TW202309042A - 依沙替康(exatecan)衍生物及其抗體藥物結合物 - Google Patents

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Abstract

本文部分地揭示具有包含組織蛋白酶B可裂解部分且結合至靶向抗體之新穎化學連接子的新穎依沙替康(exatecan)衍生物。

Description

依沙替康(EXATECAN)衍生物及其抗體藥物結合物
抗體藥物結合物(ADC)提供將小分子治療性有效負載選擇性遞送至抗原陽性癌細胞，由此減弱細胞毒性藥物對抗原陰性正常細胞之全身毒性之機制。ADC之三種組分(抗體、細胞毒性有效負載及將其接合的連接子)在設計有效治療劑上很重要。儘管主動開發(active development)，但仍存在挑戰，例如，由於在正常組織中抗體結合至其標靶所致之毒性、及由於ADC連接子之不穩定性所致之細胞毒性有效負載分散於正常組織中。因此，由於在耐受劑量下缺乏安全性及/或功效，許多ADC尚未在臨床試驗中成功。
拓樸異構酶I在常態及病態(例如癌症)中之DNA複製上扮演關鍵作用。由於拓樸異構酶I之抑制會導致細胞死亡，因此結合至且抑制拓樸異構酶I之化合物可用作治療劑。
喜樹鹼係在各種細胞系中具有細胞毒性活性之天然產物。其活性內酯環結合至拓樸異構酶I會抑制DNA複製，因此引起細胞凋亡。然而，其對於藥物開發之限制包括例如水溶解度差及其活性、內酯形式與其非活性、開環形式之間的平衡。
依沙替康(Exatecan)係一種水溶性喜樹鹼衍生物。作為化學治療劑，甲磺酸依沙替康由於在所測試劑量下缺乏功效或高毒性，在幾項臨床試驗之後未獲得藥物批準。已藉由將依沙替康轉化為前藥形式來努力實現依沙替康之臨床效用，其中依沙替康經肽基間隔基(細胞內組織蛋白酶蛋白酶之受質)共價連接至羧甲基聚葡萄糖多元醇聚合物。然而，此前藥在臨床試驗中並未成功。
因此，需要更適合於臨床開發及成功治療人類腫瘤之化合物。此外，透過抗體藥物結合物優先遞送拓樸異構酶I抑制劑至患病組織可導致改良之安全性及功效，由此為更多數之患者及癌症類型提供治療選項。
本發明係關於可用於治療癌症之化合物。本發明部分地關於可用作藥物結合物(例如抗體藥物結合物)中之有效負載之依沙替康衍生物、可用於附接有效負載至抗體之連接子-有效負載構築體、及基於依沙替康之藥物結合物。例如，本文提供代表治療性有效負載、連接子-有效負載構築體、或藥物結合物之化合物。
例如，本發明提供用作治療性有效負載之依沙替康衍生物。本文亦證明連接子-有效負載構築體及藥物結合物，其各自包含所揭示之治療性有效負載。本文進一步提供一種所揭示化合物作為藥劑之用途、其製備方法、及包含其作為活性成分(單獨或與其他藥劑組合)之醫藥組合物，以及提供其作為用於治療癌症之藥物及/或於製造藥物中之用途。
例如，本文揭示由式I表示之治療性有效負載：
Figure 02_image002
(I)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X選自由O及S組成之群； Z為鍵；Y選自由氫、-C 1-3烷基、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群；且R選自由R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及氫組成之群；或 Y及Z與其所連接的氮共同接合在一起形成視需要經一個、兩個或三個各獨立地選自R Z之取代基取代之5至6員雜芳基；R鍵結至雜芳基；且R為R 6； R 1選自由-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-O-C 1-3烷基、C 1-4烷基、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-4炔基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-C(S)-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-S-C 1-3烷基及-C(O)-O-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 1係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 11之另外取代基取代； R 11在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH、-C 1-3鹵烷基及-C 3-4環烷基組成之群； R 2選自由-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 0-3烷基-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基-NR a-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基-NR a-C(O)-C 1-3烷基及-C(O)NR a-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 2係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 22之另外取代基取代； R 22在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 3選自由-C(O)-C 0-3烷基-R 30、-C(O)-C 0-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30、-C 0-3烷基-R 30及-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30組成之群；其中該烷基若存則可視需要經一或多個各獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群之取代基取代； R 30選自由具有一個、兩個或三個各獨立地選自由N、NR 31及O組成之群之雜原子之5至6員雜芳基及4至10員雜環基組成之群；其中R 30係視需要在一或多個可用碳上經一或多個各獨立地選自R 33之取代基取代； R 31在每次出現時獨立地選自由氫、-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OH、-CH(OH)CH 2OH、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群； R 33在每次出現時獨立地選自由-C 1-3烷基-OH、鹵素、羥基、側氧基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 4選自由-C(O)-NR a-C 3-6環烷基、-C(O)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(S)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(O)-NR a-C 3-6環烷基及-C 3-6環烯基-NR a-C 1-3烷基組成之群；其中R 4係經一或多個各獨立地選自R 44之取代基取代； R 44在每次出現時獨立地選自由羥基、鹵素、側氧基、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群； R 5選自由-S(O) 2-C 1-3烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-NR aR b、-C(O)-C 1-3烷基-O-NR aR b、-N=S(=O)(C 1-3烷基)C 1-3烷基、-C(O)-CH 2-苯基-CH 2NR aR b及-[(CH 2) 2-NR a] 1-5-C 1-3烷基-NR aR b組成之群；其中烷基可視需要經一或多個各獨立地選自R 55之取代基取代； R 55在每次出現時獨立地選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 6為經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 66之另外取代基取代之-C 1-3烷基； R 66在每次出現時獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群； R Z選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群；且 R a及R b在每次出現時各獨立地選自由氫、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基-OH組成之群； 其中當X為O且Y為H時，則R不為氫或-C(O)CH 2OH。
本文亦揭示由式IIA或式IIB表示之連接子-有效負載構築體：
Figure 02_image004
(IIA)
Figure 02_image006
(IIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： A為NH或三唑基； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 RR為由L 1與本文所述的治療性有效負載之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
本文進一步揭示由式IIIA或式IIIB表示之連接子-有效負載構築體：
Figure 02_image008
(IIIA)
Figure 02_image010
(IIIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： L 1為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 L 2為自我分解型(self-immolating)部分。
另外，本文揭示一種由式IVA或式IVB表示之藥物結合物：
Figure 02_image012
(IVA)
Figure 02_image014
(IVB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為可裂解肽B可裂解肽或可裂解肽D可裂解肽；且 RR為由L 1與如技術方案1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
本文涵蓋治療癌症之方法，其包括對有需要患者投與有效量之所揭示化合物。例如，本文提供一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括對患者投與有效量之所揭示治療性有效負載、所揭示連接子-有效負載構築體或所揭示藥物結合物。
本文另外描述包含至少一種所揭示化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。例如，本文提供一種醫藥上可接受之組合物，其包含所揭示化合物，例如所揭示治療性有效負載、所揭示連接子-有效負載構築體或所揭示藥物結合物及醫藥上可接受之賦形劑。
相關申請案之交叉參考
本申請主張2021年5月7日申請之U.S.S.N.63/185,736；2021年9月27日申請之U.S.S.N.63/248,705；及2022年3月18日申請之U.S.S.N.63/321,187之權益及優先權；該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
現將更具體地描述本發明之特徵及其他詳細內容。在進一步描述本發明之前，此處收集用於本說明書、實例及隨附申請專利範圍中之特定術語。此等定義應根據本發明之其餘部分且如熟習此項技術者所理解來閱讀。除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同的含義。 定義
如本文所用，除非另作指明，否則詞語「一(a)」及「一個(an)」意欲包括一或多個。例如，術語「藥劑」涵蓋單一藥劑及兩種或更多種藥劑之組合。
術語「烯基」如本文所用係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。示例性烯基包括(但不限於) 2至6個或3至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱為C 2-6烯基及C 3-4炔基。示例性烯基包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
術語「烷氧基」如本文所用係指連接至氧之直鏈或分支鏈烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括(但不限於) 1至6個或2至6個碳原子之烷氧基，在本文中分別稱為C 1-6烷氧基及C 2-6烷氧基。示例性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語「烷氧基烷基」如本文所用係指連接至氧、連接至第二直鏈或分支鏈烷基之直鏈或分支鏈烷基(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基包括(但不限於)其中烷基中之各者獨立地含有1至6個碳原子之烷氧基烷基，在本文中稱為C 1-6烷氧基-C 1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括(但不限於)甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-異丙氧基乙基等。
術語「烷氧基羰基」如本文所用係指連接至氧、連接至羰基之直鏈或分支鏈烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基包括(但不限於) 1至6個碳原子之烷氧基羰基，在本文中稱為C 1-6烷氧基羰基。示例性烷氧基羰基包括(但不限於)甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
本文所用術語「烯基氧基」係指連接至氧之直鏈或分支鏈烯基(烯基-O-)。示例性烯基氧基包括(但不限於)具有3至6個碳原子之烯基之基團，在本文中稱為C 3-6烯基氧基。示例性「烯基氧基」包括(但不限於)烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
本文所用術語「炔基氧基」係指連接至氧之直鏈或分支鏈炔基(炔基-O)。示例性炔基氧基包括(但不限於)具有3至6個碳原子之炔基之基團，在本文中稱為C 3- 6炔基氧基。示例性炔基氧基包括(但不限於)丙炔基氧基、丁炔基氧基等。
術語「烷基」如本文所用係指飽和直鏈或分支鏈烴。示例性烷基包括(但不限於) 1至6個、1至4個或1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴，在本文中分別稱為C 1-6烷基、C 1-4烷基及C 1-3烷基。示例性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
術語「烷基羰基」如本文所用係指連接至羰基之直鏈或分支鏈烷基(烷基-C(O)-)。示例性烷基羰基包括(但不限於) 1至6個原子之烷基羰基，在本文中稱為C 1-6烷基羰基。示例性烷基羰基包括(但不限於)乙醯基、丙醯基、異丙醯基、丁醯基等。
「伸烷基」意指具有所指示的碳數之直鏈或分支鏈、飽和脂族二價基團。「伸環烷基」係指具有所指示的碳數之碳環飽和烴基之二價基團。
術語「炔基」如本文所用係指具有至少一個碳-碳三鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。示例性炔基包括(但不限於) 2至6個或3至6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱為C 2-6炔基及C 3-6炔基。示例性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
術語「羰基」如本文所用係指基團-C(O)-。
術語「氰基」如本文所用係指基團-CN。
術語「環烷氧基」如本文所用係指連接至氧之環烷基(環烷基-O-)。示例性環烷氧基包括(但不限於) 3至6個碳原子之環烷氧基，在本文中稱為C 3-6環烷氧基。示例性環烷氧基包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基、環己氧基等。
術語「環烷基」或「碳環基」如本文所用係指例如3至6個或4至6個碳之飽和或部分飽和烴基，在本文中分別稱為C 3-6環烷基或C 4-6環烷基。示例性環烷基包括(但不限於)環己基、環戊基、環戊烯基、環丁基或環丙基。
術語「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」如本文所用係指F、Cl、Br或I。
術語「雜芳基」或「雜芳族基團」如本文所用係指含有一或多個雜原子，例如一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫之單環芳族5至6員環系統。在可能之情況下，該雜芳基環可經碳或氮連接至相鄰基團。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環基(heterocyclic group)」係此項技術公認的且係指例如飽和或部分飽和4至10員單環或二環環結構或例如4至9員或4至6員飽和環結構，包括橋接環、稠合環或螺環，且其環結構包含一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫。在可能之情況下，雜環基環可經碳或氮連接至相鄰基團。雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫基嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃或二氫呋喃等。
術語「雜環基氧基」如本文所用係指連接至氧之雜環基(雜環基-O-)。
術語「雜芳基氧基」如本文所用係指連接至氧之雜芳基(雜芳基-O-)。
術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」如本文所用係指基團-OH。
術語「側氧基」如本文所用係指基團=O。
「醫藥上或藥理上可接受之」包括當適當地投與至動物或人類時不會產生不良、過敏或其他不幸反應之分子實體及組合物。對於人類投與，製劑應滿足FDA生物製劑局標準 (FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、熱原性及通用安全性及純度標準。
術語「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」如本文所用係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、等滲劑及吸收延遲劑及類似者。此類介質及物劑於醫藥活性物質之使用係此項技術中熟知的。該等組合物亦可含有提供補充、另外或增強之治療功能之其他活性化合物。
術語「醫藥組合物」如本文所用係指包含與一或多種醫藥上可接受之載劑一起調配之至少一種如本文所揭示化合物之組合物。
「個體(Individual)」、「患者」或「個體(subject)」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齲齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本發明之化合物可投與至哺乳動物，諸如人類，但亦可投與至其他哺乳動物，諸如有需要獸醫治療的動物，例如家畜(例如狗、貓及類似者)、農場動物(例如牛、羊、豬、馬及類似者)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似者)。「調節」包括拮抗作用(例如抑制)、促效作用、部分拮抗作用及/或部分促效作用。
「治療」包括導致病狀、疾病、病症及類似者之改良之任何效應，例如減輕、減少、調節或消除。
在本說明書中，術語「治療有效量」或「有效量」意指將引起研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫生所尋求的組織、系統或動物(例如哺乳動物或人類)之生物或醫學反應之標的化合物之量。本發明之化合物以治療有效量投與以治療疾病。或者，化合物之治療有效量係達成所需治療及/或預防效應所需之量，諸如導致體重損失之量。
術語「醫藥上可接受之鹽」如本文所用係指可存在於用於組合物中之化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。包含在本組合物中之為鹼性之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成多種鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽之酸為彼等形成非毒性酸加成鹽者，亦即含有醫藥上可接受之陰離子之鹽，包括(但不限於)蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽(acid phosphate)、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及撲酸鹽(亦即1,1’-亞甲基- 雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。包含在本發明組合物中之為酸性之化合物能夠與各種藥理上可接受之陽離子形成鹼性鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀及鐵鹽。包含在本組合物中之包含鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物可含有酸性及鹼性基團；例如，一個胺基及一個羧酸基。在此一情況下，該化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼性鹽存在。
如熟練技術者將理解，「H」為氫的符號，「N」為氮的符號，「S」為硫的符號，「O」為氧的符號。「Me」為甲基的縮寫。應瞭解，本發明應與化學鍵結之法則及原理相符地進行解釋。
本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心且因此以立體異構體存在。術語「立體異構體」在用於本文中時由所有對映異構體或非對映異構體組成。此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」指定，端視立體源碳原子周圍的取代基之構型而定，但熟練技術者將認識到結構可隱含地表示對掌性中心。本發明涵蓋此等化合物及其混合物之各種立體異構體。對映異構體或非對映異構體之混合物可在命名法中指定為「(±)」，但熟練技術者將認識到結構可隱含地表示對掌性中心。
本發明之化合物可含有一或多個雙鍵且因此以由於碳-碳雙鍵周圍的取代基之排列而產生之幾何異構體存在。符號
Figure 02_image016
表示可為如本文所述的單鍵、雙鍵或三鍵之鍵。碳-碳雙鍵周圍的取代基指定為在「 Z」或「 E」構型中，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另作指明，描繪雙鍵之結構涵蓋「 E」及「 Z」異構體。碳-碳雙鍵周圍的取代基替代地可稱為「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵之相同側上的取代基及「反式」表示雙鍵之相對側上的取代基。
本發明之化合物可含有碳環或雜環且因此以由於環周圍的取代基之排列而產生之幾何異構體存在。碳環或雜環周圍的取代基之排列指定為在「 Z」或「 E」構型中，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另作指明，描繪碳環或雜環之結構涵蓋「 Z」及「 E」異構體。碳環或雜環周圍的取代基亦可稱為「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示環平面之相同側上的取代基及術語「反式」表示環平面之相對側上的取代基。其中取代基配置於環平面之相同側及相對側上之化合物之混合物指定為「順式/反式」。
本發明之化合物之個別對映異構體及非對映異構體可從市售的含有不對稱或立體源中心之起始物質合成地製備，或藉由製備外消旋混合物接著進行一般技術者熟知的解析方法來製備。此等解析方法之實例為(1)將對映異構體之混合物連接至對掌性助劑(auxiliary)，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體混合物及從助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)於對掌性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學品或酵素試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法(諸如對掌性相液相層析或將化合物在對掌性溶劑中結晶)解析成其組分對映異構體。立體選擇性合成係此項技術中熟知的，即一種其中單一反應物在建立新立構中心期間或在預先存在者之轉化期間形成立體異構體之不等混合物之化學或酵素反應。立體選擇性合成涵蓋對映-及非對映選擇性轉化，且可涉及使用對掌性助劑。關於實例，參見Carreira及Kvaerno， Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH: Weinheim，2009。
本文所揭示的化合物可與醫藥上可接受之溶劑諸如水、乙醇及類似者以溶劑化及非溶劑化形式存在，及意欲本發明涵蓋溶劑化及非溶劑化形式。在一個實施例中，該化合物為非晶型。在一個實施例中，該化合物為單一多晶型物。在另一個實施例中，該化合物為多晶型物之混合物。在另一個實施例中，該化合物呈結晶形式。
本發明亦涵蓋本發明之經同位素標記之化合物，其與彼等本文所列舉者相同，不同之處在於一或多個原子經具有不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別地，諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。例如，本發明之化合物可具有經氘置換之一或多個H原子。
某些經同位素標記之所揭示化合物(例如彼等經 3H及 14C標記者)可用於化合物及/或受質組織分佈檢定。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素就其製備容易度及可偵測性而言特別佳。此外，用更重同位素諸如氘(亦即 2H)之取代可提供由於更大代謝穩定性產生之某些治療優點(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求)且因此在一些情況下可係較佳的。本發明之經同位素標記之化合物可一般藉由遵循類似於彼等揭示於本文實例中者之程序藉由將經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
術語「前藥」係指活體內轉化以產生所揭示化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之化合物。該轉化可藉由各種機制(諸如藉由酯酶、醯胺酶、磷酸酶、氧化及或還原代謝)於各種位置中(諸如於腸腔中或於腸、血液或肝臟之運輸過程中)進行。前藥係此項技術中熟知的(例如，參見Rautio, Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255)。例如，若本發明之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用基團諸如(C 1-8)烷基、(C 2-12)烷基羰基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷基羰基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷基羰基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C 1-2)烷基胺基(C 2-3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C 1-2)烷基、N,N-二(C 1-2)烷基胺甲醯基-(C 1-2)烷基及哌啶并-、吡咯啶并-或嗎啉并(C 2-3)烷基置換酸基之氫原子而形成之酯。
類似地，若所揭示化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用基團諸如(C 1-6)烷基羰基氧基甲基、1-((C 1-6)烷基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C 1-6)烷基羰基氧基)乙基(C 1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C 1-6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C 1-6)烷基羰基、α-胺基(C 1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基及α-胺基烷基羰基、或α-胺基烷基羰基-α-胺基烷基羰基置換醇基之氫原子而形成，其中各α-胺基烷基羰基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH) 2、-P(O)(O(C 1-6)烷基) 2或醣基(由於移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生之基團)。
若本發明之化合物併入胺官能基，則可例如藉由產生醯胺或胺基甲酸酯、N-烷基羰基氧基烷基衍生物、(側氧基二側氧基烯基)甲基衍生物、N-曼尼希鹼(Mannich base)、亞胺或烯胺而形成前藥。此外，可代謝地裂解二級胺以產生生物活性一級胺，或可代謝地裂解三級胺以產生生物活性一級或二級胺。例如，參見Simplício等人， Molecules2008 ， 13 ，519及其中的參考文獻。
用於製備本文所述化合物之程序於下文提供於工作實例中且可藉由熟習此項技術者已知的程序進行補充或取代。用於工作實例中之起始物質可購買獲得或使用熟習此項技術者已知的方法藉由描述於化學文獻中之方法或藉由其改編來製備。進行步驟之順序可根據所引入的基團及所使用的試劑而變化，但將為熟習此項技術者所明瞭。可藉由使用熟習此項技術者已知的一或多種標準合成方法進一步衍生出所揭示的化合物或本文所述的任何中間物。
本文所揭示化合物之鹽可藉由使用習知程序使本文所揭示化合物與適宜酸或鹼在適宜溶劑或溶劑之混合物(諸如醚(例如乙醚)、或醇(例如乙醇)、或水性溶劑)中反應來製備。本文所揭示的化合物之鹽可藉由使用習知離子交換層析程序處理來交換其他鹽。 化合物
例如，本文揭示由式I表示之治療性有效負載：
Figure 02_image002
(I)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X選自由O及S組成之群； Z為鍵；Y選自由氫、-C 1-3烷基、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群；且R選自由R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及氫組成之群；或 Y及Z與其所連接的氮共同接合在一起形成視需要經一個、兩個或三個各獨立地選自R Z之取代基取代之5至6員雜芳基；R鍵結至雜芳基；且R為R 6； R 1選自由-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-O-C 1-3烷基、C 1-4烷基、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-4炔基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-C(S)-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-S-C 1-3烷基及-C(O)-O-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 1係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 11之另外取代基取代； R 11在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH、-C 1-3鹵烷基及-C 3-4環烷基組成之群； R 2選自由-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 0-3烷基-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基-NR a-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基-NR a-C(O)-C 1-3烷基及-C(O)NR a-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 2係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 22之另外取代基取代； R 22在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 3選自由-C(O)-C 0-3烷基-R 30、-C(O)-C 0-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30、-C 0-3烷基-R 30及-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30組成之群；其中該烷基若存則可視需要經一或多個各獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群之取代基取代； R 30選自由具有一個、兩個或三個各獨立地選自由N、NR 31及O組成之群之雜原子之5至6員雜芳基及4至10員雜環基組成之群；其中R 30係視需要在一或多個可用碳上經一或多個各獨立地選自R 33之取代基取代； R 31在每次出現時獨立地選自由氫、-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OH、-CH(OH)CH 2OH、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群； R 33在每次出現時獨立地選自由-C 1-3烷基-OH、鹵素、羥基、側氧基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 4選自由-C(O)-NR a-C 3-6環烷基、-C(O)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(S)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(O)-NR a-C 3-6環烷基及-C 3-6環烯基-NR a-C 1-3烷基組成之群；其中R 4係經一或多個各獨立地選自R 44之取代基取代； R 44在每次出現時獨立地選自由羥基、鹵素、側氧基、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群； R 5選自由-S(O) 2-C 1-3烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-NR aR b、-C(O)-C 1-3烷基-O-NR aR b、-N=S(=O)(C 1-3烷基)C 1-3烷基、-C(O)-CH 2-苯基-CH 2NR aR b及-[(CH 2) 2-NR a] 1-5-C 1-3烷基-NR aR b組成之群；其中烷基可視需要經一或多個各獨立地選自R 55之取代基取代； R 55在每次出現時獨立地選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 6為經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自之R 66之另外取代基取代之-C 1-3烷基； R 66在每次出現時獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群； R Z選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群；且 R a及R b在每次出現時各獨立地選自由氫、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基-OH組成之群； 其中當X為O且Y為H時，則R不為氫或-C(O)CH 2OH。
在一些實施例中，X為O。在其他實施例中，其中Z為鍵。在某些實施例中，Y選自由例如氫、-CH 3、-CHO及-COCH 3組成之群。
在一些實施例中，R為R 1。例如，在一些實施例中，R選自由-C(O)-C 1烷基、-C(O)-C 2烷基、-C(O)-O-C 2烷基、-C(O)-O-C 3烷基、-C 2烷基、-C 3烷基、-C 2烷基-O-C 2烷基、-C(S)-C 1烷基、-S(O) 2-C 1烷基、-S(O) 2-C 2烷基、-S(O) 2-C 3烷基、-C(O)-C 3炔基、-C 2烷基-S-C 2烷基及-C(O)-O-[(CH 2) 2-O] 1-5-C 2烷基組成之群；其中R 1係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 11之另外取代基取代。在某些實施例中，R 11選自由例如氟、羥基、-CH 2-OH、-CF 3及環丙基組成之群。
例如，在一些實施例中，-N(Y)-Z-R可選自由以下組成之群：
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及
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。
在其他實施例中，R為R 2。在其他實施例中，Y為氫。在某些實施例中，R選自由例如-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-NH-C 3烷基、-C(O)-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C(O)-NH-C 3烷基、-C(O)-C 1烷基-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C 2烷基-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C 2烷基-C(O)-NH-C 3烷基、-S(O) 2-C 2烷基-NH-C(O)-C 1烷基、-S(O) 2-C 2烷基-NH-C(O)-C 2烷基及-C(O)NH-[(CH 2) 2-O] 1-2-C 2烷基組成之群；且其中R 2係經羥基取代且視需要一或多個各獨立地選自R 22之另外取代基取代。在其他實施例中，R 22選自由氟、羥基、-CH 2-OH及-CF 3組成之群。
例如，在一些實施例中，-N(Y)-Z-R選自由以下組成之群：
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及
Figure 02_image145
。
在其他實施例中，R為R 3。在某些實施例中，Y為氫。在某些實施例中，R選自由例如以下組成之群： -C(O)-三唑基、-C(O)-C 1烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 3烷基-三唑基、-C 1烷基-三唑基、-C 2烷基-三唑基、-C 3烷基-三唑基、-C(O)-O-C 1烷基-三唑基、-C(O)-O-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 1烷基-O-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-O-C 1烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-O-C 2烷基-三唑基、-C 2烷基-O-C 1烷基-三唑基及-C 2烷基-O-C 2烷基-三唑基； 其中： 每次出現的烷基可視需要經一個、兩個或三個各獨立地選自由氟及-CF 3組成之群之取代基取代； 三唑基係在可用氮(若存在的話)上經選自由氫、-C 1-3烷基及C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代；且 三唑基可視需要在可用碳上經選自由氯、氟及C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代。
例如，在一些實施例中，R選自由以下組成之群：
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image247
、
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、
Figure 02_image251
及
Figure 02_image253
。
在其他實施例中，R選自由以下組成之群：-C(O)-呋喃基、-C 1烷基-呋喃基、-C(O)-噁唑基及-C(O)-吡唑基；其中R係經選自由羥基及C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代。例如，在某些實施例中，R選自由以下組成之群：
Figure 02_image255
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image265
及
Figure 02_image267
。
在還有其他實施例中，R選自由以下組成之群：
Figure 02_image269
、
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、
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、
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、
Figure 02_image301
及
Figure 02_image303
。
在其他實施例中，R為R 4。在某些實施例中，Y為氫。在其他實施例中，R選自由例如以下組成之群：-C(O)-C 3環烷基、-C(S)-C 3環烷基、-C(O)-C 4環烷基、-C(O)-C 5環烷基、-C(O)-C 6環烷基、-C(O)-NH-C 3環烷基、-C(O)-NH-C 4環烷基、-C 4環烯基-NH-C 2烷基、-C 4環烯基-NH-C 3烷基、-C 5環烯基-NH-C 2烷基及-C 5環烯基-NH-C 2烷基； 其中： 環烷基或環烯基係經一或多個各獨立地選自由羥基、側氧基、-C 1-3烷基及C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代；且 烷基係經一個、兩個或三個各獨立地選自由羥基及-CH 2OH組成之群之取代基取代。
例如，在一些實施例中，R選自由以下組成之群：
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
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、
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、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
及
Figure 02_image355
。
在一些實施例中，R為R 5。在其他實施例中，Y選自由氫、-CH 3及-C(O)CH 3組成之群。在某些實施例中，R選自由例如-S(O) 2-C 2烷基-NH 2、-S(O) 2-C 3烷基-NH 2、-C 2烷基-NH 2、-C 3烷基-NH 2、-C(O)-C 1烷基-O-NH 2、-C(O)-CH 2-苯基-CH 2NH 2及-(CH 2) 2-NH-C 2烷基-NH 2組成之群；其中烷基可視需要經一個或兩個-CH 3基取代。
例如，在一些實施例中，-Z-N(Y)-R選自由以下組成之群：
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
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、
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、
Figure 02_image369
、
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、
Figure 02_image373
及
Figure 02_image375
。
在其他實施例中，Y及Z與其所連接的氮共同接合在一起形成在可取代位置處經R取代之三唑基。在某些實施例中，R為C 1烷基-OH或C 2烷基-OH，其中R可視需要經-CF 3取代。在其他實施例中，-Z-N(Y)-R選自由例如以下組成之群：
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
及
Figure 02_image391
。
在還有其他實施例中，X為S。在某些實施例中，Y為氫。在某些實施例中，R選自由例如氫、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
及
Figure 02_image397
組成之群。
在一些實施例中，所揭示治療性有效負載可選自例如揭示於表1中之化合物中之任何一者或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。 表1.
化合物編號 結構
1
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2
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3
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4
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5
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18
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19
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23
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24
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25
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27
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29
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30
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31
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39
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44
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76
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78
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79
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83
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85
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86
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87
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88
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90
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95
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99
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105
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106
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108
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109
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110
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111
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111-A
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111-B
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112
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113
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114
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115
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116
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117
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118
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119
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121
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122
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123
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124
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125
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148
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149
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150
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151
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152
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164
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166
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175-A
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176
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190
Figure 02_image785
191
Figure 02_image787
192
Figure 02_image789
在一些實施例中，本文設想的治療性有效負載可例如藉由在37℃下在約5至約7.7之pH下使細胞或組織與由式IA表示的藥物結合物接觸來形成：
Figure 02_image791
(IA)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為連接子部分；且 RR為由L 1與如技術方案1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
本文亦揭示一種將治療有效量之治療性有效負載部分遞送至有需要患者之方法，其包括對該患者投與由式IA表示的藥物結合物：
Figure 02_image793
(IA)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為連接子部分；且 RR為由L 1與如技術方案1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
本文亦設想由以下表示的藥物結合物：
Figure 02_image795
其中n為1至約10，例如約6.5至8.5。
在一些實施例中，Lig為單株抗體。例如，在一些實施例中，Lig為選自例如由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。在一個實施例中，Lig為例如抗-TROP2抗體。
在其他實施例中，L 1由以下表示： -琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-NH-CH 2-； -琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-； -琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-NH-CH 2-；或 -琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-； 其中CBP為組織蛋白酶B可裂解部分或組織蛋白酶D可裂解部分。
在其他實施例中，CBP為例如組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽。在一個實施例中，CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
在一個實施例中，L 1選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image797
、
Figure 02_image799
、
Figure 02_image801
、
Figure 02_image803
、
Figure 02_image805
、
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、
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、
Figure 02_image811
、
Figure 02_image813
、
Figure 02_image815
、及
Figure 02_image817
。
本文進一步揭示一種將治療有效量之治療性有效負載部分遞送至有需要患者之方法，其包括對該患者投與由式IB表示的藥物結合物：
Figure 02_image819
(IB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； Lig為靶向部分； L 1為連接部分；且 L 2為自我分解型部分。
在一些實施例中，Lig為單株抗體。例如，在一些實施例中，Lig為選自例如由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。在一個實施例中，Lig為例如抗-TROP2抗體。
在其他實施例中，L 1由以下表示： -琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-或-琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-； 其中CBP為組織蛋白酶B可裂解部分或組織蛋白酶D可裂解部分。
在一些實施例中，CBP為例如組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽。在一個實施例中，CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
在其他實施例中，L 1例如選自由以下組成之群：
Figure 02_image801
、
Figure 02_image821
、
Figure 02_image809
、
Figure 02_image823
、
Figure 02_image813
、
Figure 02_image815
及
Figure 02_image817
。
在還有其他實施例中，L 2例如選自由以下組成之群：
Figure 02_image826
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
、
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、
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、
Figure 02_image840
、
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、
Figure 02_image844
、
Figure 02_image846
、
Figure 02_image848
及
Figure 02_image850
。
例如，本文揭示一種連接子-有效負載構築體式IIA或式IIB：
Figure 02_image852
(IIA)
Figure 02_image854
(IIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： A為NH或三唑基； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 RR為由L 1與如技術方案1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
在一些實施例中，L 1選自由以下組成之群：
Figure 02_image856
、
Figure 02_image858
、
Figure 02_image860
及
Figure 02_image862
。
在其他實施例中，該連接子-有效負載構築體選自由以下組成之群：
Figure 02_image864
、
Figure 02_image866
、
Figure 02_image868
、
Figure 02_image870
、
Figure 02_image872
、
Figure 02_image874
、
Figure 02_image876
、及
Figure 02_image878
。
在一些實施例中，所揭示連接子-有效負載構築體可選自例如揭示於表2中之化合物中之任何一者或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。 表2.
組合物編號 結構
1001
Figure 02_image880
1002
Figure 02_image882
1003
Figure 02_image884
1004
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1008
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1009
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1022
Figure 02_image921
1023
Figure 02_image923
1024
Figure 02_image925
本文進一步揭示一種式IIIA或式IIIB之連接子-有效負載構築體：
Figure 02_image008
(IIIA)
Figure 02_image010
(IIIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： L 1為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 L 2為自我分解型部分。
在一些實施例中，L 1選自由以下組成之群：
Figure 02_image858
及
Figure 02_image862
。
在其他實施例中，該連接子-有效負載構築體選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image931
、
Figure 02_image933
、
Figure 02_image935
、及
Figure 02_image937
。
在一些實施例中，L 2選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image826
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image836
、
Figure 02_image838
、
Figure 02_image840
、
Figure 02_image842
、
Figure 02_image844
、
Figure 02_image846
、
Figure 02_image848
及
Figure 02_image850
。
例如，本文亦揭示一種由式IVA或式IVB表示之藥物結合物：
Figure 02_image012
(IVA)
Figure 02_image014
(IVB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 RR為由L 1與如技術方案1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
在一些實施例中，Lig為單株抗體。例如，在一些實施例中，Lig為選自例如由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。在一個實施例中，Lig為例如抗-TROP2抗體。
在其他實施例中，CBP為例如-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
在其他實施例中，例如，L 1選自由以下組成之群：
Figure 02_image856
、
Figure 02_image860
、
Figure 02_image858
及
Figure 02_image862
。
在還有其他實施例中，該藥物結合物選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image954
、
Figure 02_image956
、
Figure 02_image958
、
Figure 02_image960
、
Figure 02_image962
、
Figure 02_image964
、
Figure 02_image966
、及
Figure 02_image968
。
本文亦揭示一種由式VA或式VB表示之藥物結合物：
Figure 02_image970
(VA)
Figure 02_image972
(VB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； Lig為靶向部分； L 1為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 L 2為自我分解型部分。
在一些實施例中，Lig為單株抗體。例如，在一些實施例中，Lig為選自例如由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。在一個實施例中，Lig為例如抗-TROP2抗體。
在其他實施例中，L 1選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image858
及
Figure 02_image862
。
在其他實施例中，該藥物結合物選自例如由以下組成之群：
Figure 02_image974
、
Figure 02_image976
、
Figure 02_image978
、及
Figure 02_image980
。
在還有其他實施例中，L 2選自由以下組成之群：
Figure 02_image826
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image836
、
Figure 02_image838
、
Figure 02_image840
、
Figure 02_image842
、
Figure 02_image844
、
Figure 02_image846
、
Figure 02_image848
及
Figure 02_image850
。
本文亦揭示一種藥物結合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image991
、
Figure 02_image993
、
Figure 02_image995
、
Figure 02_image997
、
Figure 02_image999
、 及其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中Lig為靶向部分。
在一些實施例中，Lig為單株抗體。例如，在一些實施例中，Lig為選自例如由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。在一個實施例中，Lig為例如抗-TROP2抗體。
設想的本發明標靶及相應的抗體提供於表3中。 表3.
標靶 抗體名稱
EGFR 西妥昔單抗(Cetuximab)
EGFR 帕尼珠單抗(Panitumumab)
EGFR RN765C
EGFR 拉妥昔單抗(Laprituximab)
EGFR 薩庫他單抗(Serclutamab)
EGFRviii 地帕西珠單抗(Depatuxizumab)
HER2 曲妥珠單抗(Trastuzumab)
HER2 蒂斯珠單抗(Disitumab)
TROP2 RS7
TROP2 薩西珠單抗(Sacituzumab)
TROP2 達托普單抗(Datopotomab)
TROP2 RN927C
HER3 帕崔單抗(Patritumab)
黏連蛋白-4 因福土單抗(Enfortumab)
CD-33 吉妥珠單抗(Gemtuzumab)
CD-33 伐達妥昔單抗(Vadastuximab)
CD-30 貝倫妥單抗(Brentuximab)
CD-22 依託珠單抗(Inotuzumab)
CD-22 匹納珠單抗(Pinatuzumab)
CD-22 莫昔單抗(Moxetumomab)
CD-22 依帕珠單抗(Epratuzumab)
抗-CD79b 保納珠單抗(Polatuzumab)
CD-19 坦昔妥單抗(Tafasitamab)
抗-血管生成素-2；抗-VEGF-A 凡努西珠單抗(Vanucizumab)
抗-AFP 他卡珠單抗(Tacatuzumab)
FRα 米妥昔單抗(Mirvetuximab)
CD-166 普洛妥單抗(Praluzatamab)
間皮素 阿內單抗(Anetumab)
CD74 米拉珠單抗(Milatuzumab)
CD56 洛瓦珠單抗(Lorvotuzumab)
NaPi2b 立伐珠單抗(Lifastuzumab)
STEAP1 萬多妥珠單抗(Vandortuzumab)
LIV-1 拉地拉單抗(Ladiratuzumab)
CD74 米拉珠單抗
CD56 洛瓦珠單抗
GPNMB 格巴妥莫單抗(Glembatumomab)
CD66e (CAECAM5) 拉貝珠單抗(Labetuzumab)；SAR408701
TF 替索單抗(Tisotumab)
DLL3 SC16LD6.5
間皮素(Mesotherin) 阿內單抗
CD37 那妥昔單抗(Naratuximab)
BCMA 貝那他單抗(Belantamab)
AXL 恩帕塔單抗(Enapotamab)
CD-20 替伊單抗(Ibritumomab)
CD-25 卡米丹單抗(Camidanlumab)
PTK7 鈷非珠單抗(Cofetuzumab)
c-Met 替利妥珠單抗(Telisotuzumab)
CD138 因達西單抗(Indatuximab)
BH-73 (CD126) 翁布他單抗(Omburtamab)
CD19 SAR3419
CD138 BT-062
PSMA
SC-16 SC16LD6.5
EGFR ABT-414
CAIX BAY 79-4620
ETBR DEDN6526A (RG7636)
黏連蛋白-4 ASG-22ME (ASG-22M6E、AGS-22CE)
SLITRK6 ASG15E-13-1、ASG-15ME
CA6 SAR566658
CD19 SGN-CD19A
CD70 SGN-CD70A
ENPP3 AGS-16M8F
GCC MLN0264
EGFR IMGN289、J2898A
EGFRvIII AMG 595
CD70 AMG 172
5T4 PF-06263507
CD98 IGN523
CD-33 IMGN-633；AVE9633
HER3 帕崔單抗
整合素-β-6 SGN-B6A
STn (唾液酸基(Sialyl)-新湯姆森抗原(Thomsen nouveau antigen)) (CD175s) L2A5；SGN-STVN；8C2-2D6
方法
例如，本文揭示一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括對患者投與有效量之本文所揭示治療性有效負載，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
本文亦揭示一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括對患者投與有效量之本文所揭示之連接子-有效負載構築體，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
本文進一步揭示一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括對患者投與有效量之包含如本文所揭示有效負載中之任何者之藥物結合物，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
在某些實施例中，該患者為人類。
在某些實施例中，投與所揭示化合物可包括皮下投與。在某些實施例中，投與所揭示化合物可包括靜脈內投與。在某些實施例中，投與所揭示化合物可包括經口投與。
所提供的治療方法可包括每天一次、每天兩次或每天三次；約每隔一天(例如每2天)；每週兩次(例如每3天、每4天、每5天、每6天、或例如以各劑之間約2至約3天的時間間隔投與)；每週一次；每週三次；每個一週；每月兩次；每月一次；每個一個月；或甚至更少頻率投與所揭示化合物。
特別地，在某些實施例中，本發明提供一種治療以上醫學適應症中之一者或多者之方法，其包括對有需要個體投與治療有效量之本文所述化合物。
在某些實施例中，一或多種本文所揭示方法所使用的化合物為本文所述通用、亞通用或特定化合物中之一者。
本發明之化合物可以將提供最佳醫藥功效之劑量投與至需要此種治療的患者(動物及人類)。應瞭解，在任何特定應用中使用所需的劑量將因患者而異，不僅隨所選擇特定化合物或組合物而異，而且隨投與途徑、所治療病狀之性質、患者之年齡及病狀、並行藥物或患者接著遵循的特殊飲食、及熟習此項技術者將認識到的其他因素而異，其中適宜劑量最終由主治醫師判斷。為了治療本文指出的臨床病狀及疾病，本發明之化合物可經口、經皮下、經局部、非經腸、藉由吸入噴霧或經直腸以含有習知非毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或肌肉內注射或輸注技術。
治療可繼續如所需般地長或短。適宜治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或無限期。當達成所需結果時，治療期可終止。 醫藥組合物及套組
本發明之另一個態樣提供包含與醫藥上可接受之載劑一起調配的如本文所揭示化合物之醫藥組合物。特別地，本發明提供包含與一或多種醫藥上可接受之載劑一起調配的如本文所揭示化合物之醫藥組合物。此等調配物包括彼等適合於口服、直腸、局部、口頰、非經腸(例如皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)、陰道或氣溶膠投與之調配物，儘管在任何給定情況下大多數適宜投與形式將取決於所治療病狀之程度及嚴重度及取決於所使用的特定化合物之性質。例如，所揭示組合物可調配為單位劑量，及/或可調配用於口服或皮下投與。
例如，本文揭示一種包含本文所揭示治療性有效負載及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。本文亦揭示一種包含本文所揭示連接子-有效負載構築體及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。本文進一步揭示一種包含本文所揭示藥物結合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之示例性醫藥組合物可以醫藥製劑之形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其含有與適合於外部、經腸或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑混合的作為活性成分之一或多種所揭示化合物。例如，可將活性成分與錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及適合於使用的任何其他形式之常用非毒性、醫藥上可接受之載劑混合。活性目標化合物以足以於疾病之過程或病狀上產生所需效應之量包含在醫藥組合物中。
為了製備固體組合物諸如錠劑，可將主要活性成分與醫藥載劑(例如，習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠、及其他醫藥稀釋劑(例如水))混合以形成含有所揭示化合物或其非毒性醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意指活性成分均勻分散於整個組合物中使得該組合物可易於細分為同等有效之單位劑型諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖錠(dragees)、粉劑、顆粒及類似者)中，將標的組合物與一或多種醫藥上可接受之載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或下列中之任何者混合：(1)填充劑或增積劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或金合歡膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如例如乙醯基醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土(bentonite clay)；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。就膠囊、錠劑及丸劑而言，該等組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用此類賦形劑如乳糖(lactose/milk sugars)、以及高分子量聚乙二醇及類似者之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由壓縮或模製製備，視需要利用一或多種輔助成分。可使用黏結劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備經壓縮之錠劑。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之標的組合物之混合物來製備。錠劑及其他固態劑型諸如糖錠、膠囊、丸劑及顆粒可視需要用包衣及殼諸如腸內包衣及醫藥調配技術中熟知的其他塗料刻痕或製備。
用於吸入或吹入之組合物包括含在醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。用於口服之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除標的組合物之外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、及山梨糖醇酐之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除標的組合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧伸乙基山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之調配物可呈現為栓劑，其可藉由將標的組合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑(包括(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合而製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在體腔中熔化且釋放活性劑。
用於經皮投與標的組合物之劑型包括粉劑、噴霧、軟膏、膏劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性組分可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑且與可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除標的組合物之外，軟膏、糊劑、霜劑及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除標的組合物之外，粉劑及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習知推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
本發明之組合物及化合物可替代地藉由氣溶膠投與。此藉由製備含有該化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體顆粒來達成。可使用非水性(例如氟碳推進劑)懸浮液。可使用音波霧化器(Sonic nebulizers)，因為其使得將試劑暴露於剪切最小化，剪切可導致包含在標的組合物中之化合物之降解。通常，水性氣溶膠藉由調配標的組合物及習知醫藥上可接受之載劑及穩定劑之水性溶液或懸浮液而製備。載劑及穩定劑因特定標的組合物之要求而異，但通常包括非離子表面活性劑(吐溫(Tweens)、Pluronics或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、山梨糖醇酐酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(諸如甘胺酸)、緩衝液、鹽、糖或糖醇。氣溶膠一般由等張溶液製備。
本發明之適合於非經腸投與之醫藥組合物包含標的組合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在剛要使用之前復水成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑組合，該一或多種醫藥上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉劑可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使得調配物與所欲接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)、及其適宜混合物、植物油(諸如橄欖油)、及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及環糊精。適當流動性可例如藉由使用塗料材料(諸如卵磷脂)，就分散液而言藉由維持所需粒度，且藉由使用表面活性劑來維持。
在另一個態樣中，本發明提供包含所揭示化合物及腸內材料；及其醫藥上可接受之載劑或賦形劑之經腸醫藥調配物。腸內材料係指實質上不溶於胃之酸性環境中且主要溶於特定pH下之腸道流體中之聚合物。小腸是胃與大腸之間的胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5及遠端迴腸之pH為約7.5。因此，腸內材料直至例如約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0之pH才可溶。示例性腸內材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙酸偏苯三酸纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸六氫鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸馬來酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、甲基甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之共聚物、甲基乙烯基酯及馬來酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲基銨共聚物、天然樹脂(諸如玉米醇溶蛋白)、蟲膠及柯巴松香(copal collophorium)、及幾種市售腸內分散液系統(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上述材料中之各者之溶解度係已知的或易於在活體外測定。前述為可能材料之清單，但熟習關於本發明之益處的技術者將認識到其不是全面的及存在將滿足本發明之目標之其他腸內材料。
有利地，本發明亦提供藉由例如需要治療癌症的消費者使用的套組。此類套組包括適宜劑型(諸如彼等描述於本文中者)及描述使用此種劑型以介導、減少或預防發炎之方法之說明書。該說明書將導引消費者或醫學人員根據熟習此項技術者已知的投與模式投與劑型。此類套組可有利地以單個或多個套組單位封裝並銷售。此種套組之一個實例為所謂的泡殼包。泡殼包係封裝行業中熟知的且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及類似者)之封裝。泡殼包一般由覆蓋有較佳透明塑膠材料之箔之相對堅硬材料之片材組成。在封裝過程期間，在塑膠箔中形成凹陷。凹陷具有待填裝的錠劑或膠囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑或膠囊放置於凹陷中且相對堅硬材料之片材抵靠塑膠箔在與凹陷形成的方向相反的箔面處密封。結果，將該等錠劑或膠囊密封於塑膠箔與片材之間的凹陷中。較佳地，片材之強度係使得錠劑或膠囊可藉由手動施加於凹陷上而從泡殼包移除，藉此在凹陷位置處的片材中形成開口。然後可經由該開口取出錠劑或膠囊。
可能需要提供記憶輔助於套組上，例如，以錠劑或膠囊邊的數字之形式，藉此數字對應於應攝取如此指定的錠劑或膠囊之方案之日起。此一記憶輔助之另一個實例為印刷於卡上之日曆，例如如下「第一週」、「週一」、「週二」、等。記憶輔助之其他變型將很容易明顯。「每日劑量」可為在給定日內服用的單一錠劑或膠囊或幾個丸劑或膠囊。此外，第一化合物之每日劑量可由一個錠劑或膠囊組成而第二化合物之每日劑量可由幾個錠劑或膠囊組成及反之亦然。記憶輔助應反映此點。
本文亦設想包括第二活性劑或投與第二活性劑之方法及組合物。本文設想與先前已證實可治療癌症之至少一種其他藥劑組合之所揭示化合物。 實例
本文所述的化合物可以多種方式基於本文包含的教示及此項技術中已知的合成程序來製備。在下文所述的合成方法之描述中，應理解，除非另外指明，否則可選擇所有建議的反應條件，包括溶劑之選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理程序為該反應之條件標準。熟習有機合成技術者應理解，存在於分子之各個部分上之官能度應與所提出的試劑及反應相容。熟習此項技術者將明白與反應條件不相容之取代基，且因此指示替代方法。實例之起始物質可購買獲得或藉由標準方法從已知物質容易地製備。本文中經識別為「中間物」之化合物中之至少一些經設想為本發明之化合物。
除非另有說明，否則所有反應均在熱槍乾燥之玻璃器皿中在氬氣氣氛下使用標準隔膜技術進行。所有市售起始建構塊均購自商業供應商。藉由使用具有ESI之Shimadzu UFLC-MS-2020系統之HPLC-MS分析，及/或藉由使用矽膠60 F254板之薄層層析(TLC) (Merck)監測反應且藉由在254 nm下之UV可視化。使用自動化急驟層析系統(ECOM)，使用含有C18或經改性之C18矽膠(Interchim，PT-15C18AQ，15 µm Puriflash 200，5 g、12 g或25 g)之預填裝之管柱進行純化。於ECOM HPLC系統上，使用經改性之C18半製備型管柱(YMC-Actus，Triart Prep C18，250x20 mm，S-10 µm、12 nm)，進行半製備型HPLC。於具有ESI之Shimadzu UFLC-MS-2020系統上進行HPLC-MS分析。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 x 50 mm。溶劑A：H 2O 0.1% HCOOH；溶劑B：MeCN + 0.1% HCOOH。總流量0.6 ml/min。該方法之總時間為10分鐘。在正及負模式下以事件時間0.2秒記錄質譜，在範圍100至3000 m/z內。用Shimadzu SPD-M2OA Prominence二極體陣列偵測器記錄在範圍200至800 nm內的UV-Vis光譜。使用＞ 99%氘化溶劑，於400 MHz Bruker AVANCE III光譜儀(在400 MHz下1H)上及/或於Bruker AVANCE 500 (在500.0 MHz下1H)上，記錄NMR光譜。化學位移(單位為ppm、δ標度)為1H光譜中之溶劑信號。使用Gregory儀器凍乾儀(型號L4-110)，從水或二噁烷或乙腈之水混合物冷凍乾燥中間物及最終產物。 縮寫：
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DIPEA N,N- 二異丙基乙胺
EDTA 乙二胺四乙酸
DMTMM 氯化(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉鎓
EPPS 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪丙磺酸
equiv 當量
h、hr 小時
Mal-PEG1-NHS 馬來醯亞胺-聚乙二醇1- N-羥基琥珀醯亞胺
Mg 毫克
Min 分鐘
mL、ml 毫升
RP 逆相
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NHS N-羥基琥珀醯亞胺
rt、RT 室溫
TBAI 碘化四丁基銨
TCEP 參(2-羰乙基)膦
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
實例 1 ：化合物 2 之合成步驟1：
Figure 02_image1001
中間物 1. 將乙醇胺(23 mg，0.4142 mmol)及二甲氧基方酸酯(squarate) (3 equiv.，177 mg，1.242 mmol)之混合物懸浮於10 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且在55℃下將該混合物攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN/H 2O)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(46 mg，65%)。C 7H 10NO 4之MS計算值：172.06，實測值：172.25，[M+H] +。
化合物 2.將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0377 mmol)及先前合成的中間物1 (1.5 equiv.，9.7 mg，0.0564)懸浮於5 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且在55℃下將該混合物攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(12 mg，57%)。C 30H 28FN 4O 7之MS計算值：575.19，實測值：575.45，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.68 – 3.43 (m, 4H), 3.23 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.33 (td, J= 5.7, 4.8, 2.9 Hz, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.26 – 1.15 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 2 ：化合物 1001 之合成
Figure 02_image1003
中間物 1.將乙醇胺(100 mg，1.637 mmol)及二甲氧基方酸酯(1.2 equiv.，1.964 mmol，279 mg)溶解於10 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH 9)中。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑，將所得固體再溶解於DMF中且直接加載至管柱上。使用裝納40 g C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→20% ACN/水)，藉由逆相急驟層析純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(205 mg，73%)。C 7H 10NO 4之MS計算值：172.06，實測值：172.17，[M + H] +。
中間物 2.在氬氣氣氛下，將中間物1 (10 mg，0.058 mmol)及起始肽FmocGGFG-OAc (1 equiv.，0.058 mmol，37 mg)溶解於2 mL無水DMF中且添加100 µL HCl (2M含在Et 2O中)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後直接加載於管柱上。使用裝納25 g二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(25 mg，58 %)。C 38H 40N 6NaO 10之MS計算值：763.27，實測值：763.80，[M + Na] +。
中間物 3. 將中間物2 (25 mg，0.0338 mmol)及甲磺酸依沙替康(1.5 equiv.，0.508 mmol，27 mg)懸浮於4 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH 9)中，且在55℃下將反應混合物攪拌4小時。添加DMF (2 mL)且在減壓下蒸發溶劑直至約2 mL之最終體積。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(11 mg，28%)。C 61H 59FN 9O 13之MS計算值：1144.42，實測值：1144.01，[M + H] +。
中間物 4.將中間物3 (11 mg，0.0096 mmol)溶解於1 mL DMF中，且添加嗎啉(20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈淡黃色固體之所需產物(7.5 mg，88%)。C 46H 50FN 9O 11之MS計算值：923.36，實測值：923.75，[M + H] +。
化合物 1001.將中間物4 (7.5 mg，0.0081 mmol)溶解於1 mL DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 equiv.，0.0163 mmol，5 mg)及DIPEA (20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(7 mg，77%)。C 55H 58FN 10O 15之MS計算值：1117.41，實測值：1117.44，[M + H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J= 33.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 – 7.20 (m, 4H), 7.19 – 7.12 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.05 (t, J= 20.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 (d, J= 23.9 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.85 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.66 – 4.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.70 – 3.65 (m, 3H), 3.56 – 3.47 (m, 2H), 3.47 – 3.42 (m, 1H), 3.41 – 3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.07 – 2.97 (m, 2H), 2.85 – 2.69 (m, 4H), 2.67 – 2.52 (m, 2H), 2.44 – 2.36 (m, 3H), 2.33 – 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.87 – 0.81 (m, 3H)。 實例 3 ：化合物 12 之合成
Figure 02_image1005
中間物 1.將甲磺酸依沙替康(39 mg，0.0737 mmol)、丙二酸(5 equiv.，0.3687 mmol，38 mg)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉鎓(DMTMM，5 equiv.，0.3687 mmol，102 mg)溶解於DMF及水(6 mL)之5:1混合物中。添加三乙胺(50 equiv.，3.6873 mmol，514 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，及使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(34 mg，88%)。C 27H 23FN 3O 7之MS計算值：520.15，實測值：520.49 [M-H] -。
中間物 2.將先前合成的中間物1 (24 mg，0.0461 mmol)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-胺(5 equiv.，0.2303 mmol，48 µL)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉鎓(DMTMM，5 equiv.，0.2303 mmol，64 mg)溶解於DMF及水(6 mL)之5:1混合物中。添加三乙胺(50 equiv.，2.303 mmol，321 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，及使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→70% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水-DMF凍乾之後，回收呈黃色發泡體之所需產物(7 mg，22%)。C 35H 44FN 4O 7Si之MS計算值：679.30，實測值：679.00，[M+H] +。
化合物 12.將先前合成的中間物2 (7 mg，0.0103 mmol)懸浮於1% TFA (2 mL)中且將該混合物在室溫下攪拌1小時。將粗製反應混合物直接加載於管柱上然後使用裝納25 g二醇 C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化。在從水凍乾之後，回收呈黃色粉末之所需產物(3 mg，53%)。C 29H 30FN 4O 7之MS計算值：565.21，實測值：565.70，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.58 – 5.54 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.15 – 3.04 (m, 2H), 2.58 – 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 4 ：化合物 1005 之合成
Figure 02_image1007
中間物 1.將FmocGGFG-N3 (23 mg，0.0350 mmol)溶解於2 mL二噁烷中。將Pd/C (10% w/w，5 mg)懸浮於該混合物中，且使用氣球將H 2鼓泡至懸浮液中同時在室溫下攪拌2小時。利用針筒取出懸浮液且濾過0.2 µm針筒過濾器直接進入至裝納先前製備的丙二酸(5 equiv.，0.1750 mmol，18 mg)、DMTMM (5 equiv.，0,1750 mmol，48 mg)及DIPEA (100 µL)在ACN (2 mL)及水(0.5 mL)之溶液之燒瓶中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，將所得固體再溶解於DMF中且直接加載於管柱上。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→40% ACN/水)，藉由逆相急驟層析純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(15 mg，60 %)。C 36H 41N 6O 10之MS計算值：715.27，實測值：715.55 [M - H] -。
中間物 2.將中間物1 (14 mg，0.0195 mmol)溶解於DMF (2 mL)及水(0.5 mL)之混合物中。將甲磺酸依沙替康(1.5 equiv.，0.0293 mmol，16 mg)、DMTMM (3 equiv.，0.0587 mmol，16 mg)及DIPEA (20 µL)添加至該溶液，且在室溫下將反應混合物攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑，將所得固體再溶解於DMF中且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈黃色固體之所需產物(15 mg，66%)。C 60H 61FN 9O 13之MS計算值：1134.44，實測值：1134.40 [M + H] +。
中間物 3.將中間物2 (15 mg，0.0132 mmol)溶解於1 mL DMF中，且添加嗎啉(20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈黃色固體之所需產物(10 mg，83%)。C 45H 51FN 9O 11之MS計算值：912.37，實測值：912.91 [M + H] +。
化合物 1005.將中間物3 (10 mg，0.0110 mmol)溶解於1 mL DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 equiv.，0.0219 mmol，7 mg)及DIPEA (20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈黃色固體之所需產物(11 mg，90%)。C 54H 60FN 10O 15之MS計算值：1107.42，實測值：1107.50 [M + H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 8.67 (m, 1H), 8.61 (m,1H), 8.52 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.25 – 7.24 (m, 2H), 7.212 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.09 – 6.00 (m, 1H), 5.58 – 5.47 (m, 1H), 5.19 – 5.08 (m, 2H), 4.88 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.78 – 3.63 (m, 3H), 3.63 – 3.52 (m, 4H), 3.19 (m, 3H), 3.11 – 3.01 (m, 4H), 2.63 (p, J= 1.9 Hz, 5H), 2.43 – 2.36 (m, 6H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.85 (dd, J= 7.9, 6.3 Hz, 3H)。 實例 5 ：化合物 16 之合成
Figure 02_image1009
中間物 1.將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0376 mmol)、琥珀酸(5 equiv.，0.1881 mmol，22 mg)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉鎓(DMTMM，5 equiv.，0.1881 mmol，53 mg)溶解於DMF及水(4 mL)之5:1混合物中。添加三乙胺(200 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，及使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水 - 二噁烷凍乾之後，回收呈棕色粉末之所需產物(18 mg，89%)。C 28H 25FN 3O 7之MS計算值：534.17，實測值：534.80 [M-H] -。
中間物 2.將先前合成的中間物1 (15 mg，0.0424 mmol)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-胺(3 equiv.，0.1272 mmol，22 mg)及六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓(HATU，3 equiv.，0.1272 mmol，48 mg)溶解於DMF (1 mL)中。添加二異丙基乙胺(50 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，及使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈黃色發泡體之所需產物(22 mg，74%)。C 36H 46FN 4O 7Si之MS計算值：693.31，實測值：693.55，[M+H] +。
化合物 16.將先前合成的中間物2 (22 mg，0.0317 mmol)懸浮於1% TFA (2 mL)中且將該混合物在室溫下攪拌1小時。將粗製反應混合物直接加載於管柱上然後使用裝納25 g二醇 C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(11 mg，60%)。C 30H 32FN 4O 7之MS計算值：579.23，實測值：579.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 – 5.10 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.35 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.07 (td, J= 6.1, 4.4 Hz, 2H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 2.42 – 2.32 (m, 5H), 2.12 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 1.95 – 1.79 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 6 ：化合物 18 之合成
Figure 02_image1010
中間物 1. 將參(羥甲基)胺基甲烷(25 mg, 0.206 mmol)及二甲氧基方酸酯(3 equiv.，0.619 mmol，88 mg)懸浮於10 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且將該混合物在55℃下攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(22 mg，48%)。C 9H 14NO 6之MS計算值：232.08，實測值：232.19，[M+H] +。
化合物 18.將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0377 mmol)及先前合成的中間物1 (1.5 equiv.，0.0564 mmol，13 mg)懸浮於5 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且在55℃下將該混合物攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(9 mg，38%)。C 32H 32FN 4O 9之MS計算值：635.22，實測值：635.63, [M+H] +. 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.86 (dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 (d, J= 19.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J= 19.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 5.6 Hz, 3H), 3.61 (d, J= 5.7 Hz, 6H), 3.27 (m, 1H), 2.44 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (m , 1H), 1.85 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 7 ：化合物 22 之合成步驟1：
Figure 02_image1012
中間物 1.在氬氣氣氛下，將2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基]乙醇(1.14 mmol，200 mg)溶解於4 mL無水二氯甲烷中。在0℃下將反應混合物冷卻，且添加二異丙基乙胺(1.1 equiv.，1.25 mmol，218 µL)，接著添加三光氣(1.2 equiv.，0.45 mmol，135 mg)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時。添加其他二異丙基乙胺(1.2 equiv.，1.25 mmol，218 µL)，接著添加2-巰基吡啶(1.1 equiv.，1.25 mmol，155 mg)。在0℃下攪拌又2小時之後，用20 mL二氯甲烷稀釋反應混合物且添加飽和NH 4Cl (10 mL)。用飽和NH 4Cl (2 x 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機相。使用EtOAc含在環己烷中之梯度(0→50% EtOAc含在環己烷中)之矽膠急驟層析提供所需產物(100 mg，28%)。C 14H 24NO 3SSi之MS計算值：314.12，實測值：314.10，[M+H] +。
化合物 22.在氬氣氣氛下，將甲磺酸依沙替康(0.0376 mmol，20 mg)及三乙胺(2 equiv.，0.0752 mmol，11 µL)溶解於2 mL無水DMF中。添加中間物1 (1.5 equiv.，0.0752 mmol，18 mg)，且在室溫下將反應混合物攪拌48小時。在減壓下蒸發溶劑，然後使用裝納25 g 二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→40% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。蒸發含有所需反應產物(中間物2)之溶離份，將固體再懸浮於1% TFA中且在室溫下攪拌1小時。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析再純化所需產物，且在從水凍乾之後，回收呈白色粉末(16 mg，81%經2個步驟，基於依沙替康計算得)。C 27H 27FN 3O 7之MS計算值：524.18，實測值：524.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 – 5.16 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.25 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.39 – 2.29 (m, 4H), 2.24 – 2.12 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 8 ：化合物 1007 之合成
Figure 02_image1014
中間物 1.將化合物22 (28 mg，0.0535 mmol)及FmocGGFG-OAc (2 equiv.，0.107 mmol，67 mg)溶解於1 mL無水DMF中。添加HCl (100 µL，2 M含在Et 2O中)且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。將該混合物直接加載於管柱上。使用裝納25 g C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→70% ACN/水)，藉由逆相急驟層析純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(23 mg，39%)。C 58H 58FN 8O 13之MS計算值：1093.41，實測值：1093.63，[M + H] +。
中間物 2.將中間物1 (23 mg，0.0211 mmol)溶解於1 mL無水DMF中，且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後直接加載於管柱上。使用裝納25 g二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(16 mg，85%)。C 43H 48FN 8O 11之MS計算值：871.34，實測值：871.44，[M + H] +。
化合物 1007.將 中間物 2(16 mg，0.0179 mmol)溶解於1 mL DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 equiv.，0.0358 mmol，11 mg)及DIPEA (20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(7 mg，37%)。C 52H 57FN 9O 15之MS計算值：1066.40，實測值：1065.98，[M + H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.58 – 8.49 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 – 8.22 (m, 1H), 8.15 – 8.08 (m, 2H), 8.07 – 7.96 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.61 – 6.46 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 – 5.28 (m, 1H), 5.26 – 5.23 (m, 2H), 5.15 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.49 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.77 – 3.63 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.58 – 3.42 (m, 3H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 4H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.97 – 0.82 (m, 3H)。 實例 9 ：化合物 42 之合成
Figure 02_image1016
中間物 1.在氬氣氣氛下，將2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-胺(21 mg，0.121 mmol)、三光氣(0.95 equiv.，0.0383 mmol，11 mg)及二異丙基乙胺(5 equiv.，0.605 mmol，105 µL)溶解於二氯甲烷(2 mL)中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由LCMS分析確認完全反應轉化以提供中間物1。該反應產物無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
化合物 42.將甲磺酸依沙替康(0.0602 mmol，32 mg)及二異丙基乙胺(2 equiv.，0.120 mmol，21 µL)溶解於1 mL無水DMF中，且在0℃下將該溶液冷卻。在0℃下添加先前製備的異氰酸酯中間物1之二氯甲烷溶液(2 mL，0.1150 mmol)，然後允許反應混合物達到室溫且攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，然後使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→60% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。蒸發含有所需反應產物(中間物2)之溶離份，將固體再懸浮於1% TFA中且在室溫下攪拌1小時。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析再純化所需產物，且在從水凍乾之後，回收呈白色粉末(15 mg，48%經3個步驟，從依沙替康計算得)。C 27H 28FN 4O 6之MS計算值：523.20，實測值：523.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.76 (dd, J= 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.43 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 5.40 – 5.30 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 2H), 3.21 – 3.01 (m, 3H), 2.38 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.23 – 2.06 (m, 2H), 1.96 – 1.80 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 10 ：化合物 1008 之合成
Figure 02_image1018
中間物 1.將化合物48 (17 mg，0.0325 mmol)及FmocGGFG-OAc (3 equiv.，0.0976 mmol，61 mg)溶解於1 mL無水DMF中。添加HCl (100 µL，2 M含在Et 2O中)且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。將該混合物直接加載於管柱上。使用裝納25 g C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN/水)，藉由逆相急驟層析純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(15 mg，44%)。C 58H 59FN 9O 12之MS計算值：1092.43，實測值：1093.03，[M + H] +。
中間物 2.將中間物1 (15 mg，0.0135 mmol)溶解於1 mL無水DMF中，且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後直接加載於管柱上。使用裝納25 g二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(10 mg，87%)。C 43H 49FN 9O 10之MS計算值：870.36，實測值：870.88，[M + H] +。
化合物 1008.將中間物2 (10 mg，0.0118 mmol)溶解於1 mL DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 equiv.，0.0237 mmol，7 mg)及DIPEA (20 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物濾過0.2 µm針筒過濾器且直接加載於管柱上。使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→100% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化產物。在從水凍乾之後，回收呈白色固體之所需產物(4 mg，32%)。C 52H 58FN 10O 14之MS計算值：1065.41，實測值：1065.79，[M + H] +。 實例 11 ：化合物 48 之合成
Figure 02_image1020
中間物 1.將(1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(100 mg，0.392 mmol)、第三丁基二甲基矽基氯(1.5 equiv.，1.764 mmol，266 mg)及咪唑(1.5 equiv.，1.764 mmol，120 mg)溶解於5 mL無水DMF中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑且藉由在矽膠上急驟層析(0→50% EtOAc含在己烷中)純化，得到中間物1 (188 mg，80%)。C 30H 60NO 5Si 3之MS計算值：598.38，實測值：598.25，[M+H] +。
中間物 2.將先前製備的中間物1 (188 mg，0.314 mmol)溶解於5 mL無水二噁烷中。添加Pd/C且透過氣球將氫氣鼓泡至懸浮液中，同時在室溫下將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑且藉由在矽膠上急驟層析純化(0→50% EtOAc含在己烷中)，得到所需中間物2 (101 mg，69%)。C 22H 54NO 3Si 3之MS計算值：464.34，實測值：463.98，[M+H] +。
化合物 48.將先前製備的中間物2 (56 mg，0.121 mmol)、三光氣(1 equiv.，11.4 mg)及二異丙基乙胺(100 µL)溶解於2 mL無水二氯甲烷中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後添加至依沙替康(30 mg，0.0564 mmol)及二異丙基乙胺(30 µL)在無水DMF中之經預混合之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌24小時。蒸發溶劑且將粗製固體再溶解於2 mL DMF中。添加水(2 mL)及TFA (1 mL)且在室溫下將該混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，且與水共蒸發3次。將粗製固體再溶解於DMF (2 mL)中且在半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/1% TFA含在H 2O中)上藉由逆相急驟層析純化，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(15 mg，70%)。C 29H 32FN 4O 8之MS計算值：383.22，實測值：383.54，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.69 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.43 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 5.40 – 5.33 (m, 1H), 5.29 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 6H), 3.16 (dt, J= 10.6, 4.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.26 – 2.15 (m, 1H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.86 (hept, J= 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 12 ：化合物 52 之合成
Figure 02_image1021
中間物 1.將1M CuSO 4.5H 2O水溶液(0.1 equiv.，0.06 mmol，60 µL)及2M抗壞血酸鈉水溶液(0.2 equiv.，0.12 mmol，60 µL)添加至丙炔酸甲酯(1.0 equiv.，55 mg，0.65 mmol)、(2-疊氮基乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.15 equiv.，150 mg，0.74 mmol)及參[(1-苄基三唑-4-基)甲基]胺(0.15 equiv.，50 mg，0.094 mmol)在DMF (3 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。蒸發DMF且將殘餘物溶解於EtOAc中並用水、0.2M HCl水溶液、飽和NH 4Cl水溶液及鹽水洗滌有機相，然後藉由Na 2SO 4乾燥。藉由急驟層析(矽膠，0%→30% EtOAc/環己烷)純化，得到呈白色固體之三唑中間物1 (158 mg，85%)。
中間物 2.將2M NaOH水溶液(1.0 equiv.，0.55 mL)添加至三唑中間物1 (1.0 equiv.，158 mg，0.55 mmol)在MeOH (2 mL)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後蒸發溶劑且用甲苯再蒸發殘餘物兩次，懸浮於EtOAc中然後過濾。用Et 2O洗滌固體物質且基於真空乾燥，得到呈白色固體之三唑中間物2 (135 mg，84%)。
中間物 3.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(5.0 equiv.，0.14 mmol，18 mg，25 µL)添加至甲磺酸依沙替康(15 mg，0.028 mmol)、三唑中間物2 (2.1 equiv.，0.06 mmol，17 mg)、 N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.0 equiv.，0.056 mmol，11 mg)及1-羥基苯并三唑(2.0 equiv.，0.056 mmol，8 mg)在DMF (1 mL)中之懸浮液且在室溫下將該混合物攪拌5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0%→75% ACN/H 2O)純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之三唑中間物3 (14 mg，73%)。
化合物 52.將三唑中間物3 (14 mg，0.02 mmol)溶解於ACN/0.1% TFA水溶液混合物(1:1，2 ml)中，接著添加2滴TFA然後在室溫下將所得混合物攪拌2小時。LC-MS指示中間物1完全消耗且在減壓下蒸發溶劑。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之化合物52 (10 mg，85%)。C 29H 28FN 6O 6之MS計算值：575.20，實測值：575.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：8.63 (s, 1H), 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (dd, J= 7.7, 5.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.32 – 3.21 (m, 1H), 3.19 – 3.07 (m, 1H), 2.38 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.34 – 2.20 (m, 2H), 1.93 – 1.76 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 13 ：化合物 1010 之合成
Figure 02_image1023
中間物 1.將化合物52 (1.0 equiv.，30 mg，0.052 mmol)及FmocGGFG-OAc (2.0 equiv.，0.104 mmol，66 mg)之混合物溶解於無水DMF (1.5 mL)中，接著添加2M HCl/Et 2O (150 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時且在該時間期間，將幾份(每份約0.5 equiv.)之FmocGGFG-OAc添加至反應混合物。然後藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0%→75% ACN/H 2O)純化反應混合物。含有產物之溶離份經凍乾且將殘餘物(產物 + 共溶離雜質)直接用於下一步驟中。C 60H 59FN 11O 12之MS計算值：1144.43，實測值：1144.40，[M+H] +。
中間物 2.將嗎啉(140 µL)添加至中間物1 (如在前一步驟中所獲得)在無水DMF (2 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0%→60% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(20 mg，42%，2個步驟)。C 45H 49FN 11O 10之MS計算值：922.36，實測值：922.35，[M+H] +。
化合物 1010.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.022 mmol，6.7 mg)及DIPEA (2.4 equiv.，0.053 mmol，7 mg，9 µL)添加至中間物2 (1.0 equiv.，20 mg，0.022 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌40分鐘，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0%→60% ACN/H 2O)藉由逆相急驟HPLC純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(7.5 mg，31%)。C 54H 58FN 12O 14之MS計算值：1117.42，實測值：1117.35，[M + H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：9.28 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 8.32 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.15 – 8.08 (m, 2H), 8.00 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 5H), 7.20 – 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 – 5.71 (m, 1H), 5.41 – 5.33 (m, 2H), 5.25 – 5.11 (m, 2H), 4.63 – 4.60 (m, 2H), 4.58 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.53 – 4.47 (m, 1H), 3.86 – 3.83 (m, 2H), 3.74 (td, J= 17.3, 5.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.64 – 3.50 (m, 5H), 3.46 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.18 – 3.11 (m, 1H), 3.05 (dd, J= 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.84 – 2.75 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.30 – 2.23 (m, 3H), 1.93 – 1.78 (m, 2H), 0.90 – 0.83 (m, 3H)。 實例 14 ：化合物 58 之合成
Figure 02_image1025
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.038 mmol)、 反式-3-羥基環丁烷-1-甲酸(1.25 equiv.，6 mg，0.048 mmol)、DMTMM (2.0 equiv.，21 mg，0.076 mmol)及二異丙基乙胺(20 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在凍乾之後獲得呈白色粉末之所需產物(13 mg，64%)。C 29H 29FN 3O 6之MS計算值：534.20，實測值：534.21，[M+H] +。 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.50 – 2.40 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.99 (m, 1H), 1.86 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 15 ：化合物 66 之合成
Figure 02_image1027
中間物 1.將三乙胺(1.0 equiv.，0.2 mmol，20 mg，28 µL)、1M CuSO 4.5H 2O水溶液(0.1 equiv.，0.02 mmol，20 µL)及2M抗壞血酸鈉水溶液(0.2 equiv.，0.04 mmol，20 µL)添加至3-丁炔酸(1.0 equiv.，17 mg，0.2 mmol)、(2-疊氮基乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.25 equiv.，50 mg，0.25 mmol)及參[(1-苄基三唑-4-基)甲基]胺(0.15 equiv.，16 mg，0.03 mmol)在DMF (1 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0%→75% ACN/H 2O)純化該混合物，得到三唑中間物1 (47 mg，61%)。
三唑中間物 2.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(5.0 equiv.，0.095 mmol，12 mg，17 µL)添加至甲磺酸依沙替康(10 mg，0.019 mmol)、三唑中間物1 (2.0 equiv.，0.038 mmol，15 mg)、 N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.0 equiv.，0.038 mmol，8 mg)及1-羥基苯并三唑(2.0 equiv.，0.038 mmol，5.5 mg)在DMF (0.5 mL)中之懸浮液且在室溫下將該混合物攪拌5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(12 g，二醇改性之C18，0%→75% ACN/H 2O)純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之三唑中間物2 (8 mg，60%)。
化合物 66.將三唑中間物2 (8 mg，0.011 mmol)溶解於ACN/0.1% TFA水溶液混合物(1:1，1 ml)中，接著添加2滴TFA且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。LC-MS指示中間物1完全消耗且在減壓下蒸發溶劑。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0%→50% ACN/H 2O)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之化合物76 (5 mg，77%)。C 30H 30FN 6O 6之MS計算值：589.22，實測值：589.30，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 4.41 – 4.34 (m, 2H), 3.80 – 3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.24 – 3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 – 2.07 (m, 2H), 1.95 – 1.78 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 16 ：化合物 79 之合成
Figure 02_image1029
將3-羥基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5.8 mg，0.0451 mmol)及甲磺酸依沙替康(0.8 equiv.，20 mg，0.0376 mmol)溶解於含有38 µL 1M NaOH溶液(0.8 equiv.，NaOH)之5 mL 1:4 H 2O/DMF混合物中。在室溫下將該混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑至約2 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。使用加載二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN含在H 2O中)，進行第二純化。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(14 mg，68%)。C 30H 29FN 3O 6之MS計算值：546.20，實測值：546.22，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.53 (td, J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 – 5.08 (m, 1H), 4.96 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.15 – 3.03 (m, 1H), 2.36 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.22 – 2.14 (m, 1H), 2.14 – 2.04 (m, 7H), 1.94 – 1.79 (m, J= 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 17 ：化合物 83 之合成
Figure 02_image1030
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0376 mmol)、4-羥基丁-2-炔酸(2 eqiuv.，0.0753 mmol，8 mg)、DMTMM (1.5 equiv.，0.0564 mmol，16 mg)及二異丙基乙胺(20 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在凍乾之後獲得呈白色粉末之所需產物(15 mg，76%)。C 28H 25FN 3O 6之MS計算值：518.17，實測值：518.24，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.58 (dt, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.18 (q, J= 18.9 Hz, 2H), 4.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.28 – 3.07 (m, 2H), 2.38 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.18 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.97 – 1.77 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 18 ：化合物 100 之合成
Figure 02_image1032
中間物 1.將d-核糖(1.00 g，6.66 mmol)在吡啶中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(1.2 equiv.，2.20 g，2.08 mL)。在0℃下將所得溶液攪拌2小時且然後在室溫下攪拌過夜。藉由急驟層析(矽膠，0→ 30% EtOAc/環己烷)純化，得到中間物2 (1.73 g，67 %)。
中間物 2.將三乙胺(6.0 equiv.，26.7 mmol，2.7 g，3.72 mL)添加至中間物1 (1.73 g，4.45 mmol)在DCM (40 ml)中之溶液且將所得溶液冷卻至0℃。然後，歷時15分鐘逐滴添加苯甲醯氯(4.0 equiv.，17.8 mmol，2.5 g，2.07 mL)在DCM (10 mL)中之溶液且允許反應混合物升至室溫然後攪拌過夜。然後用1M HCl水溶液、飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌所得混合物，且藉由Na 2SO 4乾燥有機相。使用旋轉蒸發器移除溶劑且將粗產物溶解於THF (100 ml)中。將TBAF (2.2 equiv.，9.6 mmol，3.0 g)以一份式添加至該溶液且在室溫下將所得溶液攪拌2小時。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和NH 4Cl水性溶液之間。用鹽水洗滌有機相然後藉由Na 2SO 4乾燥。藉由逆相急驟層析(40 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化粗產物以獲得中間物2 (1.27 g，62%，2個步驟)。
中間物 3.將TEMPO (0.1 equiv.，0.275 mmol，43 mg)及雙(乙醯氧基)碘苯(2.0 equiv.，5.5 mmol，1.78 g)連續添加至中間物2 (1.27 g，2.75 mmol)在30%水/CAN (30 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。蒸發溶劑且將殘留物與水共蒸發3次。然後，將其溶於EtOAc且藉由水、鹽水洗滌有機相，然後藉由Na 2SO 4乾燥。移除溶劑得到中間物3 (1.27 g，97%)。
中間物 4.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(6.0 equiv.，0.34 mmol，44 mg，59 µL)添加至甲磺酸依沙替康(30 mg，0.056 mmol)、中間物3 (3.0 equiv.，0.168 mmol，80 mg)、 N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.5 equiv.，0.14 mmol，27 mg)及1-羥基苯并三唑(2.5 equiv.，0.14 mmol，19 mg)在DMF (2 mL)中之懸浮液且在室溫下將該混合物攪拌1小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)純化該混合物，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之中間物4 (33 mg，66%)。
化合物 100.將無水K 2CO 3(2.0 equiv.，0.074 mmol，10 mg)添加至中間物4 (33 mg，0.037 mmol)在甲醇(2 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由0.1% TFA/水酸化該混合物且在減壓下蒸發溶劑。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→75% ACN/0.1% TFA含在H 2O中)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(14 mg，65%，立體異構體之混合物)。C 29H 29FN 3O 9之MS計算值：582.19，實測值：582.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，主異構體) δ：7.96 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 – 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.23 – 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.27 – 4.20 (m, 1H), 4.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.69 (td, J= 4.6, 1.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20 – 2.11 (m, 2H), 1.95 – 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 19 ：化合物 103 之合成
Figure 02_image1034
步驟1： 化合物 103.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(5 equiv.，17 µL，0.095 mmol)添加至甲磺酸依沙替康(10 mg，0.019 mmol)、5-(羥甲基)呋喃-2-甲酸(3 equiv.，8 mg，0.057 mmol)、 N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.5 equiv.，10 mg，0.048 mmol)及1-羥基苯并三唑(2.5 equiv.，7 mg，0.048 mmol)在DMF (1 mL)中之懸浮液且在室溫下將該混合物攪拌40分鐘。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)純化接著在半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)上進行另一純化，在凍乾之後，得到呈黃色粉末之產物(7 mg，66 %)。C 30H 27FN 3O 7之MS計算值：560.18，實測值：560.15，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：8.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.77 – 5.67 (m, 1H), 5.40 – 5.33 (m, 3H), 5.18 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.29 – 3.09 (m, 1H), 2.40 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.24 (q, J= 6.2 Hz, 2H), .94 – 1.75 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 20 ：化合物 1012 之合成
Figure 02_image1036
中間物 1.將2M HCl/Et 2O (70 µL)添加至FmocGGFGG-OAc (1.0 equiv.，50 mg，0.079 mmol)及5-(羥甲基)呋喃-2-甲酸(1.2 equiv.，14 mg，0.095 mmol)在無水DMF (0.5 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。移除揮發物且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色固體之中間物1 (23 mg，41%)。C 37H 36FN 5O 10之MS計算值：710.25，實測值：710.25，[M-H] -。
中間物 2.將DMF/水(5:1，1.2 ml)及二異丙基乙胺(2.1 equiv.，12 µL，0.065 mmol)添加於中間物1 (1.05 equiv.，23 mg，0.032 mmol)、甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，16.3 mg，0.031 mmol)及DMTMM (1.05 equiv.，8.9 mg，0.032 mmol)之混合物且在室溫下將所得混合物攪拌40分鐘，因為LC-MS分析指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之中間物2 (27 mg，77%)。C 61H 58FN 8O 13之MS計算值：1129.41，實測值：1129.45，[M+H] +。
中間物 3.將嗎啉(50 µL)添加至中間物2 (1.0 equiv.，27 mg，0.024 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(15 mg，69%)。C 46H 48FN 8O 11之MS計算值：907.34，實測值：907.35，[M+H] +。
化合物 1012.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.017 mmol，5.2 mg)及DIPEA (1.05 equiv.，0.0173 mmol，3.05 µL)添加至中間物3 (1.0 equiv.，15 mg，0.017 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)藉由逆相急驟HPLC純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(11 mg，60%)。C 55H 57FN 9O 15之MS計算值：1102.40，實測值：1102.45，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：9.06 – 8.93 (m, 1H), 8.59 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16 – 8.05 (m, 2H), 8.04 – 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 – 7.11 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 – 5.63 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.28 – 4.97 (m, 2H), 4.59 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.53 – 4.37 (m, 3H), 3.84 – 3.63 (m, 5H), 3.63 – 3.48 (m, 5H), 3.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.20 – 3.08 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 13.9, 9.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.27 – 2.19 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 實例 21 ：化合物 105 之合成
Figure 02_image1038
化合物 105.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(3.5 equiv.，0.196 mmol，34 µL)及2-溴乙醇(2 equiv.，0.112 mmol，14 mg，8 µL)添加至甲磺酸依沙替康(30 mg，0.056 mmol)在DMF (1 mL)中之懸浮液且將該混合物加熱至80℃持續2天。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由於半製備型管柱(二醇改性之C18，0→50% ACN/1% TFA含在H 2O中)上逆相急驟層析純化，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(16 mg，48%)。C 26H 27FN 3O 5之MS計算值：480.19，實測值：480.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：9.03 (s br, 1H), 8.80 (s br, 1H), 7.88 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.57 – 5.36 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.16 – 5.02 (m, 1H), 3.69 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.31 – 3.06 (m, 3H), 2.84 – 2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 – 2.10 (m, 1H), 1.99 – 1.76 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 22 ：化合物 1013 之合成
Figure 02_image1039
中間物 1.將化合物105 (1.0 equiv.，20 mg，0.034 mmol)及FmocGGFG-OAc (2.0 equiv.，0.068 mmol，43 mg)之混合物溶解於無水DMF (1 mL)中，接著添加2M HCl/Et 2O (100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時且在該時間期間，將幾份(每份約0.5 equiv.) FmocGGFG-OAc添加至該反應混合物。然後藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物。含有產物之溶離份經凍乾且將殘餘物(產物 + 共溶離雜質)直接用於下一步驟中。C 57H 58FN 8O 11之MS計算值：1049.42，實測值：1049.40，[M+H] +。
中間物 2.將嗎啉(80 µL)添加至中間物1 (如在前一步驟中所獲得)在無水DMF (2 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(12 mg，43%)。C 42H 48FN 8O 9之MS計算值：827.35，實測值：827.30，[M+H] +。
化合物 1013.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.015 mmol，4.3 mg)及DIPEA (2.2 equiv.，0.032 mmol，4.2 mg，5.7 µL)添加至中間物2 (12 mg，0.015 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌40分鐘，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)藉由逆相急驟HPLC純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(6.3 mg，41%)。C 51H 57FN 9O 13之MS計算值：1022.41，實測值：1022.40，[M + H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：8.65 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 8.03 – 7.96 (m, 1H), 7.76 – 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 5H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.49 – 5.24 (m, 3H), 4.81 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.71 – 4.55 (m, 3H), 4.48 (ddd, J= 9.6, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 3.81 – 3.67 (m, 3H), 3.65 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.62 – 3.47 (m, 6H), 3.47 – 3.41 (m, 2H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.06 – 2.90 (m, 2H), 2.87 – 2.71 (m, 2H), 2.38 – 2.29 (m, 5H), 2.26 – 1.98 (m, 4H), 1.26 – 1.16 (m, 1H), 0.90 – 0.82 (m, 3H)。 實例 23 ：化合物 106 之合成
Figure 02_image1041
化合物 106.將化合物107三氟乙酸鹽(20 mg，0.0364 mmol)、經矽基保護之乙醇酸(1 equiv.，0.0364 mmol，11.5 mg)及DMTMM (1 equiv.，0.0364 mmol，10 mg)溶解於2 mL 1:4水/DMF混合物中。添加DIPEA (20 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時，當LCMS分析顯示完全轉化時。在真空下蒸發溶劑且將粗製反應混合物再溶解於1 mL DCM及3 mL TFA中。在室溫下攪拌16小時後，蒸發溶劑且將粗製反應產物再溶解於1 mL DMF中以藉由逆相半製備型急驟層析(二醇改性之C18，0→80% ACN/水)直接純化。獲得呈兩種不可分離異構體之1:1混合物之所需產物，其中兩種形式處於平衡狀態(10 mg，54%，橙色固體)。C 26H 25FN 3O 5S之MS計算值：510.15，實測值：510.44，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.51 (dd, J= 15.9, 9.1 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.39 – 7.24 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.64 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.56 – 5.44 (m, 2H), 5.30 (t, J= 19.0 Hz, 1H), 4.17 – 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.19 – 3.08 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.94 – 1.83 (m, 1H), 0.91 – 0.81 (m, 3H)。 實例 24 ：化合物 107 之合成
Figure 02_image1043
中間物 1.將甲磺酸依沙替康(52 mg，0.0978 mmol)溶解於3 mL無水吡啶中且在80℃下加熱。添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(10 equiv.，0.978 mmol，259 mg)且在80℃下將反應混合物攪拌3小時，因為LCMS分析證實完全轉化為產物。允許反應混合物冷卻至室溫，且添加9-茀基甲基氧基羰基氯(2 equiv.，0.196 mmol，51 mg)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之所需中間物1 (45 mg，60%)。C 45H 47FN 3O 6Si之MS計算值：772.32，實測值：772.30，[M+H] +。
中間物 2.將先前製備的中間物1 (0.0583 mmol，45 mg)及勞森氏試劑(Lawesson’s reagent) (5 equiv.，0.146 mmol，59 mg)溶解於甲苯(5 mL)中且在100℃下將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑且藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之所需產物中間物2 (41 mg，89%)。C 45H 47FN 3O 5SSi之MS計算值：788.30，實測值：788.33，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (41 mg，0.0520 mmol)溶解於2 mL無水DMF中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% CAN含在水中)直接純化殘餘物，得到呈亮黃色固體之中間物3 (23 mg，79%)。C 30H 37FN 3O 3SSi之MS計算值：566.23，實測值：566.45，[M+H] +。
化合物 107 TFA.將先前製備的中間物3 (23 mg，0.0407 mmol)溶解於2 mL無水二氯甲烷中且添加2 mL三氟乙酸。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑且將粗製反應產物再溶解於2 mL DMF中以藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化。第二逆相HPLC純化(半製備型HPLC，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)得到呈兩種不可分離異構體之1:1混合物之化合物107三氟乙酸鹽，其中兩種形式處於平衡狀態(11 mg，60%，亮黃色固體)。C 24H 23FN 3O 3S之MS計算值：452.14，實測值：452.15，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J= 37.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 26.1 Hz, 1H), 6.07 – 5.91 (m, 2H), 5.71 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 16.6, 3.7 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (h, J= 6.9 Hz, 2H), 1.26 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 25 ：化合物 108 之合成
Figure 02_image1045
將二異丙基乙胺(2.5 equiv.，0.07 mmol，9 mg，13 µL)及3-溴丙炔(2.5 equiv.，0.07 mmol，8.5 mg，9 µL 80%溶液含在甲苯中)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，15 mg，0.028 mmol)在DMF (0.2 ml)中之懸浮液且將所得溶液攪拌48小時。然後，將2-疊氮基乙醇(5.0 equiv.，0.14 mmol，12 mg，11 µL)、參(苄基三唑基甲基)胺(1.5 equiv.，0.042 mmol，22 mg)、CuSO4.5H 2O (1.0 equiv.，0.028 mmol，140 µL 2M水溶液)及抗壞血酸鈉(2.0 equiv.，0.056 mmol，56 µL 1M水溶液)連續添加至反應混合物且將該溶液攪拌過夜。將粗製反應混合物直接加載於管柱上且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0%→50% ACN/H 2O)純化，在凍乾之後，得到呈白色粉末之化合物108 (12 mg，77%)。C 29H 30FN 6O 5之MS計算值：561.23，實測值：561.30，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.28 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 3.80 – 3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (ddd, J= 15.8, 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (dt, J= 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.39 – 2.27 (m, 6H), 2.09 – 1.98 (m, 1H), 1.95 – 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 26 ：化合物 1015 之合成
Figure 02_image1047
中間物 1.將化合物108 (1.0 equiv.，30 mg，0.0536 mmol)及FmocGGFG-OAc (2.0 equiv.，0.107 mmol，67 mg)溶解於無水DMF (1.5 mL)中，接著添加2M HCl/Et 2O (150 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時且在該時間期間，將幾份(每份約0.5 equiv.) FmocGGFG-OAc添加至該反應混合物。然後藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物。含有產物之溶離份經凍乾且將殘餘物(產物 + 共溶離雜質)直接用於下一步驟中。C 60H 61FN 11O 11之MS計算值：1130.45，實測值：1130.40，[M+H] +。
中間物 2.將嗎啉(100 µL)添加至中間物1 (如在前一步驟中所獲得)在無水DMF (2 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(14 mg，29%，經2個步驟)。C 45H 51FN 11O 9之MS計算值：908.39，實測值：908.55，[M+H] +。
化合物 1015. 將Mal-PEG-NHS酯(1 equiv.，0.0154 mmol，5 mg)及DIPEA (2.5 equiv.，0.039 mmol，5 mg，6.6 µL)添加至中間物2 (1 equiv.，14 mg，0.0154 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% CAN含在H 2O中)藉由逆相急驟HPLC純化，在從水-乙腈凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(7 mg，41%)。C 54H 60FN 12O 13之MS計算值：1103.44，實測值：1103.61，[M + H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 4H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 – 5.06 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.49 – 4.43 (m, 1H), 4.25 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.10 – 3.88 (m, 2H), 3.80 (q, J= 4.9 Hz, 2H), 3.76 – 3.63 (m, 5H), 3.45 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.04 – 2.98 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.82 – 2.73 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.06 – 1.97 (m, 2H), 1.86 (m 1H), 1.29 – 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 3H)。 實例 27 ：化合物 109 之合成
Figure 02_image1049
中間物 1. 將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0376 mmol)溶解於含有二異丙基乙胺(5 equiv.，0.188 mmol，33 µL)之2 mL DMF中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將粗製反應混合物直接加載於管柱上然後使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0%→60% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(16 mg，76%)。C 27H 25FN 3O 4之MS計算值：474.51，實測值：474.66，[M+H] +。
化合物 109.將先前製備的中間物1 (16 mg，0.0286 mmol)及CpRu(COD)cl (0.1 equiv.，1.3 mg，0.0029 mmol)懸浮於10 mL無水二氯甲烷中。添加2-疊氮基乙醇(3.2 equiv.，0.115 mmol，10 mg)且在50℃下使該混合物回流16小時。蒸發溶劑且將粗產物再溶解於DMF (2 mL)中。使用2 µm針筒過濾器過濾出觸媒，因此使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0%→80% ACN含在H 2O中)，藉由逆相HPLC純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(8 mg，50%)。C 29H 30FN 6O 5之MS計算值：561.23，實測值：561.75，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.74 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 5.41 – 5.28 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.30 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.18 – 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 0.86 (dt, J= 9.2, 7.3 Hz, 3H)。 實例 28 ：化合物 110 之合成
Figure 02_image1051
中間物 1.將甲磺酸依沙替康(30 mg，0.066 mmol)及二異丙基乙胺(2.5 equiv.，0.164 mmol，29 µL)溶解於2 mL DMF中。添加3-(苄基氧基)丙-1-磺醯氯(1.2 equiv.，0.788 mmol，196 mg)且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，及使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→60% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(16 mg，37%)。C 34H 35FN 3O 7S之MS計算值：648.22，實測值：647.99 [M+H] +。
化合物 110.將先前合成的中間物1 (16 mg，0.0247 mmol)溶解於3 mL二噁烷中。將Pd/C (10% w/w，5 mg)懸浮液該混合物中，且使用氣球將H 2鼓泡至懸浮液中，同時在室溫下攪拌2小時。用針筒取出該懸浮液且濾液透過0.2 µm針筒過濾器。在減壓下抽空二噁烷且將粗產物再溶解於2 mL DMF中然後使用裝納二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN/水)，藉由逆相急驟HPLC純化。在從水-二噁烷凍乾之後，回收呈黃色固體之所需產物(6 mg，44%)。C 27H 29FN 3O 7S之MS計算值：558.17，實測值：558.66 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.78 (dd, J= 11.0, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.46 – 5.38 (m, 3H), 5.08 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J= 6.1, 2.3 Hz, 2H), 3.32 – 3.28 (m, 2H), 3.16 (dt, J= 16.6, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (p, J= 1.8 Hz, 1H), 2.40 – 2.35 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.26 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 29 ：化合物 111 之合成
Figure 02_image1053
化合物 111.將2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯(25 mg，0.175 mmol)溶解於1 mL甲醇中，且添加870 µL 1M NaOH (1 equiv.)。在室溫下將該混合物攪拌5小時，因此，蒸發溶劑且從水凍乾粗產物。將甲磺酸依沙替康(46 mg，0.5 equiv.，0.874 mmol)、DMTMM (48 mg，1 equiv.，0.175 mmol)及10 mL 4:1 DMF/水混合物添加至所獲得的固體。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑至約2 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→60% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。使用加載二醇改性之C18之半製備型管柱，且使用ACN/水之梯度(0→80% ACN含在H 2O中)，進行第二純化。在半製備型純化期間分離兩種異構體。在從水/二噁烷凍乾之後，將產物呈白色粉末分開回收(總共42 mg，91%，從依沙替康計算得)。C 29H 29FN 3O 6之MS計算值：534.20，實測值：534.10，[M+H] +。
對於異構體A： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.16 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 4.63 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.38 (m, 1H), 3.31 – 3.25 (m, 2H), 3.21 – 3.08 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2.24 – 2.07 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 1.58 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.99 (dt, J= 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H)。
對於異構體B (含有7%之異構體A，基於NMR積分)： 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.72 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.31 – 5.05 (m, 2H), 4.52 (dd, J= 6.1, 5.0 Hz, 1H), 3.45 (m 1H), 3.26 (m, 1H), 3.20 – 3.08 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.24 – 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60 – 1.48 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.75 (m, 1H)。 實例 30 ：化合物 1016 之合成
Figure 02_image1055
中間物 1.將2-((苄氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(27.6 mg，0.1338 mmol)溶解於3 mL無水二噁烷中。添加Pd/C (10%)且將氫氣鼓泡至溶液中5小時，同時在室溫下攪拌。用0.2 µm針筒過濾器過濾該溶液，且用已腈洗滌燒瓶。蒸發濾液，再溶解於二噁烷中且凍乾過夜。將粗製濾液再溶解於2 mL無水DMF中，且添加FmocGGFG-OAc (1 equiv.，0.1338 mmol，90 mg)，接著添加200 µL 2M HCl之乙醚溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後直接加載於管柱上以進行純化。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(35 mg，51%)。C 36H 40N 5O 9之MS計算值：686.28，實測值：686.66，[M+H] +。
中間物 2.將甲磺酸依沙替康(1 equiv.，0.0505 mmol，27 mg)、DMTMM (1.2 equiv.，0.0607 mmol，17 mg)、DIPEA (10 µL)及水(200 µL)添加至先前製備的中間物1 (35 mg，0.0505 mmol)在DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，然後直接加載於管柱上以進行純化。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(28 mg，50%)。C 60H 60FN 8O 12之MS計算值：1103.43，實測值：1103.88，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (28 mg，0.0254 mmol)溶解於DMF (2mL)中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(11 mg，51%)。C 45H 50FN 8O 10之MS計算值：881.36，實測值：881.12，[M+H] +。
化合物 1016.將先前製備的中間物3 (11 mg，0.0130 mmol)溶解於2 mL無水DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.1 equiv.，0.0143 mmol，4 mg)及DIPEA (1.1 equiv.，0.0143 mmol，2.5 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(7 mg，50%)。C 54H 59FN 9O 14之MS計算值：1076.42，實測值：1076.56，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 – 8.70 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.34 – 7.20 (m, 2H), 7.18 – 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.62 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.43 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 5.19 – 5.07 (m, 3H), 5.06 – 5.02 (m, 1H), 4.74 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.61 – 4.44 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.16 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.08 – 3.00 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.34 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.24 – 2.07 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.51 – 1.44 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.83 – 0.71 (m, 1H)。 實例 31 ：化合物 1017 之合成
Figure 02_image1057
中間物 1.將2M HCl/Et 2O (100 µl)添加至(1 S,2 S)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸(1.0 equiv.，5.7 mg，0.049 mmol)、Fmoc-GE(OBn)VCit-NH-CH 2-OAc (1.5 equiv.，62 mg，0.074 mmol)在無水DMF (0.7 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌1小時，當LC-MS分析指示起始物質完全消耗時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→75% ACN/0.1% HCl)之逆相急驟層析純化反應混合物。含有產物之溶離份(與雜質共溶離)經凍乾以獲得31 mg不純中間物1，其可直接用於下一步驟中。C 46H 56FN 7O 12之MS計算值：898.40，實測值：898.40，[M-H] -。
中間物 2.將DMF/水(5:1，1.2 ml)及二異丙基乙胺(2.0 equiv.，12 µl，0.068 mmol)添加至中間物1 (1.0 equiv.，31 mg，0.034 mmol)、甲磺酸依沙替康(0.9 equiv.，17 mg，0.031 mmol)及DMTMM (1.0 equiv.，10 mg，0.034 mmol)之混合物且在室溫下將所得混合物攪拌1小時，當LC-MS分析指示起始物質完全消耗時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之中間物2 (25 mg，39% (2個步驟))。C 70H 78FN 10O 15之MS計算值：1317.56，實測值：1317.55，[M+H] +。
中間物 3.將10% Pd/C (5 mg)添加至中間物2 (1.0 equiv.，25 mg，0.019 mmol)在二噁烷(1.0 ml)及DMF (0.5 ml)之混合物中之溶液且在室溫下將反應混合物氫化(氣球) 2小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。將該混合物濾過矽藻土層且於旋轉蒸發器上濃縮濾液以移除二噁烷。然後將嗎啉(40 µl)添加至所獲得的溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物中間物3 (8 mg，42%)。C 48H 62FN 10O 13之MS計算值：1005.43，實測值：1005.40，[M+H] +。
化合物 1017.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.008 mmol，2.5 mg)及DIPEA (1.05 equiv.，0.008 mmol，1.5 µL)添加至中間物3 (1.0 equiv.，8 mg，0.008 mmol)在無水DMF (0.5 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，當LC-MS指示起始物質完全消耗時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/0.1% TFA)之逆相急驟層析純化，在凍乾之後，得到呈淺黃色固體之所需產物(5 mg，52%)。C 57H 71FN 11O 17之MS計算值：1200.50，實測值：1200.50，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：12.09 (s br, 1H), 8.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.58 – 8.49 (m, 1H), 8.05 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.58 (s br, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.62 – 5.49 (m, 1H), 5.50 – 5.33 (m, 2H), 5.28 – 5.12 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 2H), 4.39 – 4.25 (m, 1H), 4.21 – 4.02 (m, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 3H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 – 2.26 (m, 2H), 2.27 – 2.10 (m, 4H), 1.99 – 1.79 (m, 4H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.63 – 1.41 (m, 4H), 1.40 – 1.23 (m, 3H), 1.05 – 0.93 (m, 1H), 0.92 – 0.84 (m, 3H), 0.84 – 0.75 (m, 6H), 0.75 – 0.69 (m, 2H)。 實例 32 ：化合物 115 之合成
Figure 02_image1059
中間物 1. 將3-胺基-1,2-丙二醇(25 mg，0.274 mmol)及二甲氧基方酸酯(3 equiv.，0.823 mmol，117 mg)懸浮於10 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且將該混合物在55℃下攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(33 mg，57%)。C 8H 12NO 5之MS計算值：202.07，實測值：202.18，[M+H] +。
化合物 115.將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0377 mmol)及先前合成的中間物1 (1.5 equiv.，0.0564 mmol，12 mg)懸浮於5 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且在55℃下將該混合物攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN/水之梯度(0→50% ACN含在H 2O中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(15 mg，66 %)。C 31H 30FN 4O 8之MS計算值：605.20，實測值：605.22，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.52 – 3.31 (m, 6H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 2.43 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.34 – 2.26 (m, 1H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 33 ：化合物 117 之合成
Figure 02_image1061
中間物 1.在氬氣氣氛下，將DMTMM (1.3 equiv.，13 mg，0.039 mmol)添加至依沙替康丁二醯胺(1 equiv.，16 mg，0.030 mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲胺(3 equiv.，12 mg，0.090 mmol)及二異丙基乙胺(5 equiv.，0.150 mmol，26 µL)在DMF/水(5:1，1 mL)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌0.5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化該混合物，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之中間物1 (16 mg，82%)。
化合物 117.將2滴TFA添加至中間物1 (16 mg，0.025 mmol)在二噁烷/水(1:1，4 ml)之溶液且在40℃下將所得混合物攪拌5小時。LC-MS指示中間物1完全消耗然後在減壓下蒸發溶劑。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→50% ACN/1% TFA含在H 2O中)純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(11 mg，72%)。C 31H 34FN 4O 8之MS計算值：609.24，實測值：609.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：8.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.86 – 7.81 (m br, 1H), 7.79 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (dt, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 5.0, 2.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 2H), 3.20 – 3.09 (m, 3H), 2.99 – 2.87 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 6H), 2.21 – 2.05 (m, 2H), 1.95 – 1.78 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 34 ：化合物 118 之合成
Figure 02_image1063
中間物 1.在氬氣氣氛下，將三光氣(0.6 equiv.，11 mg，0.035 mmol)添加至(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲胺(2 equiv.，15 mg，0.114 mmol)及二異丙基乙胺(5 equiv.，0.285 mmol，50 µL)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。然後，添加甲磺酸依沙替康(1 equiv.，0.057 mmol，30 mg)及二異丙基乙胺(1 equiv.，0.057 mmol，11 µL)在無水DMF (1 mL)中之溶液且在r.t.下將所得混合物攪拌2小時。藉由添加甲醇(1 mL)淬滅該反應且在減壓下蒸發溶劑。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之中間物1 (29 mg，86%)，且用於下一步驟中。
化合物 118.將2滴TFA添加至中間物1 (29 mg，0.049 mmol)在二噁烷/水(1:1，4 ml)中之溶液且在40℃下將所得混合物攪拌過夜。LC-MS指示中間物1完全消耗且在減壓下蒸發溶劑。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→50% ACN/1% TFA含在H 2O中)純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物化合物187 (15 mg，55%)。C 28H 30FN 4O 7之MS計算值：553.21，實測值：553.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：7.76 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.9, 6.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.39 – 5.28 (m, 1H), 5.22 (d, J= 19.3, 1H), 4.81 (dd, J= 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (q, Jj = 5.9, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 3.38 – 3.23 (m, 4H), 3.16 (m br, 2H), 3.04 – 2.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 – 2.06 (m, 2H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 35 ：化合物 122 之合成
Figure 02_image1065
化合物 122.將化合物12中間物1 (20 mg，0.0373 mmol)、化合物48中間物2 (2 equiv.，0.0747 mmol，35 mg)、DMTMM (2 equiv.，0.0747 mmol，21 mg)及二異丙基乙胺(20 µL)溶解於2 mL 4:1 DMF-水混合物中，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑然後將粗產物再溶解於2 mL DCM中。添加TFA (1 mL)及水(1 mL)且在室溫下將該混合物攪拌1小時。蒸發溶劑且使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水-乙腈凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(34 mg，88%)。C 32H 36FN 4O 9之MS計算值：639.25，實測值：639.29 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J= 11.0, 1H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.43 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 5.21 (m, 2H), 4.20 – 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 6H), 3.21 – 3.16 (m, 2H), 2.77 – 2.65 (m, 1H), 2.43 – 2.34 (m, 3H), 2.21 – 2.06 (m, 2H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 0.88 (td, J= 7.4, 3.8 Hz, 3H)。 實例 36 ：化合物 129 之合成
Figure 02_image1067
中間物 1. 將甲磺酸依沙替康(25 mg，0.0466 mmol)、二甲氧基方酸酯(3 equiv.，0.140 mmol，20 mg)及甲醇鈉(5 mg)懸浮於2 mL無水MeOH中，且在室溫下將該混合物攪拌16小時。在減壓下抽空甲醇且將粗製反應產物再溶解於2 mL DMF中。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(16 mg，63 %)。C 29H 25FN 3O 7之MS計算值：546.17，實測值：545.98，[M+H] +。
化合物 129.將先前製備的中間物1 (16 mg，0.0293 mmol)懸浮於10 mL 1M硼酸鹽緩衝液(pH = 9)中，且在55℃下將該混合物攪拌16小時。添加2 mL DMF，且在減壓下蒸發溶劑至約3 mL之最終體積。使用裝納25 g二醇改性之C18之管柱，且使用ACN含在1% TFA中之梯度(0→40% ACN含在1% TFA中)，藉由逆相急驟層析純化粗製反應混合物。在從水凍乾之後，回收呈白色粉末之所需產物(7 mg，45 %)。C 28H 23FN 3O 7之MS計算值：532.15，實測值：532.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.58 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.24 (q, J= 18.9 Hz, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.27 (dt, J= 16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (dt, J= 17.0, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.33 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 1.95 – 1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 37 ：化合物 130 之合成
Figure 02_image1069
中間物 1.將DMF/水(5:1，2 ml)及二異丙基乙胺(2.2 equiv.，0.165 mmol，29 µL)添加至甲磺酸依沙替康(1 equiv.，40 mg，0.075 mmol)、2-(((第三丁氧基羰基)胺基)氧基)乙酸(1.2 equiv.，18 mg，0.090 mmol)及DMTMM (1.2 equiv.，25 mg，0.090 mmol)之混合物且在室溫下將所得混合物攪拌0.5小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之中間物1 (43 mg，94%)。
化合物 130.將中間物1 (43 mg，0.070 mmol)溶解於4M HCl/二噁烷(2 ml)中且在室溫下將該混合物攪拌1.5小時。所得懸浮液經過濾且用二噁烷及Et 2O洗滌固體以得到呈黃色粉末之化合物130之鹽酸鹽(35 mg，90%)。C 26H 26FN 4O 6之MS計算值：509.18，實測值：509.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：10.98 (s br, 3H), 8.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.62 (dt, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.37 – 5.24 (m, 2H), 4.63 – 4.52 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.32 – 2.21 (m, 1H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 38 ：化合物 1018 之合成
Figure 02_image1070
中間物 1.將DMF/水(5:1，2.4 ml)及二異丙基乙胺(2.25 equiv.，22 µL，0.124 mmol)添加於化合物130 (1.0 equiv.，30 mg，0.055 mmol)、FmocGGFGGG-OH (1.25 equiv.，47 mg，0.069 mmol)及DMTMM (1.25 equiv.，19 mg，0.069 mmol)之混合物且在室溫下攪拌所得混合物1小時，當LC-MS分析指示起始物質完全消耗時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之中間物1 (48 mg，75%)。C 60H 60FN 10O 14之MS計算值：1163.43，實測值：1163.40，[M+H] +。
中間物 2.將嗎啉(100 µL)添加至中間物1 (1.0 equiv.，48 mg，0.041 mmol)在無水DMF (1.5 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(26 mg，67%)。C 45H 50FN 10O 12之MS計算值：941.36，實測值：941.40，[M+H] +。
化合物 1018.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.027 mmol，8.4 mg)及DIPEA (1.1 equiv.，0.030 mmol，5.2 µL)添加至中間物2 (1.0 equiv.，26 mg，0.027 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌40分鐘，當LC-MS指示起始物質完全消耗時。移除DMF且從0.1%水性TFA及ACN之混合物濃縮殘餘物。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)藉由逆相急驟HPLC純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(17 mg，55%)。C 54H 59FN 11O 16之MS計算值：1136.41，實測值：1136.45，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：11.45 (s, 1H), 8.96 – 8.68 (m, 1H), 8.26 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.22 – 8.04 (m, 3H), 8.04 – 7.93 (m, 2H), 7.87 – 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 – 6.44 (m, 1H), 5.64 – 5.54 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.35 – 5.10 (m, 2H), 4.50 (td, J= 9.8, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 2H), 3.79 – 3.39 (m, 17H), 3.25 – 3.10 (m, 2H), 3.09 – 2.99 (m, 1H), 2.88 – 2.72 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.27 – 2.02 (m, 2H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 39 ：化合物 1019 之合成
Figure 02_image1072
中間物 1.將DMF/水(5:1，2.4 ml)及二異丙基乙胺(2.2 equiv.，25 µL，0.141 mmol)添加於化合物130 (1.0 equiv.，35 mg，0.064 mmol)、FmocGGFGGP-OH (1.2 equiv.，55 mg，0.077 mmol)及DMTMM (1.2 equiv.，22 mg，0.077 mmol)之混合物且在室溫下將所得混合物攪拌1小時，因為LC-MS分析指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→75% ACN/H 2O)純化反應混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之中間物1 (65 mg，84%)。C 63H 64FN 10O 14之MS計算值：1203.46，實測值：1203.50，[M+H] +。
中間物 2.將嗎啉(130 µL)添加至中間物1 (1.0 equiv.，65 mg，0.054 mmol)在無水DMF (1.7 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。LC-MS指示起始物質完全消耗。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色固體之產物(34 mg，64%)。C 48H 54FN 10O 12之MS計算值：981.39，實測值：981.40，[M+H] +。
化合物 1019.將Mal-PEG-NHS酯(1.0 equiv.，0.035 mmol，10.8 mg)及DIPEA (1.05 equiv.，0.037 mmol，6.4 µL)添加至中間物2 (1.0 equiv.，34 mg，0.035 mmol)在無水DMF (1 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，因為LC-MS指示起始物質完全消耗。移除DMF且從0.1%水性TFA及ACN之混合物濃縮殘餘物。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)藉由逆相急驟HPLC純化，在凍乾之後，得到呈白色固體之所需產物(18 mg，44%)。C 57H 63FN 11O 16之MS計算值：1176.44，實測值：1176.45，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：11.50 (s, 1H), 8.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.31 – 8.25 (m, 1H), 8.16 – 8.02 (m, 3H), 7.96 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 5H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.57 – 6.46 (m, 1H), 5.70 – 5.58 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35 – 5.11 (m, 3H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 – 4.03 (m, 1H), 3.90 – 3.39 (m, 14H), 3.24 – 3.10 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 13.9, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.26 – 2.11 (m, 2H), 1.97 – 1.77 (m, 3H), 1.69 – 1.51 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 40 ：化合物 136 之合成
Figure 02_image1074
中間物 1.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(4.5 equiv.，0.25 mmol，45 µL)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(3.3 equiv.，0.19 mmol，45 mg，40 µL)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，30 mg，0.056 mmol)在DMF (1.2 mL)中之懸浮液且將該混合物加熱至80℃持續3天。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)純化，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之產物中間物1 (12 mg，36%)。
化合物 136.將乙酸酐(2.2 equiv.，0.042，4.3 mg，4 µL)及二異丙基乙胺(2.2 equiv.，0.042 mmol，8 µL)添加至中間物1 (1.0 equiv.，12 mg，0.02 mmol)在DCM (1.5 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌40小時。然後，於旋轉蒸發器上移除揮發物且將殘餘物溶解於水及乙腈(1:1，2 mL)之混合物中接著添加2滴TFA。在室溫下將所得混合物攪拌2.5小時，當LC-MS指示起始物質完全消耗時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)之逆相急驟層析純化，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(9 mg，86%)。C 28H 29FN 3O 6之MS計算值：522.20，實測值：522.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6，異構體之混合物) δ：7.84 – 7.71 (m, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 6.55 – 6.48 (m, 1H), 5.64 – 5.44 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 – 5.01 (m, 1H), 4.99 – 4.81 (m, 2H), 3.69 – 3.37 (m, 3H), 3.19 – 2.92 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 4H), 2.31 – 2.11 (m, 3H), 1.97 – 1.77 (m, 2H), 0.97 – 0.78 (m, 3H)。 實例 41 ：化合物 1022 之合成
Figure 02_image1076
中間物 1.將( S,S)-3-氟吡啶-2-甲酸(62.5 mg，0.47 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)及H 2O (3 mL)中，且冷卻至0℃。添加K 2CO 3(162 mg，1.18 mmol)，且然後添加Fmoc-Cl (115 mg，0.45 mmol)。在RT下將該混合物攪拌過夜且添加H 2O (10 mL)。用 HCl水溶液(1M)酸化該混合物至pH 2至3，且以DCM (2 × 10 mL)萃取。已合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮至乾燥以得到呈白色固體之產物(122 mg，76%產率)。C 20H 19FNO 4之MS計算值：356.12，實測值：356.22，[M+H] +。
中間物 2.將甲磺酸依沙替康(30 mg，0.056 mmol)、先前製備的中間物1 (5 equiv.，100 mg)及DIPEA (200 µL)溶解於DMF及水(3 mL)之5:1混合物中。添加DMTMM (5 equiv.，78 mg)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，然後直接加載於管柱上以進行純化。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(35 mg，81%)。C 44H 39F 2N 4O 8 +之MS計算值：789.27，實測值：789.43，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (35 mg，0.044 mmol)溶解於DMF (2mL)中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(25 g，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(19 mg，76%)。C 29H 29F 2N 4O 6 +之MS計算值：567.20，實測值：567.57，[M+H] +。
中間物 4.將先前製備的中間物3 (19 mg，0.035 mmol)、Fmoc-GGFGG-COOH (2 equiv.，47 mg)及DIPEA (150 µL)溶解於DMF及水(3 mL)之5:1混合物中。添加DMTMM (2 equiv.，19.4 mg)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，然後直接加載於管柱上以進行純化。藉由逆相急驟層析(半製備型，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(32 mg，80%)。C 61H 60F 2N 9O 12 +之MS計算值：1149.43，實測值：1149.25，[M+H] +。
中間物 5.將先前製備的中間物4 (70 mg，0.061 mmol)溶解於DMF (2mL)中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(21 mg，38%)。C 46H 50F 2N 9O 10 +之MS計算值：926.36，實測值：926.78，[M+H] +。
化合物 1022.將先前製備的中間物5 (21 mg，0.023 mmol)溶解於1.5 mL無水DMF中。添加3-(2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.1 equiv.，9.6 mg)及DIPEA (10 µL)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O)進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(10 mg，39%)。C 54H 59FN 9O 14之MS計算值：1122.42，實測值：1122.45，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.13 – 8.07 (m, 2H), 7.97 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.52 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.55 (dt, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.51 – 5.39 (m, 2H), 5.38 – 5.32 (m, 1H), 5.26 – 5.23 (m, 2H), 4.57 – 4.45 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.21 – 3.14 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.45 – 2.40 (m, 4H), 2.33 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 42 ：化合物 140 之合成
Figure 02_image1078
化合物 140 TFA.將37%甲醛水溶液(0.12 ml)添加至化合物105三氟乙酸鹽(1.0 equiv.，14 mg，0.024 mmol)在甲酸(0.45 ml)中之溶液且在50℃下將所得混合物攪拌6小時。然後，添加水，且在旋轉蒸發器上濃縮該混合物。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/0.1% TFA)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之化合物141之三氟乙酸鹽(4.5 mg，31%)。C 27H 29FN 3O 5之MS計算值：494.21，實測值：494.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：7.97 – 7.73 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74 – 6.33 (m, 1H), 5.58 – 5.26 (m, 4H), 5.17 – 4.88 (m, 1H), 3.87 – 3.50 (m, 7H), 3.30 – 2.94 (m, 2H), 2.90 – 2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 – 2.16 (m, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 43 ：化合物 147 之合成
Figure 02_image1080
化合物 147.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(3.5 equiv.，0.26 mmol，45 µL)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，40 mg，0.075 mmol)在DMF (2 mL)中之懸浮液及2-(2-溴乙氧基)乙醇(2.0 equiv.，26 mg)且將該混合物加熱至80℃持續2天。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→60% ACN/0.1% TFA)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈淡黃色粉末之化合物147之三氟乙酸鹽(8 mg，17%)。C 28H 31FN 3O 6之MS計算值：524.22，實測值：524.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：9.07 (s br, 1H), 8.87 (s br, 1H), 7.88 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 5.09 (s br, 1H), 4.71 (s br, 1H), 3.80 – 3.64 (m, 2H), 3.63 – 3.56 (m, 2H), 3.56 – 3.51 (m, 2H), 3.27 – 3.10 (m, 2H), 2.83 – 2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 4H)。 實例 4 4 ：化合物 148 之合成
Figure 02_image1082
中間物 1.將乙醇酸(100 mg，1.316 mmol)與無水吡啶共蒸發三次，然後在氬氣氣氛下溶解於2 mL無水吡啶中。添加三氟甲磺酸第三丁基二苯基矽基酯(2 equiv.，2.632 mmol，723 mg，556 µL)，且在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在0℃下將該反應混合物冷卻且添加水(5 mL)。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→60% ACN/0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈無色液體之中間物1 (339 mg，82%)。C 18H 21O 3Si之MS計算值：313.12，實測值：313.20, [M-H] -。
中間物 2.將甲磺酸依沙替康(100 mg，0.188 mmol)、先前製備的中間物1 (2 equiv.，0.376 mmol，118 mg)、DMTMM (1.2 equiv，0.226 mmol，62 mg)、二異丙基乙胺(100 µL)及水(500 µL)在4 mL DMF中混合且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物2 (97 mg，70%)。C 42H 43FN 3O 6Si之MS計算值：732.29，實測值：732.33，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (97 mg，0.132 mmol)與無水吡啶共蒸發三次，然後在氬氣氣氛下溶解於5 mL無水吡啶中。添加第三丁基二甲基(氯)矽烷(10 equiv.，1.32 mmol，199 mg)，且在80℃下將反應混合物攪拌48小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物3 (53 mg，47%)。C 48H 57FN 3O 6Si 2之MS計算值：846.38，實測值：846.12，[M+H] +。
中間物 4.將先前製備的中間物3 (25 mg，0.0296 mmol)溶解於5 mL無水甲苯中，且添加勞森氏試劑(4 equiv.，0.0592，24 mg)。在100℃下將反應混合物攪拌4小時。允許該反應混合物達到室溫，且在減壓下蒸發甲苯。將粗製反應產物再溶解於2 mL DMF中且藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物4 (18 mg，76%)。C 48H 57FN 3O 4S 2Si 2之MS計算值：878.33，實測值：878.50，[M+H] +。
化合物 148.將先前製備的中間物4 (18 mg，0.0205 mmol)溶解於2 mL無水二氯甲烷中且添加1 mL三氟乙酸。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且將粗製反應產物再溶解於2 mL DMF中以藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化。第二逆相HPLC純化(半製備型HPLC，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)得到呈兩種不可分離異構體之1:1混合物，其中兩種形式處於平衡狀態(7 mg，65%，黃色固體)。C 26H 25FN 3O 4S 2之MS計算值：526.13，實測值：526.15，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6，兩種異構體之混合物), δ 10.51 (m, 1H), 7.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.50 (q, J= 9.4, 8.2 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.47 – 5.31 (m, 2H), 4.60 – 4.44 (m, 2H), 3.16 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 2.51 (q, J= 1.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.96 – 1.83 (m, J= 7.1 Hz, 2H), 0.96 – 0.84 (m, 3H)。 實例 45 ：化合物 159 之合成
Figure 02_image1084
化合物 159.將無水DMF (1.5 mL)及二異丙基乙胺(4.0 equiv.，0.152 mmol，27 µL)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 eqiuv.，20 mg，0.038 mmol)、(3-羥基氧雜丁環-3-基)甲酸(1.25 eqiuv.，6 mg，0.048 mmol)及HATU (2.0 eqiuv.，29 mg，0.076 mmol)之混合物且在室溫下於氬氣氣氛下將所得溶液攪拌1小時，當LC-MS指示起始物質完全消耗時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)之逆相急驟層析直接純化該混合物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(17 mg，84%)。C 28H 27FN 3O 7之MS計算值：536.18，實測值：536.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ：8.52 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.47 – 5.33 (m, 2H), 5.04 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.94 – 4.83 (m, 2H), 4.58 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 1H), 3.16 – 3.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 – 2.13 (m, 2H), 1.93 – 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 46 ：化合物 163 之合成
Figure 02_image1086
中間物 1.在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(4.5 equiv.，0.25 mmol，45 µL)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(3.3 equiv.，0.19 mmol，45 mg，40 µL)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，30 mg，0.056 mmol)在DMF (1.2 mL)中之懸浮液且將該混合物加熱至80℃持續3天。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→60% ACN/H 2O)純化，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之產物中間物1 (13 mg，39%)。
化合物 163.將甲酸乙酸酐(2.2 equiv.，0.048，4.2 µL) (根據Huffman，C. W. J. Org. Chem.1958， 23(5)，727–729.製備)及二異丙基乙胺(2.5 equiv.，0.055 mmol，10 µL)添加至中間物1 (1.0 equiv.，13 mg，0.022 mmol)在DCM (1.5 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。然後，於旋轉蒸發器上移除揮發物且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→80% ACN/H 2O)純化殘餘物。將含有經TBS保護之產物之溶離份組合，用TFA (50 µL)酸化且蒸發至乾燥(2x)。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0 à 70% ACN/H 2O)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物(6 mg，54%)。C 27H 27FN 3O 6之MS計算值：508.19，實測值：508.20，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，異構體之混合物) δ：8.28 (s, 0.55H), 8.17 (s, 0.45H), 7.78 (dd, J= 13.3, 10.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59 – 5.47 (m, 1H), 5.41 (s, 3H), 5.25 (d, J= 18.8 Hz, 0.45H), 5.17 – 5.00 (m, 1H), 4.97 – 4.87 (m, 1H), 4.77 (t, J= 5.2 Hz, 0.55H), 3.68 – 3.38 (m, 2H), 3.28 – 2.96 (m, 2H), 2.46 – 2.17 (m, 4H), 1.98 – 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 47 ：化合物 164 之合成
Figure 02_image1088
中間物 1.將甲磺酸依沙替康(30 mg，0.056 mmol)、 N-(Fmoc)-2-胺基乙醛(24 mg，0.085 mmol)及DIPEA (40 µL)溶解於無水DMF (2 mL)中。在60℃下將該混合物攪拌1小時。然後添加NaBH 3CN (30 mg，0.47 mmol)且接下來在60℃下將反應混合物攪拌2小時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)直接純化該混合物。從水凍乾含有產物之溶離份(28 mg，72%)。C 41H 38FN 4O 6 +之MS計算值：701.27，實測值：701.43，[M+H] +。
中間物 2.將先前製備的中間物1 (28 mg，0.04 mmol)溶解於DMF (2mL)中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(25 g，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O (TFA))進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(14 mg，76%)。C 26H 28FN 4O 4 +之MS計算值：479.20，實測值：479.32，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (17 mg，0.036 mmol)及 N-(Fmoc)-2-胺基乙醛(5 mg，0.018 mmol)溶解於無水DMF (2 mL)中。在60℃下將該混合物攪拌1小時。然後添加NaBH 3CN (10 mg，0.16 mmol)且接下來在60℃下將反應混合物攪拌2小時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)直接純化該混合物。從水凍乾含有產物之溶離份(10 mg，37%)。C 43H 43FN 5O 6 +之MS計算值：744.31，實測值：744.45，[M+H] +。
化合物 164.將先前製備的中間物3 (10 mg，0.013 mmol)溶解於DMF (2mL)中且添加嗎啉(100 µL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→50% ACN/H 2O(TFA))進行純化。從水凍乾含有產物之溶離份(3 mg，44%)。C 28H 33FN 5O 4 +之MS計算值：522.24，實測值：522.30，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 7.81 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m 1H), 3.18 – 3.14 (m, 2H), 3.12 (d, J= 10.2 Hz, 4H), 3.04 – 2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 48 ：化合物 166 之合成
Figure 02_image1090
將甲磺酸依沙替康(30 mg，0.056 mmol)、5-羥基-1 H-吡唑-3-甲酸(11 mg，0.084 mmol)、EDC (22 mg，0.115 mmol)、HOBt (18 mg，0.117 mmol)及二異丙基乙胺(30 µL)添加至DMF (2 mL)。在室溫下於氬氣氣氛下將所得溶液攪拌16小時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)之逆相HPLC層析直接純化該混合物。在從水凍乾之後，獲得呈黃色粉末之所需產物(7 mg，23%)。C 28H 25FN 5O 6之MS計算值：546.17，實測值：546.25，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 10.8 Hz, 1H),7.31 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.72 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.41 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.94 – 1.81 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 49 ：化合物 167 之合成
Figure 02_image1092
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.038 mmol)、2-(羥甲基)噁唑-4-甲酸(1.25 equiv.，7 mg，0.048 mmol)、DMTMM (2.0 equiv.，21 mg，0.076 mmol)及二異丙基乙胺(20 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，當LC-MS顯示起始物質的完全消耗時。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在從水凍乾之後，獲得呈白色粉末之所需產物(17 mg，80%)。C 29H 26FN 4O 7之MS計算值：561.18，實測值：561.20，[M+H] +。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 – 5.64 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.30 – 3.23 (m, 1H), 3.17 – 3.09 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.33 – 2.19 (m, 1H), 1.95 – 1.80 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 50 ：化合物 168 之合成
Figure 02_image1094
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.038 mmol)、5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.25 eqiuv.，7 mg，0.048 mmol)、DMTMM (2.0 equiv.，21 mg，0.076 mmol)及二異丙基乙胺(20 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下於氬氣氣氛下將所得溶液攪拌1小時，當LC-MS指示起始物質完全消耗時。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在從水凍乾之後，獲得呈白色粉末之所需產物(14 mg，66%)。C 29H 27FN 5O 6之MS計算值：560.19，實測值：560.30，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 13.25 – 13.20 (m, 1H), 8.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.69 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 5.28 – 5.01 (m, 3H), 4.54 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.29 – 3.01 (m, 1H), 2.43 – 2.36 (m, 4H), 2.29 – 2.22 (m, 2H), 1.95 – 1.74 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 51 ：化合物 175 之合成
Figure 02_image1096
中間物 1.在氬氣氣氛下，將第三丁基(氯)二苯基矽烷(2.5 equiv.，0.243 mmol，68 mg，63 µL)添加至化合物11 (1.0 equiv.，52 mg，0.097 mmol)及咪唑(2.5 equiv.，0.243 mmol，17 mg)在DMF (2 mL)中之溶液且在室溫下將該混合物攪拌4小時。藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→80% ACN/H 2O)純化，在凍乾之後，得到呈灰白色粉末之產物中間物1 (61 mg，81%)。
中間物 2.在氬氣氣氛下，將三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(14.0 equiv.，1.09 mmol，287 mg，250 µL)添加至中間物1 (1.0 equiv.，61 mg，0.078 mmol)在無水吡啶(3 mL)中之溶液且將該混合物加熱至80℃持續5小時。然後，於旋轉蒸發器上將其濃縮且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈白色粉末之產物中間物2 (56 mg，81%)。
化合物 175.將無水甲苯(8 ml)添加至中間物2 (1.0 equiv.，56 mg，0.063 mmol)及勞森氏試劑(5.0 equiv.，0.316 mmol，128 mg)之混合物且將所得混合物加熱至100℃持續6小時。藉由LC-MS監測反應之進展。添加更多勞森氏試劑(2.0 equiv.，0.126 mmol，52 mg)且將該混合物加熱至100℃又持續3小時。然後，於旋轉蒸發器上移除揮發物且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)純化殘餘物。將含有中間物3之溶離份組合且於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2 ml)中，接著添加水(1 ml)及三氟乙酸(1 ml)。在室溫下將所得混合物攪拌40小時且藉由LC-MS監測反應之進展。然後，於旋轉蒸發器上移除溶劑且藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/H 2O)之逆相急驟層析純化殘餘物，在凍乾之後，得到呈黃色粉末之產物(12 mg，34%)。C 29H 29FN 3O 4S 2之MS計算值：566.16，實測值：566.20，[M+H] +。 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ：10.62 (dd, J= 15.6, 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 – 6.41 (m, 1H), 5.91 (dd, J= 16.6, 3.3 Hz, 1H), 5.55 – 5.45 (m, 1H), 5.46 – 5.30 (m, 2H), 3.71 (dd, J= 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.31 – 3.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 3H), 1.54 – 1.34 (m, 1H), 1.10 – 0.93 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 52 ：化合物 176 之合成
Figure 02_image1098
中間物 1.將乙醇酸(100 mg，1.316 mmol)與無水吡啶共蒸發三次，然後在氬氣氣氛下溶解於2 mL無水吡啶中。添加三氟甲磺酸第三丁基二苯基矽基酯(2 equiv.，2.632 mmol，723 mg，556 µL)，且在室溫下將反應混合物攪拌12小時。在0℃下將該反應混合物冷卻且添加水(5 mL)。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→60% ACN/0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈無色液體之中間物1 (339 mg，82%)。C 18H 21O 3Si之MS計算值：313.12，實測值：313.20，[M-H] -。
中間物 2.將甲磺酸依沙替康(100 mg，0.188 mmol)、先前製備的中間物1 (2 equiv.，0.376 mmol，118 mg)、DMTMM (1.2 equiv，0.226 mmol，62 mg)、二異丙基乙胺(100 µL)及水(500 µL)在4 mL DMF中混合且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物2 (97 mg，70%)。C 42H 43FN 3O 6Si之MS計算值：732.29，實測值：732.33，[M+H] +。
中間物 3.將先前製備的中間物2 (97 mg，0.132 mmol)與無水吡啶共蒸發三次，然後在氬氣氣氛下溶解於5 mL無水吡啶中。添加第三丁基二甲基(氯)矽烷(10 equiv.，1.32 mmol，199 mg)，且在80℃下將反應混合物攪拌48小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物3 (53 mg，47%)。C 48H 57FN 3O 6Si 2之MS計算值：846.38，實測值：846.12，[M+H] +。
中間物 4.將先前製備的中間物3 (25 mg, 0.0296 mmol)溶解於5 mL無水甲苯中，且添加勞森氏試劑(1 equiv.，0.0296，6 mg)。在100℃下將反應混合物攪拌4小時。允許該反應混合物達到室溫，且在減壓下蒸發甲苯。將粗製反應產物再溶解於2 mL DMF中且藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體之中間物4 (22 mg，86%)。C 48H 57FN 3O 5SSi 2之MS計算值：862.35，實測值：862.40，[M+H] +。
化合物 176.將先前製備的中間物4 (22 mg，0.0255 mmol)溶解於1 mL無水二氯甲烷中且添加2 mL三氟乙酸。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且將粗製反應產物再溶解於1 mL DMF中以藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，0→80% ACN/水)直接純化。第二逆相HPLC純化(半製備型HPLC，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)得到呈兩種不可分離異構體之1:1混合物之化合物177，其中兩種形式處於平衡狀態(11 mg，84%，橙色固體)。C 26H 25FN 3O 5S之MS計算值：510.15，實測值：510.15，[M+H] +。 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6) δ 10.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.44 – 6.38 (m, 1H), 5.98 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.23 – 3.13 (m, 2H), 2.41 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.30 – 2.19 (m, 1H), 1.86 (dq, J= 14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 53 ：化合物 188 之合成
Figure 02_image1100
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.0376 mmol)、3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙酸(2 eqiuv.，0.0753 mmol，11 mg)、DMTMM (1.5 equiv.，0.0564 mmol，16 mg)及二異丙基乙胺(20 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，當LC-MS顯示起始物質完全消耗時。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/H 2O)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在凍乾之後獲得呈白色粉末之所需產物(19 mg，89%)。C 30H 31FN 3O 7之MS計算值：564.21，實測值：564.34，[M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (dt, J= 9.3, 5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 – 5.11 (m, 2H), 4.83 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 2H), 3.79 – 3.69 (m, 2H), 3.24 – 3.10 (m, 2H), 2.40 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q, J= 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.98 – 1.77 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 54 ：化合物 1002 之合成步驟1：
Figure 02_image1102
在燒瓶中將中間物1溶解於無水DMF中且磁性攪拌然後添加乙酸銅(II)及四乙酸鉛。將燒瓶在60℃油浴中加熱20分鐘。移去該油浴且允許反應混合物冷卻至室溫。於C18 RP管柱上純化該混合物以得到260中間物2。 步驟2：
Figure 02_image1104
將中間物2及3-羥基丙酸苄酯懸浮於20% TFA之二氯甲烷冷溶液中且在室溫下攪拌60分鐘。蒸發溶劑，且在C18 RP上純化殘餘物以得到中間物3。 步驟3：
Figure 02_image1106
將嗎啉添加至中間物3在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物4。 步驟4：
Figure 02_image1108
將10%碳載鈀(0.09 g)添加至中間物4在5:95去離子水:甲醇(35 mL)中之溶液。以30 PSI H 2氫化該混合物80分鐘，過濾然後在真空下蒸發以得到中間物5。 步驟5：
Figure 02_image1110
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物5在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，然後施加至C18 RP管柱且經溶離以得到中間物6。 步驟6：
Figure 02_image1112
在37℃下，將甲磺酸依沙替康、DMTMM、三乙胺及中間物6在20% DMF/水中之溶液攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至RT且藉由矽膠管柱層析純化得到化合物1002。 步驟7：
Figure 02_image1114
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1002引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 (Tween-20) pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2000。 實例 55 ：化合物 1003 之合成步驟1：
Figure 02_image1116
在rt下將來自實例54之中間物2及2,2-二氟-3-((2-羥乙基)胺基)-3-側氧基丙酸在20% TFA/DCM中之懸浮液攪拌60分鐘。蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物9。 步驟2：
Figure 02_image1118
在35℃下，將甲磺酸依沙替康、DMTMM、三乙胺及中間物9在20% DMF/水中之溶液攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析純化反應混合物以得到中間物10。 步驟3：
Figure 02_image1120
將嗎啉添加至中間物10在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物11。 步驟4：
Figure 02_image1122
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物11在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，且藉由逆相管柱層析純化以得到化合物1003。 步驟5：
Figure 02_image1124
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1003引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2001。 實例 56 ：化合物 1004 之合成步驟1：
Figure 02_image1126
在rt下將來自實例54之中間物2及2,2-二氟-3-羥基丙酸苄酯之懸浮液攪拌60分鐘。蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物14。 步驟2：
Figure 02_image1128
將10%碳載鈀(0.09 g)添加至中間物14在5:95去離子水:甲醇(35 mL)中之溶液。以30 PSI H 2氫化該混合物80分鐘，過濾然後在真空下蒸發以得到中間物15。 步驟3：
Figure 02_image1130
在35℃下，將甲磺酸依沙替康、DMTMM、三乙胺及中間物15在20% DMF/水中之溶液攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析純化反應混合物以得到中間物16。 步驟4：
Figure 02_image1132
將嗎啉添加至中間物16在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物17。 步驟5：
Figure 02_image1134
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物17在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，且藉由逆相管柱層析純化以得到化合物1004。 步驟6：
Figure 02_image1136
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1004引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2002。 實例 57 ：化合物 1020 之合成步驟1：
Figure 02_image1138
在35℃下，將甲磺酸依沙替康、DMTMM、三乙胺及中間物25在20% DMF/水中之溶液攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析純化反應混合物以得到化合物1020。 步驟2：
Figure 02_image1140
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1020引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2003。 實例 58 ：化合物 1021 之合成步驟1：
Figure 02_image1142
在35℃下，將甲磺酸依沙替康、DMTMM、三乙胺及中間物27在20% DMF/水中之溶液攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析純化反應混合物以得到化合物1021。 步驟2：
Figure 02_image1144
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1020引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2004。 實例 59 ：化合物 1006 之合成步驟1：
Figure 02_image1146
將中間物12及氯乙醇懸浮於20% TFA之二氯甲烷溶液(12 mL)且在室溫下攪拌60分鐘。蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物45。 步驟2：
Figure 02_image1148
在0℃下，將粉狀硫醇乙酸鉀添加至中間物45及碘化四丁基銨在DMF中之經攪拌溶液。使反應混合物逐漸升至rt且攪拌過夜。用水淬滅反應混合物，且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物46。 步驟3：
Figure 02_image1150
將NCS在4:1 CH 3CN/2N HCl中之溶液滴加至10℃的中間物46在乙腈中之溶液。在10℃下將反應混合物攪拌2小時且在10℃下經分子篩乾燥過夜。蒸發溶劑，用無水乙腈溶離殘餘物，然後再次蒸發。在3個循環的稀釋及蒸發之後，將中間物47溶解於無水THF中，在冰浴中冷卻，且添加依沙替康及三乙醇胺在5 ml無水乙酸乙酯中之溶液。在冰浴溫度下將反應混合物攪拌2小時且然後在RT下攪拌過夜。蒸發溶劑，且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物48。 步驟4：
Figure 02_image1152
將嗎啉添加至中間物16在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物17。 步驟5：
Figure 02_image1154
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物49在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，且藉由逆相管柱層析純化以得到化合物1006。 步驟6：
Figure 02_image1156
將含在50 mM EPPS (pH 7.4，含有5 mM EDTA)中之TCEP添加至抗-huTrop2抗體之5 mg/ml溶液。在37℃下攪拌90分鐘之後，然後將該混合物冷卻至約25℃，且藉由添加12當量之溶解於50 mM EPPS (pH 7.4，含有20% DMSO)之約40℃溶液中之化合物1006引發結合反應。在RT下將反應混合物攪拌2小時，然後與10 mM乙酸酯、10%蔗糖、0.01%吐溫-20 pH 5.0混合且濃縮。藉由尺寸排阻管柱層析純化所得混合物以得到化合物2005。 實例 60 ：化合物 1009 之合成步驟1：
Figure 02_image1158
將來自實例54之中間物2炔丙醇(192.6 mg，3.44 mmol)懸浮於20% TFA之二氯甲烷冷溶液且在室溫下攪拌60分鐘。蒸發溶劑，且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物66。 步驟2：
Figure 02_image1160
將咪唑-1-磺醯基叠氮化物、HCl鹽、K 2CO 3、及溶解於水中之硫酸銅五水合物添加至依沙替康在甲醇中之溶液。在37℃下將反應混合物攪拌18小時且藉由管柱層析純化殘餘物以得到中間物67。 步驟3：
Figure 02_image1162
將中間化合物66添加至叠氮化物67在DMSO中之懸浮液。添加乙酸雙(三苯基膦)銅(I)及BTTAA，且在rt下將反應混合物攪拌2小時然後在40℃下攪拌又5小時。蒸發溶劑，且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物68。 步驟4：
Figure 02_image1164
將嗎啉添加至中間物68在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物69。 步驟5：
Figure 02_image1166
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物69在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，且藉由逆相管柱層析純化以得到化合物1009。 實例 61 ：化合物 1011 之合成步驟1：
Figure 02_image1168
將氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)釕(II)、叠氮化物67及中間物66溶解於乙腈中。在RT下將反應混合物攪拌2小時且然後在40℃下攪拌又4小時。蒸發溶劑，且藉由逆相管柱層析純化殘餘物以得到中間物71。 步驟2：
Figure 02_image1170
將嗎啉添加至中間物68在DMF中之經攪拌溶液。1.5小時後，將反應混合物加載至C18 RP管柱上且經溶離以得到中間物72。 步驟3：
Figure 02_image1172
將DIPEA及Mal-PEG1-NHS酯添加至中間物69在無水DMF中之經攪拌溶液。在RT下將該混合物攪拌30分鐘，且藉由逆相管柱層析純化以得到化合物1011。 實例 62 ：化合物 1023 之合成
Figure 02_image1174
中間物 2.依次將Cu(OAc) 2、AcOH及Pb(OAc) 4添加至化合物1 (350 mg，mmol)在DMF (3 mL)中之溶液。在60℃下將反應混合物攪拌40分鐘，且然後允許在室溫下冷卻降溫。將粗製反應混合物直接加載於C18管柱(40 g C18)上且使用ACN/水之梯度(0→60% ACN/水)溶離。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下部分蒸發溶劑至約10 mL之最終體積，然後進行凍乾。獲得呈白色粉末之所需產物(285 mg，80% HPLC純度)。C 33H 35N 5NaO 8之MS計算值：652.24，實測值：652.42 [M+Na] +。
Figure 02_image1176
中間物 3.將中間物2 (150 mg，0.238 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加疊氮基乙醇(2 equiv.，0.457 mmol，40 mg)，接著添加100 µL 2M HCl之二噁烷溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將粗製反應混合物直接加載於C18管柱(40 g C18)上且使用ACN/水之梯度(0→60% ACN/水)溶離。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下部分蒸發溶劑至約10 mL之最終體積，然後進行凍乾。獲得呈白色粉末之所需產物(94 mg，65% HPLC純度)。C 33H 36N 8NaO 7之MS計算值：679.26，實測值：679.28 [M+Na] +。
Figure 02_image1178
中間物 4.將Pd/C (10% w/w，5 mg)添加至中間物3 (1.0 equiv.，26 mg，0.040 mmol)在二噁烷(1.5 ml)中之溶液且將所得懸浮液氫化，使該反應混合物在室溫下氫化(氣球) 1.5小時。LC-MS分析證實起始物質完全消耗。過濾懸浮液且獲得呈含在二噁烷中之溶液之所需產物，其係直接用於下一步驟中。C 33H 39N 6O 7之MS計算值：631.29，實測值：631.30，[M+H] +。
中間物 6.將DMF (0.5 mL)及二異丙基乙胺(2.2 equiv.，14 µL，0.082 mmol)添加至甲磺酸依沙替康(1.0 equiv.，20 mg，0.037 mmol)及琥珀酸酐(1.1 equiv.，4.1 mg，0.041 mmol)之混合物且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後，將中間物4在二噁烷中之溶液(在前一步驟中獲得)添加至反應混合物，接著添加DMTMM (1.0 equiv.，11 mg，0.037 mmol)、二異丙基乙胺(1.0 equiv.，7 µL，0.037 mmol)及水(0.25 mL)，且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。於旋轉蒸發器上濃縮該混合物且藉由逆相急驟層析(25 g，二醇改性之C18, 0 à 60% ACN/0.1% TFA水溶液)純化殘餘物，以在凍乾之後獲得呈淺黃色固體之所需產物(15 mg，35 %)。C 61H 63FN 9O 13之MS計算值：1148.45，實測值：1148.45，[M+H] +。
化合物 1023.將嗎啉(35 µL)添加至中間物6 (1.0 equiv.，15 mg，0.013 mmol)在DMF (1 mL)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。然後，使用旋轉蒸發器蒸發DMF及過量嗎啉。將殘餘物再溶解於DMF (0.5 mL)中，接著添加Mal-PEG-NHS酯(1.1 equiv.，4.4 mg，0.014 mmol)及二異丙基乙胺(1.1 equiv.，2.5 µL，0.014 mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。藉由使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→70% ACN/0.1%水性TFA)之逆相急驟層析純化，在凍乾之後，得到呈淺黃色固體之所需產物(7 mg，48%)。C 52H 62FN 10O 15之MS計算值：1121.44，實測值：1121.45，[M+H] +。 實例 63 ：化合物 71 之合成
Figure 02_image1180
中間物 1.將溴乙酸(0.715 g，10 mmol)溶解於5 mL水中，然後添加叠氮化鈉(0.696 g，5 mmol)且在室溫下將該溶液攪拌過夜。用HCl酸化該溶液直至pH = 1，然後以乙醚萃取所需產物。溶劑經Na 2SO 4乾燥，過濾，且然後蒸發，得到反應產物，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
中間物 2.將甲磺酸依沙替康(100 mg，0.188 mmol)、2-疊氮基乙酸(1.1 equiv.，0.207 mmol，21 mg)、DMTMM (1.3 equiv.，0.244 mmol，68mg)及DIPEA (50 µL)溶解於5 mL 4:1 DMF/水混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。藉由逆相急驟層析(二醇改性之C18，25 g，0→100% ACN/水)直接純化該混合物。在凍乾之後獲得呈白色粉末之所需產物(79 mg，74%)。C 26H 24FN 6O 5之MS計算值：519.18，實測值：519.41，[M+H] +。
化合物 71.在氬氣氣氛下，將先前製備的中間物2 (10 mg，0.0193 mmol)、炔丙醇(1.2 equiv.，0.0232 mmol，1.35 µL)及觸媒CpRu(COD)Cl (10%，0.7 mg)懸浮於無水DCM (2 mL)中。在40℃下將該混合物攪拌16小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化粗製反應產物。在從水-ACN (9 mg，90%)凍乾之後，獲得呈黃色粉末之所需產物。C 29H 28FN 6O 6之MS計算值：575.21，實測值：575.14，[M+H] +。 實例 64 ：化合物 72 之合成
Figure 02_image1182
化合物 72.將先前製備的實例63之中間物2 (10 mg，0.0193 mmol)、炔丙醇(1.2 equiv.，0.0232 mmol，1.35 µL)、抗壞血酸鈉(0.2 equiv.，0.00386 mmol，2M水溶液，1.93 µL)、硫酸銅五水合物(0.1 equiv.，0.00193 mmol，1M水溶液，1.93 µL)及TBTA (0.15 equiv.，0.0029 mmol，1.5 mg)溶解於2 mL的DMF/水之4:1混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化粗製反應產物。在從水-ACN (10 mg，95%)凍乾之後，獲得呈黃色粉末之所需產物。C 29H 28FN 6O 6之MS計算值：575.21，實測值：575.55，[M+H] +。 實例 65 ：化合物 73 之合成
Figure 02_image1183
化合物 73.在氬氣氣氛下，將先前製備的實例63之中間物2 (10 mg，0.0193 mmol)、3-丁炔-1-醇(1.2 equiv.，0.0232 mmol，1.50 µL)及觸媒CpRu(COD)Cl (10%，0,7 mg)懸浮於無水DCM (2 mL)中。在40℃下將該混合物攪拌16小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化粗製反應產物。在從水-ACN (6 mg，54%)凍乾之後，獲得呈黃色粉末之所需產物。C 30H 30FN 6O 6之MS計算值：589.22，實測值：589.23，[M+H] +。 實例 66 ：化合物 74 之合成
Figure 02_image1185
化合物 74.將先前製備的實例63之中間物2 (10 mg，0.0193 mmol)、3-丁炔-1-醇(1.2 equiv.，0.0232 mmol，1.50 µL)、抗壞血酸鈉(0.2 equiv.，0.00386 mmol，2M水溶液，1.93 µL)、硫酸銅五水合物(0.1 equiv.，0.00193 mmol，1M水溶液，1.93 µL)及TBTA (0.15 equiv.，0.0029 mmol，1.5 mg)溶解於2 mL的DMF/水之4:1混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。藉由逆相HPLC層析(半製備型，二醇改性之C18，0→100% ACN/水)直接純化粗製反應產物。在從水-ACN凍乾之後，獲得呈白色粉末之所需產物(7 mg，62%)。C 30H 30FN 6O 6之MS計算值：589.22，實測值：589.05，[M+H] +。 實例 67 ：化合物 173 之合成
Figure 02_image1186
將甲磺酸依沙替康(20 mg，0.038 mmol)、 反式-3-羥基甲基環丁烷-1-甲酸鋰鹽(1.25 eqiuv.，6.6 mg，0.048 mmol)、DMTMM (2.0 equiv.，21 mg，0.076 mmol)及二異丙基乙胺(10 µL)添加至4:1 DMF/水混合物(4 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，當LC-MS顯示起始物質完全消耗時。使用半製備型管柱(二醇改性之C18，0→100% ACN/1% TFA)，藉由逆相HPLC層析直接純化該混合物。在凍乾之後獲得呈白色粉末之所需產物(16 mg，77%)。C 30H 31FN 3O 6之MS計算值：548.22，實測值：548.31，[M+H] +。 實例 68 ：化合物之基於濁度之動力學溶解度 基於濁度之水性溶解度 ( 動力學溶解度 ) 程序
化合物在25℃下的PBS pH 7.4緩衝液中之活體外動力學溶解度藉由將化合物從100%二甲基亞碸(DMSO)稀釋至PBS緩衝液中且測定在490、590及650 nm下之吸光度來測定。含在100% DMSO中之原液濃度以1至6 mM含在100% DMSO中提供。動力學溶解度藉由在透明平底聚苯乙烯檢定板中將測試化合物從100% DMSO以一式兩份地稀釋至PBS pH 7.4緩衝液中，10點2倍連續稀釋，以原液DMSO溶液100x稀釋至PBS緩衝液中開始，來測定。總檢定體積為200微升。藉由板振盪而將溶液混合，在25℃下培養30分鐘，且在490、590及650 nm下讀取吸光度。含在PBS緩衝液中之1% (v/v) DMSO用作空白。對於每種測試化合物，藉由將在490 nm、590 nm及650 nm下之空白校正之吸光度總和於重複測量上取平均值來測定在每種濃度下之平均光學密度(OD)。濁度臨限值光學密度值設定為含在PBS pH 7.4緩衝液中之1% (v/v) DMSO在490、590及650 nm下之吸光度之平均值加上平均值之兩個標準偏差之總和。最高可溶性濃度(微莫耳)對應於平均光學密度低於針對濁度臨限值設定的光學密度值之最高濃度(表4)。胺碘酮及普萘洛爾(propranolol)分別用作低及高溶解度對照。 表4.
化合物 最高可溶性濃度 (µM) 所測試最高濃度 (µM)
胺碘酮 0 100
普萘洛爾 100 100
化合物18 13 13
化合物66 21 21
化合物105 25 25
化合物109 17 17
化合物110 18 18
化合物52 25 25
化合物115 23 23
化合物117 30 30
化合物118 30 30
化合物129 22 22
化合物2 15 31
化合物16 22 22
化合物22 23 23
化合物42 8 16
化合物108 10 20
化合物12 17 17
化合物48 28 28
化合物79 30 30
化合物100 29 29
化合物103 7 27
化合物122 26 26
化合物136 23 23
化合物148 3 25
化合物111-A 23 23
化合物111-B 30 30
化合物147 21 21
化合物107 15 15
化合物164 10 10
化合物58 37 37
化合物168 37 37
化合物175 8 33
化合物140 10 20
化合物163 24 24
化合物176旋轉異構體A 28 28
化合物176旋轉異構體B 29 29
化合物159 27 54
化合物167 42 42
化合物106 10 20
化合物188 6 62
化合物83 44 44
化合物166 22 22
Dxd 21 21
依沙替康 24 24
SN-38 4 18
實例 69. 藉由逆相液體層析中之滯留時間來表徵化合物極性
藉由兩個獨立實驗來測定逆相液體層析中之滯留時間。於具有ESI之Shimadzu UFLC-MS-2020系統上進行第一實驗HPLC-MS分析。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 x 50 mm。溶劑A：0.1%甲酸含在水中；溶劑B：0.1%甲酸含在乙腈中。梯度：0% B 0.8分鐘.，0% B至100% B 4.2分鐘.，100% B 3分鐘，以總流速0.6 ml/min。該方法之總時間為10分鐘。用Shimadzu SPD-M2OA Prominence二極體陣列偵測器記錄在範圍200至800 nm內之UV-Vis光譜。第二實驗，將經凍乾之化合物溶解於無水2 mM之DMSO中，等分試樣經冷凍且儲存於-80℃下。使用具有1200 DAD及SofTA ELSD偵測器之RP - HPLC (UV/VIS，MS ELSD) Agilent 1100平臺、及Agilent 6150 MS系統，分析溶解於DMSO中之化合物。在50℃、1.5 mL/min下運行Shimadzu 3.0mm x 30mm XR ODS 2.2 µm管柱。溶劑A：0.1%甲酸含在水中，溶劑B：0.08%甲酸含在甲醇中 – 梯度：在3.0分鐘內，從5%變為100% B，100%溶劑B持續0.3分鐘。化合物在使用兩種方法之逆相液相層析中之滯留時間顯示於表5中。 表5. 藉由以甲醇或乙腈梯度之RP-HPLC的滯留時間(RT)之兩種獨立測定，來表徵化合物極性，且藉由UV/VIS及蒸發光散射(ELS)來測定化合物純度。
   RT* RT** UV% ELS%      
   DXD 3.41 2.5 98.2 100      
   依沙替康 2.929 1.73 99 97.6      
   SN-38 3.982 2.46 100 100      
   化合物2 3.321 2.38 100 100      
   化合物12 3.309 2.44 96.6 98.02      
   化合物16 3.316 2.45 97.3 100      
   化合物18 3.241 2.32 100 100      
   化合物22 3.493 2.56 95.6 97.33      
   化合物42 3.394 2.49 79.7 87.3      
   化合物48 3.512 2.5 100 100      
   化合物52 3.492 2.55 99 99.38      
   化合物58 3.441 2.45 99.4 100      
   化合物66 4.43 2.45 91.6 94.49      
   化合物71 3.374 nc nc nc      
   化合物72 3.333 nc nc nc      
   化合物73 3.351 nc nc nc      
   化合物74 3.342 nc nc nc      
   化合物79 3.484 2.5 100 100      
   化合物83 3.452 2.44 100 99.53      
   化合物100 3.427 2.35 88.4 100      
   化合物103 3.525 2.56 97.9 100      
   化合物105 2.939 1.71 83.6 92.37      
   化合物106a 3.569 2.55 90.1 90.06      
   化合物106b 3.642 2.67 90.1 90.06      
   化合物107a 3.044 1.82 95.2 100      
   化合物107b 3.171 2.02 95.2 100      
   化合物108 3.505 1.9 95.6 100      
   化合物109 4.081 2.37 87.9 87.74      
   化合物110 4.042 2.47 92.4 97.98      
   化合物111-A 3.578 2.44 100 100      
   化合物111-B 3.659 2.51 96.4 100      
   化合物115 3.259 2.35 98.7 99.23      
   化合物117 3.278 2.42 100 100      
   化合物118 3.333 2.46 98.1 99.5      
   化合物122 3.288 2.39 96.3 72.17      
   化合物129 3.298 2.87 100 100      
   化合物130 3.594 2.32 59.2 58.92      
   化合物136 3.405 2.45 98.7 99.32      
   化合物140 3.16 2.28 92.9 98.77      
   化合物147 3.016 1.7 100 100      
   化合物148a 3.96 2.9 100 99.18      
   化合物148b 3.405 3.05 100 99.18      
   化合物159 3.443 2.45 100 100      
   化合物163 3.501 2.38 96.5 100      
   化合物164 2.928 1.55 83 96.69      
   化合物166 3.436 2.45 100 99.92      
   化合物167 3.449 2.49 100 99.78      
   化合物168 3.431 2.44 98.3 100      
   化合物173 3.467 2.92 100 100      
   化合物175 4.049 3.01 100 100      
   化合物176C 3.686 2.72 96.2 100      
   化合物176D 3.775 2.87 93.5 99.21      
   化合物188 3.557 2.54 100 99.58      
  nc - 數據未收集 *- HPLC；溶劑A：水 + 0.1%甲酸；溶劑B：乙腈 + 0.1%甲酸。梯度：0% B 0.8分鐘，從0% B變為100% B，4.2分鐘.，100% B，3分鐘 **- HPLC；溶劑A：水 + 0.1%甲酸；溶劑B：甲醇 + 0.1%甲酸。– 梯度：在3.0分鐘內，從5%變為100% B，100%溶劑B持續0.3分鐘。
RT - RP HPLC滯留時間(min) a, b構形異構體未分離 A, B立體異構體經分離或從立體化學純構築塊合成 C, D經分離及經純化構形異構體
實例 70 ：活體外細胞毒性分析癌細胞系
人類腫瘤細胞系SK-BR-3、NCI-H292、HT-29、MCF-7、NCI-N87及FaDu從ATCC獲得。將NCI-H292、HT-29、MCF-7及NCI-N87細胞培養於補充10% v/v熱滅活FBS (Corning)之RPMI-1640培養基(Gibco, Life Technologies)中，將FaDu細胞維持於補充10% v/v熱滅活FBS (Corning)之DMEM培養基(Gibco，Life Technologies)中。在37℃下於含有5% CO 2之潮濕培養箱中將SK-BR-3細胞維持於補充10% v/w熱滅活FBS (Corning)之McCoys 5A培養基(Gibco，Life Technologies)中。 化合物製劑
將經凍乾化合物溶解於100%無水DMSO中，等分試樣經冷凍且儲存於-80℃下。藉由具有1200 DAD及SofTA ELSD偵測器之RP- HPLC Agilent 1100平臺、及Agilent 6150 MS系統(UV/VIS、ELSD純度及MS化合物身份確認)來測定含在DMSO中之化合物原液溶液之濃度及純度。在50℃，1.5 mL/min下運行Shimadzu 3.0mm x 30mm XR ODS 2.2 µm管柱。溶劑A：0.1%甲酸含在水中，溶劑B：0.08%甲酸含在甲醇中 – 梯度：在3.0分鐘內，從5%變為100% B，100%溶劑B持續0.3分鐘。藉由ELS測定含在100% DMSO中之範圍在1至6 mM內之化合物之濃度。UV-VIS及ELS測定的化合物純度顯示於表5中。 細胞毒性檢定
將細胞以2.0 × 10 3個細胞/孔接種於96孔白色平底板(Corning)中之100 µL培養基中。在培養24小時後，一式兩份或一式三份地以十點連續稀釋之濃度範圍添加測試化合物。在37℃、5% CO 2下進一步培養6天之後，藉由使用CellTiter-Glo發光細胞活力檢定(Promega)評估細胞活力。使用GloMax儀器(Promega)測定發光。發光值係相對測試化合物之對數濃度繪製，且IC50值藉由GraphPad Prism 9，使用四參數劑量-反應曲線擬合，計算為最佳擬合值，其中R平方值在0.97至0.999之範圍內。對於有效負載子組，每種處理均獨立地重複2至8次，且對IC50值取平均值。表6顯示以2至8次獨立實驗重複之處理之IC50值平均值及標準偏差(stdev)。對於進行一次的處理，標準偏差(stdev)顯示為(N/A)。 表6. 多個腫瘤細胞系之依沙替康衍生物之細胞毒性IC50 (nmol/L)。
化合物 SKBR3 HT29 NCI-H292 MCF7 NCI-N87 FaDu SKOV3 BXPC3
DXD 1.3 6.9 3.8 2.7 4.7 0.9 8.6 2.3
stdev 0.6 3.7 2.5 1.3 3.0 0.6 N/A N/A
依沙替康 0.5 1.0 1.3 0.4 1.2 0.6 0.7 0.3
stdev 0.3 0.8 1.1 0.2 0.7 0.2 N/A N/A
SN-38 1.8 5.1 2.5 4.3 4.2 2.2 3.2 0.5
stdev 2.0 3.2 1.6 3.7 2.7 1.9 N/A N/A
化合物2 75.4 180.3 96.0 41.4 111.3 23.4 124.2 29.8
stdev 47.3 112.6 40.3 17.8 79.6 10.1 N=1 N/A
化合物12 30.5 318.0 68.6 43.9 92.0 16.4 150.6 45.6
stdev 19.6 170.0 55.6 20.4 99.8 4.6 N/A N/A
化合物16 166.3 1137.4 290.3 140.3 735.6 72.0 340.9 148.9
stdev 81.8 746.2 255.4 29.5 851.1 26.2 N/A N/A
化合物18 65.7 178.8 82.1 40.7 158.2 42.9 166.8 44.9
stdev 35.9 125.4 30.9 1.1 66.4 1.6 N/A N/A
化合物22 1.2 5.7 2.7 2.3 2.6 0.7 1.9 0.7
stdev 0.3 3.0 1.7 2.0 0.7 0.2 N/A N/A
化合物42 5.2 10.2 2.4 11.8 12.0 2.9 19.5 5.6
stdev N/A 7.1 N/A N/A 10.5 N/A N/A N/A
化合物48 12.6 63.6 27.1 11.8 43.0 2.8 77.8 20.3
stdev N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
化合物52 2.5 23.3 6.8 5.9 10.1 4.2 12.9 3.4
stdev 0.8 10.0 1.7 2.2 3.8 1.1 N/A N/A
化合物58 12.1 177.2 60.5 32.0 49.4 6.3      
stdev N/A N/A N/A N/A N/A N/A      
化合物66 7.3 78.1 24.7 23.9 30.0 7.9 43.3 9.8
stdev 1.4 32.4 7.2 5.6 9.5 2.1 N/A N/A
化合物79 5.9 31.7 14.0 9.8 15.5 2.3 25.3 5.5
stdev 1.7 16.9 7.6 7.8 3.8 0.7 2.0 0.1
化合物83 25.6 254.8 121.3 42.2 158.8 16.5      
stdev 6.2 71.2 49.7 21.1 61.5 5.1      
化合物100 36.0 93.4 228.4 28.8 78.6 7.0 90.5 26.9
stdev N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
化合物103 6.9 14.4 6.0 4.6 17.2 1.5 26.5 6.4
stdev 1.9 8.3 2.6 1.3 15.9 0.5 2.6 0.6
化合物105 0.9 2.1 1.7 1.4 1.6 1.3 1.8 0.6
stdev 0.3 1.4 1.0 1.6 0.7 0.8 N/A N/A
化合物106 0.4 1.1 0.4 0.2 0.9 0.0      
stdev 0.2 0.5 0.2 0.2 0.5 0.0      
化合物107 0.1 0.4 0.6 0.2 0.2 0.1      
stdev 0.0 0.1 0.2 0.1 0.1 0.0      
化合物108 2.9 13.2 8.1 4.4 8.3 2.4 6.6 2.3
stdev 0.5 10.0 4.6 3.5 4.8 0.4 N/A N/A
化合物109 7.3 56.8 26.1 12.8 29.3 8.3 32.4 10.8
stdev 0.4 21.9 1.2 9.5 0.4 0.2 N/A N/A
化合物110 7.6 28.6 18.8 22.4 18.2 15.6 59.2 15.7
stdev N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
化合物111-A 6.0 34.4 18.0 16.7 13.1 1.9 24.5 5.6
stdev 2.2 24.4 12.9 11.0 4.2 0.5 N/A N/A
化合物111-B 2.1 6.3 4.5 3.8 5.2 1.1
stdev 0.5 1.2 1.1 3.0 2.1 0.4 N/A
化合物115 62.8 155.0 127.8 47.0 127.2 56.1 173.7 55.0
stdev 10.0 59.0 6.1 N/A 12.7 27.0 N/A N/A
化合物117 474.4 2913.8 887.7 342.1 1446.9 233.8 1089.0 412.0
stdev 27.4 399.6 105.8 7.8 251.9 2.5 N/A N/A
化合物118 23.9 290.9 88.4 45.9 96.6 17.5 96.7 52.7
stdev 9.4 182.1 4.1 12.9 32.0 8.5 N/A N/A
化合物122 657.2 3396.5 1022.4 205.4 2695.9 121.0 818.6 226.9
stdev 80.8 3179.9 966.8 27.7 1080.6 96.6 N/A 18.6
化合物129 168.6 281.8 207.5 79.3 300.2 92.9 264.6 133.9
stdev 109.2 202.2 97.3 51.6 213.0 43.4 N/A N/A
化合物136 23.7 36.8 16.3 18.4 40.2 5.2 98.4 24.9
stdev 3.0 9.4 4.0 4.0 2.5 3.7 3.3 N/A
化合物140 0.8 1.2 3.0 0.2 1.5 0.3      
stdev 0.6 0.3 2.2 N/A 0.6 0.2      
化合物147 2.7 7.1 9.4 3.1 8.5 3.0      
stdev 0.3 1.7 6.3 2.7 3.2 0.4      
化合物148 0.3 0.9 1.1 0.1 0.2 0.0 0.2 0.1
stdev 0.1 1.4 2.0 0.1 0.2 0.0 0.1 0.2
化合物159 5.8 64.2 21.6 9.8 22.4 2.0      
stdev N/A N/A N/A N/A N/A N/A      
化合物163 9.8 65.0 22.3 10.9 29.4 7.8      
stdev 0.6 4.7 2.6 1.2 0.7 0.6      
化合物164 10.8 32.7 30.3 5.2 22.8 8.8      
stdev 1.2 11.8 25.2 1.0 2.9 1.3      
化合物166 118.0 663.0 322.2 162.5 409.5 93.8      
stdev 9.8 222.4 145.7 62.3 117.1 21.2      
化合物167 3.5 43.5 23.0 8.9 34.0 3.0      
stdev 1.3 4.5 1.8 5.4 3.7 0.7      
化合物168 32.7 627.4 77.9 19.4 102.8 9.9      
stdev 1.2 N/A 2.9 1.4 4.7 1.0      
化合物175-B 0.5 1.6 1.5 0.6 1.5 0.3      
stdev 0.4 0.9 0.5 0.7 1.4 0.1      
化合物176 0.7 4.3 4.5 7.8 2.1 0.9      
stdev 0.1 0.0 0.2 5.0 0.0 0.7      
化合物188 3.4 13.0 6.6 4.9 9.0 1.5      
stdev 2.1 8.2 3.3 1.6 5.5 0.8      
以引用的方式併入
本文提及的所有公開案及專利均出於所有目的以其全文引用之方式併入本文中，如同各個公開案或專利以引用之方式特別且個別地併入般。若發生衝突，則以本申請案(包括本文中的任何定義)為準。 等效物
雖然已討論本發明之特定實施例，但以上說明為例示性而非限制性。熟習此項技術者於審查本說明書後將明瞭本發明之許多變化。本發明之完全範疇應藉由參考申請專利範圍以及其等效例之完全範疇、及本說明書以及此類變化來確定。
除非另外指出，否則用於本說明書及申請專利範圍中之所有表示成分之量、反應條件等之數字應理解為所有實例以術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則陳述於本說明書及隨附申請專利範圍中之數值參數為可根據尋求藉由本發明獲得的所需性質改變的近似值。
Figure 111117169-A0101-11-0002-1

Claims (92)

  1. 一種由式I表示之治療性有效負載：
    Figure 03_image002
    (I)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X選自由O及S組成之群； Z為鍵；Y選自由氫、-C 1-3烷基、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群；且R選自由R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及氫組成之群；或 Y及Z與其所連接的氮共同接合在一起形成視需要經一個、兩個或三個各獨立地選自R Z之取代基取代之5至6員雜芳基；R鍵結至雜芳基；且R為R 6； R 1選自由-C(O)-C 1-3烷基、-C(O)-O-C 1-3烷基、C 1-4烷基、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-C(O)-C 3-4炔基、-S(O) 2-C 1-3烷基、-C(S)-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-S-C 1-3烷基及-C(O)-O-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 1係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 11之另外取代基取代； R 11在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH、-C 1-3鹵烷基及-C 3-4環烷基組成之群； R 2選自由-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 0-3烷基-C(O)-NR a-C 1-3烷基、-C(O)-C 1-3烷基-NR a-C 1-3烷基、-S(O) 2-C 1-3烷基-NR a-C(O)-C 1-3烷基及-C(O)NR a-[(CH 2) 2-O] 1-10-C 2烷基組成之群；其中R 2係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 22之另外取代基取代； R 22在每次出現時獨立地選自由鹵素、羥基、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 3選自由-C(O)-C 0-3烷基-R 30、-C(O)-C 0-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30、-C 0-3烷基-R 30及-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-R 30組成之群；其中該烷基若存在，則可視需要經一或多個各獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群之取代基取代； R 30選自由具有一個、兩個或三個各獨立地選自由N、NR 31及O組成之群之雜原子之5至6員雜芳基及4至10員雜環基組成之群；其中R 30係視需要在一或多個可用碳上經一或多個各獨立地選自R 33之取代基取代； R 31在每次出現時獨立地選自由氫、-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OH、-CH(OH)CH 2OH、-CHO及-C(O)-C 1-3烷基組成之群； R 33在每次出現時獨立地選自由-C 1-3烷基-OH、鹵素、羥基、側氧基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 4選自由-C(O)-NR a-C 3-6環烷基、-C(O)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(S)-C 0-2烷基-C 3-6環烷基、-C(O)-NR a-C 3-6環烷基及-C 3-6環烯基-NR a-C 1-3烷基組成之群；其中R 4係經一或多個各獨立地選自R 44之取代基取代； R 44在每次出現時獨立地選自由羥基、鹵素、側氧基、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群； R 5選自由-S(O) 2-C 1-3烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-NR aR b、-C(O)-C 1-3烷基-O-NR aR b、-N=S(=O)(C 1-3烷基)C 1-3烷基、-C(O)-CH 2-苯基-CH 2NR aR b及-[(CH 2) 2-NR a] 1-5-C 1-3烷基-NR aR b組成之群；其中烷基可視需要經一或多個各獨立地選自R 55之取代基取代； R 55在每次出現時獨立地選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3鹵烷基組成之群； R 6為經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 66之另外取代基取代之-C 1-3烷基； R 66在每次出現時獨立地選自由鹵素及-C 1-3鹵烷基組成之群； R Z選自由鹵素、-C 1-3烷基及-C 1-3烷基-OH組成之群；且 R a及R b在每次出現時各獨立地選自由氫、-C 1-3烷基-OH及-C 1-3鹵烷基-OH組成之群； 其中當X為O且Y為H時，則R不為氫或-C(O)CH 2OH。
  2. 如請求項1之治療性有效負載，其中X為O。
  3. 如請求項1或2之治療性有效負載；其中Z為鍵。
  4. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y選自由氫、-CH 3、-CHO及-COCH 3組成之群。
  5. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為R 1。
  6. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由-C(O)-C 1烷基、-C(O)-C 2烷基、-C(O)-O-C 2烷基、-C(O)-O-C 3烷基、-C 2烷基、-C 3烷基、-C 2烷基-O-C 2烷基、-C(S)-C 1烷基、-S(O) 2-C 1烷基、-S(O) 2-C 2烷基、-S(O) 2-C 3烷基、-C(O)-C 3炔基、-C 2烷基-S-C 2烷基及-C(O)-O-[(CH 2) 2-O] 1-5-C 2烷基組成之群；其中R係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 11之另外取代基取代。
  7. 如請求項6之治療性有效負載，其中R 11選自由氟、羥基、-CH 2-OH、-CF 3及環丙基組成之群。
  8. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中-N(Y)-Z-R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image1200
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    及
    Figure 03_image101
    。
  9. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為R 2。
  10. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y為氫。
  11. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-NH-C 3烷基、-C(O)-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C(O)-NH-C 3烷基、-C(O)-C 1烷基-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C 2烷基-C(O)-NH-C 2烷基、-C(O)-C 2烷基-C(O)-NH-C 3烷基、-S(O) 2-C 2烷基-NH-C(O)-C 1烷基、-S(O) 2-C 2烷基-NH-C(O)-C 2烷基及-C(O)NH-[(CH 2) 2-O] 1-2-C 2烷基組成之群；且其中R 2係經羥基取代且視需要經一或多個各獨立地選自R 22之另外取代基取代。
  12. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R 22選自由氟、羥基、-CH 2-OH及-CF 3組成之群。
  13. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中-N(Y)-Z-R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    及
    Figure 03_image145
    。
  14. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為R 3。
  15. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y為氫。
  16. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群： -C(O)-三唑基、-C(O)-C 1烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 3烷基-三唑基、-C 1烷基-三唑基、-C 2烷基-三唑基、-C 3烷基-三唑基、-C(O)-O-C 1烷基-三唑基、-C(O)-O-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 1烷基-O-C 2烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-O-C 1烷基-三唑基、-C(O)-C 2烷基-O-C 2烷基-三唑基、-C 2烷基-O-C 1烷基-三唑基及-C 2烷基-O-C 2烷基-三唑基； 其中： 每次出現的烷基可視需要經一個、兩個或三個各獨立地選自由氟及-CF 3組成之群之取代基取代； 三唑基係在可用氮(若存在的話)上經選自由氫、-C 1-3烷基及-C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代；且 三唑基可視需要在可用碳上經選自由氯、氟及-C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代。
  17. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    及
    Figure 03_image253
    。
  18. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群：-C(O)-呋喃基、-C 1烷基-呋喃基、-C(O)-噁唑基及-C(O)-吡唑基；其中R係經選自由羥基及-C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代。
  19. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    及
    Figure 03_image267
    。
  20. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    及
    Figure 03_image303
    。
  21. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為R 4。
  22. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y為氫。
  23. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由-C(O)-C 3環烷基、-C(S)-C 3環烷基、-C(O)-C 4環烷基、-C(O)-C 5環烷基、-C(O)-C 6環烷基、-C(O)-NH-C 3環烷基、-C(O)-NH-C 4環烷基、-C 4環烯基-NH-C 2烷基、-C 4環烯基-NH-C 3烷基、-C 5環烯基-NH-C 2烷基及-C 5環烯基-NH-C 2烷基組成之群； 其中： 環烷基或環烯基係經一或多個各獨立地選自由羥基、側氧基、-C 1-3烷基及-C 1-2烷基-OH組成之群之取代基取代；且 烷基係經一個、兩個或三個各獨立地選自由羥基及-CH 2OH組成之群之取代基取代。
  24. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    ,
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    及
    Figure 03_image355
    。
  25. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為R 5。
  26. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y選自由氫、-CH 3及-C(O)CH 3組成之群。
  27. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R選自由-S(O) 2-C 2烷基-NH 2、-S(O) 2-C 3烷基-NH 2、-C 2烷基-NH 2、-C 3烷基-NH 2、-C(O)-C 1烷基-O-NH 2、-C(O)-CH 2-苯基-CH 2NH 2及-(CH 2) 2-NH-C 2烷基-NH 2組成之群；其中烷基可視需要經一個或兩個-CH 3基取代。
  28. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中-Z-N(Y)-R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image1367
    及
    Figure 03_image375
    。
  29. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中Y及Z與其所連接的氮共同接合在一起形成在可取代位置處經R取代之三唑基。
  30. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中R為C 1烷基-OH或-C 2烷基-OH，其中R可視需要經-CF 3取代。
  31. 如請求項1或2之治療性有效負載，其中-Z-N(Y)-R選自由以下組成之群：
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    及
    Figure 03_image391
    。
  32. 如請求項1之治療性有效負載，其中X為S。
  33. 如請求項1或32之治療性有效負載，其中Y為氫。
  34. 如請求項1、2及32中任一項之治療性有效負載，其中R選自由氫、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    及
    Figure 03_image397
    組成之群。
  35. 一種治療性有效負載，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1381
    Figure 03_image1382
    Figure 03_image1383
    Figure 03_image1384
    Figure 03_image1385
    Figure 03_image1387
    Figure 03_image1389
    Figure 03_image1391
    Figure 03_image1392
    Figure 03_image1394
    Figure 03_image1395
    Figure 03_image1397
    Figure 03_image1399
    Figure 03_image1400
    Figure 03_image1401
    Figure 03_image1402
    Figure 03_image1403
    Figure 03_image1405
    或任何前述之醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
  36. 如請求項1之治療性有效負載，其藉由在37℃下在約5至約7.7之pH下使細胞或組織與由式IA表示之藥物結合物接觸來形成：
    Figure 03_image791
    (IA)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為連接子部分；且 RR為由L 1與如請求項1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
  37. 如請求項36之治療性有效負載，其中Lig為單株抗體。
  38. 如請求項36之治療性有效負載，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  39. 如請求項36之治療性有效負載，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  40. 如請求項36至39中任一項之治療性有效負載，其中L 1由以下表示： 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-NH-CH 2-； 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-； 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-NH-CH 2-；或 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-； 其中CBP為組織蛋白酶B可裂解部分或組織蛋白酶D可裂解部分。
  41. 如請求項40之治療性有效負載，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽。
  42. 如請求項41之治療性有效負載，其中CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
  43. 如請求項36至39中任一項之治療性有效負載，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image797
    、
    Figure 03_image799
    、
    Figure 03_image801
    、
    Figure 03_image803
    、
    Figure 03_image805
    、
    Figure 03_image807
    、
    Figure 03_image809
    、
    Figure 03_image811
    、
    Figure 03_image813
    、
    Figure 03_image815
    、及
    Figure 03_image817
    。
  44. 一種藥物結合物於製造用於將治療有效量之治療性有效負載部分遞送至有需要患者之藥物之用途，其中該藥物結合物由式IA表示：
    Figure 03_image793
    (IA)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為連接子部分；且 RR為由L 1與如請求項1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
  45. 如請求項44之用途，其中Lig為單株抗體。
  46. 如請求項44之用途，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  47. 如請求項44之用途，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  48. 如請求項44至47中任一項之用途，其中L 1由以下表示： 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-NH-CH 2-； 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-； 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-NH-CH 2-；或 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-； 其中CBP為組織蛋白酶B可裂解部分或組織蛋白酶D可裂解部分。
  49. 如請求項48之用途，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽。
  50. 如請求項48之用途，其中CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
  51. 如請求項44至47中任一項之用途，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image797
    、
    Figure 03_image799
    、
    Figure 03_image801
    、
    Figure 03_image803
    、
    Figure 03_image805
    、
    Figure 03_image807
    、
    Figure 03_image809
    、
    Figure 03_image811
    、
    Figure 03_image813
    、
    Figure 03_image815
    及
    Figure 03_image817
    。
  52. 一種藥物結合物於製造用於將治療有效量之治療性有效負載部分遞送至有需要患者之藥物之用途，其中該藥物結合物由式IB表示：
    Figure 03_image819
    (IB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； Lig為靶向部分； L 1為連接部分；且 L 2為自我分解型部分。
  53. 如請求項52之用途，其中Lig為單株抗體。
  54. 如請求項52之用途，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  55. 如請求項52之用途，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  56. 如請求項52至55中任一項之用途，其中L 1由以下表示： 琥珀醯亞胺基-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-C(O)-CBP-或-琥珀醯亞胺基-(CH 2) 5-C(O)-CBP-； 其中CBP為組織蛋白酶B可裂解部分或組織蛋白酶D可裂解部分。
  57. 如請求項56之用途，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽。
  58. 如請求項56之用途，其中CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
  59. 如請求項52至55中任一項之用途，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image801
    、
    Figure 03_image821
    、
    Figure 03_image809
    、
    Figure 03_image823
    、
    Figure 03_image813
    、
    Figure 03_image815
    及
    Figure 03_image817
    。
  60. 如請求項52至55中任一項之用途，其中L 2選自由以下組成之群：
    Figure 03_image826
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image838
    、
    Figure 03_image840
    、
    Figure 03_image842
    、
    Figure 03_image844
    、
    Figure 03_image846
    、
    Figure 03_image848
    及
    Figure 03_image850
    。
  61. 一種由式IIA或式IIB表示之連接子-有效負載構築體：
    Figure 03_image852
    (IIA)
    Figure 03_image854
    (IIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： A為NH或三唑基； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 RR為由L 1與如請求項1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
  62. 如請求項61之連接子-有效負載構築體，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image856
    、
    Figure 03_image858
    、
    Figure 03_image860
    及
    Figure 03_image862
    。
  63. 如請求項61或62之連接子-有效負載構築體，其中該連接子-有效負載構築體選自由以下組成之群：
    Figure 03_image864
    、
    Figure 03_image866
    、
    Figure 03_image868
    、
    Figure 03_image870
    、
    Figure 03_image872
    、
    Figure 03_image874
    、
    Figure 03_image876
    、及
    Figure 03_image878
    。
  64. 一種連接子-有效負載構築體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image880
    、
    Figure 03_image882
    、
    Figure 03_image884
    、
    Figure 03_image886
    、
    Figure 03_image888
    、
    Figure 03_image890
    、
    Figure 03_image892
    、
    Figure 03_image894
    、
    Figure 03_image896
    、
    Figure 03_image897
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image901
    、
    Figure 03_image903
    、
    Figure 03_image905
    、
    Figure 03_image907
    、
    Figure 03_image909
    、
    Figure 03_image911
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image915
    、
    Figure 03_image917
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image1485
    、
    Figure 03_image923
    、及
    Figure 03_image925
    ；
    或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
  65. 一種由式IIIA或式IIIB表示之連接子-有效負載構築體：
    Figure 03_image1489
    (IIIA)
    Figure 03_image1491
    (IIIB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； L 1為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 L 2為自我分解型部分。
  66. 如請求項65之連接子-有效負載構築體，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image858
    及
    Figure 03_image862
    。
  67. 如請求項65或66之連接子-有效負載構築體，其中該連接子-有效負載構築體選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1495
    、
    Figure 03_image1497
    、
    Figure 03_image1499
    、及
    Figure 03_image1501
    。
  68. 如請求項65或66之連接子-有效負載構築體，其中L 2選自由以下組成之群：
    Figure 03_image826
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image838
    、
    Figure 03_image840
    、
    Figure 03_image842
    、
    Figure 03_image844
    、
    Figure 03_image846
    、
    Figure 03_image848
    及
    Figure 03_image850
    。
  69. 一種由式IVA或式IVB表示之藥物結合物：
    Figure 03_image012
    (IVA)
    Figure 03_image014
    (IVB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； A為NH或三唑基； Lig為靶向部分； L 1為-CBP-NH-CH 2-或-CBP-，其中CBP為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 RR為由L 1與如請求項1之R之羥基或-NH 2部分形成之烷氧基或胺基部分。
  70. 如請求項69之藥物結合物，其中Lig為單株抗體。
  71. 如請求項69之藥物結合物，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  72. 如請求項69之藥物結合物，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  73. 如請求項72之藥物結合物，其中CBP為-Gly-Gly-Phe-Gly-或-Val-Cit-。
  74. 如請求項69至73中任一項之藥物結合物，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image856
    、
    Figure 03_image860
    、
    Figure 03_image858
    及
    Figure 03_image862
    。
  75. 如請求項69至73中任一項之藥物結合物，其中該藥物結合物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image954
    、
    Figure 03_image956
    、
    Figure 03_image958
    、
    Figure 03_image960
    、
    Figure 03_image962
    、
    Figure 03_image964
    、
    Figure 03_image966
    、及
    Figure 03_image968
    。
  76. 一種由式VA或式VB表示之藥物結合物：
    Figure 03_image970
    (VA)
    Figure 03_image972
    (VB)； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中： X為O或S； Lig為靶向部分； L 1為組織蛋白酶B可裂解肽或組織蛋白酶D可裂解肽；且 L 2為自我分解型部分。
  77. 如請求項76之藥物結合物，其中Lig為單株抗體。
  78. 如請求項76之藥物結合物，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  79. 如請求項76之藥物結合物，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  80. 如請求項76至79中任一項之藥物結合物，其中L 1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image858
    及
    Figure 03_image862
    。
  81. 如請求項76至79中任一項之藥物結合物，其中該藥物結合物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image974
    、
    Figure 03_image1531
    、
    Figure 03_image978
    、及
    Figure 03_image1534
    。
  82. 如請求項76至79中任一項之藥物結合物，其中L 2選自由以下組成之群：
    Figure 03_image826
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image832
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image838
    、
    Figure 03_image840
    、
    Figure 03_image842
    、
    Figure 03_image844
    、
    Figure 03_image846
    、
    Figure 03_image848
    及
    Figure 03_image850
    。
  83. 一種藥物結合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image991
    、
    Figure 03_image993
    、
    Figure 03_image995
    、
    Figure 03_image997
    、
    Figure 03_image999
    、 及其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中Lig為靶向部分。
  84. 如請求項83之藥物結合物，其中Lig為單株抗體。
  85. 如請求項83或84之藥物結合物，其中Lig為選自由以下組成之群之抗體：抗-TROP2抗體、抗-EGRF抗體、抗-HER2抗體、抗-B7-H3抗體、抗-CD30抗體、抗-CD33抗體及抗-CD70抗體。
  86. 如請求項83或84之藥物結合物，其中Lig為抗-TROP2抗體。
  87. 一種如請求項1至35中任一項之治療性有效負載於製造用於治療有需要患者之癌症之藥物之用途，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
  88. 一種如請求項61至68中任一項之連接子-有效負載構築體於製造用於治療有需要患者之癌症之藥物之用途，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
  89. 一種如請求項69至86中任一項之藥物結合物於製造用於治療有需要患者之癌症之藥物之用途，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、泌尿上皮癌、結腸直腸癌、前列腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌及食道癌組成之群。
  90. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至35中任一項之治療性有效負載及醫藥上可接受之賦形劑。
  91. 一種醫藥組合物，其包含如請求項61至68中任一項之連接子-有效負載構築體、及醫藥上可接受之賦形劑。
  92. 一種醫藥組合物，其包含如請求項69至86中任一項之藥物結合物、及醫藥上可接受之賦形劑。
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