然のアミノ酸、天
然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モ
チーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及
びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1~15の整数であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、-Y1-L、-Y1-P、H、-OH、ORa、
C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸
、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され
(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、R
b、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選
択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-
N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)
NH2、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミ
ジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、
C1-6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の
置換基で置換されている)、
R3は、各事例で独立して、H、-OH、ORa、C1-6アルキル、-O-C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1
-6アルキル-NRaRb、αもしくはβ-アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフ
タレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、
ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、オキ
ソ、-COOH、-C(O)O-C1-6、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6
アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホ
ンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1-6アルキル、ヘテロアリー
ル、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、ま
たは、
Y1、Y2、R1、及びR2の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合して
いる原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原
子を任意選択により含有する4~10員の複素環式環を形成し得る(この4~10員の複
素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一
の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい
)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選
択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を
形成する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素環式環を形成
する(この4~8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S
、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7~
11員の二環式複素環式環を形成する(この7~11員の二環式複素環式環は、任意選択
により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択され
る1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNか
ら選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11~15員の三環
式複素環式環を形成し(この11~15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルが、少なくとも7のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7
未満のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分または
ペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学的に許容され
る塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細
書に提供される。
もよい。
Lは、各例について、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y11、Y22、及びY33は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
P1は、第1のペイロード部分であり、
P2は、第2のペイロード部分であり、
Y11、Y22、及びY33は、結合、C1-20アルキレンからなる群から各々独立
して選択され、ここで、炭化水素鎖の1つ、2つ、または3つ、または4つのメチレン単
位は、任意選択により、かつ独立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニ
レン、C2-10アルキニレン、アミノ酸、ポリペプチド、-NR1Y-、-N(R1Y
)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-
C(O)O-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、フェニ
ル、ナフチル、または単環式もしくは二環式の複素環、-NR1Y-C1-15アルキル
-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s
-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y-C(O)-
、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6アルキル-、-
NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アルキル-NH-
C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O)-、-SO
2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アルキル-、-S
O2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロ
シクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-6アルキレン
-ヘテロシクレン-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、-O-C1-
15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-C(O)-NR
1Y-、-O-C1-6アルキレン-、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非
天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、及び
自己犠牲コネクタに置き換えられ、Y11及びY22及びY33は、任意選択により置換
されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル
、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、
ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1~15の整数であり、
R1は、各事例で独立して、H、Y11-P、Y11-L、-OH、C1-6アルキル
、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6
アルキル-NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールか
らなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シク
ロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリール
は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ヘ
テロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてお
り、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキ
シルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒド
ロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、-C1-4アルキル-、-O-C1-4アルキル-、-N(Ra)-C
1-4アルキル-、-C1-4アルキル-C(O)-、-C(O)C1-4アルキル-、
-C1-4アルキル-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキル-、-NRa
-C(O)-、-C2-6アルケニル-、-C2-6アルキニル-、-C3-6シクロア
ルキル-、-フェニル-、-ヘテロアリール-、及び-複素環-からなる群から選択され
、ここで、C1-4アルキル、Ra、Rb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
C3-6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-
4アルキル、-C(O)-NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキ
ル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1つ
、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、
複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、
シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから
選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキレ
ン-、-C1-4アルキレン-C(O)-、-C(O)-C1-4アルキレン-、-C1
-4アルキレン-N(Ra)-、-N(Ra)-C1-4アルキレン-、-C1-4アル
キレン-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-NRa-C(O)
-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキレ
ン-、-フェニレン-、-ヘテロアリーレン-、及びヘテロシクレンからなる群から選択
され、ここで、C1-4アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C
3-6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは
、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-C
1-4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から
選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロア
ルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、
アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びア
ミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)-C1-4アルキレン
-、-O-C1-4アルキレン-、-S-C1-4アルキレン、-C(O)-、-C(O
)-C1-4アルキレン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C
1-4アルキレン-、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで、
C1-4アルキレン及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O
-C1-4アルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上
の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキレン-、
-S-C1-4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C(O)-C1-4アルキ
レン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-
、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで、C1-4アルキレン
及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキル
、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及び
シアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換され
ており、
W5は、-C1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-N(R’)-、-C(O)
C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-C2-6アルケニレ
ン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキレン-、-ヘテロシクレン-
、-フェニレン-、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1-4ア
ルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-6シクロアルキレン、
ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4ア
ルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置
換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、ならびにY11、Y22、及びY33は、任意選択に
より、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-
S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO
2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フ
ェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、また
は2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(
O)-C0-6アルキル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C
0-6アルキル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C
0-6アルキル-、及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群から選択される触媒部
分Gを含有してもよく、ここで、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NR
a-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2
である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-
、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-
(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-N
Ra-フェニル-は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アル
キル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O
)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2
-C1-6アルキル、-SO3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6
アルキル、及び-SO2-NRa-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上
の置換基で置換されていてもよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、-N(R’)-、-O-、-S-、及び
BBは、各事例で独立して、4~8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、
またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチ
ル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、
3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択によ
りBBに結合していてもよく、
DDは、4~8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBBに
より表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミ
ノ、チオ、オキソ、-COOH、-CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換も
しくは非置換のヘテロ脂肪族、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-N(R
a)-C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4アル
キル、-C(O)-NRaRb、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3
-6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、-C1-4アル
キレン-フェニル、-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-C1-4アルキレン-ヘ
テロシクリル、-C2-6アルケニレン-フェニル、-C2-6アルケニレン-ヘテロア
リール、-C2-6アルケニレン-ヘテロシクリル、-C2-6アルキニル-フェニル、
-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、-C2-6アルキニル-ヘテロシクリルからな
る群から独立して選択される(ここで、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及び
ヘテロアリールは、任意選択により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O
)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキル、-C(O)-NRaRb、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリ
ールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されて
いる)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5員
もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成し、
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置
換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択される。
L-Y1-Q-Y2-P
により表される薬物複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、
代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が本明細書に提供され、式中、
Lは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y1及びY2は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Pは、ペイロード部分であり、
Qは、
第2の基のSiは、酸素原子によって結合しており、
式中、
R1及びR2は、各事例で独立して、L、H、P、-OH、C1-6アルキル、-O
-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキ
ル-NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる
群から選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロア
ルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、
任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ヘテロ
アリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
か、または、R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしく
はNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複
素環式環を形成し得(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ
、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換
されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、
及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロ
キシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または
、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択
される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この
4~7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒ
ドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、-C1-4アルキル-、-O-C1-4アルキル-、-N(Ra)-
C1-4アルキル-、-C1-4アルキル-C(O)-、-C(O)C1-4アルキル-
、-C1-4アルキル-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキル-、-NR
a-C(O)-、-C2-6アルケニル-、-C2-6アルキニル-、-C3-6シクロ
アルキル-、-フェニル-、-ヘテロアリール-、及び-複素環-からなる群から選択さ
れ、ここで、C1-4アルキル、Ra、Rb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル
、C3-6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1-
4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1
-4アルキル、-C(O)-NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアル
キル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1
つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル
、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ
、シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノか
ら選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキ
レン-、-C1-4アルキレン-C(O)-、-C(O)-C1-4アルキレン-、-C
1-4アルキレン-N(Ra)-、-N(Ra)-C1-4アルキレン-、-C1-4ア
ルキレン-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-NRa-C(O
)-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキ
レン-、-フェニレン-、-ヘテロアリーレン-、及びヘテロシクレンからなる群から選
択され、ここで、C1-4アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、
C3-6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレン
は、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-
C1-4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群か
ら選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロ
アルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン
、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び
アミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)-C1-4アルキレ
ン-、-O-C1-4アルキレン-、-S-C1-4アルキレン、-C(O)-、-C(
O)-C1-4アルキレン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-
C1-4アルキレン-、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで
、C1-4アルキレン及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して
、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-
O-C1-4アルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以
上の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキレン-
、-S-C1-4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C(O)-C1-4アル
キレン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン
-、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで、C1-4アルキレ
ン及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル
、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキ
ル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及
びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換さ
れており、
W5は、-C1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-N(R’)-、-C(O
)C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-C2-6アルケニ
レン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキレン-、-ヘテロシクレン
-、-フェニレン-、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1-4
アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-6シクロアルキレン
、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4
アルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で
置換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、Y1、及びY2は、任意選択により、-ヘテロアリ
ール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロ
アリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール
-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa
-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-N
Ra-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アル
キル-、-C(O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、
-NRa-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、
及び-NRa-C0-6アルキル-からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよ
く、ここで、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール
-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa
-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-
O-フェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1
、または2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は
、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アル
コキシ、-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-
NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル
、-SO3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-S
O2-NRa-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され
ていてもよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、-N(R’)-、-O-、-S-、及び-
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非
置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
BBは、各事例で独立して、4~8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル
、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフ
チル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ
、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択に
よりBBに結合していてもよく、
DDは、4~8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBB
により表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ア
ミノ、チオ、オキソ、-COOH、-CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換
もしくは非置換のヘテロ脂肪族、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-N(
Ra)-C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4ア
ルキル、-C(O)-NRaRb、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C
3-6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、-C1-4ア
ルキレン-フェニル、-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-C1-4アルキレン-
ヘテロシクリル、-C2-6アルケニレン-フェニル、-C2-6アルケニレン-ヘテロ
アリール、-C2-6アルケニレン-ヘテロシクリル、-C2-6アルキニル-フェニル
、-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、-C2-6アルキニル-ヘテロシクリルから
なる群から独立して選択される(ここで、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2
-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及
びヘテロアリールは、任意選択により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(
O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキル、-C(O)-NRaRb、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロア
リールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換され
ている)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5
員もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が本明細書に提供され、式中、
Lは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y1及びY2は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Pは、ペイロード部分であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、L、P、H、-OH、C1-6アルキル、-O-
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル
-NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群
から選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアル
キル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任
意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ヘテロア
リール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か
、または、R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくは
Nから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~8員の複素
環式環を形成し得(この4~8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、
オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換さ
れている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及
びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキ
シルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択さ
れる追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成し(この4
~7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒド
ロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、-C1-4アルキル-、-O-C1-4アルキル-、-N(Ra)-C
1-4アルキル-、-C1-4アルキル-C(O)-、-C(O)C1-4アルキル-、
-C1-4アルキル-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキル-、-NRa
-C(O)-、-C2-6アルケニル-、-C2-6アルキニル-、-C3-6シクロア
ルキル-、-フェニル-、-ヘテロアリール-、及び-複素環-からなる群から選択され
、ここで、C1-4アルキル、Ra、Rb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
C3-6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-
4アルキル、-C(O)-NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキ
ル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1つ
、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、
複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、
シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから
選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキレ
ン-、-C1-4アルキレン-C(O)-、-C(O)-C1-4アルキレン-、-C1
-4アルキレン-N(Ra)-、-N(Ra)-C1-4アルキレン-、-C1-4アル
キレン-O-C(O)-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-NRa-C(O)
-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキレ
ン-、-フェニレン-、-ヘテロアリーレン-、及びヘテロシクレンからなる群から選択
され、ここで、C1-4アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C
3-6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは
、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-C
1-4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から
選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロア
ルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、
アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びア
ミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)-C1-4アルキレン
-、-O-C1-4アルキレン-、-S-C1-4アルキレン、-C(O)-、-C(O
)-C1-4アルキレン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C
1-4アルキレン-、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで、
C1-4アルキレン及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O
-C1-4アルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上
の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、-C1-4アルキレン-、-O-C1-4アルキレン-、
-S-C1-4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C(O)-C1-4アルキ
レン-、-N(R’)-C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-
、及び-C2-6アルケニレン-からなる群から選択され、ここで、C1-4アルキレン
及びC2-6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキル
、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及び
シアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換され
ており、
W5は、-C1-4アルキレン-、-C1-4アルキレン-N(R’)-、-C(O)
C1-4アルキレン-、-C(O)-O-C1-4アルキレン-、-C2-6アルケニレ
ン-、-C2-6アルキニレン-、-C3-6シクロアルキレン-、-ヘテロシクレン-
、-フェニレン-、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1-4ア
ルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、C3-6シクロアルキレン、
ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4ア
ルキル、-C(O)-N(R’)2、-N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置
換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、及びY22は、任意選択により、-ヘテロアリール-
、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリー
ル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-
SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェ
ニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-
SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-
、-C(O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NR
a-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-
NRa-C0-6アルキル-からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、こ
こで、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-
S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO
2-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フ
ェニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、また
は2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意
選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ
、-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa
-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-S
O3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-
NRa-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていて
もよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、-N(R’)-、-O-、-S-、及び
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置
換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
BBは、各事例で独立して、4~8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、
またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチ
ル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、
3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択によ
りBBに結合していてもよく、
DDは、4~8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBBに
より表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミ
ノ、チオ、オキソ、-COOH、-CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換も
しくは非置換のヘテロ脂肪族、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-N(R
a)-C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4アル
キル、-C(O)-NRaRb、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3
-6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、-C1-4アル
キレン-フェニル、-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-C1-4アルキレン-ヘ
テロシクリル、-C2-6アルケニレン-フェニル、-C2-6アルケニレン-ヘテロア
リール、-C2-6アルケニレン-ヘテロシクリル、-C2-6アルキニル-フェニル、
-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、-C2-6アルキニル-ヘテロシクリルからな
る群から独立して選択される(ここで、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及び
ヘテロアリールは、任意選択により、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-C(O
)C1-4アルキル、-C(O)-O-C1-4アルキル、-C(O)-NRaRb、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリ
ールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されて
いる)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5員
もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
別の実施形態では、薬学的に許容される薬物送達複合体であって、
-Si(Yy-X)2-O-Si-(Yy-X)3 (AA)、
-Si(Yy-X)t-(O-Yy-X)q (BB)、
-O-Si(Yy-X)t-(O-Yy-X)q (CC)、及び、
-O-Si(Yy-X)q (DD)
からなる群から各々選択される、複数の共有結合部分を有する足場を含む、薬物送達複
合体が提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、各事例について、0、1、2、または3であり、
tは、(3-q)であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、Yは、任意選択により、-ヘテロアリール-、-O-
ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式
中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-SO2-
NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニル-、
-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-
フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、-C(
O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa-C(
O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-NRa-
C0-6アルキル-からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、-
ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)
w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテ
ロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-
、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2であ
る)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選択によ
り、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CO
OH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O
)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO3H、
-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-NRa-
C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、各事例について、少なくとも1つのP及び1つのLが存在するように、P、すな
わちペイロード部分またはペイロードカセット、L、すなわち標的化部分、及びRから独
立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。
足場は、各Si部分(AA)、(BB)、(CC)、または(DD)に複数の結合をもた
らす任意の系であり得、例えば、環系、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、ナノ粒子
、及びウイルスのカプシドから選択することができる。かかる複数標的化部分/ペイロー
ド複合体は、例えば、患者及び/または細胞もしくは分子標的に対して1つより多くの治
療薬を促進し得る。いくつかの実施形態では、共有結合したSi部分及び/もしくはペイ
ロード部分のうちの1つ以上は、開裂可能、例えば、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能で
あり、かつ/あるいは、本複合体は、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定
であり、かつ/または、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開
裂してペイロード部分のうちの1つ以上を放出する。
ある実施形態において、抗体、抗体断片、タンパク質、またはポリペプチドからなる群
から選択される生物学的配列を含む、薬学的に許容される薬物複合体が提供され、少なく
とも1つの治療剤が、開裂可能なSi-ヘテロ原子部分(例えば、シロキサンまたはシリ
ルエーテル部分)を含有するコネクタによって、この生物学的配列に共有結合している。
いくつかの実施形態では、本薬物複合体は、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的
に安定であり、かつ/または、25℃もしくは37℃で7未満または7.5超のpHを有
する水溶液中で加水分解的に開裂して治療剤を放出する。例として、いくつかの実施形態
では、約7~約7.5のpHを有する水溶液は、血清、血漿、全血、またはサイトゾルか
らなる群から選択され得る。特定の実施形態において、約7未満または約7.5超のpH
を有する水溶液は、胆汁液、エンドソーム、リソソーム、または腫瘍もしくは炎症性微小
環境からなる群から選択され得る。
分に共有結合した抗体(例えば、モノクローナル抗体)と、シリルエーテルもしくはシロ
キサン部分のうちの1つ以上に共有結合した任意選択の二価スペーサ部分と、二価スペー
サ部分またはシリルエーテルもしくはシロキサン部分に共有結合した1つ以上のペイロー
ド部分と、を含む、提供される薬物複合体。
抗体-[スペーサ]-([Si部分]-[スペーサ]-ペイロード)n
により表される抗体薬物複合体が、本明細書に提供され、式中、
nは、1、2、またはそれ以上であり、
[Si部分]は、シリルエーテルまたはシロキサン部分から選択され、かつ、各事例の
抗体に対し、Si部分上の酸素もしくはシリコン原子から抗体上に存在する天然もしくは
非天然のアミノ酸に直接的または間接的に共有結合しており、
1つ以上の[スペーサ]部分は、各事例について、存在しても、不在であってもよい。
例えば、抗体または抗体断片は、1つまたは2つの非天然起源アミノ酸を含有するアミノ
酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態において、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能
なコネクタまたはスペーサは、生体直交型部分を使用して抗体に結合する。
抗体-[Si(Yy-X)2-O-Si-(Yy-X)3]n、
抗体-[Si(Yy-X)t-(O-Yy-X)q]n、
抗体-[O-Si(Yy-X)t-(O-Yy-X)q]n、または、
抗体-[-O-Si(Yy-X)q]n
により表される薬物-抗体複合体が、本明細書に提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、各事例について、0、1、2、または3であり、
tは、(3-q)であり、
nは、1、2、またはそれ以上であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、Yは、任意選択により、結合、-ヘテロアリール-、
-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール
-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2-ヘテロアリール-、-S
O2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェニル-、-NRa-フェニ
ル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-S
O2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-、-C(O)-C0-6アルキル-、
-C(O)-O-C0-6アルキル-、-O-C(O)-C0-6アルキル-、-NRa
-C(O)-C0-6アルキル-、-C(O)-NRa-C0-6アルキル-、及び-N
Ra-C0-6アルキル-からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここ
で、-ヘテロアリール-、-O-ヘテロアリール-、-NRa-ヘテロアリール-、-S
(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-NRa-SO2
-ヘテロアリール-、-SO2-NRa-ヘテロアリール-、-フェニル-、-O-フェ
ニル-、-NRa-フェニル-、-S(O)w-フェニル-(式中、wは0、1、または
2である)、-NRa-SO2-フェニル-、-SO2-NRa-フェニル-は、任意選
択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-
C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO
3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO2-N
Ra-C1-6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていても
よく、
Xは、各事例について、少なくとも1つのPが存在するように、P、すなわちペイロー
ド部分、L、すなわち標的化部分、及びRから独立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。
。例えば、シロキサンまたはシリルエーテル部分は、mAbになるように操作された非天
然シラノール-アミノ酸によって組み込まれるか、または、適切なリンカー化学(アミド
、ジスルフィド、エステル)によって、リジン、システイン、もしくはスレオニンなどの
天然起源アミノ酸に結合するかのいずれでもよい。シラノールアミノ酸の例示的な操作さ
れた組み込みは、n=2の結合を用いる実施形態において本明細書中に例示されている。
いくつかの実施形態では、想定されるmAb-薬物複合体は、mAb1つ当たり実質的に
同一/再現可能な数のペイロードを有する。
実施形態を示す。例えば、シリルエーテル部分は、適切な化学を使用してスレオニン及び
チロシンなどの天然起源アミノ酸に結合してもよいし、あるいは、シリルエーテル部分は
、mAbになるように操作された非天然のシラノール-アミノ酸、または、適切なリンカ
ー化学(アミド、ジスルフィド、エステル)によって、リジン、システイン、スレオニン
などの天然起源アミノ酸に結合した、適切に置換されたシラノール(例えばAr-SiR
3、R4OH)のいずれかによって組み込まれてもよい。
解的に示す。例えば、不可逆性の生体直交型部分を有する非天然アミノ酸が使用され得、
このタンパク質が合成されると、シラノールは、生体直交型部分への不可逆的カップリン
グを介して組み込まれ得る。
様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬部分であり得る。治療薬部分は、例え
ば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、SN-38の類似体、ベン
ダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド
、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン
、クリゾチニブ、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、アドゼレシン
、またはそれらの断片(複数可)とすることができる。
モゾロミド、ミトゾロミド、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン、またはクロ
ロメチン)から選択され得る。
、例えば、FK506(タクロリムス);ラパマイシン、シクロスポリンA;ステロイド
ホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなどの
天然起源のステロイドホルモン、ならびにそれらの合成誘導体及び模倣薬;細胞骨格タン
パク質に結合する小分子、例えば、タキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール(
nocadozole)、ビンブラスチン、及びビンクリスチンなどの抗有糸分裂剤、サ
イトカラシン、ラトランクリン、ハロイジン(halloidin)などのアクチン結合
剤;レナリドミド、ポマリドミド、SN-38を含むカンプトテシン、トポテカン、コン
ブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、
メトホルミン、HDAC阻害剤(例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA
))、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセドなどのチミジル酸シン
ターゼ阻害剤;ベンダムスチン及びメルファランなどのナイトロジェンマスタード;5-
フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体;ならびにADC薬に使用されるベドチン
及びDM1などの薬剤から選択され得る。
ルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、及び種々の薬
剤)、鎮静催眠薬(ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン
、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環状ウレイド、
ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン)、中枢随意筋緊張修飾薬(抗痙攣薬、例えば
ヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、サクシニミド、アシルウレイド
、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、二級及び三級アルコール、ジベンザゼピン誘導体
、バルプロ酸及び誘導体、GABA類似体)、鎮痛薬(モルヒネ及び誘導体、オリパビン
誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、2,6-メタン-3-ベンザゾカイ
ン(benzazocaine)誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び同配体、サリチ
レート、7-アミノフェノール誘導体、5-ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フ
ェナム酸及び同配体)、及び制吐薬(抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ドパミン薬);中
枢神経系刺激薬、例えば、滋養強壮薬(呼吸刺激薬、痙攣刺激薬、精神運動刺激薬)、麻
薬拮抗薬(モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、2,6-メタン-3-ベンゾキサシン(
benzoxacine)誘導体、モルフィナン誘導体)向知性薬;精神薬/向精神薬、
例えば、抗不安鎮静薬(ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート)統合失調症
治療薬(フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環系化合物、ブチロフェ
ノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピ
ペラジン誘導体、インドール誘導体)、抗うつ薬(三環系化合物、MAO阻害剤)から選
択され得る。
カロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;末梢神経系薬などの薬力学作用薬、例えば
、局所麻酔薬(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプスまたは神経効果器の接合部位
で作用する薬物、例えば、コリン作動剤、コリン遮断剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作
用剤、抗アドレナリン剤;平滑筋活性薬、例えば、鎮痙薬(抗コリン薬、筋向性鎮痙薬)
、血管拡張薬、平滑筋刺激薬;ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えば、ヒスタミン及び
その誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン薬(Hi-拮抗薬、H2-拮抗薬)、ヒスタミ
ン代謝薬;心血管治療薬、例えば、強心薬(植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリ
ド(pentadienolid)、Erythrophleum種由来のアルカロイド
、イオノフォア、アドレノセプター刺激薬)、抗不整脈薬、降圧剤、抗脂質異常症剤(ク
ロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸
及び誘導体)、抗静脈瘤薬、止血薬;化学療法剤、例えば、抗感染症剤、例えば、外部寄
生虫撲滅薬(塩化炭化水素、ピレシン(pyrethin)、硫化化合物)、駆虫薬、抗
原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗レーシュマニア薬(antileiscman
ial drug)、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗ミコ
バクテリア薬、抗ウイルス性化学療法薬、及び細胞分裂阻害薬、すなわち、抗悪性腫瘍剤
または細胞傷害薬、例えば、メクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェンマスタード、Mus
targen、HN2)、シクロホスファミド(Cytovan、Endoxana)、
イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran)、メルファラン(フ
ェニルアラニンマスタード、L-サルコリジン(sarcolysin)、Alkera
n、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(トリエチレンチオホス
ホラミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン(CeeNU、CCN
U)、ストレプトゾシン(Zanosar)などのアルキル化剤;植物性アルカロイド、
例えば、ビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(Velban、Velb
e)、パクリタキセル(Taxol);代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート(MTX
)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオグアニン(6-TG)
、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-U、Ara-C)、ア
ザシチジン(Mylosar、5-AZA);抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(ア
クチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノ
ルビシン(ダウノマイシン(duanomycin)、Cerubidine)、イダル
ビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ピカマイシン(
ミスラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mutamycin)、及び
他の抗細胞増殖剤、例えば、ヒドロキシ尿素(Hydrea)、プロカルバジン(Mut
alane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチン(Platinol
)カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(Elspar)、エト
ポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサルクリン(amsarcrin
e)(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)、またはミトキサント
ロン(Novatrone)から選択され得る。
シド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロ
シン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イ
セパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(micronomcin)、ネオマイ
シン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマ
イシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン;アンフェニコー
ル、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及び
チアンフェニコール(theimaphenicol);アンサマイシン、例えば、リフ
ァミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン;β-ラクタ
ム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン(ce
hpamycin)、モノバクタム、オキサフェム(oxaphem)、ペニシリン;リ
ンコサミド、例えば、クリナマイシン(clinamycin)、リンコマイシン;マク
ロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(dirthromycin
)、エリスロマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレ
オマイシン;テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、ク
ロモサイクリン;2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体
、スルホンアミド、またはスルホンなどの合成抗細菌剤から選択され得る。
ジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン(fungichromin)
、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニス
タチン、ペチロシン、ペリマイシンなどの抗真菌剤;アリルアミン、例えば、ブテナフィ
ン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾ
ール、クロダントイン(chlordantoin)、クロルミダゾール、チオカルバメ
ート、例えば、トルシクラート、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾ
ール、またはテルコナゾールなどの合成抗真菌薬から選択され得る。
ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン(napthalene)、ニクロサ
ミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート(
amoscanate)、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート(bitos
canate)、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、またはジエチルカ
ルバマジンなどの駆虫薬から選択され得る。
アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、
チレッタ(chirata)、クロログアニド(chlorguanide)、クロロキ
ン、クロルプログアニル(chlorprogaunil)、キナ、シンコニジン、シン
コニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン
、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、
ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド(quinocide)、キ
ノリン、またはヒ酸水素2ナトリウムなどの抗マラリア薬から選択され得る。
ル、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾ
ール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール(benzidaz
ole)、またはスラミンなどの抗原虫剤から選択され得る。
235、テムシロリムス、PLX4032、シスプラチン、AZD8055、及びクリゾ
チニブから選択され得る。
組み合わせで、siRNA、mRNA、またはmiRNAから選択され得る。
いくつかの実施形態では、想定される複合体は、治療有効量の1つ以上のペイロードを
必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ペイロード部分は、50Da
~2000Da、いくつかの実施形態では50Da~1500Da、いくつかの実施形態
では50Da~1000Da、いくつかの実施形態では50Da~500Daの分子量を
有し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、2000Da未満、いくつかの実施
形態では1000Da未満、いくつかの実施形態では500Da未満の分子量を有し得る
。
効性をもたらす薬用量で投与され得る。任意の特定用途に使用するために必要とされる用
量が、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性
質、患者の年齢及び状態、併用薬または患者がそれに続いて摂る特別な食事、ならびに当
業者であれば認識するであろう他の要因によっても患者毎に異なり、適切な薬用量が、最
終的には担当医師の裁量によることは理解されるであろう。上記の臨床状態及び疾患を治
療するために、化合物は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビ
ヒクルを含有する薬用量単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、
吸入スプレーによって、または直腸性に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内
もしくは筋肉内注射、または輸注技術を含み得る。
例えば、1日当たり1~4回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。好適な治療期間
は、例えば、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約1か月、少なくと
も約6か月、少なくとも約1年、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例
えば、症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了してよい。
一緒に製剤化され得る。特に、本開示は、1つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製
剤化された、本明細書に開示される複合体を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、
局所、頬側、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)、直腸、膣内、また
はエアロゾルでの投与に好適なものが含まれるが、任意の所与の事例において最も好適な
投与形態は、処置される状態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質
に依存する。例えば、本開示の組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、かつ/ま
たは、経口、静脈内(i.v.)、もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
の担体または賦形剤との混加物中に、活性成分として化合物のうちの1つ以上を含有する
、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態、噴霧乾燥形態、分散液形態、ま
たは液体形態で使用されてもよい。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐
薬、溶液、乳濁液、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の無毒の薬
学的に許容される担体と共に調合され得る。活性物化合物は、疾患の過程または状態に所
望の効果をもたらすのに十分な量で本薬学的組成物中に含まれる。
モロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、及
び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、化合物またはその無毒の薬学的に許容され
る塩の均質混合物を含有する、固体の製剤化前組成物(preformulation
composition)を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼
ぶ場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しており、したがって、この組成物が錠剤、
丸剤、及びカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する
。
象組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリ
ン酸二カルシウムなど、及び/または以下のいずれかと混合される:(1)デンプン、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/もしくはケイ酸などの充填剤
または増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/またはアカシアなどの結合剤、(3)グリセ
ロールなどの保水剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカ
デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラ
フィンなどの溶解遅延剤、(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例え
ば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(8)カオリ
ン及びベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれ
らの混合物などの潤滑剤、ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、
本組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質の充填
されたゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、1つ以上の薬
物学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、
あるいは使用直前に無菌注射用液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせら
れた対象組成物を含む。
ール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなど)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エ
チル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、
例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の
維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
その賦形剤とを含む、腸溶性の薬学的製剤が提供される。腸溶性材料とは、胃の酸性環境
において実質的に不溶性であり、かつ特定のpHの腸液中で大部分が可溶性であるポリマ
ーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管(腸)の部分であり、十二指腸、空腸、及び
回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位回腸
のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約
5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約
7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約
8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、または約10
.0のpHまで可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース(
CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニル
アセテートフタレート(PVAP)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
(HPMCAS)、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン
酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオ
ン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、アクリル
酸メチル、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテ
ルと無水マレイン酸とのコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメタクリ
レート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポ
リマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム(copal colloph
orium)などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散液系(例えば、Eu
dragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L1
00、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacr
yl 30D、Coateric、及びAquateric)が挙げられる。上記の材料
の各々の溶解性は、既知であるか、またはインビボで容易に決定可能であるかのいずれか
である。前述の内容は可能性のある材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者は
、これが包括的でないこと、そして用いられ得る他の腸溶性材料が存在することを理解す
るであろう。
び組成物も想定される。
る。これらの定義は、本開示の全体を踏まえて読まれ、当業者によって解釈されるべきで
ある。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当
業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官
能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という用語(「任意選択
により」という用語が先行するか否かを問わない)、及び式に含まれる置換基は、所与の
構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
から選択される1つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置
毎に同じであっても異なっていてもよい。
認できる置換基全てを含むよう想定される。広範な態様では、容認できる置換基には、有
機化合物の、非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び
非芳香族の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、水素
置換基、及び/または、ヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載される有機化合物の
任意の容認できる置換基を有し得る。置換基の非限定的な例としては、アシル、脂肪族、
ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、
ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ
、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアル
キルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO
2、-CN、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2
OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(
O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2
Rx、-OC(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-
NRxC(O)Rx、または-C(Rx)3が挙げられ、式中、Rxの各事例は、独立し
て、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、また
はヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記
載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換
基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状で
あっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリー
ルまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよ
い。さらに、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の容認できる置換基によってい
かようにも限定されないものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置
換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得
る。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な
安定性を有し、かつ、検出されるのに十分な期間にわたって、好ましくは本明細書に詳述
される目的に有用となるのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する、化合物
を指す。
。いくつかの実施形態では、アシル基は、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O
)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、及び-OC(O)N(Rx)2か
ら選択される一般式を有し得、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル
を含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂
肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換
されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても
非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置
換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
より置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖(すなわち、非分枝状)、分枝状、非
環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には理解されるように、「脂
肪族」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むよう意図される。
本明細書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、1つ以上の酸素、硫黄、窒
素、リン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指
す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であり得、モルホリノ
、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和の複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ
脂肪族部分は、その水素原子のうちの1個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂
肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコ
キシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシ
クリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロ
アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ
、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-C
N、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-
CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(O)Rx
、-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-
OC(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-NRxC
(O)Rx、または-C(Rx)3を含むがこれらに限定されない1つ以上の部分に置き
換えることにより置換され、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂
肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを
含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪
族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換さ
れていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非
環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換
基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
は、好ましくは3~14個の炭素原子(その各々は置換されていても非置換であってもよ
い)を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、及び複素多環式の不飽和
部分を指す。置換基は、これまでに言及した置換基、すなわち、脂肪族部分について、ま
たは本明細書に開示される他の部分について列挙された、安定な化合物の形成をもたらす
置換基のうちのいずれも含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリ
ールとは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを
含むがこれらに限定されない、1つまたは2つの芳香族環を有する単環式または二環式の
炭素環式環系を指す。特定の実施形態において、本明細書において使用されるヘテロアリ
ールという用語は、5~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルで、このうち1個の
環原子が、S、O、及びNからなる群から選択され、0個、1個、または2個の環原子が
、S、O、及びNからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環
原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残部に結合しているもの
を指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。特定の実施形
態において、上記のアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、複素環式環に縮合し
ていてもよい。
その水素原子のうちの1個、2個、3個、またはそれ以上を、独立して、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アル
コキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロ
シクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチ
オ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-
CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON
(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)
2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxを含むがこれらに限定されない部分のうち
の任意の1つ以上に置き換えることを含み、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂
肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
ールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪
族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのい
ずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環
式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテ
ロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよいことは、理
解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施
例に示される特定の実施形態によって例証される。
分不飽和または完全飽和の3~10員環系を指し、これには、3~8個の原子の大きさの
単環、ならびに、芳香族の5員もしくは6員アリールまたは非芳香族環に縮合した芳香族
複素環式基を含み得る二環式及び三環式の環系が含まれる。これらの複素環式環には、酸
素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するも
のが含まれ、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されてもよく、窒
素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されてもよい。特定の実施形態において、複素環
式という用語は、少なくとも1個の環原子が、O、S、及びNからなる群から選択される
ヘテロ原子である(ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されてもよ
い)、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を
有する縮合6員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されない、非芳香
族の5員、6員、もしくは7員の環または多環式基を指し、ここで、(i)各5員環は、
0~2個の二重結合を有し、各6員環は、0~2個の二重結合を有し、各7員環は、0~
3個の二重結合を有し、(ii)窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されて
もよく、(iii)窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されてもよく、(iv)上
記の複素環式環のうちのいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していても
よい。
れぞれC2-6アルケニル、及びC3-4アルケニルと称される、2~6個もしくは3~
4個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を
有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては
、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
状または分枝状のアルケニル基(アルケニル-O)を指す。例示的なアルケンオキシ基と
しては、本明細書においてC3-6アルケニルオキシと称される3~6個の炭素原子のア
ルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオ
キシ基」としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
は分枝状のアルキル基(アルキル-O-)を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明
細書においてそれぞれC1-6アルコキシ、及びC2-C6アルコキシと称される1~6
個または2~6個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定され
ない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。
結合した酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-O-C(O)-)
を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルコキ
シカルボニルと称される1~6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、
これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定され
ない。
状または分枝状のアルキニル基(アルキニル-O))を指す。例示的なアルキニルオキシ
基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
の炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれC1-6アルキル、C1-4アルキル、
及びC1-3アルキルと称される、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子の直
鎖状または分枝状基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1
-ブチル、3-メチル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-
プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペ
ンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペン
チル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1
-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-C(O)-)を指す。例示的なアル
キルカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルキルカルボニル基と称される
1~6個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的
なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノ
イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
C2-6アルキニル、及びC3-6アルキニルと称される、2~6個もしくは3~6個の
炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する
、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。
す。
ロアルキル基(シクロアルキル-O-)を指す。
ばC3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルキルと称され、かつシクロアルカン
から誘導される、例えば3~6個もしくは4~6個の炭素の単環式の飽和または部分不飽
和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これ
らに限定されない。
r、またはIを指す。
リル-アルキル-O-基を指す。
を指す。
Hラジカルを指す。
めに任意選択により使用される、本開示のリンカー及びファルマコフォアなどの原子また
は原子の一群を指す。想定されるコネクタは概して、加水分解的に安定である。
弱化、低減、調節、または排除が含まれる。
れたときに、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体
及び組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、調製物は、FDA Office of
Biologicsの規格によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純
度の基準を満たす必要がある。
賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コー
ティング、等張剤、及び吸収遅延剤などを指す。かかる媒体及び薬剤を薬学的に活性な物
質に使用することは、当該技術分野で周知である。本組成物は、補助的機能、付加的機能
、または向上した治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む
組成物を指す。
ス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長
類、最も好ましくはヒトを含めたあらゆる動物を含む。本化合物は、ヒトなどの哺乳動物
に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物(例えば
、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、及び実験動物(
例えば、ラット、マウス、モルモットなど)といった他の哺乳動物に投与することもでき
る。処置される哺乳動物は、肥満の処置または体重減少が所望される哺乳動物であること
が望ましい。「調節」には、アンタゴニズム(例えば阻害)、アゴニズム、部分的アンタ
ゴニズム、及び/または部分的アゴニズムが含まれる。
床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的な応答
を誘発する対象化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するために治療有効量で
投与される。代替的には、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び/または予防効果
を達成するのに必要とされる量、例えば体重減少をもたらす量である。
成物中に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物中
に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成
することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために
使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭
化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン
酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン
-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むがこれらに限定されない、薬理
学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、
本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成する
ことができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に
、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙
げられる。本組成物中に含まれる、塩基性または酸性の部分を含む化合物は、様々なアミ
ノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基と塩基
性基との両方、例えば、1つのアミノ基と1つのカルボン酸基とを含有してもよい。その
ような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することがで
きる。
、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体
として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、本明細書において使用されるとき
、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は
、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、「R」または「S」の記号によって示さ
れ得る。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、本開示に包含され
る。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステ
レオマーの混合物は、命名法において「(±)」と示され得るが、当業者であれば、ある
構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。
、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーとして存在しても
よい。鏡像異性体及びジアステレオマーは、「(+)」、「(-)」の記号で示され得る
。「R」か「S」かは、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じるが、当業者であれば
、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。炭素-炭素二重結合
の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環式環の周りの置換基の配置
から生じる幾何異性体も、本化合物中に存在し得る。
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を
意味する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」構成にあるものと
して示され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC規格に従って使用される。別段
の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」異性体と「Z」異性体との両方を包含
する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と
称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」
は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「
シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同
じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を
表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「
シス/トランス」と示される。
鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。これらの化合物の様々な立体異性体、及
びそれらの混合物が、本開示に包含される。
含有する市販の出発材料から合成的に調製してもよいし、ラセミ混合物を調製した後に当
業者に周知の分割法によって調製してもよい。この分割法は、(1)鏡像異性体の混合物
のキラル補助基への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグ
ラフィによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、(2)光学活性な分
割剤を用いた塩形成、(3)キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学鏡像異性体の混
合物の直接分離、または(4)立体選択的な化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的
分割によって例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル
溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である鏡像異性体に
分解することもできる。立体選択的合成、すなわち、新たな立体中心の生成中もしくは既
存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応ま
たは酵素反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換
とジアステレオ選択性変換との両方を包含する。F例については、Carreira a
nd Kvaerno,Classics in Stereoselective S
ynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009を参照されたい。
和した形態ならびに溶媒和していない形態で存在することができる。一実施形態において
、本化合物は非晶質である。一実施形態において、本化合物は多形である。別の実施形態
では、本化合物は、結晶形態である。
量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては本明細書に列挙される
ものと同一である、同位体標識化合物も包含される。本化合物中に組み込むことのできる
同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O
、31P、32P、35S、18F、10B、及び36Clなどの、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、化合物の1個以上
のH原子が重水素に置き換えられていてもよい。
合物及び/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(すなわ
ち、3H)同位体及び炭素14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製しやすさ及
び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位
体での置換は、より高い代謝的安定性(例えば、増加したインビボ半減期または低減した
薬用量要件)からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、それ故にいくつかの状況
において好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わり
に同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものに類似した手
順に従うことによって調製することができる。
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物をもたらすように、インビボで変換される化合物を
指す。この変換は、様々な場所において(例えば、腸管腔内において、または腸管、血液
、もしくは肝臓の通過の際に)、様々な機序によって(例えば、エステラーゼ、アミダー
ゼ、ホスファターゼ、酸化的及びまたは還元的な代謝によって)起こり得る。プロドラッ
グは、当該技術分野で周知である(例えば、Rautio,Kumpulainen,e
t al,Nature Reviews Drug Discovery 2008,
7,255を参照されたい)。例えば、ある化合物またはその化合物の薬学的に許容され
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグ
は、酸基の水素原子を、(C1-8)アルキル、(C2-12)アルカノイルオキシメチ
ル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素
原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3~6個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル
)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)ア
ミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4
-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えばβ
-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(
C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロ
リジノ-、またはモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基に置き換えることによって
形成されるエステルを含み得る。
水素原子を、(C1-6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-6)アルカノイル
オキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-6)アルカノイルオキシ)エチル(C1-
6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ
メチル、サクシノイル、(C1-6)アルカノイル、α-アミノ(C1-4)アルカノイ
ル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシ
ル(ここで、各α-アミノアシル基は、独立して、天然起源のL-アミノ酸、P(O)(
OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物か
らヘミアセタールのヒドロキシル基を除去することから生じるラジカル)から選択される
)などの基に置き換えることによって形成され得る。
はカルバメート、N-アシルオキシアルキル誘導体、(オキソジオキソレニル)メチル誘
導体、N-マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成され得る。加え
て、二級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級アミンを生成することができ、三級ア
ミンを代謝的に開裂して生理活性の一級または二級アミンを生成することもできる。例に
ついては、Simplicio et al.,Molecules 2008,13,
519及びこの文献中の参考文献を参照されたい。
合成手順に基づくいくつかの方法によって調製することができる。以下に記載される合成
方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ
手順を含む、提案される反応条件は全て、別段の指示がない限り、その反応に関して標準
的な条件であるように選択され得ると理解されるものとする。分子の様々な部分に存在す
る官能基が、提案される試薬及び反応と適合性である必要があることは、有機合成の当業
者には理解されている。反応条件と不適合の置換基は当業者に明らかであり、したがって
代替の方法が示される。実施例のための出発材料は、市販であるか、既知の材料から標準
的方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
析計で液体クロマトグラフィ質量分析(LCMS)を行った:カラム:ACE Exce
l 2 SuperC18、長さ:100mm、直径:2.1mm、孔径:2.0μm、
カラム温度:40℃、試料温度:25℃または37℃。勾配溶離方法及び移動相溶離液を
以下に示す。
.1%ギ酸アセトニトリル溶液、pH=2.6)であった。
及び溶媒B(100%アセトニトリル)であった。
溶媒B(100%アセトニトリル)であった。
6.33)及び溶媒B(100%アセトニトリル)であった。
ary Gradient Module、及びWaters Fraction Co
llector IIIを備えたWaters 2489 HPLCで、分取高速液体ク
ロマトグラフィ(HPLC)を以下の条件下で行った:分取カラム:XBridge P
rep C18 5mm;OBD 19×250mmカラム;カラム温度:25℃;試料
温度:25℃。中性移動相の溶離液は、溶媒A(10mM炭酸水素アンモニウム水溶液、
5%アセトニトリル、pH=7.4、脱気済み)及び溶媒B(100%アセトニトリル、
脱気済み)であった。勾配溶離方法及び移動相溶離液を以下に示す。
実施例1及び実施例6:
ル[実施例6]:
、3.37mmol)のTHF溶液(20mL)に、ボラン-DMS(0.96mL、1
0.1mmol)を窒素雰囲気下において室温において滴下投入し、1時間さらに撹拌し
た。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、10~15%
酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによっ
て精製して、805mg(85%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=7.49(d、J=3.42Hz、2H)、7
.28-7.40(m、3H)、4.24(t、J=4.40Hz、1H)、3.31(
d、J=5.38Hz、2H)、1.21-1.44(m、4H)、0.43-0.51
(m、2H)、0.26(s、6H)、0.00(s、6H)。1H NMR(400M
Hz、CDCl3)δ=7.54(d、J=3.42Hz、2H)、7.35-7.40
(m、3H)、3.17(q、J=6.68Hz、2H)、1.94(s、3H)、1.
43-1.52(m、2H)、0.47-0.55(m、2H)、0.33(s、6H)
、0.07(s、6H);MS(ES+):m/z=263.91[M-18];LCM
S:tR=3.71分。
4-(1,1,3,3-テトラメチル-3-フェニルジシロキサニル)ブタン酸[実施例
1]:
リル溶液(115mL)に、ジメチル(フェニル)シラノール(969mg、6.36m
mol)を投入し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチ
ルエーテル(40mL)中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、40
~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィによって精製して、900mg(24%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.91(br.s、1H)、7.
46-7.51(m、2H)、7.28-7.37(m、3H)、2.15(t、J=7
.09Hz、2H)、1.42-1.53(m、2H)、0.44~0.52(m、2H
)、0.25(s、6H)、~0.03(s、6H)。1H NMR(400MHz、C
DCl3)δ=7.54(d、J=3.42Hz、2H)、7.33-7.41(m、3
H)、2.35(t、J=7.34Hz、2H)、1.66(td、J=7.70、15
.90Hz、2H)、0.54-0.63(m、2H)、0.32(s、6H)、0.0
7(s、6H);MS(ES+):m/z=295.00[M~H];LCMS:tR=
2.13分。
4-(クロロジメチルシリル)ブタン酸(2):
2g、6.52mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(60mL)を、室温で2時
間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、2.35gの粗製化合物を無色の油と
してもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=2.22(t、J=7.09Hz、2H
)、1.50-1.55(m、2H)、0.45-0.56(m、2H)、0.05(s
、6H)。
実施例2及び実施例3:
施例2]:
キサン溶液(5N、5mL)を室温で添加した。この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去した。この残渣をACN(5mL×2)と共沸させて過剰な酸を除去し、
次にACN(4mL)中に溶解させ、クロロジメチルフェニルシラン(5.0g、29.
4mmol)及びH2O(0.5mL)を順に添加した。この反応混合物を室温で2時間
撹拌し、次に濃縮させた。この粗製生成物を分取HPLCによって精製して、350mg
(10%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):
δ7.45~7.50(m、2H)、7.32~7.40(m、3H)、7.16(bs
、1H)、6.65(bs、1H)、1.98(t、J=8.2Hz、2H)、1.45
(m、2H)、0.45(m、2H)、0.25(s、6H)、0.00(s、6H)。
C14H25NO2Si2のESI。実測値296.33[M+H]+。
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジブタンア
ミド(1)
.8mmol)及び塩化アンモニウム(1.3g、29.8mmol)のDMF溶液(5
0mL)に、HATU(9.3g、29.8mmol)を室温で添加した。DIPEA(
3~5mL)でpHを8~9に調整し、次にこの反応混合物を室温で12時間撹拌し、次
に水(200mL)でクエンチした。この混合物を3時間撹拌し、次に濾過した。固体を
収集し、水(20mL×5)で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この粗製生成物をシ
リカゲル(DCM:MeOH=20:1~10:1)でのカラムクロマトグラフィによっ
て精製して、5.1g(約100%収率)の表題化合物を得た。
メチル4-(3-(4-アミノ-4-オキソブチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサニル)ベンゾエート[実施例3]:
テトラメチルジシロキサン(3.4g、11mmol)との混合物のジオキサン溶液(5
mL)に、HCl-ジオキサン溶液(5N、10mL)を室温で添加した。この反応混合
物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をMeCN(10mL)中に溶解
させ、続いてH2O(約0.5mL)を添加した。この混合物を3時間撹拌した。溶媒を
真空中で濃縮させ、この粗製生成物を分取HPLCによって精製して、500mg(12
%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.
90(d、J=8.4Hz、2H)、7.63(d、J=8.4Hz、2H)、7.17
(bs、1H)、6.65(bs、1H)、3.81(s、3H)、1.94(m、2H
)、1.45(m、2H)、0.45(m、2H)、0.25(s、6H)、0.00(
s、6H)。C16H27NO4Si2のESI。実測値354.73[M+H]+。
実施例4及び実施例18:
アセトアミド[実施例4]:
l)のアセトニトリル溶液(150mL)に、ジメチル(フェニル)シラノール(1.1
7g、7.74mmol)を投入し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、
40~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、2g(42%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.74(br.s、1H)、7.46
-7.51(m、2H)、7.31-7.37(m、3H)、2.92(q、J=6.6
8Hz、2H)、1.73(s、3H)、1.34(td、J=7.70、15.90H
z、2H)、0.41-0.48(m、2H)、0.26(s、6H)、0.00(s、
6H)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.54(d、J=3.42H
z、2H)、7.35-7.40(m、3H)、3.17(q、J=6.68Hz、2H
)、1.94(s、3H)、1.43-1.52(m、2H)、0.47-0.55(m
、2H)、0.33(s、6H)、0.07(s、6H);MS(ES+):m/z=3
10.00[M+H]+;LCMS:tR=3.08分。
N-(3-(クロロジメチルシリル)プロピル)アセトアミド(2):
プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド(2.6g、7.81mmol)のジオキ
サン:HCl溶液(4M、78mL)を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空
中で濃縮させ、3.02gの粗製化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を
、さらなる精製なしで次のステップに使用した。1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ=7.89(br.s、1H)、2.99(d、J=5.38Hz、2H)、
1.80(s、3H)、1.39(td、J=7.83、15.65Hz、2H)、0.
44-0.50(m、2H)、0.05(s、6H)。
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド[実施例18]:
ス(プロパン-1-アミン)(2g、8.04mmol)のジエチルエーテル溶液(10
0mL)に、トリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)及び塩化アセチル(1
.4mL、19.2mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮させ、2.67gの表題化合物を
無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用
した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.77(br.s、2H)
、2.94(d、J=6.36Hz、4H)、1.69-1.83(m、6H)、1.3
5(d、J=6.85Hz、4H)、0.36-0.50(m、4H)、0.00(s、
12H)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.04(br.s、1H)
、3.21(q、J=6.68Hz、4H)、1.93-2.07(m、6H)、1.5
3(td、J=7.83、15.65Hz、4H)、0.46-0.55(m、4H)、
0.05(s、12H);MS(ESMS+):m/z=355.05[M+Na]+;
ESMS:tR=0.13分、m/z=377.00[M+2Na]+;ESMS:tR
=0.15分;MS(ES+):m/z=333.00[M+H]+;LCMS:tR=
2.07分。
合成スキーム:実施例5及び実施例91
ル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例5]:
チル)チオ)チアゾール(1g、3.210mmol)及びN,N’-((1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))
ジアセトアミド(1.03g、3.210mmol)の4M HCl-ジオキサン溶液(
20mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体
5及び6をもたらした。中間体5と6との混合物をアセトニトリル(20mL)中に溶解
させ、続いて水(0.23mL、12.86mmol)、DIPEA(3.34mL、1
9.29mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリ
カゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精製して、535mg(4
6%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ=7.76(br.s、1H)、7.66(d、J=3.42Hz、1H)、
7.60(d、J=3.42Hz、1H)、2.96(q、J=6.52Hz、2H)、
1.75(s、3H)、1.32-1.42(m、2H)、0.44-0.50(m、2
H)、0.17(s、6H)、0.05(s、6H)2Hプロトンは溶媒ピークで統合し
た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.64(d、J=2.45Hz、
1H)、7.20(d、J=2.93Hz、1H)、3.22(q、J=6.68Hz、
2H)、2.50(s、2H)、1.96(s、3H)、1.60-1.65(m、2H
)、0.51-0.59(m、2H)、0.23(s、6H)、0.10(s、6H)、
MS(ES+):m/z=363.05[M+H]+;LCMS:tR=3.16分。
2-(((3-(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチ
ル)チオ)チアゾール[実施例91]:
mL)に、炭酸カリウム(4.7g、34.18mmol)及び1,3-ビス(クロロメ
チル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(5.92g、25.64mmol
)を室温で添加した。この反応混合物をさらに60℃に加熱し、1時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、10~20%酢酸エチル
/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィ
によって精製して、3.4g(65%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.68(d、J=3.42Hz、1H)
、7.61(d、J=3.42Hz、1H)、2.87(s、2H)、2.53(s、2
H)、0.21(s、6H)、0.17(s、6H);MS(ES+):m/z=312
.00[M+H]+;LCMS:tR=4.15分。
実施例7、実施例22、実施例23、及び実施例25:
キサニル)ブタン酸[実施例7]:
との混合物のジオキサン溶液(5mL)に、HCl-ジオキサン溶液(5N、5mL)を
室温で添加した。この混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をAC
N(5mL×2)と共沸させて過剰な酸を除去し、次にACN(4mL)中に溶解させ、
続いて5滴の水(約0.2mL)を添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。この反
応をLC-MS分析によって完了した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で溶出
させ、次にブライン(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を
シリカゲル(ヘキサン:EtOAc=10:1~5:1)でのカラムクロマトグラフィに
よって精製して、所望の化合物(750mg、41%収率)を得た。1H NMR(40
0MHz、CDCl3):δ4.07(m、2H)、2.30(m、2H)、2.26(
m、2H)、1.57~1.63(m、4H)、1.19(m、3H)、0.45~0.
53(m、4H)、0.01~0.09(m、12H)。C14H30O5Si2のES
I。実測値357.32[M+Na]+
4-(3-(4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)ブタン酸[実施例22]:
mg、55%収率)を調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.3
6(m、5H)、5.14(s、2H)、2.36~2.43(m、4H)、1.64~
1.69(m、4H)、0.52~0.59(m、4H)、0.04~0.09(m、1
2H)。C19H32O5Si2のESI。実測値395.5[M-H]-
ジベンジル4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)
ジブチレート[実施例23]:
1.80g、13mmol)を室温で添加した。この混合物を60℃で1時間加熱還流し
た。この混合物にnBr(2.20g、13mmol)を添加し、もう1時間還流した。
この反応物を室温に冷ました後、固体を濾過した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈
し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下
で除去した。粗製生成物をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=100:1~80:1)
でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(2.41g、75%収率
)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.30(m、10H)、5
.07(s、4H)、2.33(m、4H)、1.62(m、4H)、0.48(m、4
H)、0.01(m、12H)。C26H38O5Si2のESI。実測値509.5[
M+Na]+
ジエチル4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジ
ブチレート[実施例25]:
.62g、26mmol)を室温で添加した。この混合物を60℃で還流させながら加熱
し、1時間撹拌した。この混合物を40℃に冷まし、ヨードエタン(4.10g、26m
mol)を慎重に添加した。この反応混合物を還流させながらさらに加熱し、2時間撹拌
した。この反応混合物を室温に冷まし、次に濾過して固体を除去した。この濾液を濃縮乾
固させた。この残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=80:1)でのカラムクロマ
トグラフィによって精製して、所望の生成物(600mg、12%収率)を得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ4.06(m、4H)、2.26(m、4H)
、1.59(m、4H)、1.20(m、4H)、0.89(m、12H)。C16H3
4O5Si2のESI。実測値385.29[M+Na]+
実施例8:
ン[実施例8]:
L)に、炭酸カリウム(3.69g、26.7mmol)及び1-(クロロメチル)-1
,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサン2(3.86g、19.6mmol)を室
温で投入し、3時間にわたって55℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、ジエチルエーテルで希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、この濾液
を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%酢酸エチル/n-ヘキサ
ン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、3g(62
%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=8.55(d、J=4.89Hz、2H)、7.12(t、J=4.65Hz
、1H)、2.31(s、2H)、0.09(s、6H)、0.00(s、9H);MS
(ES+):m/z=273.05[M+H]+;LCMS:tR=3.46分。
実施例9:
メチル)チオ)ピリミジン[実施例9]:
リル溶液(60mL)に、炭酸カリウム(2.95g、21.3mmol)及び1-(ク
ロロメチル)-1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサン2(3.08g、15.
6mmol)を室温で投入し、3時間にわたって55℃にさらに加熱した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を
濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%酢酸エ
チル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製
して、3.5g(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=6.85(s、1H)、2.26(s、8H)、0.0
7(s、6H)、0.00(s、9H);MS(ES+):m/z=301.05[M+
H]+;LCMS:tR=3.81分。
実施例10:
リミジン[実施例10]:
ジン(2g、17.8mmol)のDCM溶液(30mL)に、ロットに分けた3-クロ
ロベンゾペルオキシ酸(3.86g、19.6mmol)を室温で15分間かけて添加し
、30分間さらに撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有
機層を分離させた。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮させて粗製化合物をもたらし、これを、20~50%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で
溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、1.4g(84%収
率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ=9.01(d、J=4.40Hz、2H)、7.76(t、J=4.89Hz、1
H)、3.26(s、3H)、0.22(s、6H)、0.00(s、9H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.94(d、J=4.40Hz、2H
)、7.52(t、J=4.40Hz、1H)、3.21(s、2H)、0.42(s、
6H)、0.11(s、9H);MS(ES+):m/z=305.00[M+H]+;
LCMS:tR=3.17分。
実施例11:
施例11]:
54mg、1.71mmol)の溶液に、2-((クロロジメチルシリル)メトキシ)ピ
リミジン(173mg、0.85mmol)のアセトニトリル溶液(3mL)を投入し、
室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解
させ、濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、5~15%酢酸エチル/n-ヘキサン
溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、150mg(
68%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMS
O-d6)δ=8.53(d、J=4.40Hz、2H)、7.05(t、J=4.89
Hz、1H)、3.93(s、2H)、0.11(s、6H)、0.00(s、9H);
MS(ES+):m/z=257.08[M+H]+;LCMS:tR=3.55分。
2-((クロロジメチルシリル)メトキシ)ピリミジン(1):
ル)ジシロキサン(300mg、0.85mmol)のジオキサン:HCl溶液(4M、
3mL)を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、173mgの粗
製化合物を無色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステ
ップに使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.80(d、J
=4.89Hz、1H)、7.53-7.59(m、1H)、7.38(d、J=5.3
8Hz、1H)、2.48(br.s、2H)、0.34(s、3H)、0.24(s、
3H);MS(ES+):m/z=289.03[M+ACN+2Na]+;LCMS:
tR=3.76分。
実施例12、実施例13、及び実施例14:
リミジン[実施例12]:
ビニル)ピリミジンと(Z)-2-(2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-フェニ
ルジシロキサニル)ビニル)ピリミジン(400mg、1.27mmol)との混合物の
THF溶液(4mL)に、エトキシジメチルシラン(397mg、3.81mmol)、
酢酸パラジウム(28mg、0.13mmol)を、室温で30分間にわたりアルゴン雰
囲気下において投入した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、
これを、0~35%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィによって精製して、350mg(87%収率)の表題化合物を無色の油とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.65(d、J=4.8
9Hz、2H)、7.46-7.50(m、2H)、7.31-7.35(m、3H)、
7.25(t、J=4.89Hz、1H)、2.80-2.85(m、2H)、0.95
-1.00(m、2H)、0.25(s、6H)、0.00(s、6H);MS(ES+
):m/z=317.05[M+H]+;LCMS:tR=3.79分。
(E)-2-(2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-フェニルジシロキサニル)ビ
ニル)ピリミジン[実施例13]:
1,1,3,3-テトラメチル-1-フェニルジシロキサン(4.04g、19.2mm
ol)を投入し、30分間アルゴンでパージした。得られた溶液に、1,1,3,3-テ
トラメチルジビニルジシロキサン白金(0)錯体をキシレンに溶かした2%溶液(23m
L、0.96mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を4時間にわ
たって90℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、
これを、0~10%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィによって精製して、2.71g(45%収率)の表題化合物の無色の油を、
シス&トランスの混合物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ
=8.80(br.s、2H)、7.55(br.s、2H)、7.26-7.43(m
、5H)、6.99(d、J=19.07Hz、1H)、0.34(br.s、6H)、
0.24(br.s、6H);MS(ES+):m/z=315.12[M+H]+;L
CMS:tR=3.81分。
2-(2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-フェニルジシロキサニル)エチル)ヘ
キサヒドロピリミジン[実施例14]:
ビニル)ピリミジンと(Z)-2-(2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-フェニ
ルジシロキサニル)ビニル)ピリミジン(300mg、0.95mmol)との混合物の
DCM溶液(6mL)に、室温でアルゴン雰囲気下において10% Pd/C(30mg
、10%w/w)を添加した。得られた溶液を、室温で6時間にわたり水素雰囲気下にお
いて撹拌した。この反応混合物をCeliteのパッドで濾過し、この濾液を真空中で濃
縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~35%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、261mg(85%収
率)の表題化合物を白色の半固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=9.47(br.s、2H)、7.49(dd、J=1.96、6.85Hz
、2H)、7.32-7.39(m、3H)、3.23(t、J=5.62Hz、4H)
、2.30(dd、J=4.65、8.56Hz、2H)、1.73-1.81(m、2
H)、1.15-1.25(m、1H)、0.78-0.86(m、2H)、0.28(
s、6H)、0.05(s、6H);MS(ES+):m/z=322.10[M+];
LCMS:tR=2.32分。
実施例15、実施例16、及び実施例17:
)ジシロキサン[実施例15]:
、5.14mmol)及び2-クロロピリミジン(1.17g、10.2mmol)のT
HF溶液(10mL)に、ナトリウム(236mg、10.2mmol)を室温で添加し
、30分にわたり60℃に加熱した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ce
liteのパッドで濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物(PLF-B-6
5とInt-5との混合物)をもたらし、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィ、続いて逆相Combi Flashカラムクロマトグラフィによって精製及び分離し
て、625mg(35%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(4
00MHz、DMSO-d6)δ=8.54-8.59(m、4H)、7.08(d、J
=1.96Hz、2H)、3.97(d、J=1.47Hz、4H)、0.15(d、J
=1.96Hz、12H)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.50(
d、J=2.45Hz、4H)、6.87-6.91(m、2H)、4.03(s、4H
)、0.24(s、12H);MS(ES+):m/z=351.10[M+H]+;L
CMS:tR=3.12分。
(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジメタノール[実施例
17]:
アセテート(12g、43.1mmol)のメタノール溶液(480mL)に、濃HCl
(1.2mL)を室温で添加し、24時間撹拌した。この反応混合物を固形の炭酸水素ナ
トリウムと共に撹拌し、真空中で濃縮させ、この残渣をエーテル中で撹拌し、濾過した。
この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタノール/D
CM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、7.5g
(90%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DM
SO-d6)δ=3.99-4.05(m、2H)、3.01(s、4H)、0.00(
s、12H)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.34(s、4H)、
0.15(s、12H);MS(ES+):m/z=195.00[M+];LCMS:
tR=1.60分。
(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(メチレン)ジア
セテート[実施例17]:
ルアミン(16.9mL、121.1mmol)、1,3-ビス(クロロメチル)-1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサン(14g、60.5mmol)を室温で投入し、
14時間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチル
エーテルで希釈させ、沈殿した固体を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合
物をもたらし、これを、5~15%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィによって精製して、12.6g(75%収率)の表題化合物
を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=3.60(
s、4H)、1.94(s、6H)、0.06(s、12H);1H NMR(400M
Hz、CDCl3)δ=3.71(s、4H)、2.06(s、6H)、0.16(s、
12H)。
1,3-ビス(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(2):
.8mmol)のTHF溶液(600mL)に、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン
(20g、139.7mmol)を滴下投入し、室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を
濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて、14.4gの表題化合物を無色の油として得た
。この粗製化合物を、さらなる精製または分析なしで次のステップに使用した。
実施例19:
ート[実施例19]:
レン溶液、Pt約2%、10mg)を、化合物2(2.1g、10mmol)及びベンジ
ル2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アクリレート(1.7g、10mmol)の
乾燥トルエン溶液(5mL)に添加した。この反応混合物を、70℃で2時間にわたり窒
素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をシリカゲル(ヘキサン:Et
OAc=50:1)でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生
成物(2.7g、70.0%収率)を油として得た。1H NMR(400MHz、CD
Cl3):δ7.45~7.50(m、2H)、7.20~7.40(m、9H)、5.
06(s、2H)、2.28(t、J=7.6Hz、2H)、1.60(m、2H)、0
.50(m、2H)、0.00(m、6H)。
ジメチル(フェニル)シラノール(1)
和NaCl水溶液(20mL)の急速に撹拌した懸濁液に、クロロジメチル(フェニル)
シラン(5.0g、29mmol)を室温で5分かけて滴下添加した。この反応混合物を
さらに10分間撹拌し、次に分離させた。そして水性層をエーテル(10mL×3)で再
抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、1(4.5
g、約100%収率)を得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
1,1,3,3-テトラメチル-1-フェニルジシロキサン(2)
)を含むDCMの撹拌溶液(20mL)に、クロロジメチルシラン(2.8g、29mm
ol)を室温で添加した。この反応混合物を30分間撹拌した。この混合物を飽和NaC
l水溶液(10mL×2)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮させて、2(3.5g、57.6%収率)を得、これを、さらなる精製なしで次のス
テップに使用した。
実施例20:
シロキサニル)ブタン酸[実施例20]:
メチルジシロキサン(3.4g、11mmol)との混合物のジオキサン溶液(5mL)
に、HCl-ジオキサン溶液(5N、10mL)を室温で添加した。この反応混合物を2
時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣をACN(10mL)中に溶解させ、
続いてH2O(約0.5mL)を添加した。この混合物を3時間撹拌した。溶媒を回転蒸
発によって除去した。この粗製生成物をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=20:1)
でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望物(3.0g、88.3%収率)を
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.93(d、J=8.4Hz、
2H)、7.53(d、J=8.4Hz、2H)、3.85(s、3H)、2.28(t
、2H)、1.58(m、2H)、0.51(m、2H)、0.35(s、6H)、0.
04(s、6H)。C16H26O5Si2のESI。実測値353.29[M-H]-
。
メチル4-[ジメチルシリルオキシ(ジメチル)シリル]ベンゾエート(2)
mL)に、DIEA(2.95g、23mmol)を添加し、続いて、Pd(P(tBu
)3)2(291mg、0.57mmol)及び1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サン(2.3g、17mmol)を、窒素雰囲気下において0℃で添加した。この反応混
合物を2時間撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。有機相を分離させ、ブライン
(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させて化合物1(2.6
g、88.1%収率)を得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
実施例21:
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノエート[実施例21]:
(1.3g、10.0mmol)との混合物のトルエン溶液(5mL)に、Pt(0)(
Karstedt触媒、15mg)を、窒素雰囲気下において室温で添加した。その後、
この混合物にベンジルブタ-3-エノエート(1.8g、10.0mmol)を添加した
。この反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応が完了したことをGC-MS
分析によって判断し、次に濃縮させた。この粗製生成物をシリカゲル(ヘキサン:EtO
Ac=40:1)でのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(1.2
g、64.5%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.33
~7.38(m、10H)、5.12~5.14(m、4H)、4.93(s、1H)、
3.17(m、2H)、2.40(m、2H)、1.68(m、3H)、1.52(m、
2H)、0.95(d、J=7.5Hz、1H)、0.51~0.57(m、4H)、0
.05~0.13(m、12H)。C26H39NO5Si2のESI。実測値502.
5[M+H]+。
ベンジルアリルカルバメート(1)
ol)を含むアセトニトリル(50mL)及びH2O(100mL)の懸濁液に、Cbz
-OSu(13.7g、58.8mmol)を室温で添加した。この反応混合物を2時間
撹拌し、次にH2O(100mL)で希釈した。この混合物をEtOAc(100mL×
3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮させて化合物1(9.
1g、88.2%収率)を得た。
実施例24:
)ペンタ-4-エン酸[実施例24]:
,1,3,3-テトラメチル-1-フェニルジシロキサン(2.14g、10.19mm
ol)を投入し、室温で30分間アルゴンでパージした。得られた溶液に、1,1,3,
3-テトラメチル-1-ジビニルジシロキサン白金(0)錯体をキシレンに溶かした2%
溶液(12.1mL、0.51mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混
合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、5~20%酢酸エチル/n-
ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、2.
5g(80%収率)の表題化合物のトランス-シス異性体を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.97(br.s、2H)、7.26
-7.49(m、10H)、6.02(d、J=18.59Hz、2H)、5.46-5
.58(m、2H)、2.22(d、J=15.65Hz、8H)、0.20及び0.2
2(2s、12H)、0.01及び0.03(2s、12H)、1H NMR(400M
Hz、CDCl3)δ7.33-7.59(m、10H)、6.09(d、J=19.0
7Hz、2H)、5.55-5.72(m、2H)、2.45(d、J=14.67Hz
、8H)、0.34及び0.32(2s、12H)、0.15及び0.13(2s、12
H);MS(ES+):m/z=291.00[M-18]+;LCMS:tR=3.4
2分。
実施例26:
,1-フェニレン))二酢酸[実施例26]:
せ、続いてPd/C(10%、500mg)を添加した。この反応物をH2下で5時間撹
拌した。この混合物を濾過し、この濾液を濃縮乾固させて、所望の生成物(403mg、
66.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO):δ7.46(d、
J=8.0Hz、4H)、7.25(d、J=8.0Hz、4H)、3.56(s、4H
)、0.30(s、12H)。C20H26O5Si2のESI。実測値401.47[
M-H]-。
ジベンジル2,2’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル
)ビス(4,1-フェニレン))ジアセテート(1)
、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(225mg、1.5mmol)のTHF
溶液(40mL)に窒素雰囲気下で添加した。その後、この混合物にPd(P(t-Bu
)3)2(4mg)を添加し、続いてDIEA(800mg、6.5mmol)を添加し
た。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、この残渣
を分取HPLCによって精製して、1(975mg、65%収率)を得た。
実施例27、実施例28、実施例29、実施例30、及び実施例31:
オ)ピリミジン[実施例27]:
ウン-6(0.21g、0.8mmol)のトルエン溶液(50mL)に、K2CO3(
4.3g、31mmol)を添加した。この混合物を120℃で1時間撹拌した。次に、
クロロメチルペンタメチルジシロキサン(3.0g、15.2mmol)及びNaI(0
.12g、0.8mmol)を添加した。この混合物を120℃でもう4時間撹拌した。
室温に冷ました後、固体を濾過した。この濾液を濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲル
(EtOAc/ヘキサン=1:50~1:30)でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
によって精製して、所望の生成物(3.1g、68.2%収率)を得た。1H NMR(
400MHz、CDCl3):δ8.24~8.25(d、J=5.2Hz、1H)、6
.68~6.70(d、J=5.2Hz、1H)、2.33(s、3H)、2.31(s
、2H)、0.10(s、6H)、0.00(s、9H)。C11H22N2OSSi2
のESI。実測値287.63[M+H]+。
2-(((1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)-4-(
トリフルオロメチル)ピリミジン[実施例28]:
リミジン-2-チオールから実施例28(1.6g、75.3%収率)を調製した。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ8.62~8.64(d、J=4.8Hz、
1H)、7.14~7.15(d、J=4.8Hz、1H)、2.34(s、2H)、0
.10(s、6H)、0.00(s、9H)。C11H19F3N2OSSi2のESI
。実測値341.41[M+H]+。
2-(((1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジ
ン[実施例29]:
.6g、78.8%収率)を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ
8.42(s、1H)、8.41(s、1H)、6.83~6.86(t、1H)、2.
31(s、2H)、0.10(s、6H)、0.00(s、9H)。C10H20N2O
SSi2のESI。実測値273.58[M+H]+。
2-(((1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリジン
[実施例30]:
6g、75.6%収率)を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8
.31(m、1H)、7.34~7.38(m、1H)、7.10~7.16(m、1H
)、6.83~6.87(m、1H)、2.28(s、2H)、0.10(s、6H)、
0.00(s、9H)。C11H21NOSSi2のESI。実測値272.2[M+H
]+。
2-(((1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピラジン
[実施例31]:
5g、75.3%収率)を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8
.39~8.40(d、J=2.4Hz、1H)、8.25~8.26(m、1H)、8
.07~8.08(d、J=2.4Hz、1H)、2.26(s、2H)、0.10(s
、6H)、0.00(s、9H)。C10H20N2OSSi2のESI。実測値273
.65[M+H]+。
実施例32:
ル)ピリミジン[実施例32]:
1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジビニルジシロキサン(24.4g、131.
0mmol)、酢酸パラジウム(1.96g、8.73mmol)、トリ(O-トリル)
ホスフィン(5.3g、17.4mmol)、及び酢酸ナトリウム(21.4g、262
.0mmol)のH2O溶液(10mL)を室温で投入し、14時間にわたって120℃
に加熱した。この反応混合物をH2O及びDCMで希釈し、形成された乳濁液をCeli
teのパッドで濾過した。分離した有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、シリカゲルでのカラム
クロマトグラフィ、続いてCombiflashカラムクロマトグラフィによって精製し
て、3.40g(15%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=8.80(d、J=4.89Hz、2H)、7.38(
t、J=4.89Hz、1H)、7.30(d、J=19.07Hz、1H)、6.98
(d、J=18.59Hz、1H)、6.10-6.17(m、1H)、5.97(dd
、J=3.91、14.67Hz、1H)、5.73-5.81(m、1H)、0.24
(s、6H)、0.16(s、6H)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=
8.60-8.77(m、2H)、7.38(d、J=19.07Hz、1H)、7.1
2(d、J=8.80Hz、2H)、6.09-6.22(m、1H)、5.95(d、
J=14.18Hz、1H)、5.71-5.79(m、1H)、0.26(s、6H)
、0.18(s、6H);MS(ES+):m/z=265.07[M+H]+;LCM
S:tR=3.72分。
実施例33及び実施例34:
ル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド[実施例34]:
0mL)に、炭酸カリウム(111mg、0.81mmol)及びN-(3-(3-(ク
ロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)イソブチルア
ミド(250mg、0.81mmol)を室温で投入し、3時間にわたって50℃にさら
に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、20
~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィによって精製して、280mg(90%収率)の無色の油を得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=8.57(d、J=4.89Hz、2H)、7.62(
br.s、1H)、7.14(t、J=4.89Hz、1H)、2.89-2.97(m
、2H)、2.32(s、2H)、2.20-2.29(m、1H)、1.33(td、
J=7.70、15.90Hz、2H)、0.92(d、J=6.85Hz、6H)、0
.39-0.47(m、2H)、0.11(s、6H)、0.050(s、6H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.51(d、J=3.91Hz、2H
)、6.95(br.s、1H)、3.22(d、J=6.36Hz、2H)、2.42
(s、2H)、2.27-2.37(m、1H)、1.54(d、J=7.34Hz、2
H)、1.15(d、J=6.36Hz、6H)、0.50-0.58(m、2H)、0
.21(s、6H)、0.09(s、6H);MS(ES+):m/z=385.85[
M+H]+;LCMS:tR=3.43分。
N-(3-(3-(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プ
ロピル)イソブチルアミド(4):
57mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、(クロロメチル)ジメチルシラノ
ール(319mg、2.57mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテル中に溶解させ、濃縮させて粗製化合物をもたら
し、これを、10~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、557mg(70%収率)の表題化合物を無色の
油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.62(br.s
、1H)、2.88-2.96(m、2H)、2.78(s、2H)、2.21-2.2
9(m、1H)、1.27-1.36(m、2H)、0.91(d、J=6.85Hz、
6H)、0.39-0.46(m、2H)、0.09(s、6H)、0.00(s、6H
)。
N-(3-(クロロジメチルシリル)プロピル)イソブチルアミド(3):
プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-メチルプロパンアミド)(1g、2.57mm
ol)のジオキサン:HCl溶液(4M、10mL)を、室温で1時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させ、569mgの表題化合物を無色の油としてもたらした。こ
の粗製化合物を、さらなる精製及び分析なしで次のステップに使用した。
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-3,1-ジイル))ビス(2-メチルプロパンアミド)[実施例33]:
ス(プロパン-1-アミン)(1g、4.03mmol)のDCM溶液(10mL)に、
トリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)及び塩化イソブチリル(0.92m
L、8.80mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、
10~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、1.25g(80%収率)の表題化合物を白色の固体として得
た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.66(br.s、2H)、
2.95(d、J=6.36Hz、4H)、2.29(t、J=6.60Hz、2H)、
1.31-1.40(m、4H)、0.95(d、J=6.85Hz、12H)、0.3
8-0.47(m、4H)、0.00(s、12H);MS-ELSD(ES+):m/
z=411.00[M+Na]+;LCMS:tR=2.72分。
実施例35:
)メチル)ジシロキサニル)ブタンアミド[実施例35]:
メチルブタンアミド(200mg、0.71mmol)のアセトニトリル溶液(10mL
)に、炭酸カリウム(147mg、1.06mmol)及びピリミジン-2-チオール(
79mg、0.71mmol)を室温で投入し、2時間にわたって50℃に加熱した。こ
の反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、15分間撹拌した。この固体を
濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、40~50%酢
酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって
精製して、58mg(23%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6)δ=8.57(d、J=4.89Hz、2H)、7.6
1(br.s、1H)、7.14(t、J=4.89Hz、1H)、2.49(d、J=
4.40Hz、2H)、2.33(s、2H)、1.99(t、J=7.34Hz、2H
)、1.41-1.50(m、3H)、0.39-0.46(m、2H)、0.11(s
、6H)、0.00(s、6H);MS(ESMS):m/z=380.00[M+Na
]+。
4-(3-(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メ
チルブタンアミド(5):
-N-メチルブタンアミド(450mg、1.45mmol)のジオキサン:HCl溶液
(4M、10mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗
製のクロロ中間体をもたらし、これを精製せずにさらに使用した。この粗製中間体をアセ
トニトリル(10mL)中に溶解させ、続いてDIPEA(0.5mL、2.91mmo
l)及び(クロロメチル)ジメチルシラノール(361mg、2.91mmol)を添加
し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし
、これを、30~60%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィによって精製して、204mg(50%収率)の表題化合物を無色の油
として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.66(br.s、
1H)、2.54(d、J=4.40Hz、3H)、2.05(t、J=7.34Hz、
2H)、1.66-1.76(m、1H)、1.46-1.56(m、2H)、0.56
-0.63(m、1H)、0.43-0.51(m、2H)、0.15(s、3H)、0
.06(s、6H)、0.04(s、3H)。
4-(3-(3-クロロプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-
N-メチルブタンアミド(3):
ブタン酸(750mg、2.53mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、炭酸
カリウム(699mg、5.06mmol)、HATU(1.24g、3.29mmol
)、2Mメチルアミン/THF溶液(2.5mL、5.06mmol)を投入し、室温で
3時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、
30~60%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、469mg(60%収率)の表題化合物を無色の油として得た
。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.62(br.s、1H)、3
.56(t、J=5.96Hz、2H)、2.51(br.s、3H)、2.01(t、
J=6.68Hz、2H)、1.68(d、J=6.68Hz、2H)、1.47(d、
J=6.68Hz、2H)、0.57(d、J=8.11Hz、2H)、0.43(d、
J=7.63Hz、2H)、0.01(br.s、12H)。
4-(3-(3-クロロプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブ
タン酸(2):
まみのヨウ素及び1,3-ビス(3-クロロプロピル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン(1g、3.48mmol)を室温で滴下添加し、2時間にわたって60℃
にさらに加熱した。得られた溶液をゆっくりと-78℃に冷却し、ドライアイスを投入し
た。この反応混合物を室温に温め、希塩酸溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL
)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮さ
せて粗製化合物をもたらし、これを、40~50%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、772mg(75%収率
)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
δ=11.95(br.s、1H)、3.52-3.66(m、3H)、2.21(t、
J=6.44Hz、2H)、1.53(d、J=6.68Hz、2H)、0.47-0.
63(m、5H)、0.04(br.s、12H)。
実施例36:
ル)ジシロキサニル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド[実施例36]:
プロピル)ベンゼンスルホンアミド(600mg、1.57mmol)のアセトニトリル
溶液(10mL)に、炭酸カリウム(326mg、2.36mmol)及びピリミジン-
2-チオール(177mg、1.57mmol)を室温で投入し、3時間にわたって50
℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、15分間撹拌
した。沈殿した固体を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、こ
れを、20~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィによって精製して、359mg(50%収率)の表題化合物を無色の油とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.63(d、J=4.8
9Hz、2H)、7.79(d、J=6.85Hz、2H)、7.55-7.66(m、
4H)、7.20(t、J=4.89Hz、1H)、2.67-2.75(m、2H)、
2.36(s、2H)、1.36(td、J=7.83、15.65Hz、2H)、0.
38-0.48(m、2H)、0.14(s、6H)、0.00(s、6H);MS(E
LSD):m/z=411.00[M+Na]+;LCMS:tR=2.72分。
N-(3-(3-(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プ
ロピル)ベンゼンスルホンアミド(4):
mg、2.19mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、クロロ(クロロメチル
)ジメチルシラン(312mg、2.19mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。
この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、15~25%酢酸
エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精
製して、626mg(75%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6)δ=7.78(d、J=6.20Hz、2H)、7.6
0(d、J=6.20Hz、4H)、2.81(br.s、2H)、2.71(d、J=
5.72Hz、2H)、1.35(br.s、2H)、0.43(d、J=7.15Hz
、2H)、0.11(br.s、6H)、0.00(br.s、6H)。
N-(3-(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(3):
プロパン-3,1-ジイル))ジベンゼンスルホンアミド(1g、1.89mmol)の
4M HCl/ジオキサン溶液(10mL)を、室温で30分間撹拌した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、粗製のクロロ中間体をもたらし、これを精製せずにさらに使用し
た。この粗製中間体に、炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、室温で30分
間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を
無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これ
を、20~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィによって精製して、672mg(65%収率)の表題化合物を無色の油として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.85(d、J=6.68
Hz、2H)、7.67(d、J=7.15Hz、4H)、5.36(br.s、1H)
、2.77(d、J=6.20Hz、2H)、1.43(br.s、2H)、0.45(
d、J=7.15Hz、2H)、0.00(br.s、6H)。
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-3,1-ジイル))ジベンゼンスルホンアミド(2):
)ビス(プロパン-1-アミン)(1g、4.03mmol)のジクロロメタン溶液(5
0mL)に、トリエチルアミン(1.4mL、10.08mmol)及び塩化ベンゼンス
ルホニル(1.56g、8.87mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応
混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、15分間撹拌した。この固体を
濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、15~25%酢
酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって
精製して、1.89g(89%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=7.85(d、J=7.34Hz、4H)、7
.62-7.72(m、8H)、2.76(q、J=6.68Hz、4H)、1.38(
td、J=7.83、15.65Hz、4H)、0.39-0.47(m、4H)、0.
00(s、12H)。
実施例37、実施例38、実施例39、及び実施例40:
1,3,3-テトラメチルジシロキサン[実施例40]:
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1g、3.267mmol)のエタノール溶
液(50mL)に、アジ化ナトリウム(1.84g、6.535mmol)を添加し、2
時間加熱還流した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製の残渣をもたらし、これを
ジエチルエーテル中で撹拌した。この懸濁液を濾過し、この濾液を真空中で濃縮させて粗
製化合物をもたらし、これを、酢酸エチル/n-ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、1.1g(90%収率)の表題化合物を灰白色の
固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.65(s、4
H)、4.49(s、4H)、2.41(s、4H)、0.18(s、12H);MS(
ES+):m/z=256.00/256.05モノマー[M+H]+;LCMS:tR
=2.54/3.74分。
1,3-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサン[実施例39]:
ン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン-2,5-ジイル))ジメタノール
(15g、33.93mmol)のDCM溶液(200mL)を0℃に冷却し、DIPE
A(17.7mL、101.8mmol)及び塩化トシル(14.2g、67.87mm
ol)を窒素雰囲気下で投入し、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させて粗製化合物をもたらし、これを、30~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、8.12g(50%収
率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=8.69(s、4H)、4.77(s、4H)、2.41(s、4H)、0.
18(s、12H);MS(ES+):m/z=248.95モノマー[M+H]+、2
31.00モノマー[M-18]+;LCMS:tR=2.62/3.82分。
((((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(メチレン
))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン-2,5-ジイル))ジメタノール[
実施例38]:
(メチレン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン-5-カルバルデヒド)(
22g、50.22mmol)のエタノール溶液(150mL)を0℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム(1.89g、50.22mmol)を投入し、次に室温で1時間撹拌
した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、40~10
0%酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精
製して、15.54(70%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δ=8.54(s、4H)、5.34(t、J=5.
55Hz、2H)、4.46(d、J=5.31Hz、4H)、2.40(s、4H)、
0.18(s、12H);MS(ES+):m/z=443.20[M+H]+/465
.25[M+Na]+;LCMS:tR=1.99/2.81分。
2,2’-(((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
メチレン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン-5-カルバルデヒド)[実
施例37]:
のアセトニトリル溶液(100mL)に、炭酸カリウム(102g、739.2mmol
)及び(クロロメチル)(エトキシ)ジメチルシラン(37.6g、246.4mmol
)を添加し、60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物
をもたらし、これを、20~50%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィによって精製して、22.11g(35%収率)の表題化合
物を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.
93(s、2H)、8.94(s、4H)、2.43(s、4H)、0.14(s、12
H);MS(ES+):m/z=229.00モノマー[M+H]+;LCMS:tR=
3.52分。
Int-4アルデヒド:
の調製法に従って調製した:Organic Letters 2014,16,128
2-1285,2014。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=14.3
3(br.s、1H)、9.76(s、1H)、8.70(br.s、2H)、3.33
(br.s、1H)。
実施例41及び実施例42:
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)スルファモイル)-2
-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)
ベンゼンスルホネート[実施例42]:
1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(40mg、0.10
9mmol)のDCM溶液(5mL)に、DIPEA(28mg、0.20mmol)及
び5-(クロロスルホニル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)
-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(63mg、0.101mmol
)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完了をLCMSによって監視した。この反応
混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/D
CM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、29mg(3
0%収率)の表題化合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DM
SO-d6)δ=8.65(s、2H)、8.37-8.38(m、1H)、7.87-
7.91(m、2H)、7.42(d、J=7.83Hz、1H)、6.94-6.98
(m、3H)、6.90(d、J=1.47Hz、2H)、4.73(s、2H)、3.
55-3.67(m、8H)、2.75-2.83(m、1H)、2.36(s、2H)
、1.44(td、J=7.70、15.90Hz、2H)、1.14-1.21(m、
12H)、0.77-0.84(m、2H)、0.43-0.51(m、2H)、0.1
1-0.15(m、6H)、0.01-0.04(m、6H);MS(ES+):m/z
=904.55[M+H]+;LCMS:tR=3.66分。
3-(3-(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン[実施例41]:
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1g、2.0mmol)の4M HCl/ジ
オキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せ、粗製反応混合物をもたらした。この粗製物をアセトニトリル(50mL)中に溶解さ
せ、続いて75mg及び(3-アミノプロピル)ジメチルシラノレートナトリウム(63
8mg、2.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、500mg(35%収率)
の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ
=8.69(s、1H)、7.77(br.s、1H)、4.76(s、2H)、3.3
4(br.s、2H)、2.89-3.03(m、2H)、2.66-2.79(m、1
H)、2.40(d、J=3.91Hz、1H)、1.47-1.61(m、1H)、0
.92-1.00(m、2H)、0.48-0.56(m、1H)、0.17(d、J=
2.45Hz、6H)、0.07(d、J=4.89Hz、6H);MS(ES+):m
/z=364.10[M+H]+;LCMS:tR=2.20分。
実施例43:
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例43]
:
プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド(400mg、1.2mmol)及び1,
3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサン(592mg、1.2mmol)の4M HCl/ジ
オキサン溶液(10mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せ、2-((3-(クロロジメチルシリル)プロピル)アミノ)-2-オキソエタン-1
-イリウム(4)と5-(アジドメチル)-2-(((クロロジメチルシリル)メチル)
チオ)ピリミジン(5)との粗製混合物をもたらした。この粗製混合物をアセトニトリル
(10mL)中に溶解させ、水(43mg、2.4mmol)、続いてDIPEA(2.
46g、7.2mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、40~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液
で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、280mg(73
%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=8.65(s、2H)、7.78(br.s、1H)、4.48(s、2H)
、2.91-3.00(m、2H)、2.38(s、2H)、1.75(s、3H)、1
.32-1.41(m、2H)、0.42-0.49(m、2H)、0.15(s、6H
)、0.03(s、6H);MS(ES+):m/z=413.09[M+H]+;LC
MS:tR=3.26分。
実施例44及び実施例45:
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン[実施例44]:
ミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プ
ロピル)カルバメート(3.4g、5.734mmol)の溶液に、エタノール性アンモ
ニア(40mL)を投入し、室温で15時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せ、この粗製化合物を、0~10%アンモニア飽和メタノール/DCM溶液で溶出するC
ombiflashカラムクロマトグラフィによって精製して、1.10g(52%収率
)の表題化合物を薄茶色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ=8.67(s、2H)、4.51(s、2H)、2.45-2.52(m、4H)
、2.39-2.43(m、2H)、1.31-1.41(m、2H)、0.46-0.
53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.06(s、6H);MS(ES+):m
/z=371.20[M+H]+;LCMS:tR=2.23分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミ
ジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロ
ピル)カルバメート[実施例45]:
,1,3,3テトラメチルジシロキサン(2.50g、3.45mmol)とビス((9
H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-
1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメート(1.7g、3.
45mmol)との混合物の溶液を、4M HCl/ジオキサン溶液(30mL)中に溶
解させ、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、4と5との粗製混
合物をもたらした。この4と5との混合物をアセトニトリル(30mL)中に溶解させ、
次に、水(124mg、6.91mmol)、DIPEA(2.6g、20.7mmol
)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を
もたらし、これを、10~25%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィによって精製して、3.40g(85%収率)の表題化合物を
無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.50(s、2
H)、7.78-7.83(m、2H)、7.64(d、J=7.34Hz、2H)、7
.41-7.47(m、2H)、7.32-7.38(m、2H)、4.44(d、J=
6.85Hz、2H)、4.34(s、2H)、4.23-4.30(m、1H)、3.
18-3.26(m、2H)、2.47(s、2H)、1.53-1.61(m、1H)
、1.28-1.33(m、2H)、0.55-0.63(m、2H)、0.27(s、
6H)、0.15(s、6H)、MS(ES+):m/z=593.35[M+H]+;
LCMS:tR=4.03分。
ビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメート(3)
:
ロパン-1-アミン)(3g、12mmol)のDCM溶液(60mL)に、DIPEA
(4.68g、36mmol)及びFmoc-Cl(6.8g、26.6mmol)を投
入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、分離した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させた。この有機層を10%メタノール/DCM溶液で希釈し、真空中で濃
縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物をメタノール中で撹拌し、濾過し、乾
燥させて、7.96g(95%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=7.89(d、J=7.34Hz、4H)、7
.68(d、J=7.34Hz、4H)、7.38-7.44(m、4H)、7.32(
t、J=7.34Hz、4H)、4.29(d、J=6.85Hz、4H)、4.21(
d、J=6.36Hz、2H)、4.04(q、J=7.17Hz、2H)、2.95(
q、J=6.52Hz、4H)、1.41(td、J=7.58、15.16Hz、4H
)、0.43-0.50(m、4H)、0.04(s、12H)。
実施例46、実施例47、実施例48、及び実施例49:
-1-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)
メチル)アミノ)フェニル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カルボキシメチル)-1
1-((3-(5,5-ジフルオロ-7-メチル-5H-5l4,6l4-ジピロロ[1
,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド
)メチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタ
デカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ピリミ
ジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタ
ンアミド)エチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチル
イミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート[実施例46]:
)-1-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル
)メチル)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8
-(カルボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テト
ラアザペンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メ
チル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3
-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(68.8
mg、0.0386mmol)の溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(
5,5-ジフルオロ-7-メチル-5H-5l4,6l4-ジピロロ[1,2-c:2’
,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパノエート(18mg、0
.0463mmol)を室温で投入し、2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させて粗製化合物をもたらし、これを、酢酸エチルでの倍散によって精製して、30mg
(38%収率)の表題化合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ=8.64(br.s、2H)、8.51(br.s、1H)、8.
41(br.s、1H)、8.05-8.22(m、4H)、7.94(d、J=8.3
1Hz、2H)、7.60-7.68(m、2H)、7.48(d、J=7.83Hz、
1H)、7.03(d、J=8.80Hz、2H)、6.90-7.01(m、4H)、
6.62(d、J=7.83Hz、2H)、6.26-6.34(m、2H)、5.43
(br.s、2H)、4.60(br.s、2H)、4.44-4.56(m、5H)、
4.26(br.s、4H)、4.13(br.s、2H)、4.04(d、J=7.3
4Hz、5H)、3.48-3.70(m、16H)、3.16(d、J=8.80Hz
、3H)、2.84-3.12(m、11H)、2.68(br.s、3H)、2.29
-2.35(m、2H)、2.25(br.s、2H)、1.98-2.10(m、4H
)、1.51(br.s、3H)、1.17-1.28(m、8H)、0.85(d、J
=6.36Hz、2H)、0.46(d、J=8.31Hz、2H)、0.14(s、6
H)、0.04(s、6H)、MS(ES+):m/z=1028[M/2+H]+;L
CMS:tR=2.97分。
5-(N-(2-(4-(3-(((5-((3-(((3S,8S,11S,14R)
-1-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)
メチル)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-
(カルボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラ
アザペンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチ
ル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-
(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(10):
ル)-5-(N-(2-(4-(3-(((5-((2,5-ジオキソ-2,5-ジヒド
ロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)ベ
ンゼンスルホネート(40mg、0.0386mmol)のDMF溶液(1.5mL)に
、DIPEA(0.02mL、0.115mmol)及びN5-((S)-1-(((S
)-3-アミノ-1-(((R)-1-カルボキシ-2-メルカプトエチル)アミノ)-
1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-
イル)-N2-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンゾイル)-L-グルタミン(28.6mg、0.0385
mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この粗製反応混合物を、ワークアップまた
はさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。MS(ES+):m/z=891.
48[M/2+H]+;LCMS:tR=2.39分。
2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル
)-5-(N-(2-(4-(3-(((5-((2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ
-1H-ピロール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)ベン
ゼンスルホネート[実施例47]:
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)
メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノエート(100mg、
0.181mmol)のDMF溶液(2mL)に、DIPEA(0.09mL、0.54
5mmol)及び5-(N-(2-アンモニオエチル)スルファモイル)-2-(6-(
ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンス
ルホン酸塩化物(110mg、0.181mmol)を投入し、室温で4時間撹拌した。
この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノ
ール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、
100mg(53%収率)の表題化合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=8.49(s、2H)、8.38(d、J=1.47H
z、1H)、7.98(t、J=5.62Hz、1H)、7.89(dd、J=1.47
、7.83Hz、1H)、7.83(t、J=5.62Hz、1H)、7.44(d、J
=8.31Hz、1H)、6.94-7.04(m、6H)、6.91(d、J=1.9
6Hz、2H)、4.55(s、2H)、3.56-3.67(m、8H)、3.07-
3.14(m、3H)、2.82-2.91(m、3H)、2.57(s、2H)、2.
27-2.34(m、3H)、2.03(t、J=7.34Hz、3H)、1.47(t
d、J=7.70、15.90Hz、3H)、1.20-1.24(m、2H)、0.7
8-0.86(m、2H)、0.40-0.49(m、3H)、0.11(s、6H)、
-0.02(s、6H);MS(ES+):m/z=1037.15[M+H]+;LC
MS:tR=3.29分。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(3-(((5-((2,5-ジオキソ-2
,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メ
チル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノエート[実施例49]:
-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)ブタン酸(270mg、0.597mmol)のDCM溶液(5mL
)に、DCC(135mg、0.657mmol)及びN-ヒドロキシサクシニミド(7
5mg、0.657mmol)を投入し、室温で15時間撹拌した。この反応混合物を真
空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタノール/DCM溶液で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、222mg(68%収
率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ=8.50(s、2H)、7.03(s、2H)、4.55(s、2H)、2.78
(s、4H)、2.60-2.66(m、2H)、2.35(s、2H)、1.59-1
.68(m、2H)、0.56-0.62(m、2H)、0.14(s、6H)、0.0
3(s、6H);MS(ES+):m/z=550.80[M+H]+;LCMS:tR
=3.39分。
4-(3-(((5-((2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-
イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサニル)ブタン酸[実施例48]:
ビス(メチレン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン-2,5-ジイル))
ビス(メチレン))ビス(1H-ピロール-2,5-ジオン)(400mg、0.666
mmol)及び4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイ
ル)二酪酸(203mg、0.666mmol)の溶液に、4M HCl/ジオキサン溶
液(10mL)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、
粗製中間体をもたらした。この粗製中間体をアセトニトリル(20mL)中に溶解させ、
続いてDIPEA(0.69mL、3.999mmol)及び水(20mL)を添加し、
室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、こ
れを、0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィによって精製して、270mg(90%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.93(s、1H)、8.53
(s、2H)、7.06(s、2H)、4.58(s、2H)、2.37(s、2H)、
2.20(t、J=7.09Hz、2H)、1.47-1.59(m、2H)、0.47
-0.56(m、2H)、0.17(s、6H)、0.05(s、6H);MS(ES+
):m/z=454.18[M+H]+;LCMS:tR=3.26分。
5-(N-(2-アンモニオエチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)
-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホン酸塩化物(
4):
ル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9
-イル)ベンゼンスルホネート(170mg、0.242mmol)の6N HCl水溶
液(4mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて、116
mg(80%収率)の表題化合物を暗赤色の固体として得た。1H NMR(400MH
z、DMSO-d6)δ=8.45(d、J=1.47Hz、1H)、8.26(t、J
=5.62Hz、1H)、7.96-7.99(m、1H)、7.92(br.s、2H
)、7.53(d、J=7.83Hz、1H)、7.01-7.06(m、2H)、6.
94-6.99(m、3H)、4.00-4.07(m、1H)、3.59-3.72(
m、7H)、3.39(s、2H)、3.06-3.13(m、2H)、2.95(d、
J=5.38Hz、2H)、1.15-1.26(m、12H);MS(ES+):m/
z=601.40[M+H]+;LCMS:tR=1.99分。
5-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル
)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-
イル)ベンゼンスルホネート(3):
-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(170mg、0.242mmo
l)のDMF溶液(4mL)に、DIPEA(0.18mL、1.03mmol)及びt
ert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート(55.4mg、0.346mmol
)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を
もたらし、これを、0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィによって精製して、179mg(74%収率)の表題化合物をピンク色の
固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.41(s、1
H)、8.02(t、J=5.87Hz、1H)、7.93(d、J=7.83Hz、1
H)、7.48(d、J=7.83Hz、1H)、6.97-7.06(m、4H)、6
.94(s、2H)、6.87(br.s、1H)、3.58-3.70(m、8H)、
2.99-3.06(m、2H)、2.85-2.91(m、2H)、1.37(s、9
H)、1.21(t、J=6.85Hz、12H);MS(ES+):m/z=701.
35[M+H]+;LCMS:tR=2.92分。
実施例50:
ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)ジシロキサニル)プロパン-1-アミン[実施例
50]:
(((5-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)ジシ
ロキサニル)プロピル)カルバメート(2.50g、4.347mmol)の飽和エタノ
ール性アンモニア溶液(50mL)を、室温で15時間撹拌した。この反応混合物を真空
中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%アンモニア飽和メタノール/DCM溶液で溶出
するCombiflashカラムクロマトグラフィによって精製して、250mg(16
%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=8.52(s、2H)、6.36(t、J=6.85Hz、1H)、5.39
(d、J=6.85Hz、2H)、2.46(d、J=6.85Hz、2H)、2.38
(s、2H)、1.66(br.s、2H)、1.29-1.38(m、2H)、0.4
4-0.51(m、2H)、0.16(s、6H)、0.05(s、6H);MS(ES
+):m/z=354.15[M+H]+;LCMS:tR=2.33分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(1,1,3,3-テトラメチル-3-(
((5-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)ジシロ
キサニル)プロピル)カルバメート(6):
ル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)ジシロキサン(2.48g、5.050mm
ol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメー
ト(3.50g、5.05mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン溶液(35
mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体4及
び5をもたらした。4と5との混合物をアセトニトリル(350mL)中に溶解させ、続
いて水(0.90mL、5.05mmol)及びDIPEA(2.63mL、15.15
mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製
化合物をもたらし、これを、0~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィによって精製して、2.50g(86%収率)の表題化合物を
無色の油として得た。MS(ES+):m/z=576.45[M+H]+;LCMS:
tR=3.98分。
1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ビス(((5-(プロパ-2-イン-1-イル
)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)ジシロキサン(2):
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(6g、12.52mmol)のTHF溶液(
200mL)に、ヨウ化銅(4.76g、25.05mmol)及び臭化エチニルマグネ
シウム(9.6g、75.15mmol)を室温で添加した。この反応混合物を70℃で
さらに加熱還流し、もう12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、水(50mL)で
希釈し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~20%酢酸エチル/n
-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、3
.70g(60%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400M
Hz、DMSO-d6)δ=8.53(s、4H)、3.59(d、J=2.45Hz、
4H)、3.13(t、J=2.45Hz、2H)、2.37(s、4H)、0.15(
s、12H)。
実施例51:
チル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド[実施例51]:
メチレン))ビス(ピリミジン-2-アミン)(500mg、1.436mmol)とN
,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロ
パン-3,1-ジイル))ビス(2-メチルプロパンアミド)(567mg、1.436
mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン溶液(15mL)を、室温で1時間撹
拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体6及び7をもたらした。6と7
との混合物をアセトニトリル(50mL)中に溶解させ、続いて水(0.051mL、2
.80mmol)、DIPEA(2.2g、17.05mmol)を添加し、室温で1時
間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~
30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液を用いたシリカでのクロマトグラフィによって精製
して、160mg(30%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(4
00MHz、DMSO-d6)δ=8.21(d、J=4.40Hz、2H)、7.62
-7.69(m、1H)、6.82(t、J=5.14Hz、1H)、6.48(t、J
=4.89Hz、1H)、2.97(q、J=6.85Hz、2H)、2.75(d、J
=5.38Hz、2H)、2.31(quin、J=6.85Hz、1H)、1.32-
1.42(m、2H)、0.97(d、J=6.85Hz、6H)、0.40-0.48
(m、2H)、0.11(s、6H)、0.01(s、6H);MS(ES+):m/z
=184.08[M/2+H]+;LCMS:tR=1.42分。
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(メ
チレン))ビス(ピリミジン-2-アミン)(4):
g、15.35mmol)のエタノール溶液(10mL)に、トリエチルアミン(12.
8mL、92.10mmol)及び2-クロロピリミジン(3.5g、30.70mmo
l)を室温で投入した。この反応混合物を2時間にわたって60℃にさらに加熱した。こ
の反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノー
ル/DCM溶液で溶出するCombiflashカラムクロマトグラフィによって精製し
て、3.2g(60%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+):m/
z=184.00[M/2+18]+;LCMS:tR=1.34分。
(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジメタンアミン(3)
:
g、18.41mmol)のメタノール性アンモニア溶液(150mL)に、10% P
d/C(450mg、10重量%)をアルゴン雰囲気下で投入した。この反応混合物を、
水素雰囲気下において室温のオートクレーブ内で2時間撹拌した。この反応混合物をCe
liteのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮させて、2
.86g(90%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MH
z、DMSO-d6)δ=2.48(br.s、4H)、2.01(s、2H)、0.0
6(3、12H)。
1,3-ビス(アジドメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(2):
21.64mmol)のDMF溶液(50mL)に、アジ化ナトリウム(3g、47.6
1mmol)及びヨウ化ナトリウム(7g、47.61mmol)を室温で投入した。こ
の反応混合物を12時間にわたって90℃にさらに加熱した。この反応混合物を真空中で
濃縮させ、この残渣をエーテル(50mL)中で撹拌し、濾過した。この濾液を真空中で
濃縮させて、4.40g(85%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=2.76(s、4H)、0.09(s、12H
)。
実施例52及び実施例77:
ル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド[実施例52]:
-イル)ビニル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド(600mg、1.64
3mmol)のTHF溶液(20mL)に、Pd(OAc)2(73mg、0.328m
mol)及びジメチルエトキシシラン(512mg、4.931mmol)を投入し、室
温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%ア
ンモニア飽和メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flash
クロマトグラフィによって精製して、90mg(15%収率)の表題化合物を無色の油と
して得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.72(d、J=4.
89Hz、2H)、7.70(br.s、1H)、7.32(t、J=4.89Hz、1
H)、2.99(q、J=6.52Hz、2H)、2.83-2.92(m、2H)、2
.28-2.36(m、1H)、1.39(td、J=7.83、15.65Hz、2H
)、0.95-1.04(m、8H)、0.44-0.50(m、2H)、0.05(s
、12H);MS(ES+):m/z=182.95モノマー[M+H]+;LCMS:
tR=1.89/2.12分。
(E)-N-(3-(1,1,3,3-テトラメチル-3-(2-(ピリミジン-2-イ
ル)ビニル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド[実施例77]:
)ビニル)ジシロキサン(1g、2.923mmol)とN,N’-((1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビ
ス(2-メチルプロパンアミド)(1.13g、2.923mmol)との混合物の4M
HCl/ジオキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真
空中で濃縮させ、粗製中間体5及び6をもたらした。5と6との混合物をアセトニトリル
(50mL)中に溶解させ、続いて水(0.105mL、5.846mmol)及びDI
PEA(3mL、17.54mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合
物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%酢酸エチル/n-ヘ
キサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって
精製して、1.02g(48%収率)の表題化合物(シスとトランスとの混合物)を無色
の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=(シスとトランス
との混合物)8.81(d、J=4.89Hz、2H)、8.77(t、J=5.38H
z、2H)、7.68(br.s、2H)、7.39(q、J=4.40Hz、4H)、
7.27-7.36(m、1H)、6.96-7.06(m、1H)、4.02-4.1
2(m、1H)、3.44(dt、J=3.42、15.16Hz、2H)、3.08-
3.19(m、2H)、3.00(q、J=6.36Hz、4H)、2.32(td、J
=6.30、13.33Hz、2H)、1.38-1.46(m、4H)、0.98(s
、6H)、0.97(s、6H)、0.20-0.32(m、12H)、0.07-0.
12(m、12H);MS(ES+):m/z=366.15[M+H]+;LCMS:
tR=3.22/3.31分。
1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ビス((E)-2-(ピリミジン-2-イル)
ビニル)ジシロキサン(3):
,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジビニルジシロキサン(4.07g、21.92
mmol)、酢酸ナトリウム(10.8g、131.5mmol)、酢酸パラジウム(9
82mg、4.385mmol)、及びトリス-o-トルエンホスフィン(2.6g、8
.771mmol)を室温で添加した。この反応混合物を120℃で14時間さらに加熱
還流し、水で希釈し、Celiteのパッドで濾過した。分離した有機層を水で洗浄し、
分離させた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物
をもたらし、これを、0~20%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルで
のCombiflashカラムクロマトグラフィによって精製して、3.15g(21%
収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+):m/z=342.55[M
+H]+;LCMS:181.08(モノマー);tR=2.1分。
実施例53:
ル)プロピル)アセトアミド[実施例53]:
361mg、1.2mmol)とN,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド(400m
g、1.2mmol)との混合物の溶液を4M HCl/ジオキサン溶液(10mL)中
に溶解させ、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、4と5との粗
製混合物をもたらした。この粗製混合物に、アセトニトリル(10mL)及び水(43m
g、2.4mmol)、続いてDIPEA(931mg、7.2mmol)を投入し、室
温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これ
を、20~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
でのクロマトグラフィによって精製して、280mg(73%収率)の表題化合物を無色
の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.80(br.
s、1H)、3.28(t、J=6.85Hz、2H)、2.93-3.01(m、2H
)、1.76(s、3H)、1.49-1.58(m、2H)、1.32-1.41(m
、2H)、0.50-0.55(m、2H)、0.42-0.49(m、2H)、0.0
5(s、6H)、0.03(s、6H);(ESMS):m/z=339.00[M+N
a]+及び360.85[M+ACN]+
1,3-ビス(3-アジドプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(2
):
3g、10.4mmol)のDMF溶液(30mL)に、アジ化ナトリウム(1.49g
、22.9mmol)を投入し、90℃で12時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させ、反応混合物をジエチルエーテル中に溶解させた。沈殿物をフリット漏斗で濾去
し、この濾液を真空中で濃縮させて、2.80g(90%収率)の表題化合物を無色の油
として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=3.28(t、J=6.85Hz、
4H)、1.49-1.59(m、4H)、0.49-0.57(m、4H)、0.06
(s、12H)。
実施例54:
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-2,2,2-トリフルオロ
アセトアミド[実施例54]:
プロパン-3,1-ジイル))ビス(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)(447
mg、0.9mmol)及び1,3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-
イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(400mg、0.
9mmol)の溶液に、4M HCl/ジオキサン溶液(10mL)を投入し、室温で1
時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、4と5との粗製混合物をもたらし、
これに、アセトニトリル(10mL)及び水(32mg、1.8mmol)、続いてDI
PEA(703mg、5.45mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混
合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~40%酢酸エチル/n-
ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、249mg
(59%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DM
SO-d6)δ=9.39(br.s、1H)、8.62-8.66(m、2H)、4.
48(s、2H)、3.12(q、J=6.85Hz、2H)、2.38(s、2H)、
1.41-1.52(m、2H)、0.43-0.51(m、2H)、0.15(s、6
H)、0.04(s、6H);MS(ES+):m/z=467.14[M+H]+;L
CMS:tR=3.63分。
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-3,1-ジイル))ビス(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)(2):
ロパン-1-アミン)(1g、4.03mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ
酢酸エチル(1.70g、12.09mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この
反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮させて、1.76g(80%収率)の表題化合物
を無色の油として得た。この粗製化合物をさらなる精製なしで次のステップに直接使用し
た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.40(br.s、2H)、
3.13(q、J=6.85Hz、4H)、1.47(td、J=7.83、15.65
Hz、4H)、0.42-0.50(m、4H)、0.03(s、12H)。
実施例55:
)メチル)チオ)-5-(クロロメチル)ピリミジン[実施例55]:
2.0g、6.66mmol)と1,3-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-
2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(3.19g、
6.66mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン溶液(50mL)を、室温で
1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、3と4との粗製混合物をもたらし
、混合物アセトニトリル(20mL)及び水(239mg、13.32mmol)、及び
DIPEA(10.3g、79.9mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~20%酢酸エチル/
n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、3.4
0g(85%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ=8.64(s、2H)、4.71(s、2H)、3.20(t、J
=6.85Hz、2H)、2.34(s、2H)、1.42-1.52(m、2H)、0
.44-0.50(m、2H)、0.11(s、6H)、0.00(s、6H);MS(
ES+):m/z=389.80[M+H]+;LCMS:tR=4.11分。
実施例56:
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミ
ド[実施例56]:
(2-アジドエトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサン(500mg、0.862mmol)とN,N’-((1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-
ジイル))ジアセトアミド(286mg、0.862mmol)との混合物の溶液を、室
温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体7及び8をもたら
した。7と8との粗製混合物に、アセトニトリル(60mL)及び水(0.031mL、
17.24mmol)、続いてDIPEA(0.89mL、51.72mmol)を投入
し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし
、これを、0~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのクロマト
グラフィによって精製して、595mg(75%収率)の表題化合物を無色の油として得
た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.58(s、2H)、7.7
7(br.s、1H)、4.51(s、2H)、3.64(t、J=4.65Hz、2H
)、3.42(t、J=4.65Hz、2H)、2.95(q、J=6.36Hz、2H
)、2.35-2.40(m、2H)、1.73-1.78(m、3H)、1.31-1
.41(m、2H)、0.42-0.50(m、2H)、0.15(s、6H)、0.0
4(s、6H);MS(ES+):m/z=457.29[M+H]+;LCMS:tR
=3.25分。
実施例57:
ジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロ
ピル)アセトアミド[実施例57]:
ン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(500m
g、0.748mmol)とN,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン
-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド(248mg、
0.748mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン溶液(20mL)を、室温
で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体7及び8をもたらし
た。中間体7と8との混合物に、アセトニトリル(60mL)及び水(0.026mL、
1.497mmol)、続いてDIPEA(0.39mL、2.24mmol)を投入し
、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、
これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、530mg(71%収率)の表題化合物を無色の油として得た
。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60(s、2H)、7.79
(br.s、1H)、4.49(s、2H)、3.62-3.57(m、6H)、3.3
7-3.42(m、2H)、2.93-3.02(m、2H)、2.40(s、2H)、
1.78(s、3H)、1.35-1.45(m、2H)、0.45-0.53(m、2
H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);MS(ES+):m/z=501
.37[M+H]+;LCMS:tR=3.21分。
実施例58:
)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例58]:
(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(600mg、0.7
97mmol)とN,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-
ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド(263mg、0.797
mmol)との混合物の溶液を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、粗製中間体7及び8をもたらした。中間体7と8との混合物に、アセトニトリル(
60mL)及び水(0.014mL、0.797mmol)、続いてDIPEA(306
mg、2.393mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中
で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、430mg(50%収率
)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
δ=8.60(s、2H)、7.79(s、1H)、4.49(s、2H)、3.53-
3.64(m、10H)、3.37-3.43(m、2H)、2.94-3.03(m、
2H)、2.40(s、2H)、1.78(s、3H)、1.35-1.45(m、2H
)、0.45-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);
MS(ES+):m/z=545.30[M+H]+;LCMS:tR=3.19分。
実施例59:
メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン[実施
例59]:
シ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサニル)プロピル)カルバメート(4.4g、6.068mmol)の飽和エタノ
ール性アンモニア溶液(132mL)を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を真
空中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%アンモニア飽和メタノール/DCM溶液で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、1.1g(36%収率
)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
δ=8.62(s、2H)、4.54(s、2H)、3.64-3.69(m、2H)、
3.43-3.47(m、2H)、2.46-2.50(m、2H)、2.40(s、2
H)、1.73-2.25(m、2H)、1.30-1.41(m、2H)、0.46-
0.54(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);MS(ES+)
:m/z=415.15[M+H]+;LCMS:tR=2.31分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(((5-((2-アジドエトキシ
)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(4.0g、6.896mm
ol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメー
ト(4.7g、6.896mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン溶液(10
0mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体7
及び8をもたらした。中間体7と8との混合物をアセトニトリル(300mL)中に溶解
させ、続いて水(0.25mL、13.79mmol)及びDIPEA(7.2mL、4
1.37mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せて粗製化合物をもたらし、これを、0~70%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、4.40g(50.6%収
率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ=8.59(s、2H)、7.89(d、J=7.34Hz、2H)、7.69(d
、J=7.34Hz、2H)、7.37-7.45(m、2H)、7.27-7.35(
m、3H)、4.48-4.57(m、2H)、4.25-4.32(m、2H)、4.
18-4.24(m、1H)、3.63-3.68(m、2H)、3.41-3.46(
m、2H)、2.95(q、J=6.36Hz、2H)、2.36-2.42(m、2H
)、1.42(td、J=7.46、15.41Hz、2H)、0.44-0.52(m
、2H)、0.17(s、6H)、0.06(s、6H);MS(ES+):m/z=6
37.90[M+H]+;LCMS:tR=4.00分。
1,3-ビス(((5-((2-アジドエトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ
)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(5):
液(300mL)に、水素化ナトリウム(1.37g、34.44mmol)を投入し、
0℃で30分間撹拌した。次に、この反応混合物に、1,3-ビス(((5-(クロロメ
チル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サン(5.50g、11.48mmol)を投入し、得られた溶液を0℃でもう1時間撹
拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10
0%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィに
よって精製して、5.94mg(60%収率)の表題化合物を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.70(s、2H)、8.59(
s、2H)、4.78(s、2H)、4.52(s、2H)、3.64-3.67(m、
2H)、3.58(br.s、2H)、3.41-3.46(m、2H)、3.24-3
.28(m、1H)、2.41(d、J=2.93Hz、4H)、1.95-2.01(
m、1H)、0.18(s、12H)。
実施例60:
2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-
1-アミン[実施例60]:
エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(3.80g、5.24mmo
l)の飽和エタノール性アンモニア溶液(76mL)を、室温で15時間撹拌した。この
反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%アンモニア飽和メタノール/
DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、950
mg(39%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ=8.60(s、2H)、4.50(s、2H)、3.59-3.6
4(m、6H)、3.37-3.43(m、2H)、2.46-2.50(m、2H)、
2.40(s、2H)、1.76(br.s、2H)、1.32-1.41(m、2H)
、0.47-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);M
S(ES+):m/z=459.79[M+H]+;LCMS:tR=2.23分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(((5-((2-(2-アジドエ
トキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
ン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(3.70
g、5.538mmol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイ
ル))ジカルバメート(3.80g、5.538mmol)との混合物の4M HCl/
ジオキサン溶液(100mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃
縮させ、粗製中間体7及び8をもたらした。中間体7と8との混合物をアセトニトリル(
300mL)中に溶解させ、続いて水(0.199mL、11.07mmol)及びDI
PEA(5.76mL、33.23mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/
DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、3.8
g(50.6%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz
、DMSO-d6)δ=8.57(s、2H)、7.89(d、J=7.34Hz、2H
)、7.69(d、J=7.34Hz、2H)、7.39-7.45(m、2H)、7.
25-7.35(m、3H)、4.48(s、2H)、4.29(d、J=6.85Hz
、2H)、4.17-4.24(m、1H)、3.57-3.63(m、6H)、3.3
5-3.41(m、2H)、2.95(q、J=6.85Hz、2H)、2.39(s、
2H)、1.42(td、J=7.76、15.28Hz、2H)、0.44-0.52
(m、2H)、0.17(s、6H)、0.06(s、6H);MS(ES+):m/z
=681.48[M+H]+;LCMS:tR=3.97分。
1,3-ビス(((5-((2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン
-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(5):
ol)のTHF溶液(300mL)に、水素化ナトリウム(1.37g、57.08mm
ol)を投入し、0℃で30分間撹拌した。次に、冷却した反応混合物に、1,3-ビス
(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン(5.5g、11.40mmol)を投入し、0℃でさらに1
時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0
~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによっ
て精製して、4.4g(58%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δ=8.55-8.60(m、4H)、4.60(t
、J=5.38Hz、4H)、4.48(s、4H)、3.44-3.53(m、12H
)、2.40(s、2H)、2.35(s、2H)、0.18(s、6H)、0.13(
s、6H);MS(ES+):m/z=334.10[M/2+H]+;LCMS:tR
=2.65分。
実施例61:
ル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ニル)プロパン-1-アミン[実施例61]:
アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(3.69g
、5.089mmol)の飽和エタノール性アンモニア溶液(73.8mL)を、室温で
16時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%メタ
ノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して
、1.1g(44%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400M
Hz、DMSO-d6)δ=8.60(s、2H)、4.49(s、2H)、3.53-
3.63(m、10H)、3.36-3.42(m、2H)、2.47-2.50(m、
2H)、2.40(s、2H)、1.77-1.93(m、2H)、1.31-1.40
(m、2H)、0.47-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s
、6H);MS(ES+):m/z=503.37[M+H]+;LCMS:tR=2.
21分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(((5-((2-(2-(2-ア
ジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロ
キサン(4.89g、6.459mmol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メ
チル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパ
ン-3,1-ジイル))ジカルバメート(4.30g、6.459mmol)との混合物
の4M HCl/ジオキサン溶液(50mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、粗製中間体7及び8をもたらした。中間体7と8との混合物をア
セトニトリル(150mL)中に溶解させ、続いて水(0.114mL、6.459mm
ol)及びDIPEA(3.3mL、19.37mmol)を添加し、室温で1時間撹拌
した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、70~10
0%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィに
よって精製して、3.69mg(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.56(s、2H)、7.88(d、
J=7.34Hz、2H)、7.67(d、J=7.34Hz、2H)、7.36-7.
43(m、2H)、7.31(t、J=7.34Hz、2H)、7.27(br.s、1
H)、4.45(s、2H)、4.27(d、J=6.85Hz、2H)、4.20(d
、J=6.36Hz、1H)、3.51-3.60(m、10H)、3.34-3.39
(m、2H)、2.90-2.98(m、2H)、2.38(s、2H)、1.34-1
.45(m、2H)、0.43-0.50(m、2H)、0.15(s、6H)、0.0
5(s、6H);MS(ES+):m/z=725.51[M+H]+;LCMS:tR
=3.97分。
1,3-ビス(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メ
チル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サン(5):
14mmol)のTHF溶液(500mL)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.6
2g、39.42mmol)を投入し、0℃で30分間撹拌した。この反応物に、1,3
-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサン(6.5g、13.14mmol)を投入し、0℃でさ
らに1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これ
を、0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
によって精製して、5.94g(60%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.57(s、4H)、4.57(t、
J=5.62Hz、2H)、4.47(s、4H)、3.46-3.63(m、22H)
、2.41(s、4H)、0.18(s、12H);MS(ES+):m/z=380.
00[M/2+H]+;LCMS:tR=3.66分。
実施例62:
1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例62]:
(5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド(実施例43、50mg、0.121
mmol)の溶液を、DMF(121μl)中に溶解させた。この反応混合物に、アスコ
ルビン酸ナトリウム(24.00mg、0.121mmol)の水溶液(121μl)を
投入し、続いて、硫酸銅五水和物(28.5mg、0.091mmol)の水溶液(12
1μl)を添加した。5分後、反応が完了し、この反応物をワークアップした。この反応
混合物をDCMと水とに分配し、分離させた。この水性をDCM(3×)で抽出し、合わ
せたDCM画分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。この粗製物を、シリカ
ゲル[DCM中0%の(10% NH4OH/MeOH)~DCM中8%の(10% N
H4OH/MeOH)で溶出する4gカートリッジ]でのISCOクロマトグラフィによ
って精製し、17.3mg(27.7%収率)の表題化合物を透明無色の油としてもたら
した。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.55(s、
2H)、7.79-7.83(m、2H)、7.78(s、1H)、7.40-7.46
(m、2H)、7.31-7.38(m、1H)、5.54(s、2H)、3.16-3
.23(m、2H)、2.96(s、1H)、2.89(s、1H)、2.41(s、2
H)、1.97(s、3H)、1.66(s、2H)、1.45-1.55(m、2H)
、1.26(s、4H)、0.48-0.55(m、2H)、0.21(s、6H)、0
.08(s、6H)、MS(ES+):m/z=515.34[M+H]+;LCMS:
tR=2.20分[polar_3min_1500]。
実施例63:
ン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)アセトアミド(10.00mg、0
.036mmol)及びN-(3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキ
シ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例58](60.9
mg、0.112mmol)の溶液を、DMF(36.1μl)中に溶解させた。この反
応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(7.14mg、0.036mmol)の水溶液
(36.1μl)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物(8.47mg、0.027mmo
l)の水溶液(36.1μl)を添加した。15分後、この反応混合物をLCMSにより
点検し、所望の生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をDCM
と水とに分配し、分離させた。この水性をDCM(3×)で抽出し、合わせた画分をNa
2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製物をもたらし、これを、シリカゲ
ル[DCM中0%の(10% NH4OH/MeOH)~DCM中8%の(10% NH
4OH/MeOH)で溶出する4gカートリッジ]でのISCOクロマトグラフィによっ
て精製し、11.000mg(15.96%収率)の表題化合物を透明無色の油としても
たらした。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.50(
s、6H)、7.71(s、3H)、6.28(s、1H)、5.73-5.86(m、
3H)、4.57(s、6H)、4.54(t、J=5.2Hz、6H)、4.50(s
、6H)、3.86-3.90(m、6H)、3.81(s、6H)、3.63(d、J
=10.9Hz、23H)、3.18-3.25(m、6H)、2.41(s、6H)、
1.97(s、9H)、1.93(s、3H)、1.77(s、8H)、1.48-1.
57(m、6H)、0.50-0.57(m、6H)、0.21(s、18H)、0.0
9(s、18H)、MS(ES+):m/z=1911.43、1912.44。191
3.23[M+H]+;LCMS:tR=2.31分[polar_3min_1500
]。
N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロパ-2-イン
-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)アセトアミド(3):
,73,5602-56-5。
実施例64及び実施例80:
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5S
,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,
5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウン
デシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-
6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イン
ドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-
1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14
,17-ヘキサオキサ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸[実施例80]:
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-ア
ザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(15.87mg、0.021mmol)と
、(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(18.2mg、0.016mmol)との混合物
中に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるDMF(219μL)を添
加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新
しく調製したアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、32.9μL、3.29μ
mol)の水溶液(55μL)を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物(10
0mM水溶液、32.9μL、3.29μmol)の水溶液(55μL)を添加した。こ
のバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで
撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。反応が進行するにつれ、さらなる固体を溶液中に
入れた。2.5時間後、LCMSは、主に生成物を示した。反応を停止させた。全体を1
.5mLのDMSO中に溶解させ、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグに通し
た。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した
。合わせた濾液(2mL)を、逆相分取HPLCによって精製した。10mM炭酸水素ア
ンモニウム水溶液及びMeCN移動相を勾配1での逆相分取HPLCに使用して、凍結乾
燥後に6.15mg(20.2%収率)の表題化合物を薄黄色の固体を得た。酸性移動相
及び[polar_3min_0_1500]の方法を使用した1.51分間のLCMS
(M+2)=1851.2、(M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7
、(M+4)/4=463.6。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δpp
m0.01-0.09(m、7H)0.16(s、7H)0.43-0.55(m、2H
)0.63(brs、1H)0.70-0.88(m、7H)1.09-1.37(m、
7H)1.38-1.66(m、5H)1.81-2.09(m、6H)2.16(br
d、J=7.07Hz、2H)2.27-2.43(m、6H)2.60-2.77(m
、8H)2.89(brd、J=9.85Hz、2H)3.01-3.22(m、15H
)3.43-3.57(m、18H)3.71(s、5H)3.83(brd、J=5.
81Hz、1H)3.91-4.11(m、3H)4.23(brs、1H)4.43-
4.55(m、4H)5.52-5.73(m、5H)6.19(s、1H)6.44(
s、1H)6.54-6.70(m、3H)6.86-7.05(m、5H)7.26(
d、J=8.08Hz、1H)7.37(d、J=7.83Hz、1H)7.63(br
d、J=8.34Hz、2H)7.77(brt、J=5.68Hz、1H)7.89(
brs、1H)8.09(brs、1H)8.20(s、1H)8.48-8.73(m
、4H)9.33(s、1H)。MS(ES+):m/z=(M+2)=1851.2、
(M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7、(M+4)/4=463.
6。[M+H]+;LCMS:tR=1.51分[polar_3min_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート[実施例64]:
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(200
mg、0.260mmol)のアセトニトリル溶液(3.34ml)を-10℃に冷却し
、1M HCl水溶液(12.33ml、12.33mmol)を投入し、-10℃に維
持し、次に、固体亜硝酸ナトリウム(41.3mg、0.598mmol)を投入した(
注:NaNO2を添加すると、色が淡黄色/無色から黄味がかった茶色に変化した)。1
0分後、この黄味がかった茶色の溶液を、冷たい飽和NaHCO3溶液の滴下添加(約1
3.2mLのNaHCO3の添加)でpH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5
×10mL)で迅速に抽出し、合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、濾過し、約8.00mL~10mLに濃縮させ、0℃に冷却し、
3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン[実施例44](96m
g、0.260mmol)のDCM溶液(8.0mL)を投入し、0℃で2時間撹拌させ
た。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらした。この粗製物を、シ
リカゲル[ISCO CombiFlash、DCM中0%の(10% 7N NH3/
MeOH)~8%の(10% 7N NH3/MeOH)で溶出する12gのGoldカ
ートリッジでのクロマトグラフィによってさらに精製し、127mg(44%収率)の表
題化合物を薄黄色の発泡固体としてもたらした。1H NMR(クロロホルム-d、40
0MHz):δ(ppm)9.47-9.59(m、1H)、8.49(s、2H)、8
.04(s、1H)、7.54(d、J=8.1Hz、1H)、7.15-7.21(m
、3H)、7.08-7.14(m、1H)、6.61(s、1H)、6.08(s、1
H)、5.84(s、2H)、4.34(s、2H)、4.19(d、J=4.8Hz、
1H)、3.92-4.03(m、1H)、3.78(s、3H)、3.63-3.74
(m、1H)、3.61(s、3H)、3.38-3.45(m、2H)、3.07-3
.37(m、8H)、2.83-2.89(m、1H)、2.79-2.83(m、5H
)、2.62(s、1H)、2.60(d、J=4.8Hz、1H)、2.37-2.5
0(m、4H)、2.24-2.33(m、1H)、1.98-2.10(m、1H)、
1.68-1.83(m、2H)、1.52-1.60(m、4H)、1.45-1.5
1(m、1H)、1.37-1.45(m、1H)、1.21-1.36(m、4H)、
0.87-1.00(m、7H)、0.85(brd、J=6.1Hz、1H)、0.5
4-0.62(m、2H)、0.19-0.25(m、6H)、0.10(s、6H)、
MS(ES+):m/z=1107.61、1108.56[M+H]+;LCMS:t
R=1.62分[polar_3min_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート(3):
に、(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-メチル4-アセトキシ-3
a-エチル-9-((3R,5S,7R,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(
メトキシカルボニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-5-ヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキシレー
ト、硫酸塩(2.5g、2.75mmol)を投入し、N2雰囲気下で60℃に加熱した
。この反応混合物を16時間にわたって60℃に加熱し、次に室温でさらに6時間撹拌し
た。この反応混合物を、90mLのHPLCグレード水に注ぎ、この水性を5×90mL
のDCMで抽出し、合わせた有機画分を、水1×90mL及びブライン1×120mLで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製生成物をもたら
し、これを、シリカゲル[ISCO Combiflash、100% DCM~DCM
中8%の7N NH3/MeOHの勾配で溶出する12gの金カートリッジ]でのカラム
クロマトグラフィによってさらに精製し、1.42g(67.1%収率)の表題化合物を
灰白色の固体としてもたらした。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(
ppm)9.31(s、1H)、8.87-9.03(m、1H)、8.81(brs、
1H)、8.33(s、1H)、7.37(d、J=7.8Hz、1H)、7.26(d
、J=8.1Hz、1H)、6.96-7.04(m、1H)、6.88-6.95(m
、1H)、6.45(s、1H)、6.20(s、1H)、5.76(s、2H)、5.
66-5.72(m、1H)、5.54-5.62(m、1H)、4.23(brd、J
=3.8Hz、2H)、4.12(brd、J=3.5Hz、1H)、4.05(brd
d、J=15.2、13.6Hz、1H)、3.90-3.97(m、2H)、3.82
(d、J=6.1Hz、1H)、3.65-3.78(m、4H)、3.54(s、3H
)、3.36(s、1H)、3.26(brd、J=14.1Hz、1H)、3.03-
3.22(m、4H)、2.89(brdd、J=14.4、4.5Hz、1H)、2.
61-2.77(m、6H)、2.28-2.42(m、2H)、1.97-2.05(
m、1H)、1.88-1.97(m、1H)、1.74(s、2H)、1.51-1.
66(m、2H)、1.25-1.38(m、2H)、1.12-1.21(m、3H)
、0.71-0.85(m、6H)、0.56-0.67(m、1H)、MS(ES+)
:m/z=769.40、770.41[M+H]+;LCMS:tR=132分[po
lar_3min_1500]。
化合物6:
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,
19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(6):
ドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-23-オキソ-4,7,
10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサ-1-イン-27-オエ
ート5(1.66g、2.080mmol)のDCM溶液(50mL)に、トリフルオロ
酢酸(50mL)を投入し、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せて粗製化合物をもたらし、これを、逆相Combiflashカラムクロマトグラフィ
(アセトニトリル:水:0.1% TFA)によって精製して、650mg(42%収率
)の表題化合物を黄色の個体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ=12.49(s、1H)、8.66(s、1H)、8.20(d、J=7.34H
z、1H)、7.87-7.94(m、1H)、7.65(d、J=8.31Hz、2H
)、7.12(br.s、2H)、6.63(d、J=8.31Hz、2H)、4.49
(s、2H)、4.22-4.32(m、1H)、4.13(d、J=2.45Hz、2
H)、3.45-3.56(m、20H)、3.43(t、J=2.20Hz、1H)、
3.36(t、J=5.87Hz、2H)、3.17(q、J=5.87Hz、2H)、
2.14-2.24(m、2H)、1.99-2.08(m、1H)、1.84-1.9
6(m、1H);MS(ES+):m/z=743.41[M+H]+;LCMS:tR
=1.83分。
tert-ブチル(R)-26-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒド
ロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-23-オキソ-4,7,1
0,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサ-1-イン-27-オエー
ト(5):
ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベ
ンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-
アザヘプタコサ-1-イン-27-オエート(2.0g、2.237mmol)のDMF
溶液(40mL)に、0.1Mピペリジン溶液(40mL)を投入し、室温で3時間撹拌
した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物を
ジエチルエーテル(40mL)中で10分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル(
20mL)で洗浄し、乾燥させて、1.60g(90%収率)の表題化合物を黄色の個体
として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.64(s、1H)
、8.16-8.21(m、1H)、7.91(t、J=5.62Hz、1H)、7.6
4(d、J=8.31Hz、2H)、6.95(t、J=5.87Hz、1H)、6.6
3(d、J=8.80Hz、2H)、4.48(d、J=5.38Hz、2H)、4.1
6-4.23(m、1H)、4.13(d、J=1.96Hz、2H)、3.45-3.
57(m、20H)、3.13-3.20(m、2H)、2.93-2.98(m、2H
)、2.14-2.23(m、2H)、1.85-2.03(m、2H)、1.52-1
.64(m、4H)、1.39(s、9H);MS(ES+):m/z=799.40[
M+H]+;LCMS:tR=2.20分。
tert-ブチル(R)-26-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベン
ズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-ア
ザヘプタコサ-1-イン-27-オエート(4):
4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
)ベンゾエート(2.10g、4.158mmol)及びtert-ブチル(R)-26
-アミノ-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザ
ヘプタコサ-1-イン-27-オエート(2.09g、4.158mmol)のDMF溶
液(40mL)に、窒素雰囲気下で4時間にわたりDIPEA(1.44mL、8.31
6mmol)を添加した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした
。この粗製化合物をジエチルエーテル(250mL)中で15分間撹拌し、沈殿した固体
を濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させて、3.25g(87%
収率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ=8.73-8.78(m、1H)、8.62(s、1H)、7.89(d、
J=7.34Hz、3H)、7.63(d、J=7.83Hz、2H)、6.88(s、
3H)、5.11(br.s、2H)、4.20-4.28(m、1H)、4.13(s
、2H)、3.45-3.58(m、17H)、3.38(dd、J=5.87、12.
23Hz、4H)、3.13-3.22(m、2H)、2.17-2.28(m、2H)
、1.84-2.09(m、4H)、1.40(s、9H);MS(ES+):m/z=
895.30[M+H]+;LCMS:tR=2.48分。
tert-ブチル(R)-26-アミノ-23-オキソ-4,7,10,13,16,1
9-ヘキサオキサ-22-アザヘプタコサ-1-イン-27-オエート(3):
キシ)カルボニル)アミノ)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサ
オキサ-22-アザヘプタコサ-1-イン-27-オエート(9g、12.39mmol
)の飽和エタノール性アンモニア溶液(50mL)を、室温で16時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/
DCM溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、4.68g
(75%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DM
SO-d6)δ=6.65(s、1H)、6.08(s、2H)、4.21(d、J=2
.45Hz、2H)、3.59-3.72(m、19H)、3.54-3.57(m、2
H)、3.42-3.48(m、2H)、3.34(dd、J=4.65、9.05Hz
、1H)、2.42-2.46(m、1H)、2.31-2.37(m、2H)、2.0
5-2.15(m、1H)、1.73-1.83(m、2H)、1.46(s、9H);
MS(ES+):m/z=505.00[M+H]+;LCMS:tR=2.46分。
tert-ブチル(R)-26-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カル
ボニル)アミノ)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-2
2-アザヘプタコサ-1-イン-27-オエート(2):
g、21.94mmol)のDMF溶液(25mL)に、Fmoc-Glu-Ot-Bu
(mg、21.94mmol)、HATU(12.5g、32.91mmol)、及びD
IPEA(4.2mL、32.91mmol)を投入し、室温で16時間撹拌した。この
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタノ
ール/DCM溶液で溶出するCombiflashでのカラムクロマトグラフィによって
精製して、9.2g(58%収率)の表題化合物を灰白色の半固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.77(d、J=7.34Hz、2H
)、7.59-7.64(m、2H)、7.38-7.43(m、2H)、7.29-7
.35(m、2H)、6.57(br.s、1H)、5.78(d、J=7.83Hz、
1H)、4.39(dq、J=7.34、10.76Hz、2H)、4.22(t、J=
7.09Hz、2H)、4.19(d、J=2.45Hz、2H)、3.59-3.70
(m、20H)、3.53-3.57(m、2H)、3.41-3.47(m、2H)、
2.43(t、J=2.45Hz、1H)、2.22-2.32(m、2H)、1.47
(s、9H)、1.23-1.27(m、2H);MS(ES+):m/z=727.5
1[M+H]+;LCMS:tR=3.18分。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4
-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)
ベンゾエート(1a):
チル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(550mg、1.348m
mol)のDMF溶液(20mL)に、NHS(186mg、1.617mmol)、D
CC(333mg、1.617mmol)を投入し、室温で14時間撹拌した。この反応
混合物を水(25mL)でクエンチし、濾過し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させて粗
製化合物(580mg)をもたらした。この粗製化合物を、室温で1時間にわたりメタノ
ール(25mL)中で撹拌した。この固体を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄し、乾
燥させて、350mg(51%収率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H N
MR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.47(br.s、1H)、8.65(
s、1H)、8.16(d、J=8.31Hz、2H)、7.80(d、J=8.31H
z、2H)、5.57(d、J=7.82Hz、2H)、2.89(br.s、2H)、
1.68-1.76(m、2H)、1.57-1.66(m、2H);MS(ES+):
m/z=506.30[M+H]+;LCMS:tR=2.22分。
実施例65:
トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセト
アミド[実施例65]:
シ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例58](30mg、0.055mmol
)及びプロパ-2-イン-1-イルベンゼン(6.72mg、0.058mmol)の溶
液を、DMF(55.1μl)中に溶解させ、アスコルビン酸ナトリウム(10.91m
g、0.055mmol)の水溶液(55.1μl)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物
(12.94mg、0.041mmol)の水溶液(55.1μl)を添加し、30分間
撹拌させた。この反応混合物をDCMと水とに分配し、分離させた。この水性をDCM(
3×)で抽出し、合わせた有機画分をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮させ、24mg(66%収率)の表題化合物を淡黄色の油とし
てもたらした。1HNMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.38
(s、2H)、7.06-7.23(m、5H)、5.57(brs、1H)、4.32
-4.44(m、4H)、3.98(s、2H)、3.74(t、J=5.2Hz、2H
)、3.42-3.53(m、8H)、3.07-3.18(m、2H)、2.31(s
、2H)、1.84-1.93(m、3H)、1.36-1.47(m、2H)、0.3
8-0.50(m、2H)、0.09-0.14(m、6H)、-0.06-0.02(
m、6H)、MS(ES+):m/z=661.41[M+H]+;LCMS:tR=2
.17分[polar_3min_1500]。
実施例66:
キサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例66]:
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン(4.90g、4.799mmol)及びN,N’-((1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジア
セトアミド(3.30g、4.799mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(10
0mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体5
及び6をもたらした。中間体5及び6をアセトニトリル(250mL)中に溶解させ、続
いて水(250mL)及びDIPEA(4.90mL、28.79mmol)を添加し、
室温でもう1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし
、これを、50~80%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCom
biflashクロマトグラフィによって精製して、3.56g(55%収率)の表題化
合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.6
0(s、2H)、7.76-7.82(m、1H)、4.47-4.51(m、2H)、
3.49-3.64(m、22H)、3.37-3.42(m、2H)、2.94-3.
02(m、2H)、2.36-2.42(m、2H)、1.78(s、3H)、1.34
-1.45(m、2H)、0.44-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0
.07(s、6H);MS(ES+):m/z=676.70[M+H]+;LCMS:
tR=3.27分。
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ
ノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサン(3):
ル(3g、9.771mmol)のTHF溶液(250mL)に、水素化ナトリウム(5
02mg、14.65mmol)を投入し、同じ温度で30分間撹拌した。続いて、得ら
れた溶液に1,3-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(7g、14.65mmol)を添加
し、同じ温度でもう1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を
もたらし、これを、0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiflashカ
ラムクロマトグラフィによって精製して、5.90g(60%収率)の表題化合物を無色
の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60(s、1
H)、8.57(s、3H)、4.46-4.49(m、4H)、3.49-3.63(
m、45H)、3.36-3.43(m、6H)、2.39-2.42(m、4H)、0
.18(s、9H);MS(ES+):m/z=511.40[M/2+H]+;LCM
S:tR=3.53分。
実施例67:
,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例
67]:
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン(1g、0.979mmol)及びビス((9H-フルオレン-9-イル)
メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロ
パン-3,1-ジイル))ジカルバメート(325mg、0.979mmol)の4M
HCl/ジオキサン溶液(30mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空
中で濃縮させ、粗製中間体5及び6をもたらした。中間体5と6との混合物をアセトニト
リル(50mL)中に溶解させ、続いて水(0.07mL、3.917mmol)、DI
PEA(1.01mL、5.876mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反
応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、50~80%酢酸エチル
/n-ヘキサン溶液で溶出するCombiflashカラムクロマトグラフィによって精
製して、584mg(35%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6)δ=8.54(s、2H)、7.85(d、J=7.3
4Hz、2H)、7.64(d、J=7.34Hz、2H)、7.34-7.40(m、
2H)、7.25-7.31(m、3H)、4.43(s、2H)、4.25(d、J=
6.85Hz、2H)、4.13-4.19(m、1H)、3.45-3.57(m、2
0H)、3.34(t、J=5.14Hz、2H)、3.28(s、2H)、2.91(
q、J=6.68Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.33-1.44(m、2H
)、0.41-0.47(m、2H)、0.13(s、6H)、0.02(s、6H);
MS(ES+):m/z=856.65[M+H]+;LCMS:tR=4.07分。
実施例68:
-エチニルベンジル)オキシ)メチル)プロパン-2-イル)カルバメート(10.00
mg、0.018mmol)及びN-(3-(3-(((4-(アジドメチル)フェニル
)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトア
ミド(22.59mg、0.055mmol)の溶液を、DMF(40.0μl)中に溶
解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(1.757mg、8.87μ
mol)の水溶液(80μl)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物(2.78mg、8.
87μmol)の水溶液(80μl)を添加した。5分後、この反応混合物をDCMと水
とに分配し、分離させた。この水性をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機画分をNa
2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。得られた粗製材料を、シリカゲル[
DCM中0%の(10% NH4OH/MeOH)~DCM中8%の(10% NH4O
H/MeOH)で溶出する4gカートリッジ]でのISCOクロマトグラフィによって精
製し、11mg(20.13%収率)の表題化合物を透明無色の油としてもたらした。1
H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.55(s、6H)、
7.69(s、3H)、5.96(s、1H)、5.65-5.82(m、3H)、5.
52(s、6H)、4.58(s、6H)、3.76(s、6H)、3.14-3.25
(m、7H)、2.40(s、6H)、1.96(s、9H)、1.91(s、3H)、
1.71(s、7H)、1.46-1.56(m、7H)、0.49-0.55(m、6
H)、0.20(s、18H)、0.08(s、18H)、MS(ES+):m/z=1
514.96、1516.02[M+H]+;LCMS:tR=2.27分[nonpo
lar_3min]。
実施例69:
,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[
実施例69]:
ドプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド
(21.6mg、0.068mmol)を、DMF(114μL)中に溶解させた。アス
コルビン酸ナトリウム(2.71mg、0.014mmol)の水溶液(114μL)、
続いて硫酸銅五水和物(1.43mg、4.55μmol)の水溶液(114μL)を添
加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシ
ェーカーで撹拌した。青色の溶液は、1分間で黄色の固体になった。10分後、反応物を
水でクエンチした。この生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。この粗製物を、50:50~30
:70のHex:EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(固体充
填)によって精製して、14mg(73.4%収率)の表題化合物を透明のフィルムとし
て得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δppm0.04-0.06
(m、6H)0.07-0.09(m、6H)0.43-0.62(m、4H)1.40
-1.57(m、2H)1.92-2.08(m、5H)3.14-3.31(m、2H
)4.39(t、J=7.07Hz、2H)7.31-7.38(m、1H)7.41-
7.48(m、2H)7.79(s、1H)7.82-7.88(m、2H)、MS(E
S+):m/z=419.36[M+H]+;LCMS:tR=2.22分[polar
_3min_0_1500]。
実施例70:
3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例70]:
400mg、1.333mmol)及びビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)
((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3
,1-ジイル))ジカルバメート(923mg、1.333mmol)の4M HCl/
ジオキサン溶液(30mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、粗製中間体4及び5をもたらした。中間体4及び5をアセトニトリル(50mL)
中に溶解させ、続いて水(0.95mL)及びDIPEA(1.34mL、7.999m
mol)を添加し、室温でもう1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗
製化合物をもたらし、これを、10~30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシ
リカゲルでのCombiflashカラムクロマトグラフィによって精製して、541m
g(41%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ=7.84-7.90(m、2H)、7.67(d、J=7.34H
z、2H)、7.37-7.42(m、2H)、7.30(t、J=7.58Hz、2H
)、7.23-7.27(m、1H)、4.27(d、J=6.85Hz、2H)、4.
20(d、J=6.36Hz、1H)、3.26(t、J=6.85Hz、2H)、2.
93(q、J=6.52Hz、2H)、1.48-1.57(m、2H)、1.39(t
d、J=7.64、15.53Hz、2H)、0.49-0.55(m、2H)、0.4
1-0.48(m、2H)、0.04(s、6H)、0.03(s、6H);MS(ES
+):m/z=338[M+H]+モノマー;LCMS:tR=4.39分。
1,3-ビス(3-アジドプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(2
):
1g、3.484mmol)のDMF溶液(20mL)に、ヨウ化ナトリウム(1.03
g、6.912mmol)及びアジ化ナトリウム(566mg、8.707mmol)を
室温で投入した。この反応混合物を14時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、この残渣を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有
機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、810mg(78%
収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d
6)δ=3.26-3.31(m、4H)、1.49-1.59(m、4H)、0.50
-0.56(m、4H)、0.06(s、12H)。
実施例71:
ン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノ
エート[実施例71]:
1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(1g、3.007mmol)のD
CM溶液(20mL)に、DCC(619mg、3.007mmol)及びN-ヒドロキ
シサクシニミド(345mg、3.007mmol)を投入し、室温でもう2時間撹拌し
た。この反応混合物を真空中で濃縮させ、アセトニトリルで希釈し、再濃縮させた。この
スラリーを冷却し、固体を濾過し、洗浄した。この濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物
をもたらし、これを、10~30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するCombi
flashカラムクロマトグラフィによって精製して、1.2g(81%収率)の表題化
合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.6
4(s、2H)、4.47(s、2H)、2.78(s、4H)、2.64(t、J=6
.85Hz、2H)、2.38(s、2H)、1.58-1.69(m、2H)、0.5
6-0.63(m、2H)、0.12-0.17(m、6H)、0.02-0.06(m
、6H);MS(ES+):m/z=497.29;LCMS:tR=3.58分。
4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(5):
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1.5g、3.048mmol)及び4,4
’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸(932m
g、3.048mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(30mL)を、室温で1時
間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体3及び4をもたらした。中
間体3及び4をアセトニトリル(200mL)中に溶解させ、続いて水(0.11mL、
6.097mmol)及びDIPEA(3.09mL、18.29mmol)を添加し、
室温でもう1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし
、これを、10~30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCom
biflashカラムクロマトグラフィによって精製して、1.2g(50%収率)の表
題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=1
1.95(s、1H)、8.67(s、2H)、4.50(s、2H)、2.39-2.
44(m、2H)、2.22(dt、J=3.67、7.21Hz、2H)、1.48-
1.60(m、2H)、0.52(td、J=4.59、12.35Hz、2H)、0.
18(s、6H)、0.06(s、6H)。
実施例72及び実施例82
10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エト
キシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テ
トラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒド
ロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オ
クタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチ
ル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7
-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート
[実施例72]:
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(100
mg、0.130mmol)のアセトニトリル溶液(1.67ml)及び1M HCl水
溶液(6.16ml、6.16mmol)を、-10℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム
(20.64mg、0.299mmol)を投入した。10分後、この黄味がかった茶色
の溶液を、冷たい飽和NaHCO3溶液の滴下添加(約6.6mLのNaHCO3の添加
)でpH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×5.0mL)で迅速に抽出し、
合わせた有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、約4.00mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5-((2-(2-(2
-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(65.4m
g、0.130mmol)のDCM溶液4.0mLを投入し、0℃で2時間撹拌させた。
この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらし、これを、シリカゲル[I
SCO CombiFlash、DCM中0%の(10% 7N NH3/MeOH)~
8%の(10% 7N NH3/MeOH)で溶出する12gのGoldカートリッジで
のクロマトグラフィによって精製し、65.5mg(41%収率)の表題化合物を薄黄色
の固体としてもたらした。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm
)9.33(s、1H)、8.58(s、2H)、8.51(s、1H)、7.77(b
rt、J=5.8Hz、1H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.26(d
、J=8.1Hz、1H)、7.00(t、J=7.6Hz、1H)、6.88-6.9
5(m、1H)、6.44(s、1H)、6.19(s、1H)、5.69(brdd、
J=10.7、5.4Hz、1H)、5.54-5.61(m、1H)、4.47(s、
2H)、4.00-4.10(m、1H)、3.96(s、1H)、3.92(s、1H
)、3.83(d、J=5.8Hz、1H)、3.68-3.76(m、4H)、3.4
9-3.62(m、13H)、3.36-3.40(m、2H)、3.30-3.34(
m、6H)、2.98-3.28(m、7H)、2.84-2.93(m、1H)、2.
59-2.77(m、6H)、2.52-2.55(m、1H)、2.48-2.52(
m、7H)、2.30-2.42(m、4H)、1.89-2.05(m、2H)、1.
42-1.65(m、4H)、1.12-1.36(m、5H)、0.69-0.85(
m、6H)、0.57-0.68(m、1H)、0.46-0.55(m、2H)、0.
17(s、6H)、0.07(s、6H)、MS(ES+):m/z=1240.00、
1240.90[M+H]+;LCMS:tR=1.65分[polar_3min_1
500]。
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-4,4-ビス(((1-(2-(2-(2-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7S
,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,6
,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ
[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メ
チル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジ
ノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メトキシ)エトキ
シ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチ
ル)-6,28-ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5
,27-ジアザドトリアコンタン-32-オイック酸[実施例82]:
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(10mg、10.06μmol)
と、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,1
0bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキ
シ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロ
キシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オク
タヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル
-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-
メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(
43.6mg、0.035mmol)との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させ
るために、さらなるDMF(134μL)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋を
し、5分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液(1
00mM水溶液、40.2μL、4.02μmol)を添加し、続いて、新しく調製した
硫酸銅五水和物の溶液(100mM水溶液、20.12μL、2.01μmol)を添加
した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで
撹拌した。1.5時間後、LCMSは、両方のSMを主に示したが、多くの粘着性固体が
エッペンドルフバイアルに付着していた。さらなるアスコルビン酸ナトリウム(100m
M水溶液、80μL、8μmol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、40μL、
4μmol)を添加した。15分後、反応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO
固体充填フィルタプラグに通した。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ
、同じフィルタプラグに通した。合わせた濾液(1.7mL)を逆相分取HPLC[勾配
2]によって精製し、2.12mg(4.47%収率)の表題化合物を淡黄色の固体とし
てもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.32(s、
1H)8.63(s、1H)8.56(s、2H)7.98(s、2H)7.69-7.
85(m、1H)7.61(brd、J=8.08Hz、1H)7.32-7.49(m
、1H)7.16-7.32(m、1H)6.85-7.13(m、3H)6.63(b
rd、J=8.84Hz、1H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.76(
brs、1H)5.63-5.73(m、1H)5.49-5.63(m、1H)5.3
9(brd、J=7.58Hz、1H)4.37-4.67(m、9H)3.87-4.
15(m、7H)3.74-3.87(m、6H)3.71(s、5H)3.63(br
s、5H)3.41-3.57(m、26H)3.21-3.27(m、1H)3.00
-3.21(m、4H)2.89(brd、J=10.36Hz、1H)2.70(s、
4H)2.63(brd、J=14.15Hz、2H)2.53-2.58(m、1H)
2.29-2.40(m、3H)1.86-2.03(m、1H)1.59(brdd、
J=13.39、7.33Hz、1H)1.47(dt、J=15.85、7.61Hz
、2H)1.20-1.36(m、3H)1.16(brd、J=7.83Hz、3H)
0.67-0.86(m、5H)0.63(brs、1H)0.45-0.58(m、2
H)0.16(s、5H)0.00-0.11(m、7H)。MS(ES+):m/z=
(M+3)/3=1571.9、(M+4)/4=1179.4、(M+5)/5=94
3.7、(M+6)/6=786.6;LCMS:tR=1.58分[polar_3m
in_1500]。
化合物6:
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-
ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6
):
ドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6
,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,
20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-3
4-オエート(2.2g、2.095mmol)のDCM溶液(25mL)に、トリフル
オロ酢酸(25mL)を投入し、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃
縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗製化合物を逆相Combiflashカラムク
ロマトグラフィ(アセトニトリル:水:0.1% TFA)によって精製して、91mg
(4%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DM
SO-d6)δ=12.44(br.s、2H)、11.56(br.s、2H)、8.
71(s、1H)、8.20(br.s、1H)、7.96(br.s、1H)、7.7
1(d、J=8.31Hz、2H)、7.37(br.s、1H)、6.97-7.03
(m、2H)、6.70(d、J=8.31Hz、2H)、4.55(d、J=5.38
Hz、1H)、4.31(br.s、1H)、4.18(br.s、4H)、3.71(
s、4H)、3.35-3.65(m、31H)、3.23(d、J=5.38Hz、2
H)、2.35-2.42(m、2H)、2.24(d、J=6.36Hz、2H)、2
.04-2.19(m、1H)、1.87-2.00(m、1H)、MS(ES+):m
/z=994.55[M+H]+;LCMS:tR=2.23分。
tert-ブチル(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒド
ロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,
6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,2
0,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34
-オエート(13):
ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベ
ンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキ
シ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジ
アザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.9g、2.530mmol)
のDMF溶液(25mL)に、ピペリジンの0.1M溶液(50mL)を投入し、室温で
3時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたらした。この粗
製化合物をジエチルエーテル(40mL)中で10分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチル
エーテル(20mL)で洗浄し、乾燥させて、2.2g(83%収率)の表題化合物を黄
色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.64(s
、1H)、8.17(d、J=7.34Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.89
(t、J=5.38Hz、1H)、7.64(d、J=8.80Hz、2H)、7.30
(s、1H)、6.89-6.94(m、2H)、6.64(d、J=8.80Hz、2
H)、4.48(d、J=5.87Hz、2H)、4.17-4.23(m、1H)、4
.11(d、J=1.47Hz、4H)、3.65(s、4H)、3.55(t、J=6
.36Hz、2H)、3.35-3.51(m、27H)、3.14-3.21(m、2
H)、2.32(t、J=6.11Hz、2H)、2.19(dd、J=7.09、11
.49Hz、2H)、1.81-2.03(m、2H)、1.44-1.61(m、2H
)、1.39(s、9H);MS(ES+):m/z=1050.00[M]+;LCM
S:tR=1.90分。
tert-ブチル(S)-33-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(12):
4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
)ベンゾエート(1.5g、2.913mmol)及びtert-ブチル(S)-33-
アミノ-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メ
チル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテ
トラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.2g、2.913mmol)のDM
F溶液(25mL)に、窒素雰囲気下で4時間にわたりDIPEA(1.01mL、5.
826mmol)を添加した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物をもたら
した。この粗製化合物をジエチルエーテル(125mL)中で15分間撹拌し、沈殿した
固体を濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、3g(90%収率
)の表題化合物を黄色の半固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d
6)δ=11.42(s、2H)、8.76(d、J=6.85Hz、1H)、8.62
(br.s、1H)、7.89(d、J=7.34Hz、2H)、7.63(d、J=7
.82Hz、2H)、7.25-7.32(m、1H)、6.79-7.08(m、2H
)、4.20-4.30(m、1H)、4.04-4.14(m、6H)、3.65(s
、4H)、3.55(t、J=6.11Hz、3H)、3.38-3.51(m、20H
)、3.09-3.22(m、8H)、2.32(t、J=5.87Hz、2H)、2.
21(d、J=6.36Hz、2H)、1.99-2.11(m、2H)、1.91(d
d、J=6.60、14.43Hz、2H)、1.40(s、9H);MS(ES+):
m/z=1146.63[M+H]+;LCMS:tR=2.64分。
tert-ブチル(S)-33-アミノ-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ
-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘ
プタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(11)
:
ルボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イ
ルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,2
9-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(3.8g、3.885mm
ol)のジエチルアミン溶液(50mL)を、窒素雰囲気下で12時間にわたり室温で撹
拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~15
%アンモニア飽和メタノール/DCM溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ
によって精製して、2.2g(75%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=4.15(d、J=2.45Hz、6H)、3
.83(s、6H)、3.70-3.75(m、3H)、3.62-3.69(m、19
H)、3.59(t、J=5.14Hz、2H)、3.48-3.50(m、2H)、3
.42-3.47(m、2H)、2.80(s、6H)、2.42-2.49(m、6H
)、1.49(s、9H)。
tert-ブチル(S)-33-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カル
ボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イル
オキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29
-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(10):
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(1.71g、4.035mmo
l)のDCM溶液(50mL)に、(R)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)
メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(tert-ブトキシ)-5-オキソペンタン酸
(2.3g、4.035mmol)、HATU(2.3g、6.052mmol)、及び
DIPEA(1.4mL、8.070mmol)を投入し、室温で16時間撹拌した。こ
の反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタ
ノール/DCM溶液で溶出するCombiflashでのカラムクロマトグラフィによっ
て精製して、3.51g(89%収率)の表題化合物を黄色の油として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=7.82Hz、2H)、7.5
9-7.64(m、2H)、7.37-7.43(m、2H)、7.29-7.34(m
、2H)、6.44(br.s、1H)、6.26(br.s、1H)、5.74(d、
J=7.82Hz、1H)、4.39(t、J=7.09Hz、2H)、4.23(t、
J=6.85Hz、2H)、4.14(d、J=1.96Hz、5H)、3.83(s、
4H)、3.60-3.73(m、16H)、3.56(t、J=4.89Hz、2H)
、3.39-3.48(m、2H)、3.17(q、J=7.34Hz、1H)、2.8
0(s、4H)、2.41-2.46(m、4H)、2.15-2.32(m、2H)、
1.90-2.04(m、1H)、1.54-1.60(m、6H)、1.47(s、9
H);MS(ES+):m/z=978.58[M+H]+;LCMS:tR=3.24
分。
1-アミノ-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(8):
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(3.2g、5.369mmol
)のTHF:H2O溶液(4:1、62.5mL)に、TPP(4.22g、16.11
mmol)を投入し、室温で14時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗
製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィによって精製して、2.35g(77%収率)の表題化合物
を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.37(s
、1H)、4.13-4.17(m、6H)、3.84(s、6H)、3.71(t、J
=5.87Hz、2H)、3.61-3.68(m、23H)、3.48-3.53(m
、2H)、2.86(t、J=5.38Hz、2H)、2.43-2.46(m、4H)
。
1-アジド-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(7):
ック酸(2.6g、6.860mmol)のDCM溶液(50mL)に、塩化オキサリル
(0.87mL、10.29mmol)及び触媒DMF(3滴)を投入し、室温で1時間
撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体の酸塩化物をもたらし、これ
を、さらなる反応のために単離せずに直接使用した。0℃の得られた溶液に、DIPEA
(4.7mL、27.44mmol)及び1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオ
キシ)-2-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-アミン(
2.28g、6.860mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮させて、3.6g(88%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.59(s、1H)、4.13
-4.19(m、6H)、3.82-3.89(m、6H)、3.61-3.71(m、
25H)、3.39(t、J=4.89Hz、2H)、2.43-2.48(m、2H)
、1.47-1.52(m、2H)。
1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オイッ
ク酸(5):
-21-オエート(5g、12.27mmol)のTHF:H2O溶液(4:1、40m
L)に、水酸化リチウム(1.47g、61.35mmol)を投入し、室温で2時間撹
拌した。反応混合物溶媒を蒸発させ、水層をDCMで洗浄した。分離した水層を2N H
Cl溶液で酸性化させ、10%メタノール/DCM溶液で抽出した。合わせた有機層を無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを
、1~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
によって精製して、3.8g(80%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.79(t、J=5.87Hz、2H)、3
.63-3.71(m、23H)、3.40(t、J=4.89Hz、2H)、2.61
(t、J=5.87Hz、2H)。
エチル1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-
オエート(4):
ル(10g、32.57mmol)のTHF溶液(100mL)に、30分間かけて水素
化ナトリウム(1.94g、48.85mmol)を投入した。続いて、エチル3-ブロ
モプロパノエート(5mL、39.08mmol)を同じ温度で添加し、2時間撹拌した
。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもた
らし、これを、1~3%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、5.2g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=4.11-4.19(m、2H)、3.
73-3.79(m、2H)、3.60-3.70(m、21H)、3.36-3.43
(m、2H)、2.56-2.62(m、2H)、1.26(t、J=7.09Hz、3
H)。
17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オール(3)
:
ンゼンスルホネート(16g、36.69mmol)のエタノール溶液(200mL)に
、アジ化ナトリウム(7.15g、110.1mmol)を投入し、80℃で8時間加熱
した。この反応混合物を室温に冷まし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣を
酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮させ、11.6gの粗製化合物
を黄色の油としてもたらした。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使
用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.59-3.77(m、23
H)、3.37-3.41(m、2H)。
17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル4-メチルベン
ゼンスルホネート(2):
5g、88.59mmol)のDCM溶液(900mL)に、酸化銀(30.5g、13
2.88mmol)、ヨウ化カリウム(2.94g、17.71mmol)、及び塩化ト
シル(18.51g、97.44mmol)を投入し、0℃で1時間撹拌した。この反応
混合物を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、こ
れを、1~3%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィによって精製して、16g(41%収率)の表題化合物を淡黄色の油として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.80(d、J=7.83Hz、2H)、
7.34(d、J=7.83Hz、2H)、4.14-4.18(m、2H)、3.57
-3.75(m、23H)、2.45(s、3H)。
実施例73:
プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン
-5-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)オキシ
)-2-(((4-(1-((2-(((3-(3-アセトアミドプロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)
-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)オキシ)メチル)プロパン-
2-イル)カルバメート[実施例73]:
-エチニルベンジル)オキシ)メチル)プロパン-2-イル)カルバメート(10.00
mg、0.018mmol)及びN-(3-(3-(((4-(アジドメチル)フェニル
)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトア
ミド(22.59mg、0.055mmol)の溶液を、DMF(40.0μl)中に溶
解させた。この反応混合物に、アスコルビン酸ナトリウム(1.757mg、8.87μ
mol)の水溶液(80μl)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物(2.78mg、8.
87μmol)の水溶液(80μl)を添加した。(注:形成された反応混合物は、硫酸
銅を添加すると茶色に変わり、次に黄色のゲル沈殿物に変わった)。5分後、この反応混
合物をLCMSにより点検し、所望の生成物と一致する質量を有することを見出した。こ
の反応混合物をDCMと水とに分配し、分離させた。この水性をDCM(3×)で抽出し
、合わせた有機画分をLCMSにより点検し、これにより、生成物の質量と一致するピー
ク、及びsmアジド(sm azide)と一致するピークが示された。この粗製物を、
シリカゲル[DCM中0%の(10% NH4OH/MeOH)~DCM中8%の(10
% NH4OH/MeOH)で溶出する4gカートリッジ]でのISCOクロマトグラフ
ィによって精製し、12mg(37.5%収率)の表題化合物を透明無色の油としてもた
らした。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.59(s
、6H)、7.90(s、3H)、7.65-7.70(m、6H)、7.26-7.2
7(m、3H)、7.23-7.26(m、3H)、5.64-5.72(m、2H)、
5.55(s、6H)、4.49-4.53(m、6H)、3.75-3.81(m、6
H)、3.16-3.23(m、6H)、2.40(s、6H)、1.96(s、9H)
、1.58(s、17H)、1.46-1.56(m、6H)、1.43(s、9H)、
0.47-0.57(m、5H)、0.21(s、18H)、0.08(s、18H)、
MS(ES+):1802.66m/z=[M+H]+;LCMS:tR=2.55分[
polar_3min_0_1500]。
化合物3:
エチニルベンジル)オキシ)メチル)プロパン-2-イル)カルバメート(3):
-2-イル)カルバメート(800mg、3.619mmol)のDMF溶液(5mL)
に、1-(ブロモメチル)-4-エチニルベンゼン5(4.21g、21.71mmol
)及び粉末状水酸化カリウム(1.18g、21.71mmol)を、30分間かけて少
量に分けて投入した。この反応混合物を室温に到達させ、14時間撹拌した。この反応混
合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタノール/DC
M溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、1.52g
(75%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CD
Cl3)δ=7.44(d、J=7.82Hz、6H)、7.21(d、J=7.82H
z、6H)、4.96(s、1H)、4.47-4.50(m、6H)、3.76(s、
6H)、3.07(s、3H)、1.41(s、9H);MS(ES+):m/z=56
4.55[M+H]+;LCMS:tR=3.94分。
1-(ブロモメチル)-4-エチニルベンゼン(5):
00mL)に、(4-エチニルフェニル)メタノール(3g、22.72mmol)、四
臭化炭素(15g、45.45mmol)、及び2,6ルチジン(13.2mL、113
.5mmol)のDCM溶液(mL)を投入した。この反応混合物を室温に到達させ、1
6時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルで希釈し、15
分間撹拌した。析出した固体を濾過し、この濾液を2N HCl溶液及び水で洗浄した。
分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物
をもたらし、これを、0~5%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するCombifl
ashでのカラムクロマトグラフィによって精製して、3g(70%収率)の表題化合物
を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.46(d、
J=8.31Hz、2H)、7.35(d、J=7.83Hz、2H)、4.47(s、
2H)、3.10(s、1H)。
(4-エチニルフェニル)メタノール(4):
溶液(80mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(2.2g、58.46mmol)を少量
に分けて投入した。この反応混合物を室温に到達させ、2時間撹拌した。この反応混合物
を真空中で濃縮させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、3.47
g(90%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.49(d、J=7.83Hz、2H
)、7.33(d、J=7.82Hz、2H)、4.71(s、2H)、3.07(s、
1H)。
4-エチニルベンズアルデヒド(6):
ol)のメタノール溶液(100mL)に、炭酸カリウム(512mg、3.712mm
ol)を投入し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、酢酸エチ
ルで希釈し、分離した有機層を水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~20%酢酸エチ
ル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し
て、1.2g(81%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3)δ=10.02(s、1H)、7.85(d、J=7.83H
z、2H)、7.64(d、J=8.31Hz、2H)、3.30(s、1H)。
4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(2):
溶液(500mL)に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3
80mg、0.546mmol)及びヨウ化銅(205mg、1.09mmol)を投入
し、20分間脱気した。この反応混合物を0℃に冷却し、続いて、トリメチルシリルアセ
チレン(11.2mL、81.06mmol)を30分間滴下添加した。この反応混合物
を室温に到達させ、3時間さらに還流した。この反応混合物を室温に冷まし、形成された
HBr塩を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、1N HCl
溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%
酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによっ
て精製して、7.7g(70%収率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H N
MR(400MHz、CDCl3)δ=10.00(s、1H)、7.82(d、J=8
.31Hz、2H)、7.60(d、J=7.83Hz、2H)、0.27(s、9H)
;MS(ES+):m/z=244.16[M+H]+;LCMS:tR=3.58分。
tert-ブチル(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イ
ル)カルバメート(B):
50mL)に、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオールA(
50g、413.00mmol)のtert-ブタノール:メタノール混合溶液(1:1
、250mL)を投入し、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ
、白色の粉末としての粗製残渣をもたらし、これを、エタノール中での再結晶によって精
製して、45.6g(50%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δ=5.74(s、1H)、4.45-4.51(m
、3H)、3.52(d、J=5.87Hz、6H)、1.37(s、9H)。
実施例74:
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド(15.93
mg、0.039mmol)のアセトニトリル/水3:1混合溶液0.766mLに、(
1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール(5
.8mg、0.039mmol)を投入し、室温で一晩撹拌した。この粗製反応混合物を
真空中で濃縮させ、次に、シリカゲル、ISCO、4g金カートリッジ[100% DC
M~DCM中5%の(10% 7N NH3/MeOH)で溶出]でのクロマトグラフィ
によって精製し、13.7mg(63%収率)の表題化合物を濃い透明無色の油としても
たらした。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)8.38(
s、2H)、5.60(brs、1H)、5.41(s、2H)、3.61-3.82(
m、2H)、3.18-3.24(m、2H)、3.09-3.17(m、1H)、2.
80-2.97(m、2H)、2.63(ddd、J=16.1、10.5、3.4Hz
、1H)、2.39(s、2H)、2.11-2.30(m、2H)、1.97(s、3
H)、1.46-1.60(m、4H)、1.41(brs、1H)、1.26(s、1
H)、1.20(dt、J=16.5、8.4Hz、1H)、1.04(dtd、J=1
0.8、8.9、5.1Hz、1H)、0.76-0.97(m、2H)、0.49-0
.58(m、2H)、0.20(s、6H)、0.08(s、6H)、MS(ES+):
m/z=563.45[M+H]+;LCMS:tR=1.93分[polar_3mi
n_1500]。
実施例75:
ジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例75]
:
メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロ
キサン(4.89g、6.459mmol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メ
チル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパ
ン-3,1-ジイル))ジカルバメート(4.30g、6.459mmol)との混合物
の4M HCl/ジオキサン溶液(50mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合
物を真空中で濃縮させ、粗製中間体7及び8をもたらした。中間体7と8との混合物をア
セトニトリル(150mL)中に溶解させ、続いて水(0.114mL、6.459mm
ol)、DIPEA(3.3mL、19.37mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し
た。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、70~100
%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombiflashカラム
クロマトグラフィによって精製して、3.69g(82%収率)の表題化合物を無色の油
として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.56(s、2H)
、7.88(d、J=7.34Hz、2H)、7.67(d、J=7.34Hz、2H)
、7.36-7.43(m、2H)、7.31(t、J=7.34Hz、2H)、7.2
7(br.s、1H)、4.45(s、2H)、4.27(d、J=6.85Hz、2H
)、4.20(d、J=6.36Hz、1H)、3.51-3.60(m、10H)、3
.34-3.39(m、2H)、2.90-2.98(m、2H)、2.38(s、2H
)、1.34-1.45(m、2H)、0.43-0.50(m、2H)、0.15(s
、6H)、0.05(s、6H);MS(ES+):m/z=725.51[M+H]+
;LCMS:tR=3.97分。
1,3-ビス(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メ
チル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サン(5):
13.14mmol)のTHF溶液(500mL)に、水素化ナトリウム(1.62g、
39.42mmol)を投入し、同じ温度で30分間撹拌した。次に、この反応物に、1
,3-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサン(6.5g、13.14mmol)を投入し、0℃
で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを
、0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombiflashカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、5.94g(60%収率)の表題化合物を無色の
油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.57(s、4H
)、4.57(t、J=5.62Hz、2H)、4.47(s、4H)、3.46-3.
63(m、22H)、2.41(s、4H)、0.18(s、12H);MS(ES+)
:m/z=380.00[M/2+H]+;LCMS:tR=3.66分。
実施例76:
10bR)-5-((3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,
17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-
ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,1
2-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5
-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-
3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシ
レート[実施例76]:
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(200
mg、0.260mmol)のアセトニトリル溶液(3.34ml)及び1M HCl水
溶液(12.33ml、12.33mmol)を、-10℃に冷却し、次に固体亜硝酸ナ
トリウム(41.3mg、0.598mmol)を投入した。10分後、この黄味がかっ
た茶色の溶液を、冷たい飽和NaHCO3溶液の滴下添加(約13.2mLのNaHCO
3の添加)でpH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×10mL)で迅速に抽
出し、合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、約8.00mL~10mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5-(
19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-
2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-
1-アミン(165mg、0.260mmol)のDCM溶液8.0mLを投入し、0℃
で2時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体をもたらした。
この粗製物を、シリカゲル[ISCO CombiFlash、DCM中0%の(10%
7N NH3/MeOH)~8%の(10% 7N NH3/MeOH)で溶出する1
2gのGoldカートリッジでのクロマトグラフィによって精製し、137mg(38.
4%収率)の表題化合物を薄オレンジ色の発泡固体としてもたらした。1H NMR(ク
ロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)9.54(s、1H)、8.50(s、
2H)、8.04(brs、1H)、7.54(d、J=8.1Hz、1H)、7.15
-7.23(m、3H)、7.06-7.13(m、1H)、6.61(s、1H)、6
.08(s、1H)、5.83(s、2H)、4.51(s、2H)、4.18(d、J
=4.8Hz、1H)、3.90-4.03(m、1H)、3.76-3.81(m、3
H)、3.64-3.72(m、24H)、3.57-3.63(m、4H)、3.37
-3.41(m、3H)、3.18-3.35(m、6H)、3.09-3.16(m、
2H)、2.79-2.90(m、6H)、2.58-2.64(m、2H)、2.37
-2.49(m、4H)、2.22-2.32(m、1H)、1.97-2.11(m、
1H)、1.69-1.83(m、2H)、1.17-1.66(m、13H)、0.8
6-1.00(m、7H)、0.84(brd、J=6.1Hz、1H)、0.53-0
.62(m、2H)、0.17-0.24(m、6H)、0.10(s、6H)、MS(
ES+):m/z=1371.50、1372.57[M+H]+;LCMS:tR=1
.63分[polar_3min_1500]。
実施例77:
サニル)メチル)チオ)安息香酸[実施例78]:
チル)チオ)安息香酸(1g、2.873mmol)とN,N’-((1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジア
セトアミド(954mg、2.873mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン
溶液(50mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製
中間体5及び6をもたらした。中間体5と6との混合物をアセトニトリル(20mL)中
に溶解させ、続いて水(0.21mL、11.78mmol)及びDIPEA(3.1m
L、17.24mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出す
るシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精製して、917m
g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、D
MSO-d6)δ=12.86(s、1H)、7.83(d、J=7.82Hz、1H)
、7.74(s、1H)、7.43-7.53(m、2H)、7.13-7.18(m、
1H)、2.92-2.99(m、2H)、2.10(s、2H)、1.74(s、3H
)、1.33-1.42(m、2H)、0.45-0.51(m、2H)、0.18(s
、6H)、0.06(s、6H)、MS(ES+):m/z=400.10[M+H]+
;LCMS:tR=3.19分。
2-(((3-(クロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチ
ル)チオ)安息香酸[実施例92]:
mL)に、トリエチルアミン(3.3mL、25.97mmol)及び1,3-ビス(ク
ロロメチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(5.9g、25.89mm
ol)を添加し、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合
物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのC
ombi Flashカラムクロマトグラフィによって精製して、1.80g(41%収
率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d
6)δ=12.92(s、1H)、7.88(d、J=7.83Hz、1H)、7.47
-7.58(m、2H)、7.20(t、J=7.34Hz、1H)、2.92(s、2
H)、2.18(s、2H)、0.25(s、6H)、0.21(s、6H)、MS(E
S+):m/z=224.95モノマー[M+H]+;LCMS:tR=3.74分。
実施例79:
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カルボキシメチル)-11-(
(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1
,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド
)メチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタ
デカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3
H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート[実施例79]:
-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチ
ル)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カ
ルボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザ
ペンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イ
ル)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ
)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(17.62mg、10.30
mmol)のDMF溶液に、室温で1時間撹拌したBodipy NHSエステルを添加
した。TLCは、出発材料の消費を示した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中
間体をもたらし、アセトニトリルでの倍散によって精製して、35mg(粗製)の表題化
合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=1
2.98(s、1H)、12.45(s、1H)、12.28(s、1H)、11.38
(s、1H)、8.62(br.s、1H)、8.55(s、1H)、8.44(br.
s、2H)、8.26(s、2H)、8.20(d、J=6.36Hz、1H)、8.1
6(d、J=6.36Hz、1H)、8.01(s、2H)、7.85(d、J=7.8
3Hz、2H)、7.60-7.68(m、4H)、7.40(d、J=7.34Hz、
1H)、6.85-7.06(m、8H)、6.61(d、J=7.34Hz、2H)、
6.28(d、J=19.56Hz、2H)、4.45(br.s、4H)、4.25-
4.38(m、4H)、4.13(br.s、2H)、3.98(d、J=16.63H
z、2H)、3.55-3.70(m、8H)、3.02-3.07(m、2H)、2.
84-2.89(m、2H)、2.65(br.s、3H)、2.32(d、J=10.
27Hz、4H)、2.22(br.s、6H)、1.82-2.11(m、8H)、1
.42-1.46(m、2H)、1.12-1.27(m、12H)、0.10(br.
s、6H)、0.03(br.s、6H);MS(ES+):m/z=993.40[M
+H]+;LCMS:tR=3.07分。
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1-
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カル
ボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペ
ンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル
)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)
-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(6):
ル)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1
H-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)
メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート
(10mg、0.01mmol)及びN5-((S)-1-(((S)-3-アミノ-1
-(((R)-1-カルボキシ-2-(l1-スルファニル)エチル)アミノ)-1-オ
キソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)
-N2-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル
)メチル)アミノ)ベンゾイル)-L-グルタミン(7.7mg、0.01mmol)の
DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.01mL、0.04mmol)を室温で添加
し、1時間撹拌した。反応をLCMSによって監視した(80%の所望の生成物6を示し
た)。この反応混合物を、ワークアップなしで次のステップにそのまま使用した。MS(
ES+):m/z=857.15[M/2+H]+;LCMS:tR=2.47分。
2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル
)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H
-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メ
チル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート(
5a):
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(300mg、0.707mmol)のTHF溶液(10mL)に、DIPEA
(0.24mL、1.41mmol)及び5-(クロロスルホニル)-2-(6-(ジエ
チルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホ
ネート(408mg、0.707mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完
了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたら
し、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィによって精製して、150mg(22%収率)の表題化合物を暗ピンク色の固
体として得た。MS(ES+):m/z=965.20[M+H]+、483.40[M
/2+H]+;LCMS:tR=3.47分。
1-(3-(3-(((5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(4):
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(750mg、1.66mmol)のTHF:H2O溶液(2.25:0.75
mL)に、TPP(1.3g、4.99mmol)を添加し、室温で10時間撹拌した。
反応の完了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物
をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、300mg(42%収率)の表題化合物を無色の
油として得た。MS(ES+):m/z=424.67[M+H]+
1-(3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(3):
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1g、2.03mmol)の4M HCl/
ジオキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、粗製中間体Int-1をもたらした。粗製中間体Int-1(1.1g、4.02
mmol)をアセトニトリル(20mL)中に溶解させ、1-(3-(ヒドロキシジメチ
ルシリル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-ジオン2(865mg、4.06mm
ol)を添加し、トリエチルアミン(1.09mL、8.05mmol)を添加し、室温
で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを
、0~40%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィによって精製して、750mg(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た
。MS(ES+):m/z=450.66[M+H]+。
実施例81:
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-2-((1-((2-(((3-(3-((
3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)
-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-11-(3-グアニジノプロ
ピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキソ-3,6,9,12,15-ペンタア
ザイコサン-1,20-二酸[実施例81]:
4S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリ
ジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボキシ
メチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキ
ソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタアザイコサ
ン-1,20-二酸(17.0mg、0.016mmol)と、(3R,5S,7R,9
S)-メチル-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((
3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4
,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,1
1,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル
)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-
1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カル
ボキシレート(18.14mg、0.016mmol)との混合物に室温で添加した。こ
のバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新しく調製し
たアスコルビン酸ナトリウムの溶液(100mM水溶液、32.8μL、3.28μmo
l)を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液(100mM水溶液、32
.8μL、3.28μmol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間
超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、LCMSは、主に生成物を示
した。反応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO固体充填フィルタプラグに通し
た。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した
。合わせた濾液(2mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に
10.3mg(29.3%収率)の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm8.52-8.70(m、4H)8.
45(brs、1H)8.25(brd、J=6.32Hz、1H)8.17(brs、
1H)7.98(s、1H)7.72-7.90(m、2H)7.63(m、J=8.8
4Hz、2H)7.54(brs、1H)7.35-7.43(m、1H)7.12-7
.33(m、2H)6.85-7.11(m、6H)6.62(m、J=8.84Hz、
2H)6.43(s、1H)6.20(s、1H)5.68(brdd、J=10.36
、5.56Hz、1H)5.48-5.61(m、3H)4.53-4.79(m、2H
)4.42-4.53(m、3H)4.25-4.41(m、3H)4.16(brd、
J=5.31Hz、2H)3.94-4.10(m、3H)3.89(brs、1H)3
.74-3.85(m、3H)3.62-3.74(m、5H)3.51-3.62(m
、7H)3.03-3.33(m、36H)2.93(brs、4H)2.64-2.7
8(m、7H)2.53-2.64(m、2H)2.21-2.47(m、10H)1.
80-2.05(m、5H)1.39-1.65(m、7H)1.13-1.39(m、
6H)0.64-0.86(m、7H)0.44-0.61(m、2H)0.16(s、
6H)-0.03-0.14(m、8H)、MS(ES+):m/z=[M+2]=10
73.3、[M+3]/3=716.1、[M+4]/4=537.4;LCMS:tR
=1.74分[polar_3min_0_1500]。
(2S,5S,8S,11S,14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7
,10,13,16-ペンタオキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9
,12,15-ペンタアザイコサン二酸(3):
使用した固相合成経路によって調製した:(1)Vlahov,Iontcho R.,
et al.“Design and regioselective synthes
is of a new generation of targeted chemo
therapeutics.Part 1:EC145,a folic acid c
onjugate of desacetylvinblastine monohyd
razide.”Bioorganic & medicinal chemistry
letters 16.19(2006):5093-5096。(2)Vlahov
,Iontcho R.,et al.“Design and regioselec
tive synthesis of a new generation of ta
rgeted chemotherapeutics.Part II:Folic a
cid conjugates of tubulysins and their h
ydrazides.”Bioorganic & medicinal chemis
try letters 18.16(2008):4558-4561。1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δppm8.65(s、1H)8.25(brd、J
=7.33Hz、1H)8.04-8.18(m、4H)7.95(d、J=7.58H
z、1H)7.82(brd、J=7.83Hz、1H)7.67(d、J=8.84H
z、2H)7.35(brs、1H)6.96(brs、3H)6.65(d、J=8.
84Hz、3H)4.45-4.66(m、6H)4.15-4.36(m、4H)3.
04(brd、J=6.57Hz、4H)2.83-2.90(m、1H)2.65-2
.80(m、4H)2.54-2.64(m、4H)2.31(brt、J=7.96H
z、3H)1.80-2.08(m、3H)1.63-1.78(m、2H)1.38-
1.59(m、4H)。19F NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm-7
3.74。MS(ES+):m/z=1038.3[M+H]+、520.0[M+2H
]+/2;LCMS:tR=1.19分[polar_3min_1500]。
実施例83:
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-(
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,
7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5
,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデ
シノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6
-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インド
リジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-1
H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,4-ビス(((1-((2-(((3
-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-
((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-
1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシ
クロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メ
トキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1
H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)-6,28-
ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5,27-ジアザド
トリアコンタン-32-オイック酸[実施例83]:
アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズ
アミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)
メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザ
テトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6.50mg、6.54μmol)
と(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(25.3mg、0.023mmol)との混合物
に添加した。両方の反応物質を溶解させるための、さらなるDMF(87μL)。全体を
窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビ
ン酸ナトリウムの溶液(100mM推移溶液、26.2μL、2.62μmol)を添加
し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液(100mM水溶液、13.08μL
、1.308μmol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波
処理し、室温で1.5時間にわたりシェーカーで撹拌した。反応が不完全であったため、
この反応混合物に追加のアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、4.02μL、
0.402μmol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、2.012μL、0.2
01μmol)を添加し、シェーカーで1時間撹拌した。全体を1mLのDMSOで希釈
し、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約0.3mLの
DMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液(1~2mL)を逆相分
取HPLC[勾配2]によって精製し、1.94mg(6.87%収率)の表題化合物を
淡黄色の固体としてもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δpp
m9.33(s、2H)8.61-8.71(m、7H)8.52(brs、2H)8.
16(s、3H)7.97(brs、1H)7.77(s、3H)7.57(brs、2
H)7.36(brd、J=7.58Hz、3H)7.26(brd、J=7.83Hz
、3H)6.84-7.04(m、7H)6.63(d、J=8.59Hz、1H)6.
53-6.71(m、1H)6.56(s、1H)6.44(s、2H)6.19(s、
2H)5.50-5.80(m、11H)4.40-4.52(m、8H)3.91-4
.11(m、11H)3.82(brd、J=5.81Hz、2H)3.71(s、15
H)3.38-3.62(m、61H)2.96-3.22(m、21H)2.88(b
rd、J=10.61Hz、4H)2.59-2.77(m、17H)2.22-2.4
1(m、11H)1.86-2.14(m、7H)1.39-1.64(m、12H)1
.10-1.37(m、28H)0.67-0.90(m、21H)0.63(brs、
3H)0.42-0.54(m、6H)0.15(s、18H)-0.02-0.08(
m、21H)、MS(ES+):m/z=[M+3]/3=1439.3、[M+4]/
4=1080.4、[M+5]/5=864.4、[M+6]/6=720.5;LCM
S:tR=1.52分[polar_3min_0_1500]
実施例84:
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザペ
ンタコサン-25-オイック酸[実施例84]
2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベ
ンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-
アザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(2mg、2.69μmol)、(5S,
7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5
-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ
)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メ
トキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1
H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロ
キシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]
アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(5.01mg
、4.04μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(新しく調製した100mM水溶液、
5.39μl、0.539μmol)、水(13.46μL)、硫酸銅五水和物(新しく
調製した100mM水溶液、2.69μl、0.269μmol)、及び水(13.46
μL)を使用して、実施例84を合成した。この試料を逆相HPLC[勾配1]によって
精製し、凍結乾燥後に1.29mg(24.2%収率)の表題化合物を淡黄色の固体とし
てもたらした。酸性移動相及び方法polar_3min_0_1500(流量0.8m
L/分)を使用したLCMSにより、98.0%純度(保持時間=1.56分)が示され
、表題化合物が確認された。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9
.33(s、1H)8.47-8.73(m、4H)8.04(s、1H)7.95(b
rs、1H)7.78(s、1H)7.59(brd、J=8.08Hz、2H)7.3
7(d、J=7.83Hz、1H)7.26(d、J=8.34Hz、1H)6.86-
7.08(m、4H)6.56-6.73(m、3H)6.44(s、1H)6.19(
s、1H)5.50-5.78(m、2H)4.39-4.58(m、9H)3.67-
4.03(m、13H)3.42-3.62(m、30H)2.99-3.19(m、1
H)2.94-3.22(m、6H)2.89(brd、J=10.61Hz、1H)2
.58-2.79(m、6H)2.28-2.42(m、4H)1.77-2.20(m
、5H)1.07-1.66(m、10H)0.58-0.89(m、7H)0.52(
brd、J=7.58Hz、2H)0.17(s、6H)0.06(s、8H)、MS(
ES+):m/z=[M+2]/2=992.2、[M+3]/3=661.8;LCM
S:tR=1.52分[polar_3min_0_1500]
実施例85:
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-2-((1-(1-(2-(((3-(3-
((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S
,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4,
5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウン
デシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-
6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イン
ドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5,
8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-ト
リアゾール-4-イル)メチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,
13,16-ペンタオキソ-3,6,9,12,15-ペンタアザイコサン-1,20-
二酸[実施例85]:
,14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプ
テリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボ
キシメチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタ
オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタアザイ
コサン-1,20-二酸(15.66mg、0.015mmol)と、(5S,7S,9
S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((3
-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナ
デシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロ
キサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メト
キシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H
-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキ
シ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]ア
ザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(20.7mg、
0.015mmol)との混合物に室温で添加した。直ちに、固体が溶液から析出し、反
応混合物が緑色になった。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。
次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウムの溶液(100mM水溶液、30.2μ
L、3.02μmol)、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物の溶液(100mM水
溶液、15.09μL、1.509μmol)。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5
分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。暗茶色の均質溶液が形成された。1
時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、30.2μL、3.0
2μmol)、続いて硫酸銅五水和物(100mM水溶液、15.09μL、1.509
μmol)。反応が不完全であったため、さらなるアルキンSM(8mg)、アスコルビ
ン酸ナトリウム(100mM水溶液、30.2μL、3.02μmol)、及び硫酸銅五
水和物(100mM水溶液、15.09μL、1.51μmol)を添加し、もう1時間
撹拌した。反応を停止させ、全体を1mLのDMSOで希釈し、真空を用いてISCO固
体充填フィルタプラグに通した。残りの残渣を約0.3mLのDMSOで溶解させ、同じ
フィルタプラグに通し、合わせた濾液(2mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって
精製し、凍結乾燥後に9.55mg(26.3%収率)の表題化合物を淡黄色の固体とし
てもたらした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm10.08(b
rs、1H)9.34(s、1H)8.55-8.68(m、3H)8.15-8.54
(m、5H)7.73-7.94(m、2H)7.64(brd、J=7.33Hz、2
H)7.51(brs、1H)7.37(brd、J=7.83Hz、1H)7.26(
d、J=8.08Hz、1H)6.87-7.18(m、5H)6.62(brd、J=
8.08Hz、2H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.65-5.74(
m、1H)5.57(brd、J=10.36Hz、1H)4.25-4.65(m、1
0H)3.92-4.20(m、2H)3.67-3.89(m、11H)2.83-3
.63(m、91H)2.58-2.78(m、9H)2.19-2.43(m、13H
)1.73-2.10(m、9H)1.10-1.66(m、16H)0.59-0.8
5(m、7H)0.45-0.56(m、2H)0.17(s、6H)0.06(s、6
H)、MS(ES+):m/z=[M+2]/2=1206.4、[M+3]/3=80
4.2;LCMS:tR=1.50分[polar_3min_0_1500]
実施例86:
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(1-(2-(((3-(3
-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5
,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-
トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸[実施例86]:
2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベ
ンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-
アザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(12.0mg、0.016mmol)と
、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10
bR)-5-((3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17
-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エ
チル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレー
ト(22.2mg、0.016mmol)との混合物中に添加した。全体を窒素ガスでパ
ージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新しく調製したアスコルビン酸ナトリウ
ムの溶液(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)、続いて、新しく調製
した硫酸銅五水和物の添加の溶液(100mM水溶液、16.2μL、1.62μmol
)。暗茶色の均質溶液が形成された。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波
処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム
(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)及び硫酸銅五水和物(100m
M水溶液、16.2μL、1.62μmol)を添加した。1時間後、反応を停止させた
。全体を2.5mLのDMSOで希釈し、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグ
に通し、この残渣を約0.3mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。
合わせた濾液(3mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に9
.55mg(28.0%収率)の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。1H N
MR(400MHz、DMSO-d6)δppm8.64(s、1H)8.58(s、2
H)8.04(s、1H)7.64(brd、J=8.34Hz、1H)7.37(d、
J=8.08Hz、1H)7.26(d、J=7.83Hz、1H)6.87-7.03
(m、4H)6.64(brd、J=8.59Hz、2H)5.66-5.71(m、1
H)4.44-4.52(m、8H)3.89-4.09(m、3H)3.69-3.8
4(m、8H)3.65(brd、J=9.09Hz、1H)3.42-3.56(m、
49H)3.01-3.26(m、6H)2.90(brd、J=17.18Hz、2H
)2.61-2.78(m、6H)2.30-2.46(m、4H)2.17(brs、
2H)1.85-2.07(m、4H)1.54-1.63(m、2H)1.48(br
dd、J=15.66、7.83Hz、2H)1.21-1.35(m、2H)1.13
-1.21(m、3H)0.70-0.84(m、6H)0.64(brs、1H)0.
46-0.54(m、2H)0.17(s、6H)0.06(s、7H)、MS(ES+
):m/z=[M+2]/2=1058.1、[M+3]/3=705.8;LCMS:
tR=1.57分[polar_3min_0_1500]。
実施例87:
-アセトアミドプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チ
オ)ピリミジン-5-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メ
チル)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボキシメチル)
-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキソ-3,
6,9,12,15-ペンタアザイコサン-1,20-二酸[実施例87]:
14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテ
リジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボキ
シメチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタオ
キソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタアザイコ
サン-1,20-二酸(32.7mg、0.032mmol)と、N-(3-(3-((
(5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド(10mg、0.024mmol)と
の混合物中に添加した。アルキンSMを溶解させるために、さらなるDMF(323μL
)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新し
く調製したアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、48.5μl、4.85μm
ol)の水溶液(55μL)を添加し、続いて、硫酸銅五水和物(100mM水溶液、4
8.5μL、4.85μmol)の水溶液(55μL)を添加した。全体を窒素ガスでパ
ージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。反応が進行する
につれ、さらなる固体を溶液中に入れた。2.5時間後、反応を停止させた。全体を1.
5mLのDMSOで希釈し、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグに通した。こ
の残渣を約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液
(2mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に6mg(17.
1%収率)の表題化合物を淡黄色の固体としてもたらした。1H NMR(400MHz
、DMSO-d6)δppm0.04(s、6H)0.15(s、6H)0.36-0.
58(m、2H)1.25-1.53(m、3H)1.92(brs、2H)2.22-
2.42(m、3H)2.88-3.05(m、3H)4.24-4.70(m、6H)
5.55(brs、2H)6.62(brs、2H)6.86-7.30(m、4H)7
.35-7.72(m、3H)7.75-8.09(m、3H)8.13-8.52(m
、2H)8.62(brs、4H)10.07(brs、1H)。(C57H79N21
O19SSi2 - 計算値:79Hs、観測値:52Hs、一部は水ピークに隠れてい
るか水と交換している場合がある)、MS(ES+):m/z=1451.3[M+2]
、726.3[M+2]/2;LCMS:tR=1.53分[polar_3min_0
_1500]。
実施例88:
エチル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例88]:
チオ)ピリミジン(500mg、1.677mmol)とN,N’-((1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジ
アセトアミド(570mg、1.677mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサ
ン溶液(25mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗
製中間体5及び6をもたらした。中間体5と6との混合物をアセトニトリル(20mL)
中に溶解させ、続いて水(0.12mL、6.711mmol)及びDIPEA(1.8
5mL、10.06mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空
中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶
出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精製して、51
0mg(41%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MH
z、DMSO-d6)δ=8.55(d、J=4.89Hz、2H)、7.72(br.
s、1H)、7.09-7.15(m、1H)、3.04-3.11(m、2H)、2.
88-2.96(m、2H)、1.72(s、3H)、1.27-1.38(m、2H)
、0.89-0.97(m、2H)、0.39-0.46(m、2H)、0.05(s、
6H)、0.00(s、6H);MS(ES+):m/z=372.10[M+H]+;
LCMS:tR=3.20分。
2-((2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-ビニルジシロキサニル)エチル)チ
オ)ピリミジン(3):
メチル-1,3-ジビニルジシロキサン(3.32g、17.85mmol)のTHF溶
液(50mL)に、AIBN(146mg、0.892mmol)及びシリカ(100m
g、10%w/w)を室温で添加した。得られた溶液を60℃で4時間加熱還流した。こ
の反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~100%酢酸エ
チル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラ
フィによって精製して、1g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(
ES+):m/z=299.05[M+H]+;LCMS:tR=3.71、3.87、
及び3.97分。
実施例89及び実施例94
プロピル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例89]:
ロピル)ジシロキサン(1g、2.283mmol)とN,N’-((1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジア
セトアミド(757mg、2.283mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサン
溶液(50mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製
中間体5及び6をもたらした。中間体5と6との混合物をアセトニトリル(50mL)中
に溶解させ、続いて水(0.16mL、9.132mmol)及びDIPEA(2.4m
L、13.69mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で
濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出す
るシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精製して、788m
g(45%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ=8.61(d、J=4.89Hz、2H)、7.78(br.s、
1H)、7.19(t、J=4.89Hz、1H)、3.10(t、J=7.09Hz、
2H)、2.95(q、J=6.85Hz、2H)、1.77(s、3H)、1.63-
1.73(m、2H)、1.29-1.40(m、2H)、0.60-0.68(m、2
H)、0.40-0.47(m、2H)、0.04(s、6H)、0.00(s、6H)
;MS(ES+):m/z=386.10[M+H]+;LCMS:tR=3.34分。
1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ビス(3-(ピリミジン-2-イルチオ)プロ
ピル)ジシロキサン[実施例94]:
mL)に、炭酸カリウム(7.39g、53.57mmol)及び1,3-ビス(3-ク
ロロプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(2.3g、8.035m
mol)を室温で添加し、4時間にわたって60℃にさらに加熱した。この反応混合物を
真空中で濃縮させ、DCMで希釈し、無機材料を濾過した。この濾液を真空中で濃縮させ
て粗製化合物をもたらし、これを、0~20%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出する
シリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精製して、2.3g(
30%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMS
O-d6)δ=8.59(d、J=4.89Hz、4H)、7.17(t、J=4.89
Hz、2H)、3.06(t、J=7.09Hz、4H)、1.60-1.70(m、4
H)、0.58-0.65(m、4H)、0.01(s、12H)、MS(ES+):m
/z=439.15[M+H]+;LCMS:tR=4.13分。
実施例90及び実施例93:
ロパン-1-アミン[実施例90]:
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(1g、2.016m
mol)の飽和エタノール性アンモニア溶液(50mL)を、室温で14時間撹拌した。
この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製化合物を、0~10%アンモニア飽和メタノー
ル/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによ
って精製して、375mg(68%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.24(t、J=6.85Hz、2H)、2
.67(t、J=7.09Hz、2H)、1.57-1.66(m、2H)、1.40-
1.49(m、4H)、0.48-0.59(m、4H)、0.07(s、6H)、0.
06(s、6H);MS(ES+):m/z=275.00[M+H]+;LCMS:t
R=5.55分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(3-アジドプロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例93]:
1g、3.333mmol)とビス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジ
イル))ジカルバメート(2.3g、3.333mmol)との混合物の4M HCl/
ジオキサン溶液(50mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、粗製中間体3及び4をもたらした。中間体3と4との混合物をアセトニトリル(2
0mL)中に溶解させ、続いて水(0.24mL、13.33mmol)及びDIPEA
(3.7mL、19.99mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応混合物
を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~70%酢酸エチル/n-ヘキ
サン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィによって精
製して、1.48g(45%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δ=7.88(d、J=7.34Hz、2H)、7.
67(d、J=7.34Hz、2H)、7.37-7.45(m、2H)、7.24-7
.35(m、3H)、4.28(d、J=6.85Hz、2H)、4.20(d、J=6
.85Hz、1H)、3.26(t、J=6.85Hz、2H)、2.94(q、J=6
.68Hz、2H)、1.48-1.57(m、2H)、1.39(td、J=7.64
、15.53Hz、2H)、0.42-0.56(m、4H)、0.04(s、6H)、
0.03(s、6H);MS(ES+):m/z=497.00[M+H]+;LCMS
:tR=4.58分。
実施例95:
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例95]
:
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(250mg、0.545mmol)及びN,
N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパ
ン-3,1-ジイル))ジアセトアミド1(181mg、0.545mmol)の4M
HCl/ジオキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空
中で濃縮させ、粗製中間体2及び3をもたらした。中間体2と3との混合物をアセトニト
リル(30mL)中に溶解させ、続いて水(0.4mL、2.183mmol)及びDI
PEA(0.6mL、3.275mmol)を添加し、室温でもう1時間撹拌した。この
反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物をもたらし、これを、0~5%メタノール/
DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashカラムクロマトグラフィに
よって精製して、129mg(30%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.45(s、1H)、7.82(br
.s、1H)、7.47-7.51(m、1H)、7.32-7.37(m、1H)、7
.07-7.13(m、2H)、2.99(q、J=6.85Hz、2H)、2.57(
s、2H)、1.78(s、3H)、1.36-1.46(m、2H)、0.48-0.
54(m、2H)、0.20(s、6H)、0.09(s、6H);MS(ES+):m
/z=239.00モノマー[M+H]+;LCMS:tR=1.65分。
実施例96:
2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サニル)プロピル)カルバメート[実施例96]:
)メチル(3-(3-(3-アジドプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキ
サニル)プロピル)カルバメート(17mg、0.034mmol)と、3-フェニル-
1-プロピン(5.11mL、0.041mmol)との混合物に添加した。両方の反応
物質を溶解させるために、さらなるDMF(171mL)を添加した。このバイアルを窒
素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。アスコルビン酸ナトリウム(100
mM水溶液、68.4μL、6.84μmol)の水溶液(171μL)を添加し、続い
て、硫酸銅五水和物(100mM水溶液、34.2μL、3.42μmol)の水溶液(
171μL)を添加した。このバイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処
理し、室温にてシェーカーで撹拌した。黄色の懸濁液が形成され、5分後、反応物を水で
クエンチした。この生成物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をN
a2SO4で乾燥させ、グラスウールのプラグで濾過し、真空中で濃縮させた。この粗製
物は、70:30~30:70のHex:EtOAcで溶出するシリカゲル[ISCO
Combi-Flash、4gカートリッジ]でのカラムクロマトグラフィ(固体充填)
による精製であり、8mg(38.1%収率)の表題化合物を無色の油として得た。LC
MS(ESI+)、3分運転、20~90%勾配、保持時間=2.45 m/z=613
.51[M+1]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δppm0.0
5(d、J=2.78Hz、10H)0.19(brd、J=2.53Hz、1H)0.
44-0.55(m、4H)0.80-0.97(m、1H)1.13-1.38(m、
2H)1.40-1.54(m、2H)1.58(s、6H)1.71-1.97(m、
3H)2.06(s、1H)3.16(q、J=6.57Hz、2H)4.09(s、2
H)4.17-4.32(m、3H)4.40(d、J=7.07Hz、2H)5.06
(brs、1H)7.14(s、1H)7.19-7.34(m、7H)7.40(t、
J=7.33Hz、2H)7.53-7.68(m、2H)7.77(d、J=7.58
Hz、2H)、MS(ES+):m/z=[M+2]/2=1058.1、[M+3]/
3=705.8;LCMS:tR=1.57分[polar_3min_0_1500]
。
実施例97:複合体の合成:
1の標的化部分である葉酸が、DCC及びN-ヒドロキシサクシニミドとの反応により活
性化され、次に、保護シロキサンまたはシリルエーテルコアと反応して標的化部分-コア
複合体を形成する経路を示す。
7に記載の経路に従って合成される。
GD)複合体:
97に記載の経路に従って合成される。
]ペンタン二酸(ビンブラスチン-DUPA)複合体:
サン複合体は、実施例97に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図
示する。
分を有するシロキサン複合体は、実施例97に記載の経路に従って合成される。これらの
複合体を以下に図示する。
7に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
体は、実施例97に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
7に記載の経路に従って合成される。これらの複合体を以下に図示する。
C10/C7ハイブリッド)。
実施例107:加水分解研究:
上に示した実施例79は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサン
コアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する2つの異なる蛍光色素(BODIPY
及びローダミン)とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するKB細胞を、葉酸不含培
地で培養した。これらの細胞を、50nMの実施例79と共に氷上で30分間インキュベ
ートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって37℃の培地でインキュ
ベートした。Zeiss LSM 780レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を
使用して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナ
ルの共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、
t=0においてインタクトな実施例79が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明ら
かとなり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。t=3
0分において、BODIPY及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部(すなわ
ち、エンドソーム内部)の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな
実施例79の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。t=30分において、2つの
蛍光色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された
。
化合物を添加する1日前に、培養下のKB細胞を、10% FBSを含む葉酸塩不含R
PMI培地中に5,000細胞/ウェルの密度で、白色透明底の96ウェル組織培養プレ
ート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って希釈して、所望の
密度を得た。37℃のインキュベータ内の加湿CO2雰囲気中で、細胞を24時間インキ
ュベートさせた。消費された培地を吸引し、濃度が0.3~2000nMの範囲であり、
かつ最終的なDMSO濃度が0.1%である化合物の3倍段階希釈物を含有する、100
μLの新鮮な培地を補充した。化合物を含まないブランクウェルも、0.1% DMSO
を含有する培地で処理した。細胞を2時間インキュベートし、新鮮な培地で4回洗浄した
。37℃のインキュベータにおいて、100uLの新鮮な葉酸塩不含RPMI中で、プレ
ートをさらに70時間インキュベートした。70時間の最後に、消費された培地を除去し
、新鮮な培地で細胞を1回洗浄し、次に100μLのPBS中に懸濁させた。100μL
の構成されたCell titer-glo試薬を各ウェルに加え、製造業者のプロトコ
ルに従ってVICTORプレートリーダーを用いて発光を記録した。
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、細胞表面受容体に結合する標
的化部分の数を増加させることによって結合力を増加させるように、複数の標的化部分を
含有してもよい。標的化部分は、表4の縦列1に示される細胞、組織、及び器官に対して
標的化される。標的化部分は、表4の縦列2に示される受容体に結合し、結合する標的化
部分は括弧内に示されている。
、トリス-BPC-NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc標的化部分を有する
シリコン系複合体は、以下のものを含む。
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、シリコン-ヘテロ原子コア(
例えば、シロキサン)に直接的または間接的に共有結合した1つ以上の任意選択の触媒部
分を含有してもよい。ある実施形態において、本開示の触媒部分は、二価であり得る。特
定の実施形態において、本開示の触媒部分(複数可)は、ペイロード部分が標的細胞また
は組織内に放出されるようにシロキサンのSi-O結合の結合開裂を最適化するように選
択され得る。例えば、本開示の触媒部分(複数可)は、約7未満または約7.5超のpH
において本複合体からのペイロード部分のpH感受性放出を促進するように選択されても
よい。例示的な触媒部分としては、単環式または二環式のヘテロアリール系、例えば、任
意選択により置換されているピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール
、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン
、トリアゾール、テトラゾールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。例
えば、触媒部分は、以下のものを含み得るが、これらに限定されない。
キル、C2-6アルケニル、及びフェニルからなる群から選択され得る(または、R1及
びR4、もしくはR3及びR2は、一緒になって複素環を形成し、Z1、Z2、及びZ3
は、各事例で独立して、結合、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びフェニルか
らなる群から選択され得、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びフェニ
ルは、任意選択により置換されていてもよい。)
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の
各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参
照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合
には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書
を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、
請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せ
て参照することによって決定されるべきである。
どを表す数字は全て、全ての事例において「約」という用語で修飾されていると理解され
るものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲
に記載される数値パラメータは、達成が求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値
である。
Claims (3)
- 以下の式により表されるシリコン系複合体及びその薬学的に許容される塩。
式中、
Lは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Aは、アダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
Y1は、
であり、
Y2は、
であり、
nは、2~15の整数であり、
G1は、-ヘテロアリール-、-S(O)w-ヘテロアリール-(式中、wは0、1、または2である)、-フェニル-、-NRa-C(O)-C0-6アルキル-及び-C(O)-NRa-C0-6アルキル-からなる群から選択され、前記ヘテロアリール及び前記フェニルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル及び-SO2-NRa-C1-6アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、各事例について、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
G2は、結合であり、
LL1は、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、前記C1-20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意に、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y-C(O)-、アリール、ヘテロアリール、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-、NR1Y-C1-6アルキル-、-O-C1-15アルキレン-C(O)-NR1Y-及び(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)によって独立して置換されていてもよく、
LL2は、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、前記C1-20アルキレンの1つ、2つ、3つもしくは4つのメチレン単位は、任意に、-O-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s-及び-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-によって独立して置換されていてもよく、
LL3は、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、前記C1-20アルキレンの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意に、-S-又はアリールによって独立して置換されていてもよく、
LL4及びLL5は、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、前記C1-20アルキレンの1つ、2つ、3つもしくは4つのメチレン単位は、任意に、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各事例で独立して、R1Yは、H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
sは、各事例で、1~15の整数であり、
該シリコン系複合体が、7~7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満のpHを有する水溶液中で加水分解して該複合体からペイロード部分を放出する。 - 前記LL3中のC1-20アルキレンの1つのメチレン単位が、任意にアリールに置換され、前記G1が-NH-C(O)-である請求項1に記載のシリコン系複合体。
- 前記各標的化部分が、低分子部位、ペプチド、抗体及び抗体フラグメントからなる群から選択される請求項1に記載のシリコン系複合体。
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