JP2024518438A - エキサテカン誘導体およびその抗体薬物複合体 - Google Patents

エキサテカン誘導体およびその抗体薬物複合体 Download PDF

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Abstract

本明細書で開示されるのは、部分的には、カテプシンＢ切断可能部位を含む新規な化学リンカーを有し、ターゲティング抗体に結合したエキサテカン誘導体である化合物（Ｉ）である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月７日に出願の米国仮特許出願第６３／１８５，７３６号明細書、２０２１年９月２７日に出願の米国仮特許出願第６３／２４８，７０５号明細書及び２０２２年３月１８日に出願の米国仮特許出願第６３／３２１，１８７号明細書の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、抗原陽性の癌細胞に低分子治療薬を選択的に送達し、抗原陰性の正常細胞に対する細胞毒性薬剤の全身毒性を減弱させる機構を提供する。ＡＤＣを構成する３つの要素－抗体、細胞毒性ペイロード、そしてそれらを結合するリンカーは、効果的な治療法を設計する上で重要である。積極的な開発にもかかわらず、例えば、抗体が正常組織で標的に結合することによる毒性や、ＡＤＣリンカーの不安定性による正常組織での細胞毒性ペイロードの分散といった課題が依然として存在する。従って、多くのＡＤＣは、安全性及び／又は許容される用量での有効性の欠如のため、臨床試験では成功していない。
トポイソメラーゼＩは、正常な状態でも病的な状態（例えば癌）でも、ＤＮＡ複製において重要な役割を果たしている。トポイソメラーゼＩの阻害は細胞死につながるので、トポイソメラーゼＩに結合して阻害する化合物は治療薬として有用であろう。
カンプトテシンは、様々な細胞株において細胞毒性活性を有する天然物である。その活性ラクトン環のトポイソメラーゼＩへの結合は、ＤＮＡ複製を阻害し、従って細胞アポトーシスを引き起こす。しかし、薬剤開発におけるその制限には、例えば、貧弱な水溶性、およびその活性なラクトン形態と不活性な開環形態との間の平衡が含まれる。
エキサテカンは水溶性のカンプトテシン誘導体である。化学療法剤として、メシル酸エキサテカンは、有効性の欠如または試験用量での高い毒性のため、数回の臨床試験の後、医薬品として承認されなかった。エキサテカンの臨床的有用性を可能にするために、エキサテカンをペプチドスペーサー（細胞内カテプシンプロテアーゼの基質）を介してカルボキシメチルデキストランポリアルコールポリマーに共有結合させたプロドラッグに変換する努力がなされてきた。しかし、このプロドラッグは臨床試験に成功しなかった。
このように、ヒト腫瘍の治療において、より臨床開発に適合し、成功しやすい化合物に対する必要性が存在する。さらに、トポイソメラーゼＩ阻害剤を抗体－薬物結合体によって疾患組織に優先的に送達することにより、安全性および有効性が改善され、より多くの患者および癌の種類に治療の選択肢が提供される可能性がある。
本開示は、癌の治療に有用な化合物に関する。本開示は、部分的には、薬物コンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート）におけるペイロードとして有用なエキサテカン誘導体、ペイロードを抗体に結合させるのに有用なリンカー－ペイロード構築物およびエキサテカンをベースとする薬物コンジュゲートに向けられている。例えば、本明細書では、治療用ペイロード、リンカー－ペイロード構築物または薬物コンジュゲートを表す化合物を提供する。
例えば、本開示は、治療用ペイロードとして使用するためのエキサテカン誘導体を提供する。
また、本明細書において証明されるのは、リンカー－ペイロード構築物および薬物コンジュゲートであり、各々は開示された治療用ペイロードを含む。本明細書においてさらに提供されるのは、開示された化合物の医薬としての使用、それらの製造方法およびそれらを単独または他の薬剤との組み合わせの両方で有効成分として含有する医薬組成物であり、ならびに医薬としての使用および／または癌の治療用の医薬の製造におけるそれらの使用のための提供も提供される。
例えば、本明細書で開示するのは、式（Ｉ）で表される治療用ペイロードまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（ＸはＯ及びＳからなる群から選択され、
Ｚは結合手であり、
Ｙは、水素、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＨＯ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び水素からなる群から選択され、または、
Ｙ及びＺは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、各々独立して、ＲＺから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒはヘテロアリールに結合し、ＲはＲ６であり、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｓ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ１１から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－３ハロアルキル及び－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ２２から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２２は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０及び－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０からなる群から選択され、アルキルが存在する場合、ハロゲン及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３０は、Ｎ、ＮＲ３１及びＯからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、５－６員のヘテロアリール及び４－１０員のヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ３０は、各々独立して、Ｒ３３から選択される１以上の置換基によって、１以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
Ｒ３１は、各出現について、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＯ及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３３は、各出現について、それぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ３－６シクロアルケニル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、各々独立して、Ｒ４４から選択される１以上の置換基によって置換されており、
Ｒ４４は、各出現について、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－ＮＲａＲｂ、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２ＮＲａＲｂ及び－［（ＣＨ２）２－ＮＲａ］１－５－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂからなる群から選択され、アルキルは、各々独立して、Ｒ５５から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５５は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ヒドロキシによって置換され、それぞれ独立して、Ｒ６６から選択される１以上の追加の置換基によって置換されていてもよい－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ６６は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＺはハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、並びに
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ及び－Ｃ１－３ハロアルキルＯＨからなる群から選択され、
ＸがＯでありかつＹがＨのとき、Ｒは水素又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではない。）
また、本明細書では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＢ）で表されるリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体も開示する。
（ＡはＮＨまたはトリアゾリルであり、
Ｌ１は－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰはカテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、
ＲＲは、Ｌ１と、ここに記載の治療用ペイロードのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分とから形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
さらに、本明細書では、式（ＩＩＩＡ）または（式ＩＩＩＢ）で表されるリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体も開示する。
（ＩＩＩＡ）
（ＩＩＩＢ）
（Ｌ１は、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
さらに、本明細書では、式（ＩＶＡ）または式（ＩＶＢ）で表される薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体も開示する。
（ＩＶＡ）
（ＩＶＢ）
（Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰは、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
ＲＲは、Ｌ１と、ここに記載される治療用ペイロードのいずれか１つのＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
癌を治療する方法が本明細書において意図され、開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。例えば、本明細書において提供されるのは、開示される治療ペイロード、開示されるリンカー－ペイロード構築物、または開示される薬物コンジュゲートの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の癌を治療する方法である。
少なくとも１つの開示された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、本明細書においてさらに記載される。例えば、本明細書において提供されるのは、開示された化合物、例えば、開示された治療用ペイロード、開示されたリンカー－ペイロード構築物、または開示された薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物である。
本開示の特徴および他の詳細をより具体的に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で採用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読まれるべきである。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
定義
本明細書で使用される場合、「a」および「an」という語は、特に指定がない限り、１つ以上を含むことを意味する。例えば、用語「薬剤」は、単一の薬剤及び2種以上の薬剤の組合せの両方を包含する。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、本明細書においてそれぞれＣ２６アルケニルおよびＣ３－４アルケニルと称される、炭素数２～６または３～４の直鎖または分岐基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明細書においてそれぞれＣ１－６アルコキシ、およびＣ２－６アルコキシと称される、炭素原子数１～６または２～６のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、第２の直鎖または分岐アルキル基に結合し、酸素に結合した、直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－アルキル－）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、本明細書においてＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルと呼ばれる、アルキル基のそれぞれが独立して１～６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２－メトキシエチル、１－メトキシエチル、２－メトキシプロピル、エトキシメチル、２－イソプロポキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキオキシカルボニル」は、カルボニル基に結合し、酸素に結合した直鎖または分枝アルキル基（アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてＣ１－６アルコキシカルボニルと称される炭素原子数１～６のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖または分岐アルケニル基（アルケニル－Ｏ－）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、本明細書においてＣ３－６アルケニルオキシと称される炭素原子数３～６のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキニル基（アルキニル－Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、本明細書においてＣ３－６アルキニルオキシと称される炭素原子数３～６のアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、本明細書においてそれぞれＣ１－６アルキル、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－３アルキルと呼ばれる、炭素原子数１～６、１～４、または１～３の直鎖状または分枝状の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｃ（Ｏ）－）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、本明細書においてＣ１－６アルキルカルボニル基と呼ばれる、原子数１～６のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」とは、示された炭素数を有する直鎖または分岐の飽和脂肪族２価ラジカルを意味する。「シクロアルキレン」は、示された炭素数を有する炭素環式飽和炭化水素基の２価ラジカルを意味する。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、本明細書においてそれぞれＣ２－６アルキニルおよびＣ３－６アルキニルと称される、炭素原子数２～６、または炭素原子数３～６の直鎖または分岐基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
本明細書で使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル－Ｏ－）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、本明細書においてＣ３－６シクロアルコキシ基と称される炭素原子数３～６のシクロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、例えば炭素数３～６、または４～６の飽和または部分不飽和炭化水素基を指し、本明細書ではそれぞれＣ３－６シクロアルキルまたはＣ４－６シクロアルキルと呼ばれる。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族５～６員環系を指す。可能であれば、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基と連結していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、当技術分野で認識されており、例えば飽和または部分的に不飽和の、４～１０員の単環式または二環式環構造、あるいは例えば４～９員または４～６員の飽和環構造を指し、橋かけ環、縮合環またはスピロ環を含み、その環構造は、窒素、酸素および硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含む。可能であれば、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルと連結していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル－Ｏ－）を指す。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール－Ｏ－）を指す。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「薬学的または薬理学的に許容される」とは、動物またはヒトに投与された場合に、有害な、アレルギー性または他の有害な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトに投与する場合、製剤は、ＦＤＡ生物製剤局の基準で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性および純度の基準を満たすべきである。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張化剤および吸収遅延剤などを指す。 薬学的活性物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。 組成物はまた、補足的、付加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化してなる組成物を指す。
「個体」、「患者」、または「被験体」は、互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、および最も好ましくはヒトを含む。本開示の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家畜動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。「調節」には、拮抗作用（例えば、阻害作用）、作動作用、部分拮抗作用および／または部分作動作用が含まれる。
「治療する」には、症状、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、または排除が含まれる。
本明細書において、用語「治療上有効な量」または「有効量」とは、研究者、獣医師、医学博士または他の臨床医が求めている組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。本開示の化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、治療上有効な量の化合物は、体重減少をもたらす量など、所望の治療効果および／または予防効果を達成するのに必要な量である。
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、組成物中で使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。塩基性である本組成物に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、すなわち薬学的に許容されるアニオンを含む塩であり、これには、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩 オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））である。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方を含んでもよく、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基である。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
当業者に理解されるように、“Ｈ”は水素を表す記号であり、“Ｎ”は窒素を表す記号であり、“Ｓ”は硫黄を表す記号であり、“Ｏ”は酸素を表す記号である。「Ｍｅ」はメチルの略号である。本開示は、化学結合の法則および原則と一致して解釈されるべきであることが理解されよう。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、立体異性体として存在する。本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体異性炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定され得るが、当業者は、構造が暗黙的にキラル中心を示し得ることを認識するであろう。本開示は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と指定され得るが、当業者は、構造が暗黙的にキラル中心を示し得ることを認識するであろう。
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、したがって、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在する。記号
は、本明細書に記載されるように、単結合、二重結合または三重結合とし得る結合を示す。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると指定され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に指定のない限り、二重結合を示す構造は、“Ｅ”および“Ｚ”異性体の両方を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含むことができ、したがって、環の周りの置換基の配置に起因する幾何異性体として存在する。炭素環式環または複素環式環の周りの置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると指定され、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に断らない限り、炭素環または複素環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれることもあり、用語「シス」は環の平面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、“シス／トランス”と呼ばれる。
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心または立体異性中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物の調製に続いて、当業者に周知の分離方法によって調製することができる。これらの分離方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に付着させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィーで分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる方法、（２）光学的に活性な分離剤を用いて塩を形成させる方法、（３）光学的エナンチオマーの混合物をキラル液体クロマトグラフィーカラムで直接分離する方法、または（４）立体選択的な化学試薬または酵素試薬を用いて速度論的に分離する方法が例示される。ラセミ混合物は、キラル相液体クロマトグラフィーやキラル溶媒中での化合物の結晶化など、よく知られた方法で構成エナンチオマーに分離することもできる。立体選択的合成は、化学的または酵素的反応であり、単一の反応物が、新しい立体異性体の生成の際、または既存の立体異性体の変換の際に、立体異性体の不均等な混合物を形成するものであるが、当該技術分野ではよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を伴うことがある。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH： Weinheim, 2009を参照。
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、本開示が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。一実施形態において、化合物は非晶質である。一実施形態において、化合物は単一多形である。別の実施形態において、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
本開示は、１つ以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である本開示の同位体標識化合物も包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、１つ以上のＨ原子が重水素で置換されていてもよい。
特定の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素14同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または投与量の必要性の減少）から生じるある種の治療上の利点を与え、それゆえ、状況によっては好まれ得る。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示された手順と類似の手順に従って調製することができる。
プロドラッグ」という用語は、開示された化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を得るためにインビボで変換される化合物を指す。この変換は、様々な部位（腸管内腔、腸通過時、血液、肝臓など）において、様々な機構（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的代謝、還元的代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは当技術分野でよく知られている（例えば、Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255参照）。例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１－８）アルキル、（Ｃ２－１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルキルカルボニルオキシ）エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、γ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－２）アルキルアミノ（Ｃ２－３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１－２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１－２）アルキルおよびピペリジノ－、ピロリジノ－またはモルホリノ（Ｃ２－３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、開示された化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１－６）アルキルカルボニルオキシメチル、１－（（Ｃ１－６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１メチル１－（（Ｃ１－６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ１－６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１－６）アルキルカルボニルなどの基で置き換えることによって形成することができる、α－アミノ（Ｃ１－４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα－アミノアルキルカルボニル、またはα－アミノアルキルカルボニル－α－アミノアルキルカルボニルであり、ここで、各α－アミノアルキルカルボニル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１－６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される。
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成することができる。また、第二級アミンを代謝的に切断して生理活性のある第一級アミンを生成することもでき、または第三級アミンを代謝的に切断して生理活性のある第一級または第二級アミンを生成することもできる。例えば、Simplicio，et al.，Molecules 2008, 13, 519を参照。
本明細書に記載された化合物を製造するための手順は、実施例において以下に提供され、当業者に公知の手順によって補足または置き換えることができる。実施例で使用される原料は、当業者に公知の方法を用いて、化学文献に記載されている方法、またはその適応によって購入または製造することができる。工程を実行する順序は、導入する基、使用する試薬によって異なるが、当業者には明らかであろう。開示された化合物、または本明細書に記載された中間体のいずれかは、当業者に公知の１つ以上の標準的な合成法を用いてさらに誘導体化することができる。
本明細書に開示される化合物の塩は、本明細書に開示される化合物と適切な酸または塩基とを、適切な溶媒、または溶媒の混合物（例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル、またはエタノールなどのアルコール、または水性溶媒など）中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造することができる。本明細書に開示された化合物の塩は、通常のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理により、他の塩と交換することができる。
化合物
本明細書で開示されるのは、例えば、式（Ｉ）で表される治療用ペイロードまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（ＸはＯ及びＳからなる群から選択され、
Ｚは結合手であり、
Ｙは、水素、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＨＯ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び水素からなる群から選択され、または、
Ｙ及びＺは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、各々独立して、ＲＺから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒはヘテロアリールに結合し、ＲはＲ６であり、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１４アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｓ－Ｃ１－３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ１１から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立して、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－３ハロアルキル、及び－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＲａ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ２２から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２２は、独立して、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０、及び－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０からなる群から選択され、アルキルが存在する場合、ハロゲン及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３０は、Ｎ、ＮＲ３１、及びＯからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、５－６員のヘテロアリール及び４－１０員のヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ３０は、各々独立して、Ｒ３３から選択される１以上の置換基によって、１以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
Ｒ３１は、各出現について、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＯ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３３は、各出現について、それぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ３－６シクロアルケニル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｒ４４から選択される１又以上の置換基によって置換されており、
Ｒ４４は、各出現について、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－ＮＲａＲｂ、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２ＮＲａＲｂ、及び－［（ＣＨ２）２－ＮＲａ］１－５－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂからなる群から選択され、アルキルは、各々独立して、Ｒ５５から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５５は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、ヒドロキシによって置換され、それぞれ独立して、Ｒ６６から選択される１以上の追加の置換基によってそれぞれ独立に置換されていてもよい－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ６６は、各出現について、それぞれ独立して、ハロゲン及びＣ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＺはハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、及び
Ｒａ及びＲｂは、各出現について、それぞれ独立して、水素、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ及び－Ｃ１－３ハロアルキルＯＨからなる群から選択され、
ＸがＯであり、かつＹがＨのとき、Ｒは水素又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではない。）
いくつかの実施形態において、XはOである。他の実施形態では、Zは結合である。特定の実施形態において、Yは、例えば、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＯ及び－ＣＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、ＲはＲ１である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキニル、－Ｃ２アルキル－Ｓ－Ｃ２アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－５－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシによって置換され、Ｒ１１から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１１は、フルオロ、ヒドロキシ、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＦ３、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｙ）－Ｚ－Ｒが以下からなる群から選択することができる。
別の実施形態では、ＲはＲ２である。さらなる実施形態では、Ｙは水素である。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－２－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ２はヒドロキシによって置換され、Ｒ２２から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ２２は、フルオロ、ヒドロキシ、－ＣＨ２－ＯＨ及び－ＣＦ３からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｙ）－Ｚ－Ｒが、以下からなる群から選択される。
他の実施形態では、ＲはＲ３である。ある実施形態では、Ｙは水素である。さらなる実施形態では、Ｒは、例えば、－Ｃ（Ｏ）－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキル－トリアゾリル、－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ３アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、及び－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリルからなる群から選択され、各出現におけるアルキルは、それぞれ独立して、フルオロ及び－ＣＦ３からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
トリアゾリルは、存在する場合、水素、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群より選択される置換基によって、利用可能な窒素上で置換され、及び
トリアゾリルは、クロロ、フルオロ及び－Ｃ１－２－アルキル－ＯＨからなる群より選択される置換基によって、利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよい。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、以下かなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｒは、－Ｃ（Ｏ）－フラニル、－Ｃ１アルキル－フラニル、－Ｃ（Ｏ）－オキサゾリル及び－Ｃ（Ｏ）－ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシ及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群から選択される置換基によって置換されている。例えば、ある実施形態では、Ｒは、以下からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、Ｒは、以下からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、ＲはＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｙは水素である。別の実施形態では、Ｒは、例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ５シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ４シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ４シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ５シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキル及び－Ｃ５シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、ヒドロキシ、オキソ、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１以上の置換基によって置換されており、及び
アルキルは、ヒドロキシ及び－ＣＨ２ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは、以下からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲはＲ５である。他の実施形態では、Ｙは、水素、－ＣＨ３及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒは、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３アルキル－ＮＨ２、－Ｃ２アルキル－ＮＨ２、－Ｃ３アルキル－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｏ－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ２アルキル－ＮＨ２からなる群から選択され、アルキルは、１又は２つの－ＣＨ３基で置換されていてもよい。
例えば、いくつかの実施形態では、－Ｚ－Ｎ（Ｙ）－Ｒが以下からなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｙ及びＺは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒによって置換可能な位置で置換されたトリアゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１アルキル－ＯＨ又はＣ２アルキル－ＯＨであり、Ｒは、－ＣＦ３によって置換されていてもよい。さらなる実施形態では、－Ｚ－Ｎ（Ｙ）－Ｒは以下らかなる群より選択される。
さらに他の実施形態では、ＸはＳである、特定の実施形態では、Ｙは水素である。特定に実施形態では、Ｒは、例えば、水素、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示される治療ペイロードは、例えば、表１に記載の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択され得る。
いくつかの実施形態では、開示される治療用ペイロードは、例えば、式（ＩＡ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、３７℃で約５～約７．７のｐＨで細胞又は組織を接触させることにより形成することができる。
（ＸはＯ又はＳであり、
Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、及び
ＲＲは、Ｌ１及びここに開示のいずれかの治療用ペイロードのＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
本明細書において開示されるのは、治療有効量の治療ペイロード部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、式（ＩＡ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法である。
（Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、及び
ＲＲは、Ｌ１及びここに開示のいずれかの治療用ペイロードのＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
また、本明細書において意図されるのは、以下によって表される薬物コンジュゲートである。

（ｎは１～約１０、例えば、約６．５から８．５である。）
いくつかの実施形態では、Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である。一実施形態では、Ｌｉｇは、例えば、抗ＴＲＯＰ２抗体である。
他の実施形態では、Ｌ１が、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－又は
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－表され、
ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能部位又はカテプシンＤ切断可能部位である。
さらなる実施形態では、ＣＢＰは、カテプシンＢ切断可能ペプチド又はカテプシンＤ切断可能ペプチドである。一実施形態では、ＣＢＰは、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、例えば、以下からなる群より選択される。
本明細書においてさらに開示されるのは、治療有効量の治療ペイロード部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、式（ＩＢ）で表される薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法である。
（Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、リンキング部分であり、及び
Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、モノクローナル抗体である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である。一実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体である。
他の実施形態では、Ｌ１は、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－または
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－で表され、
ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能部位又はカテプシンＤ切断可能部位である。
いくつかの実施形態では、ＣＢＰは、例えば、カテプシンＢ切断可能ペプチド又はカテプシンＤ切断可能ペプチドである。一実施形態では、ＣＢＰは、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、例えば、以下からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、例えば、以下からなる群より選択される。
本明細書で開示されるのは、例えば、式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）のリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（ＡはＮＨまたはトリアゾリルであり、
Ｌ１は－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰはカテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、
ＲＲは、Ｌ１と、ヒドロキシ又はここに開示のいずれかの治療用ペイロードのＲの－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、リンカー－ペイロード構築物は、以下からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示されるリンカー－ペイロード構築物は、例えば、表2に開示される化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択することができる。
本明細書でさらに開示されるのは、式（ＩＩＩＡ）又は式（ＩＩＩＢ）のリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（Ｌ１は、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下からなる群より選択される。
他の実施形態では、リンカー－ペイロード構築物が、以下からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、以下からなる群より選択される。
また、本明細書で開示されるのは、例えば、式（ＩＶＡ）又は式（ＩＶＢ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰは、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
ＲＲは、Ｌ１と、ヒドロキシ又はここに開示のいずれかの治療用ペイロードのＲの－ＮＨ２部分とから形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、モノクローナル抗体である。例えば、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である。一実施形態では、例えば、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体である。
他の実施形態では、ＣＢＰは、例えば、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である。
さらなる実施形態では、Ｌ１は、以下からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、薬物コンジュゲートは、例えば、以下からなる群より選択される。
また、本明細書でさらに開示されるのは、式（ＶＡ）又は式（ＶＢ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
（Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
Ｌ１は、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
いくつかの実施形態では、Ｌｉｇはモノクローナル抗体である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である。一実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体である。
他の実施形態では、Ｌ１が、以下からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、薬物コンジュゲートは、例えば、以下かなる群から選択される。
さらなる実施形態では、Ｌ２は、以下からなる群より選択される。
また、本明細書でさらに開示されるのは、以下からなる群から選択される薬物コンジュゲート及びその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
Ｌｉｇは、ターゲティング部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、モノクローナル抗体である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｉｇは、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である。一実施形態では、Ｌｉｇは、例えば、抗ＴＲＯＰ２抗体である。
本開示の意図する標的および対応する抗体を表3に示す。
方法
本明細書に開示されるのは、例えば、本明細書に開示される治療ペイロードの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、癌が、肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群から選択される方法である。
また、本明細書において開示されるのは、本明細書において開示されるリンカー－ペイロード構築物の有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌の治療方法であって、癌が、肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群より選択される方法である。
さらに、本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者の癌を治療する方法であって、本明細書において開示されるペイロードのいずれかを含む薬物コンジュゲートの有効量を患者に投与することを含み、癌が、肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群から選択される方法である。
特定の実施形態において、患者はヒトである。
特定の実施形態において、開示される化合物の投与は、皮下投与を含むことができる。特定の実施形態において、開示される化合物の投与は、静脈内投与を含むことができる。特定の実施形態において、開示される化合物の投与は、経口投与を含むことができる。
提供される治療方法は、開示される化合物を１日１回、２回、または３回投与すること、約１日おき（例えば、２日おき）に投与すること、週２回投与すること（例えば、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、または、例えば、投与間に約２～約３日の間隔を空けて投与すること）、週１回投与すること、週３回投与すること、隔週投与すること、月２回投与すること、月１回投与すること、隔月投与することまたはさらに少ない頻度で投与することを含むことができる。
特に、特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする被験体に、本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む、１つ以上の上記医学的適応症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法の1つ以上によって利用される化合物は、本明細書に記載される後発化合物、亜後発化合物、または特異的化合物の１つである。
本開示の化合物は、最適な薬学的効力を提供する用量で、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。任意の特定の適用における使用に必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢および状態、患者がその時点で従っている同時投薬または特別な食事、および当業者が認識するであろう他の因子によっても、患者ごとに変化し、適切な用量は最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解されるであろう。本明細書で指摘される臨床状態および疾患を治療するために、本開示の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤で、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸で投与することができる。非経口投与には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または注入技術が含まれる。
治療は、所望の期間、または短期間継続することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果が得られたときに終了することができる。
医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。 特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、膣、またはエアロゾル投与に適したものが含まれるが、任意の場合に最も適した投与形態は、治療される状態の程度および重篤度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化することができ、および／または経口もしくは皮下投与のために製剤化することができる。
例えば、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される治療用ペイロードと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。また、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示されるリンカー－ペイロード構築物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。さらに本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
本開示の例示的な医薬組成物は、例えば、固体、半固体または液体の形態の医薬製剤の形態で使用することができ、この医薬製剤は、有効成分として、外用、経腸用または非経口用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混和して、１以上の開示化合物を含有する。 有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した他の任意の形態のために、通常の無毒性で薬学的に許容される担体と配合することができる。活性対象化合物は、疾患のプロセスまたは症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤のような固形組成物を製造するために、主要な活性成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような従来の打錠成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、開示された化合物またはその非毒性の医薬的に許容される塩の均質な混合物を含む固形製剤前組成物を形成することができる。これらの製剤前組成物を均質と称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味し、そのため組成物は、錠剤、ピルおよびカプセルのような均等に有効な単位剤形に容易に小分けすることができる。
経口投与用の固形剤形（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される。（１）充填剤または伸展剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸着剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤および（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、組成物は緩衝剤も含むことができる。同様のタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
錠剤は、圧縮または成形により、任意に１以上の付属成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えばドラジェ、カプセル、丸薬および顆粒は、任意に、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコアリングまたは製造することができる。
吸入または気腹のための組成物には、薬学的に許容される、水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物などが挙げられる。
懸濁剤は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として懸濁剤を含有することができる。
直腸投与用または膣投与用の製剤は、坐剤として提示することができ、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩からなる１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と対象組成物を混合することによって製造することができ、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で融解して活性剤を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合することができる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、動植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有してもよい。
粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーには、さらに、クロロフルオロ炭化水素や、ブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用的な推進剤が含まれることがある。
本開示の組成物および化合物は、代替的に、エアロゾルによって投与することができる。これは、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を製造することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができる。音波式ネブライザーは、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす可能性のあるせん断に薬剤をさらすことを最小限にするため、使用することができる。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に等張溶液から製造される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた本願の組成物からなり、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物に採用され得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用、分散体の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
別の態様において、本開示は、開示される化合物および腸溶性材料、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸溶性材料とは、胃の酸性環境では実質的に不溶性であり、特定のｐＨでは腸液に主に溶解するポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間にある消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５、空腸のｐＨは約６．５、回腸遠位のｐＨは約７．５である。従って、腸溶性物質は、例えば、ｐＨが約５．０になるまで、ｐＨが約５．２になるまで、ｐＨが約５．４になるまで、ｐＨが約５．６になるまで、ｐＨが約５．８になるまで、ｐＨが約６．０になるまで、ｐＨが約６．２になるまで、ｐＨが約６．４になるまで、ｐＨが約６．６になるまで、ｐＨが約６．８になるまで、ｐＨが約７．０になるまで、ｐＨが約７．２になるまで、ｐＨが約７．４になるまで、ｐＨが約７．６になるまで、ｐＨが約７．８になるまで、ｐＨが約８．０になるまで、ｐＨが約８．２になるまで、ｐＨが約８．４になるまで、ｐＨが約８．６になるまで、ｐＨが約８．８になるまで、ｐＨが約９．０になるまで、ｐＨが約９．２になるまで、ｐＨが約９．４になるまで、ｐＨが約９．６になるまで、ｐＨが約９．８になるまで、ｐＨが約１０．０になるまで溶解しない。例示的な腸溶性材料には、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれる、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（Gantrez ESシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、ゼイン、シェラック、コーパルコロホリウムなどの天然樹脂、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、オイドラギット L30D55、オイドラギット FS30D、オイドラギット L100、オイドラギット S100、コリコート EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、Aquateric）。上記の各材料の溶解度は既知であるか、またはインビボで容易に決定可能である。上記は可能性のある材料のリストであるが、本開示の恩恵を受けた当業者であれば、包括的なものではなく、本発明の目的を満たす他の腸溶性材料が存在することを認識するであろう。
有利には、本開示は、例えば癌の治療を必要とする消費者が使用するためのキットも提供する。そのようなキットは、本明細書に記載されるもののような適切な剤形、および炎症を媒介、軽減または予防するためにそのような剤形を使用する方法を記載する説明書を含む。説明書は、消費者または医療関係者に、当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与するように指示するであろう。このようなキットは、有利には、単一または複数のキット単位で包装され、販売することができる。このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、比較的硬い材質のシートを、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆ったものである。包装工程中、プラスチック箔に凹部が形成される。凹部は、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルは凹部に入れられ、比較的硬い材料のシートは、凹部が形成された方向とは反対側のホイルの面でプラスチックホイルに対してシールされる。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチック箔とシートの間の凹部に封入される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であり、凹部に手動で圧力を加えることにより、凹部の場所でシートに開口部が形成される。 錠剤またはカプセルは、その後、前記開口部から取り出すことができる。
例えば、錠剤またはカプセルの横に番号の形をした記憶補助をキット上に設けることが望ましく、その番号は、そのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日に対応する。このような記憶補助のもう一つの例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、次のようなものである。「第１週、月、火・・・など、第２週、月、火・・・」など。記憶補助の他のバリエーションはすぐにわかるだろう。「１日量」は、１錠の錠剤やカプセルの場合もあれば、数錠の錠剤やカプセルをその日に服用する場合もある。また、第一の化合物の１日投与量は１錠または１カプセルであるが、第二の化合物の１日投与量は数錠または数カプセルであることもあり、その逆もある。記憶補助剤はこれを反映すべきである。
また、本明細書では、第２の活性剤を含む方法および組成物、または第２の活性剤を投与する方法も意図される。本明細書において意図されるのは、以前に癌を治療することが示された少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせた開示化合物である。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野で公知の合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、およびワークアップ手順を含む、提案されるすべての反応条件は、特に指示されない限り、その反応の標準的な条件であるように選択され得ることが理解される。分子の様々な部分に存在する官能性は、提案された試薬と反応に適合すべきであることは、有機合成の当業者には理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替法が示されている。実施例の出発物質は市販されているか、または既知の物質から標準的な方法で容易に製造できる。本明細書において「中間体」として特定される化合物の少なくとも一部は、本開示の化合物として意図される。
特に断りのない限り、すべての反応は、アルゴン雰囲気下、ヒートガン乾燥ガラス器具中で、標準的なセプタ技術を使用して行った。商業的に入手可能な出発構成ブロックはすべて商業的ベンダーから購入した。反応は、ESI付き島津UFLC-MS-2020システムを用いたHPLC-MS分析、および/またはシリカゲル60 F254プレート(Merck)を用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターし、254nmのUVで可視化した。精製は、C18または修飾C18シリカゲルを含むプレパックドカラム（Interchim，PT-15C18AQ，15 μm Puriflash 200，5g，12g，または25g）を用いた自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（ECOM）を用いて行った。分取HPLCはECOM HPLCシステムを用い、改良C18半分離カラム（YMC-Actus，Triart Prep C18，250x20 mm，S-10 μm，12nm）を用いて行った。HPLC-MS分析は、島津UFLC-MS-2020システム（ESI付き）を用いて行った。カラム Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，2.1 x 50 mm。溶媒A: H2O 0.1 % HCOOH; 溶媒B： MeCN + 0.1 % HCOOH。総流量0.6 ml/分。メソッドの総時間10分。UV-Visスペクトルは、島津SPD-M2OA Prominenceダイオードアレイ検出器を用いて、200-800 nmの範囲で記録した。NMRスペクトルは、99%以上の重水素化溶媒を用い、400MHz Bruker AVANCE IIIスペクトロメーター（400MHzで1H）および／またはBruker AVANCE 500（500.0MHzで1H）で記録した。化学シフト（ppm、δスケール）は1Hスペクトルの溶媒シグナルである。中間体および最終生成物は、グレゴリーインストルメンツ社製凍結乾燥機（モデルL4-110）を用いて、水またはジオキサンもしくはアセトニトリルの水混合液から凍結乾燥した。
略号
実施例１：化合物２の合成
ステップ１
中間体１ エタノールアミン（２３ｍｇ、０．４１４２ｍｍｏｌ）とジメトキシスクエアレート（３当量、１７７ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬの１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ＝９）に懸濁し、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。２ｍＬのＤＭＦを添加し、溶媒を減圧下で最終体積約３ｍＬまで蒸発させた。粗反応混合物を、２５ｇのジオール修飾Ｃ１８を含有するカラムを使用し、水中のＡＣＮの勾配（水中のＡＣＮ０→５０％）を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。水から凍結乾燥した後、所望の生成物を白色粉末として回収した（４６ｍｇ、６５％）。C7H10NO4のＭＳ計算値：172.06, 実測値：172.25, [M+H]+
化合物２ メシル酸エキサテカン（２０ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）および先に合成した中間体１（１．５当量、９．７ｍｇ、０．０５６４）を５ｍＬの１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ＝９）に懸濁し、 混合物を５５℃で１６時間撹拌した。 ２ｍＬのＤＭＦを加え、溶媒を減圧下で最終体積が約3mLになるまで蒸発させた。粗反応混合物を、２５ｇのジオール修飾Ｃ１８を含有するカラムを使用し、水中のＡＣＮの勾配（水中のＡＣＮ０→５０％）を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。水から凍結乾燥した後、所望の生成物を白色粉末として回収した(12 mg、57 %)。C30H28FN4O7のＭＳ計算値：575.19, 実測値：575.45, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.43 (m, 4H), 3.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.33 (td, J = 5.7, 4.8, 2.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例2:化合物1001の合成
中間体1. エタノールアミン(100 mg, 1.637 mmol)とジメトキシスクアレート(1.2当量、1.964 mmol, 279 mg)とを10 mLの1 Mホウ酸緩衝液(pH 9)に溶解した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をDMFに再溶解し、直接カラムにロードした。生成物を、40gのC18を含むカラムを用い、水中のACNの勾配（水中のＡＣＮ0→20％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥した後、白色固体として回収した（205 mg、73 %）。C7H10NO4のＭＳ計算値：172.06, 実測値：172.17, [M + H]+.
中間体2. 中間体１(10 mg, 0.058 mmol)と出発ペプチドFmocGGFG-OAc (1 当量, 0.058 mmol, 37 mg)をアルゴン雰囲気下、2 mLの無水DMFに溶解し、100 μLのHCl (Et2O 中2M)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、カラムに直接ロードした。生成物を25gのジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中のACNの勾配（水中のＡＣＮ0→80％）を使用した逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色固体として回収した（25 mg, 58 %）。C38H40N6NaO10のＭＳ計算値：763.27, 実測値：763.80, [M + Na]+.
中間体3. 中間体2 (25 mg, 0.0338 mmol) およびエキサテカンメシル酸塩（1.5当量、0.508mmol、27mg）を4mLの1Mホウ酸緩衝液（pH9）に懸濁し、反応混合物を55℃で4時間撹拌した。DMF（2 mL）を加え、溶媒を減圧下、最終容量が約2 mLになるまで蒸発させた。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中のACNの勾配（水中のＡＣＮ0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水－ジオキサンから凍結乾燥後、白色固体として回収した（11 mg, 28 %）。C61H59FN9O13のＭＳ計算値：1144.42: 1144.42, 実測値：1144.01, [M + H]+.
中間体4. 中間体3 (11 mg, 0.0096 mmol) を1mLのDMFに溶解し、モルホリン（20μL）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中のACNの勾配（水中のACN 0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水－ジオキサンから凍結乾燥後、黄色がかった固体として回収した（7.5 mg, 88 %）。C46H50FN9O11のＭＳ計算値：923.36, 実測値：923.75, [M + H]+.
化合物1001 中間体4 (7.5 mg, 0.0081 mmol)を1 mLのDMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(2当量、0.0163 mmol, 5 mg)およびDIPEA(20μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中のACNの勾配（水中のACN 0→80%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色固体として回収した（7 mg, 77 %）。C55H58FN10O15のＭＳ計算値：1117.41, 実測値：1117.44, [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 33.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.05 (t, J = 20.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.85 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 3H).
実施例3:化合物12の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン（39 mg、0.0737 mmol）、マロン酸（5当量、0.3687 mmol、38 mg）および4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチル-モルホリニウムクロリド（DMTMM、5当量、0.3687 mmol、102 mg）をDMFと水の5：1混合溶媒（6 mL）に溶解した。トリエチルアミン(50 当量、3.6873 mmol, 514 μL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1% TFA中のACNの勾配（1%TFA中のACN 0→40%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（34 mg、88 %）。C27H23FN3O7のＭＳ計算値： 520.15, 実測値：520.49 [M-H]-.
中間体２ 先に合成した中間体１(24 mg, 0.0461 mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(5当量、0.2303 mmol, 48 μL)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチル-モルホリニウムクロリド(DMTMM, 5当量、0.2303 mmol, 64 mg)をDMFと水(6 mL)の5:1混合溶媒に溶解した。トリエチルアミン(50当量、2.303 mmol, 321 μL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中のACNの勾配（水中のACN 0→70%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水-DMFから凍結乾燥後、黄色がかった泡として回収した（7 mg、22 %）。C35H44FN4O7SのＭＳ計算値：679.30, 実測値：679.00, [M+H]+.
化合物12 先に合成した中間体２ (7 mg, 0.0103 mmol)を1 % TFA (2 mL)に懸濁し、混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を直接カラムにロードし、25 gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1 % TFA中のACNの勾配(1% TFA中のACN ０→40%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、黄色がかった粉末として回収した（3 mg, 53 %）。C29H30FN4O7のＭＳ計算値：565.21, 実測値：565.70, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例4:化合物1005の合成
中間体1 FmocGGFG-N3（23mg、0.0350mmol）をジオキサン2mLに溶解した。Pd/C(10%w/w、5 mg)を混合物に懸濁し、室温で2時間撹拌しながら、懸濁液にバルーンを用いてH2をバブリングした。懸濁液をシリンジで取り、0.2 μmのシリンジフィルターで濾過し、ACN（2 mL）および水（0.5 mL）中のマロン酸（5当量、0.1750 mmol、18 mg）、DMTMM（5当量、0,1750 mmol、48 mg）およびDIPEA（100 μL）のあらかじめ調製した溶液を含むフラスコに直接入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をDMFに再溶解し、直接カラムにロードした。生成物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→40％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色固体として回収した（15 mg, 60 %）。C36H41N6O10のＭＳ計算値：715.27, 実測値：715.55 [M - H]-.
中間体2 中間体1(14 mg, 0.0195 mmol)をDMF(2 mL)と水(0.5 mL)の混合溶媒に溶解した。溶液にエキサテカンメシル酸塩(1.5当量、0.0293mmol、16mg)、DMTMM(3当量、0.0587mmol、16mg)およびDIPEA(20μL)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をDMFに再溶解し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥した後、黄色の固体として回収した。（15 mg、66 %）。C60H61FN9O13のＭＳ計算値：1134.44, 実測値：実測値：1134.40 [M + H]+.
中間体3 中間体2(15 mg, 0.0132 mmol)をDMF 1 mLに溶解し、モルホリン(20 μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水-ジオキサンから凍結乾燥後、黄色の固体として回収した（10 mg, 83 %）。C45H51FN9O11のＭＳ計算値：912.37, 実測値：912.91 [M + H]+.
化合物1005 中間体3 (10 mg, 0.0110 mmol) を1 mLのDMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(2当量、0.0219 mmol, 7 mg)およびDIPEA(20μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水-ジオキサンから凍結乾燥後、黄色の固体として回収した（11 mg, 90 %）。C54H60FN10O15のＭＳ計算値：1107.42, 実測値：1107.50 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 1H), 8.61 (m,1H), 8.52 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.24 (m, 2H), 7.212 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.19 (m, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 2.63 (p, J = 1.9 Hz, 5H), 2.43 - 2.36 (m, 6H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.85 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 3H).
実施例5:化合物16の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン（20 mg、0.0376 mmol）、コハク酸（5当量、0.1881 mmol、22 mg）および4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチル-モルホリニウムクロリド（DMTMM、5当量、0.1881 mmol、53 mg）をDMFと水（4 mL）の5：1混合溶媒に溶解した。トリエチルアミン（200μL）を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1％TFA中ACNの勾配（1％TFA中のACN 0 →40％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水-ジオキサンから凍結乾燥後、褐色粉末として回収した（18 mg、89 %）。C28H25FN3O7のＭＳ計算値：534.17, 実測値：534.80 [M-H]-.
中間体2 先に合成した中間体1(15 mg, 0.0424 mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(3 当量、0.1272 mmol, 22 mg)およびヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム(HATU, 3当量、0.1272 mmol, 48 mg)をDMF(1 mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（50μL）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水-ジオキサンから凍結乾燥後、黄色の泡として回収した（22 mg、74 %）。C36H46FN4O7SiのＭＳ計算値：693.31, 実測値：693.55, [M+H]+.
化合物16 先に合成した中間体2 (22 mg, 0.0317 mmol)を1 % TFA (2 mL)に懸濁し、混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を直接カラムに負荷し、25 gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1 % TFA中のACNの勾配(1% TFA中のACN 0→40%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収した（11 mg, 60 %）。C30H32FN4O7のＭＳ計算値：579.23, 実測値：579.25, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.07 (td, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 5H), 2.12 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例6:化合物18 の合成
中間体1 トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(25 mg, 0.206 mmol)およびジメトキシスクアレート(3当量、0.619 mmol, 88 mg,)を10 mLの1Mホウ酸緩衝液(pH = 9)に懸濁し、混合物を55℃で16時間撹拌した。2 mLのDMFを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、最終容量を約3 mLとした。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→50％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収した（22 m 、48 %）。C9H14NO6のＭＳ計算値：232.08, 実測値：232.19, [M+H]+.
化合物18 メシル酸エクサテカン（20 mg, 0.0377 mmol）と先に合成した中間体1（1,5当量, 0.0564 mmol, 13 mg）を5 mLの1Mホウ酸緩衝液（pH = 9）に懸濁し、混合物を55℃で16時間撹拌した。2 mLのDMFを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、最終容量を約3 mLとした。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中のACNの勾配（水中のACN 0→50％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（9 mg、38%）。C32H32FN4O9のＭＳ計算値：635.22, 実測値：635.63, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J= 19.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 3.27 (m, 1H), 2.44 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (m , 1H), 1.85 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例7:化合物22の合成
ステップ1:
中間体1 2-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エタノール(1.14 mmol, 200 mg)をアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン(4 mL)に溶解した。反応混合物を0℃で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量、1.25mmol、218μL)を添加し、続いてトリホスゲン(1.2当量、0.45mmol、135mg)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、さらにジイソプロピルエチルアミン(1.2当量、1.25mmol、218μL)を添加し、続いて2-メルカプトピリジン(1.1当量、1.25mmol、155mg)を添加した。0℃でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を20 mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl（10 mL）を加えた。有機相を飽和NH4Cl（2 x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、シクロヘキサン中のEtOAcの勾配（シクロヘキサン中のEtOAc 0→50％）を使用して、所望の生成物（100mg、28％）を得た。C14H24NO3SSiのＭＳ計算値：314.12, 実測値：314.10, [M+H]+.
化合物22 メシル酸エクサテカン(0.0376 mmol, 20 mg)とトリエチルアミン(2 当量、0.0752 mmol, 11 μL)をアルゴン雰囲気下、無水DMF 2 mLに溶解した。中間体1(1.5当量、0.0752 mmol, 18 mg)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、25 gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配(水中のACN 0→40%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、粗反応混合物を精製した。所望の反応生成物（中間体2）を含むフラクションを蒸発させ、固体を1％TFAに再懸濁し、室温で1時間撹拌した。所望の生成物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを使用し、1％TFA中ACNの勾配（1％TFA中のACN 0→40％）を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製し、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収した（16mg、2段階にわたって81％、エクサテカンで計算）。C27H27FN3O7のＭＳ計算値：524.18, 実測値：524.20, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 - 5.16 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例8:化合物1007 の合成
中間体1 化合物22 (28 mg, 0.0535 mmol) およびFmocGGFG-OAc (2 当量、0.107 mmol, 67 mg) を1 mLの無水DMFに溶解した。HCl（100μL、Et2O 中2M）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を直接カラムにロードした。生成物を、25gのC18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→70％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色固体として回収した（23 mg, 39 %）。C58H58FN8O13のＭＳ計算値：1093.41, 実測値：1093.63, [M + H]+.
中間体2 中間体1 (23 mg, 0.0211 mmol) を1 mLの無水DMFに溶解し、モルホリン (100 μL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、直接カラムにロードした。生成物を逆相フラッシュHPLCで精製した。25gのジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→100%）を使用した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色固体として回収した（16 mg, 85 %）。C43H48FN8O11のＭＳ計算値：871.34, 実測値：871.44, [M + H]+.
化合物1007 中間体2(16 mg, 0.0179 mmol)を1 mLのDMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(2当量、0.0358 mmol, 11 mg)およびDIPEA(20μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色固体として回収した（7 mg, 37 %）。C52H57FN9O15のＭＳ計算値：1066.40, 実測値：1065.98, [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.61 - 6.46 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 2H), 5.15 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 3H).
実施例9:化合物42の合成
中間体1 2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(21 mg, 0.121 mmol)、トリホスゲン(0.95当量、0.0383 mmol, 11 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(5 当量、0.605 mmol, 105 μL)をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(2 mL)に溶解した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。中間体1を得るための完全な反応変換は、LCMS分析によって確認された。反応生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物42 メシル酸エクサテカン(0.0602 mmol, 32 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量、0.120 mmol, 21 μL)を1 mLの無水DMFに溶解し、溶液を0℃で冷却した。先に調製したイソシアネート中間体1のジクロロメタン溶液(2 mL, 0.1150 mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、25 gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中のACNの勾配(水中のACN 0→60%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、粗反応混合物を精製した。所望の反応生成物（中間体2）を含むフラクションを蒸発させ、固体を1％TFAに再懸濁し、室温で1時間撹拌した。所望の生成物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1％TFA中のACNの勾配（1％TFA中のACN 0→40％）を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製し、水から凍結乾燥した後、白色粉末として回収した（15mg、3段階にわたって48％、エキサテカンから計算）。C27H28FN4O6のＭＳ計算値：523.20, 実測値：523.25, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.43 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例10:化合物1008の合成
中間体1 化合物48 (17 mg, 0.0325 mmol) およびFmocGGFG-OAc (3当量、0.0976 mmol, 61 mg) を1 mLの無水DMFに溶解した。HCl（100μL、Et2O中2M）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。生成物を、25gのC18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色固体として回収した（15 mg, 44 %）。C58H59FN9O12のＭＳ計算値：1092.43, 実測値：1093.03, [M + H]+.
中間体2 中間体1 (15 mg, 0.0135 mmol) を1 mLの無水DMFに溶解し、モルホリン (100 μL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、直接カラムに負荷した。生成物を逆相フラッシュHPLCで精製した。25gのジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中のACNの勾配（水中のACN 0→100%）を使用した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色固体として回収した（10 mg, 87 %）。C43H49FN9O10のＭＳ計算値：870.36, 実測値：870.88, [M + H]+.
化合物1008 中間体2(10 mg, 0.0118 mmol)を1 mLのDMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(2当量、0.0237 mmol, 7 mg)およびDIPEA(20μL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0.2 μmシリンジフィルターで濾過し、直接カラムにロードした。生成物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→100%）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色固体として回収した（4 mg, 32 %）。C52H58FN10O14のＭＳ計算値：1065.41, 実測値：1065.79, [M + H]+.
実施例11:化合物48の合成
中間体1 ベンジル(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.392 mmol)、塩化tert－ブチルジメチルシリル (1.5当行、1.764 mmol, 266 mg)およびイミダゾール(1.5当量、1.764 mmol, 120 mg)を5 mLの無水DMFに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（0→50%ヘキサン中の EtOAc）で精製して、中間体1（188 mg, 80 %）を得た。C30H60NO5Si3のＭＳ計算値：598.38, 実測値：598.25, [M+H]+.
中間体2 先に調製した中間体1（188 mg, 0.314 mmol）を無水ジオキサン5 mLに溶解した。溶媒を蒸発させ、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（0→50%ヘキサン中のEtOAc）で精製して、目的の中間体2（101 mg, 69 %）を得た。C22H54NO3Si3のＭＳ計算値：464.34, 実測値：463.98, [M+H]+.
化合物48 先に調製した中間体 2 (56 mg、0.121 mmol)、トリホスゲン (1 当量、11.4 mg)、およびジイドプロピルエチルアミン (100 μL) を 2 mL の無水ジクロロメタンに溶解しました。 反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ中のエキサテカン（３０ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）の予め混合した溶液に加えた。 反応混合物を室温で２４時間撹拌した。 溶媒を蒸発させ、粗固体を２ｍＬのＤＭＦに再溶解した。 水（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、水と３回共蒸発させた。 粗固体をDMF (2 mL)に再溶解し、半分取カラム(ジオール修飾C18、0→水中の70%ACN/1% TFA)での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(15 mg、70 ％）を、凍結乾燥後に白色粉末として得た。C29H32FN4O8のＭＳ計算値：383.22, 実測値：383.54, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.29 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 6H), 3.16 (dt, J = 10.6, 4.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (hept, J = 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例12:化合物52の合成
中間体1 メチルプロピオレート（1.0当量、55mg、0.65mmol）、（2-アジドエトキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン（1.15当量、150mg、0.74mmol）およびトリス[(1-ベンジルトリアゾール-4-イル)メチル]アミン（0.15当量、 50 mg, 0.094 mmol）をDMF（3 ml）に溶解し、1M水性CuSO4.5H2O（0.1 当量、0.06 mmol, 60 μL）および2M水性アスコルビン酸ナトリウム（0.2当量、0.12 mmol, 60 μL）を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残渣をEtOAcに取り、有機相を水、0.2M水性HCl、飽和水性NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、0％～30％EtOAc/シクロヘキサン）による精製により、トリアゾール中間体1（158mg、85％）を白色固体として得た。
中間体2 MeOH（2mL）中のトリアゾール中間体1（1.0当量、158mg、0.55mmol）の溶液に、2M水性NaOH（1.0当量、0.55mL）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで2回再蒸発させ、EtOAcに懸濁し、濾過した。固形物をEt2Oで洗浄し、真空乾燥して、トリアゾール中間体2（135mg、84％）を白色固体として得た。
中間体3 エキサテカンメシレート（15 mg, 0.028 mmol）、トリアゾール中間体2（2.1当量、0.06 mmol, 17 mg）、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（2.0当量、0.056 mmol, 11 mg）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.0当量、0.056 mmol, 8 mg）をDMF (1 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン (5.0当量、0.14 mmol, 18 mg, 25 μL)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSは出発物質の完全な消費を示した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、水中のACN 0％～75％）による混合物の精製により、トリアゾール中間体3（14mg、73％）が凍結乾燥後に白色粉末として得られた。
化合物52 トリアゾール中間体3(14mg、0.02mmol)をACN/0.1%水溶液 TFA混合物(1:1、2ml)に溶解し、次いでTFAを2滴添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、中間体1の完全な消費を示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→50%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、化合物52（10 mg、85 %）を白色粉末として得た。C29H28FN6O6のＭＳ計算値：575.20, 実測値：575.25, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例13:化合物1010 の合成
中間体1 化合物 52 (1.0 当量、30 mg、0.052 mmol) と FmocGGFG-OAc (2.0 当量、0.104 mmol、66 mg) の混合物を無水 DMF (1.5 mL) に溶解し、続いて 2M HCl/ Et2O (150 μL) を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その間にFmocGGFG-OAcを数回に分けて(それぞれ約0.5当量)反応混合物に加えた。次に、反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0％から75％ACN／H2O）で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、残渣（生成物＋共溶出不純物）を次のステップに直接使用した。C60H59FN11O12のＭＳ計算値：1144.43, 実測値：1144.40, [M+H]+.
中間体2 モルホリン（140μL）を、無水DMF（2ml）中の中間体1（前工程で得られたもの）の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0％から60％ACN／H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（20mg、42％、2段階）。C45H49FN11O10のＭＳ計算値：922.36, 実測値：922.35, [M+H]+.
化合物1010 無水DMF(1 ml)中の中間体2(1.0当量、20 mg, 0.022 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.022 mmol, 6.7 mg)およびDIPEA(2.4当量、0.053 mmol, 7 mg, 9 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で40分間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18、0％から60％ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、凍結乾燥後、目的の生成物が白色固体として得られた（7.5mg、31％）。C54H58FN12O14のＭＳ計算値：1117.42, 実測値：1117.35, [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 5H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (td, J = 17.3, 5.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 5H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.05 (dd, J= 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 3H).
実施例14:化合物58の合成
4:1のDMF/水混合溶液（4 mL）に、エキサテカンメシル酸塩（20 mg, 0.038 mmol）、トランス-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸（1.25当量、6 mg, 0.048 mmol）、DMTMM（2.0当量、21 mg, 0.076 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（20 μL）を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0 から100% ACN/H2O）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（13 mg, 64%）。C29H29FN3O6のＭＳ計算値：534.20, 実測値：534.21, [M+H]+. 1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.86 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例15:化合物66の合成
中間体1 DMF（1ml）中の3-ブチノイン酸（1.0当量、17mg、0.2mmol）、（2-アジドエトキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン（1.25当量、50mg、0.25mmol）およびトリス[(1-ベンジルトリアゾール-4-イル)メチル]アミン（0.15当量、16mg、0.03mmol）の溶液に、トリエチルアミン（1.0当量、 0.2 mmol, 20 mg, 28 μL）、1M水性CuSO4.5H2O（0.1当量、0.02 mmol, 20 μL）および2M水性アスコルビン酸ナトリウム（0.2当量、0.04 mmol, 20 μL）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0％から75％ACN/H2O）で混合物を精製して、トリアゾール中間体1（47mg、61％）を得た。
トリアゾール中間体2 エキサテカンメシレート(10 mg, 0.019 mmol)、トリアゾール中間体1(2.0当量, 0.038 mmol, 15 mg)、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.0当量, 0.038 mmol, 8 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.0当量、 0.038 mmol, 5.5 mg）をDMF (0.5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン (5.0当量、0.095 mmol, 12 mg, 17 μL)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（12g、ジオール修飾C18、0％から75％ACN/H2O）による混合物の精製により、トリアゾール中間体2（8mg、60％）を、凍結乾燥後に白色粉末として得た。
化合物66 トリアゾール中間体2(8 mg, 0.011 mmol)をACN/0.1%水溶液 TFA混合物(1:1, 1 ml)に溶解し、次いでTFAを2滴添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、中間体1の完全な消費を示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0％から50％ACN／H2O）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、化合物76（5mg、77％）を白色粉末として得た。C30H30FN6O6のＭＳ計算値：589.22, 実測値：589.30, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例16:化合物79の合成
3-ヒドロキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(5.8 mg, 0.0451 mmol)およびエキサテカンメシル酸塩(0.8当量、20 mg, 0.0376 mmol)を、38 μLの1M NaOH溶液(0.8当量、NaOH)を含む5 mLの1:4 H2O/DMF混合溶媒に溶解した。 混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で最終容量約2mLまで蒸発させた。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→50%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2回目の精製は、ジオール修飾C18を負荷したセミ分取カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80％）を用いて行った。 目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（14 mg, 68 %）。C30H29FN3O6のＭＳ計算値：546.20, 実測値：546.22, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.53 (td, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.96 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.36 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 7H), 1.94 - 1.79 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例17:化合物83 の合成
4:1DMF/水混合溶液(4 mL)にエキサテカンメシル酸塩(20 mg, 0.0376 mmol)、4-ヒドロキシブト-2-イノイン酸(2当量、0.0753 mmol, 8 mg)、DMTMM (1.5当量、0.0564 mmol, 16 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(20 μL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0→100% ACN/H2O）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（15 mg, 76 %）。C28H25FN3O6のＭＳ計算値：518.17, 実測値：518.24, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.58 (dt, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.18 (q, J = 18.9 Hz, 2H), 4.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 2.38 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例18:化合物100 の合成
中間体1 ピリジン中のd-リボース(1.00 g, 6.66 mmol)の溶液を0℃に冷却し、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(1.2当量、2.20 g, 2.08 mL)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、0→30% EtOAc/シクロヘキサン）による精製で、中間体2（1.73 g, 67 %）を得た。
中間体2 DCM（40mL）中の中間体1（1.73g、4.45mmol）の溶液に、トリエチルアミン（6.0当量、26.7mmol、2.7g、3.72mL）を添加し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、DCM(10 mL)中の塩化ベンゾイル(4.0当量、17.8 mmol, 2.5 g, 2.07 mL)の溶液を15分かけて滴下添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた混合物を1M塩酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、粗生成物をTHF（100ml）に溶解した。この溶液にTBAF（2.2当量、9.6mmol、3.0g）を1回に分けて加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（40 g、ジオール修飾C18、0→75% ACN/H2O）で精製し、中間体2（1.27 g、62 %、2段階）を得た。
中間体3 中間体2(1.27 g, 2.75 mmol)の30%水/CAN(30 ml)溶液に、TEMPO(0.1当量、0.275 mmol, 43 mg)およびビス(アセトキシ)ヨードベンゼン(2.0当量、5.5 mmol, 1.78 g)を順次加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で3回共蒸発させた。その後、EtOAcに取り、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、中間体3（1.27 g, 97 %）を得た。
中間体4 エキサテカンメシレート(30 mg, 0.056 mmol)、中間体3(3.0当量, 0.168 mmol, 80 mg)、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.5当量, 0.14 mmol, 27 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.5当量、 0.14 mmol, 19 mg）をDMF (2 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン (6.0当量、0.34 mmol, 44 mg, 59 μL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSにより、出発物質の完全な消費が示された。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→100% ACN/H2O）で混合物を精製して、凍結乾燥後に中間体4（33 mg, 66 %）がオフホワイトの粉末として得られた。
化合物100 メタノール(2 ml)中の中間体4(33 mg, 0.037 mmol)の溶液に乾燥K2CO3(2.0当量、0.074 mmol, 10 mg)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を0.1% TFA/水で酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0→水中の75% ACN/0.1% TFA）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、生成物（14 mg、65 %、立体異性体の混合物）を白色粉末として得た。C29H29FN3O9のＭＳ計算値：582.19, 実測値：582.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, major isomer) δ: 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例19:化合物103の合成
ステップ1: 化合物103 エキサテカンメシレート（10 mg, 0.019 mmol）、5-（ヒドロキシメチル）フラン-2-カルボン酸（3当量、8 mg, 0.057 mmol）、N-エチル-N′-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.5当量、10mg、0.048mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.5当量、7mg、0.048mmol）をDMF（1mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（5当量、17μL、0.095mmol）を加え、混合物を室温で40分間撹拌した。LC-MSは出発物質の完全な消費を示した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→70 % ACN/H2O）による精製後、半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→70 % ACN/H2O）でさらに精製して、凍結乾燥後に、生成物（7 mg, 66 %）を、黄色がかった粉末として得た。C30H27FN3O7のＭＳ計算値：560.18, 実測値：560.15, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 3H), 5.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 2.40 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.24 (q, J = 6.2 Hz, 2H), .94 - 1.75 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例20:化合物1012の合成
中間体1. 無水DMF(0.5 ml)中のFmocGGFGG-OAc(1.0当量、50 mg, 0.079 mmol)および5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-カルボン酸(1.2当量、14 mg, 0.095 mmol)の溶液に、2M HCl/ Et2O (70 μL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。揮発分を除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）で精製し、凍結乾燥後に中間体1を白色固体として得た（23 mg, 41 %）。C37H36FN5O10のＭＳ計算値：710.25, 実測値：710.25, [M-H]-.
中間体2 中間体1（1.05当量、23 mg、0.032 mmol）、エキサテカンメシル酸塩（1.0当量、16.3 mg、0.031 mmol）およびDMTMM（1.05当量、8.9 mg、0.032 mmol）の混合物に、DMF/水（5:1、1.2 ml）およびジイソプロピルエチルアミン（2.1当量、 12 μL, 0.065 mmol）を加え、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の完全な消費が示されたためである。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→75% ACN/H2O）で精製し、中間体2を凍結乾燥後の白色固体として得た（27 mg, 77 %）。C61H58FN8O13のＭＳ計算値：1129.41, 実測値：1129.45, [M+H]+.
中間体3 無水DMF(1 ml)中の中間体2(1.0当量、27 mg, 0.024 mmol)の溶液にモルホリン(50 μL)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（15 mg, 69 %）。C46H48FN8O11のＭＳ計算値：907.34, 実測値：907.35, [M+H]+.
化合物1012 無水DMF(1 ml)中の中間体3(1.0当量、15 mg, 0.017 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.017 mmol, 5.2 mg)およびDIPEA(1.05当量、0.0173 mmol, 3.05 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、凍結乾燥後、目的の生成物が白色固体として得られた（11 mg, 60 %）。C55H57FN9O15のＭＳ計算値：1102.40, 実測値：1102.45, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 - 8.93 (m, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.28 - 4.97 (m, 2H), 4.59 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 3.84 - 3.63 (m, 5H), 3.63 - 3.48 (m, 5H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例21:化合物105の合成
化合物105 DMF（1mL）中のエキサテカンメシル酸塩（30mg、0.056mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（3.5当量、0.196mmol、34μL）および2-ブロモエタノール（2当量、0.112mmol、14mg、8μL）を加え、混合物を80℃に2日間加熱した。LC-MSは出発物質の完全な消費を示した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→水中の50% ACN/1% TFA）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後、生成物（16 mg, 48 %）を白色粉末として得た。C26H27FN3O5のＭＳ計算値：480.19, 実測値：480.25, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.03 (s br, 1H), 8.80 (s br, 1H), 7.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.57 - 5.36 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.06 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例22:化合物1013 の合成
中間体1 化合物105(1.0当量, 20 mg, 0.034 mmol)とFmocGGFG-OAc (2.0当量, 0.068 mmol, 43 mg)との混合物を無水DMF (1 mL)に溶解し、続いて2M HCl/Et2O (100 μL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その間にFmocGGFG-OAcを数回に分けて(それぞれ約0.5当量)反応混合物に添加した。その後、反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0 →75% ACN/H2O）で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、残渣（生成物＋共溶出不純物）を次のステップに直接使用した。C57H58FN8O11のＭＳ計算値：1049.42, 実測値：1049.40, [M+H]+.
中間体2 モルホリン（80μL）を、無水DMF（2ml）中の中間体1（前工程で得られたもの）の溶液に添加し、反応混合物を室温で1,5時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→60% ACN/H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（12 mg、43 %）。C42H48FN8O9のＭＳ計算値：827.35, 実測値：827.30, [M+H]+.
化合物1013 無水DMF(1 ml)中の中間体2(12 mg, 0.015 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.015 mmol, 4.3 mg)およびDIPEA(2.2当量、0.032 mmol, 4.2 mg, 5.7 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で40分間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、凍結乾燥後の白色固体として目的の生成物が得られた（6.3 mg, 41 %）。C51H57FN9O13のＭＳ計算値：1022.41, 実測値：1022.40, [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.49 - 5.24 (m, 3H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 9.6, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 6H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 5H), 2.26 - 1.98 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 3H).
実施例23:化合物106 の合成
化合物106 化合物107トリフルオロ酢酸(20 mg, 0.0364 mmol)、シリル保護グリコール酸(1当量、0.0364 mmol, 11.5 mg)、およびDMTMM（1当量、0.0364 mmol, 10 mg)を2 mLの1:4水/DMF混合溶媒に溶解した。DIPEA（20μL）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、LCMS分析で完全転化を示した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗反応混合物を1mLのDCMと3mLのTFAに再溶解した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗反応生成物を1mLのDMFに再溶解し、逆相半分離フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→80％ACN／水）で直接精製した。 目的の生成物を、2つの分離不可能な異性体の1:1混合物として得られ、両形態は平衡であった(10 mg, 54 %, 橙色固体)。C26H25FN3O5SのＭＳ計算値：510.15, 実測値：510.44, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 15.9, 9.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 5.30 (t, J = 19.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 3H).
実施例24:化合物107の合成
中間体1 エキサテカンメシル酸塩（52 mg, 0.0978 mmol）を3 mLの無水ピリジンに溶解し、80 ℃に加熱した。tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(10当量、0.978 mmol, 259 mg)を加え、LCMS分析で生成物への完全転化が確認されたので、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド(2当量、 0.196 mmol, 51 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→100% ACN）で精製し、目的の中間体1（45 mg, 60 %）を淡黄色固体として得た。C45H47FN3O6SiのＭＳ計算値：772.32, 実測値：772.30, [M+H]+.
中間体2 先に調製した中間体1 (0.0583 mmol, 45 mg)とLawessonの試薬(5当量、0.146 mmol, 59 mg)をトルエン(5 mL)に溶解し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を直接逆相フラッシュクロマトグラフィー(ジオール－修飾 C18, 0→100% ACN/水)で精製し、所望の生成物中間体2 (41 mg, 89 %)を黄色固体として得た。C45H47FN3O5SSiのＭＳ計算値：788.30, 実測値：788.33, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2 (41 mg, 0.0520 mmol)を無水DMF 2 mLに溶解し、モルホリン(100 μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→水中100% CAN）で直接精製し、中間体3（23 mg、79 %）を明るい黄色の固体として得た。C30H37FN3O3SSiのＭＳ計算値：566.23, 実測値：566.45, [M+H]+.
化合物107 TFA 先に調製した中間体3（23 mg, 0.0407 mmol）を無水ジクロロメタン2 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2 mLを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物を2mLのDMFに再溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→100％ACN／水）で直接精製した。2回目の逆相HPLC精製（半分離HPLC、ジオール修飾C18、0→水中100％ACN）により、化合物107トリフルオロ酢酸塩が2つの分離不可能な異性体の1：1混合物として得られ、両形態は平衡状態であった（11mg、60％、明るい黄色固体）。C24H23FN3O3SのＭＳ計算値：452.14, 実測値：452.15, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.07 - 5.91 (m, 2H), 5.71 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 16.6, 3.7 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (h, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例25:化合物108の合成
ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量、0.07mmol、9mg、13μL)および臭化プロパルギル(2.5当量、0.07mmol、8.5mg、トルエン中の9μL 80%溶液)を、DMF(0.2ml)中のエキサテカンメシル酸塩(1.0当量、15mg、0.028mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を48時間撹拌した。次に、2-アジドエタノール（5.0当量、0.14mmol、12mg、11μL）、トリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（1.5当量、0.042mmol、22mg）、CuSO4.5H2O（1.0当量、 0.028 mmol, 140 μL 2M水溶液）およびアスコルビン酸ナトリウム（2.0当量、0.056 mmol, 56 μL 1M水溶液）を反応混合物に順次添加し、溶液を一晩撹拌した。粗反応混合物を直接カラムにロードし、逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0%から50% ACN/H2O）で精製し、凍結乾燥後、化合物108（12 mg、77%）を白色粉末として得た。C29H30FN6O5のＭＳ計算値：561.23, 実測値：561.30, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.28 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (ddd, J = 15.8, 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例26:化合物1015 の合成
中間体1 化合物108 (1.0当量、30 mg、0.0536 mmol)およびFmocGGFG-OAc (2.0当量、0.107 mmol、67 mg)を無水DMF (1.5mL)に溶解し、続いて2M HCl/Et2O (150 μL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その間にFmocGGFG-OAcを数回に分けて(それぞれ約0.5当量)反応混合物に加えた。その後、反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0→75% ACN/H2O）で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、残渣（生成物＋共溶出不純物）を次のステップに直接使用した。C60H61FN11O11のＭＳ計算値：1130.45, 実測値：1130.40, [M+H]+.
中間体2 モルホリン（100μL）を、無水DMF（2ml）中の中間体1（前工程で得られたもの）の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→50% ACN/H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（14 mg、2段階にわたって29 %）。C45H51FN11O9のＭＳ計算値：908.39, 実測値：908.55, [M+H]+.
化合物1015 無水DMF(1 ml)中の中間体2(1当量、14 mg, 0.0154 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1当量、0.0154 mmol, 5 mg)およびDIPEA(2.5当量、0.039 mmol, 5 mg, 6.6 μL)を添加した。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で30分間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→水中の100% CAN）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、水-アセトニトリルからの凍結乾燥後、目的の生成物が白色固体として得られた（7 mg, 41 %）。C54H60FN12O13のＭＳ計算値：1103.44, 実測値：1103.61, [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 - 5.06 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 5H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.86 (m 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 3H).
実施例27:化合物109の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン（20 mg, 0.0376 mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（5当量、0.188 mmol, 33 μL）を含む2 mLのDMFに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を直接カラムに負荷し、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0％から60％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（16 mg , 76%）。C27H25FN3O4のＭＳ計算値：474.51, 実測値：474.66, [M+H]+.
化合物109 先に調製した中間体1 (16 mg, 0.0286 mmol)とCpRu(COD)cl(0.1当量、1.3 mg, 0.0029 mmol)を10 mLの無水ジクロロメタンに懸濁した。2-アジドエタノール(3.2当量、0.115 mmol, 10 mg)を加え、混合物を50℃で16時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をDMF(2 mL)に再溶解した。触媒を2μmのシリンジフィルターで濾過し、粗反応混合物を、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN0％から80％）を用いた逆相HPLCで精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（8 mg、50%）。C29H30FN6O5のＭＳ計算値：561.23, 実測値：561.75, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 0.86 (dt, J = 9.2, 7.3 Hz, 3H).
実施例28:化合物110の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン(30 mg, 0.066 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5 当量、0.164 mmol, 29 μL)を2 mLのDMFに溶解した。3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-スルホニルクロリド(1.2当量、0.788 mmol, 196 mg)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1% TFA中のACNの勾配（1%TFA中のACN 0→60%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（16 mg, 37 %）。C34H35FN3O7SのＭＳ計算値：648.22, 実測値：647.99 [M+H]+.
化合物110 先に合成した中間体 1 (16 mg, 0.0247 mmol) をジオキサン 3 mL に溶解した。Pd/C (10% w/w, 5 mg)を混合物に懸濁し、室温で2時間撹拌しながら、懸濁液にバルーンを用いてH2をバブリングした。ジオキサンを減圧下留去し、粗生成物を2mLのDMFに再溶解し、ジオール修飾C18を含む半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80％）を用いた逆相フラッシュHPLCで精製した。目的の生成物を、水-ジオキサンから凍結乾燥後、黄色の固体として回収した（6 mg、44 %）。C27H29FN3O7SのＭＳ計算値：558.17, 実測値：558.66 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 3H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.1, 2.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.26 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例29:化合物111の合成
化合物111 2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(25 mg, 0.175 mmol)を1 mLのメタノールに溶解し、870 μLの1M NaOH(1当量)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を水から凍結乾燥した。得られた固体にエキサテカンメシル酸塩(46 mg, 0.5当量、0,874 mmol)、DMTMM (48 mg, 1当量、0.175 mmol)、および10 mLの4:1 DMF/水混合溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で最終容量約2 mLまで蒸発させた。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→60％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2回目の精製は、ジオール修飾C18を負荷した半分離カラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→80％）を用いて行った。半分離精製中に2つの異性体が分離した。生成物を、水／ジオキサンから凍結乾燥後、白色粉末として別々に回収した（合計42 mg、エキサテカンから計算すると91 %）。C29H29FN3O6のＭＳ計算値：534.20, 実測値：534.10, [M+H]+.
異性体A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.16 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.99 (dt, J= 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H).
異性体B (異性体Aを7％含む、NMR積分による）: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.31 - 5.05 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 3.45 (m 1H), 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.75 (m, 1H).
実施例30:化合物1016の合成
中間体1 2-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(27.6 mg, 0.1338 mmol)を3 mLの無水ジオキサンに溶解した。Pd/C(10%)を加え、室温で攪拌しながら水素を5時間バブリングした。溶液を0.2 μmシリンジフィルターでろ過し、フラスコをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を蒸発させ、ジオキサンに再溶解し、一晩凍結乾燥した。粗濾液を2mLの無水DMFに再溶解し、FmocGGFG-OAc（1当量、0.1338mmol、90mg）を加え、続いてエチルエーテル中の2M塩酸溶液200μLを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、精製のために直接カラムにロードした。精製は逆相フラッシュクロマトグラフィー（25g、ジオール修飾C18、0→75% ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（35 mg, 51%）。C36H40N5O9のＭＳ計算値：686.28, 実測値：686.66, [M+H]+.
中間体2 DMF（2mL）中の先に調製した中間体1（35mg、0.0505mmol）の溶液に、エキサテカンメシル酸塩（1当量、0.0505mmol、27mg）、DMTMM（1.2当量、0.0607mmol、17mg）、DIPEA（10μL）および水（200μL）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、精製のために直接カラムにロードした。精製は逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→60% ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（28mg、50％）。C60H60FN8O12のＭＳ計算値：1103.43, 実測値：1103.88, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2（28 mg, 0.0254 mmol）をDMF（2mL）に溶解し、モルホリン（100 μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離、ジオール修飾C18、0→100%ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（11 mg, 51%）。C45H50FN8O10のＭＳ計算値：881.36, 実測値：881.12, [M+H]+
化合物1016 先に調製した中間体3 (11 mg,0.0130 mmol)を2 mLの無水DMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(1.1当量、0.0143 mmol, 4 mg)およびDIPEA(1.1当量、0.0143mmol、2.5μL）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離、ジオール修飾C18、0→100%ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（7 mg、50%）。C54H59FN9O14のＭＳ計算値：1076.42, 実測値：1076.56, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.70 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.34 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 1H).
実施例31:化合物1017の合成
中間体1 (1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(1.0当量、5.7mg、0.049mmol)、Fmoc-GE(OBn)VCit-NH-CH2-OAc(1.5当量、 62 mg, 0.074 mmol）を無水DMF（0.7 ml）に溶解し、2M HCl/ Et2O（100 μl）を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0→75%ACN/0.1%HCl）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物（不純物と共溶出）を含むフラクションを凍結乾燥し、31mgの不純物中間体1を得た。C46H56FN7O12のＭＳ計算値：898.40, 実測値：898.40, [M-H]-.
中間体2 中間体1（1.0当量、31 mg、0.034 mmol）、エキサテカンメシル酸塩（0.9当量、17 mg、0.031 mmol）およびDMTMM（1.0当量、10 mg、0.034 mmol）の混合物に、DMF/水（5:1、1.2 ml）およびジイソプロピルエチルアミン（2.0当量、 12 μl, 0.068 mmol）を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の完全な消費が示されたためである。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→75% ACN/H2O）で精製し、凍結乾燥後に中間体2を白色固体として得た（25 mg, 39 %（2段階））。C70H78FN10O15のＭＳ計算値：1317.56, 実測値：1317.55, [M+H]+.
中間体3 ジオキサン(1.0 ml)とDMF(0.5 ml)の混合物中の中間体2(1.0当量、25 mg, 0.019 mmol)の溶液に、10% Pd/C (5 mg)を添加し、反応混合物を室温で2時間水素添加(バルーン)した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物をセライトの層でろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮してジオキサンを除去した。得られた溶液にモルホリン（40μl）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→60% ACN/H2O）による精製で、凍結乾燥後の生成物中間体3を白色固体として得た（8 mg、42 %）。C48H62FN10O13のＭＳ計算値：1005.43, 実測値：1005.40, [M+H]+.
化合物1017 無水DMF(0.5 ml)中の中間体3(1.0当量、8 mg, 0.008 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.008 mmol, 2.5 mg)およびDIPEA(1.05当量、0.008 mmol, 1.5 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→70%ACN/0.1%TFA）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、凍結乾燥後に淡黄色の固体として目的の生成物が得られた（5 mg, 52 %）。C57H71FN11O17のＭＳ計算値：1200.50, 実測値：1200.50, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (s br, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.58 (s br, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 6H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
実施例32:化合物115 の合成
中間体1 3-アミノ-1,2-プロパンジオール(25 mg, 0.274 mmol)とジメトキシスクアレート(3当量、0.823 mmol, 117 mg)を10 mLの1Mホウ酸緩衝液(pH = 9)に懸濁し、混合物を55℃で16時間撹拌した。2 mLのDMFを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、最終容量を約3 mLとした。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→50％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収した（33 mg, 57 %）。C8H12NO5のＭＳ計算値：202.07, 実測値：202.18, [M+H]+.
化合物115 メシル酸エクサテカン（20 mg, 0.0377 mmol）と先に合成した中間体1（1.5当量, 0.0564 mmol, 12 mg）を5 mLの1Mホウ酸緩衝液（pH = 9）に懸濁し、混合物を55℃で16時間撹拌した。2 mLのDMFを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、最終容量を約3 mLとした。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、水中ACNの勾配（水中のACN 0→50％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収した（15 mg、66 %）。C31H30FN4O8のＭＳ計算値：605.20, 実測値：605.22, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 6H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.43 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例33:化合物117 の合成
中間体1 エキサテカンサクシンアミド（1当量、16 mg、0.030 mmol）、（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタナミン（3当量、12 mg、0.090 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（5当量、 0.150 mmol, 26 μL)をDMF/水(5:1, 1 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下でDMTMM(1.3 当量、13 mg, 0.039 mmol)を加え、反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→75% ACN/H2O）で混合物を精製すると、凍結乾燥後に中間体1（16 mg, 82 %）がオフホワイトの粉末として得られた。
化合物117 ジオキサン/水(1:1, 4 ml)中の中間体1(16 mg, 0.025 mmol)の溶液に2滴のTFAを加え、得られた混合物を40℃で5時間撹拌した。LC-MSは中間体1の完全な消費を示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→水中の50% ACN/1% TFA）で精製し、凍結乾燥後に生成物（11 mg, 72 %）を白色粉末として得た。C31H34FN4O8のＭＳ計算値：609.24, 実測値：609.25, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m br, 1H), 7.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 5.0, 2.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 6H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例34:化合物118の合成
中間体1 ジクロロメタン（3 mL）中の（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタナミン（2当量、15 mg, 0.114 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（5当量、0.285 mmol, 50 μL）の溶液に、トリホスゲン（0.6当量、11 mg, 0.035 mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した、 0.057mmol、30mg）およびジイソプロピルエチルアミン（1当量、0.057mmol、11μL）の無水DMF（1mL）中溶液を添加し、得られた混合物をr.t.で2時間撹拌した。メタノール（1mL）の添加により反応をクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）で精製し、凍結乾燥後に中間体1（29 mg, 86 %）をオフホワイトの粉末として得、次のステップで使用した。
化合物118 ジオキサン/水（1:1、4ml）中の中間体1（29mg、0.049mmol）の溶液に、2滴のTFAを加え、得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。LC-MSは中間体1の完全な消費を示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→水中の50％ACN／1％TFA）で精製し、凍結乾燥後に生成物化合物187（15mg、55％）を白色粉末として得た。C28H30FN4O7のＭＳ計算値：553.21, 実測値：553.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.22 (d, J = 19.3, 1H), 4.81 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (q, Jj= 5.9, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 4H), 3.16 (m br, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例35:化合物122の合成
化合物122 化合物12の中間体1 (20 mg, 0.0373 mmol)、 化合物48の中間体2 (2当量, 0.0747 mmol, 35 mg)、 DMTMM (2当量、0.0747 mmol, 21 mg) およびジイソプロピルアミン(20 μL)を2 mLの4:1 DMF-水混合溶媒に溶解し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を2 mLのDCMに再溶解した。TFA（1mL）および水（1mL）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、25gのジオール修飾C18を含むカラムを使用し、1％TFA中のACNの勾配（1％TFA中のACN 0→40％）を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。目的の生成物を、水-アセトニトリルから凍結乾燥後、白色粉末として回収した（34 mg、88 %）。C32H36FN4O9のＭＳ計算値：639.25, 実測値：639.29 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 11.0, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.21 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 6H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 0.88 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 3H).
実施例36:化合物129の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン(25 mg, 0.0466 mmol)、ジメトキシスクアレート(3当量、0.140 mmol, 20 mg)およびナトリウムメトキシド(5 mg)を2 mLの無水MeOHに懸濁し、混合物を室温で16時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、粗反応生成物を2mLのDMFに再溶解した。 粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1％TFA中ACNの勾配（1％TFA中のACN 0→40％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水からの凍結乾燥後、白色粉末として回収した（16 mg, 63 %）。C29H25FN3O7のＭＳ計算値：546.17, 実測値：545.98, [M+H]+.
化合物129 先に調製した中間体1（16 mg, 0.0293 mmol）を10 mLの1Mホウ酸緩衝液（pH = 9）に懸濁し、混合物を55℃で16時間撹拌した。2 mLのDMFを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、最終容量を約3 mLとした。粗反応混合物を、25gのジオール修飾C18を含むカラムを用い、1％TFA中ACNの勾配（1％TFA中のACN 0→40％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を、水から凍結乾燥後、白色粉末として回収された（7 mg, 45 %）。C28H23FN3O7のＭＳ計算値： 532.15, 実測値：532.20, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.24 (q, J = 18.9 Hz, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.27 (dt, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (dt, J= 17.0, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例37:化合物130の合成
中間体1 エキサテカンメシル酸塩（1当量、40 mg、0.075 mmol）、2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキシ)酢酸（1.2当量、18 mg、0.090 mmol）およびDMTMM（1.2当量、 25 mg, 0.090 mmol）にDMF/水（5:1, 2 ml）およびジイソプロピルエチルアミン（2.2当量、0.165 mmol, 29 μL）を加え、得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→100 % ACN/H2O）による混合物の精製により、凍結乾燥後に中間体1（43 mg, 94 %）を白色粉末として得た。
化合物130 中間体1(43 mg, 0.070 mmol)を4M塩酸/ジオキサン(2 ml)に溶解し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をジオキサンおよびEt2Oで洗浄して、化合物130の塩酸塩(35 mg, 90 %)を黄色粉末として得た。C26H26FN4O6のＭＳ計算値：509.18, 実測値：509.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.98 (s br, 3H), 8.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.62 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例38:化合物1018 の合成
中間体1 化合物130（1.0当量、30 mg、0.055 mmol）、FmocGGFGGG-OH（1.25当量、47 mg、0.069 mmol）およびDMTMM（1.25当量、19 mg、0.069 mmol）の混合物に、DMF/水（5:1、2.4 ml）およびジイソプロピルエチルアミン（2.25当量、 22 μL, 0.124 mmol）を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の完全な消費が示されたためである。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→75% ACN/H2O）で精製し、中間体1を凍結乾燥後の白色固体として得た（48 mg, 75 %）。C60H60FN10O14のＭＳ計算値：1163.43, 実測値：1163.40, [M+H]+.
中間体2 無水DMF(1.5 ml)中の中間体1(1.0当量、48 mg, 0.041 mmol)の溶液にモルホリン(100 μL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（26 mg, 67 %）。C45H50FN10O12のＭＳ計算値： 941.36, 実測値：941.40, [M+H]+.
化合物1018 無水DMF(1 ml)中の中間体2(1.0当量、26 mg, 0.027 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.027 mmol, 8.4 mg)およびDIPEA(1.1当量、0.030 mmol, 5.2 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したので、反応混合物を室温で40分間撹拌した。DMFを除去し、残渣を0.1% aq. TFAとACNの混合物から濃縮した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、凍結乾燥後に目的の生成物を白色固体として得た（17 mg, 55 %）。C54H59FN11O16のＭＳ計算値：1136.41, 実測値：1136.45, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.45 (s, 1H), 8.96 - 8.68 (m, 1H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 3H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 - 6.44 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.35 - 5.10 (m, 2H), 4.50 (td, J = 9.8, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.39 (m, 17H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例39:化合物1019 の合成
中間体1 化合物130（1.0当量、35 mg、0.064 mmol）、FmocGGFGGP-OH（1.2当量、55 mg、0.077 mmol）およびDMTMM（1.2当量、22 mg、0.077 mmol）の混合物に、DMF/水（5:1、2.4 ml）およびジイソプロピルエチルアミン（2.2当量、 25 μL, 0.141 mmol）を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の完全な消費が示されたためである。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→75% ACN/H2O）で精製し、中間体1を凍結乾燥後の白色固体として得た（65 mg, 84 %）。C63H64FN10O14のＭＳ計算値：1203.46, 実測値：1203.50, [M+H]+.
中間体2 無水DMF(1.7 ml)中の中間体1(1.0当量、65 mg, 0.054 mmol)の溶液にモルホリン(130 μL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）で直接精製し、凍結乾燥後に生成物を白色固体として得た（34 mg, 64 %）。C48H54FN10O12のＭＳ計算値： 981.39, 実測値：981.40, [M+H]+.
化合物1019 無水DMF(1 ml)中の中間体2(1.0当量、34 mg, 0.035 mmol)の溶液に、Mal-PEG-NHSエステル(1.0当量、0.035 mmol, 10.8 mg)およびDIPEA(1.05当量、0.037 mmol, 6.4 μL)を加えた。LC-MSが出発物質の完全消費を示したため、反応混合物を室温で1時間撹拌した。DMFを除去し、残渣を0.1% TFAとCANと水溶液の混合物から濃縮した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュHPLCによる精製により、凍結乾燥後に目的の生成物を白色固体として得た（18 mg, 44 %）。C57H63FN11O16のＭＳ計算値：1176.44, 実測値：1176.45, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.50 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 3H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35 - 5.11 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.39 (m, 14H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
実施例40:化合物136の合成
中間体1 DMF(1.2mL)中のエキサテカンメシレート(1.0当量、30mg、0.056mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン(4.5当量、0.25mmol、45μL)および(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(3.3当量、0.19mmol、45mg、40μL)を加え、混合物を80℃に3日間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 0→60% ACN/H2O）による精製で、凍結乾燥後、生成物中間体1（12 mg, 36 %）をオフホワイトの粉末として得た。
化合物136 DCM（1.5mL）中の中間体1（1.0当量、12mg、0.02mmol）の溶液に、無水酢酸（2.2当量、0.042、4.3mg、4μL）およびジイソプロピルエチルアミン（2.2当量、0.042mmol、8μL）を添加し、得られた混合物を室温で40時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターで揮発分を除去し、残渣を水とアセトニトリルの混合溶媒（1:1、2 mL）に溶解し、続いてTFAを2滴加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、LC-MSが出発物質の完全消費を示した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→70% ACN/H2O）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後の生成物（9 mg, 86 %）を白色粉末として得た。C28H29FN3O6のＭＳ計算値：522.20, 実測値：522.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, mixture of isomers) δ: 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 3.69 - 3.37 (m, 3H), 3.19 - 2.92 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H), 2.31 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 0.97 - 0.78 (m, 3H).
実施例41:化合物1022の合成
中間体1 (S,S)-3-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(62.5 mg, 0.47 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)および水(3 mL)に溶解し、0℃に冷却した。K2CO3(162 mg, 1.18 mmol)を加え、Fmoc-Cl (115 mg, 0.45 mmol)を加えた。混合物をRTで一晩撹拌し、水(10 mL)を加えた。混合物を水性HCl（1M）でpH2-3に酸性化し、DCM（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4乾燥し、濃縮乾固して生成物を白色固体として得た（122 mg、収率76%）。C20H19FNO4のＭＳ計算値：356.12, 実測値：356.22, [M+H]+.
中間体2 メシル酸エクサテカン(30 mg, 0.056 mmol)、先に調製した中間体1 (5当量、100 mg)およびDIPEA (200 μL)をDMFと水(3 mL)の5:1混合溶媒に溶解した。DMTMM（5当量、78 mg）を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、精製のために直接カラムにロードした。精製は、逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→70％ ACN/H2O）で行った。生成物を含むフラクションを水から凍結乾燥した（35 mg, 81%）。C44H39F2N4O8 +のＭＳ計算値：789.27, 実測値：789.43, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2（35 mg, 0.044 mmol）をDMF（2mL）に溶解し、モルホリン（100 μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は、逆相HPLCクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、0→50% ACN/H2O）で行った。生成物を含むフラクションを水から凍結乾燥した（19 mg, 76%）。C29H29F2N4O6 +のＭＳ計算値：567.20, 実測値：567.57, [M+H]+.
中間体4 先に調製した中間体3 (19 mg, 0.035 mmol)、Fmoc GGFGG-COOH (2当量, 47 mg)およびDIPEA (150 μL)をDMFと水(3 mL)の5:1混合溶媒に溶解した。DMTMM（2当量、19.4 mg）を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、精製のために直接カラムにロードした。精製は逆相フラッシュクロマトグラフィー（半分離、ジオール修飾C18、0→50% ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（32 mg、80%）。C61H60F2N9O12 +のＭＳ計算値： 1149.43, 実測値：1149.25, [M+H]+.
中間体5 先に調製した中間体4（70 mg, 0.061 mmol）をDMF（2mL）に溶解し、モルホリン（100 μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離、ジオール修飾C18、0→50%ACN/H2O）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（21 mg, 38%）。C46H50F2N9O10 +:のＭＳ計算値：926.36, 実測値：926.78, [M+H]+.
化合物1022 先に調製した中間体5(21 mg, 0.023 mmol)を1.5 mLの無水DMFに溶解した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパノエート(1.1当量、9.6 mg)とDIPEA(10 μL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は逆相HPLCクロマトグラフィー(半分離、ジオール修飾C18, 水中のACN0→50%)で行った。生成物を含むフラクションを水から凍結乾燥した（10 mg, 39%）。C54H59FN9O14のＭＳ計算値： 1122.42, 実測値：1122.45, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 2H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 2.33 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例42:化合物140の合成
化合物140 TFA ギ酸(0.45 ml)中の化合物105トリフルオロ酢酸塩(1.0当量、14 mg, 0.024 mmol)の溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.12 ml)を加え、得られた混合物を50℃で6時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を半分離カラム（ジオール修飾C18、0→60% ACN/0.1% TFA）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後、化合物141のトリフルオロ酢酸塩（4.5 mg、31 %）を白色粉末として得た。C27H29FN3O5のＭＳ計算値：494.21, 実測値：494.25, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 - 7.73 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74 - 6.33 (m, 1H), 5.58 - 5.26 (m, 4H), 5.17 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 3.50 (m, 7H), 3.30 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例43:化合物147の合成
化合物147 DMF（2mL）中のエキサテカンメシル酸塩（1.0当量、40mg、0.075mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（3.5当量、0.26mmol、45μL）および2-（2-ブロモエトキシ）エタノール（2.0当量、26mg）を加え、混合物を80℃に2日間加熱した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/0.1% TFA）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、凍結乾燥後、化合物147のトリフルオロ酢酸塩（8 mg, 17 %）を黄色がかった粉末として得た。C28H31FN3O6のＭＳ計算値：524.22, 実測値：524.25, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (s br, 1H), 8.87 (s br, 1H), 7.88 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.09 (s br, 1H), 4.71 (s br, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 4H).
実施例44:化合物148 の合成
中間体1 グリコール酸（100 mg, 1.316 mmol）を無水ピリジンと3回共蒸発させ、アルゴン雰囲気下、無水ピリジン2 mLに溶解した。tert-ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2当量、2.632 mmol, 723 mg, 556 μL)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水(5 mL)を加えた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/ 0.1% TFA）で精製し、中間体1（339 mg, 82 %）を無色液体として得た。C18H21O3SiのＭＳ計算値：313.12, 実測値：313.20, [M-H]-.
中間体2 メシル酸エクサテカン（100 mg, 0.188 mmol）、先に調製した中間体1（2当量、0.376 mmol, 118 mg）、DMTMM（1.当量、0.226 mmol, 62 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（100 μL）および水（500 μL）を4 mLのDMF中で混合し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→100% ACN/水）で直接精製し、中間体2（97 mg, 70 %）を黄色固体として得た。C42H43FN3O6SiのＭＳ計算値：732.29, 実測値：732.33, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2 (97 mg, 0.132 mmol)を無水ピリジンで3回共蒸発させ、アルゴン雰囲気下、無水ピリジン5 mLに溶解した。tert-ブチルジメチル(クロロ)シラン(10当量、1.32 mmol, 199 mg)を加え、反応混合物を80℃で48時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール変性C18、0→100%ACN/水）で直接精製し、中間体3（53 mg、47 %）を黄色固体として得た。C48H57FN3O6Si2のＭＳ計算値：846.38, 実測値：846.12, [M+H]+.
中間体4 先に調製した中間体3(25 mg, 0.0296 mmol)を無水トルエン5 mLに溶解し、Lawessonの試薬(4当量、0.0592, 24 mg)を加えた。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、トルエンを減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を2 mLのDMFに再溶解し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→100%ACN/水）で直接精製し、中間体4（18 mg、76 %）を黄色固体として得た。C48H57FN3O4S2Si2のＭＳ計算値：878.33, 実測値：878.50, [M+H]+.
化合物148 先に調製した中間体4（18 mg, 0.0205 mmol）を無水ジクロロメタン2 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1 mLを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物を2mLのDMFに再溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール変性C18、0→100％ACN／水）で直接精製した。2回目の逆相HPLC精製（半分離HPLC、ジオール修飾C18、0→水中100％ACN）により、2つの分離不可能な異性体の1：1混合物が得られ、両形態は平衡状態であった（7 mg、65 %、黄色固体）。C26H25FN3O4S2のＭＳ計算値： 526.13, 実測値：526.15, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, mixture of two isomers), δ 10.51 (m, 1H), 7.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (q, J = 9.4, 8.2 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.16 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 3H).
実施例45:化合物159の合成
化合物159 エキサテカンメシレート（1.0当量、20 mg、0.038 mmol）、（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）カルボン酸（1.25当量、6 mg、0.048 mmol）およびHATU（2.0当量、29 mg、0.076 mmol）の混合物に、乾燥DMF（1.5 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（4.0当量、0.152 mmol, 27 μL)を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN0→70%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、凍結乾燥後、生成物（17 mg、84 %）を白色粉末として得た。C28H27FN3O7のＭＳ計算値：536.18, 実測値：536.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 2H), 5.04 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.58 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例46:化合物163の合成
中間体1 DMF（1.2mL）中のエキサテカンメシレート（1.0当量、30mg、0.056mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（4.5当量、0.25mmol、45μL）および（2-ブロモエトキシ）-tert-ブチルジメチルシラン（3.3当量、0.19mmol、45mg、40μL）を加え、混合物を80℃に3日間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 水中のACN0→60%）による精製で、凍結乾燥後、生成物中間体1（13 mg, 39 %）をオフホワイトの粉末として得た。
化合物163 無水酢酸ギ酸（2.2当量、0.048、4.2μL）（Huffman, C. W. J. Org. Chem. 1958, 23 (5), 727-729.)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5当量、0.055 mmol, 10 μL)を、DCM(1.5 ml)中の中間体1(1.0当量、13 mg, 0.022 mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターで揮発分を除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、水中のACN 0→80%）で精製した。TBSで保護された生成物を含むフラクションを合わせ、TFA（50μL）で酸性化し、蒸発乾固した（2x）。半分離カラム（ジオール修飾C18, 水中のACN 0→70%）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、凍結乾燥後の生成物（6 mg, 54 %）を白色粉末として得た。C27H27FN3O6のＭＳ計算値：508.19, 実測値：508.20, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, mixture of isomers) δ: 8.28 (s, 0.55H), 8.17 (s, 0.45H), 7.78 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.41 (s, 3H), 5.25 (d, J = 18.8 Hz, 0.45H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 0.55H), 3.68 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 2.46 - 2.17 (m, 4H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例47:化合物164の合成
中間体1 メシル酸エクサテカン（30 mg, 0.056 mmol）、N-(Fmoc)-2-アミノアセトアルデヒド（24 mg, 0.085 mmol）およびDIPEA（40μL）を乾燥DMF（2 mL）に溶解した。混合物を60℃で1時間撹拌した。次にNaBH3CN (30 mg, 0.47 mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、水中のACN 0→70%）で直接精製した。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（28mg、72%）。C41H38FN4O6 +:のＭＳ計算値：701.27, 実測値：701.43, [M+H]+.
中間体2 先に調製した中間体1(28 mg, 0.04 mmol)をDMF(2mL)に溶解し、モルホリン(100 μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は、逆相HPLCクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、水(TFA)中のACN 0→50%）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（14 mg, 76%）。C26H28FN4O4 +のＭＳ計算値： 479.20, 実測値：479.32, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2 (17 mg, 0.036 mmol) とN-(Fmoc)-2-アミノアセトアルデヒド (5 mg, 0.018 mmol) を乾燥DMF (2 mL) に溶解した。混合物を60℃で1時間撹拌した。次にNaBH3CN (10 mg, 0.16 mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 水中のACN 0→70%）で直接精製した。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（10 mg、37%）。C43H43FN5O6 +のＭＳ計算値：744.31, 実測値：744.45, [M+H]+.
化合物164 先に調製した中間体3（10 mg, 0.013 mmol）をDMF（2mL）に溶解し、モルホリン（100 μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製は逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離、ジオール修飾C18、水(TFA)中のACN 0→50%）で行った。生成物を含む画分を水から凍結乾燥した（3 mg, 44%）。C28H33FN5O4 +のＭＳ計算値：522.24, 実測値：522.30, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 3.12 (d, J= 10.2 Hz, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例48:化合物166の合成
DMF（2mL）にエキサテカンメシル酸塩（30mg、0.056mmol）、5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（11mg、0.084mmol）、EDC（22mg、0.115mmol）、HOBt（18mg、0.117mmol）およびジイソプロピルアミン（30μL）を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下、室温で16時間撹拌した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→100%）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。水からの凍結乾燥後、目的の生成物を黄色の粉末として得た（7 mg, 23 %）。C28H25FN5O6: のＭＳ計算値：546.17, 実測値：546.25, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H),7.31 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.41 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例49:化合物167の合成
4:1DMF/水混合溶液(4 mL)にエキサテカンメシル酸塩(20 mg, 0.038 mmol)、2-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-4-カルボン酸(1.25当量、7 mg, 0.048 mmol)、DMTMM (2.0当量、21 mg, 0.076 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(20 μL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→100%）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。水からの凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（17 mg, 80 %）。C29H26FN4O7のＭＳ計算値： 561.18, 実測値：561.20, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例50:化合物168の合成
4:1DMF/水混合溶液（4 mL）に、エキサテカンメシル酸塩（20 mg, 0.038 mmol）、5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（1.25当量、7 mg, 0.048 mmol）、DMTMM（2.0当量、21 mg, 0.076 mmol）およびジイソプロピルアミン（20 μL）を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→100%）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。水からの凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（14 mg, 66 %）。C29H27FN5O6のＭＳ計算値： 560.19, 実測値：560.30, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 13.20 (m, 1H), 8.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.28 - 5.01 (m, 3H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.01 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 4H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例51:化合物175の合成
中間体1 DMF（2mL）中の化合物11（1.0当量、52mg、0.097mmol）およびイミダゾール（2.5当量、0.243mmol、17mg）の溶液に、アルゴン雰囲気下、tert-ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（2.5当量、0.243mmol、68mg、63μL）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール修飾C18, 水中のACN 0→80%）による精製で、凍結乾燥後の生成物中間体1（61 mg, 81 %）をオフホワイトの粉末として得た。
中間体2 乾燥ピリジン(3 mL)中の中間体1(1.0当量、61 mg, 0.078 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(14.0当量、1.09 mmol, 287 mg, 250 μL)を加え、混合物を80 ℃に5時間加熱した。その後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, ジオール変性C18, 水中のACN 0→100%）で精製し、凍結乾燥後に生成物中間体2（56 mg, 81 %）を白色粉末として得た。
化合物175 中間体2（1.0当量、56mg、0.063mmol）とLawesson試薬（5.0当量、0.316mmol、128mg）の混合物に無水トルエン（8ml）を加え、得られた混合物を100℃に6時間加熱した。反応の進行はLC-MSでモニターした。さらにLawesson試薬を加え(2.0当量、0.126mmol、52mg)、混合物を100℃にさらに3時間加熱した。その後、ロータリーエバポレーターで揮発分を除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g、ジオール修飾C18、水中のACN 0→100%）で精製した。中間体3を含むフラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジオキサン（2ml）に溶解し、続いて水（1ml）およびトリフルオロ酢酸（1ml）を加えた。得られた混合物を室温で40時間撹拌し、反応の進行をLC-MSでモニターした。その後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→70％）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥後に生成物（12 mg、34 %）を黄色粉末として得た。C29H29FN3O4S2のＭＳ計算値：566.16, 実測値：566.20, [M+H]+.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 16.6, 3.3 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.54 - 1.34 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例52:化合物176の合成
中間体1 グリコール酸（100 mg, 1.316 mmol）を無水ピリジンと3回共蒸発させ、アルゴン雰囲気下、無水ピリジン2 mLに溶解した。tert-ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2当量、2.632 mmol, 723 mg, 556 μL)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水(5 mL)を加えた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→60% ACN/ 0.1% TFA）で精製し、中間体1（339 mg, 82 %）を無色液体として得た。C18H21O3SiのＭＳ計算値：313.12, 実測値：313.20, [M-H]-.
中間体2 メシル酸エクサテカン（100 mg, 0.188 mmol）、先に調製した中間体1（2当量、0.376 mmol, 118 mg）、DMTMM（1.2当量、0.226 mmol, 62 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（100 μL）および水（500 μL）を4 mLのDMF中で混合し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。残渣をそのまま逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18, 0→100% ACN/水）で精製し、中間体2（97 mg, 70 %）を黄色固体として得た。C42H43FN3O6SiのＭＳ計算値：732.29, 実測値：732.33, [M+H]+.
中間体3 先に調製した中間体2 (97 mg, 0.132 mmol)を無水ピリジンで3回共蒸発させ、アルゴン雰囲気下、無水ピリジン5 mLに溶解した。tert-ブチルジメチル(クロロ)シラン(10当量、1.32 mmol, 199 mg)を加え、反応混合物を80℃で48時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール変性C18、0→100%ACN/水）で直接精製し、中間体3（53 mg、47 %）を黄色固体として得た。C48H57FN3O6Si2のＭＳ計算値：846.38, 実測値：846.12, [M+H]+.
中間体4 先に調製した中間体3(25 mg, 0.0296 mmol)を無水トルエン5 mLに溶解し、Lawessonの試薬(1当量、0.0296, 6 mg)を加えた。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、トルエンを減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を2 mLのDMFに再溶解し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→100%ACN/水）で直接精製し、中間体4（22 mg、86 %）を黄色固体として得た。C48H57FN3O5SSi2のＭＳ計算値：862.35, 実測値：862.40, [M+H]+.
化合物176 先に調製した中間体4（22 mg, 0.0255 mmol）を無水ジクロロメタン1 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2 mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物を1mLのDMFに再溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、0→80％ACN／水）で直接精製した。2回目の逆相HPLC精製（半分離HPLC、ジオール修飾C18、0→水中100% ACN）により、化合物177は、2つの分離不可能な異性体の1:1混合物として得られ、両形態は平衡であった（11 mg、84 %、橙色固体）。C26H25FN3O5SのＭＳ計算値：510.15, 実測値：510.15, [M+H]+. 1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.86 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例53:化合物188 の合成
4:1のDMF/水混合溶液(4 mL)に、エキサテカンメシル酸塩(20 mg, 0.0376 mmol)、3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン酸(2当量、0.0753 mmol, 11 mg)、DMTMM (1.5当量、0.0564 mmol, 16 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(20 μL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、水中のACN 0→100%）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（19 mg, 89 %）。C30H31FN3O7のＭＳ計算値：564.21, 実測値：564.34, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (dt, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 - 5.11 (m, 2H), 4.83 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例54:化合物1002の合成
ステップ1:
中間体1を無水DMFに溶解し、フラスコ中で磁気撹拌し、酢酸銅（II）酢酸および四酢酸鉛を加えた。 フラスコを60℃のオイルバスで20分間加熱する。オイルバスを取り除き、反応混合物を室温まで冷却する。 混合物をC18 RPカラムで精製し、260中間体2を得る。
ステップ2:
中間体2と3-ヒドロキシプロピオン酸ベンジルとをジクロロメタン中の20％TFAの冷溶液に懸濁し、室温で60分間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、残渣をC18 RPで精製して中間体3を得る。
ステップ3:
DMF中の中間体3の撹拌溶液にモルホリンを加える。 1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体4を得る。
ステップ4:
5:95脱イオン水：メタノール(35 mL)中の中間体4の溶液に、10%炭素上パラジウム(0.09 g)を加える。混合物を30 PSI H2で80分間水素化し、濾過し、真空下で蒸発させて中間体5を得る。
ステップ5:
無水DMF中の中間体5の撹拌溶液に、DIPEAとMal-PEG1-NHSエステルとを加える。混合物を室温で30分間撹拌し、C18 RPカラムに適用して溶出し、中間体6を得る。
ステップ6:
エキサテカンメシル酸塩DMTMM、トリエチルアミンおよび中間体6の20％DMF／水溶液を37℃で30分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1002を得る。
ステップ7:
抗huTrop2抗体の5mg/ml溶液に、50mM EPPS（pH 7.4、5mM EDTA含有）中のTCEPを加える。 37℃で90分間攪拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1002を加えてコンジュゲーション反応を開始する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2000を得る。
実施例55:化合物1003の合成
ステップ1:
実施例54の中間体2と2,2-ジフルオロ-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-オキソプロパン酸の20% TFA/DCM中懸濁液を室温rtで60分間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、中間体9を得る。
ステップ2:
エキサテカンメシレート、DMTMM、トリエチルアミンおよび中間体9の20％DMF／水溶液を35℃で30分間撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体10を得る。
ステップ3:
DMF中の中間体10の撹拌溶液にモルホリンを加える。1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体11を得る。
ステップ4:
無水DMF中の中間体11の撹拌溶液に、DIPEAおよびMal-PEG1-NHSエステルを加える。混合物を室温RTで30分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して化合物1003を得る。
ステップ5:
抗huTrop2抗体の5 mg/ml溶液に、50 mM EPPS（pH 7.4、5 mM EDTA含有）中のTCEPを加える。37℃で90分間撹拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1003を加えてコンジュゲーション反応を開始する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2001を得る。
実施例56:化合物1004の合成
ステップ1:

実施例54の中間体2と2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロパン酸ベンジルの懸濁液を室温rtで60分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、中間体14を得る。
ステップ2:
中間体14の5:95脱イオン水:メタノール(35 mL)溶液に、10%炭素上パラジウム(0.09 g)を加える。混合物を30 PSI H2で80分間水素化し、濾過し、真空下で蒸発させて中間体15を得る。
ステップ3:
エキサテカンメシレート、DMTMM、トリエチルアミンおよび中間体15の20％DMF／水溶液を35℃で30分間撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体16を得る。
ステップ4:
DMF中の中間体16の撹拌溶液にモルホリンを加える。1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体17を得る。
ステップ5:
無水DMF中の中間体17の撹拌溶液に、DIPEAおよびMal-PEG1-NHSエステルを加える。混合物を室温RTで30分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して化合物1004を得る。
ステップ6:
抗huTrop2抗体の5 mg/ml溶液に、50 mM EPPS（pH 7.4、5 mM EDTA含有）中のTCEPを加える。37℃で90分間撹拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1004を加えてコンジュゲーション反応を開始する。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2002を得る。
実施例57:化合物1020の合成
ステップ1:
エキサテカンメシレート、DMTMM、トリエチルアミンおよび中間体25の20％DMF／水溶液を35℃で30分間撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1020を得る。
ステップ2:
抗huTrop2抗体の5 mg/ml溶液に、50 mM EPPS（pH 7.4、5 mM EDTA含有）中のTCEPを加える。37℃で90分間撹拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1020を加えてコンジュゲーション反応を開始する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2003を得る。
実施例58:化合物1021 の合成
ステップ1:
エキサテカンメシレート、DMTMM、トリエチルアミンおよび中間体27の20％DMF／水溶液を35℃で30分間撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1021を得る。
ステップ2:
抗huTrop2抗体の5 mg/ml溶液に、50 mM EPPS（pH 7.4、5 mM EDTA含有）中のTCEPを加える。37℃で90分間撹拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1020を加えてコンジュゲーション反応を開始する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2004を得る。
実施例59:化合物1006の合成
ステップ1:
中間体12とクロロエタノールをジクロロメタン（12mL）中の20％TFAに懸濁し、室温で60分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、中間体45を得る。
ステップ2:
DMF中、0℃で撹拌した中間体45とヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液に、粉末の酢酸チオールカリウムを加えた。反応混合物を徐々に室温rtに温め、一晩撹拌する。 反応混合物を水でクエンチし、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して中間体46を得る。
ステップ3:
10℃でアセトニトリル中の中間体46の溶液に、4:1 CH3CN/2N HCl中のNCSの溶液を滴下添加した。反応混合物を10℃で2時間撹拌し、モレキュラーシーブ上で10℃にて一晩乾燥させる。 溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで希釈し、再度蒸発させる。希釈と蒸発を3サイクル繰り返した後、中間体47を乾燥THFに溶解し、氷浴で冷却し、乾燥酢酸エチル5ml中のエキサテカンおよびトリエタノールアミンの溶液を添加する。反応混合物を氷浴温度で2時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌する。 溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して中間体48を得る。
ステップ4:
DMF中の中間体16の撹拌溶液にモルホリンを加える。1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体17を得る。
ステップ5:
無水DMF中の中間体49の撹拌溶液に、DIPEAおよびMal-PEG1-NHSエステルを添加する。混合物をRTで30分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して化合物1006を得る。
ステップ6:
抗huTrop2抗体の5 mg/ml溶液に、50 mM EPPS（pH 7.4、5 mM EDTA含有）中のTCEPを加える。37℃で90分間撹拌した後、混合物を～25℃に冷却し、50mM EPPS（pH 7.4、20% DMSO含有）の～40℃溶液に溶解した12当量の化合物1006を加えてコンジュゲーション反応を開始する。 反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10 mM酢酸、10%スクロース、0.01% Tween-20 pH 5.0と混合し、濃縮する。得られた混合物をサイズ排除カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2005を得る。
実施例60:化合物1009の合成
ステップ1:


実施例54のプロパルギルアルコール(192.6 mg, 3.44 mmol)からの中間体2を、ジクロロメタン中の20% TFAの冷溶液に懸濁し、室温で60分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して中間体66を得る。
ステップ2:


メタノール中のエキサテカンの溶液に、水に溶解したイミダゾール-1-スルホニルアジド、HCl塩、K2CO3および硫酸銅五水和物を加えた。反応混合物を37℃で18時間撹拌し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体67を得る。
ステップ3:

DMSO中のアジド67の懸濁液に中間体化合物66を加える。ビス（トリフェニルホスフィン）銅（I）アセテートおよびBTTAAを加え、反応混合物を室温rtで2時間、40℃でさらに5時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、中間体68を得る。
ステップ4:


DMF中の中間体68の撹拌溶液にモルホリンを加える。1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体69を得る。
ステップ5:

無水DMF中の中間体69の撹拌溶液に、DIPEAおよびMal-PEG1-NHSエステルを添加する。混合物をRTで30分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して化合物1009を得る。
実施例61:化合物1011の合成
ステップ1:
クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）、アジド67および中間体66をアセトニトリルに溶解する。反応混合物を常温で2時間撹拌し、さらに40℃で4時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して中間体71を得る。
ステップ2:
DMF中の中間体68の撹拌溶液にモルホリンを加える。1.5時間後、反応混合物をC18 RPカラムにロードし、溶出して中間体72を得る。
ステップ3:
無水DMF中の中間体69の撹拌溶液に、DIPEAおよびMal-PEG1-NHSエステルを添加する。混合物をRTで30分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して化合物1011を得る。
実施例62:化合物1023の合成
中間体2 DMF（3mL）中の化合物1（350mg、mmol）の溶液に、Cu（OAc）2、AcOHおよびPb（OAc）4を順に加えた。反応混合物を60℃で40分間撹拌した後、室温で冷却した。粗反応混合物をC18カラム(40 g C18)に直接ロードし、水中ACNの勾配(水中のACN 0→60%)で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合流させ、溶媒を減圧下で最終容量約10mLまで部分的に蒸発させ、凍結乾燥した。目的の生成物が白色粉末として得られた（285mg、HPLC純度80%）。C33H35N5NaO8: 652.24, 実測値：652.42 [M+Na]+.
中間体3 中間体2 (150 mg, 0.238 mmol) を DMF (2 mL) に溶解した。アジドエタノール(2当量、0.457 mmol, 40 mg)を加え、続いてジオキサン中のHClの2M溶液100 μLを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物をC18カラム(40 g C18)に直接ロードし、水中ACNの勾配(水中のACN 0→60%)で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合流させ、溶媒を減圧下で最終容量約10mLまで部分的に蒸発させ、凍結乾燥した。目的の生成物を白色粉末として得た（94 mg、HPLC純度65%）。C33H36N8NaO7のＭＳ計算値：679.26, 実測値：679.28 [M+Na]+.
中間体4 ジオキサン(1.5ml)中の中間体3(1.0当量、26mg、0.040mmol)の溶液に、Pd/C(10% w/w、5mg)を添加し、得られた懸濁液を水素化し、水素化反応混合物を室温で1.5時間水素化(バルーン)した。LC-MS分析により、出発物質の完全消費が確認された。懸濁液をろ過し、目的の生成物をジオキサン中の溶液として得た。C33H39N6O7のＭＳ計算値：631.29, 実測値：631.30, [M+H]+.
中間体6 エキサテカンメシレート（1.0当量、20 mg、0.037 mmol）と無水コハク酸（1.1当量、4.1 mg、0.041 mmol）の混合物に、DMF（0.5 mL）とジイソプロピルエチルアミン（2.2当量、14 μL、0.082 mmol）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、ジオキサン中の中間体4の溶液（前の工程で得られた）を反応混合物に添加し、続いてDMTMM（1.0当量、11 mg、0.037 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.0当量、7 μL、0.037 mmol）および水（0.25 mL）を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（25 g, diol-modified C18, 0→ 60% ACN/0.1%のTFA水溶液）で精製し、凍結乾燥後に淡黄色固体として所望の生成物（15 mg, 35 %）を得た。C61H63FN9O13のＭＳ計算値：1148.45, 実測値：1148.45, [M+H]+.
化合物1023 DMF(1mL)中の中間体6(1.0当量、15mg、0.013mmol)の溶液にモルホリン(35μL)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、DMFと過剰のモルホリンをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をDMF(0.5 mL)に再溶解し、続いてMal-PEG-NHSエステル(1.1当量、4.4 mg, 0.014 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.1当量、2.5 μL, 0.014 mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。半分離カラム（ジオール修飾C18, 0→ 70%ACN/0.1%のTFA水溶液）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後、目的の生成物（7 mg, 48 %）を淡黄色固体として得た。C52H62FN10O15のＭＳ計算値：1121.44, 実測値：1121.45, [M+H]+.
実施例63:化合物71の合成
中間体1 ブロモ酢酸（0.715g、10mmol）を5mLの水に溶解し、アジ化ナトリウム（0.696g、5mmol）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を塩酸でpH=1になるまで酸性化し、目的の生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、反応生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体2 メシル酸エクサテカン(100 mg, 0.188 mmol)、2-アジド酢酸(1.1当量、0.207 mmol, 21 mg)、DMTMM (1.3当量、0.244 mmol, 68 mg)およびDIPEA (50 μL)を5 mLの4:1 DMF/水混合溶媒に溶解した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ジオール修飾C18、25g、0→水中100％ACN）により直接精製した。凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（79 mg, 74 %）。C26H24FN6O5のＭＳ計算値：519.18, 実測値：519.41, [M+H]+.
化合物71 先に調製した中間体2 (10 mg, 0.0193 mmol)、プロパルギルアルコール (1.2当量、0.0232 mmol, 1.35 μL)、および触媒CpRu(COD)Cl (10 %, 0,7 mg)をアルゴン雰囲気下、無水DCM (2 mL)に懸濁した。混合物を40℃で16時間撹拌した。粗反応生成物を逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離ジオール修飾C18、0→水中100% ACN）で直接精製した。水-ACNからの凍結乾燥後、目的の生成物を黄色がかった粉末として得た（9 mg、90 %）。C29H28FN6O6のＭＳ計算値：575.21, 実測値：575.14, [M+H]+.
実施例64:化合物72の合成
化合物72 先に調製した実施例63の中間体2(10 mg, 0.0193 mmol)、プロパルギルアルコール(1.2当量、0.0232 mmol, 1.35 μL)、アスコルビン酸ナトリウム(0.2当量、0.00386 mmol, 水中2M 、1.93 μL）、硫酸銅五水和物（0.1当量、0.00193 mmol, 水中1M, 1.93 μL）およびTBTA（0.15当量、0.0029 mmol, 1.5 mg）をDMF /水の4:1混合物2 mLに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応生成物を逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離ジオール修飾C18、0→水中100% ACN）で直接精製した。水-ACNからの凍結乾燥後、目的の生成物を黄色がかった粉末として得た（10 mg, 95 %）。C29H28FN6O6のＭＳ計算値：575.21, 実測値：575.55, [M+H]+.
実施例65:化合物73の合成
化合物73 先に調製した実施例63の中間体2(10 mg, 0.0193 mmol)、3-ブチン-1-オール(1.2当量、0.0232 mmol, 1.50 μL)、および触媒CpRu(COD)Cl(10 %, 0,7 mg)をアルゴン雰囲気下、無水DCM(2 mL)に懸濁した。混合物を40℃で16時間撹拌した。粗反応生成物を逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離ジオール修飾C18、0→水中100% ACN）で直接精製した。水-ACNからの凍結乾燥後、目的の生成物を黄色がかった粉末として得た（6 mg, 54 %）。C30H30FN6O6のＭＳ計算値：589.22, 実測値：589.23, [M+H]+.
実施例66:化合物74の合成
化合物74 先に調製した実施例63の中間体2(10 mg, 0.0193 mmol)、3-ブチン-1-オール(1.2当量、0.0232 mmol, 1.50 μL)、アスコルビン酸ナトリウム(0.2当量、0.00386mmol、水中2M、1.93μL）、硫酸銅五水和物（0.1当量、0.00193mmol、水中1M、1.93μL）およびTBTA（0.15当量、0.0029mmol、1.5mg）を、DMF /水の4:1混合溶媒2mLに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応生成物を逆相HPLCクロマトグラフィー（半分離ジオール修飾C18、0→水中100% ACN）で直接精製した。水-ACNからの凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（7 mg、62 %）。C30H30FN6O6のＭＳ計算値：589.22, 実測値：589.05, [M+H]+.
実施例67:化合物173の合成
4:1のDMF/水混合溶液（4 mL）に、エキサテカンメシル酸塩（20 mg, 0.038 mmol）、トランス-3-ヒドロキシメチルシクロブタン-1-カルボン酸、リチウム塩（1.25当量、6.6 mg, 0.048 mmol）、DMTMM（2.0当量、21 mg, 0.076 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（10 μL）を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC-MSが出発物質の完全な消費を示した。混合物を、半分離カラム（ジオール修飾C18、0→100% ACN/1% TFA）を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーで直接精製した。凍結乾燥後、目的の生成物を白色粉末として得た（16 mg, 77%）。C30H31FN3O6のＭＳ計算値：548.22, 実測値：548.31, [M+H]+.
実施例68 濁度に基づく化合物の速度論的溶解度
濁度に基づく水溶解度（動力学的溶解度）手順
化合物を100%ジメチルスルホキシド（DMSO）からPBS緩衝液に希釈し、490nm、590nm、650nmの吸光度を測定することにより、25℃におけるPBS pH7.4緩衝液中の化合物のインビトロ動力学的溶解度を測定した。100%DMSO中のストック濃度は1～6mMで提供された。溶解度は、透明な平底ポリスチレンアッセイプレートで、100% DMSOからPBS pH7.4緩衝液に試験化合物を希釈し、DMSO原液のPBS緩衝液への100倍希釈から始まる10点2倍連続希釈として測定した。総アッセイ量は200マイクロリットルであった。溶液はプレートを振って混合し、25℃で30分間インキュベートした後、490、590、650nmの吸光度を測定した。ブランクとしてPBS緩衝液中の1%(v/v) DMSOを用いた。各被験化合物について、490nm、590nm、650nmの吸光度のブランク補正和を2回測定して平均することにより、各濃度における平均光学濃度（OD）を求めた。濁度閾値光学密度値は、PBS pH7.4緩衝液中1%(v/v)DMSOの490nm、590nm、650nmの吸光度の平均値に２つの標準偏差を加えた値とした。最高溶解濃度（マイクロモル）は、平均光学濃度が濁度閾値に設定された光学濃度値を下回った最高濃度に対応した（表4）。 アミオダロンとプロプラノロールは、それぞれ低溶解度と高溶解度のコントロールとして用いた。
実施例69 逆相液体クロマトグラフィーにおける保持時間による化合物の極性の評価
逆相液体クロマトグラフィーの保持時間は、2つの独立した実験によって測定された。最初の実験では、HPLC-MS分析を、ESIを備える島津UFLC-MS-2020システムで行った。カラム Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm。溶媒A：水中0.1 %ギ酸；溶媒B：アセトニトリル中0.1 %ギ酸。勾配：0%B 0.8分、0%Bから100%B 4.2分、100%B 3分。 総流量0.6 ml/分。この方法の総時間10分。UV-Visスペクトルは、島津SPD-M2OA Prominenceダイオードアレイ検出器を用いて、200-800 nmの範囲で記録した。2回目の実験では、凍結乾燥した化合物を乾燥DMSOに2mMで溶解し、アリコートを凍結して-80℃で保存した。DMSOに溶解した化合物は、RP- HPLC (UV/VIS, MS ELSD) Agilent 1100 プラットフォームと 1200 DAD および SofTA ELSD 検出器、Agilent 6150 MS システムを用いて分析した。Shimadzu 3.0mm x 30mm XR ODS 2.2μm カラムを 50℃、1.5 mL/min で使用。溶媒A：0.1%ギ酸（水）、溶媒B：0.08%ギ酸（メタノール）、勾配：5%～100%Bを3.0分、100%溶媒Bを0.3分。両者を用いた逆相液体クロマトグラフィーにおける化合物の保持時間を表５に示す。
nc - データ未収集
*-HPLC、溶媒A：水+0.1%ギ酸、溶媒B：アセトニトリル+0.1%ギ酸。勾配：0%B 0.8分、0%B～100%B 4.2分、100%B 3分
**-HPLC、溶媒A：水+0.1%ギ酸、溶媒B：メタノール+0.1%ギ酸。勾配：5%～100%溶媒Bを3.0分、100%溶媒Bを0.3分。
RT - RP HPLCリテンションタイム（分）
a,b 配座異性体は単離されなかった
A,Bの立体異性体は分離されたか、または立体化学的に純粋なビルディングブロックから合成された。
C, D 分離及び精製された配座異性体
実施例70 in vitro細胞毒性試験
ヒト腫瘍細胞株、SK-BR-3、NCI-H292、HT-29、MCF-7、NCI-N87およびFaDuは、ATCCから入手した。NCI-H292、HT-29、MCF-7およびNCI-N87細胞は、10％v／vの熱不活化FBS（Corning）を添加したRPMI-1640培地（Gibco、Life Technologies）で培養し、FaDu細胞は、10％v／vの熱不活化FBS（Corning）を添加したDMEM培地（Gibco、Life Technologies）で維持した。SK-BR-3細胞はMcCoys 5A培地（Gibco, Life Technologies）に10％v/w熱不活化FBS（Corning）を添加し、37℃、5％CO2を含む加湿インキュベーターで維持した。
化合物の準備
凍結乾燥した化合物を100%乾燥DMSOに溶解し、アリコートを凍結して-80℃で保存した。 DMSO 中の化合物ストック溶液の濃度と純度は、RP- HPLC Agilent 1100 プラットフォームと 1200 DAD 検出器および SofTA ELSD 検出器、Agilent 6150 MS システム (UV/VIS、ELSD 純度、MS 化合物の同一性確認) により測定した。Shimadzu 3.0mm x 30mm XR ODS 2.2μm カラムを 50℃、1.5 mL/min で使用した。溶媒A：0.1%ギ酸水溶液、溶媒B：0.08%ギ酸メタノール - 勾配：5% - 100%Bを3.0分、100%溶媒Bを0.3分とした。ELSで測定した100% DMSO中の化合物濃度は1-6 mMであった。UV-VISおよびELSで測定した化合物の純度を表5に示す。
細胞毒性アッセイ
細胞を96ウェル白色平底プレート（コーニング社製）に、100μLの培地中、1ウェル当たり2.0×103細胞でプレーティングした。24時間培養した後、試験化合物を10点連続希釈で2倍または3倍希釈で添加した。さらに37℃、5％CO2で6日間培養した後、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega社製）を用いて細胞生存率を評価した。発光はGloMax装置（Promega）を用いて測定した。発光値は試験化合物の対数濃度に対してプロットし、IC50値はGraphPad Prism 9により4パラメータ用量反応曲線フィットを用いたベストフィット値として算出し、R2乗値は0.97-0.999の範囲であった。ペイロードのサブセットについて、各処置を独立に2～8回繰り返し、IC50値を平均した。表6に、2～8回の独立した実験を繰り返した処理のIC50値の平均と標準偏差（stdev）を示す。標準偏差(stdev)は、1回行った処理については(N/A)として示した。
参照による組み込み
本明細書に記載されたすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれたかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合は、本明細書における定義を含む本出願が優先する。
均等物
主題発明の具体的な実施形態について説明してきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。本開示の多くの変形は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。 本開示の全範囲は、そのような変形例とともに、均等物の全範囲とともに、特許請求の範囲および明細書を参照して決定されるべきである。
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数値は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解される。 従って、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

Claims (92)

  1. 式（Ｉ）で表される治療用ペイロード又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （ＸはＯ及びＳからなる群から選択され、
    Ｚは結合手であり、
    Ｙは、水素、－Ｃ１－３アルキル、－ＣＨＯ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、及び
    Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び水素からなる群から選択され、または、
    Ｙ及びＺは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、各々独立して、ＲＺから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された５～６員のヘテロアリールを形成し、Ｒはヘテロアリールに結合し、ＲはＲ６であり、
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｓ－Ｃ１－３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ１１から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、独立して、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－３ハロアルキル、及び－Ｃ３－４シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－１０－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、ヒドロキシによって置換され、Ｒ２２から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２２は、独立して、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０、－Ｃ０－３アルキル－Ｒ３０、及び－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｒ３０からなる群から選択され、アルキルが存在する場合、ハロゲン及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ３０は、Ｎ、ＮＲ３１、及びＯからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、５－６員のヘテロアリール及び４－１０員のヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ３０は、各々独立して、Ｒ３３から選択される１以上の置換基によって、１以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
    Ｒ３１は、各出現について、それぞれ独立に、水素、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＯ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３３は、各出現について、それぞれ独立に、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ０－２アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ３－６シクロアルケニル－ＮＲａ－Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、各々独立して、Ｒ４４から選択される１以上の置換基によって置換されており、
    Ｒ４４は、各出現について、それぞれ独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、
    Ｒ５は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－ＮＲａＲｂ、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２ＮＲａＲｂ、及び－［（ＣＨ２）２－ＮＲａ］１－５－Ｃ１－３アルキル－ＮＲａＲｂからなる群から選択され、アルキルは、各々独立して、Ｒ５５から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ５５は、各出現について、それぞれ独立に、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、ヒドロキシによって置換され、それぞれ独立に、Ｒ６６から選択される１以上の追加の置換基によって置換されていてもよい－Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ６６は、各出現について、それぞれ独立に、ハロゲン及び－Ｃ１－３ハロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＺはハロゲン、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキル－ＯＨからなる群から選択され、及び
    Ｒａ及びＲｂは、各出現について、それぞれ独立に、水素、－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ及び－Ｃ１－３ハロアルキルＯＨからなる群から選択され、
    ＸがＯであり、かつＹがＨのとき、Ｒは水素又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではない。）
  2. ＸがＯである請求項１に記載の治療用ペイロード。
  3. Ｚが結合手である請求項１又は２に記載の治療用ペイロード。
  4. Ｙが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＯ及び－ＣＯＣＨ３からなる群から選択される請求項１～３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  5. ＲがＲ１である請求項１～４のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  6. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキニル、－Ｃ２アルキル－Ｓ－Ｃ２アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－５－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシによって置換され、Ｒ１１から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよい請求項１～５のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  7. Ｒ１１は、フルオロ、ヒドロキシ、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＦ３、及びシクロプロピルからなる群から選択される請求項６に記載の治療用ペイロード。
  8. －Ｎ（Ｙ）－Ｚ－Ｒが以下からなる群から選択される請求項１～７のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  9. ＲがＲ２である請求項１～３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  10. Ｙが水素である請求項１～３及び９のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  11. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－［（ＣＨ２）２－Ｏ］１－２－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、Ｒ２がヒドロキシによって置換され、Ｒ２２から各々独立して選択される１以上の追加の置換基により置換されていてもよい請求項１～３、９及び１０のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  12. Ｒ２２が、フルオロ、ヒドロキシ、－ＣＨ２－ＯＨ及び－ＣＦ３からなる群から選択される請求項１～３、９～１１のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  13. －Ｎ（Ｙ）－Ｚ－Ｒが、以下からなる群から選択される請求項１～３、９～１２のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  14. Ｒが、Ｒ３である請求項１～３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  15. Ｙが水素である請求項１～３及び１４のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  16. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３アルキル－トリアゾリル、－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ３アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリル、－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ１アルキル－トリアゾリル、及び－Ｃ２アルキル－Ｏ－Ｃ２アルキル－トリアゾリルからなる群から選択され、各出現におけるアルキルは、それぞれ独立して、フルオロ及び－ＣＦ３からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    トリアゾリルは、存在する場合、水素、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群より選択される置換基によって、利用可能な窒素上で置換され、及び
    トリアゾリルは、クロロ、フルオロ及び－Ｃ１－２－アルキル－ＯＨからなる群より選択される置換基によって、利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよい。
  17. Ｒは、以下からなる群から選択される請求項１～３及び１４～１６のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  18. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）－フラニル、－Ｃ１アルキル－フラニル、－Ｃ（Ｏ）－オキサゾリル及び－Ｃ（Ｏ）－ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシ及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群から選択される置換基によって置換されている請求項１～３、１４及び１５のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  19. Ｒが、以下からなる群から選択される請求項１～３、１４、１５及び１８のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  20. Ｒが、以下からなる群から選択される請求項１～３、１４及び１５のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  21. ＲがＲ４である請求項１～３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  22. Ｙが水素である請求項１～３及び２１のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  23. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ５シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ４シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキル、－Ｃ４シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ３アルキル、－Ｃ５シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキル及び－Ｃ５シクロアルケニル－ＮＨ－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、ヒドロキシ、オキソ、－Ｃ１－３アルキル及び－Ｃ１－２アルキル－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１以上の置換基によって置換されており、及び
    アルキルは、ヒドロキシ及び－ＣＨ２ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている請求項１～３、２１及び２２のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  24. Ｒが以下からなる群から選択される請求項１～３及び２１～２３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  25. ＲがＲ５である請求項１～３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  26. Ｙが、水素、－ＣＨ３及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される請求項１～３及び２５のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  27. Ｒが、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２アルキル－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３アルキル－ＮＨ２、－Ｃ２アルキル－ＮＨ２、－Ｃ３アルキル－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキル－Ｏ－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ２アルキル－ＮＨ２からなる群から選択され、アルキルは、１又は２つの－ＣＨ３基で置換されていてもよい請求項１～３及び２５～２６のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  28. －Ｚ－Ｎ（Ｙ）－Ｒが以下からなる群から選択される請求項１～３及び２５～２７のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  29. Ｙ及びＺが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒによって置換可能な位置で置換されたトリアゾリルを形成する請求項１又は２に記載の治療用ペイロード。
  30. Ｒが、Ｃ１アルキル－ＯＨ又は－Ｃ２アルキル－ＯＨであり、Ｒは、－ＣＦ３によって置換されていてもよい請求項１～２及び２９のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  31. －Ｚ－Ｎ（Ｙ）－Ｒが以下からなる群より選択される請求項１～２及び２９～３０のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  32. ＸがＳである請求項１に記載の治療用ペイロード。
  33. Ｙが水素である請求項１又は３２に記載の治療用ペイロード。
  34. Ｒが水素、
    からなる群から選択される請求項１、３２及び３３のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  35. 以下からなる群から選択される治療用ペイロード又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  36. 式（ＩＡ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、３７℃で約５～約７．７のｐＨで細胞又は組織を接触させることにより形成される請求項１～３４のいずれかに記載の治療用ペイロード。
    （ＸはＯ又はＳであり、
    Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
    Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
    Ｌ１は、リンカー部分であり、
    ＲＲは、Ｌ１及び請求項１のＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
  37. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項３６に記載の治療用ペイロード。
  38. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項３６又は３７に記載の治療用ペイロード。
  39. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項３６～３８のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  40. Ｌ１が、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－；
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－又は
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－で表され、
    ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能部位又はカテプシンＤ切断可能部位である請求項３６～３９のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  41. ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能ペプチド又はカテプシンＤ切断可能ペプチドである請求項４０に記載の治療用ペイロード。
  42. ＣＢＰが、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－又は－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である請求項４０又は４１に記載の治療用ペイロード。
  43. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項３６～４２のいずれかに記載の治療用ペイロード。
  44. 治療有効量の治療用ペイロード部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、式（ＩＡ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法。
    （Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
    Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
    Ｌ１は、リンカー部分であり、及び
    ＲＲは、Ｌ１及び請求項１のＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
  45. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項４４に記載の方法。
  46. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項４４又は４５に記載の方法。
  47. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項４４～４６に記載の方法。
  48. Ｌ１が、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－又は
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－で表され、
    ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能部位又はカテプシンＤ切断可能部位である請求項４４～４７のいずれかに記載の方法。
  49. ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能ペプチド又はカテプシンＤ切断可能ペプチドである請求項４８に記載の方法。
  50. ＣＢＰが、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である請求項４８又は４９に記載の方法。
  51. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項４４～５０のいずれかに記載の方法。
  52. 治療有効量の治療用ペイロード部分を、それを必要とする患者に送達する方法であって、式（ＩＢ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法。
    （Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
    Ｌ１は、リンキング部分であり、及び
    Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
  53. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項５２に記載の薬物コンジュゲート。
  54. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項５２又は５３に記載の薬物コンジュゲート。
  55. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項５２～５４のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  56. Ｌ１が、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－または
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）５－Ｃ（Ｏ）－ＣＢＰ－で表され、
    ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能部位又はカテプシンＤ切断可能部位である請求項５２～５５のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  57. ＣＢＰが、カテプシンＢ切断可能ペプチド又はカテプシンＤ切断可能ペプチドである請求項５６に記載の薬物コンジュゲート。
  58. ＣＢＰが、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である請求項５６又は５７に記載の薬物コンジュゲート。
  59. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項５２～５８のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  60. Ｌ２が、以下からなる群より選択される請求項５２～５９のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  61. 式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＢ）で表されるリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （ＡはＮＨまたはトリアゾリルであり、
    Ｌ１は－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰはカテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、
    ＲＲは、Ｌ１及び請求項１のＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
  62. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項６１に記載のリンカー－ペイロード構築物。
  63. リンカー－ペイロード構築物が、以下からなる群から選択される請求項６１又は６２に記載のリンカー－ペイロード構築物。
  64. 以下からなる群から選択されるリンカー－ペイロード構築物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  65. 式（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）で表されるリンカー－ペイロード構築物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｌ１は、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
    Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
  66. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項６５に記載のリンカー－ペイロード構築物。
  67. リンカー－ペイロード構築物が、以下からなる群から選択される請求項６５又は６６に記載のリンカー－ペイロード構築物。
  68. Ｌ２が、以下からなる群より選択される請求項６５～６７のいずれかに記載のリンカー－ペイロード構築物。
  69. 式（ＩＶＡ）又は式（ＩＶＢ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ａは、ＮＨ又はトリアゾリルであり、
    Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
    Ｌ１は、－ＣＢＰ－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＣＢＰ－であり、ＣＢＰは、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
    ＲＲは、Ｌ１及び請求項１のＲのヒドロキシ又は－ＮＨ２部分から形成されるアルコキシ又はアミノ部分である。）
  70. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項６９に記載の薬物コンジュゲート。
  71. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項６９又は７０に記載の薬物コンジュゲート。
  72. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項６９～７１のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  73. ＣＢＰが、－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－または－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である請求項７２に記載の薬物コンジュゲート。
  74. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項６９～７３のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  75. 薬物コンジュゲートが、以下からなる群より選択される請求項６９～７４のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  76. 式（ＶＡ）又は式（ＶＢ）で表される薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｌｉｇは、ターゲティング部分であり、
    Ｌ１は、カテプシンＢ切断可能ペプチドまたはカテプシンＤ切断可能ペプチドであり、及び
    Ｌ２は、自己免疫性部分である。）
  77. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項７６に記載の薬物コンジュゲート。
  78. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項７６又は７７に記載の薬物コンジュゲート。
  79. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項７６～７８のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  80. Ｌ１が、以下からなる群より選択される請求項７６～７９のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  81. 薬物コンジュゲートが、以下からなる群より選択される請求項７６～８０のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  82. Ｌ２が、以下からなる群より選択される請求項７６～８１のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  83. 以下からなる群より選択される薬物コンジュゲート及びその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    Ｌｉｇが、ターゲティング部分である。
  84. Ｌｉｇが、モノクローナル抗体である請求項８３に記載の薬物コンジュゲート。
  85. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＥＧＲＦ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ７０抗体からなる群より選択される抗体である請求項８３又は８４に記載の薬物コンジュゲート。
  86. Ｌｉｇが、抗ＴＲＯＰ２抗体である請求項８３～８５のいずれかに記載の薬物コンジュゲート。
  87. 請求項１～３５のいずれかに記載の治療用ペイロードの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌の治療方法であって、
    癌が、肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌および食道癌からなる群より選択される癌の治療方法。
  88. 請求項６１～６８のいずれかに記載のリンカー－ペイロード構築物の有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌の治療方法であって、
    癌が、肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌および食道癌からなる群より選択される癌の治療方法。
  89. 請求項６９～８６のいずれかに記載の薬物コンジュゲートの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌の治療方法であって、
    癌が肺癌、腎臓癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌および食道癌からなる群より選択される癌の治療方法。
  90. 請求項１～３５のいずれかに記載の治療用ペイロードと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  91. 請求項６１～６８のいずれかに記載のリンカー－ペイロード構築物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  92. 請求項６９～８６のいずれかに記載の薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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