JP6987641B2 - シリコン系薬物複合体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月9日出願の米国仮出願第62/173,002号及び2015年5月12日出願の同第62/160,575号の利益ならびに優先権を主張するものであり、これら各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a)シリコン系構築物であって、
該複合体が共有結合的に安定であることを2つ以上の非干渉部分の存在が規定するように各々がシリコン−ヘテロ原子コアに共有結合している2つ以上の非干渉部分を有する、シリコン−ヘテロ原子コア、及び、
シリコン−ヘテロ原子コアに直接的または間接的に共有結合した任意選択の触媒部分を含む、シリコン系構築物と、
b)標的細胞または組織内での該複合体の蓄積を可能にする1つ以上の標的化部分Lであって、各事例のLが、シリコン系構築物に直接的または間接的に共有結合している、標的化部分Lと、
1つ以上のペイロード部分Pであって、各事例のPが、シリコン系構築物に直接的または間接的に共有結合している、ペイロード部分Pと、を含み、
c)任意選択の触媒部分が、シリコン−ヘテロ原子コアにプロトンを移動させることができ、インビボもしくはインビトロでペイロードPのpH依存性ペイロード放出をもたらす、シリコン系複合体、または、
その薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
式中、R1、R2、R3、及びR4は、各々、非干渉部分である。特定の実施形態において、R1、R2、R3、及びR4は、各々独立して、例えばC1−4アルキルから選択され得る。
式中、G1は、触媒部分であり、LL1は、シリコン−ヘテロ原子コアを触媒部分に結合させる任意選択のリンカー部分である。ある実施形態において、G1は、例えば、ヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の触媒部分(複数可)は、ペイロード部分Pが標的細胞または組織内に放出されるようにシリコン−ヘテロ原子コアのSi−O結合を開裂させるように選択され得る。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリコン系複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
mは、1〜12の整数であり、
G1及びG2は、各々、各事例について、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分を放出するシリコン系複合体が、本明細書に提供される。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
G1及びG2は、各々、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
本シリコン系複合体は、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
A1及びA2は、各々、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択されるアダプタ部分であり、
Pは、ペイロード部分であり、
RPは、P、H、もしくはR5であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
mは、2〜15の整数であり、
G1及びG2は、各々、各事例について、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例について、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
本シリコン系複合体は、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して本複合体からペイロード部分を放出する。
Z−(Si−(Yy−X)3)2 [A]
Si(Yy−X)t−(Z−Yy−X)q [B]
により表されるシリコン系複合体が提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
tは、(4−q)であり、
Zは、任意選択により置換されているヘテロ原子であり、
Yは、触媒部分Gを任意選択により含んでもよい二価スペーサ部分であり、
Xは、各事例について、少なくとも1つのP及び1つのLが存在するように、P、すなわちペイロード部分、L、すなわち標的化部分、及びRから独立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分であり、
Gは、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、H、P、もしくはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、このシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、及びR2の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Siに共有結合した任意の2つ以上の置換基は、任意選択により、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を一緒に形成し得る(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている;ただし、全ての結合したPが、標的化細胞または組織内への選択的放出に好適な条件下で該複合体から放出され得ることを条件とする)か、または、
Y1及びR1、またはY1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルが、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が提供される。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、PまたはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
Y3は、式:
G1、G2、及びG3は、各々、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、LL5、及びLL6は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、LL5、及びLL6は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1〜15の整数であり、
R1は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、Y3、及びR1の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成し(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
R3は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルは、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する。
Lは、標的細胞または組織内での該複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
RPは、H、P、もしくはR3であり、
Y1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から各々独立して選択される任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1〜15の整数であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
R3は、各事例で独立して、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、Y2、R1、及びR2の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(この7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(この11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
該シリルエーテルが、少なくとも7のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して該複合体からペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリルエーテル複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が、本明細書に提供される。
Lは、各例について、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y11、Y22、及びY33は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
P1は、第1のペイロード部分であり、
P2は、第2のペイロード部分であり、
Y11、Y22、及びY33は、結合、C1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択され、ここで、炭化水素鎖の1つ、2つ、または3つ、または4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、フェニル、ナフチル、または単環式もしくは二環式の複素環、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクレン−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、Y11及びY22及びY33は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、
sは、1〜15の整数であり、
R1は、各事例で独立して、H、Y11−P、Y11−L、−OH、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、−C1−4アルキル−、−O−C1−4アルキル−、−N(Ra)−C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−C(O)−、−C(O)C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキル−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−C3−6シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキル、Ra、Rb、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(Ra)−、−N(Ra)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−S(O)−、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W5は、−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(R’)−、−C(O)C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、ならびにY11、Y22、及びY33は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、−N(R’)−、−O−、−S−、及び
BBは、各事例で独立して、4〜8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択によりBBに結合していてもよく、
DDは、4〜8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−COOH、−CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−N(Ra)−C1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−フェニル、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルケニレン−フェニル、−C2−6アルケニレン−ヘテロアリール、−C2−6アルケニレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されている)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5員もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成し、
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択される。
L−Y1−Q−Y2−P
により表される薬物複合体、ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物、及び水和物が本明細書に提供され、式中、
Lは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y1及びY2は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Pは、ペイロード部分であり、
Qは、
式中、
R1及びR2は、各事例で独立して、L、H、P、−OH、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成し得(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、−C1−4アルキル−、−O−C1−4アルキル−、−N(Ra)−C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−C(O)−、−C(O)C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキル−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−C3−6シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキル、Ra、Rb、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(Ra)−、−N(Ra)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−S(O)−、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W5は、−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(R’)−、−C(O)C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、Y1、及びY2は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、−N(R’)−、−O−、−S−、及び−
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
BBは、各事例で独立して、4〜8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択によりBBに結合していてもよく、
DDは、4〜8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−COOH、−CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−N(Ra)−C1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−フェニル、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルケニレン−フェニル、−C2−6アルケニレン−ヘテロアリール、−C2−6アルケニレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されている)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5員もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
Lは、細胞表面受容体に結合することのできる部分であり、
Y1及びY2は、各々独立して、結合またはスペーサであり、
Pは、ペイロード部分であり、
R1及びR2は、各事例で独立して、L、P、H、−OH、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成し得(この4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
Ra及びRbは、各事例について、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(この4〜7員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
RWは、結合、−C1−4アルキル−、−O−C1−4アルキル−、−N(Ra)−C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−C(O)−、−C(O)C1−4アルキル−、−C1−4アルキル−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキル−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニル−、−C2−6アルキニル−、−C3−6シクロアルキル−、−フェニル−、−ヘテロアリール−、及び−複素環−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキル、Ra、Rb、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、Ra、及びRbからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W1は、各事例で独立して、結合、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(Ra)−、−N(Ra)−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−O−C(O)−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−NRa−C(O)−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−フェニレン−、−ヘテロアリーレン−、及びヘテロシクレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、R’、フェニレン、ヘテロシクレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロスルホキシド、スルホン、スルホンアミド、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、このシクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びアミノから選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W2は、各事例で独立して、(a)不在であるか、または(b)−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W3は、各事例で独立して、−C1−4アルキレン−、−O−C1−4アルキレン−、−S−C1−4アルキレン、−S(O)−、−C(O)−、−C(O)−C1−4アルキレン−、−N(R’)−C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、及び−C2−6アルケニレン−からなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン及びC2−6アルケニレンは、任意選択により、各事例で独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
W5は、−C1−4アルキレン−、−C1−4アルキレン−N(R’)−、−C(O)C1−4アルキレン−、−C(O)−O−C1−4アルキレン−、−C2−6アルケニレン−、−C2−6アルキニレン−、−C3−6シクロアルキレン−、−ヘテロシクレン−、−フェニレン−、及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、C1−4アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、ヘテロシクレン、フェニレン、及びヘテロアリーレンは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−N(R’)2、−N(R’)2、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されており、
RW、W1、W2、W3、W5、及びY22は、任意選択により、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Q3は、各事例について、結合、RW、−N(R’)−、−O−、−S−、及び
R’は、各事例について、水素、置換もしくは非置換の脂肪族、及び置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から独立して選択され、
BBは、各事例で独立して、4〜8員シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分であり、ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール部分は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、R1は、各事例で独立して、任意選択によりBBに結合していてもよく、
DDは、4〜8員の複素環式環であり、この複素環式環は、任意選択により、RBBにより表される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の基で置換されており、
各RBBは、各事例について、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、オキソ、−COOH、−CONHR’、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−N(Ra)−C1−4アルキル、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−C3−6シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−フェニル、−C1−4アルキレン−ヘテロアリール、−C1−4アルキレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルケニレン−フェニル、−C2−6アルケニレン−ヘテロアリール、−C2−6アルケニレン−ヘテロシクリル、−C2−6アルキニル−フェニル、−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、−C2−6アルキニル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される(ここで、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、任意選択により、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)−O−C1−4アルキル、−C(O)−NRaRb、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の置換基で置換されている)か、または、2つのRBBが、それらが結合している原子と一緒に、縮合した5員もしくは6員のシクロアルキルまたは複素環式の二環式環系を形成する。
別の実施形態では、薬学的に許容される薬物送達複合体であって、
−Si(Yy−X)2−O−Si−(Yy−X)3 (AA)、
−Si(Yy−X)t−(O−Yy−X)q (BB)、
−O−Si(Yy−X)t−(O−Yy−X)q (CC)、及び、
−O−Si(Yy−X)q (DD)
からなる群から各々選択される、複数の共有結合部分を有する足場を含む、薬物送達複合体が提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、各事例について、0、1、2、または3であり、
tは、(3−q)であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、Yは、任意選択により、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、各事例について、少なくとも1つのP及び1つのLが存在するように、P、すなわちペイロード部分またはペイロードカセット、L、すなわち標的化部分、及びRから独立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。足場は、各Si部分(AA)、(BB)、(CC)、または(DD)に複数の結合をもたらす任意の系であり得、例えば、環系、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、ナノ粒子、及びウイルスのカプシドから選択することができる。かかる複数標的化部分/ペイロード複合体は、例えば、患者及び/または細胞もしくは分子標的に対して1つより多くの治療薬を促進し得る。いくつかの実施形態では、共有結合したSi部分及び/もしくはペイロード部分のうちの1つ以上は、開裂可能、例えば、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能であり、かつ/あるいは、本複合体は、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ/または、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂してペイロード部分のうちの1つ以上を放出する。
ある実施形態において、抗体、抗体断片、タンパク質、またはポリペプチドからなる群から選択される生物学的配列を含む、薬学的に許容される薬物複合体が提供され、少なくとも1つの治療剤が、開裂可能なSi−ヘテロ原子部分(例えば、シロキサンまたはシリルエーテル部分)を含有するコネクタによって、この生物学的配列に共有結合している。いくつかの実施形態では、本薬物複合体は、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、かつ/または、25℃もしくは37℃で7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して治療剤を放出する。例として、いくつかの実施形態では、約7〜約7.5のpHを有する水溶液は、血清、血漿、全血、またはサイトゾルからなる群から選択され得る。特定の実施形態において、約7未満または約7.5超のpHを有する水溶液は、胆汁液、エンドソーム、リソソーム、または腫瘍もしくは炎症性微小環境からなる群から選択され得る。
抗体−[スペーサ]−([Si部分]−[スペーサ]−ペイロード)n
により表される抗体薬物複合体が、本明細書に提供され、式中、
nは、1、2、またはそれ以上であり、
[Si部分]は、シリルエーテルまたはシロキサン部分から選択され、かつ、各事例の抗体に対し、Si部分上の酸素もしくはシリコン原子から抗体上に存在する天然もしくは非天然のアミノ酸に直接的または間接的に共有結合しており、
1つ以上の[スペーサ]部分は、各事例について、存在しても、不在であってもよい。例えば、抗体または抗体断片は、1つまたは2つの非天然起源アミノ酸を含有するアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態において、酸開裂可能もしくは塩基開裂可能なコネクタまたはスペーサは、生体直交型部分を使用して抗体に結合する。
抗体−[Si(Yy−X)2−O−Si−(Yy−X)3]n、
抗体−[Si(Yy−X)t−(O−Yy−X)q]n、
抗体−[O−Si(Yy−X)t−(O−Yy−X)q]n、または、
抗体−[−O−Si(Yy−X)q]n
により表される薬物−抗体複合体が、本明細書に提供され、式中、
Yの各事例について、yは、0または1であり、
qは、各事例について、0、1、2、または3であり、
tは、(3−q)であり、
nは、1、2、またはそれ以上であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、Yは、任意選択により、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される触媒部分Gを含有してもよく、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、各事例について、少なくとも1つのPが存在するように、P、すなわちペイロード部分、L、すなわち標的化部分、及びRから独立して選択され、
Rは、各事例について、同じであっても異なっていてもよく、かつ非干渉部分である。
様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬部分であり得る。治療薬部分は、例えば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、SN−38の類似体、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17−AAG、5−FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW−2189、BUMB2、DC1、CC−1065、アドゼレシン、またはそれらの断片(複数可)とすることができる。
いくつかの実施形態では、想定される複合体は、治療有効量の1つ以上のペイロードを必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ペイロード部分は、50Da〜2000Da、いくつかの実施形態では50Da〜1500Da、いくつかの実施形態では50Da〜1000Da、いくつかの実施形態では50Da〜500Daの分子量を有し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、2000Da未満、いくつかの実施形態では1000Da未満、いくつかの実施形態では500Da未満の分子量を有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という用語(「任意選択により」という用語が先行するか否かを問わない)、及び式に含まれる置換基は、所与の構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
本明細書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であり得、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和の複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子のうちの1個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−NO2、−CN、−SCN、−SRx、−CF3、−CH2CF3、−CHCl2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2SO2CH3、−ORx、−C(O)Rx、−CO2(Rx)、−C(O)N(Rx)2、−OC(O)Rx、−OCO2Rx、−OC(O)N(Rx)2、−N(Rx)2、−SORx、−S(O)2Rx、−NRxC(O)Rx、または−C(Rx)3を含むがこれらに限定されない1つ以上の部分に置き換えることにより置換され、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」構成にあるものとして示され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC規格に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」異性体と「Z」異性体との両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と示される。
実施例1及び実施例6:
4−(1,1,3,3−テトラメチル−3−フェニルジシロキサニル)ブタン酸[実施例1]:
4−(クロロジメチルシリル)ブタン酸(2):
実施例2及び実施例3:
4,4’−(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ジブタンアミド(1)
メチル4−(3−(4−アミノ−4−オキソブチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ベンゾエート[実施例3]:
実施例4及び実施例18:
N−(3−(クロロジメチルシリル)プロピル)アセトアミド(2):
N,N’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(プロパン−3,1−ジイル))ジアセトアミド[実施例18]:
合成スキーム:実施例5及び実施例91
2−(((3−(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)チアゾール[実施例91]:
実施例7、実施例22、実施例23、及び実施例25:
4−(3−(4−(ベンジルオキシ)−4−オキソブチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[実施例22]:
ジベンジル4,4’−(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ジブチレート[実施例23]:
ジエチル4,4’−(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ジブチレート[実施例25]:
実施例8:
実施例9:
実施例10:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.94(d、J=4.40Hz、2H)、7.52(t、J=4.40Hz、1H)、3.21(s、2H)、0.42(s、6H)、0.11(s、9H);MS(ES+):m/z=305.00[M+H]+;LCMS:tR=3.17分。
実施例11:
2−((クロロジメチルシリル)メトキシ)ピリミジン(1):
実施例12、実施例13、及び実施例14:
(E)−2−(2−(1,1,3,3−テトラメチル−3−フェニルジシロキサニル)ビニル)ピリミジン[実施例13]:
2−(2−(1,1,3,3−テトラメチル−3−フェニルジシロキサニル)エチル)ヘキサヒドロピリミジン[実施例14]:
実施例15、実施例16、及び実施例17:
(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ジメタノール[実施例17]:
(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(メチレン)ジアセテート[実施例17]:
1,3−ビス(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(2):
実施例19:
ジメチル(フェニル)シラノール(1)
1,1,3,3−テトラメチル−1−フェニルジシロキサン(2)
実施例20:
メチル4−[ジメチルシリルオキシ(ジメチル)シリル]ベンゾエート(2)
実施例21:
ベンジルアリルカルバメート(1)
実施例24:
実施例26:
ジベンジル2,2’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジアセテート(1)
実施例27、実施例28、実施例29、実施例30、及び実施例31:
2−(((1,1,3,3,3−ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン[実施例28]:
2−(((1,1,3,3,3−ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン[実施例29]:
2−(((1,1,3,3,3−ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリジン[実施例30]:
2−(((1,1,3,3,3−ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピラジン[実施例31]:
実施例32:
実施例33及び実施例34:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.51(d、J=3.91Hz、2H)、6.95(br.s、1H)、3.22(d、J=6.36Hz、2H)、2.42(s、2H)、2.27−2.37(m、1H)、1.54(d、J=7.34Hz、2H)、1.15(d、J=6.36Hz、6H)、0.50−0.58(m、2H)、0.21(s、6H)、0.09(s、6H);MS(ES+):m/z=385.85[M+H]+;LCMS:tR=3.43分。
N−(3−(3−(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド(4):
N−(3−(クロロジメチルシリル)プロピル)イソブチルアミド(3):
N,N’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(2−メチルプロパンアミド)[実施例33]:
実施例35:
4−(3−(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)−N−メチルブタンアミド(5):
4−(3−(3−クロロプロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)−N−メチルブタンアミド(3):
4−(3−(3−クロロプロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(2):
実施例36:
N−(3−(3−(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(4):
N−(3−(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(3):
N,N’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(プロパン−3,1−ジイル))ジベンゼンスルホンアミド(2):
実施例37、実施例38、実施例39、及び実施例40:
1,3−ビス(((5−(クロロメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン[実施例39]:
((((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(メチレン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン−2,5−ジイル))ジメタノール[実施例38]:
2,2’−(((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(メチレン))ビス(スルファンジイル))ビス(ピリミジン−5−カルバルデヒド)[実施例37]:
Int−4アルデヒド:
実施例41及び実施例42:
3−(3−(((5−(クロロメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロパン−1−アミン[実施例41]:
実施例43:
実施例44及び実施例45:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(3−(((5−(アジドメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例45]:
ビス((9H−フルオレン−9−イル)メチル)((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(プロパン−3,1−ジイル))ジカルバメート(3):
実施例46、実施例47、実施例48、及び実施例49:
5−(N−(2−(4−(3−(((5−((3−(((3S,8S,11S,14R)−1−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)フェニル)−11−(アミノメチル)−3,14−ジカルボキシ−8−(カルボキシメチル)−1,6,9,12−テトラオキソ−2,7,10,13−テトラアザペンタデカン−15−イル)チオ)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)−2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)ベンゼンスルホネート(10):
2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)−5−(N−(2−(4−(3−(((5−((2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタンアミド)エチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート[実施例47]:
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(((5−((2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタノエート[実施例49]:
4−(3−(((5−((2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[実施例48]:
5−(N−(2−アンモニオエチル)スルファモイル)−2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)ベンゼンスルホン酸塩化物(4):
5−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)ベンゼンスルホネート(3):
実施例50:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(1,1,3,3−テトラメチル−3−(((5−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)ジシロキサニル)プロピル)カルバメート(6):
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ビス(((5−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)ジシロキサン(2):
実施例51:
N,N’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリミジン−2−アミン)(4):
(1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ジメタンアミン(3):
1,3−ビス(アジドメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(2):
実施例52及び実施例77:
(E)−N−(3−(1,1,3,3−テトラメチル−3−(2−(ピリミジン−2−イル)ビニル)ジシロキサニル)プロピル)イソブチルアミド[実施例77]:
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ビス((E)−2−(ピリミジン−2−イル)ビニル)ジシロキサン(3):
実施例53:
1,3−ビス(3−アジドプロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(2):
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=3.28(t、J=6.85Hz、4H)、1.49−1.59(m、4H)、0.49−0.57(m、4H)、0.06(s、12H)。
実施例54:
N,N’−((1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン−1,3−ジイル)ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)(2):
実施例55:
実施例56:
実施例57:
実施例58:
実施例59:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(3−(((5−((2−アジドエトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
1,3−ビス(((5−((2−アジドエトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(5):
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.70(s、2H)、8.59(s、2H)、4.78(s、2H)、4.52(s、2H)、3.64−3.67(m、2H)、3.58(br.s、2H)、3.41−3.46(m、2H)、3.24−3.28(m、1H)、2.41(d、J=2.93Hz、4H)、1.95−2.01(m、1H)、0.18(s、12H)。
実施例60:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(3−(((5−((2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
1,3−ビス(((5−((2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(5):
実施例61:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(3−(((5−((2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(9):
1,3−ビス(((5−((2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(5):
実施例62:
実施例63:
N−(1,3−ビス(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−2−((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)プロパン−2−イル)アセトアミド(3):
実施例64及び実施例80:
メチル(3R,5S,7R,9S)−9−((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)−5−((3−(3−(((5−(アジドメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)−3a−エチル−4,5−ジヒドロキシ−8−メトキシ−6−メチル−3a,3a1,4,5,5a,6,11,12−オクタヒドロ−1H−インドリジノ[8,1−cd]カルバゾール−9−イル)−5−エチル−5−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−2H−3,7−メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4−b]インドール−9−カルボキシレート[実施例64]:
メチル(3R,5S,7R,9S)−9−((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)−5−((3−(3−(((5−(アジドメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)−3a−エチル−4,5−ジヒドロキシ−8−メトキシ−6−メチル−3a,3a1,4,5,5a,6,11,12−オクタヒドロ−1H−インドリジノ[8,1−cd]カルバゾール−9−イル)−5−エチル−5−ヒドロキシ−1,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−2H−3,7−メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4−b]インドール−9−カルボキシレート(3):
化合物6:
tert−ブチル(R)−26−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザヘプタコサ−1−イン−27−オエート(5):
tert−ブチル(R)−26−(4−(N−((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ベンズアミド)−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザヘプタコサ−1−イン−27−オエート(4):
tert−ブチル(R)−26−アミノ−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザヘプタコサ−1−イン−27−オエート(3):
tert−ブチル(R)−26−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザヘプタコサ−1−イン−27−オエート(2):
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.77(d、J=7.34Hz、2H)、7.59−7.64(m、2H)、7.38−7.43(m、2H)、7.29−7.35(m、2H)、6.57(br.s、1H)、5.78(d、J=7.83Hz、1H)、4.39(dq、J=7.34、10.76Hz、2H)、4.22(t、J=7.09Hz、2H)、4.19(d、J=2.45Hz、2H)、3.59−3.70(m、20H)、3.53−3.57(m、2H)、3.41−3.47(m、2H)、2.43(t、J=2.45Hz、1H)、2.22−2.32(m、2H)、1.47(s、9H)、1.23−1.27(m、2H);MS(ES+):m/z=727.51[M+H]+;LCMS:tR=3.18分。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(N−((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ベンゾエート(1a):
実施例65:
実施例66:
1,3−ビス(((5−(19−アジド−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(3):
実施例67:
実施例68:
実施例69:
実施例70:
1,3−ビス(3−アジドプロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(2):
実施例71:
4−(3−(((5−(アジドメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(5):
実施例72及び実施例82
(31S)−31−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)−1−(1−(2−(2−(2−((2−(((3−(3−((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)−3a−エチル−9−((5S,7S,9S)−5−エチル−5−ヒドロキシ−9−(メトキシカルボニル)−1,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−2H−3,7−メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4−b]インドール−9−イル)−4,5−ジヒドロキシ−8−メトキシ−6−メチル−3a,3a1,4,5,5a,6,11,12−オクタヒドロ−1H−インドリジノ[8,1−cd]カルバゾール−5−カルボキサミド)プロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン−5−イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4,4−ビス(((1−(2−(2−(2−((2−(((3−(3−((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)−3a−エチル−9−((5S,7S,9S)−5−エチル−5−ヒドロキシ−9−(メトキシカルボニル)−1,4,5,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−2H−3,7−メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4−b]インドール−9−イル)−4,5−ジヒドロキシ−8−メトキシ−6−メチル−3a,3a1,4,5,5a,6,11,12−オクタヒドロ−1H−インドリジノ[8,1−cd]カルバゾール−5−カルボキサミド)プロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン−5−イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)メチル)−6,28−ジオキソ−2,9,12,15,18,21,24−ヘプタオキサ−5,27−ジアザドトリアコンタン−32−オイック酸[実施例82]:
化合物6:
tert−ブチル(S)−33−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)−8,30−ジオキソ−6,6−ビス((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)−4,11,14,17,20,23,26−ヘプタオキサ−7,29−ジアザテトラトリアコンタ−1−イン−34−オエート(13):
tert−ブチル(S)−33−(4−(N−((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ベンズアミド)−8,30−ジオキソ−6,6−ビス((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)−4,11,14,17,20,23,26−ヘプタオキサ−7,29−ジアザテトラトリアコンタ−1−イン−34−オエート(12):
tert−ブチル(S)−33−アミノ−8,30−ジオキソ−6,6−ビス((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)−4,11,14,17,20,23,26−ヘプタオキサ−7,29−ジアザテトラトリアコンタ−1−イン−34−オエート(11):
tert−ブチル(S)−33−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−8,30−ジオキソ−6,6−ビス((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)−4,11,14,17,20,23,26−ヘプタオキサ−7,29−ジアザテトラトリアコンタ−1−イン−34−オエート(10):
1−アミノ−N−(1,3−ビス(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−2−((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)プロパン−2−イル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン−21−アミド(8):
1−アジド−N−(1,3−ビス(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−2−((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)メチル)プロパン−2−イル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン−21−アミド(7):
1−アジド−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン−21−オイック酸(5):
エチル1−アジド−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン−21−オエート(4):
17−アジド−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オール(3):
17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデシル4−メチルベンゼンスルホネート(2):
実施例73:
化合物3:
1−(ブロモメチル)−4−エチニルベンゼン(5):
(4−エチニルフェニル)メタノール(4):
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.49(d、J=7.83Hz、2H)、7.33(d、J=7.82Hz、2H)、4.71(s、2H)、3.07(s、1H)。
4−エチニルベンズアルデヒド(6):
4−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(2):
tert−ブチル(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)カルバメート(B):
実施例74:
実施例75:
1,3−ビス(((5−((2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(5):
実施例76:
実施例77:
2−(((3−(クロロメチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)安息香酸[実施例92]:
実施例79:
5−(N−((2−(((3−(3−(3−(((3S,8S,11S,14R)−1−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)フェニル)−11−(アミノメチル)−3,14−ジカルボキシ−8−(カルボキシメチル)−1,6,9,12−テトラオキソ−2,7,10,13−テトラアザペンタデカン−15−イル)チオ)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)プロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン−5−イル)メチル)スルファモイル)−2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)ベンゼンスルホネート(6):
2−(6−(ジエチルアミノ)−3−(ジエチルイミノ)−3H−キサンテン−9−イル)−5−(N−((2−(((3−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン−5−イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート(5a):
1−(3−(3−(((5−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(4):
1−(3−(3−(((5−(アジドメチル)ピリミジン−2−イル)チオ)メチル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(3):
実施例81:
(2S,5S,8S,11S,14S,19S)−19−(4−(((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)−5,8,14−トリス(カルボキシメチル)−11−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10,13,16−ペンタオキソ−2−(プロパ−2−イン−1−イル)−3,6,9,12,15−ペンタアザイコサン二酸(3):
実施例83:
実施例84:
実施例85:
実施例86:
実施例87:
実施例88:
2−((2−(1,1,3,3−テトラメチル−3−ビニルジシロキサニル)エチル)チオ)ピリミジン(3):
実施例89及び実施例94
1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ビス(3−(ピリミジン−2−イルチオ)プロピル)ジシロキサン[実施例94]:
実施例90及び実施例93:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−(3−(3−アジドプロピル)−1,1,3,3−テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート[実施例93]:
実施例95:
実施例96:
実施例97:複合体の合成:
実施例107:加水分解研究:
上に示した実施例79は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサンコアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する2つの異なる蛍光色素(BODIPY及びローダミン)とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するKB細胞を、葉酸不含培地で培養した。これらの細胞を、50nMの実施例79と共に氷上で30分間インキュベートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって37℃の培地でインキュベートした。Zeiss LSM 780レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を使用して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナルの共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、t=0においてインタクトな実施例79が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明らかとなり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。t=30分において、BODIPY及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部(すなわち、エンドソーム内部)の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな実施例79の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。t=30分において、2つの蛍光色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された。
化合物を添加する1日前に、培養下のKB細胞を、10% FBSを含む葉酸塩不含RPMI培地中に5,000細胞/ウェルの密度で、白色透明底の96ウェル組織培養プレート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って希釈して、所望の密度を得た。37℃のインキュベータ内の加湿CO2雰囲気中で、細胞を24時間インキュベートさせた。消費された培地を吸引し、濃度が0.3〜2000nMの範囲であり、かつ最終的なDMSO濃度が0.1%である化合物の3倍段階希釈物を含有する、100μLの新鮮な培地を補充した。化合物を含まないブランクウェルも、0.1% DMSOを含有する培地で処理した。細胞を2時間インキュベートし、新鮮な培地で4回洗浄した。37℃のインキュベータにおいて、100uLの新鮮な葉酸塩不含RPMI中で、プレートをさらに70時間インキュベートした。70時間の最後に、消費された培地を除去し、新鮮な培地で細胞を1回洗浄し、次に100μLのPBS中に懸濁させた。100μLの構成されたCell titer−glo試薬を各ウェルに加え、製造業者のプロトコルに従ってVICTORプレートリーダーを用いて発光を記録した。
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、細胞表面受容体に結合する標的化部分の数を増加させることによって結合力を増加させるように、複数の標的化部分を含有してもよい。標的化部分は、表4の縦列1に示される細胞、組織、及び器官に対して標的化される。標的化部分は、表4の縦列2に示される受容体に結合し、結合する標的化部分は括弧内に示されている。
上記のように、想定される本開示のシリコン系複合体は、シリコン−ヘテロ原子コア(例えば、シロキサン)に直接的または間接的に共有結合した1つ以上の任意選択の触媒部分を含有してもよい。ある実施形態において、本開示の触媒部分は、二価であり得る。特定の実施形態において、本開示の触媒部分(複数可)は、ペイロード部分が標的細胞または組織内に放出されるようにシロキサンのSi−O結合の結合開裂を最適化するように選択され得る。例えば、本開示の触媒部分(複数可)は、約7未満または約7.5超のpHにおいて本複合体からのペイロード部分のpH感受性放出を促進するように選択されてもよい。例示的な触媒部分としては、単環式または二環式のヘテロアリール系、例えば、任意選択により置換されているピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールなどを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、触媒部分は、以下のものを含み得るが、これらに限定されない。
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せて参照することによって決定されるべきである。
Claims (13)
- 式:
式中、
Lは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
R P は、Pであり、
Pは、ペイロード部分もしくはペイロードカセットであり、
Y 1は、式:
Y2は、式:
G1及びG2は、各々独立して、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、及びLL4は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、及びLL4は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(前記4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(前記7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(前記11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例で独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(前記4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
前記シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分またはペイロードカセットを放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。 - 式:
式中、
Lは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
R P は、Pであり、
Pは、ペイロード部分であり、
Y 1は、式:
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
mは、1〜12の整数であり、
G1及びG2は、各事例で各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例で各々独立して、結合及びC1−20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(前記7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(前記11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例で各々独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(前記4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
前記シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。 - Aが炭素原子であり、nが3である請求項3に記載のシリコン系複合体。
- 式:
式中、
Lは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
Aは、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から選択されるアダプタ部分であり、
R P は、Pであり、
Pは、ペイロード部分であり、
Y 1は、式:
により表され、
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
G1及びG2は、各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、結合及びC1−20アルキレンからなる群から各々独立して選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(この4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(前記7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(前記11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例で独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(前記4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
前記シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。 - Aが炭素原子であり、nが3である請求項7に記載のシリコン系複合体。
- 式:
式中、
Lは、標的細胞または組織内での前記複合体の選択的蓄積を可能にする標的化部分であり、
A1及びA2は、各々、炭素原子、窒素原子、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、フェニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、及び単環式もしくは二環式のヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択されるアダプタ部分であり、
R P は、Pであり、
Pは、ペイロード部分であり、
Y 1は、式:
Y2は、式:
nは、2〜15の整数であり、
mは、2〜15の整数であり、
G1及びG2は、各事例で各々独立して、結合、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−、−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−O−C0−6アルキル−、−O−C(O)−C0−6アルキル−、−NRa−C(O)−C0−6アルキル−、−C(O)−NRa−C0−6アルキル−、及び−NRa−C0−6アルキル−からなる群から選択される、各々任意選択の触媒部分であり、ここで、−ヘテロアリール−、−O−ヘテロアリール−、−NRa−ヘテロアリール−、−S(O)w−ヘテロアリール−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−ヘテロアリール−、−SO2−NRa−ヘテロアリール−、−フェニル−、−O−フェニル−、−NRa−フェニル−、−S(O)w−フェニル−(式中、wは0、1、または2である)、−NRa−SO2−フェニル−、−SO2−NRa−フェニル−は、任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COOH、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−NRaRb、−NRa−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、各事例で各々独立して、結合及びC1−20アルキレンからなる群から選択されるスペーサ部分であり、ここで、C1−20アルキレンの1つ、2つ、3つ、もしくは4つのメチレン単位は、任意選択により、かつ独立して、C3−8シクロアルキレン、C2−10アルケニレンC2−10アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ポリペプチド、−NR1Y−、−N(R1Y)C(O)−、−C(O)N(R1Y)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR1Y)−、−NR1Y−C1−15アルキル−NR1Y−C(O)−、−(CH2−CH2−O)s−、−(O−CH2−CH2)s−、−NR1Y−(CH2−CH2−O)s−C1−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−(O−CH2−CH2)s−NR1Y−C(O)−、−S−C0−6アルキル−、−NR1Y−C1−6アルキル−、−N(C1−3アルキル)−C1−6アルキル−NH−C(O)−、−NH−C1−6アルキル−N(C1−3アルキル)−C(O)−、−SO2−NR1Y−C0−6アルキル−、−N(R1Y)SO2−C0−6アルキル−、−SO2−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−、−ヘテロシクリル−C(O)−、−ヘテロシクリル−C0−6アルキル−NR1Y−C(O)−、−NR1Y−C0−6アルキレン−ヘテロシクリル−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−NR1Y−C(O)−、−O−C1−15アルキレン−C(O)−NR1Y−、−O−C1−6アルキレン−、天然もしくは非天然のアミノ酸、天然もしくは非天然のオリゴペプチド、天然もしくは非天然のポリペプチド、光開裂可能モチーフ、炭水化物、及び自己犠牲コネクタに置き換えられ、LL1、LL2、LL3、LL4、及びLL5は、任意選択により置換されており、
各事例で独立して、R1Yは、H、C1−6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択により、−COOH、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
sは、1〜15の整数であり、
R1、R2、R3、R4は、各事例で独立して、−Y1−L、−Y1−P、H、−OH、ORa、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−NRaRb、αもしくはβ−アミノ酸、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、Ra、Rb、ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレン、アミノ酸、及びヘテロアリールは、任意選択により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、オキソ、−COOH、−C(O)O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)CF3、−C(O)−NRa−SO2−C1−6アルキル、−SO3H、−SO2−NRaRb、−NRa−SO2−C1−6アルキル、及び−SO2−NRa−C1−6アルキル、アミジン、グアニジン、尿素、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニルアミド、C1−6アルキル、ヘテロアリール、ならびにフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、または、
Y1、Y2、R1、R2、R3、及びR4の任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜10員の複素環式環を形成し得る(前記4〜10員の複素環式環は、任意選択により置換されており、形成される各環は、任意選択により、単一の共有された原子もしくは単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよい)か、または、
R1及びR2は、それらが結合しているシリコンと一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)か、または、
Y1及びR1は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜8員の複素環式環を形成する(前記4〜8員の複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1及びR1、ならびにR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する7〜11員の二環式複素環式環を形成する(前記7〜11員の二環式複素環式環は、任意選択により置換されている)か、または、
Y1、R1、及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、O、S、もしくはNから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する11〜15員の三環式複素環式環を形成し(前記11〜15員の三環式複素環式環は、任意選択により置換されている)、
Ra及びRbは、各事例で独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルからなる群から選択される(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びフェニルは、任意選択により置換されていてもよい)か、または、
Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒に、O、S、もしくはNから選択される追加のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の複素環式環を形成し(前記4〜7員の複素環式環は、任意選択により置換されている)、
前記シリコン系複合体が、7〜7.5のpHを有する水溶液中で実質的に安定であり、7未満または7.5超のpHを有する水溶液中で加水分解的に開裂して前記複合体から前記ペイロード部分を放出する、シリコン系複合体ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。 - A1及びA2が各々炭素原子であり、m及びnが各々3である請求項11に記載のシリコン複合体。
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