JP7299372B2 - シラノールベースの治療用ペイロード - Google Patents
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関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月28日出願の米国仮出願第62/477,695号、201
6年6月13日出願の同第62/349,274号、及び2016年6月9日出願の同第
62/347,700号の利益ならびに優先権を主張するものであり、これら各々の内容
は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年3月28日出願の米国仮出願第62/477,695号、201
6年6月13日出願の同第62/349,274号、及び2016年6月9日出願の同第
62/347,700号の利益ならびに優先権を主張するものであり、これら各々の内容
は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
所望の成分を目的の部位に送達するためのデバイス及び方法は、ますます必要性が高ま
っている。小分子薬、造影剤、及び/または他の生物活性化合物(例えば、ペプチド、ホ
ルモン、タンパク質、及び酵素)などの医薬品または診断薬を送達するための多様な投与
の方法及び経路が開発されており、患者に所望の医薬品を送達するための多くの投与経路
が知られている。しかしながら、薬物の毒性、及び身体の特定の部分にのみ医薬品を送達
することにより特異的応答を誘発する能力に関する知識が深まるにつれ、医薬品の投与後
のその制御放出は、非常に重要な研究分野となっている。
っている。小分子薬、造影剤、及び/または他の生物活性化合物(例えば、ペプチド、ホ
ルモン、タンパク質、及び酵素)などの医薬品または診断薬を送達するための多様な投与
の方法及び経路が開発されており、患者に所望の医薬品を送達するための多くの投与経路
が知られている。しかしながら、薬物の毒性、及び身体の特定の部分にのみ医薬品を送達
することにより特異的応答を誘発する能力に関する知識が深まるにつれ、医薬品の投与後
のその制御放出は、非常に重要な研究分野となっている。
例えば、現在利用可能な抗がん薬の大部分は、細胞傷害性が高く、がん性の細胞と共に
正常細胞を死滅し得るなど、活性薬剤の治療効果は、薬剤を細胞に選択的に送達できない
ことによってしばしば制限される。したがって、高用量の薬物が使用されると重度の副作
用が生じ得る。結果として、現在使用されている抗がん薬のほとんどは、ある程度限定さ
れた治療指数を有する。そのような薬用量の限界は、患者におけるがん細胞の完全な根絶
を妨げ得るものであり、多くの患者においてがんの再発につながり得る。薬用量の限界は
また、再発がんが薬物耐性を生じやすくし、ひいては患者の予後を悪化させ得る。
正常細胞を死滅し得るなど、活性薬剤の治療効果は、薬剤を細胞に選択的に送達できない
ことによってしばしば制限される。したがって、高用量の薬物が使用されると重度の副作
用が生じ得る。結果として、現在使用されている抗がん薬のほとんどは、ある程度限定さ
れた治療指数を有する。そのような薬用量の限界は、患者におけるがん細胞の完全な根絶
を妨げ得るものであり、多くの患者においてがんの再発につながり得る。薬用量の限界は
また、再発がんが薬物耐性を生じやすくし、ひいては患者の予後を悪化させ得る。
より一般的には、ウイルス性、細菌性、炎症性、代謝性、及び神経性の不均衡が関与す
る疾患の患部組織に薬物を特異的に送達することのできる技術は、重要な治療学的躍進と
なる。多くの場合、これらの疾患のための治療薬が臨床研究の対象となるには、広い治療
濃度域が非常に厳密に必要とされる。これらの治療薬を罹患組織または病原体に直接かつ
特異的に送達する部分を導入すれば、治療薬自体の特異性要件が低下する。したがって、
活性薬剤を罹患細胞に選択的に送達し、それにより向上した治療指数を提供することを可
能にする、新たな治療手法が継続的に必要とされている。
る疾患の患部組織に薬物を特異的に送達することのできる技術は、重要な治療学的躍進と
なる。多くの場合、これらの疾患のための治療薬が臨床研究の対象となるには、広い治療
濃度域が非常に厳密に必要とされる。これらの治療薬を罹患組織または病原体に直接かつ
特異的に送達する部分を導入すれば、治療薬自体の特異性要件が低下する。したがって、
活性薬剤を罹患細胞に選択的に送達し、それにより向上した治療指数を提供することを可
能にする、新たな治療手法が継続的に必要とされている。
本開示は、例えば、治療有効量のシラノール薬物部分を、それを必要とする患者に送達
する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与することを含む、方法を
提供する:
(式中、Lig、L1、A、Y2、Y、D、及びnは、本明細書において定義される)
。例えば、薬物複合体は、シラノール薬物部分をpH依存様式で放出し得る。
する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与することを含む、方法を
提供する:
(式中、Lig、L1、A、Y2、Y、D、及びnは、本明細書において定義される)
。例えば、薬物複合体は、シラノール薬物部分をpH依存様式で放出し得る。
本開示はまた、例えば、例えば標的化部分を含むことができる薬物複合体の一部として
使用され得る、例えばシラノール系治療薬(例えば、治療的ペイロード)及び開示された
シラノール系化合物を提供する。例えば、本明細書では、シラノール部分(例えば、薬物
-標的複合体の基礎として使用することができるシラノール末端)及び治療薬または薬物
部分を含む化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、a)直接またはリ
ンカーを介して薬物部分(例えば、標的細胞または組織に作用することができる)に結合
されたシラノール部分、及び/またはb)既存の治療剤の1つ以上の炭素またはヘテロ原
子を置換し、それにより例えば薬物複合体形成を容易にする、シラノール部分を含む治療
剤が提供される。
使用され得る、例えばシラノール系治療薬(例えば、治療的ペイロード)及び開示された
シラノール系化合物を提供する。例えば、本明細書では、シラノール部分(例えば、薬物
-標的複合体の基礎として使用することができるシラノール末端)及び治療薬または薬物
部分を含む化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、a)直接またはリ
ンカーを介して薬物部分(例えば、標的細胞または組織に作用することができる)に結合
されたシラノール部分、及び/またはb)既存の治療剤の1つ以上の炭素またはヘテロ原
子を置換し、それにより例えば薬物複合体形成を容易にする、シラノール部分を含む治療
剤が提供される。
本開示は、少なくとも一部において、治療上有効量のシラノール薬物部分を、それを必
要とする患者に送達する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与する
ことを含む、方法を指向する:
(式中、
Ligは、標的化部分であり、
L1は、リンカー部分であり、
Aは、アダプター部分または結合であり、
Y2は、L22または-BO-L22-SL-で表され、ここで、BOは、結合である
かまたは縮合された双直交リンカー部分であり、L22は、第2のリンカー部分であり、
SLは、任意選択による触媒部分であり、
nは、1、2、3、4、5、6、または7であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、
Dは、各々の場合、標的細胞または組織に作用する薬物部分である)。
要とする患者に送達する方法であって、以下の式で表される薬物複合体を患者に投与する
ことを含む、方法を指向する:
(式中、
Ligは、標的化部分であり、
L1は、リンカー部分であり、
Aは、アダプター部分または結合であり、
Y2は、L22または-BO-L22-SL-で表され、ここで、BOは、結合である
かまたは縮合された双直交リンカー部分であり、L22は、第2のリンカー部分であり、
SLは、任意選択による触媒部分であり、
nは、1、2、3、4、5、6、または7であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、
Dは、各々の場合、標的細胞または組織に作用する薬物部分である)。
いくつかの実施形態において、Ligは、例えば、小分子部分、ペプチド、抗体、抗体
断片、ペプチド及び/または炭水化物であり得る。
断片、ペプチド及び/または炭水化物であり得る。
いくつかの実施形態において、薬物複合体は、シラノール薬物部分をpH依存様式で放
出し得る。
出し得る。
一実施形態において、SLは、25℃または37℃で約7未満または約7.5より高い
pHにおいてシラノール薬物部分を複合体から放出するように選択され得る。
pHにおいてシラノール薬物部分を複合体から放出するように選択され得る。
いくつかの実施形態において、L22は、例えば、-(CH2-CH2-O)s-、-
(OCH2-CH2)s-、-(CH2-CH2-O)s-(CH2)i-、-(CH2
)i-(OCH2-CH2)s-、及びC1-6アルキレンからなる群から選択され、こ
こで、sは、各々の場合、0~10であり、iは、1、2、または3である。
(OCH2-CH2)s-、-(CH2-CH2-O)s-(CH2)i-、-(CH2
)i-(OCH2-CH2)s-、及びC1-6アルキレンからなる群から選択され、こ
こで、sは、各々の場合、0~10であり、iは、1、2、または3である。
特定の実施形態において、SLは、例えば、-NRY-C(O)-(CH2)j-フェ
ニル-(CH2)q-(ここで、RYは、水素またはC1-3アルキルであり、jは、0
、1、2、3、または4であり、qは、0、1、または2である)、5~6員のヘテロア
リール-S-(CH2)p-(ここで、pは、0、1、2、または3である)、結合、及
び-NRY-C(O)-C1-4アルキレン(ここで、RYは、水素またはC1-3アル
キルである)からなる群から選択され得る。
ニル-(CH2)q-(ここで、RYは、水素またはC1-3アルキルであり、jは、0
、1、2、3、または4であり、qは、0、1、または2である)、5~6員のヘテロア
リール-S-(CH2)p-(ここで、pは、0、1、2、または3である)、結合、及
び-NRY-C(O)-C1-4アルキレン(ここで、RYは、水素またはC1-3アル
キルである)からなる群から選択され得る。
特定の実施形態において、Yは、例えば、結合、C1-4アルキレン、C1-4アルキレ
ン-NRY-、C1-4アルキレン-C(O)-、及びC1-4アルキレン-C(O)-
NRY-からなる群から選択することができ、ここで、RYは、水素またはC1-3アル
キルである。
ン-NRY-、C1-4アルキレン-C(O)-、及びC1-4アルキレン-C(O)-
NRY-からなる群から選択することができ、ここで、RYは、水素またはC1-3アル
キルである。
特定の実施形態において、L1は、例えば、C1-30アルキレンであることができ、L
1の1、2、3、4、5、6、7、または8個のメチレン単位は、フェニル、ヘテロアリ
ール、-N(R1Y)-、C(O)N(R1Y)-、-N(R1Y)C(O))-、-O
-、(-O-CH2-CH2)s-、及び(CH2-CH2-O)s-からなる群から各
々選択される置換基によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、sは、3~10
の整数であり、R1Yは、各々の場合、水素及びC1-3アルキルからなる群から独立し
て選択される。
1の1、2、3、4、5、6、7、または8個のメチレン単位は、フェニル、ヘテロアリ
ール、-N(R1Y)-、C(O)N(R1Y)-、-N(R1Y)C(O))-、-O
-、(-O-CH2-CH2)s-、及び(CH2-CH2-O)s-からなる群から各
々選択される置換基によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、sは、3~10
の整数であり、R1Yは、各々の場合、水素及びC1-3アルキルからなる群から独立し
て選択される。
いくつかの実施形態において、Dは、例えば、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、
メイタンシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、SN38、PARP阻
害剤、サリノマイシン、キナーゼ阻害剤、siRNA、及び核ホルモン調節剤からなる群
から選択され得る。
メイタンシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、SN38、PARP阻
害剤、サリノマイシン、キナーゼ阻害剤、siRNA、及び核ホルモン調節剤からなる群
から選択され得る。
Ligは、例えば、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、白血病SAILの
表面抗原、インテグリン(intergrin)αvβ3、アシアロ糖タンパク質受容体
、ヒドロキシアパタイト、デルタ様タンパク質3DLL3受容体、受容体ジストログリカ
ン、コレシストキニン(cholescystokinin)受容体、ソマトスタチン受
容体、癌胎児性抗原、受容体チロシンキナーゼ、GPCR、GPCRmAB標的、シグマ
受容体、トランスフェリン受容体、マンノース受容体、ビタミン受容体、Trop-2、
Notch受容体、CD33、CD44、及びCD206のうちの少なくとも1つに選択
的に結合するかまたはそれを認識する1つ以上のリガンドを含むことができる、標的化部
分であると理解し得る。例えば、標的化部分は、葉酸その誘導体、DUPAその誘導体、
RGD及びその誘導体、GPCR mAB、トランスフェリン、G11及びEGFRを標
的化するその類似体、炭水化物、アプタマー、ソマトスタチン類似体、ならびに結合する
と受容体内部移行を誘導する細胞外リガンドからなる群から選択され得る。例えば、標的
化部分は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマー、抗体、及び炭水化物、なら
びにそれらの誘導体からなる群から選択され得る。特定の実施形態における標的化部分は
、タンパク質(例えば、抗体または抗体断片)、核酸、脂質、オリゴマー、グリコペプチ
ド、多糖、ポリマー(例えば、デンドリマー)、ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合
わせである。例えば、ウイルスコートタンパク質が、例えば、特定の細胞表面受容体の同
族リガンドとして想定される。
治療的ペイロード
表面抗原、インテグリン(intergrin)αvβ3、アシアロ糖タンパク質受容体
、ヒドロキシアパタイト、デルタ様タンパク質3DLL3受容体、受容体ジストログリカ
ン、コレシストキニン(cholescystokinin)受容体、ソマトスタチン受
容体、癌胎児性抗原、受容体チロシンキナーゼ、GPCR、GPCRmAB標的、シグマ
受容体、トランスフェリン受容体、マンノース受容体、ビタミン受容体、Trop-2、
Notch受容体、CD33、CD44、及びCD206のうちの少なくとも1つに選択
的に結合するかまたはそれを認識する1つ以上のリガンドを含むことができる、標的化部
分であると理解し得る。例えば、標的化部分は、葉酸その誘導体、DUPAその誘導体、
RGD及びその誘導体、GPCR mAB、トランスフェリン、G11及びEGFRを標
的化するその類似体、炭水化物、アプタマー、ソマトスタチン類似体、ならびに結合する
と受容体内部移行を誘導する細胞外リガンドからなる群から選択され得る。例えば、標的
化部分は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマー、抗体、及び炭水化物、なら
びにそれらの誘導体からなる群から選択され得る。特定の実施形態における標的化部分は
、タンパク質(例えば、抗体または抗体断片)、核酸、脂質、オリゴマー、グリコペプチ
ド、多糖、ポリマー(例えば、デンドリマー)、ナノ粒子、またはそれらの任意の組み合
わせである。例えば、ウイルスコートタンパク質が、例えば、特定の細胞表面受容体の同
族リガンドとして想定される。
治療的ペイロード
本開示はさらに、例えば、シラノール末端、任意選択による二価スペーサ部分、及び標
的細胞または組織に作用することができる薬物部分を含むペイロードなどの、治療的ペイ
ロードを含有するシラノールを提供する。例えば、本明細書には、以下の式で表されるシ
ラノール系ペイロード、
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和
化合物、及び水和物(式中、
Dは、標的細胞または組織に作用することができる薬物部分であり、
Yは、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択される二価スペーサ部分であ
り、ここで、C1-20アルキレンの1、2、3または4個のメチレン単位は、C3-8
シクロアルキレン、C2-10アルケニレン、C2-10アルキニレン、アリール、スピ
ロ環、ヘテロアリール、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(O)N(R1
Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、
-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-15アルキル
-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s
-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y-C(O)-
、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6アルキル-、-
NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アルキル-NH-
C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O)-、-SO
2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アルキル-、-S
O2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロ
シクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-6アルキレン
-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、-O-C1-
15アルキレン-NR1Y-C(O)-、及び-O-C1-15アルキレン-C(O)-
NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-によって任意選択で及び独立して置換され、こ
こで、Yは、任意選択で置換され、
各々の場合に独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアル
キル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキ
ル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリ
ール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、ここで、前記シクロアル
キル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール
、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択で、-COOH、カル
ボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラジン、尿素、チオ尿素、アミジン、グアニジン、
スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上
の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1及びR2は、-OH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaR
b、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキル
、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロ
アルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロア
リールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-
N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6アルキル、-
O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(O)NH2
、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(
O)CF3、PO3H、OPO3H、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、
-SO3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO
2-NRa-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基に
よって任意選択で及び独立して置換され、
R1、R2、Y、及びDの任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している
原子と一緒に、各々、4~10員の炭素環もしくは複素環またはスピロ環を形成してもよ
く、ここで、4~10員の複素環は、O、S、SO、SO2、またはNから選択される1
以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、ここで、4~10員の炭素環または
複素環は、任意選択で置換され、形成された各環は、任意選択で、単一の共有された原子
または単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよく、
Ra及びRbは、各々の場合、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びフ
ェニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、及びフェニルは、任意選択で置換されていてもよく、またはRa及びRbは、それら
が結合している窒素と一緒に、O、S、SO、SO2、またはNから選択される追加のヘ
テロ原子を任意選択で含む4~8員の複素環を形成し、ここで、前記4~8員の複素環は
、任意選択で置換されている)。
的細胞または組織に作用することができる薬物部分を含むペイロードなどの、治療的ペイ
ロードを含有するシラノールを提供する。例えば、本明細書には、以下の式で表されるシ
ラノール系ペイロード、
ならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和
化合物、及び水和物(式中、
Dは、標的細胞または組織に作用することができる薬物部分であり、
Yは、結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択される二価スペーサ部分であ
り、ここで、C1-20アルキレンの1、2、3または4個のメチレン単位は、C3-8
シクロアルキレン、C2-10アルケニレン、C2-10アルキニレン、アリール、スピ
ロ環、ヘテロアリール、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(O)N(R1
Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、
-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-15アルキル
-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s
-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y-C(O)-
、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6アルキル-、-
NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アルキル-NH-
C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O)-、-SO
2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アルキル-、-S
O2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロ
シクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-6アルキレン
-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、-O-C1-
15アルキレン-NR1Y-C(O)-、及び-O-C1-15アルキレン-C(O)-
NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-によって任意選択で及び独立して置換され、こ
こで、Yは、任意選択で置換され、
各々の場合に独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアル
キル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキ
ル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリ
ール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、ここで、前記シクロアル
キル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール
、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択で、-COOH、カル
ボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラジン、尿素、チオ尿素、アミジン、グアニジン、
スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される1つ以上
の置換基で置換されており、
sは、1~15の整数であり、
R1及びR2は、-OH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-NRaR
b、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキル
、-O-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロ
アルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロア
リールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、-NH(C1-6アルキル)、-
N(C1-6アルキル)2、オキソ、-COOH、-C(O)O-C1-6アルキル、-
O-C(O)-C1-6アルキル、-NHC(O)C1-6アルキル、-C(O)NH2
、-C(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(
O)CF3、PO3H、OPO3H、-C(O)-NRa-SO2-C1-6アルキル、
-SO3H、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-C1-6アルキル、及び-SO
2-NRa-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基に
よって任意選択で及び独立して置換され、
R1、R2、Y、及びDの任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している
原子と一緒に、各々、4~10員の炭素環もしくは複素環またはスピロ環を形成してもよ
く、ここで、4~10員の複素環は、O、S、SO、SO2、またはNから選択される1
以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、ここで、4~10員の炭素環または
複素環は、任意選択で置換され、形成された各環は、任意選択で、単一の共有された原子
または単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよく、
Ra及びRbは、各々の場合、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びフ
ェニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、及びフェニルは、任意選択で置換されていてもよく、またはRa及びRbは、それら
が結合している窒素と一緒に、O、S、SO、SO2、またはNから選択される追加のヘ
テロ原子を任意選択で含む4~8員の複素環を形成し、ここで、前記4~8員の複素環は
、任意選択で置換されている)。
特定の実施形態において、R1及びR2は、各々、同じであっても異なっていてもよい
。
。
いくつかの実施形態において、R1及びR2は、各々、C1-6アルキルから独立して選
択され得る。例えば、R1及びR2はメチルであり得る。
択され得る。例えば、R1及びR2はメチルであり得る。
特定の実施形態において、本明細書に本開示のシラノール系ペイロードは、例えば、抗
原、タンパク質、細胞傷害性剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、経路
調節剤(pathway modulator)、siRNA、mRNA、miRNA、
及びエンドソームエスケープ促進剤(endosomal escape enhanc
er)からなる群から選択される疾患修飾剤のシラノール系類似体であり得る。例えば、
本明細書に開示される各ペイロードは、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、プロ
テアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン阻害剤、ラパマイシン類似体
、オーリスタチンF類似体、マイタンシノイド類似体、デュオカルマイシン類似体、カリ
チアマイシン類似体、及びDM4類似体からなる群から選択される治療剤のシラノール系
類似体であってもよく、例えば、カンプトテシン類似体、ドキソルビシン類似体、ビンカ
アルカロイド類似体、タキサン類似体(ドセタキセル、パクリタキセル)、ラパマイシン
類似体、白金系化学療法薬、及びチューブリシン類似体から選択される。シラノール系ペ
イロードは、いくつかの事例において、例えば、生体分子、例えばタンパク質もしくは特
定のタンパク質ドメイン、リボソーム(タンパク質及び核酸から構成される)などの生体
細胞の構成要素、または酵素活性部位などに結合することによって、細胞経路を調節する
分子であり得る。例えば、本開示のシリコン系ペイロードは、細胞内生体分子標的に結合
することが可能であり得る。
原、タンパク質、細胞傷害性剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、経路
調節剤(pathway modulator)、siRNA、mRNA、miRNA、
及びエンドソームエスケープ促進剤(endosomal escape enhanc
er)からなる群から選択される疾患修飾剤のシラノール系類似体であり得る。例えば、
本明細書に開示される各ペイロードは、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、プロ
テアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン阻害剤、ラパマイシン類似体
、オーリスタチンF類似体、マイタンシノイド類似体、デュオカルマイシン類似体、カリ
チアマイシン類似体、及びDM4類似体からなる群から選択される治療剤のシラノール系
類似体であってもよく、例えば、カンプトテシン類似体、ドキソルビシン類似体、ビンカ
アルカロイド類似体、タキサン類似体(ドセタキセル、パクリタキセル)、ラパマイシン
類似体、白金系化学療法薬、及びチューブリシン類似体から選択される。シラノール系ペ
イロードは、いくつかの事例において、例えば、生体分子、例えばタンパク質もしくは特
定のタンパク質ドメイン、リボソーム(タンパク質及び核酸から構成される)などの生体
細胞の構成要素、または酵素活性部位などに結合することによって、細胞経路を調節する
分子であり得る。例えば、本開示のシリコン系ペイロードは、細胞内生体分子標的に結合
することが可能であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、治療薬部分であり得る
。治療薬部分は、例えば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、SN
-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、
レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、
アビラテロン、クリゾチニブ、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、
アドゼレシンの類似体またはそれらの断片(複数可)であり得る。
。治療薬部分は、例えば、細胞傷害性部分とすることができる。細胞傷害性部分は、SN
-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、
レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、
アビラテロン、クリゾチニブ、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、
アドゼレシンの類似体またはそれらの断片(複数可)であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、DNAアルキル化剤の
類似体またはその断片(例えば、テモゾロミド、ミトゾロミド、ナイトロジェンマスター
ド、エストラムスチン、またはクロロメチン)であり得る。
類似体またはその断片(例えば、テモゾロミド、ミトゾロミド、ナイトロジェンマスター
ド、エストラムスチン、またはクロロメチン)であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ペプチジル-プロリル
イソメラーゼリガンド、例えば、FK506(タクロリムス);ラパマイシン、シクロス
ポリンA;ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、
テストステロンなどの天然起源のステロイドホルモン、ならびにそれらの合成誘導体及び
模倣薬;細胞骨格タンパク質に結合する小分子、例えば、タキサン、コルヒチン、コルセ
ミド、ノカドゾール(nocadozole)、ビンブラスチン、及びビンクリスチンな
どの抗有糸分裂剤、サイトカラシン、ラトランクリン、ハロイジン(halloidin
)などのアクチン結合剤;レナリドミド、ポマリドミド、SN-38を含むカンプトテシ
ン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイ
ド、白金含有化合物、メトホルミン、HDAC阻害剤(例えば、スベロイルアニリドヒド
ロキサム酸(SAHA))、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセド
などのチミジル酸シンターゼ阻害剤;ベンダムスチン及びメルファランなどのナイトロジ
ェンマスタード;5-フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体;ならびにブレンツ
キシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)、及びゲムツズマブオゾ
ガマイシン(マイロターグ)などのADC薬からなる群から選択される治療剤の類似体で
あり得る。
イソメラーゼリガンド、例えば、FK506(タクロリムス);ラパマイシン、シクロス
ポリンA;ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、
テストステロンなどの天然起源のステロイドホルモン、ならびにそれらの合成誘導体及び
模倣薬;細胞骨格タンパク質に結合する小分子、例えば、タキサン、コルヒチン、コルセ
ミド、ノカドゾール(nocadozole)、ビンブラスチン、及びビンクリスチンな
どの抗有糸分裂剤、サイトカラシン、ラトランクリン、ハロイジン(halloidin
)などのアクチン結合剤;レナリドミド、ポマリドミド、SN-38を含むカンプトテシ
ン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイ
ド、白金含有化合物、メトホルミン、HDAC阻害剤(例えば、スベロイルアニリドヒド
ロキサム酸(SAHA))、メトトレキサート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセド
などのチミジル酸シンターゼ阻害剤;ベンダムスチン及びメルファランなどのナイトロジ
ェンマスタード;5-フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体;ならびにブレンツ
キシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)、及びゲムツズマブオゾ
ガマイシン(マイロターグ)などのADC薬からなる群から選択される治療剤の類似体で
あり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、中枢神経系抑制薬、例
えば、全身麻酔薬(バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン
誘導体、及び種々の薬剤)、鎮静催眠薬(ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジ
ンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミ
ド、非環状ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン)、中枢随意筋緊張修飾
薬(抗痙攣薬、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、サクシニ
ミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、二級及び三級アルコール、
ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、GABA類似体)、鎮痛薬(モルヒネ及
び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、2,6-メタ
ン-3-ベンザゾカイン(benzazocaine)誘導体、ジフェニルプロピルアミ
ン及び同配体、サリチレート、7-アミノフェノール誘導体、5-ピラゾロン誘導体、ア
リール酢酸誘導体、フェナム酸及び同配体)、及び制吐薬(抗コリン薬、抗ヒスタミン薬
、抗ドパミン薬);中枢神経系刺激薬、例えば、滋養強壮薬(呼吸刺激薬、痙攣刺激薬、
精神運動刺激薬)、麻薬拮抗薬(モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、2,6-メタン-
3-ベンゾキサシン(benzoxacine)誘導体、モルフィナン誘導体)向知性薬
;精神薬/向精神薬、例えば、抗不安鎮静薬(ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカル
バメート)統合失調症治療薬(フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環
系化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベン
ズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体)、抗うつ薬(三環系化合物、
MAO阻害剤)からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
えば、全身麻酔薬(バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン
誘導体、及び種々の薬剤)、鎮静催眠薬(ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジ
ンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミ
ド、非環状ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン)、中枢随意筋緊張修飾
薬(抗痙攣薬、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、サクシニ
ミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、二級及び三級アルコール、
ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、GABA類似体)、鎮痛薬(モルヒネ及
び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、2,6-メタ
ン-3-ベンザゾカイン(benzazocaine)誘導体、ジフェニルプロピルアミ
ン及び同配体、サリチレート、7-アミノフェノール誘導体、5-ピラゾロン誘導体、ア
リール酢酸誘導体、フェナム酸及び同配体)、及び制吐薬(抗コリン薬、抗ヒスタミン薬
、抗ドパミン薬);中枢神経系刺激薬、例えば、滋養強壮薬(呼吸刺激薬、痙攣刺激薬、
精神運動刺激薬)、麻薬拮抗薬(モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、2,6-メタン-
3-ベンゾキサシン(benzoxacine)誘導体、モルフィナン誘導体)向知性薬
;精神薬/向精神薬、例えば、抗不安鎮静薬(ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカル
バメート)統合失調症治療薬(フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環
系化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベン
ズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体)、抗うつ薬(三環系化合物、
MAO阻害剤)からなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、呼吸器薬、例えば、中
枢鎮咳薬(アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;末梢神経系薬などの
薬力学作用薬、例えば、局所麻酔薬(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプスまたは
神経効果器の接合部位で作用する薬物、例えば、コリン作動剤、コリン遮断剤、神経筋遮
断剤、アドレナリン作用剤、抗アドレナリン剤;平滑筋活性薬、例えば、鎮痙薬(抗コリ
ン薬、筋向性鎮痙薬)、血管拡張薬、平滑筋刺激薬;ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例
えば、ヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン薬(H1-拮抗薬、H2
-拮抗薬)、ヒスタミン代謝薬;心血管治療薬、例えば、強心薬(植物抽出物、ブテノラ
イド、ペンタジエノリド(pentadienolid)、Erythrophleum
種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレノセプター刺激薬)、抗不整脈薬、降圧剤
、抗脂質異常症剤(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、
抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、抗静脈瘤薬、止血薬;化学療法剤、例えば、抗感染
症剤、例えば、外部寄生虫撲滅薬(塩化炭化水素、ピレシン(pyrethin)、硫化
化合物)、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗レーシュマニア薬(an
tileiscmanial drug)、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、ス
ルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス性化学療法薬、及び細胞分裂阻害薬、す
なわち、抗悪性腫瘍剤または細胞傷害薬、例えば、メクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェ
ンマスタード、Mustargen、HN2)、シクロホスファミド(Cytovan、
Endoxana)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran
)、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L-サルコリジン(sarcolys
in)、Alkeran、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(
トリエチレンチオホスホラミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン
(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar)などのアルキル化剤;
植物性アルカロイド、例えば、ビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(V
elban、Velbe)、パクリタキセル(Taxol);代謝拮抗薬、例えば、メト
トレキサート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオ
グアニン(6-TG)、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-
U、Ara-C)、アザシチジン(Mylosar、5-AZA);抗生物質、例えば、
ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(アドリ
アマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン(duanomycin)、Cerub
idine)、イダルビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxan
e)、ピカマイシン(ミスラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mut
amycin)、及び他の抗細胞増殖剤、例えば、ヒドロキシ尿素(Hydrea)、プ
ロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチ
ン(Platinol)カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(
Elspar)、エトポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサルクリン
(amsarcrine)(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)
、またはミトキサントロン(Novatrone)からなる群から選択される治療剤の類
似体であり得る。
枢鎮咳薬(アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;末梢神経系薬などの
薬力学作用薬、例えば、局所麻酔薬(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプスまたは
神経効果器の接合部位で作用する薬物、例えば、コリン作動剤、コリン遮断剤、神経筋遮
断剤、アドレナリン作用剤、抗アドレナリン剤;平滑筋活性薬、例えば、鎮痙薬(抗コリ
ン薬、筋向性鎮痙薬)、血管拡張薬、平滑筋刺激薬;ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例
えば、ヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン薬(H1-拮抗薬、H2
-拮抗薬)、ヒスタミン代謝薬;心血管治療薬、例えば、強心薬(植物抽出物、ブテノラ
イド、ペンタジエノリド(pentadienolid)、Erythrophleum
種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレノセプター刺激薬)、抗不整脈薬、降圧剤
、抗脂質異常症剤(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、
抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、抗静脈瘤薬、止血薬;化学療法剤、例えば、抗感染
症剤、例えば、外部寄生虫撲滅薬(塩化炭化水素、ピレシン(pyrethin)、硫化
化合物)、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗レーシュマニア薬(an
tileiscmanial drug)、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、ス
ルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス性化学療法薬、及び細胞分裂阻害薬、す
なわち、抗悪性腫瘍剤または細胞傷害薬、例えば、メクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェ
ンマスタード、Mustargen、HN2)、シクロホスファミド(Cytovan、
Endoxana)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran
)、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L-サルコリジン(sarcolys
in)、Alkeran、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(
トリエチレンチオホスホラミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン
(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar)などのアルキル化剤;
植物性アルカロイド、例えば、ビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(V
elban、Velbe)、パクリタキセル(Taxol);代謝拮抗薬、例えば、メト
トレキサート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオ
グアニン(6-TG)、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-
U、Ara-C)、アザシチジン(Mylosar、5-AZA);抗生物質、例えば、
ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(アドリ
アマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン(duanomycin)、Cerub
idine)、イダルビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxan
e)、ピカマイシン(ミスラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mut
amycin)、及び他の抗細胞増殖剤、例えば、ヒドロキシ尿素(Hydrea)、プ
ロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチ
ン(Platinol)カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(
Elspar)、エトポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサルクリン
(amsarcrine)(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)
、またはミトキサントロン(Novatrone)からなる群から選択される治療剤の類
似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、抗炎症剤;抗生物質、
例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バン
ベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン
、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(microno
mcin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマ
イシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイ
シン;アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロ
ルフェニコール、及びチアンフェニコール(theimaphenicol);アンサマ
イシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファ
キシミン;β-ラクタム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、
セファマイシン(cehpamycin)、モノバクタム、オキサフェム(oxaphe
m)、ペニシリン;リンコサミド、例えば、クリナマイシン(clinamycin)、
リンコマイシン;マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(di
rthromycin)、エリスロマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、
バシトラシン、カプレオマイシン;テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロル
テトラサイクリン、クロモサイクリン;2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キ
ノロン及びその類似体、スルホンアミド、またはスルホンなどの合成抗細菌剤からなる群
から選択される治療剤の類似体であり得る。
例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バン
ベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン
、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(microno
mcin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマ
イシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイ
シン;アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロ
ルフェニコール、及びチアンフェニコール(theimaphenicol);アンサマ
イシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファ
キシミン;β-ラクタム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、
セファマイシン(cehpamycin)、モノバクタム、オキサフェム(oxaphe
m)、ペニシリン;リンコサミド、例えば、クリナマイシン(clinamycin)、
リンコマイシン;マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(di
rthromycin)、エリスロマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、
バシトラシン、カプレオマイシン;テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロル
テトラサイクリン、クロモサイクリン;2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キ
ノロン及びその類似体、スルホンアミド、またはスルホンなどの合成抗細菌剤からなる群
から選択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ポリエン、例えば、ア
ンホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン(fun
gichromin)、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン
、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシンなどの抗真菌剤;アリルアミン
、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えば、ビホ
ナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン(chlordantoin)、クロルミダ
ゾール、チオカルバメート、例えば、トルシクラート、トリアゾール、例えば、フルコナ
ゾール、イトラコナゾール、またはテルコナゾールなどの合成抗真菌薬からなる群から選
択される治療剤の類似体であり得る。
ンホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン(fun
gichromin)、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン
、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシンなどの抗真菌剤;アリルアミン
、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えば、ビホ
ナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン(chlordantoin)、クロルミダ
ゾール、チオカルバメート、例えば、トルシクラート、トリアゾール、例えば、フルコナ
ゾール、イトラコナゾール、またはテルコナゾールなどの合成抗真菌薬からなる群から選
択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アレコリン、アスピジ
ン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン(naptha
lene)、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジ
ン、アモスカネート(amoscanate)、アスカリドール、ベフェニウム、ビトス
カネート(bitoscanate)、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾー
ル、またはジエチルカルバマジンなどの駆虫薬からなる群から選択される治療剤の類似体
であり得る。
ン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン(naptha
lene)、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジ
ン、アモスカネート(amoscanate)、アスカリドール、ベフェニウム、ビトス
カネート(bitoscanate)、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾー
ル、またはジエチルカルバマジンなどの駆虫薬からなる群から選択される治療剤の類似体
であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アセダプソン、アモジ
アキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベ
ベリン、ベルベリン、チレッタ(chirata)、クロログアニド(chlorgua
nide)、クロロキン、クロルプログアニル(chlorprogaunil)、キナ
、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、
ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラス
モシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド(qu
inocide)、キノリン、またはヒ酸水素2ナトリウムなどの抗マラリア薬からなる
群から選択される治療剤の類似体であり得る。
アキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベ
ベリン、ベルベリン、チレッタ(chirata)、クロログアニド(chlorgua
nide)、クロロキン、クロルプログアニル(chlorprogaunil)、キナ
、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、
ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラス
モシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド(qu
inocide)、キノリン、またはヒ酸水素2ナトリウムなどの抗マラリア薬からなる
群から選択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、アクラニル(acra
nil)、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタ
ルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾー
ル(benzidazole)、またはスラミンなどの抗原虫剤からなる群から選択され
る治療剤の類似体であり得る。
nil)、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタ
ルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾー
ル(benzidazole)、またはスラミンなどの抗原虫剤からなる群から選択され
る治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ドセタキセルまたはパ
クリタキセル、BEZ235、テムシロリムス、PLX4032、シスプラチン、AZD
8055、及びクリゾチニブからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
クリタキセル、BEZ235、テムシロリムス、PLX4032、シスプラチン、AZD
8055、及びクリゾチニブからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、トポテカンまたはイリ
ノテカンの類似体であり得る。
ノテカンの類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、任意選択でエンドソー
ムエスケープ促進剤との組み合わせで、siRNA、mRNA、またはmiRNAであり
得る。
ムエスケープ促進剤との組み合わせで、siRNA、mRNA、またはmiRNAであり
得る。
種々の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、抗原の類似体であり得
る。
る。
種々の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、ラパマイシンの機構的
標的(mTOR)阻害剤、例えば、アピトリシブ及びエベロリムス;BCR-ABL融合
遺伝子剤、例えばダサチニブ、ポタニビブ及びグリベック;pan-サイクリン依存性キ
ナーゼ(pan-CDK)阻害剤、例えば、(R)-ロスコビチン及び(S)-CR8;
選択的サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、例えば、パルボシクリブ、アベマシ
クリブ、リボシリブ、及びSNS-032;ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
、例えば、イブルチニブ、ヤーヌスキナーゼ(JAK)阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤
、例えば、VX-680;チロシンキナーゼ阻害剤、例えばアキシチニブ;MET癌原遺
伝子/受容体チロシンキナーゼ(c-MET)阻害剤、例えばAMG458;血管内皮増
殖因子(VEGF)剤、例えばモテサニブ;上皮成長因子受容体(EGFR)剤、例えば
IRESSA、タイケルブ、及びスニチニブ;EFGRT790M剤、例えばWZ400
2、AZD9291及びCO-1686;B-Raf癌原遺伝子(セリン/スレオニンキ
ナーゼ)剤、例えばソラフェニブ;Rho関連プロテインキナーゼ(Rho/ROCK)
阻害剤、例えばファスジル;Wee1キナーゼ剤、例えばAZD1775;ポリADPリ
ボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えば、オラパリブ及びルカパリブ;B細胞リ
ンパ腫2(Bcl-2)剤、例えば、ナビトクラクス及びベネトクラクス;チューブリン
作用薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン、デアセチルビンブラスチン、チュー
ブリシンB、オーリスタチン(例えば、モノメチルオーリスタチンE)、コルヒチン、コ
ンブレタスタチン及びエリブリン;DNA架橋剤、例えば、シクロホスファミド、オキサ
リプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、メクロエタミン(mechloetha
mine)、メルファラン、マイトマイシンC、ピロロベンゾジアゼピン、シスプラチン
及び誘導体、及びブルサファン;DNAインターカレート剤、例えばドキソルビシン;ト
ポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン、SN-38及びエキサテカン(DX
-8951f);エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、タモキシフェン;BRD
4/cMYC阻害剤;HSP70/HSP90阻害剤、例えばトリプトリド及びガネチニ
ブ;プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソミシン、カルフィルゾミブ、ベルケイド及
びサリノスポラミド;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR-γ)ア
ゴニスト、例えば、ピオグリタゾン;プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンタ
イプ9(PCSK9)RNAi類似体;ゼチア類似体;TGR5(非全身性武田Gタンパ
ク質受容体5)剤;非全身性μ-オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナロキソール;ビ
スホスホネート類似体、例えば、ゾレドロネート、トリアゾールゾレドロネート、イバン
ドロネート及びリセドロネートからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
標的(mTOR)阻害剤、例えば、アピトリシブ及びエベロリムス;BCR-ABL融合
遺伝子剤、例えばダサチニブ、ポタニビブ及びグリベック;pan-サイクリン依存性キ
ナーゼ(pan-CDK)阻害剤、例えば、(R)-ロスコビチン及び(S)-CR8;
選択的サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、例えば、パルボシクリブ、アベマシ
クリブ、リボシリブ、及びSNS-032;ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
、例えば、イブルチニブ、ヤーヌスキナーゼ(JAK)阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤
、例えば、VX-680;チロシンキナーゼ阻害剤、例えばアキシチニブ;MET癌原遺
伝子/受容体チロシンキナーゼ(c-MET)阻害剤、例えばAMG458;血管内皮増
殖因子(VEGF)剤、例えばモテサニブ;上皮成長因子受容体(EGFR)剤、例えば
IRESSA、タイケルブ、及びスニチニブ;EFGRT790M剤、例えばWZ400
2、AZD9291及びCO-1686;B-Raf癌原遺伝子(セリン/スレオニンキ
ナーゼ)剤、例えばソラフェニブ;Rho関連プロテインキナーゼ(Rho/ROCK)
阻害剤、例えばファスジル;Wee1キナーゼ剤、例えばAZD1775;ポリADPリ
ボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えば、オラパリブ及びルカパリブ;B細胞リ
ンパ腫2(Bcl-2)剤、例えば、ナビトクラクス及びベネトクラクス;チューブリン
作用薬、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン、デアセチルビンブラスチン、チュー
ブリシンB、オーリスタチン(例えば、モノメチルオーリスタチンE)、コルヒチン、コ
ンブレタスタチン及びエリブリン;DNA架橋剤、例えば、シクロホスファミド、オキサ
リプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、メクロエタミン(mechloetha
mine)、メルファラン、マイトマイシンC、ピロロベンゾジアゼピン、シスプラチン
及び誘導体、及びブルサファン;DNAインターカレート剤、例えばドキソルビシン;ト
ポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン、SN-38及びエキサテカン(DX
-8951f);エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、タモキシフェン;BRD
4/cMYC阻害剤;HSP70/HSP90阻害剤、例えばトリプトリド及びガネチニ
ブ;プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソミシン、カルフィルゾミブ、ベルケイド及
びサリノスポラミド;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR-γ)ア
ゴニスト、例えば、ピオグリタゾン;プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンタ
イプ9(PCSK9)RNAi類似体;ゼチア類似体;TGR5(非全身性武田Gタンパ
ク質受容体5)剤;非全身性μ-オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナロキソール;ビ
スホスホネート類似体、例えば、ゾレドロネート、トリアゾールゾレドロネート、イバン
ドロネート及びリセドロネートからなる群から選択される治療剤の類似体であり得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、第2の本開示のシラノ
ール系ペイロードと複合化でき、得られるシラノール系ペイロード複合物は、合成致死複
合物(synthetic lethal combination)または相乗的複合
物として作用し得る。
ール系ペイロードと複合化でき、得られるシラノール系ペイロード複合物は、合成致死複
合物(synthetic lethal combination)または相乗的複合
物として作用し得る。
様々な実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードは、条件付活性化ペイロー
ド(CAP)であり得る。この条件付活性化ペイロードはpH7.4で投入されると、貧
弱な細胞効果がもたらされる。しかし、標的化された送達及びエンドソームまたは微小環
境放出によりペイロードが活性化され、強力な細胞殺滅がもたらされる。
ド(CAP)であり得る。この条件付活性化ペイロードはpH7.4で投入されると、貧
弱な細胞効果がもたらされる。しかし、標的化された送達及びエンドソームまたは微小環
境放出によりペイロードが活性化され、強力な細胞殺滅がもたらされる。
いくつかの実施形態において、これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞
EC50<80nMの結果をもたらし、いくつかの実施形態において、これらの条件付活
性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<20nMの結果をもたらし、これらの条
件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<10nMの結果をもたらし、これ
らの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<1nMの結果をもたらし、
これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<0.1nMの結果をも
たらす。特定の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードの標的化送達は、細
胞内濃度の向上をもたらし、例えば、曝露の課題を克服し得る。いくつかの実施形態にお
いて、シラノール部分、すなわちHO-Si(R1)(R2)-の存在は、薬物部分Dの
効力を無効にするものではない。一実施形態において、本開示のシラノール系ペイロード
は、細胞透過性を向上させ、例えば、隣接する細胞へと透過し得る。
方法
EC50<80nMの結果をもたらし、いくつかの実施形態において、これらの条件付活
性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<20nMの結果をもたらし、これらの条
件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<10nMの結果をもたらし、これ
らの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<1nMの結果をもたらし、
これらの条件付活性化ペイロードの標的化送達は、細胞EC50<0.1nMの結果をも
たらす。特定の実施形態において、本開示のシラノール系ペイロードの標的化送達は、細
胞内濃度の向上をもたらし、例えば、曝露の課題を克服し得る。いくつかの実施形態にお
いて、シラノール部分、すなわちHO-Si(R1)(R2)-の存在は、薬物部分Dの
効力を無効にするものではない。一実施形態において、本開示のシラノール系ペイロード
は、細胞透過性を向上させ、例えば、隣接する細胞へと透過し得る。
方法
本明細書ではまた、本開示のシラノール系ペイロードを細胞または組織に送達する方法
であって、細胞または組織を以下の式で表される薬物複合体と接触させることを含む方法
を提供する:
(式中、
Ligは、標的化部分であり、
L1は、リンカー部分であり、
Aは、アダプター部分または結合であり、
Y2は、L22または-BO-L22-SL-で表され、ここで、BOは、結合である
かまたは縮合された双直交リンカー部分であり、L22は、第2のリンカー部分であり、
SLは、任意選択による触媒部分であり、
R1、R2、R3、及びR4は、各々、C1-6アルキルから独立して選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、または7であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、
Dは、各々の場合、薬物部分である)。
であって、細胞または組織を以下の式で表される薬物複合体と接触させることを含む方法
を提供する:
(式中、
Ligは、標的化部分であり、
L1は、リンカー部分であり、
Aは、アダプター部分または結合であり、
Y2は、L22または-BO-L22-SL-で表され、ここで、BOは、結合である
かまたは縮合された双直交リンカー部分であり、L22は、第2のリンカー部分であり、
SLは、任意選択による触媒部分であり、
R1、R2、R3、及びR4は、各々、C1-6アルキルから独立して選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、または7であり、
Yは、二価スペーサ部分であり、
Dは、各々の場合、薬物部分である)。
ある実施形態において、Ligは、例えば、小分子部分、ペプチド、抗体、抗体断片、
ペプチド及び/または炭水化物であり得る。
ペプチド及び/または炭水化物であり得る。
いくつかの実施形態において、(例えば、企図される薬物複合体を投与することによっ
て)治療上有効量の企図されるシラノール系ペイロードを、それを必要とする患者に投与
し得る。いくつかの実施形態では、本開示のシラノール系ペイロード部分は、50Da~
2000Da、いくつかの実施形態では50Da~1500Da、いくつかの実施形態で
は50Da~1000Da、いくつかの実施形態では50Da~500Daの分子量を有
し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、2000Da未満、いくつかの実施形
態では1000Da未満、いくつかの実施形態では500Da未満の分子量を有し得る。
て)治療上有効量の企図されるシラノール系ペイロードを、それを必要とする患者に投与
し得る。いくつかの実施形態では、本開示のシラノール系ペイロード部分は、50Da~
2000Da、いくつかの実施形態では50Da~1500Da、いくつかの実施形態で
は50Da~1000Da、いくつかの実施形態では50Da~500Daの分子量を有
し得る。特定の実施形態において、標的化部分は、2000Da未満、いくつかの実施形
態では1000Da未満、いくつかの実施形態では500Da未満の分子量を有し得る。
本開示のシラノール系ペイロード部分は、最適な薬学的有効性をもたらす薬用量で(例
えば、企図される薬物複合体を投与することによって)、そのような処置を必要とする患
者(動物及びヒト)に投与され得る。任意の特定の用途に使用するために必要とされる用
量が、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性
質、患者の年齢及び状態、併用薬または患者がそれに続いて摂る特別な食事、ならびに当
業者であれば認識するであろう他の要因によっても患者毎に異なり、適切な薬用量が、最
終的には担当医師の裁量によることは理解されるであろう。上記の臨床状態及び疾患を治
療するために、化合物(例えば、企図されるシリコン系ペイロード及び/または薬物複合
体)は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する
薬用量単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによ
って、または直腸性に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注
射、または輸注技術を含み得る。
えば、企図される薬物複合体を投与することによって)、そのような処置を必要とする患
者(動物及びヒト)に投与され得る。任意の特定の用途に使用するために必要とされる用
量が、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、処置される状態の性
質、患者の年齢及び状態、併用薬または患者がそれに続いて摂る特別な食事、ならびに当
業者であれば認識するであろう他の要因によっても患者毎に異なり、適切な薬用量が、最
終的には担当医師の裁量によることは理解されるであろう。上記の臨床状態及び疾患を治
療するために、化合物(例えば、企図されるシリコン系ペイロード及び/または薬物複合
体)は、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する
薬用量単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによ
って、または直腸性に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注
射、または輸注技術を含み得る。
治療は、必要なだけ長い期間または短い期間にわたって継続されてよい。本組成物は、
例えば、1日当たり1~4回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。好適な治療期間
は、例えば、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約1か月、少なくと
も約6か月、少なくとも約1年、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例
えば、症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了してよい。
例えば、1日当たり1~4回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。好適な治療期間
は、例えば、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約1か月、少なくと
も約6か月、少なくとも約1年、または無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例
えば、症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了してよい。
別の態様では、本明細書に開示されるシラノール系ペイロード及び/または薬物複合体
は、提供される薬学的に許容される担体と一緒に製剤化され得る。特に、本開示は、1つ
以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示されるシラノール
系ペイロード及び/または薬物複合体を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所
、頬側、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)、直腸、膣内、またはエ
アロゾルでの投与に好適なものが含まれるが、任意の所与の事例において最も好適な投与
形態は、処置される状態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依
存する。例えば、本開示の組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、かつ/または
、経口、静脈内(i.v.)、もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
は、提供される薬学的に許容される担体と一緒に製剤化され得る。特に、本開示は、1つ
以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示されるシラノール
系ペイロード及び/または薬物複合体を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所
、頬側、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)、直腸、膣内、またはエ
アロゾルでの投与に好適なものが含まれるが、任意の所与の事例において最も好適な投与
形態は、処置される状態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依
存する。例えば、本開示の組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、かつ/または
、経口、静脈内(i.v.)、もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
例示的な薬学的組成物は、外用、経腸、または非経口用途に好適な、有機もしくは無機
の担体または賦形剤との混加物中に、活性成分として化合物のうちの1つ以上を含有する
、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態、噴霧乾燥形態、分散液形態、ま
たは液体形態で使用されてもよい。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐
薬、溶液、乳濁液、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の無毒の薬
学的に許容される担体と共に調合され得る。活性物化合物は、疾患の過程または状態に所
望の効果をもたらすのに十分な量で本薬学的組成物中に含まれる。
の担体または賦形剤との混加物中に、活性成分として化合物のうちの1つ以上を含有する
、薬学的調製物の形態、例えば、固体形態、半固体形態、噴霧乾燥形態、分散液形態、ま
たは液体形態で使用されてもよい。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐
薬、溶液、乳濁液、懸濁液、及び使用に好適な任意の他の形態のための、通常の無毒の薬
学的に許容される担体と共に調合され得る。活性物化合物は、疾患の過程または状態に所
望の効果をもたらすのに十分な量で本薬学的組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するためには、活性主成分を、薬学的担体、例えば、トウ
モロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、及
び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、化合物またはその無毒の薬学的に許容され
る塩の均質混合物を含有する、固体の製剤化前組成物(preformulation
composition)を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼
ぶ場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しており、したがって、この組成物が錠剤、
丸剤、及びカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する
。
モロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、及
び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、化合物またはその無毒の薬学的に許容され
る塩の均質混合物を含有する、固体の製剤化前組成物(preformulation
composition)を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼
ぶ場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しており、したがって、この組成物が錠剤、
丸剤、及びカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する
。
経口投与用の固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒など)では、対
象組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリ
ン酸二カルシウムなど、及び/または以下のいずれかと混合される:(1)デンプン、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/もしくはケイ酸などの充填剤
または増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/またはアカシアなどの結合剤、(3)グリセ
ロールなどの保水剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカ
デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラ
フィンなどの溶解遅延剤、(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例え
ば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(8)カオリ
ン及びベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれ
らの混合物などの潤滑剤、ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、
本組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質の充填
されたゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
象組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリ
ン酸二カルシウムなど、及び/または以下のいずれかと混合される:(1)デンプン、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/もしくはケイ酸などの充填剤
または増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/またはアカシアなどの結合剤、(3)グリセ
ロールなどの保水剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカ
デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラ
フィンなどの溶解遅延剤、(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例え
ば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(8)カオリ
ン及びベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれ
らの混合物などの潤滑剤、ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、
本組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質の充填
されたゼラチンカプセルの充填剤として用いられてもよい。
非経口投与に好適な薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図される受
容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、1つ以上の薬
物学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、
あるいは使用直前に無菌注射用液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせら
れた対象組成物を含む。
容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、1つ以上の薬
物学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、
あるいは使用直前に無菌注射用液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせら
れた対象組成物を含む。
本薬学的組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノ
ール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなど)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エ
チル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、
例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の
維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
ール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなど)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エ
チル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、
例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の
維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
別の態様では、本開示の複合体と、腸溶性材料と、及び薬学的に許容される担体または
その賦形剤とを含む、腸溶性の薬学的製剤が提供される。腸溶性材料とは、胃の酸性環境
において実質的に不溶性であり、かつ特定のpHの腸液中で大部分が可溶性であるポリマ
ーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管(腸)の部分であり、十二指腸、空腸、及び
回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位回腸
のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約
5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約
7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約
8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、または約10
.0のpHまで可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース(
CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニル
アセテートフタレート(PVAP)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
(HPMCAS)、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン
酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオ
ン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、アクリル
酸メチル、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテ
ルと無水マレイン酸とのコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメタクリ
レート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポ
リマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム(copal colloph
orium)などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散液系(例えば、Eu
dragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L1
00、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacr
yl 30D、Coateric、及びAquateric)が挙げられる。上記の材料
の各々の溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能であるかのいずれ
かである。前述の内容は可能性のある材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者
は、これが包括的でないこと、そして用いられ得る他の腸溶性材料が存在することを理解
するであろう。
その賦形剤とを含む、腸溶性の薬学的製剤が提供される。腸溶性材料とは、胃の酸性環境
において実質的に不溶性であり、かつ特定のpHの腸液中で大部分が可溶性であるポリマ
ーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管(腸)の部分であり、十二指腸、空腸、及び
回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位回腸
のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約
5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約
7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約
8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、または約10
.0のpHまで可溶性でない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース(
CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニル
アセテートフタレート(PVAP)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
(HPMCAS)、トリメリト酸酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン
酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオ
ン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、アクリル
酸メチル、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテ
ルと無水マレイン酸とのコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメタクリ
レート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポ
リマー、ゼイン、シェラック、及びコパールコロホリウム(copal colloph
orium)などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散液系(例えば、Eu
dragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L1
00、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacr
yl 30D、Coateric、及びAquateric)が挙げられる。上記の材料
の各々の溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能であるかのいずれ
かである。前述の内容は可能性のある材料の一覧であるが、本開示の恩恵を受ける当業者
は、これが包括的でないこと、そして用いられ得る他の腸溶性材料が存在することを理解
するであろう。
本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここにまとめ
る。これらの定義は、本開示の全体を踏まえて読まれ、当業者によって解釈されるべきで
ある。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当
業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
定義
る。これらの定義は、本開示の全体を踏まえて読まれ、当業者によって解釈されるべきで
ある。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当
業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
定義
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるシラノール系ペイロードは、任意の数
の置換基または官能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という
用語(「任意選択で」という用語が先行するか否かを問わない)、及び式に含まれる置換
基は、所与の構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
の置換基または官能性部分で置換されていてもよい。概して、「置換されている」という
用語(「任意選択で」という用語が先行するか否かを問わない)、及び式に含まれる置換
基は、所与の構造内の水素ラジカルの、指定の置換基のラジカルでの置き換えを指す。
いくつかの事例において、任意の所与の構造内にある1つより多くの位置が、指定の基
から選択される1つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置
毎に同じであっても異なっていてもよい。
から選択される1つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、位置
毎に同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の容
認できる置換基全てを含むよう想定される。広範な態様では、容認できる置換基には、有
機化合物の、非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び
非芳香族の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、水素
置換基、及び/または、ヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載される有機化合物の
任意の容認できる置換基を有し得る。置換基の非限定的な例としては、アシル、脂肪族、
ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、
ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ
、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアル
キルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO
2、-CN、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2
OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(
O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2
Rx、-OC(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-
NRxC(O)Rx、または-C(Rx)3が挙げられ、式中、Rxの各事例は、独立し
て、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、また
はヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記
載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換
基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状で
あっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリー
ルまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよ
い。さらに、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の容認できる置換基によってい
かようにも限定されないものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置
換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得
る。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な
安定性を有し、かつ、検出されるのに十分な期間にわたって、好ましくは本明細書に詳述
される目的に有用となるのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する、化合物
を指す。
認できる置換基全てを含むよう想定される。広範な態様では、容認できる置換基には、有
機化合物の、非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び
非芳香族の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子は、水素
置換基、及び/または、ヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載される有機化合物の
任意の容認できる置換基を有し得る。置換基の非限定的な例としては、アシル、脂肪族、
ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、
ヘテロシクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ
、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアル
キルチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO
2、-CN、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2
OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(
O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2
Rx、-OC(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-
NRxC(O)Rx、または-C(Rx)3が挙げられ、式中、Rxの各事例は、独立し
て、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、また
はヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記
載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換
基のうちのいずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状で
あっても、環式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリー
ルまたはヘテロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよ
い。さらに、本明細書に記載される化合物は、有機化合物の容認できる置換基によってい
かようにも限定されないものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置
換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得
る。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な
安定性を有し、かつ、検出されるのに十分な期間にわたって、好ましくは本明細書に詳述
される目的に有用となるのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する、化合物
を指す。
本明細書において使用される「アシル」という用語は、カルボニル基を含む部分を指す
。いくつかの実施形態では、アシル基は、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O
)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、及び-OC(O)N(Rx)2か
ら選択される一般式を有し得、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル
を含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂
肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換
されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても
非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置
換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
。いくつかの実施形態では、アシル基は、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-C(O
)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、及び-OC(O)N(Rx)2か
ら選択される一般式を有し得、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル
を含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂
肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換
されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても
非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置
換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書において使用される「脂肪族」という用語は、1つ以上の官能基で任意選択で
置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖(すなわち、非分枝状)、分枝状、非環式
、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には理解されるように、「脂肪族
」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むよう意図される。本明細
書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リ
ン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指す。ヘ
テロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であってもよく、モノホリノ
、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂
肪族部分は、その水素原子のうちの1個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪
族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシク
リルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
ルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、
ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN
、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-C
H2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(O)Rx、
-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-O
C(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-NRxC(
O)Rx、または-C(Rx)3を含むがこれらに限定されない1つ以上の部分に置き換
えることにより置換され、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪
族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含
むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族
、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換され
ていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環
式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基
のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖(すなわち、非分枝状)、分枝状、非環式
、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には理解されるように、「脂肪族
」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むよう意図される。本明細
書において使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リ
ン、またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する、脂肪族部分を指す。ヘ
テロ脂肪族部分は、分枝状、非分枝状、環式、または非環式であってもよく、モノホリノ
、ピロリジニルなどの飽和及び不飽和複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂
肪族部分は、その水素原子のうちの1個以上を、独立して、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪
族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシク
リルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
ルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、
ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN
、-SCN、-SRx、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-C
H2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-ORx、-C(O)Rx、
-CO2(Rx)、-C(O)N(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-O
C(O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-SORx、-S(O)2Rx、-NRxC(
O)Rx、または-C(Rx)3を含むがこれらに限定されない1つ以上の部分に置き換
えることにより置換され、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪
族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含
むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族
、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのいずれも、置換され
ていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環
式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基
のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよい。
概して、本明細書において使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語
は、好ましくは3~14個の炭素原子(その各々は置換されていても非置換であってもよ
い)を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、及び複素多環式の不飽和
部分を指す。置換基は、これまでに言及した置換基、すなわち、脂肪族部分について、ま
たは本明細書に開示される他の部分について列挙された、安定な化合物の形成をもたらす
置換基のうちのいずれも含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリ
ールとは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを
含むがこれらに限定されない、1つまたは2つの芳香族環を有する単環式または二環式の
炭素環式環系を指す。特定の実施形態において、本明細書において使用されるヘテロアリ
ールという用語は、5~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルで、このうち1個の
環原子が、S、O、及びNからなる群から選択され、0個、1個、または2個の環原子が
、S、O、及びNからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環
原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残部に結合しているもの
を指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。特定の実施形
態において、上記のアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、複素環式環に縮合し
ていてもよい。
は、好ましくは3~14個の炭素原子(その各々は置換されていても非置換であってもよ
い)を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、及び複素多環式の不飽和
部分を指す。置換基は、これまでに言及した置換基、すなわち、脂肪族部分について、ま
たは本明細書に開示される他の部分について列挙された、安定な化合物の形成をもたらす
置換基のうちのいずれも含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリ
ールとは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを
含むがこれらに限定されない、1つまたは2つの芳香族環を有する単環式または二環式の
炭素環式環系を指す。特定の実施形態において、本明細書において使用されるヘテロアリ
ールという用語は、5~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルで、このうち1個の
環原子が、S、O、及びNからなる群から選択され、0個、1個、または2個の環原子が
、S、O、及びNからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環
原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残部に結合しているもの
を指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。特定の実施形
態において、上記のアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、複素環式環に縮合し
ていてもよい。
アリール基及びヘテロアリール基が非置換であっても置換されていてもよく、置換は、
その水素原子のうちの1個、2個、3個、またはそれ以上を、独立して、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アル
コキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロ
シクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチ
オ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-
CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON
(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)
2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxを含むがこれらに限定されない部分のうち
の任意の1つ以上に置き換えることを含み、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂
肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
ールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪
族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのい
ずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環
式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテ
ロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよいことは、理
解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施
例に示される特定の実施形態によって例証される。
その水素原子のうちの1個、2個、3個、またはそれ以上を、独立して、脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アル
コキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロ
シクリルオキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチ
オ、ヘテロアリールチオ、オキソ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-
CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON
(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)
2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxを含むがこれらに限定されない部分のうち
の任意の1つ以上に置き換えることを含み、式中、Rxの各事例は、独立して、水素、脂
肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリ
ールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記及び本明細書に記載される脂肪
族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のうちのい
ずれも、置換されていても非置換であっても、分枝状であっても非分枝状であっても、環
式であっても非環式であってもよく、上記及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテ
ロアリール置換基のうちのいずれも、置換されていても非置換であってもよいことは、理
解されるであろう。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施
例に示される特定の実施形態によって例証される。
本明細書において使用される「複素環式」という用語は、芳香族または非芳香族の、部
分不飽和または完全飽和の3~10員環系を指し、これには、3~8個の原子の大きさの
単環、ならびに、芳香族の5員もしくは6員アリールまたは非芳香族環に縮合した芳香族
複素環式基を含み得る二環式及び三環式の環系が含まれる。これらの複素環式環には、酸
素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するも
のが含まれ、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘ
テロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。特定の実施形態において、複素環式という
用語は、少なくとも1個の環原子が、O、S、及びNからなる群から選択されるヘテロ原
子である(ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよい)、酸素、
硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する縮合6
員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されない、非芳香族の5員、6
員、もしくは7員の環または多環式基を指し、ここで、(i)各5員環は、0~2個の二
重結合を有し、各6員環は、0~2個の二重結合を有し、各7員環は、0~3個の二重結
合を有し、(ii)窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、(iii
)窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよく、(iv)上記の複素環式環のうち
のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。
分不飽和または完全飽和の3~10員環系を指し、これには、3~8個の原子の大きさの
単環、ならびに、芳香族の5員もしくは6員アリールまたは非芳香族環に縮合した芳香族
複素環式基を含み得る二環式及び三環式の環系が含まれる。これらの複素環式環には、酸
素、硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するも
のが含まれ、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘ
テロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。特定の実施形態において、複素環式という
用語は、少なくとも1個の環原子が、O、S、及びNからなる群から選択されるヘテロ原
子である(ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよい)、酸素、
硫黄、及び窒素からなる群から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する縮合6
員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されない、非芳香族の5員、6
員、もしくは7員の環または多環式基を指し、ここで、(i)各5員環は、0~2個の二
重結合を有し、各6員環は、0~2個の二重結合を有し、各7員環は、0~3個の二重結
合を有し、(ii)窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、(iii
)窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよく、(iv)上記の複素環式環のうち
のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、例えば本明細書においてそ
れぞれC2-6アルケニル、及びC3-4アルケニルと称される、2~6個もしくは3~
4個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を
有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては
、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
れぞれC2-6アルケニル、及びC3-4アルケニルと称される、2~6個もしくは3~
4個の炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を
有する、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては
、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖
状または分枝状のアルケニル基(アルケニル-O)を指す。例示的なアルケンオキシ基と
しては、本明細書においてC3-6アルケニルオキシと称される3~6個の炭素原子のア
ルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオ
キシ基」としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
状または分枝状のアルケニル基(アルケニル-O)を指す。例示的なアルケンオキシ基と
しては、本明細書においてC3-6アルケニルオキシと称される3~6個の炭素原子のア
ルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオ
キシ基」としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖状また
は分枝状のアルキル基(アルキル-O-)を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明
細書においてそれぞれC1-6アルコキシ、及びC2-C6アルコキシと称される1~6
個または2~6個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定され
ない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。
は分枝状のアルキル基(アルキル-O-)を指す。例示的なアルコキシ基としては、本明
細書においてそれぞれC1-6アルコキシ、及びC2-C6アルコキシと称される1~6
個または2~6個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定され
ない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に
結合した酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-O-C(O)-)
を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルコキ
シカルボニルと称される1~6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、
これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定され
ない。
結合した酸素に結合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-O-C(O)-)
を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルコキ
シカルボニルと称される1~6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、
これらに限定されない。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定され
ない。
本明細書において使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖
状または分枝状のアルキニル基(アルキニル-O))を指す。例示的なアルキニルオキシ
基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
状または分枝状のアルキニル基(アルキニル-O))を指す。例示的なアルキニルオキシ
基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状または分枝状
の炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれC1-6アルキル、C1-4アルキル、
及びC1-3アルキルと称される、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子の直
鎖状または分枝状基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1
-ブチル、3-メチル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-
プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペ
ンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペン
チル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1
-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
の炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれC1-6アルキル、C1-4アルキル、
及びC1-3アルキルと称される、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子の直
鎖状または分枝状基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1
-ブチル、3-メチル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-
プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペ
ンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペン
チル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1
-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結
合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-C(O)-)を指す。例示的なアル
キルカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルキルカルボニル基と称される
1~6個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的
なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノ
イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
合した直鎖状または分枝状のアルキル基(アルキル-C(O)-)を指す。例示的なアル
キルカルボニル基としては、本明細書においてC1-6アルキルカルボニル基と称される
1~6個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的
なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノ
イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、本明細書においてそれぞれ
C2-6アルキニル、及びC3-6アルキニルと称される、2~6個もしくは3~6個の
炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する
、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。
C2-6アルキニル、及びC3-6アルキニルと称される、2~6個もしくは3~6個の
炭素原子の直鎖状または分枝状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する
、不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、エチ
ニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、-C(O)-ラジカルを指
す。
す。
本明細書において使用される「カルボン酸」という用語は、式-CO2Hの基を指す。
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、-CNラジカルを指す。
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシク
ロアルキル基(シクロアルキル-O-)を指す。
ロアルキル基(シクロアルキル-O-)を指す。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書において例え
ばC3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルキルと称され、かつシクロアルカン
から誘導される、例えば3~6個もしくは4~6個の炭素の単環式の飽和または部分不飽
和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これ
らに限定されない。
ばC3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルキルと称され、かつシクロアルカン
から誘導される、例えば3~6個もしくは4~6個の炭素の単環式の飽和または部分不飽
和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これ
らに限定されない。
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、B
r、またはIを指す。
r、またはIを指す。
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、ヘテロシク
リル-アルキル-O-基を指す。
リル-アルキル-O-基を指す。
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル-O-アルキル-基
を指す。
を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル-O-基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール-O-基を指す。
本明細書において使用される「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、-O
Hラジカルを指す。
Hラジカルを指す。
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、=Oラジカルを指す。
本明細書において使用される「コネクタ」という用語は、相互接続部分を連結させるた
めに任意選択で使用される、本開示のリンカー及びファルマコフォアなどの原子または原
子の一群を指す。想定されるコネクタは概して、加水分解的に安定である。
めに任意選択で使用される、本開示のリンカー及びファルマコフォアなどの原子または原
子の一群を指す。想定されるコネクタは概して、加水分解的に安定である。
「治療すること」には、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、
弱化、低減、調節、または排除が含まれる。
弱化、低減、調節、または排除が含まれる。
「薬学的または薬理学的に許容される」には、必要に応じて動物、またはヒトに投与さ
れたときに、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体
及び組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、調製物は、FDA Office of
Biologicsの規格によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純
度の基準を満たす必要がある。
れたときに、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない分子実体
及び組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、調製物は、FDA Office of
Biologicsの規格によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、及び純
度の基準を満たす必要がある。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される
賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コー
ティング、等張剤、及び吸収遅延剤などを指す。かかる媒体及び薬剤を薬学的に活性な物
質に使用することは、当該技術分野で周知である。本組成物は、補助的機能、付加的機能
、または向上した治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コー
ティング、等張剤、及び吸収遅延剤などを指す。かかる媒体及び薬剤を薬学的に活性な物
質に使用することは、当該技術分野で周知である。本組成物は、補助的機能、付加的機能
、または向上した治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
本明細書において使用される「薬学的組成物」という用語は、1つ以上の薬学的に許容
される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む
組成物を指す。
される担体と一緒に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む
組成物を指す。
「個体」、「患者」、または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウ
ス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長
類、最も好ましくはヒトを含めたあらゆる動物を含む。本化合物は、ヒトなどの哺乳動物
に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物(例えば
、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、及び実験動物(
例えば、ラット、マウス、モルモットなど)といった他の哺乳動物に投与することもでき
る。「調節」には、アンタゴニズム(例えば阻害)、アゴニズム、部分的アンタゴニズム
、及び/または部分的アゴニズムが含まれる。
ス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長
類、最も好ましくはヒトを含めたあらゆる動物を含む。本化合物は、ヒトなどの哺乳動物
に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物(例えば
、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、及び実験動物(
例えば、ラット、マウス、モルモットなど)といった他の哺乳動物に投与することもでき
る。「調節」には、アンタゴニズム(例えば阻害)、アゴニズム、部分的アンタゴニズム
、及び/または部分的アゴニズムが含まれる。
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨
床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的な応答
を誘発する対象化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するために治療有効量で
投与される。代替的には、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び/または予防効果
を達成するのに必要とされる量である。
床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的な応答
を誘発する対象化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するために治療有効量で
投与される。代替的には、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び/または予防効果
を達成するのに必要とされる量である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩(複数可)」という用語は、本組
成物中に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物中
に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成
することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために
使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭
化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン
酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン
-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むがこれらに限定されない、薬理
学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、
本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成する
ことができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に
、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙
げられる。本組成物中に含まれる、塩基性または酸性の部分を含む化合物は、様々なアミ
ノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基と塩基
性基との両方、例えば、1つのアミノ基と1つのカルボン酸基とを含有してもよい。その
ような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することがで
きる。
成物中に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物中
に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成
することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために
使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭
化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン
酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン
-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))を含むがこれらに限定されない、薬理
学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、
本質的に酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成する
ことができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に
、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙
げられる。本組成物中に含まれる、塩基性または酸性の部分を含む化合物は、様々なアミ
ノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性基と塩基
性基との両方、例えば、1つのアミノ基と1つのカルボン酸基とを含有してもよい。その
ような場合、本化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することがで
きる。
本開示のシラノール系ペイロードは、1つ以上のキラル中心及び/または二重結合を含
有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマー
などの立体異性体として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、本明細書におい
て使用されるとき、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。
これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、「R」または「S」の
記号によって示され得る。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、
本開示に包含される。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性
体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と示され得るが、当業
者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。
有し、したがって、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマー
などの立体異性体として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、本明細書におい
て使用されるとき、全ての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーからなる。
これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、「R」または「S」の
記号によって示され得る。これらの化合物の様々な立体異性体、及びそれらの混合物が、
本開示に包含される。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。鏡像異性
体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と示され得るが、当業
者であれば、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。
本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心及び/または二重結合を含有し、したがって
、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーとして存在しても
よい。鏡像異性体及びジアステレオマーは、「(+)」、「(-)」の記号で示され得る
。「R」か「S」かは、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じるが、当業者であれば
、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。炭素-炭素二重結合
の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環式環の周りの置換基の配置
から生じる幾何異性体も、本化合物中に存在し得る。
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を
意味する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」構成にあるものと
して示され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC規格に従って使用される。別段
の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」異性体と「Z」異性体との両方を包含
する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と
称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」
は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「
シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同
じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を
表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「
シス/トランス」と示される。
、幾何異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、またはジアステレオマーとして存在しても
よい。鏡像異性体及びジアステレオマーは、「(+)」、「(-)」の記号で示され得る
。「R」か「S」かは、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に応じるが、当業者であれば
、ある構造がキラル中心を暗に意味し得ることを認識するであろう。炭素-炭素二重結合
の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環式環の周りの置換基の配置
から生じる幾何異性体も、本化合物中に存在し得る。
の記号は、本明細書に記載される、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を
意味する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」構成にあるものと
して示され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC規格に従って使用される。別段
の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」異性体と「Z」異性体との両方を包含
する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」または「トランス」と
称される場合があり、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」
は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置もまた、「
シス」または「トランス」と示される場合がある。「シス」という用語は、環の平面の同
じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を
表す。環の平面の同じ側と反対側との両方に置換基が配されている化合物の混合物は、「
シス/トランス」と示される。
本化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマーは、非対称中心すなわち不斉中心を
含有する市販の出発材料から合成的に調製してもよいし、ラセミ混合物を調製した後に当
業者に周知の分割法によって調製してもよい。この分割法は、(1)鏡像異性体の混合物
のキラル補助基への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグ
ラフィによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、(2)光学活性な分
割剤を用いた塩形成、(3)キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学鏡像異性体の混
合物の直接分離、または(4)立体選択的な化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的
分割によって例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル
溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である鏡像異性体に
分解することもできる。立体選択的合成、すなわち、新たな立体中心の生成中もしくは既
存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応ま
たは酵素反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換
とジアステレオ選択性変換との両方を包含する。例えば、Carreira and K
vaerno,Classics in Stereoselective Synth
esis,Wiley-VCH:Weinheim,2009を参照されたい。
含有する市販の出発材料から合成的に調製してもよいし、ラセミ混合物を調製した後に当
業者に周知の分割法によって調製してもよい。この分割法は、(1)鏡像異性体の混合物
のキラル補助基への結合、得られるジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグ
ラフィによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、(2)光学活性な分
割剤を用いた塩形成、(3)キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学鏡像異性体の混
合物の直接分離、または(4)立体選択的な化学試薬または酵素試薬を使用した速度論的
分割によって例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル
溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である鏡像異性体に
分解することもできる。立体選択的合成、すなわち、新たな立体中心の生成中もしくは既
存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学反応ま
たは酵素反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換
とジアステレオ選択性変換との両方を包含する。例えば、Carreira and K
vaerno,Classics in Stereoselective Synth
esis,Wiley-VCH:Weinheim,2009を参照されたい。
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による
溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在することができる。一実施形態において、本化合物は
非晶質である。一実施形態において、本化合物は多形である。別の実施形態では、本化合
物は、結晶形態である。
溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在することができる。一実施形態において、本化合物は
非晶質である。一実施形態において、本化合物は多形である。別の実施形態では、本化合
物は、結晶形態である。
また、1個以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質
量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては本明細書に列挙される
ものと同一である、同位体標識化合物も包含される。本化合物中に組み込むことのできる
同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O
、31P、32P、35S、18F、10B、及び36Clなどの、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、化合物の1個以上
のH原子が重水素に置き換えられていてもよい。
量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては本明細書に列挙される
ものと同一である、同位体標識化合物も包含される。本化合物中に組み込むことのできる
同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O
、31P、32P、35S、18F、10B、及び36Clなどの、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、化合物の1個以上
のH原子が重水素に置き換えられていてもよい。
本開示の特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化
合物及び/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(すなわ
ち、3H)同位体及び炭素14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製しやすさ及
び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位
体での置換は、より高い代謝的安定性(例えば、増加したインビボ半減期または低減した
薬用量要件)からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、それ故にいくつかの状況
において好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わり
に同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものに類似した手
順に従うことによって調製することができる。
合物及び/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(すなわ
ち、3H)同位体及び炭素14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製しやすさ及
び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位
体での置換は、より高い代謝的安定性(例えば、増加したインビボ半減期または低減した
薬用量要件)からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、それ故にいくつかの状況
において好ましい場合がある。同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わり
に同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の実施例に開示されるものに類似した手
順に従うことによって調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、本開示の化合物、または本化合物の薬学的に許容され
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物をもたらすように、インビボで変換される化合物を
指す。この変換は、様々な場所において(例えば、腸管腔内において、または腸管、血液
、もしくは肝臓の通過の際に)、様々な機序によって(例えば、エステラーゼ、アミダー
ゼ、ホスファターゼ、酸化的及びまたは還元的な代謝によって)起こり得る。プロドラッ
グは、当該技術分野で周知である(例えば、Rautio,Kumpulainen,e
t al,Nature Reviews Drug Discovery 2008,
7,255を参照されたい)。例えば、ある化合物またはその化合物の薬学的に許容され
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグ
は、酸基の水素原子を、(C1-8)アルキル、(C2-12)アルカノイルオキシメチ
ル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素
原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3~6個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル
)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)ア
ミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4
-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えばβ
-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(
C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロ
リジノ-、またはモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基に置き換えることによって
形成されるエステルを含み得る。
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物をもたらすように、インビボで変換される化合物を
指す。この変換は、様々な場所において(例えば、腸管腔内において、または腸管、血液
、もしくは肝臓の通過の際に)、様々な機序によって(例えば、エステラーゼ、アミダー
ゼ、ホスファターゼ、酸化的及びまたは還元的な代謝によって)起こり得る。プロドラッ
グは、当該技術分野で周知である(例えば、Rautio,Kumpulainen,e
t al,Nature Reviews Drug Discovery 2008,
7,255を参照されたい)。例えば、ある化合物またはその化合物の薬学的に許容され
る塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグ
は、酸基の水素原子を、(C1-8)アルキル、(C2-12)アルカノイルオキシメチ
ル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素
原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3~6個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキ
シカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル
)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)ア
ミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4
-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えばβ
-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(
C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロ
リジノ-、またはモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基に置き換えることによって
形成されるエステルを含み得る。
同様に、化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の
水素原子を、(C1-6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-6)アルカノイル
オキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-6)アルカノイルオキシ)エチル(C1-
6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ
メチル、サクシノイル、(C1-6)アルカノイル、α-アミノ(C1-4)アルカノイ
ル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシ
ル(ここで、各α-アミノアシル基は、独立して、天然起源のL-アミノ酸、P(O)(
OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物か
らヘミアセタールのヒドロキシル基を除去することから生じるラジカル)から選択される
)などの基に置き換えることによって形成され得る。
水素原子を、(C1-6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-6)アルカノイル
オキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-6)アルカノイルオキシ)エチル(C1-
6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ
メチル、サクシノイル、(C1-6)アルカノイル、α-アミノ(C1-4)アルカノイ
ル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシ
ル(ここで、各α-アミノアシル基は、独立して、天然起源のL-アミノ酸、P(O)(
OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物か
らヘミアセタールのヒドロキシル基を除去することから生じるラジカル)から選択される
)などの基に置き換えることによって形成され得る。
化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしく
はカルバメート、N-アシルオキシアルキル誘導体、(オキソジオキソレニル)メチル誘
導体、N-マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成され得る。加え
て、二級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級アミンを生成することができ、三級ア
ミンを代謝的に開裂して生理活性の一級または二級アミンを生成することもできる。例え
ば、Simplicio et al.,Molecules 2008,13,519
及びこの文献中の参考文献を参照されたい。
はカルバメート、N-アシルオキシアルキル誘導体、(オキソジオキソレニル)メチル誘
導体、N-マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって形成され得る。加え
て、二級アミンを代謝的に開裂して生理活性の一級アミンを生成することができ、三級ア
ミンを代謝的に開裂して生理活性の一級または二級アミンを生成することもできる。例え
ば、Simplicio et al.,Molecules 2008,13,519
及びこの文献中の参考文献を参照されたい。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られる
合成手順に基づくいくつかの方法によって調製することができる。以下に記載される合成
方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ
手順を含む、提案される反応条件は全て、別段の指示がない限り、その反応に関して標準
的な条件であるように選択され得ると理解されるものとする。分子の様々な部分に存在す
る官能基が、提案される試薬及び反応と適合性である必要があることは、有機合成の当業
者には理解されている。反応条件と不適合の置換基は当業者に明らかであり、したがって
代替の方法が示される。実施例のための出発材料は、市販であるか、既知の材料から標準
的方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
合成手順に基づくいくつかの方法によって調製することができる。以下に記載される合成
方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ
手順を含む、提案される反応条件は全て、別段の指示がない限り、その反応に関して標準
的な条件であるように選択され得ると理解されるものとする。分子の様々な部分に存在す
る官能基が、提案される試薬及び反応と適合性である必要があることは、有機合成の当業
者には理解されている。反応条件と不適合の置換基は当業者に明らかであり、したがって
代替の方法が示される。実施例のための出発材料は、市販であるか、既知の材料から標準
的方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
以下のパラメータを用い、Waters Acquity UPLC/SQD2質量分
析計で液体クロマトグラフィ質量分析(LCMS)を行った:カラム:ACE Exce
l 2 SuperC18;長さ:100mm;直径:2.1mm;孔径:2.0μm;
カラム温度:40℃、試料温度:25℃または37℃。勾配溶出方法及び移動相溶出液を
以下に示す。
酸性移動相
溶媒A(0.1%ギ酸水溶液、pH=2.3)
溶媒B(0.1%ギ酸/アセトニトリル溶液)
基準移動相
溶媒A(0.1%NH4OH水溶液、pH=10.63)
溶媒B(100%アセトニトリル)
中性移動相A
溶媒A(5mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=7.7)
溶媒B(100%アセトニトリル)
中性移動相B
溶媒A(10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=7.4)
溶媒B(100%アセトニトリル)
弱酸移動相
溶媒A(10mM酢酸アンモニウム水溶液、pH=6.33)
溶媒B(100%アセトニトリル)
析計で液体クロマトグラフィ質量分析(LCMS)を行った:カラム:ACE Exce
l 2 SuperC18;長さ:100mm;直径:2.1mm;孔径:2.0μm;
カラム温度:40℃、試料温度:25℃または37℃。勾配溶出方法及び移動相溶出液を
以下に示す。
酸性移動相
溶媒A(0.1%ギ酸水溶液、pH=2.3)
溶媒B(0.1%ギ酸/アセトニトリル溶液)
基準移動相
溶媒A(0.1%NH4OH水溶液、pH=10.63)
溶媒B(100%アセトニトリル)
中性移動相A
溶媒A(5mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=7.7)
溶媒B(100%アセトニトリル)
中性移動相B
溶媒A(10mM重炭酸アンモニウム水溶液、pH=7.4)
溶媒B(100%アセトニトリル)
弱酸移動相
溶媒A(10mM酢酸アンモニウム水溶液、pH=6.33)
溶媒B(100%アセトニトリル)
ChromScopeソフトウェアを使用し、UV/Vis検出器、2545 Bin
ary Gradient Module、及びWaters Fraction Co
llector IIIを備えたWaters 2489 HPLCで、分取高速液体ク
ロマトグラフィ(HPLC)を以下の条件下で行った:分取カラム:XBridge分取
C18 5mm;OBD19×250mmカラム;カラム温度:25℃;試料温度:25
℃。中性移動相の溶出液は、溶媒A(10mM炭酸水素アンモニウム水溶液、5%アセト
ニトリル、pH=7.4、脱気済み)及び溶媒B(100%アセトニトリル、脱気済み)
であった。勾配溶出方法及び移動相溶出液を以下に示す。
シリコン系ペイロード:
ary Gradient Module、及びWaters Fraction Co
llector IIIを備えたWaters 2489 HPLCで、分取高速液体ク
ロマトグラフィ(HPLC)を以下の条件下で行った:分取カラム:XBridge分取
C18 5mm;OBD19×250mmカラム;カラム温度:25℃;試料温度:25
℃。中性移動相の溶出液は、溶媒A(10mM炭酸水素アンモニウム水溶液、5%アセト
ニトリル、pH=7.4、脱気済み)及び溶媒B(100%アセトニトリル、脱気済み)
であった。勾配溶出方法及び移動相溶出液を以下に示す。
シリコン系ペイロード:
本開示に企図されるシラノール系ペイロードの実施例及び選択された生理化学的特性を
以下の表1に示す。
a計算値cLogP。b極性_3分_1500方法でのLCMS保持時間。c非極性_
3分_1500方法でのLCMS保持時間。d非極性_3分_中性方法(流量0.6mL
/分)でのLCMS保持時間。
以下の表1に示す。
a計算値cLogP。b極性_3分_1500方法でのLCMS保持時間。c非極性_
3分_1500方法でのLCMS保持時間。d非極性_3分_中性方法(流量0.6mL
/分)でのLCMS保持時間。
表2は、それぞれ、表1のシラノール系ペイロードの親化合物、ならびに生理化学特性
、及び親化合物由来のシラノール系ペイロードの生理的特性の値の差を示す。表2に示さ
れように、親油性の増加が、シラノール部分の組み込みによって観察される。
a計算値cLogP。b極性_3分_1500方法でのLCMS保持時間。c非極性_
3分_1500方法でのLCMS保持時間。dΔは、親化合物由来のシラノールの値の差
である。
、及び親化合物由来のシラノール系ペイロードの生理的特性の値の差を示す。表2に示さ
れように、親油性の増加が、シラノール部分の組み込みによって観察される。
a計算値cLogP。b極性_3分_1500方法でのLCMS保持時間。c非極性_
3分_1500方法でのLCMS保持時間。dΔは、親化合物由来のシラノールの値の差
である。
合成:
実施例1:実施例1の製造スキーム
メチル(3R,5S,7R,9S)-5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,5
S,5aR,10bR)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-5-((3-(ヒドロ
キシジメンルシリル)プロピル)カルバモイル)-8-メトキシ-6-メチル-3a,3
a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-c
d]カルバゾール-9-イル)-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-
オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インド
ール-9-カルボキシレート[実施例1]:
(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エ
トキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エ
チル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレー
ト(50mg、0.040mmol)のDMSO溶液(2.0ml)に、50mMHEP
ES緩衝液(pH5.0)(2.0mL、0.100mmol)を投入した(注:HEP
ES緩衝液を添加すると、試料が溶液から析出した(crashed out of s
olution))。反応混合物に6N HClを1滴投入し、攪拌しながら40℃で1
6時間加熱した(注:HClを添加すると、溶液が再び均一になった)。反応物を逆相分
取HPLC[分取_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]によって精製して、凍
結乾燥後に18mg(20.3%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NM
R(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.33(s、1H)、8.50(
s、1H)、7.75(brt、J=5.9Hz、1H)、7.37(d、J=8.1H
z、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、6.97-7.04(m、1H)
、6.88-6.95(m、1H)、6.45(s、1H)、6.20(s、1H)、5
.69(brdd、J=10.6、4.8Hz、1H)、5.56-5.62(m、1H
)、5.23-5.53(m、1H)、4.00-4.11(m、1H)、3.96(b
rs、2H)、3.83(brs、1H)、3.67-3.78(m、5H)、3.54
(s、4H)、3.34(brs、4H)、3.27(brd、J=14.1Hz、1H
)、3.02-3.22(m、7H)、2.83-2.93(m、2H)、2.61-2
.78(m、8H)、2.28-2.41(m、2H)、1.90-2.06(m、2H
)、1.43-1.67(m、5H)、1.25-1.39(m、2H)、1.12-1
.23(m、3H)、0.71-0.84(m、6H)、0.57-0.67(m、1H
)、0.42-0.50(m、2H)、0.00(s、6H);MS(ES+):m/z
=870.55[M+H]+;LCMS:tR=1.66分[極性_3分_1500]。
実施例1:実施例1の製造スキーム
メチル(3R,5S,7R,9S)-5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,5
S,5aR,10bR)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-5-((3-(ヒドロ
キシジメンルシリル)プロピル)カルバモイル)-8-メトキシ-6-メチル-3a,3
a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-c
d]カルバゾール-9-イル)-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-
オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インド
ール-9-カルボキシレート[実施例1]:
(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エ
トキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エ
チル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレー
ト(50mg、0.040mmol)のDMSO溶液(2.0ml)に、50mMHEP
ES緩衝液(pH5.0)(2.0mL、0.100mmol)を投入した(注:HEP
ES緩衝液を添加すると、試料が溶液から析出した(crashed out of s
olution))。反応混合物に6N HClを1滴投入し、攪拌しながら40℃で1
6時間加熱した(注:HClを添加すると、溶液が再び均一になった)。反応物を逆相分
取HPLC[分取_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]によって精製して、凍
結乾燥後に18mg(20.3%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NM
R(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.33(s、1H)、8.50(
s、1H)、7.75(brt、J=5.9Hz、1H)、7.37(d、J=8.1H
z、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、6.97-7.04(m、1H)
、6.88-6.95(m、1H)、6.45(s、1H)、6.20(s、1H)、5
.69(brdd、J=10.6、4.8Hz、1H)、5.56-5.62(m、1H
)、5.23-5.53(m、1H)、4.00-4.11(m、1H)、3.96(b
rs、2H)、3.83(brs、1H)、3.67-3.78(m、5H)、3.54
(s、4H)、3.34(brs、4H)、3.27(brd、J=14.1Hz、1H
)、3.02-3.22(m、7H)、2.83-2.93(m、2H)、2.61-2
.78(m、8H)、2.28-2.41(m、2H)、1.90-2.06(m、2H
)、1.43-1.67(m、5H)、1.25-1.39(m、2H)、1.12-1
.23(m、3H)、0.71-0.84(m、6H)、0.57-0.67(m、1H
)、0.42-0.50(m、2H)、0.00(s、6H);MS(ES+):m/z
=870.55[M+H]+;LCMS:tR=1.66分[極性_3分_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エト
キシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テ
トラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒド
ロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オ
クタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチ
ル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7
-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート
[1]:
化合物1の合成は、WO2016183359に見出すことができる。
10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エト
キシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テ
トラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒド
ロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オ
クタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチ
ル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7
-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート
[1]:
化合物1の合成は、WO2016183359に見出すことができる。
実施例2:実施例2の製造スキーム
(R)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-((
(1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メ
トキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5
-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((R)-2-(4-(ヒドロキシジ
メチルシリル)-N-メチルブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメ
チルブタンアミド[実施例2]:
(R)-2-((R)-2-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2
-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチル
ブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R
)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプ
ロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリ
ジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,
3-ジメチルブタンアミド(15mg、0.014mmol)のDMSO溶液(700μ
l)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(273μL、0.014mmol
)及び1滴の6N HClを投入し、室温で2時間攪拌した。LCMSから、反応物が完
了したようだったので、反応物を分取HPLC[分取_AmmBicarb_pH7.4
_方法1B]により精製し、5.3mg(45%収率)の表題化合物を白色固体として得
た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)7.90(brdd
、J=8.6、4.0Hz、1H)、7.85-8.60(m、1H)、7.60-7.
75(m、1H)、7.23-7.36(m、4H)、7.12-7.21(m、1H)
、5.28-5.46(m、2H)、4.74(brd、J=4.3Hz、1H)、4.
37-4.67(m、3H)、3.82-4.06(m、2H)、3.73-3.82(
m、1H)、3.52-3.64(m、1H)、3.23(dd、J=7.5、1.1H
z、4H)、3.16-3.21(m、3H)、3.12(d、J=8.3Hz、2H)
、2.95-3.00(m、1H)、2.89-3.00(m、2H)、2.84(d、
J=17.4Hz、2H)、2.21-2.46(m、5H)、2.07-2.19(m
、2H)、1.90-2.05(m、1H)、1.65-1.86(m、3H)、1.4
3-1.61(m、4H)、1.29(brdd、J=10.7、2.7Hz、1H)、
0.95-1.07(m、7H)、0.70-0.92(m、20H)、0.45-0.
54(m、2H)、-0.03-0.01(m、6H);MS(ES+):m/z=84
4.67[M-18]+;LCMS:tR=2.21分[極性_3分_1500]。
(R)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-((
(1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メ
トキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5
-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((R)-2-(4-(ヒドロキシジ
メチルシリル)-N-メチルブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメ
チルブタンアミド[実施例2]:
(R)-2-((R)-2-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2
-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチル
ブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R
)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプ
ロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリ
ジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,
3-ジメチルブタンアミド(15mg、0.014mmol)のDMSO溶液(700μ
l)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(273μL、0.014mmol
)及び1滴の6N HClを投入し、室温で2時間攪拌した。LCMSから、反応物が完
了したようだったので、反応物を分取HPLC[分取_AmmBicarb_pH7.4
_方法1B]により精製し、5.3mg(45%収率)の表題化合物を白色固体として得
た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)7.90(brdd
、J=8.6、4.0Hz、1H)、7.85-8.60(m、1H)、7.60-7.
75(m、1H)、7.23-7.36(m、4H)、7.12-7.21(m、1H)
、5.28-5.46(m、2H)、4.74(brd、J=4.3Hz、1H)、4.
37-4.67(m、3H)、3.82-4.06(m、2H)、3.73-3.82(
m、1H)、3.52-3.64(m、1H)、3.23(dd、J=7.5、1.1H
z、4H)、3.16-3.21(m、3H)、3.12(d、J=8.3Hz、2H)
、2.95-3.00(m、1H)、2.89-3.00(m、2H)、2.84(d、
J=17.4Hz、2H)、2.21-2.46(m、5H)、2.07-2.19(m
、2H)、1.90-2.05(m、1H)、1.65-1.86(m、3H)、1.4
3-1.61(m、4H)、1.29(brdd、J=10.7、2.7Hz、1H)、
0.95-1.07(m、7H)、0.70-0.92(m、20H)、0.45-0.
54(m、2H)、-0.03-0.01(m、6H);MS(ES+):m/z=84
4.67[M-18]+;LCMS:tR=2.21分[極性_3分_1500]。
(R)-2-((R)-2-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-
イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチルブ
タンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)
-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロ
パン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジ
ン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3
-ジメチルブタンアミド[3]:
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミ
ジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタ
ノエート(22.83mg、0.046mmol)及び(R)-N-((3S,4R,5
R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ
-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ
プロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-
4-イル)-N,3-ジメチル-2-((R)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタ
ンアミド)ブタンアミド(30mg、0.042mmol)のDCM溶液(0.500m
l)に、DIEA(0.015ml、0.084mmol)を投入し、室温で48時間攪
拌した。LCMSから非常に僅かな反応しか起こっていなかったので、反応物を40℃で
3日または4日加熱し、進行について反応混合物をLCMSで定期的に点検した。反応混
合物は進行はしていたが、変換は低いままであった。反応の進行をLCMSにより定期的
に点検しながら、反応混合物を70℃で数日間加熱した。約65%が生成物に変換された
後に反応を停止した。粗反応混合物を、DCM中[DCM中0%の(10%7Nアンモニ
ア/メタノール溶液)~DCM中8%の(10%7Nアンモニア/メタノール溶液)で溶
出するシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィにより精製して、22mg(47
.9%収率)の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3
、400MHz):δ(ppm)8.24-8.30(m、2H)、7.09-7.21
(m、5H)、7.00-7.08(m、1H)、6.30-6.42(m、2H)、4
.74(brd、J=2.3Hz、1H)、4.48-4.57(m、1H)、4.37
-4.47(m、2H)、4.12(s、2H)、4.05(td、J=7.1、2.8
Hz、1H)、3.91-3.99(m、2H)、3.85(brs、1H)、3.63
(brdd、J=8.6、1.5Hz、1H)、3.26-3.57(m、3H)、3.
16-3.24(m、5H)、3.07-3.14(m、4H)、2.91(s、1H)
、2.74-2.84(m、6H)、2.65-2.73(m、1H)、2.52-2.
57(m、1H)、2.10-2.30(m、8H)、1.98-2.08(m、2H)
、1.72-1.95(m、7H)、1.64(brd、J=8.3Hz、3H)、1.
41-1.52(m、3H)、1.11-1.24(m、2H)、0.99-1.10(
m、6H)、0.52-0.89(m、32H)、0.35-0.44(m、2H)、0
.00(s、6H)、-0.11(s、6H);MS(ES+):m/z=1099.6
9[M+H]+、859.61[M-18]+;LCMS:tR=2.78分[非極性_
3分]。
イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチルブ
タンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)
-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロ
パン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジ
ン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3
-ジメチルブタンアミド[3]:
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミ
ジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタ
ノエート(22.83mg、0.046mmol)及び(R)-N-((3S,4R,5
R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ
-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ
プロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-
4-イル)-N,3-ジメチル-2-((R)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタ
ンアミド)ブタンアミド(30mg、0.042mmol)のDCM溶液(0.500m
l)に、DIEA(0.015ml、0.084mmol)を投入し、室温で48時間攪
拌した。LCMSから非常に僅かな反応しか起こっていなかったので、反応物を40℃で
3日または4日加熱し、進行について反応混合物をLCMSで定期的に点検した。反応混
合物は進行はしていたが、変換は低いままであった。反応の進行をLCMSにより定期的
に点検しながら、反応混合物を70℃で数日間加熱した。約65%が生成物に変換された
後に反応を停止した。粗反応混合物を、DCM中[DCM中0%の(10%7Nアンモニ
ア/メタノール溶液)~DCM中8%の(10%7Nアンモニア/メタノール溶液)で溶
出するシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィにより精製して、22mg(47
.9%収率)の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3
、400MHz):δ(ppm)8.24-8.30(m、2H)、7.09-7.21
(m、5H)、7.00-7.08(m、1H)、6.30-6.42(m、2H)、4
.74(brd、J=2.3Hz、1H)、4.48-4.57(m、1H)、4.37
-4.47(m、2H)、4.12(s、2H)、4.05(td、J=7.1、2.8
Hz、1H)、3.91-3.99(m、2H)、3.85(brs、1H)、3.63
(brdd、J=8.6、1.5Hz、1H)、3.26-3.57(m、3H)、3.
16-3.24(m、5H)、3.07-3.14(m、4H)、2.91(s、1H)
、2.74-2.84(m、6H)、2.65-2.73(m、1H)、2.52-2.
57(m、1H)、2.10-2.30(m、8H)、1.98-2.08(m、2H)
、1.72-1.95(m、7H)、1.64(brd、J=8.3Hz、3H)、1.
41-1.52(m、3H)、1.11-1.24(m、2H)、0.99-1.10(
m、6H)、0.52-0.89(m、32H)、0.35-0.44(m、2H)、0
.00(s、6H)、-0.11(s、6H);MS(ES+):m/z=1099.6
9[M+H]+、859.61[M-18]+;LCMS:tR=2.78分[非極性_
3分]。
4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[1]:
化合物[1]の合成は、WO2016183359に見出すことができる。
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[1]:
化合物[1]の合成は、WO2016183359に見出すことができる。
実施例3:実施例3の製造スキーム
(R)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(
((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-
メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-
5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((R)-2-(3-(3-(ヒド
ロキシジメチルシリル)プロピル)-1-メチルウレイド)-3-メチルブタンアミド)
-N,3-ジメチルブタンアミド[実施例3]:
(R)-2-((R)-2-(3-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,
8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1-メチルウレイド)
-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1
S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イ
ル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル
)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブ
タンアミド(27mg、0.020mmol)のDMSO(1mL)溶液に、50mM
HEPES緩衝液(pH5.0)(0.392mL、0.020mmol)及び2滴の6
N HClを投入した。これを室温で2時間攪拌し、粗生成物を分取HPLC[方法:分
取_AmmBicarb_pH7.4_方法1B)]により直接精製し、7mg(40.
8%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400
MHz):δ(ppm)7.85-7.94(m、1H)、7.63(d、J=8.6H
z、1H)、7.23-7.35(m、4H)、7.13-7.19(m、1H)、6.
44-6.58(m、1H)、5.24-5.47(m、2H)、4.69-4.79(
m、1H)、4.57(brt、J=8.8Hz、1H)、4.39-4.50(m、1
H)、3.89-4.07(m、3H)、3.78(dd、J=9.5、2.1Hz、1
H)、3.51-3.62(m、1H)、3.40-3.50(m、1H)、3.24(
d、J=7.8Hz、4H)、3.17-3.21(m、3H)、3.10(s、2H)
、2.97-3.07(m、2H)、2.95(s、2H)、2.74(d、J=14.
7Hz、2H)、2.64-2.78(m、1H)、2.36-2.45(m、1H)、
2.06-2.34(m、3H)、1.87-2.03(m、1H)、1.65-1.8
5(m、3H)、1.36-1.60(m、4H)、1.24-1.35(m、1H)、
0.95-1.08(m、6H)、0.66-0.91(m、18H)、0.42(td
、J=8.5、2.8Hz、2H)、-0.02(s、6H);MS(ES+):m/z
=877.59[M+H]+、859.61[M-18]+;LCMS:tR=2.23
分[極性_3分_1500]。
(R)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(
((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-
メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-
5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((R)-2-(3-(3-(ヒド
ロキシジメチルシリル)プロピル)-1-メチルウレイド)-3-メチルブタンアミド)
-N,3-ジメチルブタンアミド[実施例3]:
(R)-2-((R)-2-(3-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,
8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1-メチルウレイド)
-3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1
S,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イ
ル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル
)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブ
タンアミド(27mg、0.020mmol)のDMSO(1mL)溶液に、50mM
HEPES緩衝液(pH5.0)(0.392mL、0.020mmol)及び2滴の6
N HClを投入した。これを室温で2時間攪拌し、粗生成物を分取HPLC[方法:分
取_AmmBicarb_pH7.4_方法1B)]により直接精製し、7mg(40.
8%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400
MHz):δ(ppm)7.85-7.94(m、1H)、7.63(d、J=8.6H
z、1H)、7.23-7.35(m、4H)、7.13-7.19(m、1H)、6.
44-6.58(m、1H)、5.24-5.47(m、2H)、4.69-4.79(
m、1H)、4.57(brt、J=8.8Hz、1H)、4.39-4.50(m、1
H)、3.89-4.07(m、3H)、3.78(dd、J=9.5、2.1Hz、1
H)、3.51-3.62(m、1H)、3.40-3.50(m、1H)、3.24(
d、J=7.8Hz、4H)、3.17-3.21(m、3H)、3.10(s、2H)
、2.97-3.07(m、2H)、2.95(s、2H)、2.74(d、J=14.
7Hz、2H)、2.64-2.78(m、1H)、2.36-2.45(m、1H)、
2.06-2.34(m、3H)、1.87-2.03(m、1H)、1.65-1.8
5(m、3H)、1.36-1.60(m、4H)、1.24-1.35(m、1H)、
0.95-1.08(m、6H)、0.66-0.91(m、18H)、0.42(td
、J=8.5、2.8Hz、2H)、-0.02(s、6H);MS(ES+):m/z
=877.59[M+H]+、859.61[M-18]+;LCMS:tR=2.23
分[極性_3分_1500]。
(R)-2-((R)-2-(3-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8
,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1-メチルウレイド)-
3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S
,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル
)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)
-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタ
ンアミド[5]:
N-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサ
オキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(20.3
1mg、0.028mmol)の無水アセトニトリル溶液(0.250mL)に、TEA
(7.77μL、0.056mmol)を投入し、0℃に冷却し、(R)-N-((3S
,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-
ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-
3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソ
ヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチル-2-((R)-3-メチル-2-(メチルア
ミノ)ブタンアミド)ブタンアミド(20.0mg、0.028mmol)のアセトニト
リル(0.250ml)溶液を2分間にわたって滴下して投入し、0℃で30分間攪拌し
、室温に温め、さらに48時間室温で攪拌した。TLCから、すべてのsm物質アミンが
消費されたように見えたので、反応混合物をワークアップした。反応混合物をDCと水と
の間で分配し、分離した。水層をDCMで抽出し(3×)、合わせたDCM画分をNa2
SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ、DCM中8%(10%7Nアンモニア/メ
タノール溶液)で溶出するシリカゲル(4g金カートリッジ)でのISCO Combi
Flashクロマトグラフィにより精製し、27mg(収率70%)の表題化合物を透明
な無色の油状物として得た。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(p
pm)8.46-8.52(m、2H)、7.30-7.42(m、4H)、7.21-
7.27(m、1H)、6.66-6.95(m、1H)、6.50-6.63(m、1
H)、4.92-4.99(m、1H)、4.58-4.78(m、3H)、4.50(
s、2H)、4.22-4.34(m、2H)、4.16(brd、J=4.8Hz、1
H)、4.05(brs、1H)、3.84(brdd、J=8.6、1.8Hz、1H
)、3.60-3.71(m、22H)、3.47-3.56(m、1H)、3.37-
3.45(m、6H)、3.30-3.35(m、3H)、3.09-3.29(m、3
H)、2.97-3.05(m、2H)、2.80-2.86(m、2H)、2.72-
2.79(m、1H)、2.31-2.51(m、5H)、2.15-2.26(m、1
H)、1.97-2.12(m、4H)、1.78-1.92(m、4H)、1.46-
1.57(m、2H)、1.31-1.43(m、1H)、1.21-1.29(m、4
H)、0.76-1.08(m、25H)、0.53(dd、J=10.9、6.3Hz
、2H)、0.17-0.25(m、6H)、0.04-0.12(m、6H);MS(
ES+):m/z=1378.82[M+H]+;LCMS:tR=2.30分[極性_
3分_1500]。
,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1-メチルウレイド)-
3-メチルブタンアミド)-N-((3S,4R,5R)-1-((R)-2-((1S
,2S)-3-(((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル
)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)
-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチルブタ
ンアミド[5]:
N-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサ
オキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(20.3
1mg、0.028mmol)の無水アセトニトリル溶液(0.250mL)に、TEA
(7.77μL、0.056mmol)を投入し、0℃に冷却し、(R)-N-((3S
,4R,5R)-1-((R)-2-((1S,2S)-3-(((1R,2S)-1-
ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-
3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソ
ヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチル-2-((R)-3-メチル-2-(メチルア
ミノ)ブタンアミド)ブタンアミド(20.0mg、0.028mmol)のアセトニト
リル(0.250ml)溶液を2分間にわたって滴下して投入し、0℃で30分間攪拌し
、室温に温め、さらに48時間室温で攪拌した。TLCから、すべてのsm物質アミンが
消費されたように見えたので、反応混合物をワークアップした。反応混合物をDCと水と
の間で分配し、分離した。水層をDCMで抽出し(3×)、合わせたDCM画分をNa2
SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させ、DCM中8%(10%7Nアンモニア/メ
タノール溶液)で溶出するシリカゲル(4g金カートリッジ)でのISCO Combi
Flashクロマトグラフィにより精製し、27mg(収率70%)の表題化合物を透明
な無色の油状物として得た。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(p
pm)8.46-8.52(m、2H)、7.30-7.42(m、4H)、7.21-
7.27(m、1H)、6.66-6.95(m、1H)、6.50-6.63(m、1
H)、4.92-4.99(m、1H)、4.58-4.78(m、3H)、4.50(
s、2H)、4.22-4.34(m、2H)、4.16(brd、J=4.8Hz、1
H)、4.05(brs、1H)、3.84(brdd、J=8.6、1.8Hz、1H
)、3.60-3.71(m、22H)、3.47-3.56(m、1H)、3.37-
3.45(m、6H)、3.30-3.35(m、3H)、3.09-3.29(m、3
H)、2.97-3.05(m、2H)、2.80-2.86(m、2H)、2.72-
2.79(m、1H)、2.31-2.51(m、5H)、2.15-2.26(m、1
H)、1.97-2.12(m、4H)、1.78-1.92(m、4H)、1.46-
1.57(m、2H)、1.31-1.43(m、1H)、1.21-1.29(m、4
H)、0.76-1.08(m、25H)、0.53(dd、J=10.9、6.3Hz
、2H)、0.17-0.25(m、6H)、0.04-0.12(m、6H);MS(
ES+):m/z=1378.82[M+H]+;LCMS:tR=2.30分[極性_
3分_1500]。
N-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオ
キサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)プロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド[3]:
ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(192mg、1.181mmol)の
無水THF溶液(14.00mL)溶液を0℃に冷却し、3-(3-(((5-(19-
アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-ア
ミン(500mg、0.787mmol)のTHF溶液(1.50mL)を5分間かけて
滴下して投入し、0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温めた。TLCから、すべてのs
m物質アミンが消費されたように見えた[DCM中8%の(10%7Nアンモニア/メタ
ノール溶液)]。反応混合物をDCMと水との間で分配し、分離した。水層をDCMで抽
出し(3×)、合わせた有機画分をブラインで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮させ、粗生成物をDCM中0%(10%7N NH3/MeOH溶
液)~DCM中(10%7N NH3/MeOH溶液)の5%溶液で溶出するシリカゲル
でのクロマトグラフィにより精製し、350mg(60%収率)の表題化合物を透明な無
色の濃い油状物として得た。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(p
pm)8.48(s、2H)、8.20(s、1H)、7.46(s、1H)、7.04
-7.12(m、1H)、6.45-6.55(m、1H)、5.30(s、5H)、4
.49(s、2H)、3.62-3.70(m、24H)、3.35-3.42(m、4
H)、2.43(s、2H)、1.81-1.89(m、2H)、1.64-1.75(
m、2H)、0.54-0.62(m、2H)、0.22(s、6H)、0.10(s、
6H);MS(ES+):m/z=729.19、730.48[M+H]+;LCMS
:tR=1.88分[非極性_3分]。
キサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)プロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド[3]:
ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(192mg、1.181mmol)の
無水THF溶液(14.00mL)溶液を0℃に冷却し、3-(3-(((5-(19-
アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-ア
ミン(500mg、0.787mmol)のTHF溶液(1.50mL)を5分間かけて
滴下して投入し、0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温めた。TLCから、すべてのs
m物質アミンが消費されたように見えた[DCM中8%の(10%7Nアンモニア/メタ
ノール溶液)]。反応混合物をDCMと水との間で分配し、分離した。水層をDCMで抽
出し(3×)、合わせた有機画分をブラインで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮させ、粗生成物をDCM中0%(10%7N NH3/MeOH溶
液)~DCM中(10%7N NH3/MeOH溶液)の5%溶液で溶出するシリカゲル
でのクロマトグラフィにより精製し、350mg(60%収率)の表題化合物を透明な無
色の濃い油状物として得た。1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(p
pm)8.48(s、2H)、8.20(s、1H)、7.46(s、1H)、7.04
-7.12(m、1H)、6.45-6.55(m、1H)、5.30(s、5H)、4
.49(s、2H)、3.62-3.70(m、24H)、3.35-3.42(m、4
H)、2.43(s、2H)、1.81-1.89(m、2H)、1.64-1.75(
m、2H)、0.54-0.62(m、2H)、0.22(s、6H)、0.10(s、
6H);MS(ES+):m/z=729.19、730.48[M+H]+;LCMS
:tR=1.88分[非極性_3分]。
実施例5:(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((3R,4R,
7S)-7-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2
-オキサ-6,9-ジアゾ-13-シラテトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル
)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-
(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
表題化合物を以下に示すスキームに従って調製した。
7S)-7-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2
-オキサ-6,9-ジアゾ-13-シラテトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル
)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-
(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
表題化合物を以下に示すスキームに従って調製した。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((3R,4R,7S)-7
-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2-オキサ-
6,9-ジアゾ-13-シラトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メト
キシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルア
ミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド[実施例5]:
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((10S,13R,14
R)-1-((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナ
デシル)ピリミジン-2-イル)チオ)-10-ベンジル-2,2,4,4,13-ペン
タメチル-9,12-ジオキソ-3,15-ジオキサ-8,11-ジアゾ-2,4-ジシ
ラヘキサデカン-14-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1
-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミテノ)-3-メチル
ブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド(26mg、0.019mmol)のD
MSO溶液(1.00ml)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(0.50
0ml、0.025mmol)及び1滴の6NHClを投入し、室温で3時間攪拌した。
粗物をHPLCに直接注入し、7mg(32.5%収率)の表題化合物を白色固体として
得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)8.29(brd
、J=9.1Hz、1H)、8.02-8.33(m、1H)、7.95(brt、J=
5.7Hz、1H)、7.88(brt、J=5.7Hz、1H)、7.18-7.30
(m、4H)、7.09-7.17(m、1H)、4.63-4.75(m、1H)、4
.49-4.62(m、1H)、4.42-4.48(m、1H)、3.80(dd、J
=9.9、2.0Hz、1H)、3.97(brs、1H)、3.42-3.58(m、
3H)、3.22(s、3H)、3.18(d、J=6.8Hz、3H)、2.95-3
.11(m、7H)、2.76(brdd、J=13.5、10.7Hz、1H)、2.
61-2.68(m、2H)、2.36-2.46(m、1H)、2.24-2.34(
m、2H)、2.20(d、J=8.8Hz、6H)、1.64-2.05(m、6H)
、1.24-1.56(m、6H)、1.03(brd、J=6.6Hz、2H)、0.
80-0.99(m、16H)、0.66-0.79(m、6H)、0.41(dt、J
=12.4、4.4Hz、2H)、-0.02(s、6H);MS(ES+):m/z=
861.52、862.65[M+H]+;LCMS:tR=1.68分[極性_3分_
1500]。
-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2-オキサ-
6,9-ジアゾ-13-シラトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メト
キシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルア
ミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド[実施例5]:
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((10S,13R,14
R)-1-((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナ
デシル)ピリミジン-2-イル)チオ)-10-ベンジル-2,2,4,4,13-ペン
タメチル-9,12-ジオキソ-3,15-ジオキサ-8,11-ジアゾ-2,4-ジシ
ラヘキサデカン-14-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1
-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチルアミテノ)-3-メチル
ブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド(26mg、0.019mmol)のD
MSO溶液(1.00ml)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(0.50
0ml、0.025mmol)及び1滴の6NHClを投入し、室温で3時間攪拌した。
粗物をHPLCに直接注入し、7mg(32.5%収率)の表題化合物を白色固体として
得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)8.29(brd
、J=9.1Hz、1H)、8.02-8.33(m、1H)、7.95(brt、J=
5.7Hz、1H)、7.88(brt、J=5.7Hz、1H)、7.18-7.30
(m、4H)、7.09-7.17(m、1H)、4.63-4.75(m、1H)、4
.49-4.62(m、1H)、4.42-4.48(m、1H)、3.80(dd、J
=9.9、2.0Hz、1H)、3.97(brs、1H)、3.42-3.58(m、
3H)、3.22(s、3H)、3.18(d、J=6.8Hz、3H)、2.95-3
.11(m、7H)、2.76(brdd、J=13.5、10.7Hz、1H)、2.
61-2.68(m、2H)、2.36-2.46(m、1H)、2.24-2.34(
m、2H)、2.20(d、J=8.8Hz、6H)、1.64-2.05(m、6H)
、1.24-1.56(m、6H)、1.03(brd、J=6.6Hz、2H)、0.
80-0.99(m、16H)、0.66-0.79(m、6H)、0.41(dt、J
=12.4、4.4Hz、2H)、-0.02(s、6H);MS(ES+):m/z=
861.52、862.65[M+H]+;LCMS:tR=1.68分[極性_3分_
1500]。
(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((3R,4R,7S)-7
-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2-オキサ-
6,9-ジアゾ-13-シラテトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メ
トキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチル
アミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド[3]:
(S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1
R,2R)-3-(((S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチル)アミノ)-1-メ
トキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5
-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキ
ソブタン-2-イル)アミノ)-N,N,3-トリメチル-1-オキソブタン-2-アミ
ニウム,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(387mg、0.450mmol)のDMF
(5.00ml)溶液を0℃に冷却し、DIEA(0.327ml、1.873mmol
)及びHATU(171mg、0.450mmol)のDMF(2.00ml)溶液を投
入し、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に、2-(4-(3-(3-アミノプロピル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)フェニル)-N-(17-アジド-
3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アセトアミド(230mg、0.
375mmol)のDMF(2.00ml)溶液を投入し、次いで室温に温め、室温でさ
らに16時間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で
分配し、分離した。水層をDCM(5×15mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×
20mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮させ、無色の粗油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィ[ISCO
CombiFlash、100%DCM~メタノール中8%の10%7N NH3/M
eOH溶液で溶出する]により精製し、420mg(84%収率)の表題化合物を白色の
発泡固体として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)7.3
2-7.43(m、2H)、7.06-7.30(m、8H)、6.78-6.96(m
、1H)、6.71(brd、J=4.8Hz、1H)、6.58(brd、J=7.8
Hz、1H)、6.31-6.47(m、1H)、4.74(brdd、J=9.0、6
.9Hz、1H)、4.56-4.68(m、1H)、3.99(brd、J=5.6H
z、1H)、3.80(brd、J=8.6Hz、1H)、3.45-3.65(m、2
3H)、3.36(dt、J=17.3、5.1Hz、6H)、3.27(d、J=18
.2Hz、5H)、2.94-3.13(m、7H)、2.18-2.31(m、7H)
、1.85-2.11(m、4H)、1.71-1.83(m、2H)、1.24-1.
38(m、3H)、1.04-1.16(m、3H)、0.84-1.00(m、16H
)、0.71-0.81(m、4H)、0.33-0.41(m、2H)、0.26(s
、6H)、-0.05-0.04(m、6H);MS(ES+):m/z=1341.9
5[M+H]+;LCMS:tR=2.03分[非極性_3分]。
-ベンジル-13-ヒドロキシ-4,13-ジメチル-5,8-ジオキソ-2-オキサ-
6,9-ジアゾ-13-シラテトラデカン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メ
トキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-2-(ジメチル
アミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド[3]:
(S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1
R,2R)-3-(((S)-1-カルボキシ-2-フェニルエチル)アミノ)-1-メ
トキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5
-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキ
ソブタン-2-イル)アミノ)-N,N,3-トリメチル-1-オキソブタン-2-アミ
ニウム,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(387mg、0.450mmol)のDMF
(5.00ml)溶液を0℃に冷却し、DIEA(0.327ml、1.873mmol
)及びHATU(171mg、0.450mmol)のDMF(2.00ml)溶液を投
入し、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に、2-(4-(3-(3-アミノプロピル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)フェニル)-N-(17-アジド-
3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アセトアミド(230mg、0.
375mmol)のDMF(2.00ml)溶液を投入し、次いで室温に温め、室温でさ
らに16時間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)とH2O(20mL)との間で
分配し、分離した。水層をDCM(5×15mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×
20mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮させ、無色の粗油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィ[ISCO
CombiFlash、100%DCM~メタノール中8%の10%7N NH3/M
eOH溶液で溶出する]により精製し、420mg(84%収率)の表題化合物を白色の
発泡固体として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)7.3
2-7.43(m、2H)、7.06-7.30(m、8H)、6.78-6.96(m
、1H)、6.71(brd、J=4.8Hz、1H)、6.58(brd、J=7.8
Hz、1H)、6.31-6.47(m、1H)、4.74(brdd、J=9.0、6
.9Hz、1H)、4.56-4.68(m、1H)、3.99(brd、J=5.6H
z、1H)、3.80(brd、J=8.6Hz、1H)、3.45-3.65(m、2
3H)、3.36(dt、J=17.3、5.1Hz、6H)、3.27(d、J=18
.2Hz、5H)、2.94-3.13(m、7H)、2.18-2.31(m、7H)
、1.85-2.11(m、4H)、1.71-1.83(m、2H)、1.24-1.
38(m、3H)、1.04-1.16(m、3H)、0.84-1.00(m、16H
)、0.71-0.81(m、4H)、0.33-0.41(m、2H)、0.26(s
、6H)、-0.05-0.04(m、6H);MS(ES+):m/z=1341.9
5[M+H]+;LCMS:tR=2.03分[非極性_3分]。
実施例6:((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S
)-2-((S)-2-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)-N-メチルブタンアミド
)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-
メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル
)-L-フェニルアラニン
表題化合物を以下のスキームに従って調製した。
)-2-((S)-2-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)-N-メチルブタンアミド
)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-
メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル
)-L-フェニルアラニン
表題化合物を以下のスキームに従って調製した。
ステップ1及び2.4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ
)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[5]の合成:
1,3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン1(1.5g、3.048mmol、WO20
16183359)及び4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,
3-ジイル)二酪酸2(932mg、3.048mmol)の4M HCl/ジオキサン
溶液(30mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体
3及び4を得た。中間体3及び4をアセトニトリル(200mL)に溶解し、次いで水(
0.11mL、6.097mmol)及びDIPEA(3.09mL、18.29mmo
l)を添加し、さらに1時間室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物
を得、これを酢酸エチル10~30%/n-ヘキサン溶液で溶出するCombiFlas
hカラムクロマトグラフィにより精製し、1.2g(50%収率)の表題化合物を無色の
油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.95(s
、1H)、8.67(s、2H)、4.50(s、2H)、2.39-2.44(m、2
H)、2.22(dt、J=3.67、7.21Hz、2H)、1.48-1.60(m
、2H)、0.52(td、J=4.59、12.35Hz、2H)、0.18(s、6
H)、0.06(s、6H)。
)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸[5]の合成:
1,3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン1(1.5g、3.048mmol、WO20
16183359)及び4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,
3-ジイル)二酪酸2(932mg、3.048mmol)の4M HCl/ジオキサン
溶液(30mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体
3及び4を得た。中間体3及び4をアセトニトリル(200mL)に溶解し、次いで水(
0.11mL、6.097mmol)及びDIPEA(3.09mL、18.29mmo
l)を添加し、さらに1時間室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物
を得、これを酢酸エチル10~30%/n-ヘキサン溶液で溶出するCombiFlas
hカラムクロマトグラフィにより精製し、1.2g(50%収率)の表題化合物を無色の
油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.95(s
、1H)、8.67(s、2H)、4.50(s、2H)、2.39-2.44(m、2
H)、2.22(dt、J=3.67、7.21Hz、2H)、1.48-1.60(m
、2H)、0.52(td、J=4.59、12.35Hz、2H)、0.18(s、6
H)、0.06(s、6H)。
ステップ3.((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((
S)-2-((S)-2-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチルブタ
ンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキ
シ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロ
パノイル)-L-フェニルアラニンの合成
4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(16.38mg、0.041mm
ol)及びHATU(15.58mg、0.041mmol)のDMF(1997μl)
溶液を15分間攪拌し、次いで、(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-(
(3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-
2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタ
ノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フ
ェニルプロパン酸(20mg、0.027mmol)及びTEA(6.47μL、0.0
46mmol)のDMF(1331μL)溶液を投入した。室温で7時間攪拌した後、反
応物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。濾液をブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮させた。この物質を加水分解ステップで続け
て使用した。MS(ES+):m/z=1,113.74[M+H]+;LCMS:tR
=2.77分。
S)-2-((S)-2-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イ
ル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-N-メチルブタ
ンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキ
シ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロ
パノイル)-L-フェニルアラニンの合成
4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,
1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸(16.38mg、0.041mm
ol)及びHATU(15.58mg、0.041mmol)のDMF(1997μl)
溶液を15分間攪拌し、次いで、(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-(
(3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-
2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタ
ノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フ
ェニルプロパン酸(20mg、0.027mmol)及びTEA(6.47μL、0.0
46mmol)のDMF(1331μL)溶液を投入した。室温で7時間攪拌した後、反
応物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。濾液をブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮させた。この物質を加水分解ステップで続け
て使用した。MS(ES+):m/z=1,113.74[M+H]+;LCMS:tR
=2.77分。
ステップ4.((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((
S)-2-((S)-2-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)-N-メチルブタンアミ
ド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5
-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイ
ル)-L-フェニルアラニン
ステップ3の粗生成物をDMSO(0.500mL)に溶解し、白色懸濁液を得た。次
いで、2滴の6N HCl水溶液(4.55uL、0.027mmol)を添加した。反
応物は5分で透明になった。LCMSにより254及び230nmで、反応を監視した。
1時間30分後、反応物を0.5mLのDMSOで希釈し、ISCO固体充填カートリッ
ジに通した。濾液を分取HPLCに注入した。勾配1による分取HPLCを用いて、(S
)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((8S,11S,14S,15R)-
14-((S)-sec-ブチル)-2-ヒドロキシ-8,11-ジイソプロピル-15
-メトキシ-2,7,13-トリメチル-6,9,12-トリオキソ-7,10,13-
トリアゼ-2-シラヘプタデカン-17-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキ
シ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(8.00mg、9.13μ
mol、33.4%収率)を白色固体として得た。MS(ES+):m/z=858.6
3[M-OH]+;LCMS:tR=2.27分[極性_3分_1500、230nmで
検出]。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm7.09-7.33(
m、5H)5.26-5.38(m、1H)4.29-4.78(m、3H)3.69-
4.05(m、2H)3.40-3.62(m、2H)3.12-3.30(m、10H
)2.63-3.12(m、9H)2.09-2.46(m、7H)1.70-2.01
(m、4H)1.40-1.62(m、3H)1.17-1.39(m、3H)0.97
-1.11(m、2H)0.67-0.96(m、21H)0.44-0.56(m、2
H)0.01-0.07(m、2H)-0.06-0.01(m、4H)。回転異性体を
1H NMRで観察した。
S)-2-((S)-2-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)-N-メチルブタンアミ
ド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5
-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパノイ
ル)-L-フェニルアラニン
ステップ3の粗生成物をDMSO(0.500mL)に溶解し、白色懸濁液を得た。次
いで、2滴の6N HCl水溶液(4.55uL、0.027mmol)を添加した。反
応物は5分で透明になった。LCMSにより254及び230nmで、反応を監視した。
1時間30分後、反応物を0.5mLのDMSOで希釈し、ISCO固体充填カートリッ
ジに通した。濾液を分取HPLCに注入した。勾配1による分取HPLCを用いて、(S
)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((8S,11S,14S,15R)-
14-((S)-sec-ブチル)-2-ヒドロキシ-8,11-ジイソプロピル-15
-メトキシ-2,7,13-トリメチル-6,9,12-トリオキソ-7,10,13-
トリアゼ-2-シラヘプタデカン-17-オイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキ
シ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸(8.00mg、9.13μ
mol、33.4%収率)を白色固体として得た。MS(ES+):m/z=858.6
3[M-OH]+;LCMS:tR=2.27分[極性_3分_1500、230nmで
検出]。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm7.09-7.33(
m、5H)5.26-5.38(m、1H)4.29-4.78(m、3H)3.69-
4.05(m、2H)3.40-3.62(m、2H)3.12-3.30(m、10H
)2.63-3.12(m、9H)2.09-2.46(m、7H)1.70-2.01
(m、4H)1.40-1.62(m、3H)1.17-1.39(m、3H)0.97
-1.11(m、2H)0.67-0.96(m、21H)0.44-0.56(m、2
H)0.01-0.07(m、2H)-0.06-0.01(m、4H)。回転異性体を
1H NMRで観察した。
実施例7:(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-11-(2-(ヒドロキシジメチルシ
リル)エチル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドリ
ジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
硫酸鉄(II)七水和物(24.0mg、0.055mmol)を30%硫酸水溶液(
148μl、0.086mmol)に室温で溶解した。室温で20分間撹拌した後、次い
で3,3’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-1-オール)(53.9mg、0.215mmol;Frampton,Mar
k B.,Izabela Subczynska,及びPaul M.Zelisko
.‘‘Biocatalytic synthesis of silicone po
lyesters.’’Biomacromolecules 11.7(2010):
1818-1825)に従って調製した)の1,2-ジメトキシエタン溶液(598μL
)をフラスコに滴下して添加し、全体を15分間攪拌した。上記の混合物に、30分にわ
たってカンプトテシン(30.0mg、0.086mmol)、30%硫酸水溶液(16
56μl、0.086mmol)、及び30%過酸化水素水(77μl、0.689mm
ol)を含む溶液をゆっくり添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、さらに231μLの
30%過酸化水素水溶液を30分間にわたって添加した。5時間後、LCMSにより、生
成物の形成が示された。22時間後、反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶
液で中和した。混合物をISCOシリカゲル乾式充填カートリッジを通して濾過した。濾
液を遠沈させ、上清を分取HPLC(7×5mL、HPLC法1B)に注入した。生成物
を含む画分を集め、溶媒を凍結乾燥機で除去して、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ
-11-(2-(ヒドロキシジメチルシリル)エチル)-1H-ピラノ[3’,4’:6
,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン(3m
g、6.66μmol、7.73%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400
MHz、DMSO-d6)δppm8.16-8.25(m、2H)7.86(t、J=
7.30Hz、1H)7.75(ddd、J=8.40、7.01、1.26Hz、1H
)7.33(s、1H)6.53(s、1H)5.68(s、1H)5.44(s、2H
)5.33(s、2H)3.37-3.50(m、1H)3.26-3.30(m、1H
)3.14-3.24(m、2H)2.52-2.60(m、2H)1.82-1.93
(m、2H)1.23(s、1H)0.84-0.96(m、5H)0.06-0.15
(m、6H)。2D NMRにより、表題化合物を確認した;MS(ES+):m/z=
[M+1]=451.01;LCMS:tR=1.98分[極性_3分_1500]。
リル)エチル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドリ
ジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
硫酸鉄(II)七水和物(24.0mg、0.055mmol)を30%硫酸水溶液(
148μl、0.086mmol)に室温で溶解した。室温で20分間撹拌した後、次い
で3,3’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プ
ロパン-1-オール)(53.9mg、0.215mmol;Frampton,Mar
k B.,Izabela Subczynska,及びPaul M.Zelisko
.‘‘Biocatalytic synthesis of silicone po
lyesters.’’Biomacromolecules 11.7(2010):
1818-1825)に従って調製した)の1,2-ジメトキシエタン溶液(598μL
)をフラスコに滴下して添加し、全体を15分間攪拌した。上記の混合物に、30分にわ
たってカンプトテシン(30.0mg、0.086mmol)、30%硫酸水溶液(16
56μl、0.086mmol)、及び30%過酸化水素水(77μl、0.689mm
ol)を含む溶液をゆっくり添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、さらに231μLの
30%過酸化水素水溶液を30分間にわたって添加した。5時間後、LCMSにより、生
成物の形成が示された。22時間後、反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶
液で中和した。混合物をISCOシリカゲル乾式充填カートリッジを通して濾過した。濾
液を遠沈させ、上清を分取HPLC(7×5mL、HPLC法1B)に注入した。生成物
を含む画分を集め、溶媒を凍結乾燥機で除去して、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ
-11-(2-(ヒドロキシジメチルシリル)エチル)-1H-ピラノ[3’,4’:6
,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン(3m
g、6.66μmol、7.73%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400
MHz、DMSO-d6)δppm8.16-8.25(m、2H)7.86(t、J=
7.30Hz、1H)7.75(ddd、J=8.40、7.01、1.26Hz、1H
)7.33(s、1H)6.53(s、1H)5.68(s、1H)5.44(s、2H
)5.33(s、2H)3.37-3.50(m、1H)3.26-3.30(m、1H
)3.14-3.24(m、2H)2.52-2.60(m、2H)1.82-1.93
(m、2H)1.23(s、1H)0.84-0.96(m、5H)0.06-0.15
(m、6H)。2D NMRにより、表題化合物を確認した;MS(ES+):m/z=
[M+1]=451.01;LCMS:tR=1.98分[極性_3分_1500]。
実施例8:(S)-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-11-(2-(ヒドロキシジメ
チルシリル)エチル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]イ
ンドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
チルシリル)エチル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]イ
ンドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
実施例9:(S,E)-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-11-(2-(ヒドロキシ
ジメチルシリル)ビニル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7
]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
ジメチルシリル)ビニル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7
]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
実施例10:(S)-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-11-(ヒドロキシジメチル
シリル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[
1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
シリル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[
1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
実施例12:実施例12の製造スキーム
ナトリウム(4-(4-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラ
ジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)ジ
メチルシラレート[実施例12]:
4,4’-(((4,4’-(4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ン-1,3-ジイル)ビス(ブタノイル))ビス(ピペラジン-4,1-ジイル-1-カ
ルボニル))ビス(4-フルオロ-3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(フ
タラジン-1(2H)-オン)(200mg、0.1993mmol)のジエチルエーテ
ル溶液(5mL)に金属ナトリウム(5mg、0.1993mmol)を室温で投入し、
24時間攪拌した。ジエチルエーテル層を注ぎ出し、得られた溶液を水で希釈した。沈殿
物を濾過し、回収した濾液を凍結乾燥して、100mg(94%収率)の表題化合物を灰
白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.07(
d、J=6.48Hz、1H)、7.97-8.04(m、1H)、7.57-7.64
(m、1H)、7.41-7.52(m、3H)、7.34-7.39(m、1H)、7
.13(d、J=7.58Hz、1H)、4.22(d、J=8.68Hz、2H)、3
.37-3.51(m、4H)、3.17-3.33(m、4H)、2.24-3.00
(m、2H)、1.44-1.55(m、2H)、0.18-0.25(m、2H)、-
0.28(br.s、6H);1H NMR(400MHz、D2O)δ8.11-8.
15(m、1H)、7.63-7.74(m、3H)、7.34-7.42(m、1H)
、7.02-7.11(m、2H)、4.36(s、2H)、3.50-3.67(m、
4H)、3.07-3.25(m、4H)、2.38(t、J=7.09Hz、1H)、
2.29(t、J=7.34Hz、1H)、1.45-1.58(m、2H)、0.44
-0.52(m、2H)、-0.02(s、3H)、-0.02(s、3H);MS(E
S+):m/z=533.00[M+H]+;LCMS:tR=1.75分。
ナトリウム(4-(4-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラ
ジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)ジ
メチルシラレート[実施例12]:
4,4’-(((4,4’-(4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ン-1,3-ジイル)ビス(ブタノイル))ビス(ピペラジン-4,1-ジイル-1-カ
ルボニル))ビス(4-フルオロ-3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(フ
タラジン-1(2H)-オン)(200mg、0.1993mmol)のジエチルエーテ
ル溶液(5mL)に金属ナトリウム(5mg、0.1993mmol)を室温で投入し、
24時間攪拌した。ジエチルエーテル層を注ぎ出し、得られた溶液を水で希釈した。沈殿
物を濾過し、回収した濾液を凍結乾燥して、100mg(94%収率)の表題化合物を灰
白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.07(
d、J=6.48Hz、1H)、7.97-8.04(m、1H)、7.57-7.64
(m、1H)、7.41-7.52(m、3H)、7.34-7.39(m、1H)、7
.13(d、J=7.58Hz、1H)、4.22(d、J=8.68Hz、2H)、3
.37-3.51(m、4H)、3.17-3.33(m、4H)、2.24-3.00
(m、2H)、1.44-1.55(m、2H)、0.18-0.25(m、2H)、-
0.28(br.s、6H);1H NMR(400MHz、D2O)δ8.11-8.
15(m、1H)、7.63-7.74(m、3H)、7.34-7.42(m、1H)
、7.02-7.11(m、2H)、4.36(s、2H)、3.50-3.67(m、
4H)、3.07-3.25(m、4H)、2.38(t、J=7.09Hz、1H)、
2.29(t、J=7.34Hz、1H)、1.45-1.58(m、2H)、0.44
-0.52(m、2H)、-0.02(s、3H)、-0.02(s、3H);MS(E
S+):m/z=533.00[M+H]+;LCMS:tR=1.75分。
4,4’-(((4,4’-(4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン
-1,3-ジイル)ビス(ブタノイル))ビス(ピペラジン-4,1-ジイル-1-カル
ボニル))ビス(4-フルオロ-3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(フタ
ラジン-1(2H)-オン):[3]:
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸(
250mg、0.816mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に、EDCI-HC
l(396mg、2.042mmol)及び4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1
-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(598mg、1.633mm
ol)を室温で投入し、1時間攪拌した。反応完了後(TLCによって監視した)、水(
5mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離して、粗化合物を得た。粗化合物を、1~
10%MeOH/DCM溶液を用いてCombiFlashクロマトグラフィにより精製
し、286mg(38%収率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6):δ12.57(s、2H)、8.55(d、J=10
.27Hz、2H)、8.23(d、J=7.83Hz、1H)、7.92-7.96(
m、1H)、7.84-7.89(m、2H)、7.78-7.83(m、2H)、7.
38-7.44(m、2H)、7.33(br.s、2H)、7.21(t、J=8.8
0Hz、2H)、4.44(s、2H)、4.30(s、2H)、3.49-3.62(
m、14H)、3.33-3.38(m、4H)、3.08-3.18(m、2H)、2
.25-2.38(m、4H)、1.44-1.55(m、2H)、0.46-0.54
(m、2H)、0.14(br.s、3H)、0.13(br.s、3H)、0.04(
br.s、3H)、0.03(br.s、3H);MS(ES+):m/z=493.2
0[モノマーM-18]+;LCMS:tR=0.792分。
-1,3-ジイル)ビス(ブタノイル))ビス(ピペラジン-4,1-ジイル-1-カル
ボニル))ビス(4-フルオロ-3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(フタ
ラジン-1(2H)-オン):[3]:
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸(
250mg、0.816mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に、EDCI-HC
l(396mg、2.042mmol)及び4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1
-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(598mg、1.633mm
ol)を室温で投入し、1時間攪拌した。反応完了後(TLCによって監視した)、水(
5mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離して、粗化合物を得た。粗化合物を、1~
10%MeOH/DCM溶液を用いてCombiFlashクロマトグラフィにより精製
し、286mg(38%収率)の表題化合物を灰白色の固体として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6):δ12.57(s、2H)、8.55(d、J=10
.27Hz、2H)、8.23(d、J=7.83Hz、1H)、7.92-7.96(
m、1H)、7.84-7.89(m、2H)、7.78-7.83(m、2H)、7.
38-7.44(m、2H)、7.33(br.s、2H)、7.21(t、J=8.8
0Hz、2H)、4.44(s、2H)、4.30(s、2H)、3.49-3.62(
m、14H)、3.33-3.38(m、4H)、3.08-3.18(m、2H)、2
.25-2.38(m、4H)、1.44-1.55(m、2H)、0.46-0.54
(m、2H)、0.14(br.s、3H)、0.13(br.s、3H)、0.04(
br.s、3H)、0.03(br.s、3H);MS(ES+):m/z=493.2
0[モノマーM-18]+;LCMS:tR=0.792分。
実施例13:実施例13の製造スキーム
((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセトキシ-1-(4-(((2S,4
R)-5-((3-(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒド
ロキシフェニル)-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾ
ル-2-イル)-4-メチルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メ
チルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル[実施例13]
((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセトキシ-1-(4-(((2S,
4R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ
)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラ
メチルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メ
チル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾル-2-イル)-4-メチ
ルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリジン-2-カル
ボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル(8.00mg、6.08μmol)のDMS
O溶液(500μL)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(122μL、6
.08μmol)及び10uLの6NHClを投入し、室温で2時間攪拌した。次いで、
粗反応混合物を分取HPLC[分取2_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]に
より精製し、5.1mg(89%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NM
R(DMSO-d6、700MHz):δ(ppm)8.19(s、1H)、7.93(
brd、J=8.6Hz、1H)、7.80(brd、J=9.0Hz、1H)、7.7
7(brt、J=5.8Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、2H)、6.6
1(d、J=8.4Hz、2H)、6.19-6.30(m、1H)、5.74(dd、
J=11.5、1.8Hz、1H)、5.27(d、J=12.0Hz、1H)、4.4
2(brt、J=9.0Hz、1H)、3.99-4.06(m、1H)、3.01-3
.07(m、1H)、2.94(brd、J=4.1Hz、1H)、2.80-2.85
(m、1H)、2.69-2.74(m、3H)、2.66(brdd、J=13.7、
6.1Hz、4H)、2.30-2.39(m、1H)、2.18-2.29(m、1H
)、2.12(s、3H)、2.05(s、3H)、1.90-1.97(m、1H)、
1.69-1.84(m、1H)、1.34-1.46(m、5H)、1.34-1.6
7(m、10H)、1.24(brs、2H)、1.15(s、4H)、1.04-1.
14(m、1H)、0.97(t、J=6.2Hz、6H)、0.84-0.88(m、
1H)、0.78-0.84(m、10H)、0.68(brd、J=6.5Hz、2H
)、0.41-0.48(m、1H)、0.07(d、J=1.3Hz、3H)、-0.
03-0.01(m、6H);MS(ES+):m/z=945.92[M+H]+;L
CMS:tR=1.84分[極性_3分_1500]。
((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセトキシ-1-(4-(((2S,4
R)-5-((3-(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒド
ロキシフェニル)-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾ
ル-2-イル)-4-メチルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メ
チルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル[実施例13]
((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセトキシ-1-(4-(((2S,
4R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ
)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラ
メチルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メ
チル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾル-2-イル)-4-メチ
ルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリジン-2-カル
ボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル(8.00mg、6.08μmol)のDMS
O溶液(500μL)に、50mM HEPES緩衝液(pH5.0)(122μL、6
.08μmol)及び10uLの6NHClを投入し、室温で2時間攪拌した。次いで、
粗反応混合物を分取HPLC[分取2_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]に
より精製し、5.1mg(89%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NM
R(DMSO-d6、700MHz):δ(ppm)8.19(s、1H)、7.93(
brd、J=8.6Hz、1H)、7.80(brd、J=9.0Hz、1H)、7.7
7(brt、J=5.8Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、2H)、6.6
1(d、J=8.4Hz、2H)、6.19-6.30(m、1H)、5.74(dd、
J=11.5、1.8Hz、1H)、5.27(d、J=12.0Hz、1H)、4.4
2(brt、J=9.0Hz、1H)、3.99-4.06(m、1H)、3.01-3
.07(m、1H)、2.94(brd、J=4.1Hz、1H)、2.80-2.85
(m、1H)、2.69-2.74(m、3H)、2.66(brdd、J=13.7、
6.1Hz、4H)、2.30-2.39(m、1H)、2.18-2.29(m、1H
)、2.12(s、3H)、2.05(s、3H)、1.90-1.97(m、1H)、
1.69-1.84(m、1H)、1.34-1.46(m、5H)、1.34-1.6
7(m、10H)、1.24(brs、2H)、1.15(s、4H)、1.04-1.
14(m、1H)、0.97(t、J=6.2Hz、6H)、0.84-0.88(m、
1H)、0.78-0.84(m、10H)、0.68(brd、J=6.5Hz、2H
)、0.41-0.48(m、1H)、0.07(d、J=1.3Hz、3H)、-0.
03-0.01(m、6H);MS(ES+):m/z=945.92[M+H]+;L
CMS:tR=1.84分[極性_3分_1500]。
((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセトキシ-1-(4-(((2S,4
R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)
エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチ
ル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾル-2-イル)-4-メチル
ペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリジン-2-カルボ
キサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル[5a]:
(2R,4S)-4-(2-((1S,3S)-1-アセトキシ-3-((2R,3S
)-N-((ブチリルオキシ)メチル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリ
ジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-
カルボキサミド)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(8.00
mg、9.64μmol)のMeCN溶液(200μL)に、ビス(2,5-ジオキソピ
ロリジン-1-イル)カルボネート(3.70mg、0.014mmol)及び100m
M TEAのMeCN溶液(116μL、0.012mmol)を投入し、30分間攪拌
した。LCMSから、活性エステル、及び炭酸エステル、並びにビス活性化物の混合物が
存在していた。次いで、反応物に、((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセ
トキシ-1-(4-(((2S,4R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-
(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メ
チル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4
-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)
チアゾル-2-イル)-4-メチルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-
1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル(8mg、6
.08μmol、63.1%収率)のMeCN溶液(200μL)を投入し、室温で16
時間攪拌した。LCMSから、反応が完了していたので、反応物をHPLC[分取2_A
mmBicarb_pH7.4_方法1B]によって精製し、8mg(63%収率)の表
題化合物(生成物P1)を灰白色の発泡固体として得た。
R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)
エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチ
ル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)チアゾル-2-イル)-4-メチル
ペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリジン-2-カルボ
キサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル[5a]:
(2R,4S)-4-(2-((1S,3S)-1-アセトキシ-3-((2R,3S
)-N-((ブチリルオキシ)メチル)-3-メチル-2-((S)-1-メチルピペリ
ジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)-4-メチルペンチル)チアゾール-4-
カルボキサミド)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルペンタン酸(8.00
mg、9.64μmol)のMeCN溶液(200μL)に、ビス(2,5-ジオキソピ
ロリジン-1-イル)カルボネート(3.70mg、0.014mmol)及び100m
M TEAのMeCN溶液(116μL、0.012mmol)を投入し、30分間攪拌
した。LCMSから、活性エステル、及び炭酸エステル、並びにビス活性化物の混合物が
存在していた。次いで、反応物に、((2R,3S)-N-((1S,3S)-1-アセ
トキシ-1-(4-(((2S,4R)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-
(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メ
チル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アミノ)-1-(4
-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)
チアゾル-2-イル)-4-メチルペンタン-3-イル)-3-メチル-2-((S)-
1-メチルピペリジン-2-カルボキサミド)ペンタンアミド)酪酸メチル(8mg、6
.08μmol、63.1%収率)のMeCN溶液(200μL)を投入し、室温で16
時間攪拌した。LCMSから、反応が完了していたので、反応物をHPLC[分取2_A
mmBicarb_pH7.4_方法1B]によって精製し、8mg(63%収率)の表
題化合物(生成物P1)を灰白色の発泡固体として得た。
実施例17:(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノイル)-N-メチル-L-
アラニネート
ステップ1.(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ
)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノイル)-N-メチル
-L-アラニネートの合成
表題化合物は、粗(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,
14R)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,
10-テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3
(2,3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12
-ジエン-4-イルメチル-L-アラニネート)(CN103333179Aに従って調
製される)をDMF(1261μL)に溶解し、0℃に冷却し、EDC(19.34mg
、0.101mmol)を0℃で添加し、混合物を室温に一晩温め、反応物を水で急冷し
、EtOAcで抽出することで調製することができる。
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノイル)-N-メチル-L-
アラニネート
ステップ1.(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ
)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノイル)-N-メチル
-L-アラニネートの合成
表題化合物は、粗(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,
14R)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,
10-テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3
(2,3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12
-ジエン-4-イルメチル-L-アラニネート)(CN103333179Aに従って調
製される)をDMF(1261μL)に溶解し、0℃に冷却し、EDC(19.34mg
、0.101mmol)を0℃で添加し、混合物を室温に一晩温め、反応物を水で急冷し
、EtOAcで抽出することで調製することができる。
ステップ2.(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノイル)-N-メチル-L-
アラニネートの合成
(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-
クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-テトラメチ
ル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,3)-オキ
シラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエン-4-イ
ルN-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラ
ニネート(26mg、0.019mmol)のDMSO溶液(1.00mL)に、50m
M HEPES緩衝液(pH5.0)(0.500mL、0.025mmol)及び1滴
の6N HClを投入し、室温で3時間攪拌した(注:HEPESを添加すると、反応混
合物は僅かに濁ったが、1滴の6N HCl反応物を添加すると、反応物は均質になった
)。反応をLCMSによって監視した。HPLCで精製した。
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イルN-(4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノイル)-N-メチル-L-
アラニネートの合成
(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-
クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-テトラメチ
ル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,3)-オキ
シラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエン-4-イ
ルN-(4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタノイル)-N-メチル-L-アラ
ニネート(26mg、0.019mmol)のDMSO溶液(1.00mL)に、50m
M HEPES緩衝液(pH5.0)(0.500mL、0.025mmol)及び1滴
の6N HClを投入し、室温で3時間攪拌した(注:HEPESを添加すると、反応混
合物は僅かに濁ったが、1滴の6N HCl反応物を添加すると、反応物は均質になった
)。反応をLCMSによって監視した。HPLCで精製した。
実施例18:(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イル4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノエート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-
テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,
3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼナシクロテトラデカファン-10,12-ジエ
ン-4-イル4-(ヒドロキシジメチルシリル)ブタノエート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
実施例19:(1S,2R)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4
S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタン
アミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)
ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプ
ロピル(3-(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)カルバメート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタン
アミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)
ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-1-フェニルプ
ロピル(3-(ヒドロキシジメチルシリル)プロピル)カルバメート
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
実施例20:(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((7S,10
R,11R)-7-ベンジル-2-ヒドロキシ-2,10-ジメチル-6,9-ジオキソ
-12-オキサ-5,8-ジアゾ-2-シラトリデカン-11-イル)ピロリジン-1-
イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-
2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
R,11R)-7-ベンジル-2-ヒドロキシ-2,10-ジメチル-6,9-ジオキソ
-12-オキサ-5,8-ジアゾ-2-シラトリデカン-11-イル)ピロリジン-1-
イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-2-((S)-
2-(ジメチルアミノ)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド
表題化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
さらに、本開示の非限定的なシラノール系ペイロード及びその作用機構を以下に示す。
mTORシラノール:
BCR-Ablシラノール:
CDK阻害剤シラノール
BTK阻害剤シラノール:
オーロラ阻害剤シラノール:
cMET阻害剤シラノール:
VEGF阻害剤シラノール:
EGFR阻害剤シラノール:
EGFRT790M阻害剤シラノール:
b-RAF阻害剤シラノール:
RHO/ROCK阻害剤シラノール:
WEE1阻害剤シラノール:
PARP阻害剤シラノール:
Bcl-2タンパク質阻害剤シラノール:
タキソールシラノール:
ビンブラスチンシラノール:
ツブリシンシラノール:
オーリスタチンシラノール:
メイタンシンシラノール:
コルヒチンシラノール:
微小管脱重合シラノール:
チューブリン系抗有糸分裂性シラノール:
マイトマイシンシラノール:
DNA架橋シラノール:
DNA鎖切断シラノール:
RNA鎖スプライシングシラノール
白金含有シラノール:
DNAアルキル化シラノール:
ドキソルビシンシラノール:
カンプトテシン及びSN38シラノール:
エストロゲン受容体シラノールアンタゴニスト:
トリプトリドシラノール:
HSP70/HSP90シラノール:
がん幹細胞阻害剤シラノール:
プロテオソーム阻害剤シラノール:
抗葉酸シラノール
MDM2-P53シラノール:
エピジェネティック(Epigenetic)シラノール:
PPAR-γシラノール:
siRNAシラノール:
脂質低下シラノール:
TGR5(非全身性武田G-タンパク質受容体5)PEGシラノール:
非全身性μ-オピオイドシラノール:
ビスホスホネートシラノール:
mTORシラノール:
BCR-Ablシラノール:
CDK阻害剤シラノール
BTK阻害剤シラノール:
オーロラ阻害剤シラノール:
cMET阻害剤シラノール:
VEGF阻害剤シラノール:
EGFR阻害剤シラノール:
EGFRT790M阻害剤シラノール:
b-RAF阻害剤シラノール:
RHO/ROCK阻害剤シラノール:
WEE1阻害剤シラノール:
PARP阻害剤シラノール:
Bcl-2タンパク質阻害剤シラノール:
タキソールシラノール:
ビンブラスチンシラノール:
ツブリシンシラノール:
オーリスタチンシラノール:
メイタンシンシラノール:
コルヒチンシラノール:
微小管脱重合シラノール:
チューブリン系抗有糸分裂性シラノール:
マイトマイシンシラノール:
DNA架橋シラノール:
DNA鎖切断シラノール:
RNA鎖スプライシングシラノール
白金含有シラノール:
DNAアルキル化シラノール:
ドキソルビシンシラノール:
カンプトテシン及びSN38シラノール:
エストロゲン受容体シラノールアンタゴニスト:
トリプトリドシラノール:
HSP70/HSP90シラノール:
がん幹細胞阻害剤シラノール:
プロテオソーム阻害剤シラノール:
抗葉酸シラノール
MDM2-P53シラノール:
エピジェネティック(Epigenetic)シラノール:
PPAR-γシラノール:
siRNAシラノール:
脂質低下シラノール:
TGR5(非全身性武田G-タンパク質受容体5)PEGシラノール:
非全身性μ-オピオイドシラノール:
ビスホスホネートシラノール:
実施例21:N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイ
ル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド:
0℃の3,3’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビ
ス(プロパン-1-アミン)(2g、8.04mmol)のジエチルエーテル溶液(10
0mL)に、トリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)及び塩化アセチル(1
.4mL、19.2mmol)を投入し、室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、2.67gの表題化合物を無色
の油状物として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.77(br.s、2H)、2.
94(d、J=6.36Hz、4H)、1.69-1.83(m、6H)、1.35(d
、J=6.85Hz、4H)、0.36-0.50(m、4H)、0.00(s、12H
)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.04(br.s、1H)、3.
21(q、J=6.68Hz、4H)、1.93-2.07(m、6H)、1.53(t
d、J=7.83、15.65Hz、4H)、0.46-0.55(m、4H)、0.0
5(s、12H);MS(ESMS+):m/z=355.05[M+Na]+;ESM
S:tR=0.13分、m/z=377.00[M+2Na]+;ESMS:tR=0.
15分;MS(ES+):m/z=333.00[M+H]+;LCMS:tR=2.0
7分。
ル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジアセトアミド:
0℃の3,3’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビ
ス(プロパン-1-アミン)(2g、8.04mmol)のジエチルエーテル溶液(10
0mL)に、トリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)及び塩化アセチル(1
.4mL、19.2mmol)を投入し、室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、2.67gの表題化合物を無色
の油状物として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.77(br.s、2H)、2.
94(d、J=6.36Hz、4H)、1.69-1.83(m、6H)、1.35(d
、J=6.85Hz、4H)、0.36-0.50(m、4H)、0.00(s、12H
)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.04(br.s、1H)、3.
21(q、J=6.68Hz、4H)、1.93-2.07(m、6H)、1.53(t
d、J=7.83、15.65Hz、4H)、0.46-0.55(m、4H)、0.0
5(s、12H);MS(ESMS+):m/z=355.05[M+Na]+;ESM
S:tR=0.13分、m/z=377.00[M+2Na]+;ESMS:tR=0.
15分;MS(ES+):m/z=333.00[M+H]+;LCMS:tR=2.0
7分。
実施例22:2-(((1,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサニル)メチル)チ
オ)ピリミジン:
ピリミジン-2-チオール(2g、17.8mmol)のアセトニトリル溶液(60m
L)に、炭酸カリウム(3.69g、26.7mmol)及び1-(クロロメチル)-1
,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサン2(3.86g、19.6mmol)を室
温で投入し、さらに55℃で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチル
エーテルで希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮させ
て、粗化合物を得、これを0~5%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィで精製し、3g(62%収率)の化合物を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.55(d、J=4.89
Hz、2H)、7.12(t、J=4.65Hz、1H)、2.31(s、2H)、0.
09(s、6H)、0.00(s、9H);MS(ES+):m/z=273.05[M
+H]+;LCMS:tR=3.46分。
オ)ピリミジン:
ピリミジン-2-チオール(2g、17.8mmol)のアセトニトリル溶液(60m
L)に、炭酸カリウム(3.69g、26.7mmol)及び1-(クロロメチル)-1
,1,3,3,3-ペンタメチルジシロキサン2(3.86g、19.6mmol)を室
温で投入し、さらに55℃で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮させ、ジエチル
エーテルで希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮させ
て、粗化合物を得、これを0~5%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィで精製し、3g(62%収率)の化合物を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.55(d、J=4.89
Hz、2H)、7.12(t、J=4.65Hz、1H)、2.31(s、2H)、0.
09(s、6H)、0.00(s、9H);MS(ES+):m/z=273.05[M
+H]+;LCMS:tR=3.46分。
実施例23:
N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロパ-2-イ
ン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)アセトアミド(10.00mg、0
.036mmol)及びN-(3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキ
シ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド(60.9mg、0.11
2mmol)の溶液を、DMF(36.1μl)中に溶解させた。この反応混合物に、ア
スコルビン酸ナトリウム(7.14mg、0.036mmol)の水溶液(36.1μl
)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物(8.47mg、0.027mmol)の水溶液(
36.1μl)を添加した。15分後、この反応混合物をLCMSにより点検し、所望の
生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をDCMと水との間で分
配し、分離させた。水層をDCM(3×)で抽出し、合わせた画分をNa2SO4で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮させて、粗生成物を得、これをシリカゲルでのISCOクロマ
トグラフィ[4gカートリッジ、DCM中0%(10%NH4OH/MeOH溶液)~D
CM中8%(10%NH4OH/MeOH溶液)で溶出]により精製して、11.000
mg(15.96%収率)の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1H NMR
(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)mmol8.50(s、6H)、7
.71(s、3H)、6.28(s、1H)、5.73-5.86(m、3H)、4.5
7(s、6H)、4.54(t、J=5.2Hz、6H)、4.50(s、6H)、3.
86-3.90(m、6H)、3.81(s、6H)、3.63(d、J=10.9Hz
、23H)、3.18-3.25(m、6H)、2.41(s、6H)、1.97(s、
9H)、1.93(s、3H)、1.77(s、8H)、1.48-1.57(m、6H
)、0.50-0.57(m、6H)、0.21(s、18H)、0.09(s、18H
)、MS(ES+):m/z=1911.43、1912.44.1913.23[M+
H]+;LCMS:tR=2.31分[極性_3分_1500]。
N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロパ-2-イ
ン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)アセトアミド(10.00mg、0
.036mmol)及びN-(3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキ
シ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド(60.9mg、0.11
2mmol)の溶液を、DMF(36.1μl)中に溶解させた。この反応混合物に、ア
スコルビン酸ナトリウム(7.14mg、0.036mmol)の水溶液(36.1μl
)を投入し、続いて、硫酸銅五水和物(8.47mg、0.027mmol)の水溶液(
36.1μl)を添加した。15分後、この反応混合物をLCMSにより点検し、所望の
生成物と一致する質量を有することを見出した。この反応混合物をDCMと水との間で分
配し、分離させた。水層をDCM(3×)で抽出し、合わせた画分をNa2SO4で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮させて、粗生成物を得、これをシリカゲルでのISCOクロマ
トグラフィ[4gカートリッジ、DCM中0%(10%NH4OH/MeOH溶液)~D
CM中8%(10%NH4OH/MeOH溶液)で溶出]により精製して、11.000
mg(15.96%収率)の表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1H NMR
(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)mmol8.50(s、6H)、7
.71(s、3H)、6.28(s、1H)、5.73-5.86(m、3H)、4.5
7(s、6H)、4.54(t、J=5.2Hz、6H)、4.50(s、6H)、3.
86-3.90(m、6H)、3.81(s、6H)、3.63(d、J=10.9Hz
、23H)、3.18-3.25(m、6H)、2.41(s、6H)、1.97(s、
9H)、1.93(s、3H)、1.77(s、8H)、1.48-1.57(m、6H
)、0.50-0.57(m、6H)、0.21(s、18H)、0.09(s、18H
)、MS(ES+):m/z=1911.43、1912.44.1913.23[M+
H]+;LCMS:tR=2.31分[極性_3分_1500]。
実施例24:
(S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5S
,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,
5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウン
デシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-
6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イン
ドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-
1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14
,17-ヘキサオキサ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMF(219μl)を、(S)-26-(4-(((2
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-ア
ザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(15.87mg、0.021mmol)と
、(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(18.2mg、0.016mmol)との混合物
中に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるDMF(219μL)を添
加した。バイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新しく
調製したアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、32.9μL、3.29μmo
l)の水溶液(55μL)を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物(100m
M水溶液、32.9μL、3.29μmol)の水溶液(55μL)を添加した。このバ
イアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌
した。黄色の懸濁液が形成された。反応が進行するにつれ、個体がさらに溶液中に溶け出
した。2.5時間後、LCMSは、主に生成物を示した。反応を停止させた。全体を1.
5mLのDMSO中に溶解させ、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグに通した
。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。
合わせた濾液(2mL)を、逆相分取HPLCによって精製した。10mM炭酸水素アン
モニウム水溶液及びMeCN移動相を勾配1での逆相分取HPLCに使用して、凍結乾燥
後に6.15mg(20.2%収率)の表題化合物を薄黄色の固体を得た。酸性移動相及
び[polar_3min_0_1500]の方法を使用した1.51分間のLCMS(
M+2)=1851.2、(M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7、
(M+4)/4=463.6。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm
0.01-0.09(m、7H)0.16(s、7H)0.43-0.55(m、2H)
0.63(brs、1H)0.70-0.88(m、7H)1.09-1.37(m、7
H)1.38-1.66(m、5H)1.81-2.09(m、6H)2.16(brd
、J=7.07Hz、2H)2.27-2.43(m、6H)2.60-2.77(m、
8H)2.89(brd、J=9.85Hz、2H)3.01-3.22(m、15H)
3.43-3.57(m、18H)3.71(s、5H)3.83(brd、J=5.8
1Hz、1H)3.91-4.11(m、3H)4.23(brs、1H)4.43-4
.55(m、4H)5.52-5.73(m、5H)6.19(s、1H)6.44(s
、1H)6.54-6.70(m、3H)6.86-7.05(m、5H)7.26(d
、J=8.08Hz、1H)7.37(d、J=7.83Hz、1H)7.63(brd
、J=8.34Hz、2H)7.77(brt、J=5.68Hz、1H)7.89(b
rs、1H)8.09(brs、1H)8.20(s、1H)8.48-8.73(m、
4H)9.33(s、1H)。MS(ES+):m/z=(M+2)=1851.2、(
M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7、(M+4)/4=463.6
。[M+H]+;LCMS:tR=1.51分[極性_3分_1500]。
(S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5S
,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,
5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウン
デシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-
6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イン
ドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-
1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14
,17-ヘキサオキサ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMF(219μl)を、(S)-26-(4-(((2
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-ア
ザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(15.87mg、0.021mmol)と
、(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(18.2mg、0.016mmol)との混合物
中に添加した。両方の反応物質を溶解させるために、さらなるDMF(219μL)を添
加した。バイアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次に、新しく
調製したアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、32.9μL、3.29μmo
l)の水溶液(55μL)を添加し、続いて、新しく調製した硫酸銅五水和物(100m
M水溶液、32.9μL、3.29μmol)の水溶液(55μL)を添加した。このバ
イアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌
した。黄色の懸濁液が形成された。反応が進行するにつれ、個体がさらに溶液中に溶け出
した。2.5時間後、LCMSは、主に生成物を示した。反応を停止させた。全体を1.
5mLのDMSO中に溶解させ、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグに通した
。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。
合わせた濾液(2mL)を、逆相分取HPLCによって精製した。10mM炭酸水素アン
モニウム水溶液及びMeCN移動相を勾配1での逆相分取HPLCに使用して、凍結乾燥
後に6.15mg(20.2%収率)の表題化合物を薄黄色の固体を得た。酸性移動相及
び[polar_3min_0_1500]の方法を使用した1.51分間のLCMS(
M+2)=1851.2、(M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7、
(M+4)/4=463.6。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm
0.01-0.09(m、7H)0.16(s、7H)0.43-0.55(m、2H)
0.63(brs、1H)0.70-0.88(m、7H)1.09-1.37(m、7
H)1.38-1.66(m、5H)1.81-2.09(m、6H)2.16(brd
、J=7.07Hz、2H)2.27-2.43(m、6H)2.60-2.77(m、
8H)2.89(brd、J=9.85Hz、2H)3.01-3.22(m、15H)
3.43-3.57(m、18H)3.71(s、5H)3.83(brd、J=5.8
1Hz、1H)3.91-4.11(m、3H)4.23(brs、1H)4.43-4
.55(m、4H)5.52-5.73(m、5H)6.19(s、1H)6.44(s
、1H)6.54-6.70(m、3H)6.86-7.05(m、5H)7.26(d
、J=8.08Hz、1H)7.37(d、J=7.83Hz、1H)7.63(brd
、J=8.34Hz、2H)7.77(brt、J=5.68Hz、1H)7.89(b
rs、1H)8.09(brs、1H)8.20(s、1H)8.48-8.73(m、
4H)9.33(s、1H)。MS(ES+):m/z=(M+2)=1851.2、(
M+2)/2=926.0、(M+3)/3=617.7、(M+4)/4=463.6
。[M+H]+;LCMS:tR=1.51分[極性_3分_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート:
(3R,5S,7R,9S)-メチル5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(200
mg、0.260mmol)のアセトニトリル溶液(3.34ml)を-10℃に冷却し
、1M HCl(12.33ml、12.33mmol)の水溶液を投入し、-10℃で
維持し、次いで、固体亜硝酸ナトリウム(41.3mg、0.598mmol)を投入し
た(注:NaNO2を添加すると、色が淡黄色/無色から黄褐色に変化した)。10分後
、冷飽和NaHCO3溶液を滴下して添加し(約13.2mLのNaHCO3を添加し)
、黄褐色の溶液をpH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×10mL)で迅速
に抽出し、合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、約8.00mL~10mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5
-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(96mg、0.260mmol)のDCM
溶液(8.0mL)を投入し、0℃で2時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、薄褐色の固体を得た。この粗製物を、シリカゲル[ISCO CombiFlas
h、DCM中0%の(10% 7N NH3/MeOH)~8%の(10% 7N NH
3/MeOH)で溶出する12gの金カートリッジでのクロマトグラフィによってさらに
精製し、127mg(44%収率)の表題化合物を薄黄色の発泡固体として得た。1H
NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)9.47-9.59(m、1
H)、8.49(s、2H)、8.04(s、1H)、7.54(d、J=8.1Hz、
1H)、7.15-7.21(m、3H)、7.08-7.14(m、1H)、6.61
(s、1H)、6.08(s、1H)、5.84(s、2H)、4.34(s、2H)、
4.19(d、J=4.8Hz、1H)、3.92-4.03(m、1H)、3.78(
s、3H)、3.63-3.74(m、1H)、3.61(s、3H)、3.38-3.
45(m、2H)、3.07-3.37(m、8H)、2.83-2.89(m、1H)
、2.79-2.83(m、5H)、2.62(s、1H)、2.60(d、J=4.8
Hz、1H)、2.37-2.50(m、4H)、2.24-2.33(m、1H)、1
.98-2.10(m、1H)、1.68-1.83(m、2H)、1.52-1.60
(m、4H)、1.45-1.51(m、1H)、1.37-1.45(m、1H)、1
.21-1.36(m、4H)、0.87-1.00(m、7H)、0.85(brd、
J=6.1Hz、1H)、0.54-0.62(m、2H)、0.19-0.25(m、
6H)、0.10(s、6H)、MS(ES+):m/z=1107.61、1108.
56[M+H]+;LCMS:tR=1.62分[極性_3分_1500]。
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート:
(3R,5S,7R,9S)-メチル5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(200
mg、0.260mmol)のアセトニトリル溶液(3.34ml)を-10℃に冷却し
、1M HCl(12.33ml、12.33mmol)の水溶液を投入し、-10℃で
維持し、次いで、固体亜硝酸ナトリウム(41.3mg、0.598mmol)を投入し
た(注:NaNO2を添加すると、色が淡黄色/無色から黄褐色に変化した)。10分後
、冷飽和NaHCO3溶液を滴下して添加し(約13.2mLのNaHCO3を添加し)
、黄褐色の溶液をpH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×10mL)で迅速
に抽出し、合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、約8.00mL~10mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5
-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(96mg、0.260mmol)のDCM
溶液(8.0mL)を投入し、0℃で2時間撹拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮
させ、薄褐色の固体を得た。この粗製物を、シリカゲル[ISCO CombiFlas
h、DCM中0%の(10% 7N NH3/MeOH)~8%の(10% 7N NH
3/MeOH)で溶出する12gの金カートリッジでのクロマトグラフィによってさらに
精製し、127mg(44%収率)の表題化合物を薄黄色の発泡固体として得た。1H
NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)9.47-9.59(m、1
H)、8.49(s、2H)、8.04(s、1H)、7.54(d、J=8.1Hz、
1H)、7.15-7.21(m、3H)、7.08-7.14(m、1H)、6.61
(s、1H)、6.08(s、1H)、5.84(s、2H)、4.34(s、2H)、
4.19(d、J=4.8Hz、1H)、3.92-4.03(m、1H)、3.78(
s、3H)、3.63-3.74(m、1H)、3.61(s、3H)、3.38-3.
45(m、2H)、3.07-3.37(m、8H)、2.83-2.89(m、1H)
、2.79-2.83(m、5H)、2.62(s、1H)、2.60(d、J=4.8
Hz、1H)、2.37-2.50(m、4H)、2.24-2.33(m、1H)、1
.98-2.10(m、1H)、1.68-1.83(m、2H)、1.52-1.60
(m、4H)、1.45-1.51(m、1H)、1.37-1.45(m、1H)、1
.21-1.36(m、4H)、0.87-1.00(m、7H)、0.85(brd、
J=6.1Hz、1H)、0.54-0.62(m、2H)、0.19-0.25(m、
6H)、0.10(s、6H)、MS(ES+):m/z=1107.61、1108.
56[M+H]+;LCMS:tR=1.62分[極性_3分_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート:
ヒドラジン(12.77ml、407mmol)のエタノール溶液(15.03ml)
に、(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-メチル4-アセトキシ-3
a-エチル-9-((3R,5S,7R,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(
メトキシカルボニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-5-ヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキシレー
ト、硫酸塩(2.5g、2.75mmol)を投入し、N2雰囲気下で60℃に加熱した
。この反応混合物を60℃で16時間加熱し、次いでさらに6時間室温で攪拌した。この
反応混合物を、90mLのHPLCグレード水に注ぎ、この水層を5×90mLのDCM
で抽出し、合わせた有機画分を、水1×90mL及びブライン1×120mLで洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製生成物を得、これを、1
00%DCM~DCM中8%の7N NH3/MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィ[ISCO Combiflash、12gの金カートリッジ]
によってさらに精製し、1.42g(67.1%収率)の表題化合物を灰白色の固体とし
て得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.31(s、
1H)、8.87-9.03(m、1H)、8.81(brs、1H)、8.33(s、
1H)、7.37(d、J=7.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H
)、6.96-7.04(m、1H)、6.88-6.95(m、1H)、6.45(s
、1H)、6.20(s、1H)、5.76(s、2H)、5.66-5.72(m、1
H)、5.54-5.62(m、1H)、4.23(brd、J=3.8Hz、2H)、
4.12(brd、J=3.5Hz、1H)、4.05(brdd、J=15.2、13
.6Hz、1H)、3.90-3.97(m、2H)、3.82(d、J=6.1Hz、
1H)、3.65-3.78(m、4H)、3.54(s、3H)、3.36(s、1H
)、3.26(brd、J=14.1Hz、1H)、3.03-3.22(m、4H)、
2.89(brdd、J=14.4、4.5Hz、1H)、2.61-2.77(m、6
H)、2.28-2.42(m、2H)、1.97-2.05(m、1H)、1.88-
1.97(m、1H)、1.74(s、2H)、1.51-1.66(m、2H)、1.
25-1.38(m、2H)、1.12-1.21(m、3H)、0.71-0.85(
m、6H)、0.56-0.67(m、1H)、MS(ES+):m/z=769.40
、770.41[M+H]+;LCMS:tR=132分[極性_3分_1500]。
10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チ
オ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル
)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,
4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カ
ルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,
10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]
インドール-9-カルボキシレート:
ヒドラジン(12.77ml、407mmol)のエタノール溶液(15.03ml)
に、(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-メチル4-アセトキシ-3
a-エチル-9-((3R,5S,7R,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(
メトキシカルボニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-5-ヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキシレー
ト、硫酸塩(2.5g、2.75mmol)を投入し、N2雰囲気下で60℃に加熱した
。この反応混合物を60℃で16時間加熱し、次いでさらに6時間室温で攪拌した。この
反応混合物を、90mLのHPLCグレード水に注ぎ、この水層を5×90mLのDCM
で抽出し、合わせた有機画分を、水1×90mL及びブライン1×120mLで洗浄し、
無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製生成物を得、これを、1
00%DCM~DCM中8%の7N NH3/MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィ[ISCO Combiflash、12gの金カートリッジ]
によってさらに精製し、1.42g(67.1%収率)の表題化合物を灰白色の固体とし
て得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.31(s、
1H)、8.87-9.03(m、1H)、8.81(brs、1H)、8.33(s、
1H)、7.37(d、J=7.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H
)、6.96-7.04(m、1H)、6.88-6.95(m、1H)、6.45(s
、1H)、6.20(s、1H)、5.76(s、2H)、5.66-5.72(m、1
H)、5.54-5.62(m、1H)、4.23(brd、J=3.8Hz、2H)、
4.12(brd、J=3.5Hz、1H)、4.05(brdd、J=15.2、13
.6Hz、1H)、3.90-3.97(m、2H)、3.82(d、J=6.1Hz、
1H)、3.65-3.78(m、4H)、3.54(s、3H)、3.36(s、1H
)、3.26(brd、J=14.1Hz、1H)、3.03-3.22(m、4H)、
2.89(brdd、J=14.4、4.5Hz、1H)、2.61-2.77(m、6
H)、2.28-2.42(m、2H)、1.97-2.05(m、1H)、1.88-
1.97(m、1H)、1.74(s、2H)、1.51-1.66(m、2H)、1.
25-1.38(m、2H)、1.12-1.21(m、3H)、0.71-0.85(
m、6H)、0.56-0.67(m、1H)、MS(ES+):m/z=769.40
、770.41[M+H]+;LCMS:tR=132分[極性_3分_1500]。
実施例25:
N-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオ
キサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド:
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン(4.90g、4.799mmol)及びN,N’-((1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジア
セトアミド(3.30g、4.799mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(10
0mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体5及び6
を得た。中間体5及び6をアセトニトリル(250mL)に溶解し、続いて水(250m
L)及びDIPEA(4.90mL、28.79mmol)を添加し、室温でさらに1時
間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、これを50~80%酢酸
エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのCombiFlashクロマトグラフ
ィで精製して、表題化合物3.56g(55%収率)の表題化合物を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60(s、2H)、7.
76-7.82(m、1H)、4.47-4.51(m、2H)、3.49-3.64(
m、22H)、3.37-3.42(m、2H)、2.94-3.02(m、2H)、2
.36-2.42(m、2H)、1.78(s、3H)、1.34-1.45(m、2H
)、0.44-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);
MS(ES+):m/z=676.70[M+H]+;LCMS:tR=3.27分。
N-(3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオ
キサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチ
ルジシロキサニル)プロピル)アセトアミド:
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン(4.90g、4.799mmol)及びN,N’-((1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジア
セトアミド(3.30g、4.799mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(10
0mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間体5及び6
を得た。中間体5及び6をアセトニトリル(250mL)に溶解し、続いて水(250m
L)及びDIPEA(4.90mL、28.79mmol)を添加し、室温でさらに1時
間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、これを50~80%酢酸
エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルのCombiFlashクロマトグラフ
ィで精製して、表題化合物3.56g(55%収率)の表題化合物を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60(s、2H)、7.
76-7.82(m、1H)、4.47-4.51(m、2H)、3.49-3.64(
m、22H)、3.37-3.42(m、2H)、2.94-3.02(m、2H)、2
.36-2.42(m、2H)、1.78(s、3H)、1.34-1.45(m、2H
)、0.44-0.53(m、2H)、0.18(s、6H)、0.07(s、6H);
MS(ES+):m/z=676.70[M+H]+;LCMS:tR=3.27分。
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ
ノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサン(3):
0℃の17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オー
ル(3g、9.771mmol)のTHF溶液(250mL)に水酸化ナトリウム(50
2mg、14.65mmol)を投入し、同じ温度で30分間攪拌した。続いて、1,3
-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサン(7g、14.65mmol)を得られた溶液に添加し
、同じ温度でさらに1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、
これを0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルのCombiFlashカ
ラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5.90g(60%収率)の表題化合物を
無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60
(s、1H)、8.57(s、3H)、4.46-4.49(m、4H)、3.49-3
.63(m、45H)、3.36-3.43(m、6H)、2.39-2.42(m、4
H)、0.18(s、9H);MS(ES+):m/z=511.40[M/2+H]+
;LCMS:tR=3.53分。
ノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジ
シロキサン(3):
0℃の17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オー
ル(3g、9.771mmol)のTHF溶液(250mL)に水酸化ナトリウム(50
2mg、14.65mmol)を投入し、同じ温度で30分間攪拌した。続いて、1,3
-ビス(((5-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3
,3-テトラメチルジシロキサン(7g、14.65mmol)を得られた溶液に添加し
、同じ温度でさらに1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、粗化合物を得、
これを0~5%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルのCombiFlashカ
ラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5.90g(60%収率)の表題化合物を
無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.60
(s、1H)、8.57(s、3H)、4.46-4.49(m、4H)、3.49-3
.63(m、45H)、3.36-3.43(m、6H)、2.39-2.42(m、4
H)、0.18(s、9H);MS(ES+):m/z=511.40[M/2+H]+
;LCMS:tR=3.53分。
実施例26及び27:
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エト
キシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テ
トラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒド
ロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オ
クタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチ
ル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7
-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート
[実施例26]:
(3R,5S,7R,9S)-メチル5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(100
mg、0.130mmol)のアセトニトリル溶液(1.67ml)及び1M HCl水
溶液(6.16ml、6.16mmol)を、-10℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム
(20.64mg、0.299mmol)を投入した。10分後、この黄味がかった茶色
の溶液を、冷飽和NaHCO3溶液の滴下添加(約6.6mLのNaHCO3の添加)で
pH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×5.0mL)で迅速に抽出し、合わ
せた有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、約4
.00mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジ
ドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(65.4mg、0
.130mmol)のDCM溶液4.0mLを投入し、0℃で2時間撹拌させた。この反
応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体を得、これを、シリカゲル[ISCO Co
mbiFlash、DCM中0%の(10% 7N NH3/MeOH)~8%の(10
% 7N NH3/MeOH)で溶出する12gの金カートリッジでのクロマトグラフィ
によって精製し、65.5mg(41%収率)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.33(s、1H)、
8.58(s、2H)、8.51(s、1H)、7.77(brt、J=5.8Hz、1
H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)
、7.00(t、J=7.6Hz、1H)、6.88-6.95(m、1H)、6.44
(s、1H)、6.19(s、1H)、5.69(brdd、J=10.7、5.4Hz
、1H)、5.54-5.61(m、1H)、4.47(s、2H)、4.00-4.1
0(m、1H)、3.96(s、1H)、3.92(s、1H)、3.83(d、J=5
.8Hz、1H)、3.68-3.76(m、4H)、3.49-3.62(m、13H
)、3.36-3.40(m、2H)、3.30-3.34(m、6H)、2.98-3
.28(m、7H)、2.84-2.93(m、1H)、2.59-2.77(m、6H
)、2.52-2.55(m、1H)、2.48-2.52(m、7H)、2.30-2
.42(m、4H)、1.89-2.05(m、2H)、1.42-1.65(m、4H
)、1.12-1.36(m、5H)、0.69-0.85(m、6H)、0.57-0
.68(m、1H)、0.46-0.55(m、2H)、0.17(s、6H)、0.0
7(s、6H)、MS(ES+):m/z=1240.00、1240.90[M+H]
+;LCMS:tR=1.65分[極性_3分_1500]。
メチル(3R,5S,7R,9S)-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,
10bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エト
キシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テ
トラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒド
ロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オ
クタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチ
ル-5-ヒドロキシ-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7
-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート
[実施例26]:
(3R,5S,7R,9S)-メチル5-エチル-9-((3aR,3a1R,4R,
5S,5aR,10bR)-3a-エチル-5-(ヒドラジンカルボニル)-4,5-ジ
ヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12
-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-
ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ
[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(100
mg、0.130mmol)のアセトニトリル溶液(1.67ml)及び1M HCl水
溶液(6.16ml、6.16mmol)を、-10℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム
(20.64mg、0.299mmol)を投入した。10分後、この黄味がかった茶色
の溶液を、冷飽和NaHCO3溶液の滴下添加(約6.6mLのNaHCO3の添加)で
pH約8.00に調整した。この溶液をDCM(5×5.0mL)で迅速に抽出し、合わ
せた有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、約4
.00mLに濃縮させ、0℃に冷却し、3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジ
ドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロパン-1-アミン(65.4mg、0
.130mmol)のDCM溶液4.0mLを投入し、0℃で2時間撹拌させた。この反
応混合物を真空中で濃縮させ、薄褐色の固体を得、これを、シリカゲル[ISCO Co
mbiFlash、DCM中0%の(10% 7N NH3/MeOH)~8%の(10
% 7N NH3/MeOH)で溶出する12gの金カートリッジでのクロマトグラフィ
によって精製し、65.5mg(41%収率)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)9.33(s、1H)、
8.58(s、2H)、8.51(s、1H)、7.77(brt、J=5.8Hz、1
H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)
、7.00(t、J=7.6Hz、1H)、6.88-6.95(m、1H)、6.44
(s、1H)、6.19(s、1H)、5.69(brdd、J=10.7、5.4Hz
、1H)、5.54-5.61(m、1H)、4.47(s、2H)、4.00-4.1
0(m、1H)、3.96(s、1H)、3.92(s、1H)、3.83(d、J=5
.8Hz、1H)、3.68-3.76(m、4H)、3.49-3.62(m、13H
)、3.36-3.40(m、2H)、3.30-3.34(m、6H)、2.98-3
.28(m、7H)、2.84-2.93(m、1H)、2.59-2.77(m、6H
)、2.52-2.55(m、1H)、2.48-2.52(m、7H)、2.30-2
.42(m、4H)、1.89-2.05(m、2H)、1.42-1.65(m、4H
)、1.12-1.36(m、5H)、0.69-0.85(m、6H)、0.57-0
.68(m、1H)、0.46-0.55(m、2H)、0.17(s、6H)、0.0
7(s、6H)、MS(ES+):m/z=1240.00、1240.90[M+H]
+;LCMS:tR=1.65分[極性_3分_1500]。
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-4,4-ビス(((1-(2-(2-(2-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7S
,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,6
,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ
[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メ
チル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジ
ノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メトキシ)エトキ
シ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチ
ル)-6,28-ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5
,27-ジアザドトリアコンタン-32-オイック酸[実施例27]:
エッペンドルフバイアルに、DMF(134μL)を、(S)-33-(4-(((2
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(10mg、10.06μmol)
と、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,1
0bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキ
シ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロ
キシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オク
タヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル
-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-
メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(
43.6mg、0.035mmol)との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させ
るために、さらなるDMF(134μL)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋を
し、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液(1
00mM水溶液、40.2μL、4.02μmol)、続いて新たに調製した硫酸銅五水
和物溶液(100mM水溶液、20.12μL、2.01μmol)を添加した。全体を
窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1
.5時間後、LCMSは、両方のSMを主に示したが、多くの粘着性固体がエッペンドル
フバイアルに付着していた。さらなるアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、8
0μL、8μmol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、40μL、4μmol)
を添加した。15分後、反応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO固体充填フィ
ルタプラグに通した。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィル
タプラグに通した。合わせた濾液(1.7mL)を逆相分取HPLC[勾配2]によって
精製し、2.12mg(4.47%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.32(s、1H)8.63(s
、1H)8.56(s、2H)7.98(s、2H)7.69-7.85(m、1H)7
.61(brd、J=8.08Hz、1H)7.32-7.49(m、1H)7.16-
7.32(m、1H)6.85-7.13(m、3H)6.63(brd、J=8.84
Hz、1H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.76(brs、1H)5.
63-5.73(m、1H)5.49-5.63(m、1H)5.39(brd、J=7
.58Hz、1H)4.37-4.67(m、9H)3.87-4.15(m、7H)3
.74-3.87(m、6H)3.71(s、5H)3.63(brs、5H)3.41
-3.57(m、26H)3.21-3.27(m、1H)3.00-3.21(m、4
H)2.89(brd、J=10.36Hz、1H)2.70(s、4H)2.63(b
rd、J=14.15Hz、2H)2.53-2.58(m、1H)2.29-2.40
(m、3H)1.86-2.03(m、1H)1.59(brdd、J=13.39、7
.33Hz、1H)1.47(dt、J=15.85、7.61Hz、2H)1.20-
1.36(m、3H)1.16(brd、J=7.83Hz、3H)0.67-0.86
(m、5H)0.63(brs、1H)0.45-0.58(m、2H)0.16(s、
5H)0.00-0.11(m、7H)。MS(ES+):m/z=(M+3)/3=1
571.9、(M+4)/4=1179.4、(M+5)/5=943.7、(M+6)
/6=786.6;LCMS:tR=1.58分[極性_3分_1500]。
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-4,4-ビス(((1-(2-(2-(2-((2-(((3-(3-((3
aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7S
,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,6
,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ
[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メ
チル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジ
ノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メトキシ)エトキ
シ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチ
ル)-6,28-ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5
,27-ジアザドトリアコンタン-32-オイック酸[実施例27]:
エッペンドルフバイアルに、DMF(134μL)を、(S)-33-(4-(((2
-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(10mg、10.06μmol)
と、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,1
0bR)-5-((3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキ
シ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロ
キシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オク
タヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル
-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-
メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(
43.6mg、0.035mmol)との混合物に添加した。両方の反応物質を溶解させ
るために、さらなるDMF(134μL)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋を
し、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウム溶液(1
00mM水溶液、40.2μL、4.02μmol)、続いて新たに調製した硫酸銅五水
和物溶液(100mM水溶液、20.12μL、2.01μmol)を添加した。全体を
窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1
.5時間後、LCMSは、両方のSMを主に示したが、多くの粘着性固体がエッペンドル
フバイアルに付着していた。さらなるアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、8
0μL、8μmol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、40μL、4μmol)
を添加した。15分後、反応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO固体充填フィ
ルタプラグに通した。残渣については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィル
タプラグに通した。合わせた濾液(1.7mL)を逆相分取HPLC[勾配2]によって
精製し、2.12mg(4.47%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.32(s、1H)8.63(s
、1H)8.56(s、2H)7.98(s、2H)7.69-7.85(m、1H)7
.61(brd、J=8.08Hz、1H)7.32-7.49(m、1H)7.16-
7.32(m、1H)6.85-7.13(m、3H)6.63(brd、J=8.84
Hz、1H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.76(brs、1H)5.
63-5.73(m、1H)5.49-5.63(m、1H)5.39(brd、J=7
.58Hz、1H)4.37-4.67(m、9H)3.87-4.15(m、7H)3
.74-3.87(m、6H)3.71(s、5H)3.63(brs、5H)3.41
-3.57(m、26H)3.21-3.27(m、1H)3.00-3.21(m、4
H)2.89(brd、J=10.36Hz、1H)2.70(s、4H)2.63(b
rd、J=14.15Hz、2H)2.53-2.58(m、1H)2.29-2.40
(m、3H)1.86-2.03(m、1H)1.59(brdd、J=13.39、7
.33Hz、1H)1.47(dt、J=15.85、7.61Hz、2H)1.20-
1.36(m、3H)1.16(brd、J=7.83Hz、3H)0.67-0.86
(m、5H)0.63(brs、1H)0.45-0.58(m、2H)0.16(s、
5H)0.00-0.11(m、7H)。MS(ES+):m/z=(M+3)/3=1
571.9、(M+4)/4=1179.4、(M+5)/5=943.7、(M+6)
/6=786.6;LCMS:tR=1.58分[極性_3分_1500]。
化合物6:
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-
ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6
):
tert-ブチル(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6
,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,
20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-3
4-オエート(2.2g、2.095mmol)のDCM溶液(25mL)に、トリフル
オロ酢酸(25mL)を投入し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮さ
せ、粗化合物を得た。粗化合物を逆相CombiFlashカラムクロマトグラフィ(ア
セトニトリル:水:0.1%TFA)によって精製し、91mg(4%収率)の表題化合
物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.
44(br.s、2H)、11.56(br.s、2H)、8.71(s、1H)、8.
20(br.s、1H)、7.96(br.s、1H)、7.71(d、J=8.31H
z、2H)、7.37(br.s、1H)、6.97-7.03(m、2H)、6.70
(d、J=8.31Hz、2H)、4.55(d、J=5.38Hz、1H)、4.31
(br.s、1H)、4.18(br.s、4H)、3.71(s、4H)、3.35-
3.65(m、31H)、3.23(d、J=5.38Hz、2H)、2.35-2.4
2(m、2H)、2.24(d、J=6.36Hz、2H)、2.04-2.19(m、
1H)、1.87-2.00(m、1H)、MS(ES+):m/z=994.55[M
+H]+;LCMS:tR=2.23分。
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6
-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-
ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6
):
tert-ブチル(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6
,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,
20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-3
4-オエート(2.2g、2.095mmol)のDCM溶液(25mL)に、トリフル
オロ酢酸(25mL)を投入し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮さ
せ、粗化合物を得た。粗化合物を逆相CombiFlashカラムクロマトグラフィ(ア
セトニトリル:水:0.1%TFA)によって精製し、91mg(4%収率)の表題化合
物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.
44(br.s、2H)、11.56(br.s、2H)、8.71(s、1H)、8.
20(br.s、1H)、7.96(br.s、1H)、7.71(d、J=8.31H
z、2H)、7.37(br.s、1H)、6.97-7.03(m、2H)、6.70
(d、J=8.31Hz、2H)、4.55(d、J=5.38Hz、1H)、4.31
(br.s、1H)、4.18(br.s、4H)、3.71(s、4H)、3.35-
3.65(m、31H)、3.23(d、J=5.38Hz、2H)、2.35-2.4
2(m、2H)、2.24(d、J=6.36Hz、2H)、2.04-2.19(m、
1H)、1.87-2.00(m、1H)、MS(ES+):m/z=994.55[M
+H]+;LCMS:tR=2.23分。
tert-ブチル(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒド
ロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,
6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,2
0,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34
-オエート(13):
tert-ブチル(S)-33-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-
ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベ
ンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキ
シ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジ
アザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.9g、2.530mmol)
のDMF溶液(25mL)に、ピペリジンの0.1M溶液(50mL)を投入し、室温で
3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗製化合物をジ
エチルエーテル(40mL)中で10分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル(2
0mL)で洗浄し、乾燥させて、2.2g(83%収率)の表題化合物を黄色の固体とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.64(s、1H)、8
.17(d、J=7.34Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.89(t、J=5
.38Hz、1H)、7.64(d、J=8.80Hz、2H)、7.30(s、1H)
、6.89-6.94(m、2H)、6.64(d、J=8.80Hz、2H)、4.4
8(d、J=5.87Hz、2H)、4.17-4.23(m、1H)、4.11(d、
J=1.47Hz、4H)、3.65(s、4H)、3.55(t、J=6.36Hz、
2H)、3.35-3.51(m、27H)、3.14-3.21(m、2H)、2.3
2(t、J=6.11Hz、2H)、2.19(dd、J=7.09、11.49Hz、
2H)、1.81-2.03(m、2H)、1.44-1.61(m、2H)、1.39
(s、9H);MS(ES+):m/z=1050.00[M]+;LCMS:tR=1
.90分。
ロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,
6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,2
0,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34
-オエート(13):
tert-ブチル(S)-33-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-
ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベ
ンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキ
シ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジ
アザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.9g、2.530mmol)
のDMF溶液(25mL)に、ピペリジンの0.1M溶液(50mL)を投入し、室温で
3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗製化合物をジ
エチルエーテル(40mL)中で10分間撹拌し、固体を濾過し、ジエチルエーテル(2
0mL)で洗浄し、乾燥させて、2.2g(83%収率)の表題化合物を黄色の固体とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.64(s、1H)、8
.17(d、J=7.34Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.89(t、J=5
.38Hz、1H)、7.64(d、J=8.80Hz、2H)、7.30(s、1H)
、6.89-6.94(m、2H)、6.64(d、J=8.80Hz、2H)、4.4
8(d、J=5.87Hz、2H)、4.17-4.23(m、1H)、4.11(d、
J=1.47Hz、4H)、3.65(s、4H)、3.55(t、J=6.36Hz、
2H)、3.35-3.51(m、27H)、3.14-3.21(m、2H)、2.3
2(t、J=6.11Hz、2H)、2.19(dd、J=7.09、11.49Hz、
2H)、1.81-2.03(m、2H)、1.44-1.61(m、2H)、1.39
(s、9H);MS(ES+):m/z=1050.00[M]+;LCMS:tR=1
.90分。
tert-ブチル(S)-33-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(12):
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,
4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
)ベンゾエート(1.5g、2.913mmol)及びtert-ブチル(S)-33-
アミノ-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メ
チル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテ
トラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.2g、2.913mmol)のDM
F溶液(25mL)に、窒素雰囲気下で4時間にわたりDIPEA(1.01mL、5.
826mmol)を添加した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗
製化合物をジエチルエーテル(125mL)中で15分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し
、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、3g(90%収率)の表題化合
物を黄色の半固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11
.42(s、2H)、8.76(d、J=6.85Hz、1H)、8.62(br.s、
1H)、7.89(d、J=7.34Hz、2H)、7.63(d、J=7.82Hz、
2H)、7.25-7.32(m、1H)、6.79-7.08(m、2H)、4.20
-4.30(m、1H)、4.04-4.14(m、6H)、3.65(s、4H)、3
.55(t、J=6.11Hz、3H)、3.38-3.51(m、20H)、3.09
-3.22(m、8H)、2.32(t、J=5.87Hz、2H)、2.21(d、J
=6.36Hz、2H)、1.99-2.11(m、2H)、1.91(dd、J=6.
60、14.43Hz、2H)、1.40(s、9H);MS(ES+):m/z=11
46.63[M+H]+;LCMS:tR=2.64分。
ヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベン
ズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ
)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジア
ザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(12):
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,
4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
)ベンゾエート(1.5g、2.913mmol)及びtert-ブチル(S)-33-
アミノ-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メ
チル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザテ
トラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(2.2g、2.913mmol)のDM
F溶液(25mL)に、窒素雰囲気下で4時間にわたりDIPEA(1.01mL、5.
826mmol)を添加した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得た。この粗
製化合物をジエチルエーテル(125mL)中で15分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し
、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、3g(90%収率)の表題化合
物を黄色の半固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11
.42(s、2H)、8.76(d、J=6.85Hz、1H)、8.62(br.s、
1H)、7.89(d、J=7.34Hz、2H)、7.63(d、J=7.82Hz、
2H)、7.25-7.32(m、1H)、6.79-7.08(m、2H)、4.20
-4.30(m、1H)、4.04-4.14(m、6H)、3.65(s、4H)、3
.55(t、J=6.11Hz、3H)、3.38-3.51(m、20H)、3.09
-3.22(m、8H)、2.32(t、J=5.87Hz、2H)、2.21(d、J
=6.36Hz、2H)、1.99-2.11(m、2H)、1.91(dd、J=6.
60、14.43Hz、2H)、1.40(s、9H);MS(ES+):m/z=11
46.63[M+H]+;LCMS:tR=2.64分。
tert-ブチル(S)-33-アミノ-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ
-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘ
プタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(11)
:
tert-ブチル(S)-33-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カ
ルボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロプ-2-イン-1-イ
ルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,2
9-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オエート(3.8g、3.885mm
ol)のジエチルアミン溶液(50mL)を、室温で窒素雰囲気下にて12時間攪拌した
。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これをアンモニア/DCM溶液で飽和
した0~15%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、2.
2g(75%収率)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR(400MH
z、CDCl3)δ=4.15(d、J=2.45Hz、6H)、3.83(s、6H)
、3.70-3.75(m、3H)、3.62-3.69(m、19H)、3.59(t
、J=5.14Hz、2H)、3.48-3.50(m、2H)、3.42-3.47(
m、2H)、2.80(s、6H)、2.42-2.49(m、6H)、1.49(s、
9H)。
-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘ
プタオキサ-7,29-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(11)
:
tert-ブチル(S)-33-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カ
ルボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロプ-2-イン-1-イ
ルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,2
9-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オエート(3.8g、3.885mm
ol)のジエチルアミン溶液(50mL)を、室温で窒素雰囲気下にて12時間攪拌した
。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これをアンモニア/DCM溶液で飽和
した0~15%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、2.
2g(75%収率)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR(400MH
z、CDCl3)δ=4.15(d、J=2.45Hz、6H)、3.83(s、6H)
、3.70-3.75(m、3H)、3.62-3.69(m、19H)、3.59(t
、J=5.14Hz、2H)、3.48-3.50(m、2H)、3.42-3.47(
m、2H)、2.80(s、6H)、2.42-2.49(m、6H)、1.49(s、
9H)。
tert-ブチル(S)-33-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カル
ボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イル
オキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29
-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(10):
1-アミノ-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プ
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(1.71g、4.035mmo
l)のDCM溶液(50mL)に、(R)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)
メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(tert-ブトキシ)-5-オキソペンタン酸
(2.3g、4.035mmol)、HATU(2.3g、6.052mmol)、及び
DIPEA(1.4mL、8.070mmol)を投入し、室温で16時間撹拌した。反
応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~5%メタノール/D
CM溶液で溶出するCombiflashでのカラムクロマトグラフィによって精製して
、3.51g(89%収率)の表題化合物を黄色の油として得た。1H NMR(400
MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=7.82Hz、2H)、7.59-7.6
4(m、2H)、7.37-7.43(m、2H)、7.29-7.34(m、2H)、
6.44(br.s、1H)、6.26(br.s、1H)、5.74(d、J=7.8
2Hz、1H)、4.39(t、J=7.09Hz、2H)、4.23(t、J=6.8
5Hz、2H)、4.14(d、J=1.96Hz、5H)、3.83(s、4H)、3
.60-3.73(m、16H)、3.56(t、J=4.89Hz、2H)、3.39
-3.48(m、2H)、3.17(q、J=7.34Hz、1H)、2.80(s、4
H)、2.41-2.46(m、4H)、2.15-2.32(m、2H)、1.90-
2.04(m、1H)、1.54-1.60(m、6H)、1.47(s、9H);MS
(ES+):m/z=978.58[M+H]+;LCMS:tR=3.24分。
ボニル)アミノ)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イル
オキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29
-ジアザテトラトリアコンタ-1-イン-34-オエート(10):
1-アミノ-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プ
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(1.71g、4.035mmo
l)のDCM溶液(50mL)に、(R)-4-((((9H-フルオレン-9-イル)
メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(tert-ブトキシ)-5-オキソペンタン酸
(2.3g、4.035mmol)、HATU(2.3g、6.052mmol)、及び
DIPEA(1.4mL、8.070mmol)を投入し、室温で16時間撹拌した。反
応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~5%メタノール/D
CM溶液で溶出するCombiflashでのカラムクロマトグラフィによって精製して
、3.51g(89%収率)の表題化合物を黄色の油として得た。1H NMR(400
MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=7.82Hz、2H)、7.59-7.6
4(m、2H)、7.37-7.43(m、2H)、7.29-7.34(m、2H)、
6.44(br.s、1H)、6.26(br.s、1H)、5.74(d、J=7.8
2Hz、1H)、4.39(t、J=7.09Hz、2H)、4.23(t、J=6.8
5Hz、2H)、4.14(d、J=1.96Hz、5H)、3.83(s、4H)、3
.60-3.73(m、16H)、3.56(t、J=4.89Hz、2H)、3.39
-3.48(m、2H)、3.17(q、J=7.34Hz、1H)、2.80(s、4
H)、2.41-2.46(m、4H)、2.15-2.32(m、2H)、1.90-
2.04(m、1H)、1.54-1.60(m、6H)、1.47(s、9H);MS
(ES+):m/z=978.58[M+H]+;LCMS:tR=3.24分。
1-アミノ-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(8):
1-アジド-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プ
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(3.2g、5.369mmol
)のTHF溶液:H2O(4:1、62.5mL)にTPP(4.22g、16.11m
mol)を投入し、室温で14時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製
化合物を得、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、2.35g(77%収率)の表題化合物を薄黄色
の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.37(s、1H)
、4.13-4.17(m、6H)、3.84(s、6H)、3.71(t、J=5.8
7Hz、2H)、3.61-3.68(m、23H)、3.48-3.53(m、2H)
、2.86(t、J=5.38Hz、2H)、2.43-2.46(m、4H)。
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(8):
1-アジド-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プ
ロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,
15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(3.2g、5.369mmol
)のTHF溶液:H2O(4:1、62.5mL)にTPP(4.22g、16.11m
mol)を投入し、室温で14時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製
化合物を得、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、2.35g(77%収率)の表題化合物を薄黄色
の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.37(s、1H)
、4.13-4.17(m、6H)、3.84(s、6H)、3.71(t、J=5.8
7Hz、2H)、3.61-3.68(m、23H)、3.48-3.53(m、2H)
、2.86(t、J=5.38Hz、2H)、2.43-2.46(m、4H)。
1-アジド-N-(1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-2-((プロ
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(7):
1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オイ
ック酸(2.6g、6.860mmol)のDCM溶液(50mL)に、塩化オキサリル
(0.87mL、10.29mmol)及び触媒DMF(3滴)を投入し、室温で1時間
撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体の酸塩化物を得、これを、さ
らなる反応のために単離せずに直接使用した。0℃の得られた溶液に、DIPEA(4.
7mL、27.44mmol)及び1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)
-2-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-アミン(2.2
8g、6.860mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮させて、3.6g(88%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.59(s、1H)、4.13-4.19
(m、6H)、3.82-3.89(m、6H)、3.61-3.71(m、25H)、
3.39(t、J=4.89Hz、2H)、2.43-2.48(m、2H)、1.47
-1.52(m、2H)。
パ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-イル)-3,6,9,12,1
5,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-アミド(7):
1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オイ
ック酸(2.6g、6.860mmol)のDCM溶液(50mL)に、塩化オキサリル
(0.87mL、10.29mmol)及び触媒DMF(3滴)を投入し、室温で1時間
撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮させ、粗製中間体の酸塩化物を得、これを、さ
らなる反応のために単離せずに直接使用した。0℃の得られた溶液に、DIPEA(4.
7mL、27.44mmol)及び1,3-ビス(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)
-2-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)プロパン-2-アミン(2.2
8g、6.860mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮させて、3.6g(88%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3)δ=6.59(s、1H)、4.13-4.19
(m、6H)、3.82-3.89(m、6H)、3.61-3.71(m、25H)、
3.39(t、J=4.89Hz、2H)、2.43-2.48(m、2H)、1.47
-1.52(m、2H)。
1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オイッ
ク酸(5):
0℃のエチル1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン
-21-オエート(5g、12.27mmol)のTHF:H2O溶液(4:1,40m
L)に水酸化リチウム(1.47g、61.35mmol)を投入し、室温で2時間撹拌
した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、水層をDCMで洗浄した。分離した水層を2N H
Cl溶液で酸性化させ、10%メタノール/DCM溶液で抽出した。合わせた有機層を無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗化合物を得、これを、1~1
0%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって
精製して、3.8g(80%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(
400MHz、CDCl3)δ=3.79(t、J=5.87Hz、2H)、3.63-
3.71(m、23H)、3.40(t、J=4.89Hz、2H)、2.61(t、J
=5.87Hz、2H)。
ク酸(5):
0℃のエチル1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン
-21-オエート(5g、12.27mmol)のTHF:H2O溶液(4:1,40m
L)に水酸化リチウム(1.47g、61.35mmol)を投入し、室温で2時間撹拌
した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、水層をDCMで洗浄した。分離した水層を2N H
Cl溶液で酸性化させ、10%メタノール/DCM溶液で抽出した。合わせた有機層を無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗化合物を得、これを、1~1
0%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって
精製して、3.8g(80%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR(
400MHz、CDCl3)δ=3.79(t、J=5.87Hz、2H)、3.63-
3.71(m、23H)、3.40(t、J=4.89Hz、2H)、2.61(t、J
=5.87Hz、2H)。
エチル1-アジド-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-
オエート(4):
0℃の17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オー
ル(10g、32.57mmol)のTHF溶液(100mL)に、水酸化ナトリウム(
1.94g、48.85mmol)を30分間にわたって投入した。続いて、エチル3-
ブロモプロパノエート(5mL、39.08mmol)を同じ温度で添加し、2時間攪拌
した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これ
を、1~3%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
って精製して、5.2g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3)δ=4.11-4.19(m、2H)、3.73-3.
79(m、2H)、3.60-3.70(m、21H)、3.36-3.43(m、2H
)、2.56-2.62(m、2H)、1.26(t、J=7.09Hz、3H)。
オエート(4):
0℃の17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オー
ル(10g、32.57mmol)のTHF溶液(100mL)に、水酸化ナトリウム(
1.94g、48.85mmol)を30分間にわたって投入した。続いて、エチル3-
ブロモプロパノエート(5mL、39.08mmol)を同じ温度で添加し、2時間攪拌
した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これ
を、1~3%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
って精製して、5.2g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3)δ=4.11-4.19(m、2H)、3.73-3.
79(m、2H)、3.60-3.70(m、21H)、3.36-3.43(m、2H
)、2.56-2.62(m、2H)、1.26(t、J=7.09Hz、3H)。
17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オール(3)
:
17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル4-メチルベ
ンゼンスルホネート(16g、36.69mmol)のエタノール溶液(200mL)に
、アジ化ナトリウム(7.15g、110.1mmol)を投入し、80℃で8時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸
エチル中で撹拌し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮させ、11.6gの粗製化合物を黄
色の油として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。1
H NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.59-3.77(m、23H)、3.
37-3.41(m、2H)。
:
17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル4-メチルベ
ンゼンスルホネート(16g、36.69mmol)のエタノール溶液(200mL)に
、アジ化ナトリウム(7.15g、110.1mmol)を投入し、80℃で8時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸
エチル中で撹拌し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮させ、11.6gの粗製化合物を黄
色の油として得た。この粗製化合物を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。1
H NMR(400MHz、CDCl3)δ=3.59-3.77(m、23H)、3.
37-3.41(m、2H)。
17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル4-メチルベン
ゼンスルホネート(2):
0℃の3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1,17-ジオール(2
5g、88.59mmol)のDCM溶液(900mL)に、酸化銀(30.5g、13
2.88mmol)、ヨウ化カリウム(2.94g、17.71mmol)及び塩化トシ
ル(18.51g、97.44mmol)を投入し、0℃で1時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを1~3%メ
タノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、
16g(41%収率)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3)δ=7.80(d、J=7.83Hz、2H)、7.34(d、J=
7.83Hz、2H)、4.14-4.18(m、2H)、3.57-3.75(m、2
3H)、2.45(s、3H)。
ゼンスルホネート(2):
0℃の3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1,17-ジオール(2
5g、88.59mmol)のDCM溶液(900mL)に、酸化銀(30.5g、13
2.88mmol)、ヨウ化カリウム(2.94g、17.71mmol)及び塩化トシ
ル(18.51g、97.44mmol)を投入し、0℃で1時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを1~3%メ
タノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、
16g(41%収率)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3)δ=7.80(d、J=7.83Hz、2H)、7.34(d、J=
7.83Hz、2H)、4.14-4.18(m、2H)、3.57-3.75(m、2
3H)、2.45(s、3H)。
実施例28:
(2S,5S,8S,11S,14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-2-((1-((2-(((3-(3-((
3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)
-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-11-(3-グアニジノプロ
ピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキソ-3,6,9,12,15-ペンタア
ザイコサン-1,20-二酸:
エッペンドルフバイアルに、DMSO(1mL)を、(2S,5S,8S,11S,1
4S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリ
ジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボキシ
メチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキ
ソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタアザイコサ
ン-1,20-二酸(17.0mg、0.016mmol)と、(3R,5S,7R,9
S)-メチル-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((
3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4
,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,1
1,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル
)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-
1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カル
ボキシレート(18.14mg、0.016mmol)との混合物に室温で添加した。バ
イアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製した
アスコルビン酸ナトリウム溶液(100mM水溶液、32.8μL、3.28μmol)
を添加し、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、32.8μL
、3.28μmol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処
理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、LCMSは、主に生成物を示した。反
応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO固体充填フィルタプラグに通した。残渣
については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせ
た濾液(2mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に10.3
mg(29.3%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400
MHz、DMSO-d6)δppm8.52-8.70(m、4H)8.45(brs、
1H)8.25(brd、J=6.32Hz、1H)8.17(brs、1H)7.98
(s、1H)7.72-7.90(m、2H)7.63(m、J=8.84Hz、2H)
7.54(brs、1H)7.35-7.43(m、1H)7.12-7.33(m、2
H)6.85-7.11(m、6H)6.62(m、J=8.84Hz、2H)6.43
(s、1H)6.20(s、1H)5.68(brdd、J=10.36、5.56Hz
、1H)5.48-5.61(m、3H)4.53-4.79(m、2H)4.42-4
.53(m、3H)4.25-4.41(m、3H)4.16(brd、J=5.31H
z、2H)3.94-4.10(m、3H)3.89(brs、1H)3.74-3.8
5(m、3H)3.62-3.74(m、5H)3.51-3.62(m、7H)3.0
3-3.33(m、36H)2.93(brs、4H)2.64-2.78(m、7H)
2.53-2.64(m、2H)2.21-2.47(m、10H)1.80-2.05
(m、5H)1.39-1.65(m、7H)1.13-1.39(m、6H)0.64
-0.86(m、7H)0.44-0.61(m、2H)0.16(s、6H)-0.0
3-0.14(m、8H)、MS(ES+):m/z=[M+2]=1073.3、[M
+3]/3=716.1、[M+4]/4=537.4;LCMS:tR=1.74分[
極性_3分_0_1500]。
(2S,5S,8S,11S,14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-2-((1-((2-(((3-(3-((
3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((3S,5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)
-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-11-(3-グアニジノプロ
ピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキソ-3,6,9,12,15-ペンタア
ザイコサン-1,20-二酸:
エッペンドルフバイアルに、DMSO(1mL)を、(2S,5S,8S,11S,1
4S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリ
ジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5,8,14-トリス(カルボキシ
メチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7,10,13,16-ペンタオキ
ソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタアザイコサ
ン-1,20-二酸(17.0mg、0.016mmol)と、(3R,5S,7R,9
S)-メチル-9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((
3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4
,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,1
1,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル
)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-
1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カル
ボキシレート(18.14mg、0.016mmol)との混合物に室温で添加した。バ
イアルを窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製した
アスコルビン酸ナトリウム溶液(100mM水溶液、32.8μL、3.28μmol)
を添加し、続いて新たに調製した硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、32.8μL
、3.28μmol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処
理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、LCMSは、主に生成物を示した。反
応を停止させた。真空を用いて、全体をISCO固体充填フィルタプラグに通した。残渣
については、約0.5mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。合わせ
た濾液(2mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に10.3
mg(29.3%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400
MHz、DMSO-d6)δppm8.52-8.70(m、4H)8.45(brs、
1H)8.25(brd、J=6.32Hz、1H)8.17(brs、1H)7.98
(s、1H)7.72-7.90(m、2H)7.63(m、J=8.84Hz、2H)
7.54(brs、1H)7.35-7.43(m、1H)7.12-7.33(m、2
H)6.85-7.11(m、6H)6.62(m、J=8.84Hz、2H)6.43
(s、1H)6.20(s、1H)5.68(brdd、J=10.36、5.56Hz
、1H)5.48-5.61(m、3H)4.53-4.79(m、2H)4.42-4
.53(m、3H)4.25-4.41(m、3H)4.16(brd、J=5.31H
z、2H)3.94-4.10(m、3H)3.89(brs、1H)3.74-3.8
5(m、3H)3.62-3.74(m、5H)3.51-3.62(m、7H)3.0
3-3.33(m、36H)2.93(brs、4H)2.64-2.78(m、7H)
2.53-2.64(m、2H)2.21-2.47(m、10H)1.80-2.05
(m、5H)1.39-1.65(m、7H)1.13-1.39(m、6H)0.64
-0.86(m、7H)0.44-0.61(m、2H)0.16(s、6H)-0.0
3-0.14(m、8H)、MS(ES+):m/z=[M+2]=1073.3、[M
+3]/3=716.1、[M+4]/4=537.4;LCMS:tR=1.74分[
極性_3分_0_1500]。
(2S,5S,8S,11S,14S,19S)-19-(4-(((2-アミノ-4-
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7
,10,13,16-ペンタオキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9
,12,15-ペンタアザイコサン二酸(3):
この表題化合物は、以下の公開文献に記載のものと同様の、L-プロパルギルリジンを
使用した固相合成経路によって調製した:(1)Vlahov,Iontcho R.,
et al.‘‘Design and regioselective synthe
sis of a new generation of targeted chem
otherapeutics.Part 1:EC145,a folic acid
conjugate of desacetylvinblastine monohy
drazide.’’Bioorganic & medicinal chemist
ry letters 16.19(2006):5093-5096.(2)Vlah
ov,Iontcho R.,et al.‘‘Design and regiose
lective synthesis of a new generation of
targeted chemotherapeutics.Part II:Foli
c acid conjugates of tubulysins and thei
r hydrazides.Bioorganic & medicinal chem
istry letters 18.16(2008):4558-4561。1H N
MR(400MHz、DMSO-d6)δppm8.65(s、1H)8.25(brd
、J=7.33Hz、1H)8.04-8.18(m、4H)7.95(d、J=7.5
8Hz、1H)7.82(brd、J=7.83Hz、1H)7.67(d、J=8.8
4Hz、2H)7.35(brs、1H)6.96(brs、3H)6.65(d、J=
8.84Hz、3H)4.45-4.66(m、6H)4.15-4.36(m、4H)
3.04(brd、J=6.57Hz、4H)2.83-2.90(m、1H)2.65
-2.80(m、4H)2.54-2.64(m、4H)2.31(brt、J=7.9
6Hz、3H)1.80-2.08(m、3H)1.63-1.78(m、2H)1.3
8-1.59(m、4H)。19F NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm
-73.74。MS(ES+):m/z=1038.3[M+H]+、520.0[M+
2H]+/2;LCMS:tR=1.19分[極性_3分_1500]。
オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-5
,8,14-トリス(カルボキシメチル)-11-(3-グアニジノプロピル)-4,7
,10,13,16-ペンタオキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,6,9
,12,15-ペンタアザイコサン二酸(3):
この表題化合物は、以下の公開文献に記載のものと同様の、L-プロパルギルリジンを
使用した固相合成経路によって調製した:(1)Vlahov,Iontcho R.,
et al.‘‘Design and regioselective synthe
sis of a new generation of targeted chem
otherapeutics.Part 1:EC145,a folic acid
conjugate of desacetylvinblastine monohy
drazide.’’Bioorganic & medicinal chemist
ry letters 16.19(2006):5093-5096.(2)Vlah
ov,Iontcho R.,et al.‘‘Design and regiose
lective synthesis of a new generation of
targeted chemotherapeutics.Part II:Foli
c acid conjugates of tubulysins and thei
r hydrazides.Bioorganic & medicinal chem
istry letters 18.16(2008):4558-4561。1H N
MR(400MHz、DMSO-d6)δppm8.65(s、1H)8.25(brd
、J=7.33Hz、1H)8.04-8.18(m、4H)7.95(d、J=7.5
8Hz、1H)7.82(brd、J=7.83Hz、1H)7.67(d、J=8.8
4Hz、2H)7.35(brs、1H)6.96(brs、3H)6.65(d、J=
8.84Hz、3H)4.45-4.66(m、6H)4.15-4.36(m、4H)
3.04(brd、J=6.57Hz、4H)2.83-2.90(m、1H)2.65
-2.80(m、4H)2.54-2.64(m、4H)2.31(brt、J=7.9
6Hz、3H)1.80-2.08(m、3H)1.63-1.78(m、2H)1.3
8-1.59(m、4H)。19F NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm
-73.74。MS(ES+):m/z=1038.3[M+H]+、520.0[M+
2H]+/2;LCMS:tR=1.19分[極性_3分_1500]。
実施例29:
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-(
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,
7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5
,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデ
シノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6
-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インド
リジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-1
H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,4-ビス(((1-((2-(((3
-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-
((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-
1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシ
クロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メ
トキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1
H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)-6,28-
ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5,27-ジアザド
トリアコンタン-32-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMF(87μL)を、(S)-33-(4-(((2-
アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズ
アミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)
メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザ
テトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6.50mg、6.54μmol)
と(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(25.3mg、0.023mmol)との混合物
に添加した。両方の反応物質を溶解させるための、さらなるDMF(87μL)。全体を
窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコル
ビン酸ナトリウム溶液(100mM水溶液、26.2μL、2.62μmol)、続いて
新たに調製した硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、13.08μL、1.308μ
mol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温で
1.5時間にわたりシェーカーで撹拌した。反応が不完全であったため、この反応混合物
に追加のアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、4.02μL、0.402μm
ol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、2.012μL、0.201μmol)
を添加し、シェーカーで1時間撹拌した。全体を1mLのDMSOで希釈し、真空を用い
てISCO固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約0.3mLのDMSOで溶解
させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液(1~2mL)を逆相分取HPLC[勾
配2]によって精製し、1.94mg(6.87%収率)の表題化合物を淡黄色の固体と
して得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.33(s、2H
)8.61-8.71(m、7H)8.52(brs、2H)8.16(s、3H)7.
97(brs、1H)7.77(s、3H)7.57(brs、2H)7.36(brd
、J=7.58Hz、3H)7.26(brd、J=7.83Hz、3H)6.84-7
.04(m、7H)6.63(d、J=8.59Hz、1H)6.53-6.71(m、
1H)6.56(s、1H)6.44(s、2H)6.19(s、2H)5.50-5.
80(m、11H)4.40-4.52(m、8H)3.91-4.11(m、11H)
3.82(brd、J=5.81Hz、2H)3.71(s、15H)3.38-3.6
2(m、61H)2.96-3.22(m、21H)2.88(brd、J=10.61
Hz、4H)2.59-2.77(m、17H)2.22-2.41(m、11H)1.
86-2.14(m、7H)1.39-1.64(m、12H)1.10-1.37(m
、28H)0.67-0.90(m、21H)0.63(brs、3H)0.42-0.
54(m、6H)0.15(s、18H)-0.02-0.08(m、21H)、MS(
ES+):m/z=[M+3]/3=1439.3、[M+4]/4=1080.4、[
M+5]/5=864.4、[M+6]/6=720.5;LCMS:tR=1.52分
[極性_3分_0_1500]。
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-((2-(((3-(3-(
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,
7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5
,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデ
シノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6
-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インド
リジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)-1
H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,4-ビス(((1-((2-(((3
-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-
((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-
1,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシ
クロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メ
トキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1
H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)-6,28-
ジオキソ-2,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-5,27-ジアザド
トリアコンタン-32-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMF(87μL)を、(S)-33-(4-(((2-
アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズ
アミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)
メチル)-4,11,14,17,20,23,26-ヘプタオキサ-7,29-ジアザ
テトラトリアコンタ-1-イン-34-オイック酸(6.50mg、6.54μmol)
と(3R,5S,7R,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR
,10bR)-5-((3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)
チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイ
ル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1
,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]
カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9
,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b
]インドール-9-カルボキシレート(25.3mg、0.023mmol)との混合物
に添加した。両方の反応物質を溶解させるための、さらなるDMF(87μL)。全体を
窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコル
ビン酸ナトリウム溶液(100mM水溶液、26.2μL、2.62μmol)、続いて
新たに調製した硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、13.08μL、1.308μ
mol)を添加した。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波処理し、室温で
1.5時間にわたりシェーカーで撹拌した。反応が不完全であったため、この反応混合物
に追加のアスコルビン酸ナトリウム(100mM水溶液、4.02μL、0.402μm
ol)及び硫酸銅五水和物(100mM水溶液、2.012μL、0.201μmol)
を添加し、シェーカーで1時間撹拌した。全体を1mLのDMSOで希釈し、真空を用い
てISCO固体充填フィルタプラグに通した。この残渣を約0.3mLのDMSOで溶解
させ、同じフィルタプラグに通し、合わせた濾液(1~2mL)を逆相分取HPLC[勾
配2]によって精製し、1.94mg(6.87%収率)の表題化合物を淡黄色の固体と
して得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.33(s、2H
)8.61-8.71(m、7H)8.52(brs、2H)8.16(s、3H)7.
97(brs、1H)7.77(s、3H)7.57(brs、2H)7.36(brd
、J=7.58Hz、3H)7.26(brd、J=7.83Hz、3H)6.84-7
.04(m、7H)6.63(d、J=8.59Hz、1H)6.53-6.71(m、
1H)6.56(s、1H)6.44(s、2H)6.19(s、2H)5.50-5.
80(m、11H)4.40-4.52(m、8H)3.91-4.11(m、11H)
3.82(brd、J=5.81Hz、2H)3.71(s、15H)3.38-3.6
2(m、61H)2.96-3.22(m、21H)2.88(brd、J=10.61
Hz、4H)2.59-2.77(m、17H)2.22-2.41(m、11H)1.
86-2.14(m、7H)1.39-1.64(m、12H)1.10-1.37(m
、28H)0.67-0.90(m、21H)0.63(brs、3H)0.42-0.
54(m、6H)0.15(s、18H)-0.02-0.08(m、21H)、MS(
ES+):m/z=[M+3]/3=1439.3、[M+4]/4=1080.4、[
M+5]/5=864.4、[M+6]/6=720.5;LCMS:tR=1.52分
[極性_3分_0_1500]。
実施例30:
(24S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザペ
ンタコサン-25-オイック酸
上記と同様の手順を使用し、DMF(26μL)、(S)-26-(4-(((2-ア
ミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズア
ミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘ
プタコサ-1-イン-27-オイック酸(2mg、2.69μmol)、(5S,7S,
9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((
3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチ
ル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-
2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシ
クロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(5.01mg、4.
04μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(新しく調製した100mM水溶液、5.3
9μl、0.539μmol)、水(13.46μL)、硫酸銅五水和物(新しく調製し
た100mM水溶液、2.69μl、0.269μmol)、及び水(13.46μL)
を使用して、表題化合物を合成した。この試料を逆相HPLC[勾配1]によって精製し
、凍結乾燥後に1.29mg(24.2%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た
。酸性移動相及び方法 極性_3分_0_1500(流量0.8mL/分)を使用したL
CMSにより、98.0%純度(保持時間=1.56分)が示され、表題化合物が確認さ
れた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.33(s、1H)8
.47-8.73(m、4H)8.04(s、1H)7.95(brs、1H)7.78
(s、1H)7.59(brd、J=8.08Hz、2H)7.37(d、J=7.83
Hz、1H)7.26(d、J=8.34Hz、1H)6.86-7.08(m、4H)
6.56-6.73(m、3H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.50-
5.78(m、2H)4.39-4.58(m、9H)3.67-4.03(m、13H
)3.42-3.62(m、30H)2.99-3.19(m、1H)2.94-3.2
2(m、6H)2.89(brd、J=10.61Hz、1H)2.58-2.79(m
、6H)2.28-2.42(m、4H)1.77-2.20(m、5H)1.07-1
.66(m、10H)0.58-0.89(m、7H)0.52(brd、J=7.58
Hz、2H)0.17(s、6H)0.06(s、8H)、MS(ES+):m/z=。
[M+2]/2=992.2,[M+3]/3=661.8;LCMS:tR=1.52
分[極性_3分_0_1500]。
(24S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(2-(2-((2-
(((3-(3-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチ
ル-9-((5S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボ
ニル)-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1
]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ
-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒ
ドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-
イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザペ
ンタコサン-25-オイック酸
上記と同様の手順を使用し、DMF(26μL)、(S)-26-(4-(((2-ア
ミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベンズア
ミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-アザヘ
プタコサ-1-イン-27-オイック酸(2mg、2.69μmol)、(5S,7S,
9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((
3-(3-(((5-((2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチ
ル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-
2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシ
クロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレート(5.01mg、4.
04μmol)、アスコルビン酸ナトリウム(新しく調製した100mM水溶液、5.3
9μl、0.539μmol)、水(13.46μL)、硫酸銅五水和物(新しく調製し
た100mM水溶液、2.69μl、0.269μmol)、及び水(13.46μL)
を使用して、表題化合物を合成した。この試料を逆相HPLC[勾配1]によって精製し
、凍結乾燥後に1.29mg(24.2%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た
。酸性移動相及び方法 極性_3分_0_1500(流量0.8mL/分)を使用したL
CMSにより、98.0%純度(保持時間=1.56分)が示され、表題化合物が確認さ
れた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δppm9.33(s、1H)8
.47-8.73(m、4H)8.04(s、1H)7.95(brs、1H)7.78
(s、1H)7.59(brd、J=8.08Hz、2H)7.37(d、J=7.83
Hz、1H)7.26(d、J=8.34Hz、1H)6.86-7.08(m、4H)
6.56-6.73(m、3H)6.44(s、1H)6.19(s、1H)5.50-
5.78(m、2H)4.39-4.58(m、9H)3.67-4.03(m、13H
)3.42-3.62(m、30H)2.99-3.19(m、1H)2.94-3.2
2(m、6H)2.89(brd、J=10.61Hz、1H)2.58-2.79(m
、6H)2.28-2.42(m、4H)1.77-2.20(m、5H)1.07-1
.66(m、10H)0.58-0.89(m、7H)0.52(brd、J=7.58
Hz、2H)0.17(s、6H)0.06(s、8H)、MS(ES+):m/z=。
[M+2]/2=992.2,[M+3]/3=661.8;LCMS:tR=1.52
分[極性_3分_0_1500]。
実施例31:
(24S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(1-(2-(((3-(3
-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5
,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-
トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMSO(359μL)を、(S)-26-(4-(((
2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベ
ンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-
アザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(12.0mg、0.016mmol)と
、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10
bR)-5-((3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17
-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エ
チル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレー
ト(22.2mg、0.016mmol)との混合物中に添加した。全体を窒素ガスでパ
ージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリ
ウム溶液(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)、続いて新たに調製し
た硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、16.2μL、1.62μmol)を添加し
た。暗茶色の均質溶液が形成された。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波
処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム
(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)及び硫酸銅五水和物(100m
M水溶液、16.2μL、1.62μmol)を添加した。1時間後、反応を停止させた
。全体を2.5mLのDMSOで希釈し、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグ
に通し、この残渣を約0.3mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。
合わせた濾液(3mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に9
.55mg(28.0%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6)δppm8.64(s、1H)8.58(s、2H)8
.04(s、1H)7.64(brd、J=8.34Hz、1H)7.37(d、J=8
.08Hz、1H)7.26(d、J=7.83Hz、1H)6.87-7.03(m、
4H)6.64(brd、J=8.59Hz、2H)5.66-5.71(m、1H)4
.44-4.52(m、8H)3.89-4.09(m、3H)3.69-3.84(m
、8H)3.65(brd、J=9.09Hz、1H)3.42-3.56(m、49H
)3.01-3.26(m、6H)2.90(brd、J=17.18Hz、2H)2.
61-2.78(m、6H)2.30-2.46(m、4H)2.17(brs、2H)
1.85-2.07(m、4H)1.54-1.63(m、2H)1.48(brdd、
J=15.66、7.83Hz、2H)1.21-1.35(m、2H)1.13-1.
21(m、3H)0.70-0.84(m、6H)0.64(brs、1H)0.46-
0.54(m、2H)0.17(s、6H)0.06(s、7H)、MS(ES+):m
/z=[M+2]/2=1058.1、[M+3]/3=705.8;LCMS:tR=
1.57分[極性_3分_0_1500]。
(24S)-24-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(1-(2-(((3-(3
-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5
S,7S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-2,4
,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウ
ンデシノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ
-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-イ
ンドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5
,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-
トリアゾール-4-イル)-21-オキソ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サ-20-アザペンタコサン-25-オイック酸:
エッペンドルフバイアルに、DMSO(359μL)を、(S)-26-(4-(((
2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)ベ
ンズアミド)-23-オキソ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-22-
アザヘプタコサ-1-イン-27-オイック酸(12.0mg、0.016mmol)と
、(5S,7S,9S)-メチル9-((3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10
bR)-5-((3-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17
-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒ
ドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-
オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-cd]カルバゾール-9-イル)-5-エ
チル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,
7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4-b]インドール-9-カルボキシレー
ト(22.2mg、0.016mmol)との混合物中に添加した。全体を窒素ガスでパ
ージし、蓋をし、5分間超音波処理した。次いで、新たに調製したアスコルビン酸ナトリ
ウム溶液(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)、続いて新たに調製し
た硫酸銅五水和物溶液(100mM水溶液、16.2μL、1.62μmol)を添加し
た。暗茶色の均質溶液が形成された。全体を窒素ガスでパージし、蓋をし、5分間超音波
処理し、室温にてシェーカーで撹拌した。1時間後、さらなるアスコルビン酸ナトリウム
(100mM水溶液、32.3μL、3.23μmol)及び硫酸銅五水和物(100m
M水溶液、16.2μL、1.62μmol)を添加した。1時間後、反応を停止させた
。全体を2.5mLのDMSOで希釈し、真空を用いてISCO固体充填フィルタプラグ
に通し、この残渣を約0.3mLのDMSOで溶解させ、同じフィルタプラグに通した。
合わせた濾液(3mL)を逆相分取HPLC[勾配1]によって精製し、凍結乾燥後に9
.55mg(28.0%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(
400MHz、DMSO-d6)δppm8.64(s、1H)8.58(s、2H)8
.04(s、1H)7.64(brd、J=8.34Hz、1H)7.37(d、J=8
.08Hz、1H)7.26(d、J=7.83Hz、1H)6.87-7.03(m、
4H)6.64(brd、J=8.59Hz、2H)5.66-5.71(m、1H)4
.44-4.52(m、8H)3.89-4.09(m、3H)3.69-3.84(m
、8H)3.65(brd、J=9.09Hz、1H)3.42-3.56(m、49H
)3.01-3.26(m、6H)2.90(brd、J=17.18Hz、2H)2.
61-2.78(m、6H)2.30-2.46(m、4H)2.17(brs、2H)
1.85-2.07(m、4H)1.54-1.63(m、2H)1.48(brdd、
J=15.66、7.83Hz、2H)1.21-1.35(m、2H)1.13-1.
21(m、3H)0.70-0.84(m、6H)0.64(brs、1H)0.46-
0.54(m、2H)0.17(s、6H)0.06(s、7H)、MS(ES+):m
/z=[M+2]/2=1058.1、[M+3]/3=705.8;LCMS:tR=
1.57分[極性_3分_0_1500]。
実施例32:
N-(3-(1,1,3,3-テトラメチル-3-(2-(ピリミジン-2-イルチオ)
エチル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例33]:
2-((2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-ビニルジシロキサニル)エチル)
チオ)ピリミジン(500mg、1.677mmol)とN,N’-((1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジ
アセトアミド(570mg、1.677mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサ
ン溶液(25mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間
体5及び6を得た。中間体5及び6の混合物をアセトニトリル(20mL)に溶解し、続
いて水(0.12mL、6.711mmol)及びDIPEA(1.85mL、10.0
6mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合
物を得、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Fl
ashクロマトグラフィにより精製し、510mg(41%収率)の表題化合物を淡黄色
油状物として得る。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.55(d、
J=4.89Hz、2H)、7.72(br.s、1H)、7.09-7.15(m、1
H)、3.04-3.11(m、2H)、2.88-2.96(m、2H)、1.72(
s、3H)、1.27-1.38(m、2H)、0.89-0.97(m、2H)、0.
39-0.46(m、2H)、0.05(s、6H)、0.00(s、6H);MS(E
S+):m/z=372.10[M+H]+;LCMS:tR=3.20分。
N-(3-(1,1,3,3-テトラメチル-3-(2-(ピリミジン-2-イルチオ)
エチル)ジシロキサニル)プロピル)アセトアミド[実施例33]:
2-((2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-ビニルジシロキサニル)エチル)
チオ)ピリミジン(500mg、1.677mmol)とN,N’-((1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジ
アセトアミド(570mg、1.677mmol)との混合物の4M HCl/ジオキサ
ン溶液(25mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗中間
体5及び6を得た。中間体5及び6の混合物をアセトニトリル(20mL)に溶解し、続
いて水(0.12mL、6.711mmol)及びDIPEA(1.85mL、10.0
6mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合
物を得、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Fl
ashクロマトグラフィにより精製し、510mg(41%収率)の表題化合物を淡黄色
油状物として得る。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.55(d、
J=4.89Hz、2H)、7.72(br.s、1H)、7.09-7.15(m、1
H)、3.04-3.11(m、2H)、2.88-2.96(m、2H)、1.72(
s、3H)、1.27-1.38(m、2H)、0.89-0.97(m、2H)、0.
39-0.46(m、2H)、0.05(s、6H)、0.00(s、6H);MS(E
S+):m/z=372.10[M+H]+;LCMS:tR=3.20分。
2-((2-(1,1,3,3-テトラメチル-3-ビニルジシロキサニル)エチル)チ
オ)ピリミジン(3):
ピリミジン-2-チオール(1g、8.928mmol)及び1,1,3,3-テトラ
メチル-1,3-ジビニルジシロキサン(3.32g、17.85mmol)のTHF溶
液(50mL)に、AIBN(146mg、0.892mmol)及びシリカ(100m
g、10%w/w)を室温で添加した。得られた溶液を60℃で4時間加熱還流した。こ
の反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~100%酢酸エチル/
n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィに
よって精製して、1g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+
):m/z=299.05[M+H]+;LCMS:tR=3.71、3.87、及び3
.97分。
オ)ピリミジン(3):
ピリミジン-2-チオール(1g、8.928mmol)及び1,1,3,3-テトラ
メチル-1,3-ジビニルジシロキサン(3.32g、17.85mmol)のTHF溶
液(50mL)に、AIBN(146mg、0.892mmol)及びシリカ(100m
g、10%w/w)を室温で添加した。得られた溶液を60℃で4時間加熱還流した。こ
の反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~100%酢酸エチル/
n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのCombi Flashクロマトグラフィに
よって精製して、1g(40%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+
):m/z=299.05[M+H]+;LCMS:tR=3.71、3.87、及び3
.97分。
実施例34
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(((3-(3-((
3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7
S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,
6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシ
ノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-
メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリ
ジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5,8,
11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-トリア
ゾール-4-イル)-4,4-ビス(((1(1(2-(((3-(3-((3aR,3
a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7S,9S)
-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,6,7,8
,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4
-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3
a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,
1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5,8,11,14
,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)メトキシ)メチル)-6,28-ジオキソ-2,9,12,15,18,21,
24-ヘプタオキサ-5,27-ジアザドトリアコンタン-32-オイック酸[実施例3
4]:
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロペトリジン-
6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プ
ロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26
-ヘプタオキサ-7,29-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オイック酸(
35mg、0.035mmol)及び(3S,5S,7S,9S)-メチル9-((3a
R,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((3-(3-(((5-(19
-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-
イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カル
バモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,
3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-
cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,
8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,
4-b]インドール-9-カルボキシレート(147mg、0.109mmol)のDM
SO(5.00mL)溶液を、真空下で排気することによって脱気し、N2ガスを投入し
、次いで、ナトリウム(R)-2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒド
ロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オレート(6.93mg、0.03
5mmol)の水溶液(0.300mL)を投入し、続いて硫酸銅(II)五水和物(6
.58mg、0.021mmol)の水溶液(0.300mL)を添加し、室温で3時間
攪拌した。この反応物を逆相HPLCによって精製し、78mg(43.5%収率)の表
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):
δ(ppm)9.33(s、2H)、8.63(s、1H)、8.57(s、5H)、8
.51(brs、2H)、7.99(s、3H)、7.91-7.97(m、1H)、7
.77(brt、J=5.8Hz、3H)、7.59(brd、J=8.1Hz、2H)
、7.36(brd、J=7.8Hz、3H)、7.26(d、J=8.1Hz、2H)
、6.87-7.04(m、8H)、6.64(brd、J=8.6Hz、2H)、6.
44(s、2H)、6.19(s、2H)、5.55-5.61(m、1H)、5.54
-5.71(m、4H)、4.41-4.54(m、20H)、4.00-4.10(m
、4H)、3.96(s、3H)、3.93(d、J=6.1Hz、3H)、3.77-
3.85(m、10H)、3.71(s、12H)、3.63(brs、8H)、3.4
1-3.57(m、95H)、3.00-3.23(m、21H)、2.84-2.93
(m、4H)、2.61-2.76(m、22H)、2.39(s、6H)、2.27-
2.36(m、6H)、1.85-2.17(m、10H)、1.57(td、J=13
.5、7.6Hz、6H)、1.41-1.51(m、6H)、1.11-1.36(m
、15H)、0.69-0.85(m、17H)、0.63(brs、3H)、0.44
-0.54(m、6H)、0.16(s、18H)、0.03-0.09(m、20H)
;MS(ES+):m/z=1371.43、1372.17、1373.50[M+H
]+;LCMS:tR=1.95分[極性_3分_1500]。
(31S)-31-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン
-6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-1-(1-(2-(((3-(3-((
3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7
S,9S)-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,
6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシ
ノ[5,4-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-
メチル-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリ
ジノ[8,1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3
-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5,8,
11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-トリア
ゾール-4-イル)-4,4-ビス(((1(1(2-(((3-(3-((3aR,3
a1R,4R,5S,5aR,10bR)-3a-エチル-9-((5S,7S,9S)
-5-エチル-5-ヒドロキシ-9-(メトキシカルボニル)-1,4,5,6,7,8
,9,10-オクタヒドロ-2H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,4
-b]インドール-9-イル)-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3
a,3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,
1-cd]カルバゾール-5-カルボキサミド)プロピル)-1,1,3,3-テトラメ
チルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)-2,5,8,11,14
,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4
-イル)メトキシ)メチル)-6,28-ジオキソ-2,9,12,15,18,21,
24-ヘプタオキサ-5,27-ジアザドトリアコンタン-32-オイック酸[実施例3
4]:
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロペトリジン-
6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プ
ロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26
-ヘプタオキサ-7,29-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オイック酸(
35mg、0.035mmol)及び(3S,5S,7S,9S)-メチル9-((3a
R,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-5-((3-(3-(((5-(19
-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-
イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カル
バモイル)-3a-エチル-4,5-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-メチル-3a,
3a1,4,5,5a,6,11,12-オクタヒドロ-1H-インドリジノ[8,1-
cd]カルバゾール-9-イル)-5-エチル-5-ヒドロキシ-2,4,5,6,7,
8,9,10-オクタヒドロ-1H-3,7-メタノ[1]アザシクロウンデシノ[5,
4-b]インドール-9-カルボキシレート(147mg、0.109mmol)のDM
SO(5.00mL)溶液を、真空下で排気することによって脱気し、N2ガスを投入し
、次いで、ナトリウム(R)-2-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒド
ロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オレート(6.93mg、0.03
5mmol)の水溶液(0.300mL)を投入し、続いて硫酸銅(II)五水和物(6
.58mg、0.021mmol)の水溶液(0.300mL)を添加し、室温で3時間
攪拌した。この反応物を逆相HPLCによって精製し、78mg(43.5%収率)の表
題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):
δ(ppm)9.33(s、2H)、8.63(s、1H)、8.57(s、5H)、8
.51(brs、2H)、7.99(s、3H)、7.91-7.97(m、1H)、7
.77(brt、J=5.8Hz、3H)、7.59(brd、J=8.1Hz、2H)
、7.36(brd、J=7.8Hz、3H)、7.26(d、J=8.1Hz、2H)
、6.87-7.04(m、8H)、6.64(brd、J=8.6Hz、2H)、6.
44(s、2H)、6.19(s、2H)、5.55-5.61(m、1H)、5.54
-5.71(m、4H)、4.41-4.54(m、20H)、4.00-4.10(m
、4H)、3.96(s、3H)、3.93(d、J=6.1Hz、3H)、3.77-
3.85(m、10H)、3.71(s、12H)、3.63(brs、8H)、3.4
1-3.57(m、95H)、3.00-3.23(m、21H)、2.84-2.93
(m、4H)、2.61-2.76(m、22H)、2.39(s、6H)、2.27-
2.36(m、6H)、1.85-2.17(m、10H)、1.57(td、J=13
.5、7.6Hz、6H)、1.41-1.51(m、6H)、1.11-1.36(m
、15H)、0.69-0.85(m、17H)、0.63(brs、3H)、0.44
-0.54(m、6H)、0.16(s、18H)、0.03-0.09(m、20H)
;MS(ES+):m/z=1371.43、1372.17、1373.50[M+H
]+;LCMS:tR=1.95分[極性_3分_1500]。
実施例35:
実施例35:フォレート-PEG-アダプター-フェニルSiリンカー-トリプルオーリ
スタチン
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロペトリジン-
6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プ
ロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26
-ヘプタオキサ-7,29-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オイック酸(
12mg、0.012mmol)のDMSO(5.00mL)溶液を、真空下で排気する
ことによって脱気し、N2ガスを投入し、次いで、ナトリウム(R)-2-((S)-1
,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-
3-オレート(2.391mg、0.012mmol)の水溶液(0.187mL)を投
入し、続いて硫酸銅(II)五水和物(2.269mg、7.24μmol)の水溶液(
0.187mL)を添加し、室温で3時間攪拌した。反応物を、逆相HPLCにより精製
し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MH
z):δ(ppm)9.33(s、2H)、8.63(s、1H)、8.57(s、5H
)、8.51(brs、2H)、7.99(s、3H)、7.91-7.97(m、1H
)、7.77(brt、J=5.8Hz、3H)、7.59(brd、J=8.1Hz、
2H)、7.36(brd、J=7.8Hz、3H)、7.26(d、J=8.1Hz、
2H)、6.87-7.04(m、8H)、6.64(brd、J=8.6Hz、2H)
、6.44(s、2H)、6.19(s、2H)、5.55-5.61(m、1H)、5
.54-5.71(m、4H)、4.41-4.54(m、20H)、4.00-4.1
0(m、4H)、3.96(s、3H)、3.93(d、J=6.1Hz、3H)、3.
77-3.85(m、10H)、3.71(s、12H)、3.63(brs、8H)、
3.41-3.57(m、95H)、3.00-3.23(m、21H)、2.84-2
.93(m、4H)、2.61-2.76(m、22H)、2.39(s、6H)、2.
27-2.36(m、6H)、1.85-2.17(m、10H)、1.57(td、J
=13.5、7.6Hz、6H)、1.41-1.51(m、6H)、1.11-1.3
6(m、15H)、0.69-0.85(m、17H)、0.63(brs、3H)、0
.44-0.54(m、6H)、0.16(s、18H)、0.03-0.09(m、2
0H);MS(ES+):m/z=1689.32[M+H/3]+;LCMS:tR=
2.62分[非極性_3分];HPLC:Waters BEH、C18、カラム、1.
7uM、2.1mmX100mm:tR=9.00分、[分取2_AmmBicarb_
pH7.4_方法2]
実施例35:フォレート-PEG-アダプター-フェニルSiリンカー-トリプルオーリ
スタチン
(S)-33-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロペトリジン-
6-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)-8,30-ジオキソ-6,6-ビス((プ
ロプ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)-4,11,14,17,20,23,26
-ヘプタオキサ-7,29-ジアゾテトラトリアコント-1-イン-34-オイック酸(
12mg、0.012mmol)のDMSO(5.00mL)溶液を、真空下で排気する
ことによって脱気し、N2ガスを投入し、次いで、ナトリウム(R)-2-((S)-1
,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-
3-オレート(2.391mg、0.012mmol)の水溶液(0.187mL)を投
入し、続いて硫酸銅(II)五水和物(2.269mg、7.24μmol)の水溶液(
0.187mL)を添加し、室温で3時間攪拌した。反応物を、逆相HPLCにより精製
し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、400MH
z):δ(ppm)9.33(s、2H)、8.63(s、1H)、8.57(s、5H
)、8.51(brs、2H)、7.99(s、3H)、7.91-7.97(m、1H
)、7.77(brt、J=5.8Hz、3H)、7.59(brd、J=8.1Hz、
2H)、7.36(brd、J=7.8Hz、3H)、7.26(d、J=8.1Hz、
2H)、6.87-7.04(m、8H)、6.64(brd、J=8.6Hz、2H)
、6.44(s、2H)、6.19(s、2H)、5.55-5.61(m、1H)、5
.54-5.71(m、4H)、4.41-4.54(m、20H)、4.00-4.1
0(m、4H)、3.96(s、3H)、3.93(d、J=6.1Hz、3H)、3.
77-3.85(m、10H)、3.71(s、12H)、3.63(brs、8H)、
3.41-3.57(m、95H)、3.00-3.23(m、21H)、2.84-2
.93(m、4H)、2.61-2.76(m、22H)、2.39(s、6H)、2.
27-2.36(m、6H)、1.85-2.17(m、10H)、1.57(td、J
=13.5、7.6Hz、6H)、1.41-1.51(m、6H)、1.11-1.3
6(m、15H)、0.69-0.85(m、17H)、0.63(brs、3H)、0
.44-0.54(m、6H)、0.16(s、18H)、0.03-0.09(m、2
0H);MS(ES+):m/z=1689.32[M+H/3]+;LCMS:tR=
2.62分[非極性_3分];HPLC:Waters BEH、C18、カラム、1.
7uM、2.1mmX100mm:tR=9.00分、[分取2_AmmBicarb_
pH7.4_方法2]
((2S,3S)-3-((R)-1-((3S,4R,5R)-4-((R)-2-(
(R)-2-(4-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,1
8-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサニル)-N-メチルブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチ
ルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-
3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-D-フェニルアラニン[3]:
4-(3-(4-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオ
キサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)
ブタン酸(165mg、0.256mmol)、TEA(0.048mL、0.342m
mol)及びHATU(97mg、0.256mmol)のDMF(2.00mL)溶液
を、0℃に冷却し、30分間攪拌し、次いで、(S)-2-((2R,3R)-3-((
S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-
3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-
メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミ
ド)-3-フェニルプロパン酸(125mg、0.171mmol)のDMF(2.50
mL)溶液を投入し、室温で16時間攪拌した。LCMSから、生成物が形成されている
ように見えたので、反応物を(Waters BEH、C18、カラム、1.7uM、2
.1mmX100mm、[分取2_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]を用い
た分取HPLCにより精製し、100mg(43.2%収率)の表題化合物を発泡固体と
して得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)8.49(s
、1H)、-8.58(s、2H)、8.10(brs、1H)、-8.23(d、J=
8.1Hz、1H)、7.85-7.94(m、3H)、7.83-8.09(m、1H
)、7.54(s、1H)、-7.75(s、1H)、7.38(s、2H)、-7.4
2(s、2H)、7.32(d、J=4.8Hz、1H)、7.24-7.32(m、1
H)、7.07-7.23(m、3H)、4.23-4.76(m、24H)、3.93
-4.03(m、4H)、3.63-3.87(m、3H)、3.46-3.62(m、
6H)、3.38-3.43(m、2H)、3.14-3.24(m、6H)、3.03
-3.10(m、2H)、2.96-2.49(m、4H)、2.22-2.32(m、
1H)、2.80-2.90(m、1H)、2.17-2.43(m、2H)、1.03
-1.66(m、13H)、13.0-1.00(m、7H)、0.69(brd、J=
6.1Hz、1H)、0.49-0.59(m、2H)、0.25-0.31(m、6H
)、0.02-0.07(m、6H)、MS(ES+):m/z=1356.89[M+
H]+;LCMS:tR=2.57分[極性_3分_1500]。
(R)-2-(4-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,1
8-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシ
ロキサニル)-N-メチルブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチ
ルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-
3-メトキシ-2-メチルプロパノイル)-D-フェニルアラニン[3]:
4-(3-(4-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオ
キサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)
ブタン酸(165mg、0.256mmol)、TEA(0.048mL、0.342m
mol)及びHATU(97mg、0.256mmol)のDMF(2.00mL)溶液
を、0℃に冷却し、30分間攪拌し、次いで、(S)-2-((2R,3R)-3-((
S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-
3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-
メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミ
ド)-3-フェニルプロパン酸(125mg、0.171mmol)のDMF(2.50
mL)溶液を投入し、室温で16時間攪拌した。LCMSから、生成物が形成されている
ように見えたので、反応物を(Waters BEH、C18、カラム、1.7uM、2
.1mmX100mm、[分取2_AmmBicarb_pH7.4_方法1B]を用い
た分取HPLCにより精製し、100mg(43.2%収率)の表題化合物を発泡固体と
して得た。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ(ppm)8.49(s
、1H)、-8.58(s、2H)、8.10(brs、1H)、-8.23(d、J=
8.1Hz、1H)、7.85-7.94(m、3H)、7.83-8.09(m、1H
)、7.54(s、1H)、-7.75(s、1H)、7.38(s、2H)、-7.4
2(s、2H)、7.32(d、J=4.8Hz、1H)、7.24-7.32(m、1
H)、7.07-7.23(m、3H)、4.23-4.76(m、24H)、3.93
-4.03(m、4H)、3.63-3.87(m、3H)、3.46-3.62(m、
6H)、3.38-3.43(m、2H)、3.14-3.24(m、6H)、3.03
-3.10(m、2H)、2.96-2.49(m、4H)、2.22-2.32(m、
1H)、2.80-2.90(m、1H)、2.17-2.43(m、2H)、1.03
-1.66(m、13H)、13.0-1.00(m、7H)、0.69(brd、J=
6.1Hz、1H)、0.49-0.59(m、2H)、0.25-0.31(m、6H
)、0.02-0.07(m、6H)、MS(ES+):m/z=1356.89[M+
H]+;LCMS:tR=2.57分[極性_3分_1500]。
化合物2の合成スキーム:
4-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキ
サ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブ
タン酸[2]:
2,2’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
3,1-フェニレン))ビス(N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオ
キサヘプタデシル)アセトアミド)(1g、1.021mmol;Int-11)及び4
,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸(31
2g、1.021mmol;Int-12)の4M HCl/ジオキサン(30mL)溶
液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-13及びIn
t-14を得た。Int-13及びInt-14のアセトニトリル(30mL)溶液に、
水(0.073mL、4.084mmol)及びDIPEA(1.06mL、6.126
mmol)を室温で添加し、30分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮
させ、粗化合物を得、これを0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiF
lashカラムクロマトグラフィにより精製し、700mg(53%収率)の表題化合物
2を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11
.95(s、1H)、8.12(t、J=5.38Hz、1H)、7.41(s、1H)
、7.37(d、J=6.36Hz、1H)、7.28-7.32(m、2H)、3.5
8-3.62(m、2H)、3.49-3.57(m、16H)、3.37-3.44(
m、6H)、3.21(q、J=5.87Hz、2H)、2.21(t、J=7.34H
z、2H)、1.49-1.58(m、2H)、0.51-0.56(m、2H)、0.
30(s、6H)、0.06(s、6H)、MS(ES+):m/z=643.90[M
+H]+;LCMS:tR=2.01分。
4-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキ
サ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブ
タン酸[2]:
2,2’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
3,1-フェニレン))ビス(N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオ
キサヘプタデシル)アセトアミド)(1g、1.021mmol;Int-11)及び4
,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸(31
2g、1.021mmol;Int-12)の4M HCl/ジオキサン(30mL)溶
液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-13及びIn
t-14を得た。Int-13及びInt-14のアセトニトリル(30mL)溶液に、
水(0.073mL、4.084mmol)及びDIPEA(1.06mL、6.126
mmol)を室温で添加し、30分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮
させ、粗化合物を得、これを0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiF
lashカラムクロマトグラフィにより精製し、700mg(53%収率)の表題化合物
2を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11
.95(s、1H)、8.12(t、J=5.38Hz、1H)、7.41(s、1H)
、7.37(d、J=6.36Hz、1H)、7.28-7.32(m、2H)、3.5
8-3.62(m、2H)、3.49-3.57(m、16H)、3.37-3.44(
m、6H)、3.21(q、J=5.87Hz、2H)、2.21(t、J=7.34H
z、2H)、1.49-1.58(m、2H)、0.51-0.56(m、2H)、0.
30(s、6H)、0.06(s、6H)、MS(ES+):m/z=643.90[M
+H]+;LCMS:tR=2.01分。
化合物1の合成:
1-アジド-23,23,25,25-テトラメチル-19-オキソ-3,6,9,12
,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-23,25-ジシラノナコサン-29-オイ
ック酸(1):
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(N
-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミド
)Int-4(1.43g、1.614mmol)及びビス(2,5-ジオキソピロリジ
ン-1-イル)4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイ
ル)ジブチレートInt-1(495mg、1.614mmol;市販のもの)の混合物
の4M HCl/ジオキサン溶液(40mL)を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を
真空中で濃縮させ、粗中間体Int-5及びInt-6を得た。中間体Int-5及びI
nt-6の混合物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、続いて水(0.12mL、6
.459mmol)及びDIPEA(1.7mL、9.689mmol)を添加し、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを0~5%メタ
ノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashクロマトグラフィにより精製し、5
7mg(30%収率)の1を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、D
MSO-d6)δ=11.91(s、1H)、7.75(t、J=5.38Hz、1H)
、3.54-3.58(m、2H)、3.51(d、J=2.93Hz、3H)、3.4
3-3.48(m、10H)、3.32-3.37(m、4H)、3.14(q、J=5
.87Hz、2H)、2.17(t、J=7.34Hz、3H)、2.03(t、J=7
.34Hz、2H)、1.47(qd、J=8.05、15.96Hz、5H)、0.3
9-0.50(m、5H)、0.01(s、12H);MS(ES+):m/z=593
.00[M-H]+;LCMS:tR=2.29分。
1-アジド-23,23,25,25-テトラメチル-19-オキソ-3,6,9,12
,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-23,25-ジシラノナコサン-29-オイ
ック酸(1):
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(N
-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミド
)Int-4(1.43g、1.614mmol)及びビス(2,5-ジオキソピロリジ
ン-1-イル)4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイ
ル)ジブチレートInt-1(495mg、1.614mmol;市販のもの)の混合物
の4M HCl/ジオキサン溶液(40mL)を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を
真空中で濃縮させ、粗中間体Int-5及びInt-6を得た。中間体Int-5及びI
nt-6の混合物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、続いて水(0.12mL、6
.459mmol)及びDIPEA(1.7mL、9.689mmol)を添加し、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを0~5%メタ
ノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashクロマトグラフィにより精製し、5
7mg(30%収率)の1を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、D
MSO-d6)δ=11.91(s、1H)、7.75(t、J=5.38Hz、1H)
、3.54-3.58(m、2H)、3.51(d、J=2.93Hz、3H)、3.4
3-3.48(m、10H)、3.32-3.37(m、4H)、3.14(q、J=5
.87Hz、2H)、2.17(t、J=7.34Hz、3H)、2.03(t、J=7
.34Hz、2H)、1.47(qd、J=8.05、15.96Hz、5H)、0.3
9-0.50(m、5H)、0.01(s、12H);MS(ES+):m/z=593
.00[M-H]+;LCMS:tR=2.29分。
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(N-
(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミド)
(Int-4):
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸I
nt-1(1g、3.267mmol)のDCM溶液(30mL)に、DCC(1.4g
、6.535mmol)及びNHS(789mg、6.862mmol)を投入し、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、アセトニトリルで希釈し、再濃縮さ
せた。スラリーを冷却し、固体を濾過し、洗浄し、真空中で濃縮させ、粗Int-2を得
た。ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)4,4’-(1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジブチレートInt-2(1.63g、3.2
67mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液、続いてDIPEA(1.7mL、
9.803mmol)及びアジドアミンヘキサPEGInt-3(2.21g、7.18
9mmol)を添加し、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、
粗化合物を得、これを0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiflas
hクロマトグラフィにより精製し、1.43g(50%収率)の表題化合物Int-4を
無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.83
(t、J=5.38Hz、2H)、3.60-3.64(m、4H)、3.56(d、J
=2.93Hz、8H)、3.52(t、J=3.18Hz、23H)、3.38-3.
42(m、8H)、3.19(q、J=5.71Hz、4H)、2.08(t、J=7.
34Hz、4H)、1.47-1.56(m、5H)、0.45-0.50(m、4H)
、0.05(s、12H)。
(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミド)
(Int-4):
4,4’-(1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸I
nt-1(1g、3.267mmol)のDCM溶液(30mL)に、DCC(1.4g
、6.535mmol)及びNHS(789mg、6.862mmol)を投入し、室温
で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、アセトニトリルで希釈し、再濃縮さ
せた。スラリーを冷却し、固体を濾過し、洗浄し、真空中で濃縮させ、粗Int-2を得
た。ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)4,4’-(1,1,3,3-テト
ラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ジブチレートInt-2(1.63g、3.2
67mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液、続いてDIPEA(1.7mL、
9.803mmol)及びアジドアミンヘキサPEGInt-3(2.21g、7.18
9mmol)を添加し、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、
粗化合物を得、これを0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiflas
hクロマトグラフィにより精製し、1.43g(50%収率)の表題化合物Int-4を
無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.83
(t、J=5.38Hz、2H)、3.60-3.64(m、4H)、3.56(d、J
=2.93Hz、8H)、3.52(t、J=3.18Hz、23H)、3.38-3.
42(m、8H)、3.19(q、J=5.71Hz、4H)、2.08(t、J=7.
34Hz、4H)、1.47-1.56(m、5H)、0.45-0.50(m、4H)
、0.05(s、12H)。
5の合成:4-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸:
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン1(3.000mmol)及び4,4’-(1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸2(932mg、3.000mmol)の4M
HCl/ジオキサン溶液(30mL)を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃
縮させ、粗中間体3及び4を得た。中間体3及び4をアセトニトリル(200mL)に溶
解し、続いて水(6.000mmol)及びDIPEA(18.00mmol)を添加し
、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを10~
30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するCombiFlashカラムクロマトグ
ラフィにより精製し、4-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,
17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸を得た。
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸:
1,3-ビス(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキ
サノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン1(3.000mmol)及び4,4’-(1,1,3,3-テトラメチル
ジシロキサン-1,3-ジイル)二酪酸2(932mg、3.000mmol)の4M
HCl/ジオキサン溶液(30mL)を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃
縮させ、粗中間体3及び4を得た。中間体3及び4をアセトニトリル(200mL)に溶
解し、続いて水(6.000mmol)及びDIPEA(18.00mmol)を添加し
、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、粗化合物を得、これを10~
30%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で溶出するCombiFlashカラムクロマトグ
ラフィにより精製し、4-(3-(((5-(19-アジド-2,5,8,11,14,
17-ヘキサオキサノナデシル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1,1,3,
3-テトラメチルジシロキサニル)ブタン酸を得た。
1の合成スキーム:
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ
-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(Int-5)
2,2’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
3,1-フェニレン))ビス(N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオ
キサヘプタデシル)アセトアミド)Int-1(3g、3.063mmol)及びビス(
(9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメートInt-2(
2.12g、3.063mmol;Int-2の溶液を、3,3’-(1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-1-アミン)及びFmo
c-Clから調製した)の4M HCl/ジオキサン溶液(30mL)を、室温で30分
間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-3及びInt-4を得た。In
t-3及びInt-4のアセトニトリル溶液(50mL)に、水(0.22mL、12.
25mmol)及びDIPEA(3.2mL、18.38mmol)を室温で添加し、3
0分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗化合物を得、これを0
~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashカラムクロマトグラフ
ィにより精製し、1.8g(35%収率)のInt-5を無色の油状物として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.10(br.s、1H)、7.87
(d、J=7.83Hz、2H)、7.66(d、J=7.34Hz、2H)、7.23
-7.42(m、9H)、4.26(d、J=6.85Hz、2H)、4.16-4.2
2(m、1H)、3.57(t、J=4.40Hz、2H)、3.45-3.53(m、
16H)、3.39(s、2H)、3.34-3.39(m、4H)、3.15-3.2
1(m、2H)、2.87-2.95(m、2H)、1.39(td、J=7.58、1
5.16Hz、2H)、0.42-0.49(m、2H)、0.26(s、6H)、0.
03(s、6H);MS(ES+):m/z=836.40[M+H]+;LCMS:t
R=2.03分。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(3-(20-アジド-2-オキソ
-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1,
3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(Int-5)
2,2’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
3,1-フェニレン))ビス(N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオ
キサヘプタデシル)アセトアミド)Int-1(3g、3.063mmol)及びビス(
(9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサ
ン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメートInt-2(
2.12g、3.063mmol;Int-2の溶液を、3,3’-(1,1,3,3-
テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-1-アミン)及びFmo
c-Clから調製した)の4M HCl/ジオキサン溶液(30mL)を、室温で30分
間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-3及びInt-4を得た。In
t-3及びInt-4のアセトニトリル溶液(50mL)に、水(0.22mL、12.
25mmol)及びDIPEA(3.2mL、18.38mmol)を室温で添加し、3
0分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗化合物を得、これを0
~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashカラムクロマトグラフ
ィにより精製し、1.8g(35%収率)のInt-5を無色の油状物として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.10(br.s、1H)、7.87
(d、J=7.83Hz、2H)、7.66(d、J=7.34Hz、2H)、7.23
-7.42(m、9H)、4.26(d、J=6.85Hz、2H)、4.16-4.2
2(m、1H)、3.57(t、J=4.40Hz、2H)、3.45-3.53(m、
16H)、3.39(s、2H)、3.34-3.39(m、4H)、3.15-3.2
1(m、2H)、2.87-2.95(m、2H)、1.39(td、J=7.58、1
5.16Hz、2H)、0.42-0.49(m、2H)、0.26(s、6H)、0.
03(s、6H);MS(ES+):m/z=836.40[M+H]+;LCMS:t
R=2.03分。
2-(3-(3-(3-アミノプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニ
ル)フェニル)-N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデ
シル)アセトアミド(1)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(3-(20-アジド-2-オキ
ソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(1.00g、1.1
96mmol)の2Mアンモニア/メタノール溶液(21.29ml、42.6mmol
)に、アンモニアガス気泡を-5℃で3分間投入し、次いで密封管中で16時間室温にて
攪拌した(注:5時間にわたり、反応混合物は濁りに変わった)。TLC及びLCMSか
ら、反応が完了したので、反応物を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、
精製のためにISCO CombiFlashに乾式充填し[DCM中0%(10%7N
NH3/MeOH溶液)~DCM中8%(10%7N NH3/MeOH溶液)で溶出
する]、488mg(66.5%収率)の表題化合物を透明な/無色の油状物として得た
。HNMR及びLCMSから、この物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。
1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)7.40-7.47(
m、2H)、7.29-7.37(m、2H)、6.42(brs、1H)、3.60-
3.69(m、16H)、3.55-3.58(m、6H)、3.50-3.55(m、
3H)、3.40-3.45(m、2H)、3.36-3.40(m、2H)、2.64
(t、J=7.1Hz、2H)、1.40-1.50(m、2H)、0.50-0.56
(m、2H)、0.32(s、6H)、0.08(s、6H)、MS(ES+):m/z
=614.28[M+H]+;LCMS:tR=1.93分[極性_3分_1500]。
ル)フェニル)-N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデ
シル)アセトアミド(1)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(3-(3-(20-アジド-2-オキ
ソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコシル)フェニル)-1,1
,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)カルバメート(1.00g、1.1
96mmol)の2Mアンモニア/メタノール溶液(21.29ml、42.6mmol
)に、アンモニアガス気泡を-5℃で3分間投入し、次いで密封管中で16時間室温にて
攪拌した(注:5時間にわたり、反応混合物は濁りに変わった)。TLC及びLCMSか
ら、反応が完了したので、反応物を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、
精製のためにISCO CombiFlashに乾式充填し[DCM中0%(10%7N
NH3/MeOH溶液)~DCM中8%(10%7N NH3/MeOH溶液)で溶出
する]、488mg(66.5%収率)の表題化合物を透明な/無色の油状物として得た
。HNMR及びLCMSから、この物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。
1H NMR(クロロホルム-d、400MHz):δ(ppm)7.40-7.47(
m、2H)、7.29-7.37(m、2H)、6.42(brs、1H)、3.60-
3.69(m、16H)、3.55-3.58(m、6H)、3.50-3.55(m、
3H)、3.40-3.45(m、2H)、3.36-3.40(m、2H)、2.64
(t、J=7.1Hz、2H)、1.40-1.50(m、2H)、0.50-0.56
(m、2H)、0.32(s、6H)、0.08(s、6H)、MS(ES+):m/z
=614.28[M+H]+;LCMS:tR=1.93分[極性_3分_1500]。
1の合成スキーム:
4-(3-(3-アミノプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-
N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミ
ド(1)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-アジド-23,23,25,25-テト
ラメチル-19-オキソ-3,6,9,12,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-
23,25-ジシラオクタコサン-28-イル)カルバメート(1.196mmol)の
2Mアンモニア/エタノール溶液(42.6mmol)に、アンモニアガス気泡を-5℃
で3分間投入し、次いで、室温で密封管中で16時間攪拌した(注:5時間にわたって、
反応混合物は濁りに変わった)。TLC及びLCMSから、反応が完了したので、反応物
を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、精製のためにISCO Comb
iFlashに乾式充填し[DCM中0%(10%7N NH3/MeOH溶液)~DC
M中8%(10%7N NH3/MeOH溶液)で溶出する]、488mg(66.5%
収率)の表題化合物を透明な/無色の油状物として得た。HNMR及びLCMSから、こ
の物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。
4-(3-(3-アミノプロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)-
N-(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)ブタンアミ
ド(1)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-アジド-23,23,25,25-テト
ラメチル-19-オキソ-3,6,9,12,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-
23,25-ジシラオクタコサン-28-イル)カルバメート(1.196mmol)の
2Mアンモニア/エタノール溶液(42.6mmol)に、アンモニアガス気泡を-5℃
で3分間投入し、次いで、室温で密封管中で16時間攪拌した(注:5時間にわたって、
反応混合物は濁りに変わった)。TLC及びLCMSから、反応が完了したので、反応物
を精製した。粗製の反応混合物にシリカゲルを投入し、精製のためにISCO Comb
iFlashに乾式充填し[DCM中0%(10%7N NH3/MeOH溶液)~DC
M中8%(10%7N NH3/MeOH溶液)で溶出する]、488mg(66.5%
収率)の表題化合物を透明な/無色の油状物として得た。HNMR及びLCMSから、こ
の物質は次の反応で使用できるほど十分透明に見えた。
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-アジド-23,23,25,25-テトラ
メチル-19-オキソ-3,6,9,12,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-2
3,25-ジシラオクタコサン-28-イル)カルバメート(Int-8):
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
プロパン-3,1-ジイル))ビス(1-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキ
サオクタデカン-18-アミド)Int-4(2.16g、2.445mmol)及びビ
ス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロ
キサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメートInt-
5(1.694g、2.445mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(40mL)
を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-6及びInt
-7を得た。Int-6及びInt-7のアセトニトリル溶液(100mL)に、水(0
.17mL、9.782mmol)及びDIPEA(2.56mL、14.67mmol
)を室温で添加し、30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。
粗化合物を、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashカラム
クロマトグラフィにより精製し、1g(52%収率)のInt-8を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.86(d、J=7.82
Hz、2H)、7.77(br.s、1H)、7.66(d、J=7.82Hz、2H)
、7.38(t、J=7.58Hz、2H)、7.24-7.32(m、3H)、4.2
6(d、J=6.85Hz、2H)、4.15-4.20(m、1H)、3.54-3.
58(m、2H)、3.51(d、J=2.93Hz、2H)、3.47(d、J=4.
40Hz、12H)、3.35(t、J=5.14Hz、4H)、3.15(q、J=5
.71Hz、2H)、2.88-2.95(m、2H)、2.04(t、J=7.09H
z、2H)、1.30-1.53(m、6H)、0.40-0.47(m、4H)、0.
00(s、6H)、0.00(s、6H);MS(ES+):m/z=788.45[M
+H]+;LCMS:tR=2.32分。
メチル-19-オキソ-3,6,9,12,15,24-ヘキサオキサ-18-アザ-2
3,25-ジシラオクタコサン-28-イル)カルバメート(Int-8):
N,N’-((1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン-1,3-ジイル)ビス(
プロパン-3,1-ジイル))ビス(1-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキ
サオクタデカン-18-アミド)Int-4(2.16g、2.445mmol)及びビ
ス((9H-フルオレン-9-イル)メチル)((1,1,3,3-テトラメチルジシロ
キサン-1,3-ジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメートInt-
5(1.694g、2.445mmol)の4M HCl/ジオキサン溶液(40mL)
を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、粗Int-6及びInt
-7を得た。Int-6及びInt-7のアセトニトリル溶液(100mL)に、水(0
.17mL、9.782mmol)及びDIPEA(2.56mL、14.67mmol
)を室温で添加し、30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。
粗化合物を、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するCombiFlashカラム
クロマトグラフィにより精製し、1g(52%収率)のInt-8を無色の油状物として
得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.86(d、J=7.82
Hz、2H)、7.77(br.s、1H)、7.66(d、J=7.82Hz、2H)
、7.38(t、J=7.58Hz、2H)、7.24-7.32(m、3H)、4.2
6(d、J=6.85Hz、2H)、4.15-4.20(m、1H)、3.54-3.
58(m、2H)、3.51(d、J=2.93Hz、2H)、3.47(d、J=4.
40Hz、12H)、3.35(t、J=5.14Hz、4H)、3.15(q、J=5
.71Hz、2H)、2.88-2.95(m、2H)、2.04(t、J=7.09H
z、2H)、1.30-1.53(m、6H)、0.40-0.47(m、4H)、0.
00(s、6H)、0.00(s、6H);MS(ES+):m/z=788.45[M
+H]+;LCMS:tR=2.32分。
実施例41:複合体の合成:
複合体は、以下のスキーム1及び2に例示されるように合成される。スキーム1は、第
1に、標的化部分である葉酸が、DCC及びN-ヒドロキシサクシニミドとの反応により
活性化され、次に、保護シロキサンまたはシリルエーテルコアと反応して標的化部分-コ
ア複合体を形成する経路を示す。
スキーム1
複合体は、以下のスキーム1及び2に例示されるように合成される。スキーム1は、第
1に、標的化部分である葉酸が、DCC及びN-ヒドロキシサクシニミドとの反応により
活性化され、次に、保護シロキサンまたはシリルエーテルコアと反応して標的化部分-コ
ア複合体を形成する経路を示す。
スキーム1
実施例43:ビンブラスチン-アルギニルグリシルアスパラギン酸(ビンブラスチン-R
GD)複合体:
ビンブラスチンペイロード及びRGD標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例
41に記載の経路に従って合成される。
GD)複合体:
ビンブラスチンペイロード及びRGD標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例
41に記載の経路に従って合成される。
実施例44:ビンブラスチン-2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]
ペンタン二酸(ビンブラスチン-DUPA)複合体:
ビンブラスチンペイロード及びDUPA標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施
例41に記載の経路に従って合成される。
ペンタン二酸(ビンブラスチン-DUPA)複合体:
ビンブラスチンペイロード及びDUPA標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施
例41に記載の経路に従って合成される。
実施例46:白金(II)-葉酸複合体及び白金(IV)-DUPA酸複合体:
白金(II)及び白金(IV)ペイロードならびにDUPA標的化部分を有するシロキ
サン複合体は、実施例41に記載の経路に従って合成される。
白金(II)及び白金(IV)ペイロードならびにDUPA標的化部分を有するシロキ
サン複合体は、実施例41に記載の経路に従って合成される。
実施例47:フルオロフォア/クエンチャー-葉酸複合体:
フルオロフォア(fluorophor)/クエンチャーペイロード及び葉酸標的化部
分を有するシロキサン複合体は、実施例41に記載の経路に従って合成される。
フルオロフォア(fluorophor)/クエンチャーペイロード及び葉酸標的化部
分を有するシロキサン複合体は、実施例41に記載の経路に従って合成される。
実施例50:パクリタキセル-葉酸複合体:
パクリタキセルペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例4
1に記載の経路に従って合成される。
(パクリタキセルC2位における結合)
(パクリタキセルC7位における結合)
(パクリタキセルC3’位における結合)
(パクリタキセルC10位における結合)
(パクリタキセルC7位における結合及びパクリタキセルC10位における修飾を有する
C10/C7ハイブリッド)。
パクリタキセルペイロード及び葉酸標的化部分を有するシロキサン複合体は、実施例4
1に記載の経路に従って合成される。
(パクリタキセルC2位における結合)
(パクリタキセルC7位における結合)
(パクリタキセルC3’位における結合)
(パクリタキセルC10位における結合)
(パクリタキセルC7位における結合及びパクリタキセルC10位における修飾を有する
C10/C7ハイブリッド)。
実施例51:
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1-
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カルボキシメチル)-11-(
(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1
,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド
)メチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタ
デカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3
H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート:
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1
-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチ
ル)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カ
ルボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザ
ペンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イ
ル)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ
)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(17.62mg、10.30
mmol)のDMF溶液に、Bodipy NHSエステルを添加し、室温で1時間撹拌
した。TLCにより、出発物質の消費が示された。この反応混合物を真空中で濃縮させ、
粗製中間体を得、アセトニトリルでの倍散によって精製して、35mg(粗製)の表題化
合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=1
2.98(s、1H)、12.45(s、1H)、12.28(s、1H)、11.38
(s、1H)、8.62(br.s、1H)、8.55(s、1H)、8.44(br.
s、2H)、8.26(s、2H)、8.20(d、J=6.36Hz、1H)、8.1
6(d、J=6.36Hz、1H)、8.01(s、2H)、7.85(d、J=7.8
3Hz、2H)、7.60-7.68(m、4H)、7.40(d、J=7.34Hz、
1H)、6.85-7.06(m、8H)、6.61(d、J=7.34Hz、2H)、
6.28(d、J=19.56Hz、2H)、4.45(br.s、4H)、4.25-
4.38(m、4H)、4.13(br.s、2H)、3.98(d、J=16.63H
z、2H)、3.55-3.70(m、8H)、3.02-3.07(m、2H)、2.
84-2.89(m、2H)、2.65(br.s、3H)、2.32(d、J=10.
27Hz、4H)、2.22(br.s、6H)、1.82-2.11(m、8H)、1
.42-1.46(m、2H)、1.12-1.27(m、12H)、0.10(br.
s、6H)、0.03(br.s、6H);MS(ES+):m/z=993.40[M
+H]+;LCMS:tR=3.07分。
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1-
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カルボキシメチル)-11-(
(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1
,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド
)メチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタ
デカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メ
チル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3
H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート:
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1
-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチ
ル)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カ
ルボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザ
ペンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル
)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イ
ル)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ
)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(17.62mg、10.30
mmol)のDMF溶液に、Bodipy NHSエステルを添加し、室温で1時間撹拌
した。TLCにより、出発物質の消費が示された。この反応混合物を真空中で濃縮させ、
粗製中間体を得、アセトニトリルでの倍散によって精製して、35mg(粗製)の表題化
合物を青紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=1
2.98(s、1H)、12.45(s、1H)、12.28(s、1H)、11.38
(s、1H)、8.62(br.s、1H)、8.55(s、1H)、8.44(br.
s、2H)、8.26(s、2H)、8.20(d、J=6.36Hz、1H)、8.1
6(d、J=6.36Hz、1H)、8.01(s、2H)、7.85(d、J=7.8
3Hz、2H)、7.60-7.68(m、4H)、7.40(d、J=7.34Hz、
1H)、6.85-7.06(m、8H)、6.61(d、J=7.34Hz、2H)、
6.28(d、J=19.56Hz、2H)、4.45(br.s、4H)、4.25-
4.38(m、4H)、4.13(br.s、2H)、3.98(d、J=16.63H
z、2H)、3.55-3.70(m、8H)、3.02-3.07(m、2H)、2.
84-2.89(m、2H)、2.65(br.s、3H)、2.32(d、J=10.
27Hz、4H)、2.22(br.s、6H)、1.82-2.11(m、8H)、1
.42-1.46(m、2H)、1.12-1.27(m、12H)、0.10(br.
s、6H)、0.03(br.s、6H);MS(ES+):m/z=993.40[M
+H]+;LCMS:tR=3.07分。
5-(N-((2-(((3-(3-(3-(((3S,8S,11S,14R)-1-
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カル
ボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペ
ンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル
)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)
-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(6):
2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イ
ル)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1
H-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)
メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート
(10mg、0.01mmol)及びN5-((S)-1-(((S)-3-アミノ-1
-(((R)-1-カルボキシ-2-(l1-スルファニル)エチル)アミノ)-1-オ
キソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)
-N2-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル
)メチル)アミノ)ベンゾイル)-L-グルタミン(7.7mg、0.01mmol)の
DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.01mL、0.04mmol)を室温で添加
し、1時間撹拌した。LCMSにより、反応を監視した(80%の所望の生成物6を示し
た)。この反応混合物を、ワークアップなしで次のステップにそのまま使用した。MS(
ES+):m/z=857.15[M/2+H]+;LCMS:tR=2.47分。
(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル
)アミノ)フェニル)-11-(アミノメチル)-3,14-ジカルボキシ-8-(カル
ボキシメチル)-1,6,9,12-テトラオキソ-2,7,10,13-テトラアザペ
ンタデカン-15-イル)チオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メチル)チオ)ピリミジン-5-イル
)メチル)スルファモイル)-2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)
-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホネート(6):
2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イ
ル)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1
H-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)
メチル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート
(10mg、0.01mmol)及びN5-((S)-1-(((S)-3-アミノ-1
-(((R)-1-カルボキシ-2-(l1-スルファニル)エチル)アミノ)-1-オ
キソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)
-N2-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル
)メチル)アミノ)ベンゾイル)-L-グルタミン(7.7mg、0.01mmol)の
DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.01mL、0.04mmol)を室温で添加
し、1時間撹拌した。LCMSにより、反応を監視した(80%の所望の生成物6を示し
た)。この反応混合物を、ワークアップなしで次のステップにそのまま使用した。MS(
ES+):m/z=857.15[M/2+H]+;LCMS:tR=2.47分。
2-(6-(ジエチルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル
)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H
-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メ
チル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート(
5a):
1-(3-(3-(((5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(300mg、0.707mmol)のTHF溶液(10mL)に、DIPEA
(0.24mL、1.41mmol)及び5-(クロロスルホニル)-2-(6-(ジエ
チルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホ
ネート(408mg、0.707mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完
了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、こ
れを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィによって精製して、150mg(22%収率)の表題化合物を暗ピンク色の固体とし
て得た。MS(ES+):m/z=965.20[M+H]+、483.40[M/2+
H]+;LCMS:tR=3.47分。
)-5-(N-((2-(((3-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H
-ピロール-1-イル)プロピル)-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)メ
チル)チオ)ピリミジン-5-イル)メチル)スルファモイル)ベンゼンスルホネート(
5a):
1-(3-(3-(((5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(300mg、0.707mmol)のTHF溶液(10mL)に、DIPEA
(0.24mL、1.41mmol)及び5-(クロロスルホニル)-2-(6-(ジエ
チルアミノ)-3-(ジエチルイミノ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゼンスルホ
ネート(408mg、0.707mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応の完
了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、こ
れを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィによって精製して、150mg(22%収率)の表題化合物を暗ピンク色の固体とし
て得た。MS(ES+):m/z=965.20[M+H]+、483.40[M/2+
H]+;LCMS:tR=3.47分。
1-(3-(3-(((5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(4):
1-(3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(750mg、1.66mmol)のTHF:H2O溶液(2.25:0.75
mL)にTPP(1.3g、4.99mmol)を添加し、室温で10時間攪拌した。反
応の完了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させ粗製化合物を得
、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィによって精製して、300mg(42%収率)の表題化合物を無色の油として得
た。MS(ES+):m/z=424.67[M+H]+
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(4):
1-(3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)
-1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5
-ジオン(750mg、1.66mmol)のTHF:H2O溶液(2.25:0.75
mL)にTPP(1.3g、4.99mmol)を添加し、室温で10時間攪拌した。反
応の完了をTLCによって監視した。この反応混合物を真空中で濃縮させ粗製化合物を得
、これを、0~10%メタノール/DCM溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィによって精製して、300mg(42%収率)の表題化合物を無色の油として得
た。MS(ES+):m/z=424.67[M+H]+
1-(3-(3-(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(3):
1,3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1g、2.03mmol)の4M HCl/
ジオキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ
、粗中間体Int-1を得た。粗製中間体Int-1(1.1g、4.02mmol)を
アセトニトリル(20mL)中に溶解させ、1-(3-(ヒドロキシジメチルシリル)プ
ロピル)-1H-ピロール-2,5-ジオン2(865mg、4.06mmol)を添加
し、トリエチルアミン(1.09mL、8.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌
した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~40%酢酸エ
チル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製
して、750mg(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+):
m/z=450.66[M+H]+。
1,1,3,3-テトラメチルジシロキサニル)プロピル)-1H-ピロール-2,5-
ジオン(3):
1,3-ビス(((5-(アジドメチル)ピリミジン-2-イル)チオ)メチル)-1
,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(1g、2.03mmol)の4M HCl/
ジオキサン溶液(20mL)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ
、粗中間体Int-1を得た。粗製中間体Int-1(1.1g、4.02mmol)を
アセトニトリル(20mL)中に溶解させ、1-(3-(ヒドロキシジメチルシリル)プ
ロピル)-1H-ピロール-2,5-ジオン2(865mg、4.06mmol)を添加
し、トリエチルアミン(1.09mL、8.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌
した。この反応混合物を真空中で濃縮させて粗製化合物を得、これを、0~40%酢酸エ
チル/n-ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製
して、750mg(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た。MS(ES+):
m/z=450.66[M+H]+。
実施例52:エンドサイトーシス及びSi-O開裂を実証する撮像研究:
上に示した実施例51は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサン
コアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する2つの異なる蛍光色素(BODIPY
及びローダミン)とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するKB細胞を、葉酸不含培
地で培養した。これらの細胞を、50nMの実施例51と共に氷上で30分間インキュベ
ートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって37℃の培地でインキュ
ベートした。ZeissLSM780レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を使用
して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナルの
共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、t=
0においてインタクトな実施例51が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明らかと
なり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。t=30分
において、BODIPY及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部(すなわち、
エンドソーム内部)の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな実施
例51の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。t=30分において、2つの蛍光
色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された。
上に示した実施例51は、葉酸受容体標的化リガンドと、スペーサ部分と、シロキサン
コアと、シロキサンコアのいずれかの側に位置する2つの異なる蛍光色素(BODIPY
及びローダミン)とを含有する。葉酸受容体アルファを発現するKB細胞を、葉酸不含培
地で培養した。これらの細胞を、50nMの実施例51と共に氷上で30分間インキュベ
ートし、新鮮な培養培地で洗浄し、次に、所望の時間にわたって37℃の培地でインキュ
ベートした。ZeissLSM780レーザー走査顕微鏡を用いた共焦点顕微鏡法を使用
して、両方の色素の結末を同時に監視した。撮像研究により、赤色及び緑色のシグナルの
共局在、ならびに細胞表面上の蛍光色素の重なりによって可視化されているように、t=
0においてインタクトな実施例51が細胞表面上の葉酸受容体に結合したことが明らかと
なり、それにより、本シリコン系複合体の葉酸受容体特異的結合が示された。t=30分
において、BODIPY及びローダミンの蛍光シグナル、ならびに細胞内部(すなわち、
エンドソーム内部)の色素の重なりによって可視化されているように、インタクトな実施
例51の細胞内へのエンドサイトーシスが観察された。t=30分において、2つの蛍光
色素の色分離によって可視化されているように、シロキサンコアの開裂が観察された。
実施例53:細胞データ:
洗浄プロトコル:化合物を添加する1日前に、培養下のKB細胞を、10% FBSを
含む葉酸塩不含RPMI培地中に5,000細胞/ウェルの密度で、白色透明底の96ウ
ェル組織培養プレート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って
希釈して、所望の密度を得た。細胞を、37℃でインキュベーター中にて加湿CO2雰囲
気中で24時間インキュベートさせた。使用済み培地を吸引し、0.3~2000nMの
範囲の濃度である3倍連続希釈の化合物を含有する100μLの新鮮な培地を補充し、D
MSOの最終濃度は0.1%であった。化合物を含まないブランクウェルをまた、0.1
%DMSOを含有する培地で処理した。細胞を2時間インキュベートし、新鮮な培地で4
回洗浄した。37℃のインキュベーターにおいて、100uLの新鮮な葉酸塩不含RPM
I中で、プレートをさらに70時間インキュベートした。70時間の最後に、消費された
培地を除去し、新鮮な培地で細胞を1回洗浄し、次に100μLのPBS中に懸濁させた
。100μLの構成されたCell titer-glo試薬を各ウェルに加え、製造業
者のプロトコルに従ってVICTORプレートリーダーを用いて発光を記録した。
洗浄プロトコル:化合物を添加する1日前に、培養下のKB細胞を、10% FBSを
含む葉酸塩不含RPMI培地中に5,000細胞/ウェルの密度で、白色透明底の96ウ
ェル組織培養プレート内に播種した。細胞を血球計数器で視覚的に計数し、それに従って
希釈して、所望の密度を得た。細胞を、37℃でインキュベーター中にて加湿CO2雰囲
気中で24時間インキュベートさせた。使用済み培地を吸引し、0.3~2000nMの
範囲の濃度である3倍連続希釈の化合物を含有する100μLの新鮮な培地を補充し、D
MSOの最終濃度は0.1%であった。化合物を含まないブランクウェルをまた、0.1
%DMSOを含有する培地で処理した。細胞を2時間インキュベートし、新鮮な培地で4
回洗浄した。37℃のインキュベーターにおいて、100uLの新鮮な葉酸塩不含RPM
I中で、プレートをさらに70時間インキュベートした。70時間の最後に、消費された
培地を除去し、新鮮な培地で細胞を1回洗浄し、次に100μLのPBS中に懸濁させた
。100μLの構成されたCell titer-glo試薬を各ウェルに加え、製造業
者のプロトコルに従ってVICTORプレートリーダーを用いて発光を記録した。
72時間のインキュベーションプロトコル:CellTiter-Glo(CTG)ア
ッセイ(Promega)を用いて、American Type Culture C
ollection(ATCC)から得たKB細胞を含む様々な異なる細胞株の細胞生存
率を測定した。95%以上の生存率を示した細胞のみを使用した。このアッセイのために
、1ウェル当たり5,000個の細胞を、5%FBSを含有するRPMI1640培地(
ThermoFisher Scientific)中の96ウェル組織培養処理プレー
トに播種した。細胞を加湿CO2インキュベーター中で37℃で24時間静置させた。細
胞に、加湿CO2インキュベーター中で37℃で72時間、化合物またはビヒクル対照を
それぞれ2組に投与した。72時間の投与期間の後、CTGアッセイを製造業者の仕様に
従って実施した。VictorX5(PerkinElmer)プレートリーダーを用い
て、蛍光を読み取った。データをPrismソフトウェアを用いて分析し、ビヒクル対照
に対して標準化した。
ッセイ(Promega)を用いて、American Type Culture C
ollection(ATCC)から得たKB細胞を含む様々な異なる細胞株の細胞生存
率を測定した。95%以上の生存率を示した細胞のみを使用した。このアッセイのために
、1ウェル当たり5,000個の細胞を、5%FBSを含有するRPMI1640培地(
ThermoFisher Scientific)中の96ウェル組織培養処理プレー
トに播種した。細胞を加湿CO2インキュベーター中で37℃で24時間静置させた。細
胞に、加湿CO2インキュベーター中で37℃で72時間、化合物またはビヒクル対照を
それぞれ2組に投与した。72時間の投与期間の後、CTGアッセイを製造業者の仕様に
従って実施した。VictorX5(PerkinElmer)プレートリーダーを用い
て、蛍光を読み取った。データをPrismソフトウェアを用いて分析し、ビヒクル対照
に対して標準化した。
参照による組み込み
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の
各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参
照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合
には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
以下に列記される項目を含め、本明細書に言及される公開文献及び特許は全て、個々の
各公開文献または特許があたかも参照により明確かつ個別に組み込まれるかのように、参
照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合
には、本明細書におけるいかなる定義をも含め、本出願が優先する。
均等物
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書
を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、
請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せ
て参照することによって決定されるべきである。
特定の実施形態を詳解してきたが、上記の明細は例証であり制限的ではない。本明細書
を概観すれば、多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。実施形態の全範囲は、
請求項をそれらの均等物の全範囲と併せて参照し、また本明細書をかかる変形形態と併せ
て参照することによって決定されるべきである。
別段の指示がない限り、本明細書及び請求項において使用される成分の量、反応条件な
どを表す数字は全て、全ての事例において「約」という用語で修飾されていると理解され
るものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲
に記載される数値パラメータは、達成が求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値
である。
どを表す数字は全て、全ての事例において「約」という用語で修飾されていると理解され
るものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲
に記載される数値パラメータは、達成が求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値
である。
Claims (3)
- 以下の式で表されるシラノールベースの治療用ペイロード、その薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、互変異性体、溶媒和物又は水和物。
R1及びR2は、それぞれ独立して、C1-6アルキルから選択される。
Dは、エキサテカンである。
Yは、単結合及びC1-20アルキレンからなる群から選択される二価のスペーサー部分であり、
C1-20アルキレンの1、2、3または4個のメチレン単位は、任意にかつ独立して、C3-8シクロアルキレン、C2-10アルケニレン、C2-10アルキニレン、アリール、スピロ環、ヘテロアリール、-NR1Y-、-N(R1Y)C(O)-、-C(O)N(R1Y)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR1Y)-、-NR1Y-C1-15アルキル-NR1Y-C(O)-、-(CH2-CH2-O)s-、-(O-CH2-CH2)s-、-NR1Y-(CH2-CH2-O)s-C1-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-(O-CH2-CH2)s-NR1Y-C(O)-、-S-C0-6アルキル-、-NR1Y-C1-6アルキル-、-N(C1-3アルキル)-C1-6アルキル-NH-C(O)-、-NH-C1-6アルキル-N(C1-3アルキル)-C(O)-、-SO2-NR1Y-C0-6アルキル-、-N(R1Y)SO2-C0-6アルキル-、-SO2-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-、-ヘテロシクリル-C(O)-、-ヘテロシクリル-C0-6アルキル-NR1Y-C(O)-、-NR1Y-C0-6アルキレン-ヘテロシクリル-C(O)-、-O-C1-6アルキレン-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-NR1Y-C(O)-、-O-C1-15アルキレン-C(O)-NR1Y-、-O-C1-6アルキレン-によって置き換わっていてもよい。前記Yは任意に置換されていてもよい。
各出現について独立して、R1Yは、H、C1-6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環または二環ヘテロ環からなる群から選ばれ、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環または二環ヘテロ環は、-COOH、カルボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、ウレア、チオウレア、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド及びスルホンアミドから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
sは1から15のいずれかの整数である。 - R1及びR2がメチルである請求項1記載のシラノールベースの治療用ペイロード。
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US62/347,700 | 2016-06-09 | ||
US201662349274P | 2016-06-13 | 2016-06-13 | |
US62/349,274 | 2016-06-13 | ||
US201762477695P | 2017-03-28 | 2017-03-28 | |
US62/477,695 | 2017-03-28 | ||
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---|---|
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