ES2693247T3 - Derivado de tetrahidrocarbolina - Google Patents

Derivado de tetrahidrocarbolina Download PDF

Info

Publication number
ES2693247T3
ES2693247T3 ES15190651.8T ES15190651T ES2693247T3 ES 2693247 T3 ES2693247 T3 ES 2693247T3 ES 15190651 T ES15190651 T ES 15190651T ES 2693247 T3 ES2693247 T3 ES 2693247T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
tetrahydro
acid
pyrido
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15190651.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Ohata
Shingo Nakatani
Tetsuya Sugiyama
Takashi Morimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2693247T3 publication Critical patent/ES2693247T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilo C1-3, un grupo carbamoilo o**Fórmula** en la que el anillo As representa un monociclo de 5 a 7 miembros, E representa un enlace, un grupo metileno o un átomo de oxígeno, R1-1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo halocoxi C1-4, y m representa un número entero de 0 a 3, a condición 15 de que los grupos representados por una pluralidad de R1-1 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un grupo haloalquilo C1-4, R3 representa un grupo alquilo C1-4, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, el anillo A representa (i) un anillo de carbono monocíclico C3-7, (ii) un anillo de carbono bicíclico C8-10, (iii) un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre o (iv) un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, T representa un enlace, o un grupo alquileno C1-4 lineal, un grupo alquenileno C2-4 o un grupo alquinileno C2-4, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi o un grupo amino), U representa (i) un grupo metileno, (ii) un átomo de oxígeno, (iii) -NR6- (en el grupo, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo) o (iv) un monocíclico de 3 a de 7 miembros, un anillo de carbono puenteado C5-10 o un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 10, opcionalmente sustituido con uno a cinco R7 (en los grupos, R7 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo benciloxi), Y representa (i) un enlace o (ii) un grupo alquileno C1-3 lineal o un grupo alquenileno C2-3, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 representa un grupo metilo), W representa un enlace o un grupo alquileno C1-3 lineal, Z representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre oxidado opcionalmente, q representa un número entero de 1 a 4, r representa un número entero de 0 a 5 y t representa un número entero de 0 a 2, a condición de que los grupos representados por una pluralidad de R1, R2, R3, R5 y R8 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, y dos R3 y R5 unidos al mismo átomo de carbono se puedan tomar juntos con un átomo de carbono para formar cicloalquilo C3-5, respectivamente, una sal del mismo o un solvato del mismo en donde el compuesto no es**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Derivado de tetrahidrocarbolina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de tetrahidrocarbolina que tiene la actividad inhibitoria de ENPP2, una sal del mismo o un solvato del mismo (en lo sucesivo en este documento, denominado como presente compuesto) asl como su uso.
Tecnica anterior
El trastorno de la excrecion urinaria es un trastorno en el que se vuelve diflcil de excretar la orina, y la causa de la misma es la reduccion de la contraction de la vejiga debido a la vejiga neurogenica, la opresion de la uretra debido a la prostatomegalia o similares. En los principales palses avanzados, se dice que incluso el numero de pacientes con trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia supera por lo menos 15 millones. Actualmente, un farmaco general para el trastorno de la excrecion urinaria es antagonistas al, pero se ha informado que en aproximadamente la mitad de ellos, la eficacia del farmaco es insuficiente y el efecto se atenua debido al uso a largo plazo. Sin embargo, en las circunstancias actuales, el desarrollo de un terapeutico eficaz en esos pacientes no es suficiente.
Mientras tanto, ENPP2 (Ectonucleotido Pirofosfatasa /Fosfodiesterasa 2) es denominada tambien autotaxina o liso- FLD y es una enzima que produce acido lisofosfatldico (en lo sucesivo en este documento, abreviado como ALF) que es un lisofosfollpido, en sangre (vease el Documento no patente 1). Dado que la ENPP2 esta altamente expresada en muchos tejidos cancerosos y promueve la movilidad de una celula cancerlgena, se trato como una molecula implicada en la metastasis o infiltration de cancer al principio (vease el Documento de no patente 2), pero se confirmo posteriormente que era una enzima principal productora de ALF y se ha informado de las posibilidades de implication en varias funciones fisiologicas en las que esta implicado el ALF (vease el Documento de no patente 3 y vease el Documento de patente 1). Por ejemplo, dado que el ALF esta implicado en la contraccion de la prostata o la uretra, hay una posibilidad de que la ENPP2, que es una enzima productora del mismo, se convierta en un nuevo objetivo para el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria. Sin embargo, su uso como farmaco para el trastorno de la excrecion urinaria no se muestra en absoluto en los documentos de la tecnica anterior referentes a un inhibidor de ENPP2 que se han presentado previamente, por ejemplo, Documentos de no patente 4 a 6, Documento de patente 2 relativo a un derivado de imidazol, Documento de patente 3 relativo a piperidina y derivados de piperazina, y Documento de patente 4 relativo a un derivado de imidazol.
Por otra parte, como tecnica anterior relativa al presente compuesto, estan los siguientes. Es decir, un agente antibacteriano que tiene actividad inhibidora de la fosfopante teina adeniltransferasa (FPAT) que consiste en un compuesto representado por la formula general (A):
imagen1
en la que el anillo A representa un grupo arilo o heteroarilo en la que un atomo de anillo sustituible arbitrario puede
a 2A^ 2A' 3A
estar sustituido, J representa -NR - etc. (en la que R representa un aralquilo opcionalmente sustituido, etc.), R representa un atomo de hidrogeno, etc., LA representa -(CO)- etc., R4A representa un grupo alifatico C1-C8, etc., un
grupo representado por R esta sustituido con - -(CO)OR etc., (en la que R representa un atomo de hidrogeno etc.) y R5a y R6A representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 5), un antagonista de receptor de benzodiacepina mitocondrial (RBM) que consiste en un compuesto representado por la formula general (B):
imagen2
(en la que el anillo A2B representa un heterociclo monoclclico que contiene nitrogeno, el anillo A3B representa un anillo de carbono monoclclico o un anillo heteroclclico monoclclico, una pluralidad de R1Bs representan cada uno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
independientemente un sustituyente, R2B representa un atomo de hidrogeno o un sustituyente, tB y sB representan cada uno independientemente un numero entero de 0 a 5, una suma de tB y sB es 5 o menos, J1B representa un
2b 3b 4b 5b
atomo de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente, etc., J , J , J y J representan cada uno independientemente un atomo de carbono, etc., XB, YB y ZB representan cada uno independientemente un espaciador en el que el numero de atomos de una cadena principal es de 1 a 3, etc., y Bb representa un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 6), un agonista de receptor intranuclear huerfano que consiste en un compuesto representado por la formula general (D):
imagen3
en la que AD representa -N(R9D)- etc., R1D y R2D representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, etc., R3D representa -C(O)R10D(en la que R10D representa un atomo de hidrogeno, etc.) etc., R4D, R5D, R6D y R7D representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, etc., ,R8Ds representan cada uno independientemente un atomo de halogeno, -C(O)OR23D (en la que R23D representa un atomo de hidrogeno, etc.) o - R27D (en la que R27D representa alquilo opcionalmente sustituido, etc.) y R9Drepresenta alquilo opcionalmente sustituido, etc. (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 7), un inhibidor del factor Xa que consiste en un compuesto representado por la formula general (E):
imagen4
(en la que R1aE, R1bE, R1cE y R1dE representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un halogeno o un grupo alquilo C1-4 etc., R2E y R3E se toman juntos para formar -CH2-CH2-N(-CO-R20E)-CH2- (en la que R20e es fenilo, fenilalquilo C1-4, piridilo o piridil-alquilo C1-4, fenilo esta sustituido con R15aE, y piridilo puede estar sustituido con R14E en su atomo de nitrogeno), AE representa -alquilo C1-4, etc., y R4E representa fenilo que tiene un sustituyente o piridilo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc.(extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 8) y un intermedio de slntesis de un agente de union a colecistocinina o receptor de gastrina que consiste en un compuesto representado por la formula general (G):
imagen5
tiene opcionalmente un sustituyente o un grupo arialquilo que tiene opcionalmente un sustituyente etc.,), ZG representa R8G-alquilo C1-3 etc. (en la que R8^ representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente un sustituyente), R3g representa a halogeno o un grupo alquilo etc., RGrepresenta un grupo alquilo C1-3, y nG y pG representan cada uno un numero entero de 0 a 3 (extracto de una parte de definiciones de grupos) (vease el Documento de patente 9).
Ademas, como tecnica anterior relativa al presente compuesto, hay un inhibidor de FDE (vease los Documentos de patente 10 a 15), un antagonista del receptor de histamina (vease el Documento de patente 16), un antagonista de 5-HT2 (vease el Documento de patente 17), un antagonista de histamina H3 (vease el Documento de patente 18), un antagonista de 5-HT6 (vease el Documento de patente 19), un inhibidor de FPAT (vease el Documento de patente 20), un inhibidor de HDAC (vease el Documento de patente 21), un inhibidor de sFLA2 (vease el Documento de patente 22), un inhibidor de la farnesiltransferasa (vease el Documento de patente 23), un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina II (vease el Documento de patente 24), un antagonista de GDE - 5 (vease el Documento de patente 25), un inhibidor de PTFasa (Vease el Documento de patente 26), un inhibidor de ADAM-TS (vease el Documento de patente 27), un agente anticancerlgeno (vease el Documento de patente 28), un inhibidor de protelna asociada a la cinesina (vease el Documento de patente 29), un inhibidor de Fabl (vease el Documento de patente 30), un derivado de melatonina (vease el Documento de patente 31), un inhibidor de la expresion del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
FCEV (vease el Documento de patente 32) y un antagonista del receptor de insulina (vease el Documento de patente 33) etc.
Seefeld y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, pags. 2241-2244, desvela inhibidores de protelna bacteriana portadora de enoil-acil reductasa (Fabl): Indoles de 2,9-disustituldo 1,2,3,4-tetrahidropi rido[3,4-b] como agentes bacterianos potenciales.
Bhonsle & Huddler, Chemical Engineering Communications, 2008, vol. 194, n.° 11, pags. 1396-1423, desvela un procedimiento novedoso para la deteccion de conformaciones relevantes QSPR inclusive las relacionadas con los inhibidores de protelna de enoil-acil reductasa (Fabl).
Zhang y col., Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, n.° 33, pags. 5239-5242, desvela procedimientos oxidativos para promover reacciones de ciclizacion de cationes iminio.
Sin embargo, el presente compuesto no se describe en la tecnica anterior, y no se sugiere que un compuesto descrito en la tecnica anterior tenga la actividad inhibitoria de ENPP2 o sea eficaz en el trastorno de excrecion urinaria debido a ALF.
[Documentos de la tecnica anterior]
[DOCUMENTOS DE PATENTES]
[Documento de patente 1] Publicacion Internacional N.° 02/062389 [Documento de patente 2] Publicacion Internacional N.° 09/046804 [Documento de patente 3] Publicacion Internacional N.° 09/046841 [Documento de patente 4] Publicacion Internacional N.° 09/046842 [Documento de patente 5] Publicacion Internacional N.° 04/968802 [Documento de patente 6] Publicacion Internacional N.° 04/113300 [Documento de patente 7] Publicacion Internacional N.° 03/099821 [Documento de patente 8] Publicacion Internacional N.° 99/033800 [Documento de patente 9] Publicacion Internacional N.° 97/032860 [Documento de patente 10] Publicacion Internacional N.° 02/064590 [Documento de patente 11] Publicacion Internacional N.° 02/064591 [Documento de patente 12] Publicacion Internacional N.° 00/012076 [Documento de patente 13] Publicacion Internacional N.° 02/088123 [Documento de patente 14] Publicacion Internacional N.° 01/087038 [Documento de patente 15] Publicacion Internacional N.° 02/098875 [Documento de patente 16] Publicacion Internacional N.° 09/055828 [Documento de patente17) Patente U.S. N.° 6350757 [Documento de patente 18] Publicacion Internacional N.° 09/003003 [Documento de patente 19] Publicacion Internacional N.° 07/028460 [Documento de patente 20] Publicacion Internacional N.° 09/102377 [Documento de patente 21] Publicacion Internacional N.° 04/113336 [Documento de patente 22] Publicacion Internacional N.° 00/037022 [Documento de patente 23] Publicacion de la Solicitud Europea N.° 675112 [Documento de patente 24] Documento N.° JP-A-60-246385 [Documento de patente 25] Publicacion Internacional N.° 04/002531 [Documento de patente 26] Publicacion Internacional N.° 03/033496 [Documento de patente 27] Publicacion Internacional N.° 01/087883 [Documento de patente 28] Publicacion Internacional N.° 08/103470 [Documento de patente 29] Publicacion Internacional N.° 05/070930 [Documento de patente 30] Publicacion Internacional N.° 00/072846 [Documento de patente 31] Publicacion Internacional N.° 95/026723 [Documento de patente 32] Publicacion Internacional N.° 06/058088 [Documento de patente 33] Publicacion Internacional N.° 00/016798
[DOCUMENTOS DE NO PATENTES]
[Documento de no patente 1] Journal of Cell Biology, 2002, vol. 158. pags. 227-233
[Documento de no patente 2] Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, 17a edicion, pags.17634-17639 [Documento de no patente 3] Biochim Biophys Acta., 2008, 1781a edicion, vol. 9, pags. 513-518 [Documento de no patente 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, 6a edicion, pags. 16341640
[Documento de no patente 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, vol. 327, 3a edicion, pags. 809-19
[Documento de no patente 6] Biochimica et Biophysica Acta, 2008, vol. 1781, 9a edicion, pags. 588-94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Divulgacion de la invencion
[Problemas que debe resolver la invencion]
Un objetivo de la presente invencion es desarrollar un compuesto que tenga la actividad inhibitoria de ENPP2 que sea un objetivo diferente del de los farmacos existentes con el fin de proporcionar un farmaco util para un paciente con trastorno de excrecion urinaria para el cual los farmacos existentes tienen el efecto insuficiente.
[Medios para resolver el problema]
Los presentes inventores prestaron atencion a la ENPP2 como un nuevo objetivo para prevenir o tratar el trastorno de excrecion urinaria o mejorar sus slntomas y se estudiaron intensivamente con el fin de descubrir un compuesto inhibidor de la misma y, como resultado, se descubrieron los compuestos mostrados por la formula general (I). Ademas, los presentes inventores descubrieron que dichos compuestos son eficaces para prevenir o tratar el trastorno de excrecion urinaria o mejorar sus slntomas, dando como resultado la finalizacion de la presente invencion.
Es decir, la presente invencion es como sigue a continuation:
[1] Un compuesto representado por la formula general (I):
imagen6
en la que R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilo C1-3, un grupo carbamollo o
imagen7
en la que, el anillo AS representa un monociclo de 5 a 7 miembros, E representa un enlace, un grupo metileno o un atomo de oxlgeno, R1-1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo haloalcoxi C1-4, y m representa un numero entero de 0 a 3, a condition de que los grupos representados por una pluralidad de R1-1s puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un grupo haloalcoxi C1-4, R3 representa un grupo alquilo C1-4, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, el anillo A representa (i), un anillo de carbono monoclclico C3-7, (ii) un anillo de carbono biclclico C8-10, (iii) un heterociclo monoclclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (iv) un anillo heteroclclico biclclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, X representa un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono, T representa un enlace o un grupo alquileno C1-4 lineal, un grupo alquenileno C2-4 o un grupo alquinileno C2-4, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi o un grupo amino), U representa (i) un grupo metileno, (ii) un atomo de oxlgeno, (iii) un -NR6- (en el grupo, R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-4) o (iv) un monociclo de 3 a 7 miembros, un anillo de carbono puenteado C5- 10 o un anillo heteroclclico unido de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo benciloxi), Y representa (i) un enlace, (ii) un grupo alquileno C1-3 lineal o un grupo alquenileno C2-3, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 representa un grupo metilo), W representa un enlace o un grupo alquileno C1-3 lineal, Z representa un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o un atomo de azufre opcionalmente oxidado, q representa un numero entero de 1 a 4, r representa un numero entero de 0 a 5, y t representa un numero entero de 0 a 2, a condicion de que los grupos representados por una pluralidad de R1, R2, R3, R5, R7 y R8 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente y dos R3 y dos R5 unidos al mismo atomo de carbono puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar un cocloalquilo C3-5,
5
10
15
20
25
30
35
imagen8
[2] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [1], que se representa por la formula general (II):
imagen9
en la que R3a y R3b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros slmbolos son como se han definido en el anteriormente mencionado [1], a condicion de que R3a y R3b puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
[3] El compuesto de acuerdo con los anteriormente mencionados [1] o [2], en el que Y es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en el grupo, R8 es como se ha definido en el anteriormente mencionado [1]).
[4] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [3], en el que X es un atomo de nitrogeno.
[5] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [3], en el que X es un atomo de carbono.
[6] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [5], en el que R4 es un atomo de hidrogeno.
[7] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (IV- 2):
imagen10
en la que U1 representa un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 es como se ha definido en el anteriormente mencionado [1]). Y1 representa un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8, T1 representa un enlace o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 y en la que otros slmbolos son como se han definido en los anteriormente mencionados [1] y [2].
[8] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [7], en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido, y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido.
[9] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [8], en el que el anillo de carbono puenteado C5-10 en el anillo de carbono puenteado C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 es un biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano.
[10] El compuesto de acuerdo con los anteriormente mencionados [7] u [8], en el que el monociclo de 5 a 7 miembros en el monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 es (i) un anillo de carbono monoclclico C5-7 o (ii) un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[11] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [10], en el que el anillo de carbono monociclico C5-7 es (i) un carbociclo aromatico monociclico C5-7 o (ii) un carbociclo no aromatico monociclico C5-7.
[12] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [11], en el que el carbociclo aromatico monociclico C5-7 es benceno y el carbociclo no aromatico monociclico C5-7 es ciclopentano o ciclohexano.
[13] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [10], en el que el monociclo de 5 a 7 miembros en el monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 es (i) un anillo heterociclico aromatico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, o (ii) un anillo heterociclico no aromatico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
[14] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (IV- 3):
imagen11
en la que todos los simbolos son como se han definido en los anteriormente mencionados [1] a [7].
[15] El compuesto de acuerdo con lo anteriormente mencionado [6], que se representa por la formula general (V):
imagen12
en la que U2 representa un grupo metileno, un atomo de oxigeno o un -NR6-, R5a y R5b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido en el anteriormente mencionado [1], a condicion de que R5a y R5b puedan tomarse conjuntamente con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
[16] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [15], en el que el anillo A es (i) un anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heterociclico biciclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre.
[17] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [15], en el que el anillo A es un anillo de carbono monociclico C5-6 o un anillo de carbono biciclico C9-10.
[18] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [16], en el que el anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es tiofeno, furano, pirazol, isoxazol, tiazol o piridina y el anillo heterociclico biciclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre es benzotiofeno, indol o imidazopiridina.
[19] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [17], en el que el anillo de carbono monociclico C5-6 es ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno o benceno y el carbociclo biciclico C9-10 es naftaleno.
[20] El compuesto de acuerdo con el [14] mencionado anteriormente, en la que el compuesto representado por la formula general (IV-3) es
(1) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin- 2-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxilico, o
(2) acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6- dimetil-1 -piperacinil]acetico.
[21] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [18], en el que el compuesto representado por la formula general (IV-2) es acido 4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico .
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[22] El compuesto de acuerdo con el [19] anteriormente mencionado, en el que el compuesto representado por la formula generala (IV-2) es:
(1) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(2) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(3) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil) ciclohexanocarboxllico,
(4) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2,2]octano-1-carboxllico,
(5) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido [4',3 ':4,5]pyirolo [2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(6) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etil}biciclo[2.2,2]octano-1-carboxllico,
(7) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(8) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2,2]oetano-1-carboxllico,
(9) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(10) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-h]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico, ,
(11) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7- il)-2-oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(12) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)biciclo [2.2.1]heptano-1-carboxllico,
(13) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico,
(14) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidi'o-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil}-1-metilcicIohexanocarboxllico,
(15) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidra-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)- 1-metilciclohexanocarboxllico,
(16) acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil)benzoico,
(17) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(18) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2,l]heptano-1-carboxllico,
(19) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2,2.1 ]heptano-1-carboxllico, o
(20) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico.
[23] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [19], en el que el compuesto representado por la formula general (V) es acido 6-[9-{3-fluorobencil)]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2,2-dimetil)-6-oxohexanoico.
[24] Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado (1), una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo.
[25] Un compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevencion o tratamiento del trastorno de la excrecion urinaria y/o en la mejora de los slntomas del mismo.
[26] Un compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevencion y/o tratamiento del cancer, neumonla intersticial o fibrosis pulmonar, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
[27] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el trastorno de la excrecion urinaria es una excrecion urinaria acompanada de prostatomegalia.
[28] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que se reduce la presion interna en la uretra.
[29] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el slntoma acompanado del trastorno de la excrecion urinaria ralentiza el chorro urinario, la division del chorro urinario, la interrupcion del chorro urinario, la miccion retardada, el esfuerzo al orinar y/o el goteo terminal.
[31] Un agente de disminucion de la presion interna en la uretra, que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo como principio activo.
[32] El compuesto de acuerdo con el anteriormente mencionado [25], en el que el compuesto representado por la formula general (I) como se ha definido en el anteriormente mencionado [1], una sal del mismo o un solvato del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mismo se administra en combinacion con un bloqueador a1 un inhibidor de la 5a-reductasa, un agente anti- androgeno y/o un inhibidor de acetilcolinesterasa.
[Efecto de la invencion]
El presente compuesto es un agente eficaz para prevenir o tratar el trastorno de la excrecion urinaria, en particular, un trastorno de la excrecion urinaria acompanado de prostamegalia y/o mejorar sus slntomas.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra la accion (media ± desviacion tlpica (n = 3 a 6)) del presente compuesto (compuesto descrito en el Ejemplo 3) sobre una presion interna en la uretra de una rata bajo anestesia con uretano.
La Fig. 2 muestra la accion del presente compuesto (compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24)) en una presion interna en la uretra de una rata bajo anestesia con uretano.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se explicara en detalle a continuation.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del atomo de halogeno incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilo C1-3 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un grupo isopropilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilo C1-4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquenileno C2-3 se refiere a un grupo etenileno y a un grupo propenileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquenileno C2-4 se refiere a un grupo etenileno, a un grupo propenileno y a un grupo butenileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquinileno C2-3 se refiere a un grupo etinileno y a un grupo propinileno.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquinileno C2-4 se refiere a un grupo etinileno, a un grupo propinileno y a un grupo butinileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alcoxi C1-3 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alcoxi C1-4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc- butoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquileno C1-3 lineal incluyen un grupo metileno, un grupo etileno y un grupo n-propileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquileno C1-4 lineal incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo n-propileno y un grupo n-butileno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalquilo C1-3 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1- fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1 -fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalquilo C1-4 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1- fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1 -fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un 4-bromobutilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalcoxi C1-3 incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo bromometoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo yodometoxi, un grupo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
difluorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2-
tricloroetoxi, un grupo 3-bromopropoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 2,3-dicloropropoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo haloalcoxi C1-4 incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo bromometoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo yodometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2,2-
tricloroetoxi, un grupo 3-bromopropoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 2,3-dicloropropoxi, un grupo 1-fluorobutoxi, un grupo 4-fluorobutoxi, un grupo 1-clorobutoxi y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo alquilsulfonilo C1-3 incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del grupo cicloalquilo C3-5 incluyen un grupo ciclopropilo, a un grupo ciclobutilo y a un grupo ciclopentilo.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo de carbono moniclclico C3-7" representado por el anillo A incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno y similares, ejemplos del "anillo de carbono monoclclico C5-6" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno y similares, ejemplos del "anillo de carbono biclclico C8-10" incluyen pentaleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares y ejemplos del "anillo de carbono biclclico C9-10" incluyen indeno, perhidroindeno, indano, azuleno, perhidroazuleno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares.
Mientras tanto, en la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heteroclclico monoclclico de 4 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen acetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetra hidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares y ejemplos del "anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heteroclclico biclclico de 8 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen tienopirazol, tienoimidazol, pirazolotiazol, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol,
perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pteridina, nafti ridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina,
perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano y similares, y ejemplos del "anillo heteroclclico biclclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" representado por el anillo A incluyen indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano,
perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, pteridina, nafti ridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, cromano, benzoditiano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "monociclo de 3 a 7 miembros" del "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxa-diazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropi rimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "monociclo de 5 a 7 miembros" del "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U1 incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 3 a 7 miembros" en el "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U es un "anillo de carbono monoclclico C3-7", ejemplos del "anillo de carbono monoclclico C3-7" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ciclohepteno y cicloheptadieno, entre los que, ejemplos del anillo de carbono aromatico monociclico C3-7 incluyen benceno y ejemplos del "anillo de carbono no aromatico monociclico C3-7" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclobuteno, ciclobutadieno, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U o U1 es un "anillo de carbono monociclico C5-7", ejemplos del "anillo de carbono monociclico C5-7" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno, entre los que, un ejemplo del anillo de carbono aromatico monociclico C5-7 incluye benceno y ejemplos del "anillo de carbono no aromatico monociclico C5-7" incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno y cicloheptadieno.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 3 a 7 miembros" en el "monociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U es un "anillo heterociclico monociclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre", ejemplos del "anillo heterociclico monociclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares, entre los que, ejemplos del "anillo heterociclico aromatico monociclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, imidazol, triazol tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina y ejemplos del "anillo heterociclico no aromatico moniciclico de 3 a 7 miembros" incluyen oxirano, aziridina, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol,
tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina,
dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco R7" representado por U1 es un "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre", ejemplos del "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroiso-tiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, oxatiano, dioxano, tiopirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares, entre los que, ejemplos del "anillo heteroclciico aromatico monoclciico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre" incluyen pirrol, imidazol, triazol tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina y ejemplos del "anillo heteroclclico no aromatico monoclclico de 5 a 7 miembros" incluyen pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, per-hidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo de carbono puenteado C5-10" en el "anillo de carbono puenteado C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7" representado por U o U1 incluyen biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.2.2]nonano, adamantano, noradamantano y similares.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo heteroclclico unido de 5 a 10 miembros" en el "anillo heteroclclico unido de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7" representado por U o U1 incluyen azabiciclo[2.1.1]hexano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1- azatriciclo[3,3.1.13'7]decano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano y similares.
En la presente memoria descriptiva, el "monociclo de 5 a 7 miembros" representado por el anillo A es como se ha definido en el "monociclo de 5 a 7 miembros" representado por U1.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "atomo de azufre opcionalmente oxidado" representado por Z incluyen un atomo de azufre, -SO- o -SO2-.
En la presente invencion, el anillo A es preferentemente (i) un anillo de carbono monoclclico C3-6 o (ii) un anillo heteroclclico monoclclico de 4 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, mas preferentemente (i) un anillo de carbono monoclclico C5-6 o (ii) un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, aun mas preferentemente cicloheptano, ciclohexano, ciclohexeno o benceno, o tiofeno, furano, pirazol, isooxazol, tiazol o piridina y mas preferentemente ciclohexano, benceno, tiofeno, piridina, tiazol o pirazol.
En la presente invencion, R1 es preferentemente un atomo de halogeno, un grupo haloalquilo C1-3 o un grupo haloalcoxi C1-3, y mas preferentemente un atomo de halogeno o un grupo haloalquilo C1-3.
En la presente invencion, Z es preferentemente un grupo metileno.
En la presente invencion, W es preferentemente un enlace cuando Z es un grupo metileno y W es un grupo metileno o un grupo etileno cuando Z es un atomo de oxlgeno o un atomo de azufre opcionalmente oxidado.
En la presente invencion, el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es preferentemente un anillo de carbono moniclclico C5-7 y un anillo heteroclclico no aromatico monoclclico de 5 a 7 miembros, mas preferentemente benceno, ciclohexano, ciclopentano, pirrolidina, piperazina y piperidina, y aun mas
preferentemente benceno, ciclopentano o ciclohexano. El "anillo de carbono puenteado C5-10" en el "anillo de carbono puenteado C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7" representado por U o U1 es preferentemente biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano.
5 En la presente invencion es preferentemente un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en el grupo, R8 es como se ha definido anteriormente), mas preferentemente un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente) y aun mas preferentemente un grupo metileno no sustituido.
En la presente invencion, cuando U es un monociclo de 3 a 7 miembros, es preferente, un anillo de carbono 10 puenteado C5-10 o un anillo heteroclclico unido de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7
(en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), un compuesto en el que Y es un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente) y T es un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 es como se ha definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y es un grupo metileno no 15 sustituido y T es un enlace o un grupo metileno no sustituido y es aun mas preferente un compuesto en el que Y es
un grupo metileno no sustituido y T es un enlace.
En la presente invencion, cuando U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto en el que Y es un grupo metileno no sustituido y T es un 20 grupo etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente).
En la presente invencion, el compuesto representado por la formula general (I) es preferentemente un compuesto representado por la formula general (II):
25
imagen13
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente), mas preferentemente un compuesto representado por la formula general (III):
30
imagen14
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente) o un compuesto representado por la formula general (III-I):
imagen15
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente), y aun mas preferentemente un compuesto
5
10
15
20
25
30
representado por la formula general (IV):
imagen16
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) o un compuesto representado por la formula general (IV-1):
imagen17
(en la que todos los sfmbolos son como se han definido anteriormente).
En el presente documento, del compuesto representado por la formula general (IV), cuando U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto representado por la formula general (IV-2):
imagen18
(en la que U1 representa un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), Y1 representa un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8, T1 representa un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5, y en la que otros sfmbolos son como se han definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido en la formula general (IV-2), y es aun mas preferente, un compuesto en el que Y1 es un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido.
De manera similar, del compuesto representado por la formula general (IV-1), cuando U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), es preferente, un compuesto representado por la formula general (IV-3):
5
10
15
20
25
30
35
imagen19
(en la que todos los slmboios son como se han definido anteriormente), es mas preferente, un compuesto en el que Y1 representa un grupo metileno no sustituido y T1 es un enlace o un grupo metileno no sustituido en la formula general (IV-3) y es aun mas preferente, un compuesto en el que Y1 representa un grupo metileno no sustituido y T1 4 5 es un enlace.
Del compuesto representado por la formula general (IV), un compuesto, en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente) es preferentemente un compuesto representado por la formula general (V):
imagen20
(en la que U2 representa un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o un -NR6-, R5a y R5b representa cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente), y mas preferentemente un compuesto representado por la formula general (VI):
imagen21
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente).
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo de carbono monoclclico C3-7 o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente con uno a cinco R7 8s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es un anillo de carbono monoclclico C3-6 o un anillo de carbono biclclico C8-10, y X es un atomo de nitrogeno, es preferentemente:
(1) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3,:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(2) acido trans-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3,:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(3) acido (cis-4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]carbonil)ciclohexil)acetico,
(4) acido (trans-4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]carbonil)ciclohexil)acetico,
(5) acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahididro-7H-pirido[4,,3h4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)benzoico,
(6) acido 4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,S,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3,;4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil)benzoico,
(7) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3,:4,5)pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)benzoico,
(8) acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,,3,:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(9) acido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2- oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(10) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-
il]etil}ciclohexanocarboxllico,
(11) acido cis-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(12) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirralo[2,3-b]piridin-7-il]etil} ciclohexanocarboxllico,
(13) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-2-fiuorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(15) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7-il]-2- oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(16) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(19) acido cis-4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}cicIohexanocarboxllico,
(22) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]piri'olo[2,3-b]piridin-7-il] etil}ciclohexanocarboxllico,
(23) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(25) t acido rans-4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(26) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(29) acido trans-4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(30) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(31) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(32) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluoroben2il)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etil)ciclobexanecarboxllico,
(33) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(36) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil|ciclohexanocarboxllico,
(37) acido trans-4- {2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]etil)ciclohexanocarboxllico,
(38) acido trans-4-{2-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(39) acido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrdhidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(40) acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piri d in-7- il]etil} ciclohexanocarboxllico,
(41) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(43) acido 4-{2-[9-(4-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)benzoico,
(44) acido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(45) acido cis-4-{2-oxo-2-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil} ciclohexanocarboxllico,
(46) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(47) acido cis-4-{2-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(48) acido trans-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5jpirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(49) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}ciclohexanocarboxllico,
(50) acido cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}
ciclohexanocarboxllico,
(51) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-
oxoetil} ciclohexanocarboxllico,
(57) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
etoxibenzoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(58) acido 2-etoxi-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)benzoico,
(59) acido (3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)fenil)acetico,
(60) acido (3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b] piridin-7-il]- 2- oxoetil)fenil)acetico,
(61) acido 4-{3-[9-(3 -fhjorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-3- oxopropil)benzoico,
(62) acido 4-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil)benzoico,
(63) acido 3-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil)benzoico,
(64) acido 3-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil)benzoico,
(65) acido 2-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)benzoico,
(66) acido 3-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)benzoico,
(67) acido 3-cliloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)benzoico,
(68) acido 2-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropil)benzoico,
(69) acido 2-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropiI}benzoico,
(70) acido 2-cloro-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2- oxoetil}carboxllico,
(71) acido 2-fluoro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)carboxllico,
(72) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3 - nietilcarboxllico,
(73) acido 4-{2-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)benzoico,
(74) acido 4-{2- [9-(3 -fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3 ':4,5]pirrolo [2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico,
(75) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-3-
metoxibenzoico,
(76) acido (4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}
fenil)aceti c,
(77) acido (4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil} fenil)acetico,
(78) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
metilbenzoico,
(79) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobcflzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3b4,5]pirrolo(2,3-b]pi ridi n-7-il]-2-oxoetil)-2-
fluorobenzoico,
(80) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
metilbenzoico,
(81) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
metoxibenzoico,
(82) acido (2-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}fenil)acetico,
(83) acido (2-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b] piridin-7-il]- 2- oxoetil)fenil)acetico,
(84) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-3-
metoxibenzoico,
(85) acido 2-(4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} fenil)- 2-metil propanoico,
(86) acido 2-(4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico,
(87) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2- hidroxibenzoico,
(88) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
hidroxibenzoico,
(89) acido 2-(benciloxi)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)benzoico,
(90) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
raetoxibenzoico,
(91) acido 2-metoxi-4- {2-oxo-2-[9-(2,4,5-triiluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il]etil)benzoico,
(92) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,94etrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico,
(93) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2-
metoxibenzoico,
(94) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico,
(95) acido 4'{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil|-2- metoxibenzoico,
(97) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico,
(98) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico,
(101) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(102) acido 4-{2-[9-{3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]'2-oxoetil)-2-
metilbenzoico,
(103) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7'il]- 2-oxoetil)-2- metilbenzoico,
(104) acido 2-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil)benzoico,
(105) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4f,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 2-metilbenzoico,
(106) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-2-m etoxibenzoico,
(111) acido 4- {2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo.]-2-oxoetil)-2- metilbenzoico,
(112) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2'oxoetil)- 2-metilbenzoico,
(113) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)- 2-metilbenzoico,
(114) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil]-2- metilbenzoico,
(118) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2,6-
dimetoxibenzoico,
(119) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetiahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2,6-
dimetoxibenzoico,
(120) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pyndm-7-il]- 2-oxoetil)-
2.6- dimetoxibenzoico,
(125) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirralo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-2,6-
dimetoxibenzoico,
(126) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-2,6- dimetoxibezoico,
(127) acido 2,6-dimetoxi-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]etil}benzoico,
(128) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico,
(129) acido 4-{2-[9-(4-chloi'o-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico,
(130) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico,
(132) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
(133) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2,6- dimetoxibenzoico,
(134) acido cis-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2- oxoetil)ciclobutanocarboxllico,
(135) acido cis-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3h4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetil} ciclobutanocarboxllico,
(136) acido trans-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclobutanocarboxllico,
(137) acido trans-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)ciclobutanocarboxllico,
(138) acido 4-{(lE)-3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]- 3 -oxo-1- propen-1-il)benzoico,
(139) acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil]-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metilciclohexanocarboxllico,
(140) acido cis-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1-metilciclohexanocarboxllico,
(141) acido trans-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2 -oxoetil}- 1-metilciclohexanocarboxllico,
(142) acido trans-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxllico,
(143) acido trans-1-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil)ciclohexanocarboxllico,
(144) acido trans-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-1- metilciclohexanocarboxllico,
(145) acido trans-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxllico,
(146) acido trans-4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoL4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]py mlm-7-il]-2-oxoetil}- 1-metilciclohexanocarboxllico,
(148) acido trans-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxllico,
(149) acido trans-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroJo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxllico,
(150) acido trans4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico,
(151) acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1-metilciclohexaaecarboxllico,
(153) acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-1- metilciclohexanocarboxllico,
(154) acido cis-4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-1- metilciclohexaiiecarboxllico,
(155) acido cis-4-(2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-1- metilciclohexanocarboxllico,
(156) cis-4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-1- metilciclohexanocarboxllico,
(157) acido cis-1-metil-4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3 ':4,5]pirroIo[2,3-b] piridin-7-il]etil} ciclohexanocarboxllico,
(158) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico,
(159) acido cis-4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-1-metilciciohexanocarboxllico,
(160) acido cis-4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobejizil)-5,6,8,9-tetrahidro-71i-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b] piridin-7-il]-2- oxoetil}-1-metilcicIohexanocarboxllico,
(163) acido cis-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}- 1-metilciclohexanocarboxllico,
(169) acido trans-4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2- oxoetil)-1-metilcicIohexanocarboxllico,
(171) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxllico,
(172) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1,2,2-tritncthylciclopentanccarboxllico,
(173) acido (1S,3S)-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-] ,2,2-trimethy1ciclopentanocarboxllico,
(174) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3A b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(176) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]'2-oxoetil}-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxllico,
(177) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-Clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-
1.2.2- trimetilciclopentanocarboxllico,
(178) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(179) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-cloro-3-f]uorobencil)-5,6,8,94etrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirroIo{2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-1,2,2-trimetil ciclopentanocarboxllico,
(180) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(181) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(184) acido (1R,3R)-1,2,2-trimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil)ciclopentanocarboxllico,
(187) acido (1R,3R)-3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(188) acido (1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(189) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(190) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(191) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(192) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(193) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(194) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(195) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(196) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(197) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(201) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,

(202) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(205) acido 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,

(206) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico,

(207) acido 4-{2-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-
oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico, o
(208) acido 4-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico, o una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo heteroclclico monoclclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, y opcionalmente con uno a cinco R7S (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es un anillo de carbono monoclclico C3-6 o un anillo de carbono biclclico C8-10, y X es un atomo de nitrogeno, es preferentemente:
(1) acido 1 -{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1 H-pi razol- 4-carboxllico,
(2) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-5-metil-1H- imidazol-4-carboxllico,
(3) acido 1 -{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxllico,
(4) acido 3-(1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-1H-
1,2,3-triazol-il)propanoico,
(5) acido (1 -{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-1 H-l ,2,3- triazol-il)acetico,
(6) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil) -2- piperidincarboxllico,
(7) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-3-
piperidincarboxllico,
(8) acido (3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7'il]-2-oxoetil)-2-oxo-1- imidazolidinil)acetico,
(9) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8j9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pyrldin-7-il]-3-oxopropil)-3-
piperidincarboxllico,
(10) acido (4-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il)-3-oxopropiI}-1H- 1,2,3 -triazol-1-il)acetico,
(11) acido (1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropiI}-3 - pirrolidinil)acetico,
(12) acido (4-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropiI}-1-
piperazinil)acetico,
(13) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil]-
1,2,3,6-tetrahidro-4-piridincarboxllico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(14) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3 - pirrolidinil)acetico,
(15) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirro1o[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil)-4 -p iperidi nil)acetico,
(16) acido (4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-
piperazinil)acetico,
(17) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,53pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-3-
pirrolidincarboxllico,
(18) acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
pirrolidinil)acetico,
(19) acido (2S)-1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 3 -oxopropil}- 2-pirrolidincarboxllico,
(20) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-4-
piperidincarboxllico,
(21) acido 1 -{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridin-7-il]- 2-oxoetil}-4-piperidincarboxllico,
(23) acido (2R)-1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 3-oxopropil}- 2-pirrolidincarboxllico,
(24) acido (1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-4-
piperidinil)acetico,
(25) acido (1-{3-[9-(3-fluoroben2il)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil)-2-
pirrolidinil)acetico,
(26) acido 1-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-3-
pirrolidincarboxllico,
(27) acido 1-{3-[9-(3-fluoroben2il)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-
piperidincarboxllico,
(28) acido (1-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(30) acido (4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2-oxoetil)-1-piperidinil)acetico,
(32) acido (4-{[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] carbonil)-1- piperidinil)acetico,
(33) acido (4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-1-piperazinil)acetico,
(35) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-1- piperazinil)acetico,
(38) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-4-piperidincarboxllico,
(40) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
piperidincarboxllico,
(43) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3 ':4,5]pirrolo [2,3-b] pi ridi n- 7-il] -2-oxoetil}-4-piperidincarboxllico,
(44) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil)-4-piperidincarboxllico,
(46) acido (1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)-4-piperidinil)acetico,
(48) acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil}-4- piperidinil)acetico,
(52) acido (4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil]-1-piperazinil)acetico,
(54) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil]-1-piperazinil)acetico,
(57) acido (1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]-2-oxoetil]-4-piperidinil)acetico,
(58) acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(61) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metil-4- piperidincarboxllico,
(62) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
metil-4-piperidincarboxllico,
(63) acido 1 -{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2-oxoetil}-4-hidroxi- 4-piperidincarboxllico,
(64) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
hidroxi-4-piperidincarboxllico,
(65) acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-metoxi- 4-piperidincarboxllico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(66) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-
metoxi-4-piperidincarboxllico,
(67) acido rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil]acetico,
(68) acido rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil]acetico,
(69) acido rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}-3,5-dimetil-1-piperazinil]acetico,
(70) acido rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-3,5-dimetil-1-piperazinil]acetico,
(71) acido 1 -{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1,2,3,6- tetrahidro-4-pi ridi ncarboxllico,
(72) acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-
1,2,3,6-tetrahidro-4-piridin carboxl lico,
(73) acido 5-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2-
tiofenocarboxllico,
(74) acido 5-{3-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropil}-2- tiofenocarboxllico, o
(75) acido 5-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- tiofenocarboxllico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un monociclo C3-7 o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente, con uno a cinco R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), el anillo A es (i) un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heteroclclico biciclclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, y X es un atomo de nitrogeno, es preferentemente:
(1) acido cis-4-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(2) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(3) acido trans-4-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(4) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciciohexanocarboxllico,
(5) acido trans-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil3-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxoetil)ciciohexanocarboxllico,
(6) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(8) acido cis-4-(2'{9-[(1,3'dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(9) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil)ciciohexanocarboxllico,
(10) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarhoxilic,
(12) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-24hienil)methy1]-5,6,8,9-tetrahidro'7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(14) acido trans-4-(2-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(15) acido trans-4-(2-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(16) acido trans-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)methyJ]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3'b]piridin-7-il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(18) acido 4-(2-{9-[(6-ehloro-3-pi ridi nil)metil]-5,6,8,94etrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)benzoico,
(20) acido 4-(2-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)benzoico,
(21) acido 4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxoetil)benzoico,
(22) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxoetil)benzoico,
(27) acido [1-(2-{9-[(5-cliloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)- 4-piperidinil]acetico,
(28) acido [[1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(29) acido trans-4-(2-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(30) acido cis-4-(2-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(31) acido trans-4-(2-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(32) acido cis-4-(2-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(42) 2-metoxi-4- [2-oxo-2-(9- {[5 -(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[
(46) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico,
(47) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico,
(50) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil)-2- metilbenzoico,
(51) acido 4-(2-{9-[(5-ch!oro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2-metilbenzoico,
(58) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-
2.6- dimetoxibenzoico,
(59) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico,
(66) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-1-metilciclob exanecarboxllico,
(67) acido trans-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il)-2-
oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico,
(69) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-l-metilciclohexanocarboxllico,
(70) acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirroIo[2,3-b]pyx'idin-7-il}-2-
oxoetil)-1-metilcicIohexanocarboxllico,
(80) acido (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetfahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(81) acido (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico,
(84) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxo
etil)biciclo [2.2,2] octano-1-carboxllico,
(85) acido 4-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin- 7-il}-2-oxoetil)bicicio[2.2.2]octano-1-carboxllico,
(92) acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}
biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,
(93) acido 4-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}
biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,
(94) acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}
biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,
(95) acido 4-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,
(96) acido 4-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxllico,
(97) acido 4-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico, o
(99) acido 4-{2-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxllico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un monociclo C3-7 o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente con uno a cinco R7s (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), y X es un atomo de carbono, preferentemente:
(2) acido 1-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-4- piperidincarboxllico,
(3) acido (4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-1 -
piperazinil)acetico,
(5) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-1- piperazinil)acetico,
(8) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-4-
piperidincarboxllico,
(9) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-4- piperidincarboxllico,
(12) acido cis-4-{2-[9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(13) acido cis-4-(2-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(15) acido cis-4-(2-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(16) acido cis-4-(2-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxllico,
(17) acido (1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-4-
piperidi nil)acetico, o
(19) acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil)-4- piperidinil)acetico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto en el que U es un anillo heteroclclico monoclclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, y opcionalmente con uno a cinco R7s (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente), y X es un atomo de carbono es preferentemente:
(1) acido [1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-4- piperidinil]acetico,
(3) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-4- piperidincarboxllico, (6) acido [4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-1- piperazinil]acetico,
(8) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-4- metil-4- piperidincarboxllico, o
(13) acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-2,6- dimetil-1-piperazinil]acetico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Y, del presente compuesto, un compuesto en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de nitrogeno y el anillo A es un anillo de carbono monoclclico C3-6 o un anillo de carbono biclclico C8-10 es preferentemente:
(1) acido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(2) acido 6-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(3) acido 6-[9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(4) acido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(5) acido 6-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(6) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-[9-(3,4-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(8) acido 6-[9-(3,5-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(9) acido 6-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(10) acido 6-[9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(11) acido 6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(12) acido 6-[9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(13) acido 6-[9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(14) acido 6-[9-(3-ci clohexiipropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rido[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(15) acido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(16) acido 6-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridiii-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(17) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(18) acido 6-[9-(3,4-dimetilbencil)-5,6j8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(19) acido 6-[9-(3,5-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(20) acido 6-[9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(21) acido 6-[9-(3,4-difluorobencil)-5,0,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(22) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(23) 7-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pyrldo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoato de etilo,
(24) 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(25) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b] piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(26) 7-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(27) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pyi'idin-7-il] -7-oxoheptanoato de etilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(28) 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil- 6-oxohexanoato de etilo,
(29) 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoato de metilo,
(31) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo,
(32) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,S]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(33) acido 5-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-oxopentanoico,
(34) acido 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(35) acido 7-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-7-oxoheptanoico,
(36) acido 6-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(37) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridin-7-il]- 6-oxohexanoico,
(38) acido 7-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico,
(39) acido 7-[9-(3-cloro-4-tluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7- oxoheptanoico,
(40) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(41) acido 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(42) acido 7-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoico,
(43) acido 6-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(44) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(45) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(46) acido 6-[9-(3-ehIoro-4-fiuorobenzy1)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(49) acido 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico,
(50) acido 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(51) acido 6-oxo-6-[9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetiahidro-7H-pirido[4',3':4,5)pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(52) acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(53) acido 2-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pyirolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi)-2- metilpropanoico,
(54) acido 3-({2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} amino)-
2,2-dimetilpropanoico,
(55) acido 6-(9--bencil-8',9-dihidroespiro[cicIopropano-1,5'-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin]-7'(6'H)-il)-6-
oxohexanoico,
(56) acido 3-[{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}(metil)amino]-2,2-dimetilpropanoico,
(57) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(58) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico,
(59) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(60) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(61) acido 6-[9-(cicIopentilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(62) acido 6- [9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-
oxohexanoico,
(63) acido 6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(66) acido 6-[9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-di metliil-6-
oxohexanoico,
(67) acido 6-[9-(ciclobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(68) acido 6-[9-(cicIopentiImetil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(69) acido 6-[9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(70) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[2-(feniltio)etil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il)hexanoico,
(73) 5-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-oxopentanoato de metilo,
(74) 6-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]piridin-7-il]- 6-oxohexatioato de metilo,
(75) 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(77) 7-[9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(78) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(79) 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metilo,
(80) 6-(9'-bencil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[4'.3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin]-7'(6'H)-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(81) acido 6-[9-(4-fluoroben2il)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoio,
(82) acido 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(83) acido 7-oxo-7-[9-(4-fenilutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(84) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenoxipropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(85) acido 6-[9-(cicIobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(86) 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo,
(87) acido 6-oxo-6-[9-(2-pheny1etil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(88) acido 7-oxo-7-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoico,
(89) acido 6-[9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(90) 5-oxo-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentatioato de metilo,
(91) 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(92) 6-oxo-6-[9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(93) acido 5-oxo-5-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico,
(94) 6-[9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoato de etilo,
(95) acido 2-({2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil} amino)- 2-metilpropanoico,
(96) 7-oxo-7-[9-(4-fenilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de etilo,
(97) 5-oxo-5-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoato de metlo,
(98) 6-oxo-6-[9-(2-feniletil}-5,6,8,9-tetiahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoato de metilo,
(99) 7-oxo-7-[9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]heptanoato de metilo,
(100) 6-(9-bencil-6,6-dimetil-5,6,8,9detrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(101) acido 5-oxo-5-[9-(2-feniletil)'5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]pentanoico o
(102) 6-(9-bencil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(103) acido 6-[9-(3-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxoliexanoic,
(104) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(105) acido 3-({1-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-1-oxo-2- propanil)amino)-2,2-dimetilpropanoico,
(106) acido {3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi)acetico,
(107) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(108) acido 6-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(111) acido {4-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4-oxobutoxi)acetico,
(114) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]carbonil)oxi)pentanoico,
(115) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pyirolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(116) acido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo [2,3-b] piridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(117) acido 6-[9-(2,3-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo(2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(118) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,6-trifiuorobencil)-5,0,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(119) acido 6-[9-(3-cloro-2-fluorobencil)'5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(120) acido 6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(121) acido 6-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pyjToio[2,3-b|piridin- 7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(122) acido 6-[9-(4-cloro-3-f!uorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(123) acido 6-[9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4j5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(124) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(125) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]hexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(126) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(pentafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- iljhexanoico,
(129) acido 6-[9-(2,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(130) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5jpirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(331) acido 6-[9-(2-fluoro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pyi'ido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-
6- oxohexanoico,
(133) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,5-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(135) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il]hexanoico,
(136) acido 6-[9-(2-fluoro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(139) acido 6-[9-(4-fluoro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(142) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3M,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil]oxi)-2,2- dimetilpentanoico,
(143) acido 4-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidi'o-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil)oxi)-2,2- dimetilbutanoico,
(144) acido 6-[9-(3-fluoro-5-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- oxohexanoico,
(151) acido 6-[9-(3-fluoro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(154) acido 6-[9-(4-diloro-3-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(157) acido 6-[9-(2-fluoro-5-metilbencil)-5,6,8,94etrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(158) acido 6-[9-(2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexano i c,
(162) acido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(163) acido 6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,S,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(164) acido 6-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo(2,3-b]piridin-7-il]-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(166) acido 6-[9-(S-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(167) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,5-tiifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(169) acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil)amino)-2,2- dimetilpentanoico,
(170) acido 4-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]carbonil} amino)-
2,2-dimetilbutanoico,
(171) acido 6-[9-(4-carbamoilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(172) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,94etrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(174) acido 6-[9-(4-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(176) acido 6-[9-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(177) acido 2-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2- metilpropanoico,
(178) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirro1o[2,3'b)pyndiii-7-yrj-3,3' dimetil-6- oxohexanoico,
(179) acido 3,3 -dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5 -trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
7- il]hexanoico,
(180) acido 6-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il]-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico,
(181) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]hexanoico,
(183) acido 6-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3- dlmetil-6- oxohexanoico,
(186) acido 6-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il]-3,3-dime1Hyl- 6-oxohexanoico,
(188) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrclo[2,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
b]piridin-7-il]hexanoico,
(189) acido 3-{2-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-lclrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pyiTo1o[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(190) acido 6-[9-(4-cloro-3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pyndm-7-il] -2,2- dijnetil-6 -oxohexanoico,
(191) acido 6-[9-(4-cMoro-2,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] -2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(192) acido 6-[9-(4-cianobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(193) acido 3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-
2,2-dimetilpropanoico,
(194) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin- 7-il]etoxi)propanoico,
(195) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3': 4,5]pirrolo [2,3- b]piridin-7-il]etoxi}propanoico,
(196) acido 3-{2-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi)-2,2-
dimetilpropanoico,
(197) acido 3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(198) acido 3-{2-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(199) acido 3-{2-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(201) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(2,3,4,6-tetrafluoroben2il)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-
b]piridin-7-il]etoxi}propanoico,
(203) acido 3-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico,
(206) acido 3-{2-[9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(207) acido 3-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(210) acido 2-{3-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2- metilpropanoico,
(211) acido 2-{3-[9-{2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}- 2-metilpropanoico,
(212) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7- il]propoxi)propanoico,
(213) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirido[2,3-b]piridin-7- il]propoxi)propanoico,
(214) acido 2-metil-2-{3-oxo-3-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]propoxi)propanoico,
(215) acido 2-{3-[9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2- metilpropanoico,
(216) acido 2-{3-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(217) acido 2-{3-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(226) acido 6-[9-(3-cloro-4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(229) acido 6-[9-(3-cloro-4-metilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(230) acido 6-[9-(3-fluoro-4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(234) acido 6-[9-(3-fluoro-5-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(235) acido 6-[9-(2-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(238) acido 6-[9-(4-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(241) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-hidroxi-2,2-dimetil- 6-oxahexanoico,
(242) acido 1-{4-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4-
oxobutil)ciclopropanocarboxllico,
(243) acido 1-{4-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-4- oxobutil)ciclopropanocarboxllico,
(244) acido (2E)-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hexenoico,
(245) acido (2E)-6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2- hexenoico,
(246) acido (2S)-2-amino-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, o
(247) acido (2S)-2-amino-6-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6- oxohexanoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Y, del presente compuesto, un compuesto en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de carbono y el anillo A es un anillo de carbono monoclclico C3-6 o un anillo de carbono biclclico C8-10, es preferentemente:
(1) 5-(9-bencil-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo,
(2) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(3) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico,
(4) acido 7-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico,
(5) acido 6-[9-(3-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(6) acido 6-[9-(4-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(8) acido 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(9) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(10) acido 6-[9-(2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(11) acido 6-[9-(4-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(12) acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico,
(13) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(16) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(17) acido 7-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(18) acido 7-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(19) acido 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoico,
(20) acido 7-oxo-7-[9-(3 -fenilpropiI)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-il]heptanoico,
(21) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidm-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoico,
(22) acido 6-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico,
(23) acido 7-{9-[3-(4-fluorofenil)propiI]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico,
(24) acido 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico,
(25) acido 7-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico,
(26) acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(27) 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(28) 6-[9-(4-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(29) 6-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-il] -6-oxohexanoato de metilo,
(30) 6-[9-(3-metilbencil)-3,3,4,9-tetrahidm-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(31) 6-(9-(2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-catbolin-2-il]-6-xohexanoato de metilo,
(32) 6-[9-(4-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(33) 6-oxo-6-[9-(3-plienilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-bcta-carbolin-2-il]hexanoato de metilo,
(3 4) 6- [9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(36) 7-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-earbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(37) 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de etilo,
(38) acido 6-[9-(3-metilbencil)-I,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(39) acido 6-[9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(40) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(41) 7-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-il)-7-oxoheptanoato de etilo,
(42) 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(43) 6- [9-(3-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il] -6-oxohexanoato de metilo,
044) 4- {[2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metil) benzoato de metilo,
(45) 6- [9-(4-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il] -6-oxohexanoato de metilo,
(47) 7-oxo-7-[9-(3 -fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]heptanoato de etilo,
(4 8) 7-[9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro -2H-beta-carbolin-2-il] -7-oxoheptanoato de etilo,
(49) 7-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-7-oxoheptanoato de etilo,
(50) 6-{9-[3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(51) 7- {9- [3-(4-fluorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-7-oxoheptanoato de etilo,
(52) 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoato de etilo,
(53) acido 5-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoico,
(54) acido 6-[9-(2-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(55) acido 6-[9-(2-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(56) acido 6-[9-(4-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoico,
(57) 6-[9-(2-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(58) 6-[9-(2-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(59) 6-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de etilo ,
(60) 7-{9-[3-(3-clorofenil)propil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoato de metilo,
(62) 6-[9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-6-oxohexanoato de metilo,
(63) 2-{[2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il]metil)benzoato de metilo,
(64) 6-oxo-6-{9-[2-(trifluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)hexanoato de metilo,
(68) acido 6-[9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(69) acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(70) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(71) acido 6-[9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico, o
(75) acido 6-[9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-3,3-dimetil-6-oxohexanoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Y, del presente compuesto, un compuesto en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de nitrogeno y el anillo A es (i) un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heteroclclico biclclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, es preferentemente:
6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-
2.2- dimetil-6-oxo-6-[9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridin-7-
2.2- dimetil-6-oxo-6-[9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridin-7-
(1) acido 6-oxo-6-[9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(2) acido 6-oxo-6-[9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(3) acido 6-{9-[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(4) acido oxohexanoico,
(9) acido il]hexanoico,
(10) acido il]hexanoico,
(11) acido 6-{9-[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico,
(12) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoio,
(17) 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo,
(20) acido 6-{9-[( 1,3-dimetil-1 H-pi razol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(22) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3-:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(23 ) acido 6-{9-[(1-metil-1H-indol-4-il)metil] -5,6,8,9 -tetrahidro-7H-pirido [4',3 ':4,5 ]pirrolo [2,3 - b]piridin-7-il)-6- oxohexanoico,
(24) acido 6-[9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirro1o[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(25) acido 6-[9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(28) 6-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil- 6-oxohexanoato de metilo,
(30) acido 6-oxo-6-[9-(3-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(31) acido 6-[9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(32) acido 6-[9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(34) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-
6- oxohexanoico,
(36) 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6- oxohexanoato de metilo,
(37) acido 6-oxo-6-[9-(4-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(38) acido 2,2-dimetil-6-(9-[( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.5]pirrolo[2,3-b]piridin-
7- il)-6-oxohexanoico,
(40) acido 6-{9-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(43) acido 6-oxo-6-[9-(2-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]hexanoico,
(44) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il)-6-oxohexanoico,
(46) acido 6-{9-[( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]pi ridi n-7-il}-6-
oxohexanoico,
(47) acido 6-{9-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(50) acido 2,2-dimetil-6-{9-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7-il)-6-oxohexanoico,
(52) acido 6-(9-bencil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(55) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(56) acido 6-{9-[(5-fluoro-2-piridmil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(57) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1 H-pirazol-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pyrj'oJo[2,3-b]pi ridin-7- il)-6-oxohexanoico,
(58) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3-:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(59) acido 6-{9-[(3-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxobexanoic,
(60) acido 6-{9-[(6-cloro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(61) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(62) acido 6-{9-[{3-fluoro-4-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(63) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6- oxohexanoico,
(64) acido 6-{9-[(5-fluoro-3-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(65) acido 6-{9-[(3-fluoro-2-piridmil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil - 6-oxohexanoico,
(66) acido 6-{9-[(4-cloro-2-piridinil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(67) acido 6-{9-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetliyl-6-oxohexanoico,
(68) acido 6-{9-[(2-cloro-4-piridinil)metil]-5,0,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(69) acido 6-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il) -2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(70) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pi ridi n-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(74) acido 6-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pyi'ido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(76) acido 6-{9-[(5-carbamoil-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico add,
(77) acido 6-{9-[(5-ciano-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(79) acido 6-{9-[(2-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(82) acido 6-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6- oxohexanoico,
(84) acido 6-{9-[(4-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(85) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(89) acido 6-{9-[(5-cloro2-tienil)tnetil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3 -dimetil-6- oxohexanoico,
(90) acido 6-{9-[(2,S-dimethy1-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(91) acido 6-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il) -3,3 -dimetil-6 - oxohexanoico,
(95) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-
3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(96) acido 6-{9-[(1,3-dlmetil-1 H-pi razoi-5-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(97) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazoI-4-il)metil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetiahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(98) acido 6-{9-[(5-fluoro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(99) acido 3-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetoxi)- 2,2-dimetilpropanoico,
(100) acido 3-(2-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pyrldo[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(101) acido 3-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirido[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetoxi)- 2,2-dimetilpropanoico,
(102) acido 3-(2-{9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pi rido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(106) acido 2-(3-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3';4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(107) acido 2-(3-{9-[(5-cloro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirroIo[2,3-b]piridin-7-il}-3 -oxoprop oxi)-2-metilpropanoico,
(108) acido 2-(3-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3-
oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(111) acido 6-{9-[(4,5-dicloro-2-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(112) acido 6-{9-[(5-fluoro-3-tienil)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(118) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il)-6-oxohexanoico,
(127) acido (2Z)-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-
hexenoico, o
(128) acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo- 2-hexinoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
Y, del presente compuesto, un compuesto en el que U es un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), X es un atomo de carbono, y el anillo A es (i) un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (ii) un anillo heteroclclico biclclico C8-10 que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, es preferentemente:
(1) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(2) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(3) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(5) acido 6-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico,
(7) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico, o
(8) acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
En la presente invencion, a menos que se indice de forma expllcita otra cosa, como es evidente para un experto en la tecnica, un slmbolo:
imagen22
representa que un sustituyente esta unido a un lado opuesto de un plano de papel (es decir, configuracion a),
imagen23
representa que un sustituyente esta unido a un lado proximo de un plano de papel (es decir, configuracion p) y
imagen24
representa configuracion a, configuracion p o una mezcla arbitraria de las mismas.
En la presente invencion, salvo que se indique particularmente, se incluyen todos los isomeros. Por ejemplo, un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
grupo alquilo incluye un grupo lineal y un grupo ramificado. Ademas, un isomero debido a la presencia de un carbono asimetrico etc. (cuerpo R, S, configuration a, p, enantiomero, diastereomero), un cuerpo opticamente activo que tiene rotation optica (formas D, L, d, y 1), una forma polar por separation cromatografica (alta forma polar, baja forma polar), un compuesto en equilibrio (p. ej., tautomero generado en una union amida etc.), un isomero rotacional, una mezcla de ellos en una proportion arbitraria y una mezcla racemica estan todos incluidos en la presente invention.
El compuesto representado por la formula general (I) se convierte en una sal correspondiente mediante el procedimiento conocido. Como sal, es preferente, una sal soluble en agua. Ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de adicion a acidos (p. ej., sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato, sales de acidos organicos, tales como acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), sales de un metal alcalino (potasio, sodio etc.), sales de un metal alcalinoterreo (calcio, magnesio etc.), sales amonio o sales de una amina organica farmaceuticamente aceptable (p.ej. tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fentilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.) etc.
El compuesto representado por la formula general (I) y su sal tambien puede convertirse en un solvato. Es preferente que el solvato sea de baja toxicidad y soluble en agua. Ejemplos de un solvato adecuado incluyen solvatos con agua, o un disolvente de alcohol (p. ej. etanol etc.).
Ademas, cada atomo que constituye el compuesto representado por la formula general (I) se puede sustituir con un isotopo del mismo (p. ej. 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc.) etc.
[PROCEDIMIENTOS PARA PRODUCIR ELPRESENTE COMPUESTO]
El presente compuesto representado por la formula general (I) puede producirse, por ejemplo, por el siguiente procedimiento, por el procedimiento mostrado en los Ejemplos o por un procedimiento de conformidad con ellos.
Del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-A):
imagen25
(en la que T2 representa un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5, R4-1 representa un grupo alquilo C1-4, y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 1 de las etapas de reaction y, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es un grupo metileno, T es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente) y R4 es un atomo de hidrogeno, sometiendo posteriormente al compuesto representado por la formula general (I-A) a una reaccion de desproteccion.
En el presente documento, la reaccion de desproteccion, por ejemplo, en el caso de una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, se lleva a cabo, por ejemplo, de 0 a 40 °C mediante hidroxido de un metal alcalino (p. ej. hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (p. ej. hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato potasico, etc.) o mediante una solution acuosa del mismo o una mezcla del mismo en un disolvente organico (p. ej. metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen26
(en la que Rp representa un grupo protector para un grupo amino (p. ej. un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo tritilo, un grupo o-nitrobencenosulfenil, etc.), X1 y X2 representan un atomo de halogeno, Ta representa un grupo alquileno C1-3 lineal no sustituido, Tb representa un grupo alquileno C1-3 lineal sustituido con uno o dos R5 y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-1 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-3) y un compuesto representado por la formula general (I-A-4) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietllico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etil acetato, etc.) y en presencia o ausencia de un catalizador (p. ej., yoduro potasico, yoduro sodico, yoduro de tetrabutilamonio, etc.) en presencia de una base (p. ej., carbonato potasico, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio etc.).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-2 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-5) de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.), Como alternativa, la reaccion 1-2 tambien se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-5) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo mediante una solucion alcalina acuosa (p. ej., solucion acuosa de bicarbonato sodico o solucion de hidroxido sodico, etc.) en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, eter dietllico etc.).
En la formula 1 de las etapas de reaccion, la reaccion 1-2’ es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, por un procedimiento usando un agente de condensacion, por un procedimiento usando un haluro de acido, por un procedimiento usando un anhldrido de acido mixto, etc.
El procedimiento usando un agente de condensacion se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-A-6) de 0°C hasta una temperatura de reflujo usando un agente de condensacion (p. ej., 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloruro de etileno (EDC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, anhldrido clclico del acido 1-propilfosfonico (PPA), etc.) y con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente y en presencia o ausencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
El procedimiento usando haluro de acido se realiza, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6) con un agente de halurizacion de acido (p. ej.,cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) o sin un disolvente y haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etil acetato, etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.). Como alternativa, el procedimiento usando haluro de acido tambien se puede realizar haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo usando una solucion alcalina acuosa (p. ej., solucion acuosa de bicarbonato sodico o solucion de hidroxido sodico, etc.) en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (p. ej. sal de amonio cuaternario tal como cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc. y otros).
Por otra parte, el procedimiento usando un anhldrido de acido mixto tambien se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6) con un haluro de acido (p. ej.,cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.), o con un derivado de acido (p. ej. cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) y haciendo reaccionar el anhldrido de acido mixto resultante con un compuesto representado por la formula general (I-A-1) de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, etc.).
Es deseable que tales reacciones se realicen en atmosfera de gas inerte (argon, nitrogeno, etc.) en condiciones anhidras.
Del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-B):
imagen27
(en la que Uh representa un atomo de oxlgeno o un -NR6- y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 2 de las etapas de reaccion y, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es -N(CH3)-, sometiendo as! mismo a un compuesto, en el que Uh es -NH-, del compuesto representado por la formula general (I-B), a una reaccion de aminacion reductora. Por su parte, del compuesto representado por la formula general (I), se puede producir un compuesto, en el que U es un atomo de oxlgeno o un -NR6- (en el grupo, R6 es como se ha definido anteriormente), T es un grupo alquileno C1-3 lineal opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en el grupo, R5 es como se ha definido anteriormente) y R4 es un atomo de hidrogeno, sometiendo posteriormente al compuesto representado por la formula general (I-B) a una reaccion de desproteccion.
En el presente documento, la reaccion de aminacion reductora es bien conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, por reaccion de 0 a 100 °C en un disolvente mixto de un disolvente organico inerte (dimetilformamida, dimetilsulfoxido, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, eter dietllico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) y acido acetico en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio etc.).
Por otra parte, la reaccion de desproteccion, por ejemplo, en el caso de una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico (p. ej., metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) usando hidroxido de un metal alcalino (p. ej. hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (p. ej. hidroxido de bario, hidroxido de calcio etc.) o carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato potasico etc.) o usando una solucion acuosa del mismo o una mezcla del mismo.
imagen28
(en la que X3 y X4 representan cada uno independientemente un atomo de halogeno, Uht representa un grupo hidroxi 5 o un grupo amino y en la que otros sfmbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 2 de las etapas de reaccion, la reaccion 2-1 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-2 y la reaccion 2-2 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-1.
10 Del compuesto representado por la formula general (I-A-3) en la formula 1 de las etapas de reaccion, se puede producir un compuesto representado por la formula general (l-A-3a):
imagen29
15
(en la que R3c y R3d representan cada uno independientemente un grupo metilo y en la que otros simbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 3 de las etapas de reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
imagen30
(en la que X5 representa un atomo de halogeno y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 3 de las etapas de reaccion, la reaccion 3-1 se puede llevar a cabo por el mismo procedimiento que el de la reaccion 1-1. la reaccion 3-2 es conocida y se realiza, por ejemplo, por una reaccion de aproximadamente - 10 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, eter dietllico, etc.) en presencia de un agente reductor (hidruro del aluminio de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, complejo de borano-piridina, complejo de borano-tetrahidrofurano, etc.). Como alternativa, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 200 °C en un disolvente inerte [disolvente eter (p. ej., tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, eter dietllico, etc.), en un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, etc.), en un disolvente de benceno (p. ej., benceno, tolueno, etc.), en un disolvente cetonico (p. ej., acetona, metil etil cetona, etc.), en un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, etc.), en un disolvente de amida (p. ej., dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico o un disolvente mixto de dos o mas de los mismos etc.] en presencia de un catalizador de hidrogenacion (p. ej., paladio sobre carbono, negro de paladio, paladio, hidroxido de paladio, dioxido de platino, nlquel, nlquel Raney, cloruro de rutenio, etc.), en presencia o ausencia de un acido inorganico (p. ej., acido clorhldrico, acido sulfurico, acido hipocloroso, acido borico, acido tetrafluoroborico etc.) o de un acido organico (p. ej., acido acetico, acido p-toluenosulfonico, acido oxalico, acido trifluoroacetico, acido formico, etc.), en atmosfera de hidrogeno a presion normal o a mayor presion, o en presencia de formiato de amonio. Cuando se usa el acido inorganico o el acido organico, se puede usar una sal de los mismos.
Y, la reaccion 3-3 es conocida y se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-3a-2) y formaldehldo de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietllico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etil acetato, etc.) en presencia de un acido (p. ej., cloruro de hidrogeno, acido sulfurico, acido acetico, acido trifluoroacetico etc.).
Del compuesto representado por la formula general (I-A-6) en la formula 1 de las etapas de reaccion, se puede producir un compuesto representado por la formula general (l-A-6a):
imagen31
(en la que, TS representa un grupo metileno o un grupo etileno, y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 4 de las etapas de reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
40
Formula 4 de las etapas de reaccion
imagen32
(en la que, X6 representa un grupo saliente (p. ej., un atomo de halogeno, etc.), Rp1 representa un grupo protector para un grupo hidroxi (p. ej., un grupo metoximetilo, un grupo bencilo o un grupo tetrahidropiranilo, etc.) y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula 4 de las etapas de reaccion, la reaccion 4-1 es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6a-2) y un compuesto representado por la formula general (I-A-6a-3) de -78 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietllico, dioxano, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) en presencia de una base (p. ej., hexametildisilazida de litio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de sodio, etc.).
Por otra parte, del compuesto representado por la formula general (I-A-6), se puede producir un compuesto representado por la formula general (I-A-6b):
imagen33
(en la que TSS representa un enlace o un grupo metileno y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) por el procedimiento mostrado en la siguiente formula 5 de las etapas de reaccion.
imagen34
En la formula 5 de las etapas de reaccion, la reaccion 5-1 es conocida y puede llevarse a cabo, por ejemplo, de 0 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., metanol, etanol etc.) en presencia o ausencia de una base (p. ej., metoxido de sodio, etoxido de sodio, etc.). Y, la reaccion 5-2 es conocida, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-A-6b-1) con un agente de halurizacion de acido (p. ej.,cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano eter dietllico, tetrahidrofurano, dimetoxietano etc.) o sin un disolvente, haciendo reaccionar el haluro de acido resultante de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., cloroformo, diclorometano, eter dietllico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etil acetato, etc.) en presencia de un agente de diazometilacion (p. ej., diazometano, trimetilsilidiazometano, etc.) y sometiendo a la diazometil cetona resultante a una reaccion de -20 °C hasta una temperatura de reflujo en un disolvente organico (p. ej., dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano etc.) o sin disolvente en presencia de un alcohol (p. ej., metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol bencllico, etc.) en presencia de una base (p. ej., piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.).
De un compuesto representado por la formula general (I-C):
imagen35
5 (en la que Y2 representa un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente), cuando el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en el grupo, R7es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es un anillo de carbono monoclclico C5-7 o un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 7 miembros que tiene un atomo de carbono que se une a Y2, o U1 es un anillo de carbono 10 puenteado C5-10 opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7, se puede producir un compuesto objetivo sometiendo a un compuesto representado por la formula general (I-A-1) y un compuesto representado por la formula general (I-C-1):
15
20
imagen36
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente) a la misma reaccion que la reaccion 1-2’ en la formula de los pasos de reaccion 1, o tambien se puede producir sometiendo a un compuesto representado por la formula general (I-C-2):
imagen37
(en la que todos los slmbolos son como se han definido anteriormente) y a un compuesto representado por la formula general (I-C-1) a la misma reaccion que la reaccion 1-2’ en la formula de los pasos de reaccion 1 y sometiendo posteriormente a la misma reaccion que la reaccion 1-1 en la formula de los pasos de reaccion 1 usando 25 un compuesto representado por la formula general (I-A-4).
Por otra parte, del compuesto representado por la formula general (I-C), se puede producir un compuesto en el que el "monociclo de 5 a 7 miembros" en el "monociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en la formula, R7 es como se ha definido anteriormente)" representado por U1 es un anillo heteroclclico 30 monoclclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno que tiene un atomo de nitrogeno que se une a Y2, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-C-3):
imagen38
35 (en la que X7 representa un atomo de halogeno y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la formula general (I-C-4):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen39
(en la que el anillo D representa un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en el grupo, R7 es como se ha definido anteriormente), X8 representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno y en la que otros slmbolos son como se han definido anteriormente) a la misma reaccion que la reaccion 1-1 en la formula de los pasos de reaccion 1. Ademas, del compuesto representado por la formula general (I), tambien se puede producir un compuesto en el que U es un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7 (en los grupos, R7 es como se ha definido anteriormente), Y representa un enlace o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 es como se ha definido anteriormente), T es un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 es como se ha definido anteriormente), y R4 es un atomo de hidrogeno, sometiendo adicionalmente al compuesto representado por la formula general (I-C) a una reaccion de desproteccion. En el presente documento, ejemplos del "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno" en el "anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido con uno a cinco de R7", representado por el anillo D incluyen pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisooxazol, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, triazol triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidrooxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina,
dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, perhidrooxazepina,
perhidrotiazepina, diazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiaazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y perhidrotiadiazepina.
Ademas, el compuesto representado por la formula general (I-C-3) se puede producir por el mismo procedimiento que el procedimiento para la production del compuesto representado por la formula general (I-B-1) en la formula de las etapas de reaccion 2.
En la formula anterior de las etapas de reaccion, se puede realizar un procedimiento para introducir un grupo protector en un grupo amino por el procedimiento descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999, por ejemplo, en la introduction de un grupo protector tal como un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo tritilo, un grupo o- nitrobencenosulfenilo, etc. de Rp, la introduccion puede realizarse por una reaccion de - 50 a 100 °C en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, etil acetato o agua usando dicarbonato de di-terc-butilo, cloruro de benciloxicarbonilo, cloruro de fluorenilcarbonilo, cloruro de tritilo, cloruro de o-nitrobencenosulfenilo o similares, respectivamente, Entonces, si es necesario, la introduccion se puede realizar usando una base tal como aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, usando sales de acidos organicos tales como 2-etilhexanoato y 2-etilhexanoato de potasio, o usando bases inorganicas tales como hidroxido de sodio y carbonato potasico.
En la formula anterior de las etapas de reaccion, una reaccion para desproteger un grupo protector para un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo amino es bien conocida y ejemplos incluyen una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, una reaccion de desproteccion en condiciones acidicas, una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis, una reaccion de desproteccion de un grupo sililo, una reaccion de desproteccion usando un metal, una reaccion de desproteccion usando un compuesto organometalico y similares.
Por ejemplo, la reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina se realiza a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico (metanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proportion arbitraria) usando hidroxido de un metal alcalino (hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (carbonato de sodio, carbonato potasico, etc.) o usando una solution acuosa del mismo o una mezcla del mismo.
Por otra parte, una reaccion de desproteccion en condiciones acidicas,se lleva a cabo por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente organico (diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, acetato de etilo o anisol solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proporcion arbitraria) en un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, etc.), o un acido inorganico (acido clorhidrico, acido sulfurico etc.) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrogeno/acido acetico etc.).
La reaccion de desproteccion por hidrogenolisis se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 200 °C en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
disolvente organico (disolvente eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, eter dietllico, etc.), en un disolvente de alcohol (metanol, etanol, etc.), en un disolvente de benceno (benceno, tolueno, etc.), en un disolvente cetonico (acetona, metil etil cetona, etc.), en un disolvente de nitrilo (acetonitrilo, etc.), en un disolvente de amida (N,N-dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico o en un disolvente mixto de dos o mas de estos), en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio, oxido de platino, nlquel Raney etc.), bajo atmosfera de hidrogeno a presion normal o a mayor presion, o en presencia de formiato de amonio.
La reaccion de desproteccion de un grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico que es miscible con agua (tetrahidrofurano o acetonitrilo solo, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre si en una proportion arbitraria) usando fluoruro de tetrabutilamonio.
La reaccion de desproteccion usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente acldico (acido acetico, teniendo el tampon un pH de 4,2 a 7,2, o en un disolvente mixto de las soluciones y un disolvente organico tal como tetrahidrofurano) en presencia de un cinc en polvo aplicando ultrasonidos o sin aplicacion de ultrasonidos.
La reaccion de desproteccion usando un complejo metalico se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C en un disolvente organico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4-dioxano, etanol, etc.), agua o en un disolvente mixto de los mismos en presencia de un reactivo trampa (hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidona, etc.), en un acido organico, tal como acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexanoico, etc. ) y/o una sal de acido organico (2-etilhexanoato de sodio, 2- etilhexanoato de potasio, etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.), usando un complejo metalico (tetrakistrifenilfosfinapaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris (trifenilfosfina)rodio (I), etc.).
Como alternativa, ademas de lo anterior, la reaccion de desproteccion puede realizarse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo carboxilo incluyen metilo, etilo, ferc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo, etc.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo,, un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo alilocarbonilo (Alloc), un 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetil(SEM) y similares.
Ejemplos de un grupo protector para un grupo hidroxi incluyen metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1 -etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (tEs), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivalollo, benzollo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, alilocarbonilo (Alloc), 2,2,2 - tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
Del presente compuesto, se pueden producir compuestos distintos de los mostrados anteriormente por el procedimiento conocido, por ejemplo, el procedimiento descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999 y similares, o usando una combinacion de un procedimiento en el que se modifica una parte del procedimiento conocido y similares.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, los compuestos representados por la formula general (I-A-3), por la formula general (I-A-4), por la formula general (I-A-5), por la formula general (I-A-6), por la formula general (IB-2), por la formula general (I-B-3), por la formula general (I-A-3a-5), por la formula general (I-A-3a-6), por la formula general (I-A-6a-2), por la formula general (I-A-6a-3), por la formula general (I-A-6b-2), por la formula general (I-C-1), por la formula general (I-C-2) y por la formula general (I-C-4), respectivamente, son conocidos, o pueden producirse facilmente por el procedimiento conocido tal como Tetrahedron Letters, 2002, Vol. 43, N.° 22, pags. 4059-4061 y por el documento WO 2000/52032 y similares.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, puede llevarse a cabo una reaccion que acompana al calentamiento usando un bano de agua, un bano de aceite, un bano de arena o un microondas como resulta evidente para un experto en la tecnica.
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, se puede usar, convenientemente, un reactivo de soporte de la fase solida soportado por un pollmero de alto peso molecular (p. ej., poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
En cada reaccion de la presente memoria descriptiva, el producto de reaccion puede purificarse por medios de purification ordinarios, por ejemplo, un procedimiento tal como destilacion a presion normal o a presion reducida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cromatografla llquida de alta resolution usando gel de sliice o silicato de magnesio, cromatografla en capa fina, resina de intercambio ionico, resina de barrido, cromatografla en columna, lavado, o recristalizacion. La purification puede realizarse para cada reaction, o puede realizarse despues de la finalization de varias reacciones. [TOXICIDAD]
Dado que la toxicidad del presente compuesto es baja, puede usarse de forma segura como medicamento. [APLICACION A LOS MEDICAMENTOS]
El presente compuesto es util como agente para prevenir o tratar el trastorno de la excretion urinaria, en particular, un trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia y/o mejorar sus slntomas acompanados de trastorno de la excrecion urinaria (disminucion del chorro urinario, division del chorro urinario, interruption del chorro urinario, miccion retardada, esfuerzo al orinar, goteo terminal etc.). Ademas, El presente compuesto es util como agente para tratar cancer, neumonla intersticial o fibrosis pulmonar, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
El presente compuesto puede administrarse combinando, por ejemplo, con un bloqueador al (p. ej., tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, bunazosina, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, doxazosina mesilato, urapidilo, AIO-8507L, etc.) y similares, con un inhibidor de la acetilcolinestereasa (por ejemplo, distigmina, neostigmina, etc.), con un inhibidor de la 5a-reductasa (p. ej., finasterida, GI-998745, etc.) o con un agente anti-androgenico (p. ej., oxendolona, acetato de osaterona, bicalutamida, etc.) por, por ejemplo, (1) complementar y/o mejorar su efecto de prevention, tratamiento y/o mejora de los slntomas, (2) mejorar su dinamica o absorcion, reducir una dosis del mismo y/o (3) reducir su efecto secundario.
Un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco se pueden administrar en forma de un agente de composition en el que ambos ingredientes se incorporan en una preparation, o pueden adoptar una forma en la que ambos ingredientes se administran formulando en preparaciones separadas. Cuando se administran formulando en preparaciones separadas, se incluyen administration simultanea y administration en diferentes momentos. Y, la administration en diferentes momentos puede ser tal, que el presente compuesto se administre primero y se administre otro farmaco mas tarde, o se administre primero otro farmaco y se administre el presente compuesto mas tarde y los procedimientos de administracion respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Una dosis del otro farmaco anteriormente mencionado puede seleccionarse apropiadamente basandose en una dosis que se usa cllnicamente. Y, una proportion de la composicion del presente compuesto y otro farmaco puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la edad y el peso de un sujeto a administrar, de un procedimiento de administracion, de un tiempo de administracion, de una enfermedad objetivo, de un slntoma, una combination y similares. Por ejemplo, se puede usar otro farmaco de 0,01 a 100 partes en masa basandose en 1 parte en masa del presente compuesto. Se puede administrar otro farmaco combinando arbitrariamente dos o mas tipos en una proporcion apropiada. Y, el farmaco anteriormente mencionado incluye no solo farmacos que se han encontrado hasta ahora, sino tambien farmacos que se encontraran de ahora en adelante.
Con el fin de usar el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco para el fin antes mencionado, generalmente, se administra sistemica o localmente en forma oral o parenteral.
Una dosis del presente compuesto es diferente dependiendo de una edad, de un peso, de un slntoma, de un efecto terapeutico, de un procedimiento de administracion, de un tiempo de tratamiento y similares, pero normalmente, el presente compuesto se administra por via oral en un intervalo de 1 pg a 1 g por vez por adulto, de una a varias veces al dla, o se administra por via parenteral en un intervalo de 0,1 pg a 300 mg por vez por adulto, de una a varias veces al dla, o se administra continuamente por via intravenosa en un intervalo de 1 hora a 24 horas un dla.
Por supuesto, como se ha descrito antes, dado que una dosis varla dependiendo de varias condiciones, la dosis es suficiente en una dosis menor que la dosis mencionada en algunos casos, o se requiere administracion en algunos casos por encima del intervalo.
Cuando se administra el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco, se usa como un agente solido para uso interno o como una solution para administracion oral (uso interno), una preparacion de liberation sostenida en administracion oral o inyectables, preparaciones externas, inhaladores o supositorios para administracion parenteral.
La preparacion solida para administracion oral (uso interno) incluye, por ejemplo, comprimidos, plldoras, capsulas, polvos y granulados. Las capsulas incluyen capsulas duras y capsulas blandas.
En tal agente solido para uso interno, se formulan una o mas sustancias activas en las preparaciones tal como son, o despues de mezclar con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidon, etc.), aglutinantes (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, etc.), agentes desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
magnesio, etc.), estabilizantes, auxiliares de solubilizacion (p. ej., acido glutamico, acido aspartico, etc.) o similares, de acuerdo con el procedimiento convencional y se usan. Como alternativa, si es necesario, las sustancias activas pueden cubrirse con agentes de recubrimiento (por ejemplo, azucar blanco, gelatina, hidroxilpropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) o pueden cubrirse con dos o mas capas. Ademas, tambien se incluyen capsulas de sustancias que pueden ser absorbidas, tales como, gelatina.
El llquido para administracion oral (uso interno) incluye soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En tales formulaciones llquidas, se disuelven, suspenden o emulsionan una o mas sustancias activas, en diluyentes (p. ej., agua purificada, etanol, o llquidos mezclados de los mismos, etc.) que se usan generalmente. Ademas, esta formulacion llquida puede contener agentes humectantes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, sabores, fragancias, conservantes o tampones.
Y, tambien son eficaces preparaciones de liberation sostenida en la administracion oral. Una sustancia formadora de gel usada en estas preparaciones de liberacion sostenida es una sustancia que se hincha mientras contiene un disolvente, de este modo, enlaza mutuamente sus partlculas coloidales para tener una estructura de red tridimensional y puede formar un cuerpo tipo gelatina que no tiene fluidez. La sustancia se usa principalmente como aglutinante, espesante y como base de liberacion sostenida desde el punto de vista de las preparaciones. Por ejemplo, se pueden usar, goma arabiga, agar, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, ester de propilenglicol de acido alglnico, pollmero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, goma guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinllico, metilcelulosa o hidroxietilmetilcelulosa.
Inyectables para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyectables solidos que se usan disolviendo o suspendiendo en un disolvente tras su uso. Los inyectables se usan disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o mas sustancias activas en un disolvente. Como disolvente, por ejemplo, se usan agua destilada para inyeccion, suero salino fisiologico, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol y similares y una combination de los mismos. Ademas, los inyectables pueden contener estabilizantes, auxiliares de solubilizacion (p. ej., acido glutamico, acido aspartico, Polysorbate 80 (marca comercial registrada), etc.), agentes de suspension, emulsionantes, lenitivos, tampones o conservantes. Estos se producen por esterilizacion o por un procedimiento de operation esteril en una etapa final. Como alternativa, tambien se pueden usar inyectables como agentes solidos asepticos (p. ej., se producen productos liofilizados y se disuelven en agua destilada para inyeccion u otro disolvente que ha sido esterilizado o que son asepticos, antes de su uso).
Una forma de dosificacion de las preparaciones externas para administracion parenteral incluye, por ejemplo, pulverizadores, inhaladores, agentes de pulverization, aerosoles, pomadas, geles, cremas, fomentaciones, parches, linimentos y gotas nasales. Estos contienen una o mas sustancias activas y se preparan mediante el procedimiento o formulacion conocidos que se usa normalmente.
Pulverizadores, inhalantes y agentes de pulverizacion pueden contener estabilizantes tales como el hidrogenosulfito de sodio y tampones que transmiten isotonicidad, por ejemplo, soluciones isotonicas tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o acido cltrico, ademas de diluyentes que se usan generalmente. Un procedimiento para producir agentes de pulverizacion se describe en detalle, por ejemplo, en las Patentes US n.° s 2868691 y 3095355.
Los inhaladores para administracion parenteral incluyen aerosoles, polvos para inhalation o soluciones para inhalation y las soluciones para inhalacion pueden ser una forma que se usa disolviendo o suspendiendo en agua u otro medio adecuado tras su uso.
Estos inhaladores se producen de acuerdo con el procedimiento conocido.
Por ejemplo, en el caso de soluciones para inhalacion, se preparan seleccionando apropiadamente antisepticos (p. ej., cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), colorantes, agentes tamponantes (p. ej., fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), agentes tamponantes (p. ej., cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), espesantes (p. ej., pollmero de carboxivinilo, etc.), potenciadores de la absorcion y similares, si fuera necesario.
En el caso de polvos para inhalacion, se preparan seleccionando apropiadamente lubricantes (p. ej., acido estearico y una sal del mismo, etc.), aglutinantes (p. ej., almidon, dextrina, etc.), excipientes (p. ej., lactosa, celulosa, etc.), colorantes, antisepticos (p. ej., cloruro de bezalconio, parabeno, etc.) o potenciadores de la absorcion, si fuera necesario.
Cuando se administran soluciones para inhalacion, generalmente, se usa un pulverizador (p. ej., atomizador, nebulizador, etc.) y, cuando se administran polvos para inhalacion, generalmente, se usa un equipo de administracion por inhalacion para farmacos en polvo.
Las pomadas se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las pomadas se preparan amasando o por fusion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de pomada se selecciona de bases de pomadas que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de pomadas seleccionadas de un acido graso superior o un ester de acido graso superior (p. ej., acido adlpico, acido mirlstico, acido palmltico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acido estearico, acido oleico, ester de acido adlpico, ester de acido mirlstico, ester de acido paimltico, ester de acido estearico, ester de acido oleico, etc.), ceras (p.ej., cera de abejas, cera de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (p. ej., ester de acido fosforico de polioxietilen alquil eter), alcoholes superiores (p. ej., cetanol, alcohol estearllico, alcohol cetoestearllico, etc.), aceites de silicona (p. ej., dimetilpolisiloxano etc.), hidrocarburos (p. ej.,vaselina hidrofllica, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina llquida, etc.), glicoles (p. ej., etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol etc.), aceites vegetales (p. ej., aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, etc.), aceites animales (p. ej., aceite de vison, aceite de yema de huevo, aceite de escualano, aceite de escualeno etc.), agua, potenciadores de la absorcion o agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de pomada pueden contener humectantes, conservantes, estabilizantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los agentes de gel se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los agentes de gel se preparan por fusion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de gel se selecciona de bases de gel que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de gel seleccionas de alcoholes inferiores que se conocen o usan habitualmente. Por ejemplo, bases de gel seleccionadas de alcoholes inferiores (p. ej., etanol, alcohol isopropllico, etc.), agentes gelificantes (p. ej., carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes (p. ej., trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (p. ej., acido polietilenglicol monoestearico, etc.), gomas, agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de gel pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Las cremas se preparan por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las pomadas se preparan por fusion o emulsion de una o mas sustancias activas en una base. Una base de crema se selecciona de bases de cremas que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases de crema seleccionadas de esteres de acidos grasos superiores, de alcoholes inferiores, de hidrocarburos, de alcoholes polihldricos (p. ej., propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etc.), de alcoholes superiores (p. ej., 2-hexildecanol, cetanol, etc.), de emulsionantes (p. ej., polioxietileno alquil eteres, esteres de acidos grasos, etc.), agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases de crema pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Las fomentaciones se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, las fomentaciones se producen por fusion de una o mas sustancias activas en una base y por propagation y recubrimiento de la masa fundida como un producto amasado sobre un soporte. Una fomentation se selecciona de fomentaciones que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, fomentaciones seleccionadas de espesantes (p. ej., acido poliacrllico, polivinilpirrolidona, goma arabiga, almidon, gelatina, metilcelulosa etc.), agentes humectantes (p. ej., urea, glicerina, propilenglicol, etc.), cargas (p. ej.,caolln, oxido de cinc talco, calcio, magnesio etc.), agua, auxiliares de solubilization, agentes transmisores de adherencia y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las fomentaciones pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los parches se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los parches se producen por fusion de una o mas sustancias activas en una base y por propagacion y recubrimiento de la masa fundida sobre un soporte. Una base para parches se selecciona de bases para parches que se conocen o se usan normalmente. Por ejemplo, bases para parches seleccionadas de bases de pollmero, grasas y aceites, acidos grasos superiores, agentes transmisores de adherencia y agentes de prevencion de la erupcion se usan solos o mezclando dos o mas tipos. Ademas, las bases para parches pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Los linimentos se producen por formulacion que se conoce o se usa normalmente. Por ejemplo, los linimentos se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando una o mas sustancias activas en una base seleccionada de agua, alcoholes (p. ej., etanol, polietilenglicol, etc.), un acido graso superior, glicerina, jabones, emulsionantes y agentes de suspension solos o mezclando dos o mas tipos de los mismos. Ademas, los linimentos pueden contener conservantes, antioxidantes o agentes saborizantes.
Otra composition para la administration parenteral incluye supositorios para la administration rectal o pesarios para la administracion intravaginal, que contienen una o mas sustancias activas y se formulan por el procedimiento convencional.
Se cita aqul, un contenido completo de todos los documentos de patente y documentos de no patente o documentos de referencia que se citan expllcitamente en el presente documento, como parte de la presente memoria descriptiva.
Ejemplos
La presente invention se describira en detalle a continuation por medio de los Ejemplos y el Ejemplo biologico, pero la presente invencion no se limita a ellos. Un nombre del compuesto de la presente invencion y un nombre de compuestos mostrados en los Ejemplos fueron nombrados por ACD/Name (version 6.00, fabricado por Advanced
5
10
15
20
25
30
35
40
Chemistry Development Inc.).
Un disolvente entre parentesis que se muestra en los lugares de separation por cromatografla y en TLC, indica un disolvente de elucion o un disolvente de desarrollo usado y una proportion indica una relation volumetrica. El valor numerico mostrado en los lugares de RMN es un valor de medicion de RMN-1H cuando se usa un disolvente de medicion descrito.
Las condiciones de analisis de cromatografla llquida de alta resolution de fase inversa para medir el tiempo de retention de HPLC son las siguientes:
Instrumento usado: Waters LC/MS
Espectrometro de masas: ZMD 4000 fabricado por Waters
Detector ELSD: detector ELS 75 fabricado por Sedex
Columna: UNIZON US-C18, 5 pm, 50 x 4,6 mm
Temperatura de columna: 50 °C
Caudal: 3 ml/min
Fase movil A: (acido trifluoroacetico-metanol al 5 %)/solucion acuosa al 0,1 %
Fase movil B: solution de acido trifluoroacetico- metanol al 0,1 %
Gradiente ELS/CL-EM:
[Tabla 1]
Tiempo (min)
%A %B
0
95 5
0,5
95 5
3
0 100
3,5
0 100
3,51
95 5
5
95
5
Ejemplo: clorhidrato de 9-(3-fenilpropil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina
imagen40
Se disolvio 1,3,4,9-tetrahidro-2H-P-carbolina-2-carboxilato de terc-butilo (CAS N.° 168824-94-0) (545 mg) en N,N- dimetilformamida (5 ml), se anadio secuencialmente, (3-bromopropil) benceno (478 mg), bromuro de tetrabutilamonio (32 mg) y carbonato de cesio (782 mg) y, la mezcla se agito a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua, seguido de extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano: acetato de etilo = 9:1). Ademas, al compuesto resultante (162 mg) se anadio una solucion de cloruro de dioxano 4N de hidrogeno (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro para obtener el compuesto del tltulo (121 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Rf 0,47 (cloroformo: metanol=9:1);
RMN-1H (DMSO-d6):5 1,84-2,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 2,94 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 3,41 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 4,12 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 4 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,67 (s, 2 H).
Ejemplo 2: 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]hexanoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen41
A una solucion de piridina (1 ml) del compuesto (100 mg) producido en el Ejemplo 1 se anadio 6-cloro-6- oxohexanoato de metilo (0,052 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraction con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano: acetato de etilo = 6:4) para obtener el compuesto del tltulo (90 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Rf 0,45 (hexano:acetato de etilo=1:1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,57-1,86 (m, 4 H) 2,00 - 2,25 (m, 2 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 - 2,96 (m, 4 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 3,71 - 3,97 (m, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,41 - 4,87 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 8 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3: acido 6-oxo-6-i9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-illhexanoico
imagen42
A una solucion mixta del compuesto (83 mg) producido en el Ejemplo 2 en eter dimetllico de etilenglicol (1 ml) y metanol (1 ml) se anadio una solucion 1 N acuosa de hidroxido sodico (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio acido clorhldrico 1 N (1 ml) y agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (cloroformo:metanol:agua = 50: 10: 1) para obtener el compuesto del titulo (66 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:agua=50): 10: 1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,61-1,89 (m, 4 H) 1,99 - 2,21 (m, 2 H) 2,30 - 2,59 (m, 4 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 2,75 - 2,94 (m, 2 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H) 3,87 - 4,11 (m, 2 H) 4,42 - 4,84 (m, 2 H) 5,52 - 6,86 (m, 1 H) 7,03 - 7,38 (m, 8 H) 7,42 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3(1) - Ejemplo 3(56)
Se usaron un derivado de p-carbolina derivative producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 1 ,y un haluro del acido carboxilico correspondiente en lugar de 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 2 y, si fuese necesario, se someten a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 3, para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 3(1): 5-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo TLC: Fr 0,33 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso=50:10:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,81 - 2,09 (m, 2 H) 2,21 - 2,61 (m, 4 H) 2,78 - 2,97 (m, 2 H) 3,60 - 3,71 (m, 3 H) 3,73 - 3,98 (m, 2 H) 4,47 - 4,75 (m, 2 H) 5,23 - 5,32 (m, 2 H) 6,96 - 7,36 (m, 8 H) 7,46 - 7,60 (m, 1 H).
Ejemplo 3(2): acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,33 - 1,65 (m, 4 H) 2,09 - 2,50 (m, 4 H) 2,61 - 2,87 (m, 2 H) 3,67 - 3,85 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H)
5,31 - 5,45 (m, 2 H) 6,95 - 7,12 (m, 4 H) 7,17 - 7,32 (m, 3 H) 7,37 - 7,47 (m, 2 H) 11,97 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 3(3): acido 7-(9-bencil-1,3,4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico TLC: Fr 0,33 (cloroformo: metanol: agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,11 - 1,59 (m. 6 H) 2,09 - 2,47 (m. 4 H) 2,62 - 2,84 (m. 2 H) 3,66 - 3,84 (m. 2 H) 4,63 (s. 2 H)
5,32 - 5,44 (m. 2 H) 6,95 - 7,13 (m. 4 H) 7,16 - 7,34 (m. 3 H) 7,37 - 7,49 (m. 2 H) 11,80 - 12,15 (m. 1H).
Ejemplo 3(4): acido 6-[9-(3-metoxibencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,57 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,45 - 1,88 (m. 4 H). 2,08 - 2,62 (m. 4 H). 2,71 - 3,04 (m. 2 H). 3,68 - 3,99 (m. 5 H). 4,36 - 4,80
(m. 2 H). 5,08 - 5,31 (s. 2 H). 6,49 - 6,67 (m. 2 H). 6,68 - 6,88 (m. 1 H). 6,99 - 7,35 (m. 4 H). 7,40 - 7,59 (m. 1 H).
Ejemplo 3(5): acido 6-r9-(4-clorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,57 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,51 - 1,88 (m. 4 H). 2,16 - 2,65 (m. 4 H). 2,68 - 3,03 (m. 2 H). 3,60 - 4,03 (m. 2 H). 4,35 - 4,79
(m. 2 H). 5,08 - 5,38 (s. 2 H). 6,85 - 7,04 (m. 2 H). 7,05 -7,35 (m. 5 H). 7,44 - 7,64 (m. 1 H).
Ejemplo 3(6): acido 6-r9-(4-fluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,46 - 1,92 (m. 4 H). 2,09 - 2,66 (m. 4 H). 2,71 - 3,07 (m. 2 H). 3,69 - 4,03 (m. 2 H). 4,32 - 4,86 (m. 2 H). 5,08 - 5,37 (s. 2 H). 6,80 - 7,35 (m. 7 H). 7,42 - 7,65 (m. 1 H).
Ejemplo 3(7): acido 6-r9-(3-clorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,30 (cloroformo: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,47 - 1,88 (m. 4 H). 2,19 - 2,60 (m. 4 H). 2,72 - 3,02 (m. 2 H). 3,63 - 4,08 (m. 2 H). 4,37 - 4,79
(m. 2 H). 5,10 - 5,35 (s. 2 H). 6,75 - 6,98 (m. 1 H). 6,96 - 7,35 (m. 6 H). 7,43 - 7,63 (m. 1 H).
Ejemplo 3(8): acido 6-r9-(3-fluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,30 (cloroformo: metanol==15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,44 - 1,87 (m. 4 H). 2,16 - 2,61 (m. 4 H). 2,71 - 3,07 (m. 2 H). 3,67 - 4,03 (m. 2 H). 4,29 - 4,86
(m. 2 H). 5,11 - 5,37 (s. 2 H). 6,57 - 7,04 (m. 3 H). 7,03 - 7,39 (m. 4 H). 7,44 - 7,62 (m. 1 H).
Ejemplo 3(9): acido 6-r9-(2-fluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,31 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,48 - 1,90 (m. 4 H). 2,20 - 2,59 (m. 4 H). 2,71 - 3,02 (m. 2 H). 3,68 - 4,02 (m. 2 H). 4,42 - 4,88
(m. 2 H). 5,29 (s. 2 H). 6,52 - 6,76 (m. 1 H). 6,81 - 7,40 (m. 6 H). 7,42 - 7,63 (m. 1 H).
Ejemplo 3(10): acido 6-r9-(4-metilbencil)-1,3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,31 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,48 - 1,86 (m. 4 H). 2,12 - 2,58 (m. 7 H). 2,76 - 2,98 (m. 2 H). 3,66 - 4,01 (m. 2 H). 4,36 - 4,79 (m. 2 H). 5,20 (s. 2 H). 6,83 - 6,98 (m. 2 H). 6,99 - 7,39 (m. 5 H). 7,42 - 7,60 (m. 1 H).
Ejemplo 3(11): acido 6-[9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,21 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,54 - 1,87 (m. 4 H). 2,18 - 2,59 (m. 4 H). 2,76 - 3,00 (m. 2 H). 3,67 - 4,04 (m. 2 H). 4,39 - 4,78
(m. 2 H). 5,11 - 5,27 (m. 2 H). 6,73 - 6 93 (m. 1 H). 6,94 - 7,34 (m. 5 H). 7,43 - 7,60 (m. 1 H).
Ejemplo 3(14): acido 7-r9-(4-fluorobencil)-1,3,4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-7-oxoheptanoico
TLC: Fr 0,33 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,17 - 1,84 (m. 6 H). 2,11 - 2,57 (m. 4 H). 2,73 - 3,03 (m. 2 H). 3,62 - 4,07 (m. 2 H). 4,36 - 4,82 (m. 2 H). 5,22 (s. 2 H). 6,83 - 7,34 (m. 7 H). 7,40 - 7,62 (m. 1 H).
Ejemplo 3(15): acido 7-r9-(3-clorobencil)-1,3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-7-oxoheptanoico TLC: Fr 0,33 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,17 - 1,84 (m. 6 H). 2,14 - 2,58 (m. 4 H). 2,76 - 3,00 (m. 2 H). 3,65 - 4,05 (m. 2 H). 4,39 - 4,79 (m. 2 H). 5,22 (s. 2 H). 6,75 - 6,96 (m. 1 H). 6,96 - 7,35 (m. 6 H). 7,41 - 7,64 (m. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 3(16): acido 7-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-7-oxoheptanoico TLC: Fr 0,33 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,23 - 1,85 (m, 6 H), 2,13 - 2,59 (m, 4 H), 2,70 - 3,03 (m, 2 H), 3,68 - 4,06 (m, 2 H), 4,37 - 4,80 (m, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,75 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 7,32 (m, 5 H), 7,40 - 7,65 (m, 1 H).
Ejemplo 3(17): acido 7-oxo-7-r9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-illheptanoico
TLC: Fr 0,33 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,20 - 1,38 (m, 2 H) 1,41 - 1,62 (m, 4 H) 1,85 - 2,06 (m, 2 H) 2,10 - 2,24 (m, 2 H) 2,35 - 2,81
(m, 6 H) 3,68 - 3,83 (m, 2 H) 4,02 - 4,17 (m, 2 H) 4,58 - 4,76 (m, 2 H) 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1 H)
7,12 - 7,31 (m, 5 H) 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 3(18): acido 6-{9-r3-(4-fluorofenil)propil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,54 (cloroformo: metanol: agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,39 - 1,67 (m, 4 H) 1,81 - 2,06 (m, 2 H) 2,12 - 2,81 (m, 8 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 3,99 - 4,17
(m, 2 H) 4,60 - 4,76 (m, 2 H) 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,02 - 7,13 (m, 3 H) 7,13 - 7,27 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1
H) 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 11,61 - 12,32 (m, 1 H).
Ejemplo 3(19): acido 7-{9-r3-(4-fluorofenil)propill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico
imagen43
TLC: Fr 0,54 (cloroformo; metanol; agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,20 - 1,39 (m, 2 H) 1,38 - 1,66 (m, 4 H) 1,82 - 2,03 (m, 2 H) 2,11 - 2,82 (m, 8 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 H) 3,99 - 4,17 (m, 2 H) 4,60 - 4,75 (m, 2 H) 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 3 H) 7,12 - 7,28 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 11,74 - 12,16 (m, 1 H).
Ejemplo 3(20): acido 6-{9-r3-(3-clorofenil)propill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,22 (cloroformo: metanol: agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 1,40 - 1,66 (m, 4 H) 1,86 - 2,06 (m, 2 H) 2,13 - 2,81 (m, 8 H) 3,68 - 3,84 (m, 2 H) 4,02 - 4,16 (m, 2 H) 4,61 - 4,78 (m, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 7,11 - 7,43 (m, 6 H) 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 3(21): acido 7-{9-r3-(3-clorofenil)propill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo: metanol: agua-90:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 1,23 - 1,38 (m, 2 H) 1,42 - 1,64 (m, 4 H) 1,87 - 2,06 (m, 2 H) 2,11 - 2,81 (m, 8 H) 3,68 - 3,83 (m, 2 H) 4,02 - 4,17 (m, 2 H) 4,59 - 4,78 (m, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 7,12 - 7,44 (m, 6 H) 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 3(22): 6-r9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,33 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,50 - 1,87 (m, 4 H), 2,16 - 2,59 (m, 4 H), 2,73 - 3,00 (m, 2 H), 3,57 - 3,69 (m, 3 H), 3,70 - 4,00 (m, 2 H), 4,41 - 4,77 (m, 2 H), 5,14 - 5,29 (m, 2 H), 6,77 - 6,91 (m, 1 H), 6,96 - 7,36 (m, 6 H), 7,41 - 7,63 (m, 1 H).
Ejemplo 3(23): 6-r9-(4-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,43 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,54 - 1,84 (m, 4 H), 2,15 - 2,58 (m, 4 H), 2,71 - 3,01 (m, 2 H), 3,62 - 3,69 (m, 3 H), 3,69 - 4,01 (m, 2 H), 4,38 - 4,76 (m, 2 H), 5,12 - 5,31 (m, 2 H), 6,84 - 7,39 (m, 7 H), 7,41 - 7,63 (m, 1 H).
Ejemplo 3(24): 6-r9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,36 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,46 - 1,75 (m, 4 H), 2,08 - 2,49 (m, 4 H), 2,69 - 2,89 (m, 2 H), 3,55 - 3,61 (m, 3 H), 3,62 - 3,91
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(m, 2 H), 4,32 - 4,72 (m, 2 H), 5,06 - 5,23 (m, 2 H), 6,72 - 7,32 (m, 7 H), 7,32 - 7,55 (m, 1 H).
Ejemplo 3(25): 6-r9-(3-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,59 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,42 - 1,87 (m, 4 H), 2,11 - 2,58 (m, 7 H), 2,73 - 3,01 (m, 2 H), 3,59 - 3,71 (m, 3 H), 3,70 - 4,01 (m, 2 H), 4,36 - 4,81 (m, 2 H), 5,15 - 5,27 (m, 2 H), 6,64 - 7,40 (m, 7 H), 7,43 - 7,64 (m, 1 H).
Ejemplo 3(26): 6-r9-(2-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,45 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,51 - 1,84 (m, 4 H), 2,19 - 2,58 (m, 4 H), 2,75 - 2,99 (m, 2 H), 3,60 - 3,70 (m, 3 H), 3,70 - 4,02 (m, 2 H), 4,46 - 4,82 (m, 2 H), 5,23 - 5,36 (s, 2 H), 6,53 - 6,70 (m, 1 H), 6,85 -7,36 (m, 6 H), 7,42 - 7,60 (m, 1 H).
Ejemplo 3(27): 6-r9-(4-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,45 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,51 - 1,84 (m, 4 H), 2,09 - 2,56 (m, 7 H), 2,75 - 3,00 (m, 2 H), 3,57 - 3,69 (m, 3 H), 3,69 - 3,97 (m, 2 H), 4,38 - 4,78 (m, 2 H), 5,12 - 5,28 (m, 2 H), 6,82 - 7,37 (m, 7 H), 7,39 - 7,62 (m, 1 H).
Ejemplo 3(28): 6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,42 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,50 - 1,85 (m, 4 H), 2,22 - 2,59 (m, 4 H), 2,76 - 3,00 (m, 2 H), 3,60 - 3,72 (m, 3 H), 3,72 - 4,00 (m, 2 H), 4,43 - 4,75 (m, 2 H), 5,13 - 5,27 (m, 2 H), 6,73 - 6,94 (m, 1 H), 6,93 - 7,31 (m, 5 H), 7,43 - 7,61 (m, 1 H).
Ejemplo 3(30): 7-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-7-oxoheptanoato de etilo
TLC: Fr 0,32 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,11 - 1,85 (m, 9 H), 2,16 - 2,58 (m, 4 H), 2,71 - 3,03 (m, 2 H), 3,66 - 4,01 (m, 2 H), 4,11 (c, J =
7,0 Hz, 2 H), 4,39 - 4,77 (m, 2 H), 5,07 - 5,32 (m, 2 H), 6,77 - 6,94 (m, 1 H), 6,93 - 7,35 (m, 5 H), 7,39 - 7,66 (m, 1 H).
Ejemplo 3(31): acido 6-r9-(3-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,31 (cloruro de metileno: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,46 - 1,89 (m, 4 H), 2,11 - 2,58 (m, 7 H), 2,73 - 3,00 (m, 2 H), 3,68 - 4,01 (m, 2 H), 4,38 - 4,80
(m, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,71 - 6,83 (m, 1 H), 6,82 - 6,94 (m, 1 H), 6,95 - 7,39 (m, 5 H), 7,41 - 7,61 (m, 1 H).
Ejemplo 3(32): acido 6-r9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,46 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,41 - 1,88 (m, 4 H), 2,15 - 2,62 (m, 4 H), 2,71 - 3,06 (m, 2 H), 3,66 - 4,04 (m, 5 H), 4,40 - 4,81 (m, 2 H), 5,15 - 5,35 (m, 2 H), 6,30 - 6,57 (m, 1 H), 6,66 - 6,84 (m, 1 H), 6,82 - 7,00 (m, 1 H), 7,01 - 7,38 (m, 4 H), 7,40 - 7,68 (m, 1 H).
Ejemplo 3(33): 6-(9-bencil-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,44 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (CDCls): 5 1,47 - 1,85 (m, 4 H) 2,13 - 2,59 (m, 4 H) 2,78 - 2,97 (m, 2 H) 3,60 - 3,70 (m, 3 H) 3,71 - 3,99 (m, 2 H) 4,40 - 4,83 (m, 2 H) 5,21 - 5,33 (m, 2 H) 6,95 - 7,35 (m, 8 H) 7,45 - 7,58 (m, 1 H).
Ejemplo 3(34): 7-(9-bencil-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoato de etilo
TLC: Fr 0,55 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (CDCls): 5 1,17 - 1,81 (m, 9 H) 2,13 - 2,54 (m, 4 H) 2,79 - 2,96 (m, 2 H) 3,70 - 3,99 (m, 2 H) 4,05 - 4,19 (m, 2
H) 4,40 - 4,79 (m, 2H) 5,17 - 5,35 (m, 2 H) 6,90 - 7,40 (m, 8 H) 7,43 - 7,61 (m, 1 H).
Ejemplo 3(35): 6-[9-(3-fluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,33 (hexano: acetato de etilo =1:1);
RMN 1H (CDCls): 5 1,51 - 1,83 (m, 4 H), 2,15 - 2,58 (m, 4 H), 2,75 - 2,99 (m, 2 H), 3,60 - 3,71 (m, 3 H), 3,70 - 4,02 (m, 2 H), 4,40 - 4,77 (m, 2 H), 5,17 - 5,31 (m, 2 H), 6,59 - 7,02 (m, 3 H), 7,03 - 7,36 (m, 4 H), 7,40 - 7,65 (m, 1 H).
Ejemplo 3(36): 6-r9-(3-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,33 (hexano: acetato de etilo =1:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (CDCI3): 5 1,54 - 1,79 (m, 4 H), 2,11 - 2,56 (m, 4 H), 2,77 - 2,95 (m, 2 H), 3,62 - 3,68 (m, 3 H), 3,68 - 3,97 (m, 5 H), 4,40 - 4,76 (m, 2 H), 5,14 - 5,27 (m, 2 H), 6,47 - 6,91 (m, 3 H), 7,01 - 7,38 (m, 4 H), 7,41 - 7,63 (m, 1 H).
Ejemplo 3(37): 4-{[2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2.3.4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-il1metil}benzoato de metilo
TLC: Fr 0,27 (hexano: acetato de etilo =1:1);
RMN 1H (CDClg): 5 1,51 - 1,82 (m, 4 H), 2,15 - 2,57 (m, 4 H), 2,78 - 2,99 (m, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 3 H), 3,71 - 4,00
(m, 5 H), 4,41 - 4,74 (m, 2 H), 5,25 - 5,36 (m, 2 H), 7,02 - 7,26 (m, 5 1-1), 7,42 - 7,65 (m, 1 H), 7,86 - 8,04 (m, 2 H).
Ejemplo 3(38): 6-[9-(4-metoxibenciI)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,26 (hexano: acetato de etilo=3:2);
RMN 1H (CDCla): 5 1,46 - 1,87 (m, 4 H), 2,10 - 2,58 (m, 4 H), 2,75 - 2,97 (m, 2 H), 3,59 - 3,69 (m, 3 H), 3,68 - 3,98
(m, 5 H), 4,40 - 4,74 (m, 2 H), 5,12 - 5,25 (m, 2 H), 6,72 - 6,84 (m, 2 H), 6,88 - 7,02 (m, 2 H), 7,05 - 7,22 (m, 2 H),
7,24 -
7.33 (m, 1 H), 7,38 - 7,59 (m, 1 H).
Ejemplo 3(40): 7-oxo-7-[9-(3-feniIpropiI)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1heptanoato de etilo TLC: Fr 0,29 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,16 - 1,33 (m, 3 H) 1,31 - 1,84 (m, 8 H) 1,98 - 2,96 (m, 8 H) 3,68 - 4,20 (m, 6 H) 4,43 - 4,83 (m, 2 H) 7,04 - 7,36 (m, 8 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H).
Ejemplo 3(41): 7-[9-(4-fIuorobenciI)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-7-oxoheptanoato de etilo TLC: Fr 0,30 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCb): 5 1,12 - 1,84 (m, 9 H), 2,09 - 2,59 (m, 4 H), 2,72 - 3,01 (m, 2 H), 3,65 - 4,01 (m, 2 H), 4,11 (c, J =
7.0 Hz, 2 H), 4,35 - 4,79 (m, 2 H), 5,06 - 5,37 (m, 2 H), 6,80 - 7,34 (m, 7 H), 7,39 - 7,64 (m, 1 H).
Ejemplo 3(42): 7-[9-(3-cIorobenciI)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-7-oxoheptanoato de etilo TLC: Fr 0,34 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCb): 5 1,11 - 1,86 (m, 9 H), 2,14 - 2,56 (m, 4 H), 2,74 - 3,03 (m, 2 H), 3,63 - 4,01 (m, 2 H), 4,11 (c, J =
7.1 Hz, 2 H), 4,39 - 4,79 (m, 2 H), 5,10 - 5,34 (m, 2 H), 6,74 - 6,95 (m, 1 H), 6,96 - 7,34 (m, 6 H), 7,41 - 7,66 (m, 1 H),
Ejemplo 3(43): 6-{9-[3-(4-fIuorofeniI)propiI1-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI}-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,15 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,62 - 1,85 (m, 4 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,29 - 2,58 (m, 4 H) 2,58 - 2,74 (m, 2 H) 2,76 - 2,95 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 3 H) 3,72 - 3,97 (m, 2 H) 3,99 - 4,10 (m, 2 H) 4,48 - 4,84 (m, 2 H) 6,90 - 7,04 (m, 2 H) 7,05 - 7,24 (m, 5 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H).
Ejemplo 3(44): 7-{9-[3-(4-fIuorofeniI)propiI1-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI}-7-oxoheptanoato de etilo TLC: Fr 0,22 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 1,36 - 1,51 (m, 2 H) 1,58 - 1,83 (m, 4 H) 1,98 - 2,18 (m, 2 H) 2,24 - 2,56 (m, 4 H) 2,56 - 2,74 (m, 2 H) 2,76 - 2,94 (m, 2 H) 3,73 - 3,97 (m, 2 H) 3,98 - 4,20 (m, 4 H) 4,50 - 4,82 (m, 2 H) 6,89 - 7,04 (m, 2 H) 7,04 - 7,24 (m, 5 H) 7,41 - 7,55 (m, 1 H).
Ejemplo 3(45): acido 5-(9-benciI-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI)-5-oxopentanoico TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,59 - 1,81 (m, 2 H) 2,15 - 2,48 (m, 4 H) 2,64 - 2,84 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,65 (s, 2 H)
5.33 - 5,42 (m, 2 H) 6,96 - 7,34 (m, 7 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H) 12,02 (s, 1 H).
Ejemplo 3(46): acido 6-[9-(2-cIorobenciI)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,46 - 1,87 (m, 4 H), 2,15 - 2,60 (m, 4 H), 2,73 - 3,03 (m, 2 H), 3,68 - 4,04 (m, 2 H), 4,35 - 4,79 (m, 2 H), 5,20 - 5,41 (m, 2 H), 6,19 - 6,46 (m, 1 H), 6,92 - 7,31 (m, 5 H), 7,32 - 7,47 (m, 1 H), 7,45 - 7,63 (m, 1 H).
Ejemplo 3(47): acido 6-[9-(2-metilbencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,30 (cloroformo: metanol=15:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,43 - 1,85 (m, 4 H), 2,09 - 2,67 (m, 7 H), 2,76 - 3,04 (m, 2 H), 3,67 - 4,01 (m, 2 H), 4,23 - 4,79 (m, 2 H), 5,11 - 5,27 (s, 2 H), 6,19 - 6,52 (m, 1 H), 6,81 - 7,34 (m, 6 H), 7,40 - 7,66 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 3(48): acido 6-r9-(4-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,23 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (CDClg): 5 1,46 - 1,87 (m, 4 H), 2,09 - 2,59 (m, 4 H), 2,71 - 3,01 (m, 2 H), 3,67 - 4,01 (m, 5 H), 4,37 - 4,80
(m, 2 H), 5,04 - 5,34 (m, 2 H), 6,70 - 6,86 (m, 2 H), 6,86 - 7,05 (m, 2 H), 7,03 - 7,38 (m, 3 H), 7,41 -7,57 (m, 1 H).
Ejemplo 3(49): 6-r9-(2-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,48 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (DEMO)-d6): 5 1,33 -1,68 (m, 4 H), 2,19 - 2,47 (m, 4 H), 2,61 - 2,93 (m, 2 H), 3,48 - 3,61 (m, 3 H), 3,66 - 3,88 (m, 2 H), 4,47 - 4,69 (m, 2 H), 5,34 - 5,54 (m, 2 H), 6,18 - 6,40 (m, 1 H), 6,96 - 7,21 (m, 3 H), 7,20 - 7,39 (m, 2 H),
7,42 - 7,59 (m, 2 H).
Ejemplo 3(50): 6-r9-(2-metilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,38 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,50 - 1,87 (m, 4 H), 2,09 - 2,56 (m, 7 H), 2,77 - 2,99 (m, 2 H), 3,58 - 3,70 (m, 3 H), 3,70 - 4,05
(m, 2 H), 4,31 - 4,71 (m, 2 H), 5,10 - 5,30 (m, 2 H), 6,22 - 6,43 (m, 1 H), 6,79 - 7,32 (m, 6 H), 7,40 - 7,65 (m, 1 H).
Ejemplo 3(51): 6-{9-r3-(3-clorofenil)propill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,29 (hexano: acetato de etilo=3:2);
RMN 1H (CDCls): 5 1,55 - 1,89 (m, 4 H), 1,99 - 2,97 (m, 10 H), 3,59 - 3,72 (m, 3 H), 3,71 - 3,99 (m, 2 H), 3,99 - 4,11
(m, 2 H), 4,45 - 4,88 (m, 2 H), 6,98 - 7,28 (m, 7 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3(52): 7-{9-r3-(3-clorofenil)propill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-7-oxoheptanoato de etilo TLC: Fr 0,34 (hexano: acetato de etilo=3:2);
RMN 1H (CDCh): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,35 - 1,52 (m, 2 H), 1,57 - 1,84 (m, 4 H), 2,00 - 2,19 (m, 2 H), 2,24 - 2,94 (m, 8 H), 3,71 - 3,98 (m, 2 H), 3,99 - 4,19 (m, 4 H), 4,47 - 4,84 (m, 2 H), 6,99 - 7,28 (m, 7 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3(54): 6-r9-(2-metoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,35 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,51 -1,81 (m, 4 H), 2,18 - 2,57 (m, 4 H), 2,78 - 3,00 (m, 2 H), 3,60 - 3,71 (m, 3 H), 3,73 - 4,01 (m, 5 H), 4,44 - 4,80 (m, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 6,35 - 6,51 (m, 1 H), 6,66 - 6,81 (m, 1 H), 6,83 - 6,99 (m, 1 H), 7,03 - 7,36 (m, 4 H), 7,44 - 7,60 (m, 1 H).
Ejemplo 3(55): 2-{r2-(6-metoxi-6-oxohexanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-beta-carbolin-9-illmetil)benzoato de metilo TLC: Fr 0,38 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,41 - 1,86 (m, 4 H), 2,10 - 2,58 (m, 4 H), 2,76 - 3,08 (m, 2 H), 3,57 - 3,71 (m, 3 H), 3,71 - 4,11
(m, 5 H), 4,37 - 4,75 (m, 2 H), 5,62 - 5,79 (s, 2 H), 6,19 - 6,37 (m, 1 H), 6,98 - 7,41 (m, 5 H), 7,42 - 7,66 (m, 1 H), 7,91
- 8,20 (m, 1 H).
Ejemplo 3(56): 6-oxo-6-{9-r2-(trifluorometil)bencill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)hexanoato de metilo TLC: Fr 0,59 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,50 - 1,82 (m, 4 H) 2,14 - 2,57 (m, 4 H) 2,80 - 3,01 (m, 2 H) 3,57 - 3,72 (m, 3 H) 3,73 - 4,01 (m, 2 H) 4,38 - 4,76 (m, 2 H) 5,45 (s, 2 H) 6,36 - 6,49 (m, 1 H) 7,04 - 7,43 (m, 5 H) 7,49 - 7,63 (m, 1 H) 7,65 - 7,79 (m, 1 H).
Ejemplo 4: N,N-dimetil-1-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-3-il)metanamina
imagen44
A una mezcla de 7-azaindol (150 g), clorhidrato de dimetilamina (114 g) y 1-butanol (1,275 l) se anadio una solucion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
acuosa de formaidehldo al 37 % (103 g) y la mezcla se agito a 120 °C en un bano de aceite durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a aproximadamente 40 °C y se puso en agua (1,35 i), se anadio acido ciorhldrico concentrado (54 ml) y eter metil terc-butllico (MTBE) (630 ml), se agito la mezcla, se separaron las capas, y se retiro la capa acuosa. Esta capa acuosa se lavo adicionalmente con MTBE, y se anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico al 48 %. Se extrajo con cloroformo y se anadio una pequena cantidad de metanol a la solucion de extraction, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro. Un desecante se extrajo por destilacion, seguido de concentration a presion reducida, para obtener el compuesto del tltulo (179 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
RMN-1H (CDCh):S 2,27 (s, 6 H) 3,60 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H).
Ejemplo 5: 3-(2-nitroetil)-1H-pirroloi2,3-blpiridina
imagen45
El compuesto (70,8 g) producido en el Ejemplo 4 se disolvio en una solucion mixta de metanol (600 ml) y nitrometano (600 ml), la solucion se enfrio a 6 °C, se anadio sulfato de dimetilo (42 ml) durante aproximadamente 30 segundos y, posteriormente, la mezcla se agito en un bano de hielo durante aproximadamente 4 minutos. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se enfrio de nuevo con hielo y se anadio una solucion (90,6 ml) al 28 % de metoxido de sodio/metanol gota a gota durante 14 minutos. El bano de hielo se retiro, la mezcla se agito durante 1,5 horas y el polvo blanco amarillento palido precipitado se separo por filtration. Al filtrado se anadio tolueno (600 ml), que se concentro en un bano de hielo a 30 °C a presion reducida para obtener una pasta blanca amarillenta. A esta se anadio acetato de etilo (600 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (1200 ml), que se agito bien para mezclarse, los compuestos insolubles (polvo blanco amarillento palido) se separaron por filtracion usando Celite y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 ml) y las capas organicas se combinaron, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (300 ml), y se seco con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (51,25 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,68 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
RMN-1H (CDCh):S 3,49 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 4,67 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H).
Ejemplo 6: 2-(1H-pirroloi2,3-blpiridin-3-il)etanamina
imagen46
El compuesto (114,9 g) producido en el Ejemplo 5 se suspendio en etanol (1,15 l) y se anadio hidroxido de paladio al 20 %/carbono (50 % de producto hidratado, 57,7 g). La mezcla se agito en un bano de agua a 70 °C durante aproximadamente 8 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver la temperatura a la temperatura ambiente, la reaccion se dejo reposar durante una noche bajo atmosfera de nitrogeno, se realizo de nuevo una operation de sustitucion de hidrogeno y la mezcla de reaccion se agito en un bano de agua a 70 °C durante aproximadamente 8 horas bajo atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver la temperatura a la temperatura ambiente, se separo un catalizador por filtracion usando Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (99,6 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,14 (cloroformo:metanol:agua = 90:10:1);
RMN-1H (CDCls):5 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,01 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,92 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
Ejemplo 7: clorhidrato de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridol4’,3’:4,5lpirrolol2,3-blpiridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen47
El compuesto (99,6 g) producido en el Ejemplo 6 se disolvio en etanol (2,89 l), se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/1,4-dioxano (150,5 ml) y una solucion acuosa de formaldehido al 37 % (53,65 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de dejarse enfriar por debajo de 40 °C, la mezcla de reaccion se diluyo con eter diisopropilico (EIP) (3,4 l) y MTBE (2,38 l) y un cristal se separo por filtracion. Este cristal se lavo con aproximadamente 500 ml de MTBE y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo (85,72 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,27 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 90:10:1);
RMN-1H (CDCl3):5 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 4,33 (s, 2H), 7,14 (dd, J=8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,75 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Ejemplo 8: 5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridina-7-carboxilato de ferc-butilo
imagen48
El compuesto (95,9 g) producido en el Ejemplo 7 se suspendio en 1,4-dioxano (1,94 l), y se anadio una solucion acuosa 1 M de hidroxido sodico (480 ml, 0,48 mol). Esta solucion se enfrio con hielo, se anadio dicarbonato de di- ferc-butilo (104,8 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12,5 horas. La solucion de reaccion se puso en una solucion acuosa saturada de dicarbonato sodico (6 l), seguido de la extraccion con acetato de etilo (2 l) tres veces. La solucion extraida se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (2 l), se seco usando sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida, El solido resultante de color pardo palido se trato con una columna sobre gel de silice (acetato de etilo) para recoger las fracciones diana. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadio hexano (880 ml) y este se mezclo, y se dejo en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Se retiro por filtracion un cristal, se lavo usando una solucion (150 ml) mezcla de de hexano : acetato de etilo (10 : 1) y se seco a temperatura ambiente a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo (72,1 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas,
TLC: Fr 0,60 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso al 28 % = 90:10:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,51 (s, 9 H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 4,71 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 10,10 - 10,75 (m, 1 H).
Ejemplo 9: acido 6-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico
imagen49
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 8 en lugar de 1,3,4,9-tetrahidro-2H-G-carbolina-2-carboxilato de ferc-butilo, y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno en lugar de (3-bromopropil)benceno, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 ^ Ejemplo 2 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del fitulo (81,5 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,43 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 1,31 - 1,66 (m, 4 H) 2,09 - 2,48 (m, 4 H) 2,57 - 2,89 (m, 2 H) 3,63 - 3,89 (m, 2 H) 4,55 - 4,69 (m, 2 H) 5,42 - 5,54 (m, 2 H) 6,85 - 7,15 (m, 4 H) 7,26 - 7,40 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,25 (m, 1 H) 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 9(1) - Ejemplo 9(83)
Se usaron el haluro de alquilo correspondiente en lugar de 1-(bromometil)-3-fluorobenceno, y el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
producido en el Ejemplo 8 en lugar de terc-butil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-G-carbolina-2-carboxilato, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 y, ademas, se uso un derivado de ester del acido carboxllico correspondiente en lugar de 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 2 y, si fuese necesario, se someten a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 9(1): acido 6-r9-(ciclohexilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,06;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=398 (M + H)+.
Ejemplo 9(2): acido 6-r9-(2-ciclohexiletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido(4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico
imagen50
HPLC tiempo de retencion (min):4,30;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=412 (M + H)+.
Ejemplo 9(3): acido 6-r9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,39;
- EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=426 (M + H)+.
Ejemplo 9(4): acido 6-r9-(4-ciclohexilbutil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,51;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=440 (M + H)+.
Ejemplo 9(5): acido 6-r9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,41;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=460 (M + H)+.
Ejemplo 9(6): acido 6-r9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,44;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=460 (M + H)+.
Ejemplo 9(7): acido 6-r9-(3,4-dimetilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,21;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=420 (M + H)+.
Ejemplo 9(8): acido 6-r9-(3,5-dimetilbencil)-5,6,8,9-trahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,21;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=420 (M + H)+.
Ejemplo 9(9): acido 6-r9-(3.4-difluorobencil)-5.6.8.9-totrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4.17;
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=428 (M + H)+.
Ejemplo_____9(10):_____6-oxo-6-r9-(3.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1pi ridin-7-
il)hexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4.31;
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=446 (M + H)+.
Ejemplo 9(11): 7-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3'.4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il)-7-oxoheptanoato de etilo TLC: Fr 0.34 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1.18 - 1.78 (m. 9 H) 2.04 - 2.53 (m. 4 H) 2.73 - 2.92 (m. 2 H) 3.66 - 3.97 (m. 2 H) 4.11 (c. J = 7.00 Hz. 2 H) 4.36 - 4.72 (m. 2 H) 5.40 - 5.55 (m. 2 H) 7.00 - 7.36 (m. 6 H) 7.73 - 7.86 (m. 1 H) 8.26 - 8.34 (m. 1 H).
Ejemplo 9(12): 6-r9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0.24 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1.64 - 1.78 (m. 4 H) 2.13 - 2.54 (m. 4 H) 2.74 - 2.91 (m. 2 H) 3.67 (s. 3 H) 3.69 - 3.95 (m. 2 H)
4.41 - 4.70 (m. 2 H) 5.38 - 5.50 (m. 2 H) 6.88 - 7.19 (m. 5 H) 7.74 - 7.85 (m. 1 H) 8.26 - 8.35 (m. 1 H).
Ejemplo____9(13):_____6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0.20 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.65 - 1.77 (m. 4 H) 2.19 - 2.57 (m. 4 H) 2.74 - 2.94 (m. 2 H) 3.66 (s. 3 H) 3.71 - 3.99 (m. 2 H)
4.43 - 4.72 (m. 2 H) 5.35 - 5.49 (m. 2 H) 6.99 - 7.15 (m. 3 H) 7.16 - 7.24 (m. 1 H) 7.75 - 7.87 (m. 1 H) 8.27 - 8.34 (m. 1 H).
Ejemplo 9(14): 7-r9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-7-oxoheptanoato de etilo
TLC: Fr 0.42 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.25 (t. J = 7.50 Hz. 3 H) 1.32 - 1.79 (m. 4 H) 2.10 - 2.50 (m. 4 H) 2.73 - 2.92 (m. 2 H) 3.68 - 3.96
(m. 2 H) 4.11 (c. J = 7.50 Hz. 2 H) 4.41 - 4.71 (m. 2 H) 5.39 - 5.49 (m. 2 H) 6.88 - 7.19 (m. 5 H) 7.73 - 7.86 (m. 1 H)
8.26 - 8.34 (m. 1 H).
Ejemplo____9(15):_____7-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-7-
oxoheptanoato de etilo
TLC: Fr 0.42 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.25 (t. J = 7.50 Hz. 3 H) 1.33 - 1.77 (m. 6 H) 2.16 - 2.52 (m. 4 H) 2.86 (m. J = 5.50. 5.50 Hz. 2 H) 3.70 - 3.97 (m. 2 H) 4.11 (c. J = 7.50 Hz. 2 H) 4.43 - 4.73 (m. 2 H) 5.35 - 5.47 (m. 2 H) 6.99 - 7.14 (m. 3 H) 7.16 - 7.24 (m. 1 H) 7.74 - 7.88 (m. 1 H) 8.26 - 8.34 (m. 1 H).
Ejemplo 9(16): acido 5-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il)-5-oxopentanoico TLC: Fr 0.47 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.54 - 1.80 (m. 2 H) 2.12 - 2.56 (m. 4 H) 2.62 - 2.85 (m. 2 H) 3.66 - 3.83 (m. 2 H) 4.50 - 4.74 (m. 2 H) 5.39 - 5.55 (m. 2 H) 7.04 - 7.33 (m. 6 H) 7.84 - 7.92 (m. 1 H) 8.16 - 8.24 (m. 1 H).
Ejemplo 9(17): acido 6-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.48 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.33 - 1.60 (m. 4 H) 2.10 - 2.48 (m. 4 H) 2.62 - 2.85 (m. 2 H) 3.65 - 3.85 (m. 2 H) 4.61 (s. 2 H)
5.41 - 5.53 (m. 2 H) 7.03 - 7.36 (m. 6 H) 7.83 - 7.93 (m. 1 H) 8.16 - 8.24 (m. 1 H) 11.97 (s. 1 H).
Ejemplo 9(18): acido 7-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il)-7-oxoheptanoico TLC: Fr 0.51 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.12 - 1.60 (m. 6 H) 2.09 - 2.47 (m. 4 H) 2.61 - 2.83 (m. 2 H) 3.65 - 3.83 (m. 2 H) 4.61 (s. 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5,39 - 5,54 (m, 2 H) 7,03 - 7,34 (m, 6 H) 7,85 - 7,92 (m, 1 H) 8,17 - 8,24 (m, 1 H) 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 9(19): acido 6-r9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,34 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,40 - 1,59 (m, 4 H) 2,13 - 2,53 (m, 4 H) 2,64 - 2,86 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,59 - 4,67 (m, 2 H) 5,44 - 5,53 (m, 2 H) 6,98 - 7,14 (m, 2 H) 7,17 - 7,36 (m, 3 H) 7,90 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 4,76 Hz, 1 H) 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 9(20): acido 6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-in-6-oxo- hexanoico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,42 - 1,58 (m, 4 H) 2,14 - 2,52 (m, 4 H) 2,63 - 2,83 (m, 2 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 4,62 - 4,69 (m, 2 H) 5,43 - 5,49 (m, 2 H) 7,02 - 7,15 (m, 2 H) 7,29 - 7,48 (m, 2 H) 7,90 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 9(21): acido 7-r9-(4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-7-
oxoheptanoico
TLC: Fr 0,41 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-ds): 5 1,15 - 1,58 (m, 6 H) 2,11 - 2,53 (m, 4 H) 2,63 - 2,82 (m, 2 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H)
5,41 - 5,50 (m, 2 H) 7,06 - 7,24 (m, 5 H) 7,86 - 7,91 (m, 1 H) 8,18 - 8,24 (m, 1 H) 11,94 (s, 1 H).
Ejemplo 9(22): acido 7-r9-(3-cloro-4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-7-oxo- heptanoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-ds): 5 1,16 - 1,57 (m, 6 H) 2,11 - 2,53 (m, 4 H) 2,63 - 2,83 (m, 2 H) 3,70 - 3,83 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H)
5.43 - 5,50 (m, 2 H) 7,02 - 7,15 (m, 2 H) 7,29 - 7,48 (m, 2 H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,25 (m, 1 H) 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 9(23): acido 6-oxo-6-r9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1hexanoico TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,48 - 1,60 (m, 4 H) 1,95 - 2,09 (m, 2 H) 2,15 - 2,28 (m, 2 H) 2,40 - 2,81 (m, 6 H) 3,73 - 3,84 (m, 2 H) 4,16 - 4,28 (m, 2 H) 4,69 - 4,77 (m, 2 H) 7,04 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1 H) 7,10 - 7,29 (m, 5 H) 7,82 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J = 4,6, 1,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 9(24): acido 7-r9-(3-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-7-
oxoheptanoico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,14 - 1,59 (m, 6 H) 2,11 - 2,52 (m, 4 H) 2,63 - 2,87 (m, 2 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H)
5.43 - 5,52 (m, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 1 H) 7,10 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,18 - 7,36 (m, 3 H) 7,87 - 7,93 (m, 1 H) 8,19 - 8,24 (m, 1 H) 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 9(26): acido 5-oxo-5-r9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1pentanoico
imagen51
TLC: Fr 0,44 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,90 - 2,23 (m, 4 H) 2,39 - 2,92 (m, 8 H) 3,71 - 3,98 (m, 2 H) 4,17 - 4,33 (m, 2 H) 4,52 - 4,86 (m, 2 H) 6,99 - 7,32 (m, 6 H) 7,69 - 7,80 (m, 1 H) 8,24 - 8,34 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 9(27): acido 7-oxo-7-r9-(3-fenilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1heptanoico TLC: Fr 0,49 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,32 -1,83 (m, 4 H) 2,01 - 2,92 (m, 12 H) 3,68 - 3,99 (m, 2 H) 4,14 - 4,35 (m, 2 H) 4,42 - 4,87 (m, 2 H) 6,99 - 7,09 (m, 1 H) 7,10 - 7,33 (m, 5 H) 7,69 - 7,81 (m, 1 H) 8,22 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 9(28): acido 6-oxo-6-r9-(2-fenoxietil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1hexanoico
imagen52
TLC: Fr 0,62 (cloroformo: metanol: agua= 50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,45 - 1,68 (m, 4 H) 2,15 - 2,31 (m, 2 H) 2,36 - 2,60 (m, 2 H) 2,61 - 2,83 (m, 2 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 4,17 - 4,34 (m, 2 H) 4,47 - 4,66 (m, 2 H) 4,82 - 5,03 (m, 2 H) 6,81 - 6,95 (m, 3 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 2 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 8,14 - 8,22 (m, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
Ejemplo 9(29): acido 6-r9-(ciclopentilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :3,94;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=384 (M + H)+.
Ejemplo 9(30): acido 6-r9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido(4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo- hexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,02;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=396 (M + H)+.
Ejemplo 9(31): acido 6-oxo-6-(9-r2-(feniltio)etil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)hexanoico
imagen53
HPLC tiempo de retencion (min):3,95;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=438 (M + H)+.
Ejemplo 9(34): 6-r9-(3-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-in-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,25 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,66 - 1,76 (m, 4 H) 2,15 - 2,52 (m, 4 H) 2,76 - 2,92 (m, 2 H) 3,64 - 3,67 (m, 3 H) 3,75 - 3,95 (m, 2 H) 4,40 - 4,70 (m, 2 H) 5,41 - 5,49 (m, 2 H) 6,93 - 7,15 (m, 3 H) 7,16 - 7,27 (m, 2 H) 7,76 - 7,85 (m, 1 H) 8,27 - 8,33 (m, 1 H).
Ejemplo 9(35): 6-oxo-6-r9-(3-fenilpropil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-inhexanoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,30 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCb): 5 1,63 - 1,82 (m, 4H) 2,05 - 2,91 (m, 10 H) 3,67 (s, 3 H) 3,72 - 3,97 (m, 2 H) 4,17 - 4,32 (m, 2 H) 4,45 - 4,84 (m, 2 H) 6,97 - 7,34 (m, 6 H) 7,69 - 7,81 (m, 1 H) 8,24 - 8,31 (m, 1 H).
Ejemplo 9(37): 7-[9-(3-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4,51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-7-oxoheptanoato de etilo
TLC: Fr 0,38 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,20 - 1,32 (m, 3 H) 1,29 -1,78 (m, 6 H) 2,11 - 2,50 (m, 4 H) 2,76 - 2,91 (m, 2 H) 3,69 - 3,96 (m, 2 H) 4,12 (c, J = 7,50 Hz, 2 H) 4,40 - 4,71 (m, 2 H) 5,39 - 5,51 (m, 2 H) 6,92 - 7,23 (m, 5 H) 7,75 - 7,87 (m, 1 H) 8,23 - 8,35 (m, 1 H).
Ejemplo 9(38): 6-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4,51pirro:o[2.3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,35 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,50 - 1,82 (m, 4 H) 2,12 - 2,53 (m, 4 H) 2,74 - 2,91 (m, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H)
4.39 - 4,72 (m, 2 H) 5,39 - 5,54 (m, 2 H) 6,72 - 6,82 (m, 1 H) 6,84 - 7,01 (m, 2 H) 7,01 - 7,16 (m, 1 H) 7,17 - 7,34 (m,
1 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,24 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 9(39): 5-oxo-5-[9-(3-fenilpropil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1pentanoato de metilo
TLC: Fr 0,51 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCb): 5 1,92 - 2,22 (m, 4 H) 2,37 - 2,91 (m, 8 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 3,74 - 3,98 (m, 2 H) 4,19 - 4,31 (m, 2
H) 4,51 - 4,84 (m, 2 H) 6,97 - 7,31 (m, 6 H) 7,68 - 7,80 (m, 1 H) 8,22 - 8,32 (m, 1 H).
Ejemplo 9(40): acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno: metanol=9:1);

RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,40 - 1,57 (m, 4 H) 2,11 - 2,53 (m, 4 H) 2,62 - 2,83 (m, 2 H) 3,68 - 3,84 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H)

5.40 - 5,50 (m, 2 H) 7,05 - 7,25 (m, 5 H) 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 4,4 Hz, 1 H) 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 9(41): acido 6-oxo-6-[9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1hexanoico TLC: Fr 0,41 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCh): 5 1,59 - 1,91 (m, 6 H) 2,32 - 2,90 (m, 10 H) 3,72 - 3,99 (m, 2 H) 4,21 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 4,54 -

4.85 (m, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,08 - 7,30 (m, 5 H) 7,69 - 7,82 (m, 1 H) 8,23 - 8,32 (m, 1 H).
Ejemplo 9(42): acido 7-oxo-7-[9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1heptanoico TLC: Fr 0,49 (acetato de etilo);

RMN 1H (CDCh): 5 1,57 - 1,92 (m, 8 H) 2,28 - 2,90 (m, 10 H) 3,73 - 3,99 (m, 2 H) 4,21 (t, J = 7,41 Hz, 2 H) 4,54 -

4.86 (m, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,07 - 7,30 (m, 5 H) 7,69 - 7,81 (m, 1 H) 8,22 - 8,33 (m, 1 H).
Ejemplo 9(43): acido 6-oxo-6-[9-(3-fenoxipropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-
il1hexanoico
TLC: Fr 0,58 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,39 - 1,64 (m, 4 H) 2,08 - 2,49 (m, 6 H) 2,59 - 2,84 (m, 2 H) 3,65 - 3,82 (m, 2 H) 3,94 (t, J = 6,00 Hz, 2 H) 4,26 - 4,42 (m, 2 H) 4,66 - 4,85 (m, 2 H) 6,83 - 6,95 (m, 3 H) 7,04 (dd, J = 7,50, 5,00 Hz, 1 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,83 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H) 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 9(44): acido 6-[9-(ciclobutilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):3,82;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=370 (M + H)+.
Ejemplo 9(45): 7-oxo-7-[9-(3-fenilpropil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1heptanoato de etilo
TLC: Fr 0,70 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,17 - 1,33 (m, 3 H) 1,34 - 1,51 (m, 2 H) 1,59 - 1,81 (m, 4 H) 2,07 - 2,91 (m, 10 H) 3,70 - 3,97 (m,
2 H) 4,12 (c, J = 7,00 Hz, 2 H) 4,17 - 4,31 (m, 2 H) 4,43 - 4,86 (m, 2 H) 6,97 - 7,34 (m, 6 H) 7,68 - 7,84 (m, 1 H) 8,22 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
8,39 (m, 1 H).
Ejemplo 9(46): acido 6-oxo-6-r9-(2-feniletil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1hexanoico TLC: Fr 0.35 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCla): 5 1.56 - 1.81 (m. 4 H) 2.02 - 2.52 (m. 4 H) 2.64 - 2.86 (m. 2 H) 3.02 - 3.22 (m. 2 H) 3.57 - 3.81 (m. 2 H) 3.81 - 4.30 (m. 2 H) 4.32 - 4.44 (m. 2 H) 6.81 - 7.30 (m. 6 H) 7.70 - 7.83 (m. 1 H) 8.27 - 8.37 (m. 1 H).
Ejemplo 9(47): acido 7-oxo-7-r9-(2-feniletil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1heptanoico
TLC: Fr 0.40 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCla): 5 1.28 - 1.80 (m. 6 H) 1.99 - 2.49 (m. 4 H) 2.63 - 2.86 (m. 2 H) 3.05 - 3.20 (m. 2 H) 3.57 - 3.81 (m. 2 H) 3.82 - 4.32 (m. 2 H) 4.33 - 4.45 (m. 2 H) 6.81 - 7.30 (m. 6 H) 7.70 - 7.83 (m. 1 H) 8.28 - 8.36 (m. 1 H).
Ejemplo 9(48): acido 6-r9-(ciclopropilmetil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min):3.64;
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=356 (M + H)+.
Ejemplo 9(49): 5-oxo-5-r9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1pentanoato de metilo
TLC: Fr 0.25 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCb): 5 1.60 - 2.12 (m. 8 H) 2.36 - 2.93 (m. 8 H) 3.63 - 3.71 (m. 3 H) 3.74 - 3.99 (m. 2 H) 4.13 - 4.30 (m. 2 H) 4.59 - 4.87 (m. 1 H) 6.95 - 7.33 (m. 5 H) 7.67 - 7.81 (m. 1 H) 8.17 - 8.39 (m. 1 H).
Ejemplo 9(50): 6-oxo-6-r9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1hexanoato de metilo
TLC: Fr 0.24 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.60 - 1.94 (m. 8 H) 2.28 - 2.91 (m. 8 H) 3.61 - 3.70 (m. 3 H) 3.71 - 3.99 (m. 2 H) 4.21 (t. J = 7.50 Hz. 2 H) 4.52 - 4.87 (m. 2 H) 6.97 - 7.32 (m. 6 H) 7.68 - 7.82 (m. 1 H) 8.21 - 8.32 (m. 1 H).
Ejemplo 9(51): 6-oxo-6-[9-(2-fenoxietil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1hexanoato de metilo
TLC: Fr 0.35 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (CDCh): 5 1.61 - 1.85 (m. 4 H) 2.30 - 2.44 (m. 2 H) 2.43 - 2.58 (m. 2 H) 2.71 - 2.91 (m. 2 H) 3.61 - 3.70 (m. 3 H) 3.73 - 4.02 (m. 2 H) 4.24 - 4.40 (m. 2 H) 4.60 (t. J = 5.00 Hz. 2 H) 4.82 - 5.09 (m. 2 H) 6.75 - 6.98 (m. 3 H) 6.99 - 7.11 (m. 1 H) 7.16 - 7.25 (m. 2 H) 7.70 - 7.81 (m. 1 H) 8.21 - 8.30 (m. 1 H).
Ejemplo 9(52): acido 5-oxo-5-r9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1pentanoico TLC: Fr 0.35 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1.53 - 2.15 (m. 4 H) 2.35 - 2.92 (m. 10 H) 3.76 - 3.99 (m. 2 H) 4.14 - 4.29 (m. 2 H) 4.62 - 4.84 (m.
2 H) 6.98 - 7.30 (m. 6 H) 7.70 - 7.82 (m. 1 H) 8.22 - 8.32 (m. 1 H).
Ejemplo 9(53): 7-oxo-7-r9-(4-fenilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1heptanoato de etilo TLC: Fr 0.33 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.18 - 1.30 (m. 3 H) 1.33 - 1.93 (m. 10 H) 2.21 - 2.90 (m. 8 H) 3.71 - 3.98 (m. 2 H) 4.03 - 4.27 (m.
4 H) 4.53 - 4.87 (m. 2 H) 6.97 - 7.31 (m. 6 H) 7.69 - 7.81 (m. 1 H) 8.21 - 8.31 (m. 1 H).
Ejemplo 9(54): 5-oxo-5-r9-(2-feniletil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1pentanoato de metilo
TLC: Fr 0.20 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.80 - 2.07 (m. 2 H) 2.09 - 2.57 (m. 4 H) 2.66 - 2.87 (m. 2 H) 3.02 - 3.21 (m. 2 H) 3.57 - 3.82 (m. 5 H) 3.89 - 4.32 (m. 2 H) 4.32 - 4.45 (m. 2 H) 6.86 - 7.30 (m. 6 H) 7.70 - 7.82 (m. 1 H) 8.25 - 8.36 (m. 1 H).
Ejemplo 9(55): 6-oxo-6-r9-(2-feniletil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1hexanoato de metilo
TLC: Fr 0.20 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1.61 - 1.78 (m. 4 H) 2.01 - 2.51 (m. 4 H) 2.62 - 2.87 (m. 2 H) 3.01 - 3.24 (m. 2 H) 3.56 - 3.81 (m. 5 H) 3.81 - 4.32 (m. 2 H) 4.33 - 4.45 (m. 2 H) 6.83 - 7.32 (m. 6 H) 7.70 - 7.83 (m. 1 H) 8.27 - 8.35 (m. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 9(56): 7-oxo-7-r9-(2-feniletN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1heptanoato de etilo TLC: Fr 0,31 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,20 - 1,30 (m, 3 H) 1,31 - 1,80 (m, 8 H) 2,00 - 2,48 (m, 4 H) 2,63 - 2,86 (m, 2 H) 3,00 - 3,24 (m, 2 H) 3,56 - 3,82 (m, 2 H) 3,81 - 4,34 (m, 2 H) 4,06 - 4,44 (m, 2 H) 6,83 - 7,30 (m, 6 H) 7,69 - 7,82 (m, 1 H) 8,25 - 8,35 (m, 1 H).
Ejemplo 9(57): acido 5-oxo-5-r9-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1pentanoico TLC: Fr 0,28 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1,77 - 2,10 (m, 2 H) 2,20 - 2,60 (m, 4 H) 2,66 - 2,86 (m, 2 H) 2,99 - 3,17 (m, 2 H) 3,58 - 3,84 (m, 2 H) 3,95 - 4,30 (m, 2 H) 4,33 - 4,48 (m, 2 H) 6,83 - 7,29 (m, 6 H) 7,69 - 7,88 (m, 1 H) 8,32 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H).
Ejemplo 9(58): acido 6-r9-(3,5-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-
oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min):4,18;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=428 (M + H)+.
Ejemplo 9(59): acido 6-oxo-6-r9-(2-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1hexanoico
imagen54
HPLC tiempo de retencion (min) :3,94;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=398 (M + H)+.
Ejemplo 9(60): acido 6-oxo-6-r9-(3-tienilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1hexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :3,90;
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=398 (M + H)+.
Ejemplo 9(61): acido 6-(9-r(5,6-dicloro-3-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,26;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=461 (M + H)+.
Ejemplo 9(62): acido 6-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :3,97;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=427 (M + H)+.
Ejemplo 9(67): 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo TLC: Fr 0,22 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,45 - 1,81 (m, 4 H) 2,06 - 2,54 (m, 4 H) 2,71 - 2,93 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,68 - 3,95 (m, 2 H) 4,38 - 4,70 (m, 2 H) 5,43 - 5,53 (m, 2 H) 7,02 - 7,36 (m, 6 H) 7,74 - 7,86 (m, 1 H) 8,26 - 8,35 (m, 1H).
Ejemplo 9(68): acido 6-(9-r(1-metil-1H-indol-4-il)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,02;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=445 (M + H)+.
Ejemplo 9(69): acido 6-oxo-6-r9-(3-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
illhexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,38 - 1,62 (m, 4 H) 2,12 - 2,50 (m, 4 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,68 - 3,84 (m, 2 H) 4,61 - 4,76 (m, 2 H) 5,44 - 5,57 (m, 2 H) 7,09 (dd, J = 7,50, 4,50 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 7,50, 4,50 Hz, 1 H) 7,44 - 7,56 (m, 1 H) 7,85 - 7,93 (m, 1 H) 8,18 - 8,24 (m, 1 H) 8,39 - 8,50 (m, 2 H) 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 9(70): acido 6-r9-(2-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min) :3,76;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=382 (M + H)+.
Ejemplo 9(71): acido 6-r9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min) :3,77;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=382 (M + H)+.
Ejemplo 9(73): acido 6-oxo-6-[9-(4-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-
il1hexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,32 - 1,65 (m, 4 H) 2,11 - 2,49 (m, 4 H) 2,63 - 2,89 (m, 2 H) 3,68 - 3,87 (m, 2 H) 4,51 - 4,73 (m, 2 H) 5,41 - 5,61 (m, 2 H) 6,96 - 7,07 (m, 2 H) 7,10 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 1 H) 8,14 - 8,22 (m, 1 H) 8,43 - 8,49 (m, 2 H) 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 9(74): acido 6-{9-r(5-metil-3-isoxazolil)metil1-5.6,8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3':4,51pi rrolor2,3-b1 pi ridin-7-il}-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min) :3,79 EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=397 (M+ H)+.
Ejemplo 9(76): acido 6-oxo-6-r9-(2-piridinilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-
il1hexanoico
TLC: FR 0,47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,34 - 1,67 (m, 4 H) 2,10 - 2,48 (m, 4 H) 2,62 - 2,87 (m, 2 H) 3,66 - 3,88 (m, 2 H) 4,58 - 4,87 (m, 2 H) 5,43 - 5,62 (m, 2 H) 6,97 - 7,14 (m, 2 H) 7,20 - 7,29 (m, 1 H) 7,63 - 7,76 (m, 1 H) 7,81 - 7,91 (m, 1 H) 8,15 (dd,
J=4,50, 1,50 Hz, 1 H) 8,44 - 8,50 (m, 1 H) 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 9(76): acido 6-(9-r(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il}-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min) :3,44;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=396 (M + H)+.
Ejemplo 9(79): acido 6-(9-r(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il}-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencipn (min) :3,42;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=396 (M + H)+.
Ejemplo 9(82): 5-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il)-5-oxopentanoato de metilo TLC: Fr 0,29 (hexano: acetato de etilo=1:2).
Ejemplo 9(83): acido 6-(9-r(5-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-6-oxo- hexanoico
TLC : Fr 0,42 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,38 - 1,66 (m, 4 H), 2,10 - 2,44 (m, 4 H), 2,57 - 2,84 (m, 2 H), 3,61 - 3,87 (m, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 5,44 - 5,64 (m, 2 H), 6,88 - 7,04 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,32 (m, 1 H), 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 10: acido 6-metoxi-5,5-dimetil-6-oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen55
Se anadio a tetradidrofurano (THF) (180ml) una solucion 2 M de diisopropilamida de litio/THF-etilbenceno-heptano (272 ml), la mezcla se enfrio a -68 °C en un bano de hielo seco-metanol y se anadio una solucion de isobutirato de metilo (55,38 g) en THF (180 ml) gota a gota a -64 °C o menos durante 50 minutos. La mezcla se agito a aproximadamente -65 °C durante 1 hora y a continuacion se anadio una solucion de [(4-bromobutoxi)metil]benceno (40,0 g) y triamida del acido hexametilfosforico (29,48 g) en THF (90 ml) gota a gota a -62 °C o menos durante aproximadamente 30 minutos. Despues de que la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, se retiro el bano de hielo seco, seguido de agitacion durante aproximadamente 1,5 horas. La solucion de reaccion se coloco en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (1,4 l), seguido de extraccion con una solucion mixta (1,6 l) de hexano:acetato de etilo (3: 1). La solucion del extracto se lavo con agua y se seco una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El llquido de color naranja resultante se trato con una columna sobre gel de sllice (hexano:acetato de etilo = 15: 1). El compuesto resultante (82,0 g) se disolvio en metanol (820 ml), se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 N/1,4-dioxano (82 ml) y 10 % de paladio sobre carbono (50 % de producto hidratado, 8,2 g) y el hidrogeno fue soplado en la solucion durante 3,5 horas mientras se agitaba en un bano caliente a 50 °C. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se reemplazo con nitrogeno y el catalizador se separo por filtracion usando Celite, seguido de concentracion a presion reducida. Se realizo la operacion de adicion de tolueno al residuo y la concentracion de este se realizo de nuevo a presion reducida dos veces, seguido de purification con una columna sobre gel de sllice (hexano:acetato de etilo = 4: 1 ^ 2: 1). Se anadio el compuesto resultante (23,88 g), tetracloruro de carbono (170 ml) y peryodato de sodio (65,9 g) a una solucion mixta de agua (255 ml) y acetonitrilo (170 ml) y a continuacion se anadio tricloruro de rutenio (n-hidrato) (716 mg) durante aproximadamente 3 minutos en porciones. Despues agitarse a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reaccion se disperso en agua (0,8 l), seguido de extraccion con acetato de etilo. Despues de que la solucion del extracto se lavo con agua, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se agito la mezcla y se filtro con Celite y se separaron las capas. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en tolueno y la operacion de concentracion se realizo dos veces para obtener el compuesto del tltulo (27,2 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo=1: 1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,18 (s, 6 H) 1,51 - 1,64 (m, 4 H) 2,30 - 2,39 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H).
Ejemplo 11: 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,511pirrolo[2,3-b]piridin-7-il1-2,2-dimetil-6-
oxohexanoato de metilo
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 10 (77 mg) y el compuesto 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (120 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se anadio trietilamina (0,075 ml), EDC (115 mg) y BtOH (67 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de hidroxido de sodio y agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano:acetato de etilo = 6: 4) para obtener el compuesto del titulo (133 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,55 (hexano:acetato de etilo=1:1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,11-1,23 (m, 6 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,09 - 2,49 (m, 2 H) 2,71 - 2,93 (m, 2 H) 3,57 - 3,68 (m, 3 H) 3,68 - 3,96 (m, 2 H) 4,39 - 4,71 (m, 2 H) 5,39 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 1 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 - 7,14 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 12: acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
imagen56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto producido en el Ejemplo 11 se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
M-1H (DMSO-d6):5 0,96-1,13 (m, 6 H) 1,32 - 1,53 (m, 4 H) 2,22 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,84 (m, 2 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,39 - 5,56 (m, 2 H) 6,85 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 - 7,39 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H) 12,00 (s, 1 H).
Ejemplos 12(1) - Ejemplo 12(198)
Se usaron el derivado de p-carbolina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 o un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, y su correspondiente derivado de acido carboxilico en lugar de acido 6-metoxi-5,5-dimetil-6- oxohexanoico, se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y, si fuese necesario, se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 12 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 12(1): acido 6-r9-(ciclohexilmetil)-5.6,8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4.51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retention (min) :4,32;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=426 (M + H)+.
Ejemplo 12(2): acido 6-^9-(2-ciclohexiletil)-5.6■8.9-tetrahidro-7H-pirido^4’.3’:4■51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,49;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=440 (M + H)+.
Ejemplo 12(3): acido 6-r9-(3-ciclohexilpropil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,58;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=454 (M + H)+.
Ejemplo 12(4): acido 6-[9-(4-ciclohexilbutil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,68;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(5): acido 6-r9-(3,4-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,59;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=488 (M + H)+.
Ejemplo 12(6): acido 6-r9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,64;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=488 (M + H)+.
Ejemplo 12(7): acido 6-[9-(3.4-dimetilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,41;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=448 (M + H)+.
Ejemplo 12(8): acido 6-[9-(3.5-dimetilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,43;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=448 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
HPLC tiempo de retencion (min) :4,37;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 12(11): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il1hexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,49;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 12(12): 6-(9-bencil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il)-2.2-dimetil-6-oxo-hexanoato de etilo
TLC: Fr 0,24 (hexano: acetato de etilo=3:2);
RMN 1H (CDCla): 5 1,06 - 1,33 (m, 9 H), 1,41 - 1,78 (m, 4 H), 2,04 - 2,49 (m, 2 H), 2,72 - 2,91 (m, 2 H), 3,65 - 3,96 (m, 2 H), 4,01 - 4,18 (m, 2 H), 4,36 - 4,70 (m, 2 H), 5,41 - 5,54 (m, 2 H), 7,00 - 7,37 (m, 6 H), 7,73 - 7,86 (m, 1 H), 8,26 - 8,35 (m, 1 H).
Ejemplo 12(13): 6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil- 6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,49 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,09 - 1,24 (m, 6 H) 1,50 - 1,68 (m, 4 H) 2,14 - 2,49 (m, 2 H) 2,85 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 3,59 - 3,68 (m, 3 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H) 4,42 - 4,71 (m, 2 H) 5,35 - 5,47 (m, 2 H) 6,93 -7,14 (m, 3 H) 7,16 - 7,24 (m, 1 H) 7,75 - 7,88
(m, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 12(15): acido 6-(9-bencil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,27 (cloroformo: metanol:agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,11 (m, 6 H), 1,30 - 1,54 (m, 4 H), 2,16 - 2,45 (m, 2 H), 2,58 - 2,86 (m, 2 H), 3,65 - 3,83 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 5,39 - 5,53 (m, 2 H), 7,04 - 7,17 (m, 3 H), 7,17 - 7,35 (m, 3 H), 7,84 - 7,93 (m, 1 H), 8,16 - 8,24 (m, 1 H), 12,01 (s, 1 H).
Ejemplo 12(16): acido 6-r9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,01 - 1,10 (m, 6 H) 1,37 - 1,50 (m, 4 H) 2,24 - 2,51 (m, 2 H) 2,64 - 2,83 (m, 2 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 5,43 - 5,53 (m, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,36 (m, 3 H) 7,90 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) 8,19 - 8,24 (m, 1 H) 12,02 (s, 1 H).
Ejemplo 12(17): acido 6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,72 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1,16 - 1,30 (m, 6 H), 1,45 - 1,81 (m, 4 H), 2,09 - 2,59 (m, 2 H), 2,70 - 2,94 (m, 2 H), 3,68 - 4,00 (m, 2 H), 4,41 - 4,76 (m, 2 H), 5,29 - 5,52 (m, 2 H), 6,90 - 7,15 (m, 3 H), 7,14 - 7,24 (m, 1 H), 7,70 - 7,90 (m, 1 H), 8,21 - 8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 12(19): acido 6-r9-(ciclopropilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :3,99;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=384 (M + H)+.
HPLC tiempo de retencion (min) :4,12;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=398 (M + H)+.
HPLC tiempo de retencion (min) :4,21;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=412 (M + H)+.
Ejemplo 12(22): acido 6-r9-(3-ciclohexen-1-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5’lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,27;
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=424 (M + H)+.
Ejemplo 12(23): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-r2-(feniltio)etill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin- 7-il}hexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,23;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=466 (M + H)+.
Ejemplo 12(26): 6-(9-bencil-1.3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de etilo TLC: Fr 0,72 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,06 - 1,34 (m, 9 H) 1,45 - 1,83 (m, 4 H) 2,11 - 2,53 (m, 2 H) 2,76 - 2,99 (m, 2 H) 3,69 - 3,98 (m, 2 H) 4,00 - 4,19 (m, 2 H) 4,43 - 4,75 (m, 2 H) 5,21 - 5,31 (m, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,08 - 7,37 (m, 6 H) 7,47 - 7,60 (m, 1 H).
Ejemplo 12(27): acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
imagen57
TLC: Fr 0,35 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-de): 5 0,99 - 1,09 (m, 6H) 1,31 -1,54 (m, 4 H) 2,10 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,83 (m, 2 H) 3,65 - 3,85 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 5,29 - 5,45 (m, 2 H) 6,93 - 7,49 (m, 9 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(28): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1hexanoico TLC: Fr 0,36 (cloroformo: metanol:agua=90:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,11 (m, 6 H) 1,37 - 1,55 (m, 4 H) 1,85 - 2,81 (m, 8 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 H) 4,00 - 4,17 (m, 2 H) 4,58 - 4,76 (m, 2 H) 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12 - 7,30 (m, 5 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(29): 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-illhexanoato de etilo TLC: Fr 0,50 (hexano: acetato de etilo =2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,11 - 1,32 (m, 9 H) 1,52 - 1,79 (m, 4 H) 1,98 - 2,22 (m, 2 H) 2,27 - 2,55 (m, 2 H) 2,60 - 2,93 (m, 4 H) 3,68 - 3,98 (m, 2 H) 3,96 - 4,21 (m, 4 H) 4,42 - 4,83 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 8 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H).
Ejemplo 12(30): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2-tienilmetil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- illhexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,20;
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=426 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 12(32): acido 6-(9-r(5,6-dicloro-3-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,47;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=489 (M + H)+.
Ejemplo 12(33): acido 6-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,23;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=455 (M + H)+.
Ejemplo 12(40): acido 6-(9-r(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-N)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin- 7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DEMO)-d6): 5 0,99 - 1,14 (m, 6 H) 1,37 - 1,56 (m, 4 H) 1,98 - 2,06 (m, 3 H) 2,30 - 2,47 (m, 2 H) 2,62 - 2,85 (m, 2 H) 3,67 - 3,86 (m, 5 H) 4,62 - 4,77 (m, 2 H) 5,44 - 5,52 (m, 2 H) 5,71 (s, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H)
7,83 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,25 (m, 1 H) 12,05 (s a, 1 H).
Ejemplo 12(42): acido 6-(9-r(5-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
imagen58
TLC: Fr 0,44 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,13 (m, 6 H) 1,38 - 1,55 (m, 4 H) 2,33 - 2,47 (m, 2 H) 2,58 - 2,85 (m, 2 H) 3,63 - 3,87 (m, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 5,47 - 5,64 (m, 2 H) 6,91 - 7,04 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 7,50, 5,00 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 8,20 - 8,30 (m, 1 H) 12,07 (s, 1 H).
Ejemplo 12(43): acido 6-r9-(2-furilmetN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,05;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=410 (M + H)+.
Ejemplo 12(44): acido 6-r9-(3-furilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,08;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=410 (M + H)+.
Ejemplo 12(47): 6-194(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-
2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,30 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,16 - 1,23 (m, 6 H) 1,53 - 1,73 (m, 4 H) 2,15 - 2,24 (m, 3 H) 2,20 - 2,51 (m, 2 H) 2,73 - 2,91 (m, 2 H) 3,61 - 3,68 (m, 3 H) 3,71 - 3,97 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,48 - 4,78 (m, 2 H) 5,38 - 5,53 (m, 2 H) 5,89 (s, 1 H) 7,03 - 7,14 (m, 1 H) 7,74 - 7,85 (m, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 12(49): acido 2,2-dimetil-6-(9-r(5-metil-3-isoxazolN)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il)-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencion (min) :4,06;
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=425 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 12(51): 2.2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3-
blpiridin-7-il}-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0.24 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1.13 - 1.23 (m. 6 H) 1.51 - 1.68 (m. 4 H) 2.31 - 2.49 (m. 2 H) 2.71 - 2.89 (m. 2 H) 3.60 - 3.69 (m. 3 H) 3.71 - 3.97 (m. 5 H) 4.69 - 4.89 (m. 2 H) 5.39 - 5.48 (m. 2 H) 5.97 - 6.09 (m. 1 H) 7.01 - 7.10 (m. 1 H) 7.17 - 7.25 (m. 1 H) 7.72 - 7.81 (m. 1 H) 8.27 - 8.33 (m. 1 H).
Ejemplo 12(52): acido 2.2-dimetil-6-(9-r(1-metil-1H-imidazol-5-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- b1piridin-7-il}-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencidn (min) :3.70;
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=424 (M + H)+.
Ejemplo 12(55): acido 2.2-dimetil-6-{9-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3- blpiridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.14 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.99 - 1.13 (m. 6 H) 1.47 (m. 4 H) 2.31 - 2.47 (m. 2 H) 2.59 - 2.84 (m. 2 H) 3.64 - 3.86 (m. 5 H) 4.71 - 4.89 (m. 2 H) 5.29 - 5.42 (m. 2 H) 5.92 - 6.04 (m. 1 H) 7.07 (dd. J = 8.00. 5.00 Hz. 1 H) 7.51 - 7.59 (m. 1 H) 7.80 - 7.89 (m. 1 H) 8.15 - 8.25 (m. 1 H) 12.07 (s. 1 H).
Ejemplo 12(57): acido 2.2-dimetil-6-(9-r(1-metil-1H-imidazol-2-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- blpiridin-7-il}-6-oxohexanoico
HPLC tiempo de retencidn (min) :3.67;
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=424 (M + H)+.
Ejemplo 12(60): acido 6-{9-r(6-cloro-3-pi ridinil)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-il}-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC : Fr 0.47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1)
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.97 - 1.13 (m. 6 H) 1.35 - 1.54 (m. 4 H) 2.29 - 2.47 (m. 2 H) 2.61 - 2.86 (m. 2 H) 3.66 - 3.86 (m. 2 H) 4.69 (s a. 2 H) 5.44 - 5.57 (m. 2 H) 7.12 (dd. J = 7.90. 4.80 Hz. 1 H) 7.40 - 7.48 (m. 1 H) 7.51 - 7.63 (m. 1 H) 7.87
- 7.95 (m. 1 H) 8.18 - 8.39 (m. 2 H) 12.06 (s. 1 H).
Ejemplo 12(61): acido 6-(9-r(5-fluoro-2-piridinil)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-il}-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.21 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=439(M + H)+.
Ejemplo 12(62): acido 2.2-dimetil-6-(9-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- blpiridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.46 (cloroformo: metanol:agua=10:2:0.2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=424 (M + H)+.
Ejemplo 12(63): acido 6-(9-r(1.3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin- 7-il}-2.2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.23 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.00 - 1.12 (m. 6 H). 1.36 - 1.53 (m. 4 H). 2.01 - 2.11 (m. 3 H). 2.29 - 2.81 (m. 4 H). 3.58 - 3.67 (m. 3 H). 3.67 - 3.83 (m. 2 H). 4.68 (s. 2 H). 5.15 - 5.30 (m. 2 H). 7.06 (dd. J = 7.7. 4.6 Hz. 1 H). 7.33 - 7.49 (m. 1 H). 7.79 - 7.88 (m. 1 H). 8.17 - 8.25 (m. 1 H). 12.05 (s. 1 H).
Ejemplo 12(64): acido 6-{9-[(3-cloro-2-tienil)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3-blpiridin-7-il}-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.26 (hexano: acetato de etilo=1:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=460 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,58 (acetato de etilo: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=445 (M + H)+.
Ejemplo 12(67): acido 6-(9-r(6-cloro-2-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,01 - 1,15 (m, 6 H) 1,36 - 1,58 (m, 4 H) 2,34 - 2,47 (m, 2 H) 2,63 - 2,90 (m, 2 H) 3,67 - 3,90 (m, 2 H) 4,61 - 4,91 (m, 2 H) 5,43 - 5,63 (m, 2 H) 6,86 - 7,17 (m, 2 H) 7,40 (d, J = 7,87 Hz, 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 1 H)
7,84 - 7,95 (m, 1 H) 8,17 (dd, J = 4,67, 1,37 Hz, 1 H) 12,03 (s a, 1 H).
Ejemplo 12(68): acido 6-(9-r(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin- 7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=445 (M + H)+.
Ejemplo 12(69): acido 6-(9-r(3-fluoro-4-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (IEN, Pos.) : m/z=439 (M + H)+.
Ejemplo 12(70): acido 6-(9-r(5-fluoro-3-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,55 (acetato de etilo: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,11 (m, 6 H), 1,36 - 1,53 (m, 4 H), 2,31 - 2,53 (m, 2 H), 2,63 - 2,85 (m, 2 H), 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 4,66 - 4,76 (m, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 7,11 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,55 (m, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 H), 8,24 - 8,35 (m, 1 H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(71): acido 6-(9-r(3-fluoro-2-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,55 (acetato de etilo: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,12 (m, 6 H), 1,35 - 1,54 (m, 4 H), 2,27 - 2,45 (m, 2 H), 2,64 - 2,85 (m, 2 H), 3,66 - 3,87 (m, 2 H), 4,64 - 4,83 (m, 2 H), 5,57 - 5,72 (m, 2 H), 7,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,44 (m, 1 H), 7,69 - 7,80 (m, 1 H), 7,80 - 7,89 (m, 1 H), 8,12 (dd, J = 4,5, 1,1 Hz, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(72): acido 6-(9-r(4-cloro-2-piridinil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,34 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,95 - 1,14 (m, 6 H) 1,31 - 1,56 (m, 4 H) 2,29 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,66 - 3,86 (m, 2 H) 4,61 - 4,84 (m, 2 H) 5,44 - 5,61 (m, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 7,23 - 7,35 (m, 1 H) 7,42 (dd, J = 5,00, 2,00 Hz, 1 H) 7,82 - 7,92 (m, 1 H) 8,15 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 5,00 Hz, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(73): acido 6-^9-(4-fluorobencil)-5.6■8.9-tetrahidro-7H-pirido^4’■3’:4.51pirrolo^2■3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,92 - 1,17 (m, 6 H) 1,27 - 1,54 (m, 4 H) 2,18 - 2,45 (m, 2 H) 2,61 - 2,83 (m, 2 H) 3,62 - 3,84 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 5,34 - 5,54 (m, 2 H) 7,03 - 7,26 (m, 5 H) 7,84 - 7,93 (m, 1 H) 8,17 - 8,24 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(74): acido 6-^9-(4-clorobencil)-5■6.8■9-tetrahidro-7H-pirido^4’.3':4■51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il1-2.2-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 ((cloroformo: metanol :agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,94 - 1,15 (m, 6 H) 1,28 - 1,54 (m, 4 H) 2,19 - 2,45 (m, 2 H) 2,60 - 2,85 (m, 2 H) 3,64 - 3,83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 12(75): acido 6-{9-r(2,4-dimetil-1.3-tiazol-5-il)metil15.6.8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3’:4.51pirrolor2.3-b1pi ridi n-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49 (acetato de etilo: metanol=9:1);
RMN 1H (CDCla): 5 1,08 - 1,33 (m, 6 H), 1,52 - 1,81 (m, 4 H), 2,17 - 2,67 (m, 8 H), 2,69 - 2,91 (m, 2 H), 3,64 - 3,98 (m, 2 H), 4,39 - 4,86 (m, 2 H), 5,40 - 5,60 (m, 2 H), 6,99 - 7,17 (m, 1 H), 7,67 - 7,86 (m, 1 H), 8,24 - 8,39 (m, 1 H).
Ejemplo 12(76): acido 6-{9-r(2-cloro-4-pi ridinil)metil1-5.6,8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4.51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H), 1,36 - 1,54 (m, 4 H), 2,27 - 2,45 (m, 2 H), 2,63 - 2,88 (m, 2 H), 3,68 - 3,87 (m, 2 H), 4,57 - 4,71 (m, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,92 - 7,03 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,17 - 7,30 (m, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(79): acido 6-{9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5,6.8,9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (hexano: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,97 - 1,13 (m, 6 H), 1,33 - 1,54 (m, 4 H), 2,29 - 2,46 (m, 2 H), 2,61 - 2,82 (m, 2 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 4,60 - 4,77 (m, 2 H), 5,26 - 5,42 (m, 2 H), 6,88 - 6,97 (m, 1 H), 7,04 - 7,20 (m, 2 H), 7,83 - 7,91 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 12,02 (s, 1 H).
Ejemplo 12(80): acido 6-{9-r(2:5-dimetil-3-tienil)metil1-5.6.8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,24 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,12 (m, 6 H), 1,34 - 1,53 (m, 4 H), 2,15 - 2,46 (m, 8 H), 2,60 - 2,82 (m, 2 H), 3,66 - 3,81
(m, 2 H), 4,55 - 4,68 (m, 2 H), 5,20 - 5,33 (m, 2 H), 6,21 - 6,29 (m, 1 H). 7,08 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J =
7,9, 1,3 Hz, 1 H), 8,19 - 8,26 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(81): acido 6-r9-(3-clorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2,2-dimetil-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,59 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,93 - 1,14 (m, 6 H), 1,33 - 1,55 (m, 4 H), 2,23 - 2,45 (m, 2 H), 2,62 - 2,84 (m, 2 H), 3,67- 3,84
(m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,32 - 5,47 (m, 2 H), 6,86 - 7,18 (m, 4 H), 7,24 - 7,36 (m, 2 H), 7,36 - 7,49 (m, 2 H), 12,03 (s, 1
H).
Ejemplo 12(82): acido 6-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico
TLC: Fr 0,59 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,12 (m, 6 H), 1,31 - 1,57 (m, 4 H), 2,22 - 2,46 (m, 2 H), 2,61 - 2,85 (m, 2 H), 3,64 - 3,85
(m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,29 - 5,45 (m, 2 H), 6,88 - 7,13 (m, 3 H), 7,25 - 7,49 (m, 4 H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 12(88): acido 2.2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2.4.6-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3- b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,94 - 1,19 (m, 6 H), 1,29 - 1,60 (m, 4 H), 2,28 - 2,47 (m, 2 H), 2,58 - 2,83 (m, 2 H), 3,61 - 3,85
(m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,34 - 5,56 (m, 2 H), 7,04 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,08 - 7,25 (m, 2 H), 7,76 - 7,87 (m, 1 H),
8,10 - 8,21 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(89): acido 6-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,5'1pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2n2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,12 (m, 6 H), 1,30 - 1,58 (m, 4 H), 2,23 - 2,49 (m, 2 H), 2,59 - 2,89 (m, 2 H), 3,62 - 3,87 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,37 - 5,58 (m, 2 H), 6,83 (dd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,5, 2,0 Hz, 1 H), 12,00 (s, 1 H).
Ejemplo 12(90): acido 6-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il}-2,2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,99 - 1,13 (m, 6 H), 1,38 - 1,54 (m, 4 H), 2,30 - 2,51 (m, 2 H), 2,61 - 2,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,84
(m, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 5,53 - 5,65 (m, 2 H), 6,99 - 7,16 (m, 2 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,83 - 7,93 (m, 1 H), 8,19 - 8,27
(m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(92): acido 6-(9-r(5-carbamoil-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-il)-
2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,95 - 1,14 (m, 6 H), 1,35 - 1,56 (m, 4 H), 2,30 - 2,50 (m, 2 H), 2,60 - 2,86 (m, 2 H), 3,65 - 3,87
(m, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 6,54-6,70 (m, 2 H), 6,96 - 7,16 (m, 2 H), 7,30 (s a, 1 H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,76-7,98
(m, 2 H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(93): acido 6-(9-r(5-ciano-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,10 (m, 6 H), 1,35 - 1,55 (m, 4 H), 2,30 - 2,50 (m, 2 H), 2,60 - 2,85 (m, 2 H), 3,68 - 3,85 (m, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 5,65-5,75 (m, 2 H), 7,12 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,15 - 7,26 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,89 (d J=7,5 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 12,06 (s, 1 H).
Ejemplo 12(94): acido 6-r9-(2,3-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,51 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H), 1,31 - 1,56 (m, 4 H), 2,27 - 2,46 (m, 2 H), 2,62 - 2,86 (m, 2 H), 3,66 - 3,85 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,46 - 5,64 (m, 2 H), 6,56 - 6,66 (m, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H),
7,26 - 7,40 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(95): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2,3,6-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-illhexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,16 (m, 6 H), 1,33 - 1,56 (m, 4 H), 2,30 - 2,46 (m, 2 H), 2,60 - 2,81 (m, 2 H), 3,63 - 3,84 (m, 2 H), 4,60 - 4,76 (m, 2 H), 5,46 - 5,58 (m, 2 H), 7,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 1 H), 7,39 - 7,53 (m, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 12(96): acido 6-r9-(3-cloro-2-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,99 - 1,10 (m, 6 H), 1,35 - 1,53 (m, 4 H), 2,26 - 2,45 (m, 2 H), 2,65 - 2,83 (m, 2 H), 3,67 - 3,85 (m, 2 H), 4,59 - 4,70 (m, 2 H), 5,48 - 5,62 (m, 2 H), 6,69 - 6,79 (m, 1 H), 7,04 - 7,14 (m, 2 H), 7,43 - 7,53 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(97): acido 6-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
imagen59
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,14 (m, 6 H), 1,35 - 1,52 (m, 4 H), 2,25 - 2,82 (m, 4 H), 3,67 - 3,84 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,41 - 5,54 (m, 2 H), 6,85 - 7,02 (m, 2 H), 7,09 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,9,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,12 (m, 6 H), 1,37 - 1,52 (m, 4 H), 2,24 - 2,81 (m, 4 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,47 - 5,58 (m, 2 H), 6,82 - 6,96 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(99): acido 6-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,19 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,11 (m, 6 H), 1,34 - 1,53 (m, 4 H), 2,24 - 2,82 (m, 4 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,43 - 5,53 (m, 2 H), 6,84 - 6,97 (m, 1 H), 7,05 - 7,28 (m, 2 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(100): acido 6-r9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,23 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,11 (m, 6 H), 1,36 - 1,53 (m, 4 H), 2,28 - 2,84 (m, 4 H), 3,69 - 3,84 (m, 2 H), 4,60 - 4,69 (m, 2 H), 5,44 - 5,52 (m, 2 H), 6,85 - 7,00 (m, 1 H), 7,00 - 7,15 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,87 - 7,95 (m, 1 H), 8,18 - 8,25 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(101): acido 2.2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2.3.4-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,97 - 1,14 (m, 6 H), 1,32 - 1,55 (m, 4 H), 2,28 - 2,46 (m, 2 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,65 - 3,84 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,44 - 5,60 (m, 2 H), 6,66 - 6,79 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,12 - 7,26 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo______12(102):______acido______2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2,3,4,6-tetrafluororobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridor4',3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,46 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,97 - 1,17 (m, 6 H), 1,34 - 1,57 (m, 4 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,58 - 2,81 (m, 2 H), 3,65 - 3,82
(m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 5,41 - 5,56 (m, 2 H), 7,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,43 - 7,57 (m, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,5, 1,5
Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 12(103): acido 2.2-dimetil-6-oxo-6-r9-(pentafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,16 (m, 6 H), 1,35 - 1,58 (m, 4 H), 2,35 - 2,48 (m, 2 H), 2,61 - 2,80 (m, 2 H), 3,66 - 3,82
(m, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 5,48 - 5,65 (m, 2 H), 7,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,15 - 8,20
(m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(107): acido 6-r9-(2.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,20 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,14 (m, 6 H), 1,36 - 1,56 (m, 4 H), 2,24 - 2,48 (m, 2 H), 2,62 - 2,87 (m, 2 H), 3,66 - 3,87 (m, 2 H), 4,60 - 4,75 (m, 2 H), 5,40 - 5,57 (m, 2 H), 6,51 - 6,69 (m, 1 H), 7,03 - 7,37 (m, 3 H), 7,81 - 7,97 (m, 1 H),
8,12 - 8,25 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(108): acido 6-{9-[(2-cloro-3-tienil)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2,3-blpiridin-7-il}-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,56 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,13 (m, 6 H), 1,36 - 1,54 (m, 4 H), 2,28 - 2,45 (m, 2 H), 2,62 - 2,81 (m, 2 H), 3,66 - 3,83 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 5,30 - 5,44 (m, 2 H), 6,56 - 6,65 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 12(109): acido 2.2-dimetil-6-oxo-6-[9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3- blpiridin-7-illhexanoico
TLC: Fr 0.50 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.95 - 1.16 (m. 6 H). 1.33 - 1.56 (m. 4 H). 2.30 - 2.46 (m. 2 H). 2.64 - 2.83 (m. 2 H). 3.68 - 3.85 (m. 2 H). 4.67 (s. 2 H). 5.37 - 5.55 (m. 2 H). 6.93 - 7.06 (m. 1 H). 7.09 (dd. J = 7.5. 4.5 Hz. 1 H). 7.52 - 7.66 (m. 1 H).
7.84 - 7.94 (m. 1 H). 8.16 - 8.24 (m. 1 H). 12.03 (s. 1 H).
Ejemplo 12(110): acido 6-r9-(2-fluoro-3-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.52 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.98 - 1.12 (m. 6 H). 1.32 - 1.54 (m. 4 H). 2.17 - 2.47 (m. 5 H). 2.64 - 2.86 (m. 2 H). 3.67 - 3.85 (m. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 5.40 - 5.57 (m. 2 H). 6.51 - 6.63 (m. 1 H). 6.88 - 6.98 (m. 1 H). 7.08 (dd. J = 7.5. 4.5 Hz. 1 H).
7.12 - 7.21 (m. 1 H). 7.89 (dd. J = 7.5. 1.5 Hz. 1 H). 8.18 (dd. J = 4.5. 1.5 Hz. 1 H). 12.01 (s. 1 H).
Ejemplo______12(113):______acido______2.2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2.3.4.5-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0.51 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.97 - 1.14 (m. 6 H). 1.32 - 1.55 (m. 4 H). 2.28 - 2.46 (m. 2 H). 2.63 - 2.84 (m. 2 H). 3.65 - 3.84
(m. 2 H). 4.68 (s. 2 H). 5.44 - 5.60 (m. 2H). 6.83 - 6.95 (m. 1 H). 7.10 (dd. J = 7.5. 4.5 Hz. 1 H). 7.89 (dd. J = 7.5. 1.5
Hz. 1 H). 8.19 (dd. J = 4.5. 1.5 Hz. 1 H). 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo______12(115):______acido______2.2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2.3.5.6-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0.59 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.00 - 1.16 (m. 6 H). 1.33 - 1.60 (m. 4 H). 2.32 - 2.47 (m. 2 H). 2.62 - 2.83 (m. 2 H). 3.66 - 3.84
(m. 2 H). 4.71 (s. 2 H). 5.47 - 5.66 (m. 2 H). 7.06 (dd. J = 7.5. 4.5 Hz. 1 H). 7.78 - 7.93 (m. 2 H). 8.16 (dd. J = 4.5. 1.5
Hz. 1 H). 12.05 (s. 1 H).
Ejemplo 12(116): acido 6-r9-(2-fluoro-4-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.54 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.97 - 1.13 (m. 6 H). 1.31 - 1.53 (m. 4 H). 2.24 (s. 3 H). 2.35 - 2.46 (m. 2 H). 2.62 - 2.84 (m. 2 H). 3.66 - 3.83 (m. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 5.38 - 5.52 (m. 2 H). 6.66 - 6.78 (m. 1 H). 6.83 - 6.91 (m. 1 H). 7.00 - 7.13 (m. 2 H). 7.88 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 8.18 (dd. J = 4.5. 1.5 Hz. 1 H). 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 12(119): acido 6-r9-(4-fluoro-3-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.24 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.98 - 1.13 (m. 6 H). 1.33 - 1.53 (m. 4 H). 2.10 - 2.83 (m. 7 H). 3.66 - 3.82 (m. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 5.34 - 5.46 (m. 2 H). 6.84 - 7.22 (m. 4 H). 7.83 - 7.92 (m. 1 H). 8.18 - 8.26 (m. 1 H). 12.02 (s a. 1 H).
Ejemplo 12(123): acido 6-r9-(3-fluoro-5-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohoxan6ico
TLC: Fr 0.49 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.95 - 1.13 (m. 6 H). 1.31 - 1.53 (m. 4 H). 2.18 - 2.46 (m. 2 H). 2.22 (s. 3 H). 2.63 - 2.84 (m. 2 H). 3.67 - 3.82 (m. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 5.35 - 5.50 (m. 2 H). 6.60 - 6.94 (m. 3 H). 7.09 (dd. J = 7.5. 4.5 Hz. 1 H). 7.84 - 7.93 (m. 1 H). 8.17 - 8.24 (m. 1 H). 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 12(130): acido 6-r9-(3-fluoro-4-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.44 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.99 - 1.11 (m. 6 H) 1.32 - 1.52 (m. 4 H) 2.16 (s. 3 H) 2.21 - 2.84 (m. 4 H) 3.67 - 3.83 (m. 2 H) 4.62 (s. 2 H) 5.38 - 5.49 (m. 2 H) 6.77 - 6.98 (m. 2 H) 7.09 (dd. J = 7.9. 4.8 Hz. 1 H) 7.14 - 7.23 (m. 1 H) 7.84 - 7.92 (m. 1 H) 8.17 - 8.24 (m. 1 H) 12.04 (s a. 1 H).
TLC: Fr 0.29 (hexano: acetato de etilo=1:2);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN 1H (DMSO-de): 5 0,96 - 1,14 (m, 6 H), 1,28 - 1,56 (m, 4 H), 2,18 - 2,29 (m, 3 H), 2,34 - 2,83 (m, 4 H), 3,66 - 3,86 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 5,33 - 5,51 (m, 2 H), 6,80 - 6,97 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,25 (m, 1 H),
7,26 - 7,37 (m, 1 H), 7,83 - 7,94 (m, 1 H), 8,15 - 8,26 (m, 1 H), 12,05 (s, 1H).
Ejemplo 12(137): acido 6-r9-(2-fluoro-5-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-in-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,01 - 1,11 (m, 6 H) 1,35 - 1,54 (m, 4 H) 2,08 - 2,17 (m, 3 H) 2,24 - 2,84 (m, 4 H) 3,68 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,40 - 5,53 (m, 2 H) 6,65 - 6,76 (m, 1 H) 7,04 - 7,17 (m, 3 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,15 - 8,24 (m, 1 H) 12,05 (a, s., 1 H),
Ejemplo 12(138): acido 6-(9-r(4-cloro-3-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,54 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,14 (m, 6 H), 1,33 - 1,54 (m, 4 H), 2,21 - 2,51 (m, 2 H), 2,62 - 2,85 (m, 2 H), 3,65 - 3,88 (m, 2 H), 3,66 - 3,87 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,30 - 5,47 (m, 2 H), 6,81 - 7,16 (m, 2 H), 7,59 - 7,69 (m, 1 H), 7,82 - 7,94 (m, 1 H), 8,13 - 8,23 (m, 1 H).
Ejemplo 12(139): acido 6-r9-(2,6-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,16 (m, 6 H), 1,35 - 1,54 (m, 4 H), 2,22 - 2,49 (m, 2 H), 2,57 - 2,82 (m, 2 H), 3,64 - 3,82 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,42 - 5,57 (m, 2 H), 6,97 - 7,14 (m, 3 H), 7,31 - 7,46 (m, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 1 H), 8,11 - 8,21 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 12(142): acido 6-r9-(5-cloro-2-fluorobencN)-5,6,9,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
imagen60
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,02 - 1,09 (m, 6 H) 1,37 - 1,53 (m, 4 H) 2,24 - 2,83 (m, 4 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 - 4,71
(m, 2 H) 5,45 - 5,53 (m, 2H) 6,87 - 6,94 (m, 1 H) 7,10 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 1
H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,23 (m, 1 H) 12,02 (s a, 1 H).
Ejemplo 12(143): acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-r9-(2,3,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- blpiridin-7-illhexanoico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,14 (m, 6 H) 1,37 - 1,56 (m, 4 H) 2,22 - 2,86 (m, 4 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 4,63 - 4,75
(m, 2 H) 5,50 - 5,60 (m, 2 H) 6,44 - 6,55 (m, 1 H) 7,10 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 1 H) 7,87 - 7,92 (m, 1
H) 8,17 - 8,21 (m, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Ejemplo 12(145): acido 6-r9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2,2-dimetil-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,59 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 0,94 - 1,16 (m, 6 H) 1,31 - 1,55 (m, 4 H) 2,24 - 2,46 (m, 2 H) 2,78 (s a, 2 H) 3,65 - 3,87 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 5,31 - 5,49 (m, 2 H) 6,81 (m, 2 H) 6,95 - 7,15 (m, 3 H) 7,25 - 7,51 (m, 3 H) 12,03 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,53 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,97 - 1,16 (m, 6 H) 1,34 - 1,58 (m, 4 H) 2,27 - 2,47 (m, 8 H) 2,58 - 2,82 (m, 2 H) 3,63 - 3,81
(m, 2 H) 4,57 - 4,74 (m, 2 H) 5,36 - 5,56 (m, 2 H) 6,97 - 7,05 (m, 1 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H) 7,36 - 7,50 (m, 2 H) 12,05
(s, 1 H).
Eiemplo 12(147): acido 6-r9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2,2-dimetil-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,56 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,95 - 1,14 (m, 6 H) 1,30 - 1,56 (m, 4 H) 2,19 - 2,48 (m, 2 H) 2,61 - 2,87 (m, 2 H) 3,65 - 3,85 (m, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 5,41 - 5,57 (m, 2 H) 6,96 - 7,22 (m, 4 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,45 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 7,69 - 7,82 (m, 2 H) 12,04 (s, 1 H).
Eiemplo 12(148): acido 6-r9-(4-carbamoilbencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2,2-dimetil-6-oxohexanoico TLC: Fr 0,42 (cloroformo: mothanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,14 (m, 6 H) 1,29 - 1,58 (m, 4 H) 2,20 - 2,46 (m, 2 H) 2,61 - 2,87 (m, 2 H) 3,66 - 3,86
(m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,33 - 5,52 (m, 2 H) 6,96 - 7,14 (m, 4 H) 7,31 (s a, 1 H) 7,34 - 7,49 (m, 2 H) 7,71 - 7,81 (m, 2 H)
7,87 (s a, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Eiemplo 12(150): acido 6-r9-(4-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,17 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,16 (m, 6 H) 1,37 - 1,56 (m, 4 H) 2,23 - 2,82 (m, 4 H) 3,64 - 3,86 (m, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 5,38 - 5,56 (m, 2 H) 6,99 - 7,12 (m, 1 H) 7,28 - 7,46 (m, 2 H) 7,79 - 7,90 (m, 1 H) 8,11 - 8,22 (m, 1 H) 12,07 (s, 1 H).
Eiemplo 12(152); acido 6-r9-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,53 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,00 - 1,10 (m, 6 H) 1,38 - 1,56 (m, 4 H) 2,23 - 2,84 (m, 4 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 4,65 - 4,73 (m, 2 H) 5,46 - 5,57 (m, 2 H) 7,05 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,13 - 7,21 (m, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 7,83 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H) 12,05 (s a, 1 H).
Eiemplo 12(159): acido 6-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=545 (M + H)+.
Eiemplo 12(160): acido 6-(94( 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil1-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,36 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=437 (M + H)+.
Eiemplo 12(163): acido 6-r9-(4-cloro-3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=490 (M + H)+.
Eiemplo 12(164): acido 6-[9-(4-cloro-2.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=490 (M + H)+.
Eiemplo 12(166): acido 6-{9-^(5-fluoro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pi rido^4'.3':4.51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=444 (M + H)+.
Eiemplo 12(172): acido 6-{9-^(4.5-dicloro-2-tienil)metil1-5■6.8■9-tetrahidro-7H-pirido^4'■3':4.51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il3-
2,2- dimetil-6-oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 12(174): acido 6-(9-r(5-fluoro-3-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=444 (M + H)+.
Ejemplo 12(178): acido 6-r9-(3-cloro-4-metoxibencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-in-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,61 (acetato de etilo);
EM (FAB, Pos.): m/z=484 (M + H)+.
Ejemplo 12(181): acido 6-r9-(3-cloro-4-metilbencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-in-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(182): acido 6-r9-(3-fluoro-4-metoxibencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-in-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(187): acido 6-r9-(3-fluoro-5-metoxibencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-in-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(188): acido 6-r9-(2-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(195); acido 6-r9-(4-fluoro-3-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 12(198): acido 2,2-dimetil-6-(9-r(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=441 (M + H)+.
Ejemplo 13: 6-diazo-3,3-dimetil-5-oxohexanoato de etilo
imagen61
Se disolvio 4,4-dimetildihidro-2H-piran-2,6-(3H)-diona (7,11 g) en etanol (50 ml), y la solucion se agito a 100 °C durante 16 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. A la capa acuosa se le acido clorhldrico 5 N para hacer la solucion acida, seguido de la extraction con acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 7:3). El compuesto resultante (1,50 g) se disolvio en acetato de etilo (13,3 ml), se anadio cloruro de tionilo (1,16 ml) y la mezcla se agito
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
a 60 °C durante 8 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. A una solucion (15 ml) mezcla de tHf : acetonitrilo (1 : 1) se le anadio una solucion 2,0 M de trimetilsilildiazometano/hexano (8,8 ml), esta se enfrio a 0 °C, se anadio una solucion mezcla de THF : acetonitrilo (1 : 1) (6 ml) del cloruro de acido, la temperatura se elevo a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el aceite resultante de color amarillo se trato con una columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 90 : 10 ^ 70 : 30) para obtener el compuesto del tltulo (1,21 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,28 (hexano: acetato de etilo=4 : 1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,12 (s, 6 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,34 - 2,47 (m, 4 H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,38 (s, 1 H). Ejemplo 14: acido 6-etoxi-4,4-dimetil-6-oxohexanoico
imagen62
El compuesto (1,06 g) producido en el Ejemplo 13 se disolvio en alcohol bencilico (5,0 ml), se anadieron secuencialmente trietilamina (1,39 ml) y acetato de plata (17 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Ademas, la temperatura se elevo a 60 °C, la mezcla se agito durante 1 hora y se enfrio a temperatura ambiente, y la solucion de reaccion se puso en acido clorhldrico 1 N (10 ml), seguido de la extraction con hexano (30 ml). La solucion extralda se lavo con acido clorhldrico 1 N (5 ml) y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (10 ml), se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El llquido resultante de color amarillo palido se trato con una columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 100 : 0 ^ 90 : 10 ^ 85 : 15). El compuesto resultante (728 ml) se disolvio en etanol (5,0 ml), se anadio paladio al 10 % sobre carbono (producto hidratado al 50 %, 73 mg) en la atmosfera de nitrogeno, y el hidrogeno se inyecto en la solucion durante 1,5 horas mientras que se agitaba a temperatura ambiente. Despues de reemplazarse el sistema con nitrogeno, el catalizador se retiro por filtration usando Celite, seguido de concentration a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (459 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,39 (hexano: acetato de etilo=2 : 1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,02 (s, 6 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 2,20 (s, 2 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H),
4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2 H).
Ejemplo 15: acido 6-(9-bencil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
imagen63
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 14 y un derivado de p-carbolina producido por operation de acuerdo con el Ejemplo 1, que se sometieron a una operations de acuerdo con el Ejemplo 11 y Ejemplo 12 para obtener el siguiente compuesto.
TLC: Fr 0,38 (hexano: acetato de etilo=2:3);
RMN 1H (DMSO-de): 5 0,86 - 1,01 (m, 6 H) 1,43 - 1,62 (m, 2 H) 2,03 - 2,52 (m, 4 H) 2,64 - 2,85 (m, 2 H) 3,72 - 3,84 (m, 2 H) 4,60 - 4,69 (m, 2 H) 5,31 - 5,44 (m, 2 H) 6,96 - 7,12 (m, 4 H) 7,17 - 7,33 (m, 3 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 11,94 (s, 1 H).
Ejemplo 15(1) - Ejemplo 15(29)
Se usaron un ester correspondiente en lugar de acido 6-etoxi-4,4-dimetil-6-oxohexanoico, un derivado de p-carbolina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 o un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y, si fuese necesario, se someten a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 12 para obtener los siguientes compuestos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,36 (hexano: acetato de etilo=3:2);
RMN 1H (CDCb): 5 0,88 - 1,11 (m, 6 H) 1,17 - 1,31 (m, 3 H) 1,54 - 1,81 (m, 2 H) 2,08 - 2,27 (m, 2 H) 2,21 - 2,54 (m, 2 H) 2,78 - 2,99 (m, 2 H) 3,74 - 3,98 (m, 2 H) 4,00 - 4,19 (m, 2 H) 4,53 - 4,76 (m, 2 H) 5,22 - 5,36 (m, 2 H) 6,97 - 7,34 (m, 8 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H).
Ejemplo 15(2): 6-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3-dimetil-6-
oxohexanoato de etilo
TLC: Fr 0,18 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCla): 5 5,31 - 5,50 (m, 6 H) 5,60 - 5,71 (m, 3 H) 5,95 - 6,16 (m, 2 H) 6,52 - 6,63 (m, 2 H) 6,64 - 6,92 (m, 2 H) 7,14 - 7,35 (m, 2 H) 8,13 - 8,36 (m, 2 H) 8,52 (c, J = 7,50 Hz, 2 H) 8,92 - 9,11 (m, 2 H) 9,81 - 9,99 (m, 2 H) 11,08 - 11,39 (m, 3 H) 11,43 - 11,53 (m, 1 H) 11,58 - 11,63 (m, 1 H) 12,14 - 12,25 (m, 1 H) 12,66 -12,74 (m, 1 H).
Ejemplo 15(3): acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,23 (hexano: acetato de etilo=2:3);
RMN 1H (CDCla): 5 0,95 - 1,15 (m, 6 H) 1,62 - 1,84 (m, 2 H) 2,17 - 2,30 (m, 2 H) 2,24 - 2,56 (m, 2 H) 2,77 - 2,95 (m, 2 H) 3,76 - 3,99 (m, 2 H) 4,51 - 4,72 (m, 2 H) 5,43 - 5,57 (m, 2 H) 6,73 - 6,83 (m, 1 H) 6,85 - 7,00 (m, 2 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,76 - 7,90 (m, 1 H) 8,28 - 8,36 (m, 1 H).
Ejemplo 15(4): acido 6-{9-[( 5-cloro-3-tienil)metil1-5.6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pi rolo[2,3-b1piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,26 (hexano: acetato de etilo=1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,88 - 1,02 (m, 6 H), 1,45 - 1,63 (m, 2 H), 2,08 - 2,18 (m, 2 H), 2,23 - 2,85 (m, 4 H), 3,72 - 3,88 (m, 2 H), 4,65 - 4,78 (m, 2 H), 5,29 - 5,43 (m, 2 H), 6,87 - 7,01 (m, 1 H), 7,04 - 7,19 (m, 2 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H),
8,16
- 8,27 (m, 1 H), 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(6): acido 6-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,87 - 1,03 (m, 6 H) 1,43 - 1,64 (m, 2 H) 2,03 - 2,19 (m, 2 H) 2,23 - 2,88 (m, 4 H) 3,72 - 3,87 (m, 2 H) 4,62 - 4,74 (m, 2 H) 5,44 - 5,57 (m, 2 H) 6,77 - 6,88 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,91 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(7): acido 6-[9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3-dimetil- 6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,85 - 1,05 (m, 6 H) 1,42 - 1,65 (m, 2 H) 2,03 - 2,22 (m, 2 H) 2,24 - 2,89 (m, 4 H) 3,72 - 3,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,76 (m, 2 H) 5,39 - 5,57 (m, 2 H) 6,83 - 7,04 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,20 - 7,37 (m, 1 H) 7,90 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(8): acido 6-[9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,46 (acetato de etilo);
1 H RMN(DMSO-d6): 5 0,86 - 1,05 (m, 6 H) 1,41 - 1,64 (m, 2 H) 2,05 - 2,19 (m, 2 H) 2,25 - 2,87 (m, 4 H) 3,71 - 3,88 (m, 2 H) 4,59 - 4,76 (m, 2 H) 5,43 - 5,62 (m, 2 H) 6,81 - 6,98 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,16 - 7,28 (m, 1 H) 7,84 - 7,96 (m, 1 H) 8,16 - 8,25 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(10): acido 6-[9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3.3-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,22 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,84 - 1,05 (m, 6 H) 1,41 - 1,63 (m, 2 H) 2,04 - 2,18 (m, 2 H) 2,18 - 2,32 (m, 2 H) 2,62 - 2,88 (m, 2 H) 3,69 - 3,86 (m, 2 H) 4,57 - 4,72 (m, 2 H) 5,38 - 5,54 (m, 2 H) 7,01 - 7,27 (m, 5 H) 7,83 - 7,95 (m, 1 H) 8,16 -
8,27 (m, 1 H) 11,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 15(11): acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(3,4,5-trifuorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3- b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,28 (acetato de etilo: metanol=19:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,87 - 1,04 (m, 6 H) 1,43 - 1,65 (m, 2 H) 2,05 - 2,19 (m, 2 H) 2,22 - 2,47 (m, 2 H) 2,65 - 2,87 (m, 2 H) 3,73 - 3,87 (m, 2 H) 4,60 - 4,74 (m, 2 H) 5,41 - 5,53 (m, 2 H) 6,96 - 7,20 (m, 3 H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 8,18 - 8,26 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(12): acido 6-r9-(4-clorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pi ridor4',3':4,51pi rrolor2.3-b1piridin-7-il1-3,3-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,25 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,87 - 1,04 (m, 6 H) 1,41 - 1,61 (m, 2 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 2,19 - 2,47 (m, 2 H) 2,63 - 2,87 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,56 - 4,71 (m, 2 H) 5,42 - 5,54 (m, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 3 H) 7,28 - 7,43 (m, 2 H) 7,85 - 7,96 (m, 1 H) 8,17 - 8,27 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(13): acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il1hexanoico
TLC: Fr 0,47 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,88 - 1,04 (m, 6 H) 1,45 - 1,63 (m, 2 H) 2,07 - 2,18 (m, 2 H) 2,29 - 2,47 (m, 2 H) 2,65 - 2,86 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 2 H) 4,65 - 4,76 (m, 2 H) 5,41 - 5,54 (m, 2 H) 7,01 (ddd, J = 10,70, 8,87, 7,14 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz, 1 H) 7,52 - 7,68 (m, 1 H) 7,91 (dd, J = 7,68, 1,28 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 15(15): acido 6-(9-r(5-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,42 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,87 - 1,04 (m, 6 H) 1,47 - 1,66 (m, 2 H) 2,09 - 2,18 (m, 2 H) 2,28 - 2,47 (m, 2 H) 2,62 - 2,84 (m, 2 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 4,70 - 4,84 (m, 2 H) 5,48 - 5,64 (m, 2 H) 6,90 - 7,05 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz, 1 H) 7,82 - 7,95 (m, 1 H) 8,20 - 8,30 (m, 1 H) 12,00 (s a, 1 H).
Ejemplo 15(16): acido 6-(9-r(2,5-dimetil-3-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirolor2,3-b1piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,47 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,90 - 1,03 (m, 6 H) 1,46 - 1,63 (m, 2 H) 2,10 - 2,17 (m, 2 H) 2,18 - 2,25 (m, 3 H) 2,25 - 2,47 (m, 5 H) 2,62 - 2,85 (m, 2H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,58 - 4,70 (m, 2 H) 5,18 - 5,36 (m, 2 H) 6,17 - 6,35 (m, 1 H) 7,01 -
7,16 (m, 1 H) 7,88 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1 H) 8,15 - 8,32 (m, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
Ejemplo 15(17): acido 6-r9-(3,5-diclorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4,3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-3,3-dimetil- 6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo; metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=488 (M + H)+.
Ejemplo 15(20): 6-(9-r(4-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il}-3,3- dimetil- 6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=460 (M + H)+.
Ejemplo 15(21): acido 6-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-3,3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=472 (M + H)+.
Ejemplo 15(23): acido 6-r9-(4-cianobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,55 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos, 20 V) : m/z=444 (M + H)+.
Ejemplo 15(24): acido 6-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-3,3-dimetil-6-
oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 15(26): acido 6-194(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,36 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=437 (M + H)+.
Ejemplo 15(27): acido 6-{9-[(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-3,3-dimetil-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,40 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=454 (M + H)+.
Ejemplo_______15(29):_______acido_______3,3-dimetil-6-oxo-6-[9-(2,3,4,6-tetrafluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-illhexanoico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=983 (2M + H)+, 492 (M + H)+.
Ejemplo 16: 7-(cloroacetil)-9-(3-fluorobencil)-6.7,8.9-tetrahidro-5H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridina
imagen64
A una suspension de 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg) producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 en THF (10 ml) se le anadieron secuencialmente trietilamina (0,59 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,135 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de la extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con auna solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para obtener el compuesto del tltulo (459 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,29 (hexano: acetato de etilo=3 : 2);
RMN 1H (CDCh): 5 2,80 - 3,02 (m, 2 H) 3,76 - 4,23 (m, 4 H) 4,50 - 4,75 (m, 2 H) 5,42 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,85 (m, 1 H) 6,86 - 7,03 (m, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H) 8,26 - 8,37 (m, 1 H).
Ejemplo 17: 3-(2-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-2-oxoetoxi)-2,2-
dimetilpropanoato de metilo
imagen65
A una solucion de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,04 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le anadio hidruro sodico (al 60 % en aceite, 12 mg) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 20 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio gota a gota una solucion del compuesto (54 mg) producido en el Ejemplo 16 en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 1 : 2) para obtener el compuesto del titulo (28 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. TLC: Fr 0,48 (hexano: acetato de etilo=1 : 2);
RMN 1H (CDCh): 5 1,04 - 1,33 (m, 6 H) 2,77 - 2,92 (m, 2 H) 3,38 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,70 (m, 3 H) 3,74 - 3,96 (m, 2 H) 4,01 - 4,27 (m, 2 H) 4,53 - 4,67 (m, 2 H) 5,43 - 5,51 (m, 2 H) 6,71 - 7,00 (m, 3 H) 7,05 - 7,14 (m, 1 H) 7,18 - 7,31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H).
Al compuesto (28 mg) producido en el Ejemplo 17 en una solucion mezcla de etilenglicol dimetil eter (1 ml) y metanol (1 ml) se le anadio una solucon acuosa 1 N de hidroxido sodico (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadieron acido clorhldrico 1 N (1 ml) y agua, seguido de la extraction con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (cloroformo : metanol: agua = 50 : 10 : 1) para obtener el compuesto del tltulo (11 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas, TLC: Fr 0,51 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,97 - 1,14 (m, 6 H) 2,66 - 2,88 (m, 2 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,62 - 3,85 (m, 2 H) 4,07 - 4,29 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 6,84 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,00, 4,50 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,00, 8,00, 6,00 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 4,50, 1,50 Hz, 1 H) 12,19 (s, 1 H).
Ejemplo 18(1)-18(23)
Se usaron un ester correspondiente en lugar de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo, y un derivado de p- carbolina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 1 o un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con Exmaple 17 y, si fuese necesario, se someten a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 18 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 18(1): acido 2-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetoxi)- 2-metilpropanoico acid
imagen66
TLC: Fr 0,33 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 1,17 - 1,42 (m, 6 H) 2,61 - 2,90 (m, 2 H) 3,65 - 3,96 (m, 2 H) 4,02 - 4,34 (m, 2 H) 4,49 - 5,07 (m, 2 H) 5,36 - 5,64 (m, 2 H) 6,78 - 7,16 (m, 4 H) 7,24 - 7,38 (m, 1 H) 7,81 - 7,95 (m, 1 H) 8,14 - 8,27 (m, 1 H).
Ejemplo 18(2): acido 3-(2-r9-(4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetoxi)- 2,2-dimetilpropanoico acid
TLC: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:agua=10:1:0,1);
EM (IEN, Pos.) : m/z=440(M + H)+.
Ejemplo 18(3): acido 3-(2-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,19 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0,1);
EM (IEN, Pos.) : m/z=453 (M + H)+.
Ejemplo 18(4): acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-r9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il1etoxi)propanoico
TLC: Fr 0,26 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0,1);
EM (IEN, Pos.) : m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 18(5): acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5’1pirrolor2,3- b1piridin-7-il1etoxi)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.18 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 18(7): acido 3-{2-[9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.16 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 18(8): acido 3-{2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.13 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 18(9): acido 3-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.15 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo______18(11):______acido______2.2-dimetil-3-(2-oxo-2-r9-(2.3.4.6-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1etoxi}propanoico
TLC: Fr 0.15 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 18(13): acido 3-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 18(16): acido 3-{2-r9-(3.4-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 pi ridi n-7-il1-2-
oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.21 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=490 (M + H)+.
Ejemplo 18(17): acido 3-{2-r9-(3.5-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 pi ridi n-7-il1-2-
oxoetoxi}-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.24 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=490 (M + H)+.
Ejemplo 18(20): acido 3-(2-{9-[(4-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.22 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 18(21): acido 3-(2-{9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2.2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0.24 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0.1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 18(22): acido 3-(2-{9-r(5-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2.2-dimetilpropanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,22 (cloroformo: metanol:agua=10:1 :0,1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo_____19:_____3-r(2-(9-r(3-fluorobencN)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2-
oxoetoxi)amino-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Al compuesto (72 mg) producido en el Ejemplo 16 y clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metilo (67 mg) en THF solution (5 ml) se le anadio trietilamina (0,14 ml) a 0 °C. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio bromuro de tetrabutilamonio (10 mg) y la mezcla se agito a 60 °C durante 14 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y a la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de la extraction con acetato de etilo. Despues la solucion extralda se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (2 l), se seco usando sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con una columna sobre gel de sllice (acetato de etilo: metanol = 9 : 1) para obtener el compuesto del tltulo (80 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas. TLC: Fr 0,47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,08 - 1,26 (m, 6 H), 2,60 - 2,73 (m, 2 H), 2,74 - 2,90 (m, 2 H), 3,24 - 3,58 (m, 2 H), 3,59 - 3,68 (m, 3 H), 3,66 - 3,96 (m, 2 H), 4,38 - 4,71 (m, 2 H), 5,38 - 5,51 (m, 2 H), 6,69 - 6,99 (m, 3 H), 7,02 - 7,13 (m, 1 H),
7,16 - 7,31 (m, 1 H), 7,73 - 7,86 (m, 1 H), 8,21 - 8,36 (m, 1 H).
Ejemplo 20: clorhidrato del acido 3-((2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil)ami- no)-2,2-dimetilpropanoico
imagen67
El compuesto (10 mg) producido en el Ejemplo 19 se disolvio en acido clorhldrico 5 mol/l (0,5 ml), y la solucion se agito a 60 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se retiro por destilacion y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (8 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,30 (cloroformo: metanol:agua= 50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,17 - 1,29 (m, 6 H) 2,73 - 2,92 (m, 2 H) 2,98 - 3,17 (m, 2 H) 3,65 - 3,93 (m, 2 H) 4,13 - 4,26
(m, 2 H) 4,62 - 4,75 (m, 2 H) 5,44 - 5,59 (m, 2 H) 6,86 - 7,20 (m, 4 H) 7,27 - 7,41 (m, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 1 H) 8,18 -
8,29 (m, 1 H) 8,64 - 8,93 (m, 2 H).
Ejemplo 20(1) - Ejemplo 20(2)
Se uso un derivado de ester de acido carboxllico correspondiente en lugar de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metilo, que se sometio a una operation de acuerdo con el Ejemplo 17 y el Ejemplo 18 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 20(1): clorhidrato del acido 2-((2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil)amino)-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,45 - 1,60 (m, 6 H) 2,72 - 2,93 (m, 2 H) 3,72 - 3,97 (m, 2 H) 4,05 - 4,22 (m, 2 H) 4,67 - 4,78
(m, 2 H) 5,45 - 5,59 (m, 2 H) 6,82 -7,22 (m, 4 H) 7,25 - 7,40 (m, 1 H) 7,88 - 8,03 (m, 1 H) 8,17 - 8,29 (m, 1 H) 8,97 -
9,38 (m, 2 H).
Ejemplo 20(2): clorhidrato del acido 3-r(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin- 7-il1-2-oxoetil)(metil)amino1-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,43 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,09 - 1,39 (m, 6 H) 2,72 - 2,98 (m, 5 H) 3,22 - 4,03 (m, 4 H) 4,39 - 4,58 (m, 2 H) 4,57 - 4,79 (m, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 6,87 - 7,20 (m, 4 H) 7,27 - 7,41 (m, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 1 H) 8,20 - 8,30 (m, 1 H) 9,04 - 9,43 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 21: 2-(1 H-indol-3-il)propanonitrilo
imagen68
Se disolvio 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilacetonitrilo (100 mg) en THF (1,5 ml), la solucion se enfrio a -30 °C, se anadio gota a gota diisopropilamida de litio (solucion mezcla 2,0 M de heptano: THF : etilbenceno, 0,01 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues de la mezcla de reaccion se enfrio a -30 °C, se anadio gota a gota yoduro de metilo (199 mg) y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de la extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa de saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 1 : 4) para obtener el compuesto del tltulo (103 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,42 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1,77 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 9,18 (s, 1 H).
Ejemplo 22: 4-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolina-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen69
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (51 mg) en THF anhidro (3 ml) se le anadio gota a gota una solucion del compuesto (77 mg) producido en el Ejemplo 21 en THF anhidro (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito hasta que los materiales de partida desaparecieron. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de algodon, y el filtrado se concentro. El residuo se disolvio en etanol (3 ml), se anadieron una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano (0,142 ml) y una solucion acuosa al 37 % de formaldehldo (0,047 ml), y la mezcla se agito a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro, al residuo resultante se le anadio 1,4- dioxano (2,5 ml) hasta suspender el residuo, y se anadieron una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,56 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (130 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 17 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa de bicarbonato sodico, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tltulo (47 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,17 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 3,08 - 3,89 (m, 3 H), 4,60 - 4,95 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,0, 1 H), 8,21 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 11,40 - 11,90 (m, 1 H).
Ejemplo 23: acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5-metil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b]piridin-7-il1-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
imagen70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto producido en el Ejemplo 22 se uso, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 y, ademas, se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y Ejemplo 12 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,24 (hexano: acetato de etilo=2:3);
RMN 1H (CDCh): 5 1,16 -1,24 (m, 6 H) 1,31 - 1,41 (m, 3 H) 1,45 - 1,81 (m, 4 H) 2,29 - 2,51 (m, 2 H) 3,12 - 3,32 (m, 1 H) 3,40 - 3,98 (m, 2 H) 4,39 - 4,84 (m, 2 H) 5,32 - 5,62 (m, 2 H) 6,72 - 7,01 (m, 3 H) 7,03 - 7,16 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,83 - 7,96 (m, 1 H) 8,27 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 23(1) - Ejemplo 23(14)
Se usaron un derivado de acido carboxllico correspondiente en lugar de acido 6-etoxi-4,4-dimetil-6-oxohexanoico, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplos 21 y 22, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y, si fuese necesario, se someten a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 12 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 23(1): acido 6-r9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6.8.9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4,51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,27 (hexano: acetato de etilo=2:3);
RMN 1H (CDCh): 5 1,17 - 1,28 (m, 6 H) 1,38 - 1,47 (m, 6 H) 1,52 - 1,79 (m, 4 H) 2,20 - 2,51 (m, 2 H) 3,40 - 3,70 (m, 2 H) 4,40 - 4,71 (m, 2 H) 5,41 - 5,51 (m, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 6,84 - 7,02 (m, 2 H) 7,04 - 7,14 (m, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 7,91 - 8,01 (m, 1 H) 8,27 - 8,33 (m, 1 H).
Ejemplo 23(2): acido 6-r9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-3,3- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,27 (hexano: acetato de etilo=2:3);
RMN 1H (CDCh): 5 0,99 - 1,11 (m, 6 H) 1,36 - 1,50 (m, 6 H) 1,61 - 1,84 (m, 2 H) 2,17 - 2,29 (m, 2 H) 2,30 - 2,56 (m, 2 H) 3,45 - 3,68 (m, 2 H) 4,49 - 4,70 (m, 2 H) 5,42 - 5,55 (m, 2 H) 6,74 - 6,99 (m, 3 H) 7,04 - 7,15 (m, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 1 H) 8,27 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 23(3): 6-r9-(3-fluorobencil)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-3,3- dimetil-6-oxohexanoato de etilo
TLC: Fr 0,29 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 0,94 - 1,11 (m, 6 H) 1,22 - 1,31 (m, 3 H) 1,37 - 1,51 (m, 6 H) 1,58 - 1,79 (m, 2 H) 2,14 - 2,26 (m, 2 H) 2,30 - 2,53 (m, 2 H) 3,45 - 3,67 (m, 2 H) 4,14 (c, J = 7,50 Hz, 2H) 4,55 - 4,69 (m, 2 H) 5,40 - 5,62 (m, 2 H) 6,74 - 7,01 (m, 3 H) 7,03 - 7,13 (m, 1 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 23(4): acido 6-(9'-bencil-8',9'-dihidrospirorciclopropano-1 ■5’-piridor4’3':4,51pirrolor2,3-b1piridin1-7'(6'H)-il)-6- oxohexanoico
TLC: Fr 0,26 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 0,85 - 1,02 (m, 2 H) 1,29 - 1,45 (m, 2 H) 1,46 - 1,82 (m, 4 H) 2,07 - 2,49 (m, 4 H) 3,47 - 3,74 (m, 2 H) 4,45 - 4,79 (m, 2 H) 5,43 - 5,54 (m, 2 H) 6,93 - 7,39 (m, 6 H) 7,54 - 7,66 (m, 1 H) 8,22 - 8,31 (m, 1 H).
Ejemplo 23(5): 6-(9'-bencil-8',9'-dihidrospirorciclopropano-1,5'-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin1-7'(6'H)-il)-6-
oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,34 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 0,86 - 1,01 (m, 2 H) 1,28 - 1,45 (m, 2 H) 1,61 - 1,77 (m, 4 H) 2,05 - 2,48 (m, 4 H) 3,46 - 3,74 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 4,44 - 4,77 (m, 2H) 5,43 - 5,55 (m, 2 H) 6,91 - 7,37 (m, 6 H) 7,52 - 7,66 (m, 1 H) 8,20 - 8,31 (m, 1 H).
Ejemplo 23(6): 6-(9-bencil-6,6-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,52 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,41 - 1,65 (m, 4 H) 1,55 (s, 6 H) 2,00 (t, J = 7,00 Hz, 2 H) 2,26 (t, J = 7,00 Hz, 2 H) 2,83 (s, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 5,51 (s, 2 H) 7,00 - 7,12 (m, 3 H) 7,19 - 7,34 (m, 3 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 8,27 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo 23(7): 6-(9-bencil-6-metil-5,6,8,-tetrahidro-7H-piridor4',3',4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-6-oxohexanoato de metilo
TLC: Fr 0,27 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,03 - 1,25 (m, 3 H) 1,61 - 1,78 (m, 4 H) 2,02 - 3,14 (m, 7 H)3,66 (s, 3 H) 3,75 - 4,60 (m, 2 H) 5,32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- 5,74 (m, 2 H) 7,00 - 7,36 (m, 6 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,24 - 8,36 (m, 1 H).
Ejemplo 23(8): acido 6-(9-bencil-6-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il)-6-oxobexan6ico TLC: Fr 0,33 (acetato de etilo);
RMN 1H (CDCh): 5 1,06 - 1,22 (m, 3 H) 1,50 - 1,81 (m, 2 H) 2,23 - 3,15 (m, 5 H) 3,70 - 4,64 (m, 4 H) 5,24 - 5,74 (m, 4 H) 6,98 - 7,35 (m, 6 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,26 - 8,36 (m, 1 H).
Ejemplo 23(9): acido 6-r9-(4-cianobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-in-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,92 - 1,15 (m, 6 H), 1,20 - 1,55 (m, 10 H), 2,25 - 2,50 (m, 2 H), 3,40 - 3,60 (m, 2 H), 4,45 - 4,65 (m, 2 H), 5,45 - 5,65 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,18 - 7,33 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo_______23(10):_______acido_______6-{9-i(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil1-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,35 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,95 - 1,15 (m, 6 H), 1,20 - 1,40 (m, 6 H), 1,40 - 1,60 (m, 4 H), 2,25 - 2,60 (m, 8 H), 3,35 - 3,55 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 5,40 - 5,65 (m, 2 H), 7,07 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 23(11): acido 6-r9-(4-cianobencN)-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1- 3,3-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=473 (M + H)+.
Ejemplo 23(12): acido 6-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=483 (M + H)+.
Ejemplo_____23(3):_____acido_____6-(9-i( 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-N)metil1-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido
i4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,38 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=466 (M + H)+.
Ejemplo_______23(14):_______acido_______6-{9-i(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil1-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il)-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=483 (M + H)+.
Ejemplo 24: 5-((clorocarbonil)oxi)pentanoato de etilo
imagen71
Se disolvi6 5-hidroxipentanoato de etilo (1,12 g, 7,66 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno, se anadieron secuencialmente trifosgeno (772 mg, 0,34 equivalente) y piridina (0,743 ml, 1,2 equivalente) mintras se agitaba a 0 °C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la finalizaci6n de la reacci6n, se anadi6 agua y se realiz6 la operaci6n de extracci6n (cloruro de metileno). La capa organica separada se lav6 usando una soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, y se sec6 con sulfato de magnesio, y el disolvente se retir6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el producto en bruto. Este se purific6 por cromatografla en columna (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 10) para obtener el compuesto del tltulo (972 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,29 (acetato de etilo: n-hexano=1:10);
RMN 1H (CDCh): 5 1,22 - 1,29 (m, 3 H) 1,65 - 1,84 (m, 4 H) 2,32 - 2,38 (m, 2 H) 4,10 - 4,18 (m, 2 H) 4,29 - 4,36 (m, 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
H).
imagen72
Se disolvio diclorhidrato de 9-(3-Fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,28 mmol) producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1 en 2,8 ml de cloruro de metileno, se anadieron secuencialmente piridina (0,136 ml, 6,0 equivalente) y el compuesto (175 mg, 3,0 equivalente) producido en el Ejemplo 24 mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio agua y se realizo la operacion de extraccion (cloruro de metileno). La capa organica separada se lavo usando una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el producto en bruto. Este se purifico por cromatografla en columna (acetato de etilo: n-hexano; 12 % A 33 % A 45 %) para obtener el compuesto del tltulo (111 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,66 (acetato de etilo: n-hexano=1:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,21 - 1,28 (m, 3 H) 1,60 - 1,78 (m, 4 H) 2,31 - 2,38 (m, 2 H) 2,77 - 2,86 (m, 2 H) 3,62 - 3,84 (m, 2 H) 4,06 - 4,18 (m, 4 H) 4,49 - 4,56 (m, 2 H) 5,41 - 5,46 (m, 2 H) 6,72 - 6,97 (m, 3 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 1 H) 7,78 - 7,83 (m, 1 H) 8,28 - 8,31 (m, 1 H).
Ejemplo_____26:_____acido_____5-(([9-(3-fluorobencil)-5.6.8,9-tetrahidro-7H-pirido[4,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-
il1carbonil)oxi)pentanoico
imagen73
El compuesto producido en el Ejemplo 25 se uso, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,46 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,37 - 1,66 (m, 4 H), 2,13 - 2,31 (m, 2 H), 2,66 - 2,80 (m, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 2 H), 3,90 - 4,10 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,86 - 7,16 (m, 4 H), 7,27 - 7,40 (m, 1 H), 7,85 - 7,96 (m, 1 H), 8,15 - 8,26 (m, 1 H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 26(1) - Ejemplo 26(2)
Se uso un esterb correspodiente en lugar de 5-((clorocarbonil)oxi)pentanoato de etilo, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 25 ^ Ejemplo 26 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 26(1): acido 5-(([9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1carbonil)oxi)- 2,2-dimetilpentanoico
TLC: Fr 0,51 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,07 - 1,36 (m, 6 H), 1,49 - 1,74 (m, 4 H), 2,73 - 2,88 (m, 2 H), 3,68 - 3,86 (m, 2 H), 3,99 - 4,18 (m, 2 H), 4,44 - 4,59 (m, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 6,70 - 7,00 (m, 3 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H), 7,16 - 7,31 (m, 1 H), 7,74 - 7,87 (m, 1 H), 8,25 - 8,35 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,08 - 1,36 (m, 6 H), 1,85 - 2,07 (m, 2 H), 2,60 - 2,81 (m, 2 H), 3,58 - 3,85 (m, 2 H), 4,17 - 4,32 (m, 2 H), 4,39 - 4,61 (m, 2 H), 5,26 - 5,61 (m, 2 H), 6,64 - 7,09 (m, 4 H), 7,14 - 7,28 (m, 1 H), 7,55 - 7,70 (m, 1 H), 8,04 - 8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 27: 5-({[9-(3-fluorobencir)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1carbonil)amino)-2,2- dimetilpentanoato de metilo
imagen74
El compuesto (211 mg, 1,12 mmol) producido en el Ejemplo 10 se disolvio en 1,2 ml de tolueno, se anadieron secuencialmente difenilfosforil azida (0,241 ml, 1,12 mmol) y trietilamina (0,156 ml, 1,12 mmol) mientras se agitaba a a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 120 °C durante 2 horas, y se dejo enfriar a temperatura ambiente (esta se define como solucion A). Por otro lado, se disolvieron diclorhidrato de 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 0,56 mmol) producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 y piridina (0,234 ml, 1,68 mmol) en 2,8 ml de cloruro de metileno, la solucion A se anadio mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se realizo la operacion de extraction (acetato de etilo). Despues de esto, la capa organica separada se seco con sulfato sodico, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el producto en bruto. Este se purifico por cromatografla en columna (acetato de etilo : n-hexano; 50 % ^ 70 %) para obtener el compuesto del tltulo (256 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,55 (metanol:cloroformo=1 : 10);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,18 (s, 6 H) 1,23 - 1,58 (m, 4 H) 2,79 - 2,90 (m, 2 H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 3,58 - 3,74 (m, 5 H)
4,51 (s, 2 H) 4,66 - 4,78 (m, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 6,74 - 6,84 (m, 1 H) 6,86 - 6,99 (m, 2 H) 7,04 - 7,13 (m, 1 H) 7,18 -
7,28 (m, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 1 H) 8,25 - 8,33 (m, 1 H).
Ejemplo 28: acido 5-({[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1carbonil)amino)- 2,2-dimetilpentanoico
imagen75
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 27, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo_3 para obtener el compuesto del tltulo (68 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,29 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,05 (s, 6 H) 1,25 - 1,48 (m, 4 H) 2,64 - 2,76 (m, 2 H) 2,92 - 3,07 (m, 2 H) 3,57 - 3,72 (m, 2 H)
4,51 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 6,66 - 6,77 (m, 1 H) 6,87 - 7,16 (m, 4 H) 7,26 - 7,42 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,14 - 8,26 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 28(1)
Se uso un ester correspondiente en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 10, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 27 ^ Ejemplo 28 para obtener el siguiente compuesto.
Ejemplo 28(1): acido 4-((r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirrolor2,3-b-1piridin-7-
il1carbonil)amino)-2,2-dimetilbutanoico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,10 (s, 6 H) 1,55 - 1,69 (m, 2 H) 2,63 - 2,77 (m, 2 H) 2,95 - 3,10 (m, 2 H) 3,57 - 3,68 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 6,58 - 6,68 (m, 1 H) 6,88 - 7,15 (m, 4 H) 7,28 - 7,40 (m, 1 H) 7,84 - 7,93 (m, 1 H) 8,15 - 8,23 (m, 1 H) 12,13 (s, 1 H).
Ejemplo 29: cis-4-(diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
u
^OzCH3
A una solucion en acetato de etilo (5,0 ml) de acido cis-4- (metoxicarbonil)ciclohexanocarboxllico (5,89 g) se anadio cloruro de tionilo (4,6 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 6 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la reaccion se concentro y se sometio a destilacion azeotropica con tolueno. Se anadio una solucion de THF:acetonitrilo (1: 1) (26 ml) del aceite resultante a una solucion 2,0 M (100 ml) de trimetilsilildiazometano (32 ml) en una mezcla de THF:acetonitrilo (1: 1); y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de anadirse acido acetico (5 ml) y agua (20 ml), se separo por destilacion el THF y el acetonitrilo y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. el cual se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo resultante se purifico y se aislo por cromatografla en columna (hexano:acetato de etilo = 80: 20 ^ 65: 35 ^ 50: 50) para obtener el compuesto del tltulo (5,16 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: 0,33 (acetato de etilo);
RMN-1H (CDCl3):5 1,52-1,79 (m, 6 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,56 (quin, J=4,94 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 5,30 (s, 1 H).
Ejemplo 30: acido icis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil1acetico
imagen76
Se anadio gota a gota una solucion (41 ml) del compuesto (6,06 g) producido en el Ejemplo 29 en una mezcla de THF:agua (10: 1) a una solucion (80 ml) de trifluoroacetato de plata (318 mg) y trietilamina 12,1 ml) en una mezcla de THF:agua (10: 1) a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de separarse el THF por destilacion, se anadio t-butilmetileter (120 ml) y este se filtro con Celite y se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase acuosa se separo y se anadio acido clorhldrico 5 N (65 ml), seguido de extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tltulo (3,75 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,70 (acetato de etilo);
RMN-1H (CDCl3):5 1,25-1,40 (m, 2 H) 1,50 - 1,74 (m, 4 H) 1,87 - 2,07 (m, 3 H) 2,30 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 2,57 (quin, J=5,03 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 31: acido cis-4-(2-r9-(4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetiPciclohexanocarboxllico
imagen77
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 30 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 y Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo (53 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,34 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,04 - 1,29 (m, 2 H) 1,32 - 1,63 (m, 4 H) 1,65 - 1,96 (m, 3 H) 2,13 - 2,47 (m, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,39 - 5,54 (m, 2 H) 7,02 - 7,30 (m, 5 H) 7,81 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,28 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 31(1) - Ejemplo 31(198)
Se usaron un ester correspondinete en lugar de acido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxllico, y un haluro correspondiente en lugar de cloruro de 4-fluorobencilo, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 29 ^ Ejemplo 30 ^ Ejemplo 31 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 31(1): acido cis-4-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
imagen78
TLC: Fr 0,49 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,10 - 1,31 (m, 2 H), 1,34 - 1,60 (m, 4 H), 1,63 - 1,96 (m, 3 H), 2,11 - 2,45 (m, 3 H), 2,61 - 2,84
(m, 2 H), 3,68 - 3,87 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,42 - 5,57 (m, 2 H), 6,85 - 7,15 (m, 4 H), 7,26 - 7,40 (m, 1 H), 7,84 - 7,96
(m, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 1 H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 31(2): acido trans-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,73 - 1,37 (m, 4 H), 1,45 - 1,92 (m, 5 H), 1,94 - 2,36 (m, 3 H), 2,62 - 2,85 (m, 2 H), 3,69 - 3,85
(m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,43 - 5,56 (m, 2 H), 6,85 - 7,17 (m, 4 H), 7,27 - 7,41 (m, 1 H), 7,85 - 7,95 (m, 1 H), 8,16 - 8,26
(m, 1 H), 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 31(3): acido cis-4-(2-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,39 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,08 - 1,31 (m, 2 H) 1,35 - 1,61 (m, 4 H) 1,69 - 1,96 (m, 3 H) 2,16 - 2,46 (m, 3 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,69 - 3,87 (m, 2 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 5,41 - 5,58 (m, 2 H) 6,86 - 7,04 (m, 2 H) 7,05 - 7,16 (m, 1 H) 7,21 - 7,36 (m, 1 H) 7,83 - 7,96 (m, 1 H) 8,16 - 8,26 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 31 (4): acido cis-4-(2-oxo-2-r9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin- 7-il1etil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,37 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,08 - 1,29 (m, 2 H) 1,34 - 1,63 (m, 4 H) 1,70 - 1,96 (m, 3 H) 2,22 - 2,46 (m, 3 H) 2,63 - 2,83 (m, 2 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,75 (m, 2 H) 5,38 - 5,54 (m, 2 H) 6,95 - 7,20 (m, 3 H) 7,85 - 7,97 (m, 1 H) 8,17 - 8,27 (m, 1 H) 12,03 (s a, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.34 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.05 - 1.29 (m. 2 H) 1.33 - 1.61 (m. 4 H) 1.68 - 1.94 (m. 3 H) 2.14 - 2.47 (m. 3 H) 2.63 - 2.84
(m. 2 H) 3.70 - 3.84 (m. 2 H) 4.58 - 4.68 (m. 2 H) 5.41 - 5.54 (m. 2 H) 7.05 - 7.23 (m. 3 H) 7.30 - 7.41 (m. 2 H) 7.85 -
7.95 (m. 1 H) 8.18 - 8.25 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 31(6): acido cis-4-(2-oxo-2-r9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin- 7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.49 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.07 - 1.30 (m. 2 H) 1.35 - 1.62 (m. 4 H) 1.71 - 1.96 (m. 3 H) 2.21 - 2.47 (m. 3 H) 2.62 - 2.84
(m. 2 H) 3.71 - 3.86 (m. 2 H) 4.63 - 4.79 (m. 2 H) 5.37 - 5.57 (m. 2 H) 6.93 - 7.06 (m. 1 H) 7.07 - 7.17 (m. 1 H) 7.52 -
7.70 (m. 1 H) 7.86 - 7.96 (m. 1 H) 8.15 - 8.25 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 31(7): acido cis-4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2- oxoetillciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.53 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.09 - 1.30 (m. 2 H) 1.37 - 1.61 (m. 4 H) 1.74 - 1.94 (m. 3 H) 2.18 - 2.47 (m. 3 H) 2.65 - 2.84
(m 2 H) 3.72 - 3.86 (m. 2 H) 4.61 - 4.71 (m. 2 H) 5.44 - 5.56 (m. 2 H) 6.81 - 6.91 (m. 1 H) 7.07 - 7.14 (m. 1 H) 7.15 -
7.23 (m. 1 H) 7.43 - 7.53 (m. 1 H) 7.87 - 7.94 (m. 1 H) 8.17 - 8.23 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 31(9): acido cis-4-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.47 (acetato de etilo: metanol=19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.10 - 1.30 (m. 2 H) 1.35 - 1.64 (m. 4 H) 1.68 - 1.95 (m. 3 H) 2.22 - 2.47 (m. 3 H) 2.63 - 2.83
(m. 2 H) 3.72 - 3.85 (m. 2 H) 4.58 - 4.72 (m. 2 H) 5.46 - 5.60 (m. 2 H) 6.84 - 6.99 (m. 1 H) 7.07 - 7.15 (m. 1 H) 7.16 -
7.28 (m. 1 H) 7.86 - 7.95 (m. 1 H) 8.16 - 8.24 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo 31(10): acido cis-4-{2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.43 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=484 (M + H)+.
Ejemplo 31(13): acido cis-4-{2-r9-{3.5-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.43 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo_______31(14):_______acido_______cis-4-(2-r9-(4-cianobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il1-2-
oxoetillciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.48 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.05 - 1.31 (m. 2 H) 1.33 - 1.63 (m. 4 H) 1.66 - 1.96 (m. 3 H) 2.14 - 2.47 (m. 3 H) 2.64 - 2.85
(m. 2 H) 3.70 - 3.85 (m. 2 H) 4.57 - 4.67 (m. 2 H) 5.46 - 5.58 (m. 2 H) 6.98 - 7.22 (m. 4 H) 7.32 - 7.42 (m. 1 H) 7.44 -
7.51 (m. 1 H) 7.72 - 7.82 (m. 2 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo_____31(15):_____acido_____cis-4-(2-(9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.44 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.07 - 1.30 (m. 2 H) 1.34 - 1.61 (m. 4 H) 1.72 - 1.95 (m. 3 H) 2.21 - 2.47 (m. 3 H) 2.62 - 2.84 (m. 2 H) 3.72 - 3.87 (m. 2 H) 4.63 - 4.75 (m. 2 H) 5.41 - 5.51 (m. 2 H) 6.98 - 7.16 (m. 2 H) 7.35 - 7.51 (m. 4 H) 8.14 -
8.28 (m. 1 H) 12.04 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(17): acido cis-4-(2-(9-r(1.3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil1-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.31 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.09 - 1.31 (m. 2 H) 1.34 - 1.61 (m. 4 H) 1.70 - 1.93 (m. 3 H) 1.93 - 2.04 (m. 3 H) 2.18 - 2.47
(m. 3 H) 2.61 - 2.82 (m. 2 H) 3.61 - 3.84 (m. 5 H) 4.57 - 4.70 (m. 2 H) 5.26 - 5.48 (m. 3 H) 6.93 - 7.15 (m. 2 H) 7.35 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,49 (m, 2 H) 12,03 (s a, 1 H).
Ejemplo 31(18): acido cis-4-(2-(9-r(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)metill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil)ciclohexanocarboxllico
imagen79
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 6 1,08 - 1,32 (m, 2 H) 1,36 - 1,64 (m, 4 H) 1,69 - 1,97 (m, 3 H) 2,21 - 2,47 (m, 9 H) 2,59 - 2,81 (m, 2 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 H) 4,64 - 4,75 (m, 2 H) 5,41 - 5,56 (m, 2 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,07 - 7,18 (m, 1 H) 7,37 -
7,52 (m, 2 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 31(21): acido cis-4-(2-(9-r(4-cloro-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-il)- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,38 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=472 (M + H)+.
Ejemplo 31(22): acido cis-4-(2-(9-r(2,5-dimetil-3-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin- 7-il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,40 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=466 (M + H)+.
Ejemplo 31(23): acido trans-4-(2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-illetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 6 0,81 - 1,09 (m, 2 H) 1,20 - 1,38 (m, 2 H) 1,53 - 1,94 (m, 5 H) 2,02 - 2,16 (m, 1 H) 2,20 - 2,39 (m, 2 H) 2,64 - 2,84 (m, 2 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 4,65 - 4,74 (m, 2 H) 5,41 - 5,54 (m, 2 H) 7,01 (ddd, J = 10,79, 8,87,7,04 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,78, 4,67 Hz, 1 H) 7,54 - 7,69 (m, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 1 H) 8,21 (dd, J = 4,67, 1,37 Hz, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
Ejemplo 31 (24): acido trans-4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- ill-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
imagen80
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 6 0,77 - 1,10 (m, 2 H) 1,13 - 1,38 (m, 2 H) 1,48 - 1,94 (m, 5 H) 2,00 - 2,39 (m, 3 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,72 (m, 2 H) 5,43 - 5,57 (m, 2 H) 6,78 - 6,91 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz,
1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 1 H) 8,20 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
Ejemplo 31(26): acido trans-4-(2-r9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-ill-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 6 0,77 - 1,11 (m, 2 H) 1,12 - 1,42 (m, 2 H) 1,54 - 1,93 (m, 5 H) 2,01 - 2,18 (m, 1 H) 2,18 - 2,40 (m
2 H) 2,61 - 2,88 (m, 2 H) 3,68 - 3,87 (m, 2 H) 4,60 - 4,74 (m, 2 H) 5,44 - 5,63 (m, 2 H) 6,84 - 7,01 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1 H) 7,22 (td, J = 8,83, 1,74 Hz, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 1 H) 8,15 - 8,25 (m, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,57 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=967 (2M + H)+, 484 (M + H)+.
Ejemplo 31(30): acido trans-4-(2-r9-(3,5-diclorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,57 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo 31(31): acido trans-4-(2-r9-(4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=450 (M + H)+.
Ejemplo 31(32): acido trans-4-(2-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
imagen81
TLC: Fr 0,37 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,75 - 1,37 (m, 4 H), 1,45 - 1,92 (m, 5 H), 1,92 - 2,38 (m, 3 H), 2,62 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,38 - 5,56 (m, 2 H), 6,86 - 7,03 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,21 - 7,36 (m, 1 H), 7,84 - 7,94 (m, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 31(33): acido trans-4-(2-oxo-2-r9-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- b1piridin-7-il1etil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo 31(34): acido trans-4-(2-r9-(4-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPciclohexanocarboxllico
imagen82
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,75 - 1,38 (m, 4 H), 1,40 - 1,92 (m, 5 H), 1,96 - 2,40 (m, 3 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,65 - 3,84
(m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,39 - 5,54 (m, 2 H), 7,04 - 7,23 (m, 3 H), 7,30 - 7,43 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 -
8,26 (m, 1 H), 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 31(36): acido trans-4-(2-(9-r(4-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,78 - 1,10 (m, 2 H) 1,12 - 1,39 (m, 2 H) 1,51 - 1,93 (m, 5 H) 2,00 - 2,18 (m, 1 H) 2,20 - 2,39
(m, 2 H) 2,60 - 2,83 (m, 2 H) 3,69 - 3,86 (m, 2 H) 4,70 - 4,82 (m, 2 H) 5,54 - 5,67 (m, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 2 H) 7,39 -
7,45 (m, 1 H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,19 - 8,28 (m, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.41 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.80 - 1.10 (m. 2 H) 1.13 - 1.39 (m. 2 H) 1.53 - 1.95 (m. 5 H) 2.00 - 2.18 (m. 1 H) 2.21 - 2.38
(m. 2 H) 2.60 - 2.81 (m. 2 H) 3.69 - 3.85 (m. 2 H) 4.72 - 4.81 (m. 2 H) 5.50 - 5.63 (m. 2 H) 6.90 - 7.05 (m. 2 H) 7.07 -
7.15 (m. 1 H) 7.84 - 7.92 (m. 1 H) 8.20 - 8.28 (m. 1 H) 11.97 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(38): acido trans-4-(2-(9-r(2.5-dimetil-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.44 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.75 - 1.09 (m. 2 H) 1.14 - 1.38 (m. 2 H) 1.47 - 1.93 (m. 5 H) 2.02 - 2.37 (m. 6 H) 2.38 - 2.46
(m. 3 H) 2.61 - 2.82 (m. 2 H) 3.68 - 3.83 (m. 2 H) 4.57 - 4.70 (m. 2 H) 5.21 - 5.34 (m. 2 H) 6.19 - 6.29 (m. 1 H) 7.04 -
7.15 (m. 1 H) 7.83 - 7.92 (m. 1 H) 8.19 - 8.28 (m. 1 H) 11.98 (s. 1 H).
Ejemplo 31(39): acido cis-4-(2-{9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il}- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.39 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.09 - 1.31 (m. 2 H) 1.33 - 1.62 (m. 4 H) 1.65 - 1.96 (m. 3 H) 2.19 - 2.48 (m. 3 H) 2.61 - 2.81 (m. 2 H) 3.71 - 3.85 (m. 2 H) 4.66 - 4.75 (m. 2 H) 5.30 - 5.42 (m. 2 H) 6.89 - 6.96 (m. 1 H) 7.05 - 7.24 (m. 2 H) 7.85 -
7.92 (m. 1 H) 8.18 - 8.25 (m. 1 H) 12.04 (s a. 1 H).
Ejemplo_____31(41):_____acido_____cis-4-(2-(9-f( 1.3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil1-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.19 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.08 - 1.65 (m. 9 H) 1.70 - 2.07 (m. 6 H) 2.28 - 2.47 (m. 3 H) 3.47 - 3.58 (m. 2 H) 3.72 - 3.79
(m. 3 H) 4.62 - 4.71 (m. 2 H) 5.40 - 5.55 (m. 2 H) 5.56 - 5.74 (m. 1 H) 7.04 - 7.13 (m. 1 H) 8.02 - 8.11 (m. 1 H) 8.16 -
8.25 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
Ejemplo_____31(42):_____acido_____cis-4-(2-(9-r(2.5-dimetil-1.3-tiazol-4-il)metil1-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.21 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.07 - 1.65 (m. 9 H) 1.69 - 2.02 (m. 3 H) 2.30 - 2.50 (m. 9 H) 3.45 - 3.57 (m. 2 H) 4.64 - 4.75
(m. 2 H) 5.47 - 5.62 (m. 2 H) 7.03 - 7.14 (m. 1 H) 8.01 - 8.09 (m. 1 H) 8.18 - 8.26 (m. 1 H) 12.04 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(44): acido trans-4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.39 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=472 (M + H)+.
Ejemplo 31(46): acido cis-4-(2-oxo-2-r9-(2.3.4.6-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.41 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=504 (M + H)+.
Ejemplo 31(47): acido trans-4-{2-oxo-2-[9-(2.3.4.6-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3- b1piridin-7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.41 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=504 (M + H)+.
Ejemplo 31(48): acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il}- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.37 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.09 - 1.32 (m. 2 H) 1.37 - 1.63 (m. 4 H) 1.71 -1.95 (m. 3 H) 2.22 - 2.49 (m. 3 H) 2.59 - 2.82 (m. 2 H) 3.70 - 3.84 (m. 2 H) 4.68 - 4.83 (m. 2 H) 5.48 - 5.64 (m. 2 H) 6.90 - 7.05 (m. 2 H) 7.06 - 7.16 (m. 1 H) 7.83 -
7.92 (m. 1 H) 8.20 - 8.29 (m. 1 H) 12.04 (s. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.43 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=485 (M + H)+.
Ejemplo_______31(51):_______acido______trans-4-(2-{9-[(6-cloro-3-piridinil)metil1-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.38 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=495 (M + H)+.
Ejemplo 31(52):____acido trans-4-(2-(9-r(1.3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metill-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.35 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo_____31(53):_____acido____trans-4-(2-(9-r(2.5-dimetil-1.3-tiazol-4-il)metil1-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.35 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB. Pos.) : m/z=495 (M + H)+.
Ejemplo 31(54): acido trans-4-(2-r9-(3.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1); EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 31(55): acido trans-4-(2-oxo-2-r9-(2.3.4-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 31(56): acido trans-4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.47 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=967 (2M + H)+. 484 (M + H)+.
Ejemplo 31(59): acido cis-4-{2-r9-(3.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.54 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=935 (2M + H)+. 468 (M + H)+.
Ejemplo 31(60): acido cis-4-(2-oxo-2-r9-(2.3.4-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin- 7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.54 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=971 (2M + H)+. 486 (M + H)+.
Ejemplo 31(61): acido cis-4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.54 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=967 (2M + H)+. 484 (M + H)+.
Ejemplo 31(62): acido cis-4-{2-[9-(3.4-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.54 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=999 (2M + H)+.500 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.39 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=468 (M + H)+.
Ejemplo 31(64): acido trans-4-{2-[9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7- ill-2-oxoetillciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.39 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=484 (M + H)+.
Ejemplo 31(65): acido cis-4-{2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-2- oxoetillciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0.39 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=935 (2M + H)+. 468 (M + H)+.
Ejemplo 31(66): acido cis-4-(2-r9-(3-cloro-5-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.'3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- ill-2-oxoetillciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.39 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=967 (2M + H)+. 484 (M + H)+.
Ejemplo 31(75): acido trans-4-(2-{9-r(5-fluoro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.34 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 31(76): acido cis-4-(2-{9~r( 5-fluoro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3'.4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il3- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.35 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 31(77): acido trans-4-(2-{9-r(5-fluoro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.33 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 31(78): acido cis-4-(2-{9~r( 5-fluoro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il3- 2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.36 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 31(79): acido (cis-4-{[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-
il1carbonil}ciclohexil)acetico
TLC: Fr 0.45 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.16 - 1.69 (m. 9 H). 1.88 - 2.23 (m. 3 H). 2.59 - 2.89 (m. 2 H). 3.69 - 3.85 (m. 2 H). 4.55 - 4.70 (m. 2 H). 5.42 - 5.57 (m. 2 H). 6.87 - 7.00 (m. 2 H). 7.00 - 7.16 (m. 2 H). 7.27 - 7.40 (m. 1 H). 7.90 (d. J = 7.7 Hz. 1 H). 8.21 (d. J = 4.0 Hz. 1 H). 11.99 (s. 1 H).
Ejemplo 31(80): acido (trans-4-(r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il1carbonil}ciclohexil)acetico
TLC: Fr 0.45 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0.77 - 1.15 (m. 2 H). 1.19 - 1.81 (m. 7 H). 2.01 - 2.15 (m. 2 H). 2.58 - 2.86 (m. 3 H). 3.78 (t. J = 5.2 Hz. 2 H). 4.55 - 4.72 (m. 2 H). 5.40 - 5.58 (m. 2 H). 6.85 - 7.02 (m. 2 H). 7.02 - 7.16 (m. 2 H). 7.28 - 7.40 (m. 1 H). 7.90 (d. J = 7.7 Hz. 1 H). 8.16 - 8.28 (m. 1 H). 12.00 (s. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.33 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.66 - 2.80 (m. 2 H) 3.75 - 3.98 (m. 4 H) 4.62 - 4.77 (m. 2 H) 5.48 (s. 2 H) 6.87 - 7.01 (m. 2 H)
7.01 - 7.17 (m. 2 H) 7.23 - 7.56 (m. 3 H) 7.70 -7.98 (m. 3 H) 8.17 - 8.28 (m. 1 H) 12.90 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(82): acido 4-{2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1pi ridi n-7-il1-2-
oxoetillbenzoico
TLC: Fr 0.19 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.62 - 2.80 (m. 2 H) 3.73 - 4.00 (m. 4 H) 4.61 - 4.77 (m. 2 H) 5.42 - 5.53 (m. 2 H) 6.85 - 7.00
(m 2 H) 7.00 - 7.16 (m. 2 H) 7.21 - 7.43 (m. 3 H) 7.73 -7.97 (m. 3 H) 8.16 - 8.26 (m. 1 H) 12.82 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(83): acido 4-{2-r9-(4-cianobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}benzoico
TLC: Fr 0.24 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=451 (M + H)+.
Ejemplo 31(84): acido 4-(2-{9-r(6-cloro-3-piridinil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pi rrolor2.3-b1piridin-7-il}-2- oxoetil)benzoico
TLC: Fr 0.20 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=461 (M + H)+.
Ejemplo 31(86): acido 4-(2-(9-r(1.3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il}-2-oxoetil)benzoico
TLC: Fr 0.14 (cloruro de metileno: acetato de etilo; metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=444 (M + H)+.
Ejemplo 31(87): acido 4-(2-{9-[(2.5-dimetil-1.3-tiazol-4-il)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-
b1piridin-7-il}-2-oxoetil)benzoico
TLC: Fr 0.15 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos.) : m/z=461 (M + H)+.
Ejemplo 31(88): acido 4-(2-{9-T(5-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il3-2- oxoetil)benzoico
TLC: Fr 0.36 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=466 (M + H)+.
Ejemplo_____31(90):_____acido____4-ff9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-
il1carbonil}benzoico
TLC: Fr 0.17 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.75 - 2.92 (m. 2 H) 3.50 - 4.08 (m. 2 H) 4.43 - 4.88 (m. 2 H) 5.20 - 5.64 (m. 2 H) 6.49 - 7.67
(m. 7 H) 7.79 - 8.09 (m. 3 H) 8.18 - 8.29 (m. 1 H) 13.17 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(91): clorhidrato del acido (4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H- piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil3-1-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.41 (cloruro de metileno: metanol: 28 % amoniaco acuoso=15:5:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=527 (M + H)+.
Ejemplo 31(93): clorhidrato del acido (4-{[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3';4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7- il1carbonil}-1 -pip- eridinil)acetico
TLC: Fr 0.09 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.62 - 2.11 (m. 4 H) 2.63 - 3.63 (m. 7 H) 3.73 - 4.18 (m. 4 H) 4.55 - 4.82 (m. 2 H) 4.87 - 5.34
(m. 1 H) 5.47 - 5.67 (m. 2 H) 6.87 -7.25 (m. 4 H) 7.27 - 7.42 (m. 1 H) 7.90 - 8.07 (m. 1 H) 8.20 - 8.32 (m. 1 H) 9.97 -
10.37 (m. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.60 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1); EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=506 (M + H)+.
Ejemplo 31(95): acido 2-etoxi-4-{2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}benzoico
TLC: Fr 0.60 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=975 (2M + H)+. 488 (M + H)+.
Ejemplo 31(98): acido 4-{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il)1-2- oxoetil}biciclor2.2.2loctano-1-carboxilico
TLC: Fr 0.20 (hexano: acetato de etilo=1:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 31(99): acido (3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}fenil)acetico
TLC: Fr 0.65 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=915 (2M + H)+. 458 (M + H)+.
Ejemplo 31(100): acido (3-{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-2- oxoetil}fenil)acetico
TLC: Fr 0.65 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=951 (2M + H)+. 476 (M + H)+.
Ejemplo 31(102): acido cis-3-{2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pi rrolor2.3-b1 pi ridin-7-il1-2- oxoetillciclobutanocarboxllico
TLC: Fr 0.52 (acetato de etilo);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=422 (M + H)+.
Ejemplo 31(103): acido 4-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-3-
oxopropillbenzoico
TLC: Fr 0.40 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.60 - 2.98 (m. 6 H). 3.68 - 3.86 (m. 2 H). 4.64 (s. 2 H). 5.48 (s. 2 H). 6.84 - 7.14 (m. 4 H). 7.22 - 7.42 (m. 3 H). 7.75 - 7.85 (m. 1 H). 7.89 (dd. J = 7.5. 1.5 Hz. 1 H). 8.20 (dd. J = 4.5. 1.5 Hz. 1 H). 12.8 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(104): acido 4-{3-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-3- oxopropillbenzoico
TLC: Fr 0.40 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.63 - 2.96 (m. 6 H). 3.66 - 3.84 (m. 2 H). 4.66 (s. 2 H). 5.46 (s. 2 H). 6.78 - 7.03 (m. 2 H). 7.09 (dd. J = 7.5. 4.8 Hz. 1 H). 7.16 - 7.42 (m. 3 H). 7.67 - 7.86 (m. 2 H). 7.88 (d. J = 7.5 Hz. 1 H). 8.15-8.22 (m. 1 H). 12.7 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(106): acido 3-{3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1pi ridi n-7-il1-3-
oxopropil}benzoico
TLC: Fr 0.38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.60 - 2.92 (m. 6 H). 3.70 - 3.84 (m. 2 H). 4.58 - 4.68 (m. 2 H). 5.43 - 5.50 (m. 2 H). 6.84 - 7.14
(m. 4 H). 7.22 - 7.55 (m. 3 H). 7.63 - 7.92 (m. 3 H). 8.20 (dd. J = 4.8. 1.8 Hz. 1 H). 12.8 (s a. 1 H).
Ejemplo 31(107): acido 3-{3-[9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3- oxopropil}benzoico
TLC: Fr 0.38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.60 - 2.96 (m. 6 H). 3.68 - 3.84 (m. 2 H). 4.60 - 4.72 (m. 2 H). 5.45 (s. 2 H). 6.80 - 7.02 (m. 2
H) 7.08 (dd. J = 7.5. 4.8 Hz. 1 H). 7.15 - 7.54 (m. 3 H). 7.63 - 7.91 (m. 3 H). 8.15 - 8.21 (m. 1 H). 12.8 (s a. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0.49 (acetato de etilo);
EM (FAB. Pos.): m/z=440 (M + H)+.
Ejemplo 31(111): acido trans-3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillciclobutanocarboxllico
TLC: Fr 0.32 (acetato de etilo);
EM (FAB. Pos.): m/z=422 (M + H)+.
Ejemplo 31(112): acido trans-3-{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridi n-7-ill- 2- oxoetillciclobutanocarboxllico
TLC: Fr 0.25 (acetato de etilo);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=440 (M + H)+.
Ejemplo 31(114): acido 2-{3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-3-
oxopropillbenzoico
TLC: Fr 0.38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 31 (115): acido 2-{3-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-3- oxopropillbenzoico
TLC: Fr 0.38 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 31(120): acido 5-{3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1pi ridi n-7-il1-3-
oxopropil}-2-tiofenocarboxilico
TLC: Fr 0.13 (acetato de etilo);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 31(121): acido 5-{3-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-3- oxopropil}-2-tiofenocarboxilico
TLC: FR 0.20 (acetato de etilo);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 31(123): acido 4-{2-r9-(2-ciclohexiletil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetillbenzoico
TLC: Fr 0.45 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI. Pos. 20 V): m/z=446 (M + H)+.
Ejemplo 31(124): acido (4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}fenil)acetico
TLC: Fr 0.36 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 31(125): acido (4-{2-r9-(2.4-difluorobezil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}fenil)acetico
TLC: Fr 0.36 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=476 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen83
TLC: Fr 0,35 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 31(128): acido 4-(2-r9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
imagen84
TLC: Fr 0,46 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 31(129): acido 4-(2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- illetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
imagen85
TLC:R.f 0,46 (cloroformo: metanol=10:1); EM (FAB, Pos.): m/z=512 (M + H)+.
Ejemplo 31(130): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-il)-2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=498 (M + H)+.
Ejemplo 31(131): acido (2-(2-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)fenil)acetico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno: mothanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 31(132): acido (2-(2-r9-(2,4-difluorobenzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)fenil)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,15 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 31(135): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill- 2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0,1);
EM (FAB, Pos.): m/z=478 (M + H)+,
Ejemplo 31(137): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- ill-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol:agua=10:1:0,1);
EM (FAB, Pos.): m/z=496 (M + H)+,
Ejemplo 31(139): acido 4-(2-r9-(4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2-
oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,48 (acetato de etilo);
EM (FAB, Pos.): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 31(140): acido 4-(2-r9-(4-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2-
oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
imagen86
EM (FAB, Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 31(141): acido 4-(2-r9-(3-clorobencN)-5,6,8,9-tetrehidro-7H-piridor4’,3’.4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2-
oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo);
EM (FAB, Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 31(142): acido 4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
imagen87
TLC: Fr 0,57 (acetato de etilo);
EM (FAB, Pos.): m/z=510 (M + H)+.
Ejemplo 31(143): acido 4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolorr2,3-blpiridin-7-in- 2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,45 (acetato de etilo);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EM (FAB, Pos.): m/z=510 (M + H)+.
TLC: Fr 0,48 (acetato de etilo);
EM (FAB, Pos.): m/z=498 (M + H)+.
Ejemplo 31(146): acido (1S,3S)-3-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill- 2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo: metanol: agua=10:1:0,1);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 31(151): acido 4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,71 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=510 (M + H)+.
Ejemplo 31(156): acido (1R,39)-3-(2-r9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- ill-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,43 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1); EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(158): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(4-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo: metanol; agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=494 (M + H)+, 460.
Ejemplo 31(159): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(3-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=494 (M + H)+, 460.
Ejemplo 31(160): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(3-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil}-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
imagen88
TLC: Fr 0,34 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=512 (M + H)+. 478.
Ejemplo 31(161): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-ill-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo: metanol: agua=10:1:0,1);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=512 (M + H)+, 478.
5
10
15
20
25
30
35
imagen89
TLC: Fr 0,41 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1); EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 31(163): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- ill-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,43 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(166): acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-illetil)ciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=514 (M + H)+.
Ejemplo 31(169): acido (1R,3R)-3-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3- blpiridin-7-ill-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
imagen90
TLC: Fr 0,33 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+.
Ejemplo 31(170): acido 4-(2-r9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2,2.2loctano-1-carboxllico
imagen91
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Fr 0,41 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(177): acido (1 R,3R)-3-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-
blpiridin-7-il)-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo 31(178): acido (1R,3R)-3-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-
blpiridin-7-il)-2-oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (EST, Pos. 20 V): m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo 31(181): acido 4-(2-r9-(3-fluorobenil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil)bi- ciclor2.2.1 lheptano-1 -carboxilico
imagen92
TLC: Fr 0,51 (cloroformo: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 31(182): acido 4-(2-r9-(2,4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-in-
2oxoetil)bicicloi2.2.1 lheptano-1 -carboxilico
imagen93
TLC: Fr 0,48 (cloroformo: mothanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 31(183): acido 4-(2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-in-2- oxoetil)bicicloi2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,65 (cloroformo: metano1:agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 31(184): acido 4-(2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- illetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen94
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+,
Ejemplo 31(189): acido 4-(2-r9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
imagen95
TLC: Fr 0,48 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 31(190): acido 4-(2-r9-(3-clorobencil)-5,6,89-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,49 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 40 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 31(191): acido 4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo: metanol: agua=100:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V):m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(192): acido 4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,54 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 40 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(193): acido 4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,61 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 31(195): acido 4-(2-r9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)biciclor2.2.1lheptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,61 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (ES, Pos.): m/z=480 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 32: 1-l2-(benziloxi)-2-oxoetillpiperidina-4-carboxilato de terc-butilo
imagen96
A una suspension (39 ml) de piperidina-4-carboxilato de terc-butilo (2,6 g) en acetonitrilo se anadio diisopropiletilamina (4,4 ml), posteriormente, se anadio bromoacetato de bencilo (2,0 ml) a temperatura ambiente en porciones y la mezcla se agito durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraction con acetato de etilo. Este se lavo con una solution acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano:acetato de etilo = 1: 3 ^ 0: 1) para obtener el compuesto del tltulo (3,4 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,66 (hexano:acetato de etilo=2: 1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,44 (s, 9 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 2,10 - 2,35 (m, 3 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H) 3,26 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,25 - 7,41 (m, 5 H).
Ejemplo 33: acido l4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-illacetico
imagen97
El compuesto (3,4 g) producido en el Ejemplo 32 se disolvio en etanol (41 ml), se anadio 5 % de Pd/C (50 % de producto hidratado, 340 mg) bajo atmosfera de argon y el hidrogeno se insuflo en la solucion durante 2,5 horas mientras se agitaba a temperatura ambiente. Despues de que el sistema se sustituyo con argon, el catalizador se separo por filtration usando Celite y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (2,5 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
RMN-1H (CDCls):5 1,44 (s, 9 H) 1,97 - 2,25 (m, 4 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,95 - 3,45 (m, 4 H) 3,46 (s, 2 H) 7,43 - 7,96 (br.s, 1 H).
Ejemplo 34: 1-(2-r9-(3-cloro-2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirrolol2,3-blpiridin-7-ill-2-
oxoetil)piperidina-4-carboxilato de terc-butilo
imagen98
Se uso el compuesto producido en el Ejemplo 33 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 para obtener el compuesto del tltulo (50 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC:Rf 0,58 (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN-1H (CDCl3):5 1,42-1,44 (m, 9 H) 1,48 - 1,95 (m, 4 H) 2,00 - 2,28 (m, 3 H) 2,68 - 2,96 (m, 4 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,84 - 3,98 (m, 2 H) 4,65 - 4,88 (m, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 6,70 - 7,16 (m, 3 H) 7,81 (dd, J = 7,8/1,5 Hz, 1 H) 8,23 - 8,34 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen99
Al compuesto (30 mg) producido en el Ejemplo 34 se le anadieron secuencialmente una solucion 4 N (4 ml) de cloruro de hidrogeno en dioxano y agua (0,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro, y el solido resultante se lavo con acetato de etilo, se retiro por filtracion y se seco para obtener el compuesto del tltulo (25 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,23 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,71 - 2,31 (m, 4 H) 2,64 - 4,53 (m, 12 H) 4,63 - 4,80 (m, 2 H) 5,51 - 5,63 (m, 2 H) 6,91 - 7,04 (m, 1 H) 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 7,87 - 8,02 (m, 1 H) 8,23 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1 H) 9,47 - 9,77 (m, 1 H).
Ejemplo 35(1) -Ejemplo 35(122) y Ejemplo de reference 1
Se usaron un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1 y un ester correspondiente en lugar de acido [4- (terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il]acetico, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 34 ^ Ejemplo 35 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 35(1): acido 1-(2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil)-2- piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,22 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-ds): 5 0,93 - 2,37 (m, 6 H), 2,60 - 4,20 (m, 9 H), 4,44 - 5,36 (m, 2 H), 5,39 - 5,61 (m, 2 H), 6,85 - 7,17 (m, 4 H), 7,23 - 7,44 (m, 1 H), 7,82 - 7,98 (m, 1 H), 8,13 - 8,26 (m, 1 H), 8,83 - 13,71 (m, 1 H).
Ejemplo 35(2): acido 1-(2-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil)-3- piperidincarboxilico
imagen100
TLC: Fr 0,09 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-ds): 5 1,29 - 2,23 (m, 4 H), 2,64 - 4,29 (m, 11 H), 4,58 - 4,84 (m, 2 H), 5,34 - 5,67 (m, 2 H), 6,80 - 7,21 (m, 4 H), 7,26 - 7,43 (m, 1 H), 7,80 - 8,04 (m, 1 H), 8,15 - 8,30 (m, 1 H), 9,30 - 13,65 (m, 1 H).
Ejemplo 35(3): acido 1-(3-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-2-oxopropil)-
3-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,11 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (CDCis): 5 1,56 - 2,09 (m, 4 H), 2,53 - 3,31 (m, 11 H), 3,70 - 3,94 (m, 2 H), 4,51 - 4,70 (m, 2 H), 5,36 - 5,57 (m, 2 H), 6,68 - 6,98 (m, 3 H), 7,01 - 7,13 (m, 1 H), 7,15 - 7,28 (m, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 1 H), 8,21 - 8,35 (m, 1 H).
Ejemplo 35(4): acido 1-(3-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-3-oxopropil)- 1,2,3,6,-tetrahidro-4-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (CDCI3): 5 2,27 - 3,42 (m, 12 H), 3,67 - 3,96 (m, 2 H), 4,47 - 4,71 (m, 2 H), 5,38 - 5,53 (m, 2 H), 6,52 - 6,66 (m, 1 H), 6,70 - 6,99 (m, 3 H), 7,03 - 7,15 (m, 1 H), 7,15 - 7,33 (m, 1 H), 7,73 - 7,86 (m, 1 H), 8,24 - 8,35 (m, 1 H).
EjempIo 35(5): acido (1 -{2-r9-(3-fIuorobenciI)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4,51pirroIor2,3-b1piridin-7-iI1-2-oxoetiI}-
3- piperidiniI)acetico
TLC: Fr 0,24 (cIoroformo: metanoI: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 8 0,78 - 2,18 (m, 9 H), 2,56 - 2,87 (m, 4 H), 3,00 - 3,26 (m, 2 H), 3,71 - 4,20 (m, 2 H), 4,54 - 4,85 (m, 2 H), 5,40 - 5,54 (m, 2 H), 6,85 - 7,16 (m, 4 H), 7,27 - 7,40 (m, 1 H), 7,84 - 7,97 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H).
EjempIo 35(6): acido 1-(3-r9-(3-fIuorobenciI)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirroIor2,3-b1piridin-7-iI1-3-oxopropiI}-
4- piperidincarboxiIico
TLC: Fr 0,05 (cIoroformo: metanoI: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,70 - 2,43 (m, 4 H) 2,64 - 3,88 (m, 13 H) 4,08 - 4,79 (m, 3 H) 5,45 - 5,59 (m, 2 H) 6,85 - 7,19
(m, 4 H) 7,29 - 7,40 (m, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 1 H) 8,23 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H) 10,26 (s a, 1 H).
EjempIo 35(7): cIorhidrato deI acido 1-{2-[9-(4-cIoro-2-fIuorobenciI)-5,5-dimetiI-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridor4',3':4,51pirroIor2,3-b1piridin-7-iI1-2-oxoetiI}-4-piperidincarboxlIico
TLC: Fr 0,53 (cIoruro de metiIeno: metanoI: 28 % amoniaco acuoso=1 5:5:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,25 - 1,55 (m, 6H), 1,70-2,15 (m, 5 H), 2,90 - 3,22 (m, 2 H), 3,35 - 3,70 (m, 4 H), 4,25 - 4,52 (m, 2 H), 4,55 - 4,80 (m, 2 H), 5,40 - 5,60 (m, 2 H), 6,8,2 - 7,04 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 1 H), 9,52 - 9,74 (a, 1H), 12,2 -13,0 (a, 1 H).
EjempIo 35(9): acido (1-(3-r9-(3-fIuorobenciI)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirroIor2,3-b1piridin-7-iI1-3- oxopropiI}- 4-pi peridiniI)aceti co
TLC: Fr 0,06 (cIoroformo: metanoI: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,98 - 1,73 (m, 5 H) 1,81 - 3,52 (m, 13 H) 3,72 - 3,82 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 2 H) 5,44 - 5,54
(m, 2 H) 6,85 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 - 7,38 (m, 1 H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H).
EjempIo 35(10): acido 1 -{3-^9-(3-fIuorobenciI)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4’.3’:4.51pirroIo^2.3-b1piridin-7-iI1-3- oxopropiI}-2-piperidincarboxiIico
TLC: Fr 0,16 (cIoroformo: metanoI: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (CD3OD): 5 0,82 - 2,33 (m, 6 H) 2,76 - 3,98 (m, 11 H) 4,58 - 4,74 (m, 2 H) 5,42 - 5,60 (m, 2 H) 6,69 - 7,36 (m, 5 H) 7,92 - 7,99 (m, 1 H) 8,19 - 8,25 (m, 1 H).
EjempIo 35(11): acido (1-(2-r9-(4-cIoro-2-fIuorobenciI)-5,5-dimetbvI-5,6,9,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirroIor2,3- b1piridin-7-iI1-2-oxoetiI}-4-piperidiniI)carboxiIico
TLC: Fr 0,55 (cIoruro de metiIeno: metanoI: 28 % amoniaco acuoso=15:5:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=527 (M + H)+.
EjempIo 35(14): acido 1-(2-r9-(4-GhIoro-2-fIuorobenciI)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-2-oxoetiI}-4-piperidin- carboxiIico
TLC: Fr 0,23 (cIoroformo: metanoI: agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=484 (M + H)+.
EjempIo 35(16): cIorhidrato deI acido 1-(2-r9-(3,5-dicIorobenciI)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirroIor2,3- b1piridin-7-iI1-2-oxoetiI}-4-pi peridincarboxiIico
TLG:Fr 0,23 (cIoroformo: metanoI: agua=50:10:1);
EM (FAB, Pos.) : m/z=501 (M + H)+.
EjempIo 35(19): cIorhidrato deI acido 1-{2-[9-(3-cIoro-2,4-difIuorobenciI)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboIin-2-iI1-2- oxoetiI}-4-piperidincarboxiIico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.24 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo 35(23): clorhidrato del acido 1-{2-[9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.5-dimetil-5.6.3.9-tetrahidro-7H- piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0.27 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1).
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z-531 (M + H)+.
Ejemplo 35(24): clorhidrato del acido 1-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0.27 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=529 (M + H)+.
Ejemplo 35(26): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3’:4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil3-4-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.35 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=517(M + H)+.
Ejemplo 35(28): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-4-pi peridinil)acetico
TLC: Fr 0.40 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=515 (M + H)+.
Ejemplo 35(30): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-2- oxoetil}-4-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.40 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=516 (M + H)+.
Ejemplo 35(32): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-2-oxoetil}-4- piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.42 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=514 (M + H)+.
Ejemplo 35(37): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H- piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil3-4-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.30 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=545 (M + H)+.
Ejemplo 35(38): clorhidrato del acido (1-{2-[9-(3.5-diclorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
pirido[4'.3'.4.5lpirrolo[2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0.31 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=543 (M + H)+.
Ejemplo 35(55): clorhidrato del acido H-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpvirrolor2.3- blpiridin-7-il}-2-oxoetil)-4-pi peridinillacetico
TLC: Fr 0.44 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=487 (M + H)+.
Ejemplo 35(56): clorhidrato del acido H-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H- piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-il3-2-oxoetil)-4-piperidinillacetico
TLC: Fr 0.50 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=515 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.10 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.66 - 4.06 (m. 18 H). 4.32 - 4.94 (m. 4 H). 5.44 - 5.64 (m. 2 H). 6.84 - 7.19 (m. 4 H). 7.27 -
7.42 (m. 1 H). 7.89 - 8.02 (m. 1 H). 8.17 - 8.31 (m. 1 H). 9.47 - 11.85 (m. 1 H).
Ejemplo 35(58): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il1-2-oxoetil}- 1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.14 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.65 - 2.96 (m. 2 H). 3.34 - 5.33 (m. 18 H). 5.49 - 5.66 (m. 2 H). 6.85 - 7.23 (m. 4 H). 7.27 -
7.42 (m. 1 H). 7.92 - 8.06 (m. 1 H). 8.19 - 8.31 (m. 1 H).
Ejemplo 35(59): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.09 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 ppm 2.66 - 2.96 (m. 2 H) 3.22 - 6.05 (m. 21 H) 6.94 - 7.09 (m. 1 H) 7.11 - 7.28 (m. 2 H) 7.92 - 8.02 (m. 1 H) 8.19 - 8.26 (m. 1 H).
Ejemplo 35(61): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.05 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.68 - 3.00 (m. 2 H) 3.35 - 5.91 (m. 21 H) 7.10 - 7.34 (m. 3 H) 7.50 - 7.54 (m. 1 H) 7.92 - 8.04 (m. 1 H) 8.21 - 8.30 (m. 1 H).
Ejemplo 35(64): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-2- oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.50 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : mlz=517 (M + H)+.
Ejemplo 35(66): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-ill-2-oxoetil}-
1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.47 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=515 (M + H)+.
Ejemplo 35(69): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3-cloro-2.4-difluorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H- pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7H-il1-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.18 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=546 (M + H)+.
Ejemplo 35(71): diclorhidrato del acido (4-(2-r9-(3.5-diclorobencil)-5.5-dimetil-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3’:4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil3-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0.18 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (FAB Pos.) : m/z=544 (M + H)+.
Ejemplo 35(79): clorhidrato del acido (1-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H -piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1-3-oxopropil}-3-pirrolidinil)acetico
TLC: Fr 0.13 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso-85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.40 - 2.31 (m. 2 H). 2.61 - 3.91 (m. 15 H). 4.33 - 5.16 (m. 3 H). 5.44 - 5.60 (m. 2 H). 6.83 - 7.22 (m. 4 H). 7.26 - 7.40 (m. 1 H). 7.91 - 8.02 (m. 1 H). 8.19 - 8.28 (m. 1 H). 10.27 - 10.94 (m. 1 H).
Ejemplo 35(80): acido (1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}- 3-pirrolidinil)acetico
TLC: Fr 0.18 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.17 - 2.26 - (m. 11 H). 3.23 - 4.20 (m. 4 H). 4.57 - 4.81 (m. 2 H). 5.36 - 5.58 (m. 2 H). 6.83 - 7.15 (m. 4 H). 7.26 - 7.41 (m. 1 H). 7.84 - 7.97 (m. 1 H). 8.08 - 8.25 (m. 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.13 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.74 - 2.03 (m. 2 H) 2.58 - 3.70 (m. 10 H) 3.73 - 3.86 (m. 2 H) 4.56 - 4.84 (m. 2 H) 5.37 - 5.57
(m. 2 H) 6.84 - 7.18 (m. 4 H) 7.27 - 7.40 (m. 1 H) 7.84 - 7.96 (m. 1 H) 8.16 - 8.27 (m. 1 H).
Ejemplo 35(82): clorhidrato del acido (1-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin- 7-ill-2-oxoetil}-2-pi rrolidi nil)acetico
TLC: Fr 0.11 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.58 - 2.36 (m. 4 H) 2.61 - 4.83 (m. 14 H) 5.41 - 5.65 (m. 2H) 6.85 - 7.22 (m. 4 H) 7.28 - 7.44 (m. 1H) 7.91 - 8.03 (m. 1 H) 8.19 - 8.31 (m. 1 H) 9.65 - 9.92 (m. 1H).
Ejemplo 35(83): clorhidrato del acido (2S)-1-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- blpiridin-7-ill-3-oxopropil}-2-pi rrolidincarboxilico
TLC: Fr 0.18 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.76 - 2.46 (m. 4 H) 2.65 - 4.48 (m. 11 H) 4.49 - 4.93 (m. 3 H) 5.48 - 5.57 (m. 2 H) 6.85 - 7.20
(m. 4 H) 7.28 - 7.40 (m. 1 H) 7.92 - 8.00 (m. 1 H) 8.19 - 8.28 (m. 1 H) 9.82 (s a. 1 H).
Ejemplo 35(84): clorhidrato del acido (2R)-1-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3- blpiridin-7-ill-3-oxopropil}-2-pi rrolidincarboxilico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (CD3OD): 5 0.79 - 2.50 (m. 6 H) 2.77 - 4.01 (m. 9 H) 4.55 - 4.76 (m. 2 H) 5.46 - 5.58 (m. 2H) 6.96 - 7.04 (m. 3 H) 7.15 (dd. J = 7.78. 4.85 Hz. 1 H) 1 H) 7.24 - 7.36 (m. 1 H) 7.89 - 7.99 (m. 1 H) 8.18-8.24 (m. 1 H).
Ejemplo 35(85): clorhidrato del acido (1-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin- 7-ill-3-oxopropil}-2-pirrolidinil)acetico
TLC: Fr 0.09 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.56 - 2.05 (m. 4 H) 2.15 - 4.37 (m. 15 H) 4.61 - 4.77 (m. 2 H) 5.46 - 5.57 (m. 2 H) 6.84 - 7.21 (m. 4 H) 7.27 - 7.41 (m. 1 H) 7.90 - 7.99 (m. 1 H) 8.19 - 8.27 (m. 1 H).
Ejemplo 35(86): clorhidrato del acido 1-(3-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin- 7-ill-3-oxopropil}-3-pi rrolidincarboxilico
TLC: Fr 0.05 (cloroformo: metanol: 28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.95 - 4.42 (m. 17 H) 4.60 - 4.78 (m. 2 H) 5.46 - 5.76 (m. 2 H) 6.84 - 7.19 (m. 4 H) 7.27 - 7.41 (m. 1 H) 7.89 - 8.00 (m. 1 H) 8.19 - 8.26 (m. 1 H).
Ejemplo 35(87): acido 1-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}- 1 H-pirazol-4-carboxilico
TLC: Fr 0.24 (cloroformo: metanol=10:1);
EM (FAB. Pos) : m/z=434 (M + H)+.
Ejemplo 35(88): acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}-
5-metil-1H-imidazol-4-carboxilico
TLC: Fr 0.27 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (FAB. Pos) : m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 35(89): acido (3-{2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridi n-7-ill-2-oxoetil}-
2-oxo-1-imidazolidinil)acetico
TLC: Fr 0.10 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2.64-2.89 (m. 2 H). 3.27 - 3.41 (m. 4 H). 3.65 - 3.88 (m. 4 H). 3.98 - 4.19 (m. 2 H). 4.53 - 4.74 (m. 2 H). 5.47 (s. 2 H). 6.84 - 7.16 (m. 4 H). 7.26 - 7.39 (m. 1 H). 7.85 - 7.95 (m. 1 H). 8.16 - 8.26 (m. 1 H). 12.66 (s. 1 H).
Ejemplo 35(90): acido 1-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}- 1H-1.2.3-triazol-4-carboxilico
TLC: Fr 0.58 (cloroformo: metanol: agua=5:2:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,70 - 2,97 (m, 2 H), 3,74 - 3,92 (m, 2 H), 4,59 - 4,89 (m, 2 H), 5,42 - 5,57 (m, 2 H), 5,60 - 5,74 (m, 2 H), 6,84 - 7,18 (m, 4 H), 7,25 - 7,40 (m, 1 H), 7,89 - 8,00 (m, 1 H), 8,19 - 8,27 (m, 1 H), 8,49 - 8,59 (m, 1 H), 13,07 (s, 1 H),
Ejemplo 35(91): acido 3-(1 -{2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1 pi ridin-7-il1-2- oxoetil}-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propanoico
TLC: Fr 0,30 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1)
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,51 - 2,61 (m, 2 H), 2,67 - 2,95 (m, 4 H), 3,75 - 3,88 (m, 2 H), 4,58 - 4,86 (m, 2 H), 5,42 - 5,60 (m, 4 H), 6,84 - 7,16 (m, 4 H), 7,25 - 7,40 (m, 1 H), 7,69 - 7,76 (m, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 1 H), 8,18 - 8,27 (m, 1 H), 12,12 (s, 1 H).
Ejemplo 35(92): acido (1 -{2-r9-(3-fluorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4,51pirrolor2,3-b1piridi n-7-il1-2-oxoetil}- 1 H-1,2,3-triazol-4-il)acetico
TLC: Fr 0,72 (cloroformo: metanol: agua=5:2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,68 - 2,96 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,76 - 3,90 (m, 2 H), 4,60 - 4,85 (m, 2 H), 5,41- 5,65 (m, 4 H), 6,85 - 7,17 (m, 4 H), 7,25 - 7,41 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,89 - 7,99 (m, 1 H), 8,18 - 8,27 (m, 1 H), 12,31 (s, 1 H).
Ejemplo 35(93): (4-(3-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-3-oxopropil}-1H- 1,2,3-triazol-1-il)acetico
TLC: Fr 0,25 (cloroformo: metanol: agua=9:3:0,2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,62 - 2,89 (m, 6 H), 3,70 - 3,87 (m, 2 H), 4,50 - 4,58 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,84 - 7,15 (m, 4 H), 7,24 - 7,39 (m, 1 H), 7,57 - 7,68 (m, 1 H), 7,85 - 7,94 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H).
Ejemplo 35(94): acido 1 -{2-r9-(3-fluorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4,51pirrolor2,3-b1piridi n-7-il1-2-oxoetil}- 4-metil-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol=4:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=465 (M + H)+.
Ejemplo 35(95): acido 1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}-4-metil-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo: metanol=4:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=483 (M + H)+.
Ejemplo 35(97): acido 1 -{2-r9-(3-fluorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-pi ridor4'.3':4,51pirrolor2,3-b1piridi n-7-il1-2-oxoetil}- 4-hidroxi-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,26 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=467 (M + H)+.
Ejemplo 35(98): acido 1-(2-r9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetilM-hidroxi-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,26 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1); EM (FAB, Pos.): m/z=485 (M + H)+.
Ejemplo 35(100): diclorhidrato del acido rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil1acetico
TLC: Fr 0,20 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 35(101): diclorhidrato del acido rel-r(2R,6S)-4-(2-r9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-2,6-dimetil-1-piperazinil1acetico
TLC: Fr 0,19 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+.
Ejemplo 35(103): acido rel-r(3R,5S)-4-(2-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3':4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil}-3,5-dimetil-1-piperazinil1acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0.09 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+.
Ejemplo 35(105): acido 1-{2-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3-blpiridin-7-il)-2-oxoetil}- 4-metoxi-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0.16 (cloroformo: metanol: agua=80:20:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=481 (M + H)+.
Ejemplo 35(106): acido 1 -{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’.3':4.51pi rrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetilM-metoxi-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0.17 (cloroformo: metanol: agua=80:20:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=499 (M + H)+.
Ejemplo 35(109): clorhidrato del acido H-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-4-pi peridinillacetico
TLC: Fr 0.30 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo 35(111): acido 1-(2-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-2-oxoetil}- 1.2.3.6-tetrahidro-4-piridincarboxilico
TLC: Fr 0.28 (cloroformo: metanol: agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=449 (M + H)+.
Ejemplo 35(112): acido 1 -{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.5lpi rrolor2.3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil}-1.2.3.6-tetrahidro-4-piridincarboxilico
TLC: Fr 0.27 (cloroformo: metanol: agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=467 (M + H)+.
Ejemplo 35(114): clorhidrato del acido 1-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0.15 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=472 (M + H)+.
Ejemplo 35(116): diclorhidrato del acido r4-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-1.3.4.9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-1-piperazinillacetico
TLC: Fr 0.09 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=487 (M + H)+.
Ejemplo 35(118): clorhidrato del acido (2S)-2-amino-6-[9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
pirido[4'.3':4.5lpirrolo[2.3-blpiridin-7-ill-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.13 (cloroformo: metanol: agua=80:20:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=425 (M + H)+.
Ejemplo 35(119): clorhidrato del acido (2S)-2-amino-6-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.5lpirrolor2.3-blpiridin-7-ill-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0.17 (cloroformo: metanol: agua=80:20:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=443 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 35(122): diclorhidrato del acido rel-[(2R,6S)-4-(2-(9-[(5-cloro-2-tienil)metill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-2-oxoetil)-2,6-dimetil-1-piperazinillacetico
imagen101
TLC: Fr 0,51 (cloroformo: metanol: agua=50:10:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=515 (M + H)+.
Ejemplo 35(125): acido 1-(2-(9-[(5-cloro-2-tienil)metill-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil)-4-metil-4- piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno: metanol: agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 1: acido 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5lpirrolo[2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetoxi}-1,2-oxazol-5-carboxllico
TLC: Fr 0,19 (cloroformo: metanol: agua=8:2:0,2);
RMN 1H (CD3OD): 5 2,80 - 2,99 (m, 2 H), 3,76 - 3,98 (m, 2 H), 4,59 - 4,74 (m, 2 H), 4,92 - 5,17 (m, 2 H), 5,47 - 5,56 (m, 2 H), 6,35 - 6,42 (m, 1 H), 6,74 - 7,02 (m, 3 H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 H).
Ejemplo 36: 2-metil-2-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]propanoato de terc-butilo
imagen102
A una solucion (22 ml) de 2-hidroxi-2-metilpropanoato de terc-butilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida se le anadio hidruro sodico (250 mg) en un bano de hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, en un bano de hielo, se anadio gota a gota 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,88 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron agua y acido clorhldrico 1 N en un bano de hielo, seguido de la extraction con t-butil metil eter. La capa organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas, como una mezcla (400 mg) con 2-hidroxi-2-metilpropanoato de terc-butilo.
TLC: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo=8:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,37 (s, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,31 - 1,93 (m, 8 H) 3,42 - 3,56 (m, 4 H) 3,77 - 3,91 (m, 2 H) 4,55 - 4,60 (m, 1 H).
Ejemplo 37: 2-(3-hidroxipropoxi)-2-metilpropanoato de ferc-butilo
imagen103
A una solucion (4,3 ml) del compuesto producido en el Ejemplo 36 (400 mg: mezcla con 2-hidroxi-2- metilpropanoato de ferc-butilo) en metanol se le anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (26 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio trietilamina (18 l),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
esta se concentro, y el residuo resultante se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1 ^ 4 : 1 ^ 2 : 1) para obtener el compuesto del tltulo (130 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,22 (hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN 1H (CDCl3): 5 1,37 (s, 6 H) 1,46 (s, 9 H) 1,64 - 1,84 (m, 2 H) 3,31 (s a, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 2 H) 3,73 - 3,84 (m, 2 H).
Ejemplo 38: acido 3-(2-ferc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)propi6nico
imagen104
A una solucion del compuesto (116 mg) producido en el Ejemplo 37 en acetonitrilo se le anadieron secuencialmente una solucion tampon de dihidrogenofosfato sodico (2,7 ml, pH: 6,58), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (9 mg) y una solucion acuosa (1,2 ml) de clorito sodico (97 mg) y una solucion de hipoclorito sodico (50 ml) a temperatura ambiente, la temeperatura se elevo a 50 °C y la mezcla se agito durante 2,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de sulfito sodico en un bano de hielo, y se confirmo que la solucion se volvio incolora y transparente, seguido de concentration. Al residuo resultante se le anadio acido clorhldrico 5 N, este se extrajo con acetato de etilo dos veces, y el extracto se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tltulo (118 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,41 (s, 6 H) 1,48 (s, 9 H) 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H).
Ejemplo 39: clorhidrato del acido 2-(3-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridol4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-
3-oxopropoxil-2- metilpropanoico
imagen105
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 38 y tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 35 para obtener el compuesto del tltulo (59 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,09 (cloroformo: metanol: amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
RMN 1H (DMSO-de): 5 1,20 - 1,34 (m, 6 H) 2,23 - 2,87 (m, 4 H) 3,50 - 3,84 (m, 4 H) 4,21 - 5,05 (m, 4 H) 5,47 - 5,57
(m, 2 H) 6,87 - 7,17 (m, 4 H) 7,28 - 7,39 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 1 H) 8,20 - 8,25 (m, 1 H).
Ejemplo 39(1) - Ejemplo 39(16)
Se usaron un ester correspondiente en lugar de acido 3-(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)propanoico, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 39 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 39(1): acido (3-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridol4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-3-
oxopropoxilacetico
TLC: Fr 0,22 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 2,60 - 2,88 (m, 4 H) 3,60 - 3,85 (m, 4 H) 3,90 - 4,05 (m, 2 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 5,38 - 5,58
(m, 2 H) 6,84 - 7,15 (m, 4 H) 7,26 - 7,38 (m, 1 H) 7,85 - 7,93 (m, 1 H) 8,20 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 12,56 (s a, 1
H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.34 (cloroformo: metanol:agua=10:2:0.2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1.61 - 1.83 (m. 2 H). 2.32 - 2.50 (m. 2 H). 2.63 - 2.86 (m. 2 H). 3.35 - 3.51 (m. 2 H). 3.69 - 3.84 (m. 2 H). 3.91 - 3.99 (m. 2 H). 4.59 - 4.70 (m. 2 H). 5.43 - 5.54 (m. 2 H). 6.85 - 7.15 (m. 4 H). 7.27 - 7.40 (m. 1 H). 7.86 - 7.95 (m. 1 H). 8.21 (d. J = 4.6 Hz. 1 H).
Ejemplo 39(3): acido 2-{3-r9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1pi ridi n-7-il1-3-
oxopropoxi}-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.20 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2); EM (IEN. Pos.) : m/z=440 (M + H)+.
Ejemplo 39(4): acido 2-{3-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1 pi ridi n-7-il1-3- oxopropoxi}-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.21 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 39(5): acido 2-metil-2-(3-oxo-3-r9-(3.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il1propoxi}propanoico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 39(6): acido 2-metil-2-(3-oxo-3-r9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-
b1piridin-7-il1propoxi}propanoico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 39(7): acido 2-metil-2-(3-oxo-3-r9-(2.3.4.6-tetrafluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1propoxi}propanoico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 39(8): acido 2-(3-r9-(4-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-3-
oxopropoxi}-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.17 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=456 (M + H)+.
Ejemplo 39(9): acido 2-{3-T9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-3- oxopropoxi}-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.19 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 39(10): acido 2-{3-[9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-3- oxopropoxi}-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.17 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos. 20 V) : m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 39(14): acido 2-(3-{9-r(4-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 pi ridi n-7-il}-3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico
EM (IEN. Pos.) : m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 39(15): acido 2-(3-{9-T(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il3-3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0.16 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2);
EM (IEN. Pos.) : m/z=462 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Fr 0,16 (cloroformo: metanol:28 % amoniaco acuoso=85:13:2); EM (IEN, Pos. 20 V) : m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 40: diclorhidrato del acido 3-((1-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- ill-1-oxo-2-propanil)amino)-2,2-dimetilpropanoico
imagen106
Se uso cloruro de 2-cloropropionilo en lugar de cloruro de cloroacetilo en el Ejemplo 16 se uso, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 19 and Ejemplo 20 para obtener el siguiente compuesto.
TLC: Fr 0,61 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
RMN 1H (DMSO-ds): 5 0,93 - 1,59 (m, 9 H), 2,65 - 3,22 (m, 4 H), 3,57 - 4,12 (m, 3 H), 4,47 - 5,00 (m, 2 H), 5,35 - 5,79 (m, 2 H), 6,86 - 7,43 (m, 5 H), 7,84 - 8,06 (m, 1 H), 8,17 - 8,37 (m, 1 H), 8,42 - 9,89 (m, 3 H).
Ejemplo 41: 1-i4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)butillciclopropanocarboxilato de ferc-butilo
imagen107
En la atmosfera de argon, se disolvieron ciclopropilcarboxilato de ferc-butilo (3,76 g) y 2-(4-bromobutoxi)tetrahidro- 2H-pirano (7,52 g) en anhidro/THF (106 ml), seguido de enfriamiento hasta una temperatura interior de -65 °C. Se anadio gota a gota una diisopropilamida de litio (2,0M, solucion de THF : heptano: etilbenceno) (19,8 ml) durante 15 minutos. Despues de la finalizcion de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reaccion, y se anadieron agua, y hexano : acetato de etilo (1 : 1), seguido de extraction. La capa organica se lavo con acido clorhldrico diluido, agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El residuo obtenido por concentration se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo, 98 : 2 ^ 90 : 10) para obtener el compuesto del tltulo (3,86 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,40 (hexano: acetato de etilo=9:1);
RMN 1H (CDCh): 5 0,60 (2 H), 1,10 (2 H), 1,42 (9 H), 1,45 - 1,90 (12 H), 3,34 - 3,43 (1 H), 3,45 - 3,54 (1 H), 3,68 - 3,78 (1 H), 3,82 - 3,91 (1 H), 4,54 - 4,60 (1 H).
Ejemplo 42: acido 4-H-(ferc-butoxicarbonil)ciclopropillbutanoico
imagen108
A una solucion del compuesto (4,32 g) producido en el Ejemplo 41 en metanol (29 ml) se le anadio monohidrato del acido p-toluenosulfonico (28 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadieron agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, despues de esto, se retiro metanol por destilacion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener 1-(4-hidroxibutil)ciclopropanocarboxilato de ferc- butilo (3,20 g). Este se disolvio en acetonitrilo (118 ml), se anadio un tampon fosfato (pH 6,6, 79 ml), y la mezcla se agito a 40 °C. Se anadieron un radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO, 227 mg), una solucion acuosa de clorito sodico (clorito sodico 2,62 g, agua 16 ml) y una solucion acuosa de hipoclorito sodico (0,5 %, 16 ml) y la mezcla se agito durante 15 horas. Despues de dejarse enfriar, se anadieron una solucion acuosa de sulfito
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sodico y acido clorhidrico 2 N, seguido de la extraction con acetato de etilo. Este se extrajo a la inversa con una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico, se anadio acido clorhidrico 2 N para hacer la solution acida, seguido de la extraction con acetato de etilo. Este se lavo con agua y una solution acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tltulo (3,08 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,38 (hexano: acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (DMSO-de): 5 0,64 (2 H), 0,97 (2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,36 - 1,46 (2 H, 1,54 - 1,70 (2 H), 2,16 (2 H), 12,0 (1 H).
Ejemplo 43: acido 1-(4-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirroloi2,3-blpiridin-7-ill-4-
oxobutiPciclo- propanocarboxilico
imagen109
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 42 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operation de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 35 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,56 - 0,72 (m, 2 H), 0,95 - 1,06 (m, 2 H), 1,32 - 1,72 (m, 4 H), 2,22 - 2,45 (m, 2 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,42 - 5,54 (m, 2 H), 6,85 - 7,05 (m, 4 H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 11,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 43(1): acido 1-(4-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,5lpirroloi2,3-blpiridin-7-ill-4-
oxobutiPciclopropanocarboxilico
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 42 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operation de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operation de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 35 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno: acetato de etilo: metanol=8:4:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 0,59 - 0,71 (m, 2 H), 0,96 - 1,05 (m, 2 H), 1,36 - 1,75 (m, 4 H), 2,26 - 2,48 (m, 2 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,66 - 3,82 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,41 - 5,54 (m, 2 H), 6,86 - 7,02 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 12,00 (s a, 1 H).
Ejemplo 44: 8-metil-1,4-dioxaspiroi4.5ldecano-8-carboxilato de etilo
imagen110
Se disolvio 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (25,1 g) y etilenglicol (32,3 g) en 80 ml de tolueno, se anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (563 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalization de la reaction, se anadio una solution de hexano:acetato de etilo = 3: 1 (150 ml) para diluir la reaction, posteriormente, se anadio 100 ml de agua y se realizo la operation de extraction. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solution acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el producto bruto. Este se sometio a destilacion azeotropica con tolueno para obtener un intermedio cetalico (32,1 g).
Se disolvio diisopropilamida de litio (37,5 ml) en 50 ml de THF y se anadio una solution del intermedio cetalico (10,7 g) en 12 ml de THF gota a gota durante 5 minutos mientras se agitaba a una temperatura interna de -30 °C. Despues de esto, la solution se agito a una temperatura interna de -30 °C durante 20 minutos y se anadio una solution de yoduro de metilo (14,2 g) en 12 ml de THF gota a gota a esa temperatura durante 5 minutos. Se elevo la temperatura interna en ese momento a -5 °C. Esta solution se agito durante 1 hora hasta que la temperatura interna llego a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
23 °C, se anadio agua para detener la reaccion, se realizo la operacion de extraccion (THF, una vez), se neutralizo la capa acuosa con acido clorhldrico 2 N y se realizo la operacion de re-extraccion (acetato de etilo, dos veces). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (12,8 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Rf 0,51 (hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCls):5 1,19 (s, 3 H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,43-1,71 (m, 6 H), 2,09-2,17 (m, 2 H), 3,93 (s, 4 H), 4,15 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 45: 1-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo
imagen111
El compuesto (12,8 g) producido en el Ejemplo 44 se disolvio en 100 ml de acetona, se anadio 50 ml de acido clorhldrico 2 N mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida, se anadio 100 ml de tetrabutil-metil-eter y se realizo la operacion de extraccion. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener 9,7 g del producto bruto. El producto bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo: hexano =3 % ^ 25 %) para obtener el compuesto del tltulo (8,34 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCh): 5 1,25-1,32 (m, 6 H), 1,58-1,73 (m, 2 H), 2,27-2,51 (m, 6 H), 4,22 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 46: trans-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-1-metilciclohexanocarboxilato de etilo
Se disolvio el compuesto (3,68 g) producido en el Ejemplo 45 y acido de Meldrum (3,17 g) en 40 ml de dimetilformamida, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (5,09 g), mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a esa temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio 300 ml de agua y se realizo la operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 3: 1). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener 6,8 g del producto bruto. El producto bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 18 % ^ 29 %) para obtener una mezcla de isomeros (3,36 g) de trans:cis = 10: 11. La mezcla de isomeros se disolvio en 4 ml de acetato de etilo y la solucion se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. El cristal precipitado se filtro y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (437 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo=2:1);
RMN-1H (CDCh): 5 1,12-1,29 (m, 8 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 1,67-1,87 (m, 8 H), 2,24-2,46 (m, 3 H), 3,33 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 4,17 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 47: acido ltrans-4-(etoxicarbonil)-4-metilciclohexillacetico
imagen112
El compuesto (370 mg) producido en el Ejemplo 46 se disolvio en 2,5 ml de dimetilformamida y 0,25 ml de agua y la solucion se agito a 115 °C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio 30 ml de agua y se realizo la operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 1:1). La capa organica resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se separo por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (274 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo=2:1);
RMN-1H (CDCh): 5 0,98-1,29 (m, 10 H), 1,63-1,80 (m, 3 H), 2,15-2,27 (m, 4 H), 4,13 (c, J=7,2 Hz, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen113
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 47 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas,
TLC: Fr 0,26 (n-hexano: acetato de etilo=1:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 48(1) - Ejemplo 48(41)
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 47 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener los compuestos del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
Ejemplo 48(1): acido cis-4-(2-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,5lpirolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,35 (n-hexano: acetato de etilo=1:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 48(3): acido trans-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,46 (n-hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (FAB, Pos.): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 48(4): acido trans-4-{2-i9-(2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,5lpirroloi2,3-blpiridin-7-ill-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,54 (n-hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (FAB, Pos.): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 48(6): acido trans-4-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metill-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,5lpirrolor2,3-blpiridin-7- il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,47 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo_______48(7):_______acido_______trans-1-metil-4-{2-oxo-2-i9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
piridoi4’,3’:4,5’lpirroloi2,3-blpiridin-7-illetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,64 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=500 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen114
TLC: Fr 0,43 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 48(9): acido trans-4-(2-r9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
imagen115
TLC: Fr 0,43 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 48(10): acido trans-4-(2-r9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,45 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 48(12): acido trans-4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirolor2,3-b1piridin-7- il)-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,30 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo 48(13): acido trans-4-(2-r9-(3,5-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,39 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 48(14): acido trans-4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,36 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=498 (M + H)+.
Ejemplo 48(15): acido trans-4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’;4,51pirrolor2,3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.33 (hexano: acetato de etilo-1:2);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=498 (M + H)+.
Ejemplo 48(19): acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.30 (acetato de etilo:n-hexano=2:1); EM (IEN. Pos. 20V): m/z=464 (M + H)+.
Ejemplo 48(20): acido cis-4-{2~r9-( 4-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1 pi ridi n-7-il1-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.28 (acetato de etilo:n-hexano=2:1)
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=480 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(21): acido cis-4-{2-[9-(3-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}-1-metilpvclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.33 (acetato de etilo:n-hexano-2:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=480 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(22): acido cis-4-{2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 piridin-7-il1-2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.42 (acetato de etilo:n-hexano=2:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 48(23): acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-r9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3- b1piridin-7-il1etil}ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.43 (acetato de etilo:n-hexano);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=500 (M + H)+.
Ejemplo 48(24): acido cis-4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencill)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7- il1-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.43 (acetato de etilo:n-hexano=2:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=498 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(25): acido cis-4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2- oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.32 (acetato de etilo:n-hexano=2:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=498 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(26): acido cis-4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.32 (acetato de etilo:n-hexano=2-1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=498 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(29): acido cis-4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirolor2.3-b1piridin- 7:il}- 2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0.25 (acetato de etilo: n-hexano=2:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=486 (M + H. 35Cl)+.
Ejemplo 48(30): acido cis-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil1-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il}- 2-oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Fr 0,59 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20V): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 48(41): acido trans-4-(2-r9-(3,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirolol2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,31 (hexano: acetato de etilo=1:2);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=482 (M + H)+.
Ejemplo 49: 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-clorobenzoato de metilo
imagen116
A una suspension en THF anhidro (4,5 ml) que contiene cinc activo (530 mg) se anadio bromoacetato de terc-butilo (800 Ml) y 1,2-dibromoetano (15 ^l) y se llevo a cabo una reaccion a 90 °C durante 3 minutos usando un sistema iniciador de slntesis por microondas fabricado por Biotage. Se realizo la centrifugacion para obtener el sobrenadante, para preparar una solucion de bromuro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilcinc en THF.
Al 2-cloro-4-yodobenzoato de metilo (296 mg) se anadio una solucion (4,5 ml) de bromuro de 2-terc-butoxi-2- oxoetilcinc en THF, a continuation, se anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (51 mg) y se llevo a cabo una reaccion a 50 W y 80 °C durante 10 minutos con un sistema de slntesis por microondas fabricado por CEM Co. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se anadio acetato de etilo. Los compuestos insolubles se separaron por filtration con Celite y se separaron las capas. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por medio de cromatografla llquida preparativa por presion de W-prep 2XY (columna:columna principal M, inyectar a la columna S; ajuste de condiciones automatico: n-hexano:acetato de etilo = 4: 1, Rf = 0,60) para obtener el compuesto del tltulo (94 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC:Rf 0,58 (n-hexano:acetato de etilo=4:1);
RMN-1H (CDCh): 5 7,80 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 50: 4-(carboximetil)-2-clorobenzoato de metilo
ho2c
o
A una solucion del compuesto (87 mg) producido en el Ejemplo 49 en cloruro de metileno (1,0 ml) se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a sequedad a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Rf 0,28 (cloruro de metileno:metanol =9:1);
RMN-1H (CDCh): 5 7,82 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
Ejemplo 51: acido 2-cloro-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolol2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPbenzoico
imagen117
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen118
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 50 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo, 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,26 (cloroformo: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 51(1) -Ejemplo 51(80)
Se usaron un ester correspondiente en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 50 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener los compuestos del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
Ejemplo 51(1): acido 3-fluoro-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillbenzoico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 51(2): acido 3-cloro-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51piroloi2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetiPbenzoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+.
Ejemplo 51(3): acido 2-cloro-4-(2-r9-(2,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1- 2-oxoetil)carboxllico
TLC: Fr 0,28 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 51(5): acido 2-fluoro-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51piroloi2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetillcarboxllico
TLC: Fr 0,29 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=462 (M + H)+.
Ejemplo 51(6): acido 4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-3- metilcarboxllico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno: metanol=9:1); EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 51(7): acido 4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 51(8): acido 4-{2-i9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-3- metoxibenzoico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 51(9): acido 4-{2-i9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,52 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 51(10): acido 4-{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5,6.8,9-tetrahidro-7H-piridor4',3’:4.51pirrolor2,3-b1 pi ridi n-7-il1-2- oxoetil}-2-fluorobenzoico
TLC: Fr 0,28 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 51(12): acido 5-(2-^9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3':4.51pirolo^2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-2- tiofenocarboxilico
TLC: Fr 0,10 (acetato de etilo);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=450 (M + H)+.
Ejemplo 51(13): acido 4-{2-^9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3’:4.51pirrolo^2.3-b1 piridin-7-il1-2-
oxoetil}-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 51(15): acido 4-(2-^9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3':4.51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,54 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(17): acido 4-{2-^9-(2.4-difluorobencil)-5■6.8■9-tetrahidro-7H-pirido^4'■3’:4.51pirrolo^2■3-b1 pi ridi n-7-il1-2-
oxoetil}-3-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(19): acido 2-(4-(2-^9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3':4.51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0,55 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=486 (M + H)+.
Ejemplo 51(20): acido 2-(4-(2-^9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3':4.51pirrolo^2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}fenil)-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0,49 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=504 (M + H)+.
Ejemplo 51(22): acido 2-(benciloxi)-4-(2-^9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido^4'.3':4.51pirrolo^2.3-
b1piridin-7-il1-2-oxoetil}benzoico
TLC: Fr 0,56 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=568 (M + H)+.
Ejemplo 51(23): acido 4-{2-^9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8■9-tetrahidro-7H-pirido^4'■3’:4.51pirrolo^2■3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2-metoxibenzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen119
TLC: Fr 0,37 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51 (24): acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- blpiridin-7-illetiDbenzoico
imagen120
TLC: Fr 0,34 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=510 (M + H)+.
Ejemplo 51(25): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 51(26): acido 4-(2-r9-(4-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)- 2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 51(27): acido 4-(2-r9-(4-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico
TLC: Fr 0,52 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=490 (M + H)+.
Ejemplo 51(28): acido 4-(2-r9-(3-clorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- metoxibenzoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=490 (M + H)+.
Ejemplo 51 (29): acido 4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (APCI, Pos. 20 V): m/z=508 (M + H)+.
Ejemplo 51 (31): acido 4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobonzil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno: metanol=9: 1);
EM (FAB, Pos.): m/z=508 (M + H)+.
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno; metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=508 (M + H)+.
Ejemplo 51(35): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,44 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=496 (M + H)+.
Ejemplo 51(38): acido 4-(2-r9-(4-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- metilbenzoico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 51(39): acido 4-(2-r9-(3-clorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- metilbenzoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=474 (M + H)+.
Ejemplo 51(40): acido 4-(2-r9-(3,5-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7il1-2- oxoetil)-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1); EM (FAB, Pos.): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 51(41): acido 2-metil-4-{2-oxo-2-r9-(2,4,5-trifluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3- blpiridin-7-illetiDbenzoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=494 (M + H)+.
Ejemplo 51 (42): acido 4-(2-r9-(4-cloro-2-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(43): acido 4-(2-r9-(3,4-difluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno: metanol=9:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(48): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metil1-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2-metilbenzoico
imagen121
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0.48 (cloruro de metileno: metanol:agua);
EM (FAB. Pos.): m/z=480 (M + H)+.
Ejemplo 51(52): acido 4-{2-[9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}- 2-metilbenzoico
TLC: Fr 0.46 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=458 (M + H)+.
Ejemplo 51(53): acido 4-{2-r9-(3-cloro-4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3’:4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0.35 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(54): acido 4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0.35 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=492 (M + H)+.
Ejemplo 51(55): acido 4-{2-r9-(3.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0.35 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=476 (M + H)+.
Ejemplo 51(61): acido 4-(2-r9-(4-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0.50 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=504 (M + H)+.
Ejemplo 51(62): acido 4-(2-r9-(4-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-
2.6- dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0.50 (cloroformo; metanol:agua=50:10:1);
EM (IEN. Pos. 20 V): m/z=520 (M + H)+.
Ejemplo 51(64): acido 4-{2-r9-(2.4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1 pi ridin-7-il1-2- oxoetil}-2.6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0.23 (acetato de etilo: metanol=9:1);
EM (IEN. Pos. 20V): m/z=522 (M + H)+.
Ejemplo 51(70): acido 4-{2-[9-(3-clorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4'.3':4.51pirrolo[2.3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil}-
2.6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0.44 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=520 (M + H)+.
Ejemplo 51(71): acido 4-{2-r9-(3.5-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4'.3':4.51pirroolor2.3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2.6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0.40 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=522 (M + H)+.
Ejemplo_______51(72):_______acido_______2.6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-r9-(2.4.5-trifluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-
piridor4'.3':4.51pirrolor2.3-b1piridin-7-il1etil3benzoico
TLC: Fr 0.42 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB. Pos.): m/z=540 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=538 (M + H)+.
Ejemplo 51 (74): acido 4-(2-r9-(4-cloro-3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-in-2- oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1); EM (FAB, Pos.): m/z=538 (M + H)+.
Ejemplo 51 (75): acido 4-(2-r9-(3-cloro-4-fluorobonzil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-in-2- oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=538 (M + H)+.
Ejemplo 51(77): acido 4-(2-r9-(3,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno: metanol:agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=522 (M + H)+.
Ejemplo 51 (78): acido 4-(2-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirolor2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-
2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,88 (acetato de etilo: acido acetico: agua=3:1:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=504 (M + H)+.
Ejemplo 51(79): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-3-tienil)metin-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,88 (acetato de etilo: acido acetico: agua=3:1:1);
EM (IEN, Pos. 20 V): m/z-526 (M + H)+.
Ejemplo 51(80): acido 4-(2-(9-r(5-cloro-2-tienil)metin-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il)-2- oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,88 (acetato de etilo: acido acetico: agua=3:1:1); EM (IEN, Pos. 20 V): m/z=526 (M + H)+.
Ejemplo 52: acido (4E)-6-metoxi-6-oxo-4-hexenoico
imagen122
Se disolvieron acido 4-oxobutanoico (5,0 ml, aproximadamente, solucion acuosa al 15 %) y fosfoacetato de trimetilo (7,8 g) en 10 ml de agua, se anadio carbonato potasico (4,06 g) mientras se agitaba a 0 °C, y la mezcla se agito a 60 °C durante una noche. A esta solucion se le anadio 100 ml de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, se realizo la operacion de extraction inversa (acetato de etilo, tres veces), la capa acuosa se hizo acida (pH 4) con acido clorhldrico 1 N, y se realizo la operacion de extraccion (acetato de etilo, tres veces). La capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (1,01 g) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,45 (hexano: acetato de etilo=13);
RMN 1H (CDCh): 5 2,52-2,57 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 5,83-5,91 (m, 1 H), 6,89-7,02 (m, 1 H),
Ejemplo 53: acido (2E)-6-r9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo-2- hexenoico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen123
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 52 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante la operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a la operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,29 (n-hexano: acetato de etilo=1:3);
EM (FAB, Pos.): m/z=408 (M + H)+.
Ejemplo 53(1): acido (2E-)-6-r9-(2,4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-blpiridin-7-ill-6- oxo-2-hexenoico
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo 52 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante la operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a la operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,37 (n-hexano: acetato de etilo=1:3);
EM (FAB, Pos.): m/z=426 (M + H)+.
Ejemplo 54: acido 6-etoxi-5,5-dimetil-4,6-dioxohexanoico
imagen124
A THF deshidratado (20 ml) se le anadio una solucion 2,0 M de LDA/THF-etilbenceno-heptano (7,88 ml), esta se enfrio a aproximadamente -78 °C en un bano seco de hielo-metanol, y se anadio lentamente gota a gota una solucion de 2-metilpropanoato de etilo (1,74 g) en THF deshidratado (5 ml). Despues de la mezcla se agito a aproximadamente -78 °C durante 1 hora, esta solucion se anadio gota a gota a una suspension de acido succlnico anhldrido (1,50 g) en THF deshidratado (5 ml) durante 5 minutos en un bano de hielo. Despues de agitarse a la misma temperatura durante 40 minutos, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. En la solucion de reaccion se coloco lentamente agua en un bano de hielo, se anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de la extraction, A la fase acuosa resultante se le anadio acido clorhldrico 1 N para ajustar un pH a aproximadamente 3, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida, El producto en bruto resultante se lavo con diclorometano, un compuesto obtenido a partir de acido succlnico anhldrido se retiro por filtration y el filtrado resultante se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (2,22 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,45 (cloroformo: acetato de etilo : metanol=6:3:1);
RMN 1H (DMSO-de) : 5 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,29 (s, 6 H) 2,39 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 12,12 (s, 1 H).
Ejemplo 55: 6-r9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-2,2-dimetil-3,6-
dioxohexanoato de etilo
imagen125
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion del compuesto (259 mg) producido en el Ejemplo 1 en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le anadieron secuencialmente al compuesto (355 mg) producido en el Ejemplo 54, trietilamina (433 ml), 1-hidroxibenzotriazol (199 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (288 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 16 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y esta se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1 ^ 1 ; 1) para obtener el compuesto del titulo (381 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,49 (hexano: acetato de etilo=1; 1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,41 (s, 6 H) 2,48 - 2,96 (m, 6 H) 3,75 - 3,97 (m, 2 H) 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 4,49 - 4,68 (m, 2 H) 5,43 - 5,52 (m, 2 H) 6,70 - 7,32 (m, 5 H) 7,76 - 7,87 (m, 1 H) 8,26 - 8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 56: 6-i9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-totrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-blpiridin-7-ill-3-hidroxi-2,2- dimetil-6- oxohexanoato de etilo
imagen126
A una solucion del comuesto (22 mg) producido en el Ejemplo 55 en metanol (1 ml) se le anadio borohidruro sodico (3,5 mg) en un bano de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadieron agua y acido clorhldrico 1 N en un bano de hielo, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (22 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,34 (hexano: acetato de etilo=1:1);
RMN 1H (CDCh) : 5 1,15 - 1,49 (m, 9 H) 1,50 - 3,74 (m, 8 H) 3,76 - 3,96 (m, 2 H) 4,14 (m, 2 H) 4,46 - 4,68 (m, 2 H) 5,42 - 5,50 (m, 2 H) 6,68 - 7,32 (m, 5 H) 7,77 - 7,92 (m, 1 H) 8,23 - 8,35 (m, 1 H).
Ejemplo 57: acido 6-i9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridoi4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-3-hidroxi-2,2- dimetil-6-oxahexanoico
imagen127
El compuesto (20 mg) producido en el Ejemplo 56 se disolvio en 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) y se anadio metanol (0,5 ml) a una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solucion de reaccion se le anadieron agua y terc-butil metil eter, seguido de extraction, y a la fase acuosa resultante se le anadio acido clorhldrico 1 N para ajustar un pH a aproximadamente 3, seguido de la extraccion usando acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia preparativa de capa fina (acetato de etilo) para obtener el compuesto del titulo (4 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,38 (acetato de etilo) ;
RMN 1H (CDCh) : 5 1,16 - 1,39(s, 6 H) 1,45 - 2,98 (m, 7 H) 3,22 - 4,10 (m, 3 H) 4,46 - 4,72 (m, 2 H) 5,42 - 5,55 (m, 2 H) 6,70 - 7,35 (m, 5 H) 7,78 - 7,85 (m, 1 H) 8,28 - 8,36 (m, 1 H).
Ejemplo 58: acido 6-etoxi-6-oxo-4-hexinoico
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen128
Se disolvieron acido 4-pentinoico (2,01 g) y hexametilfosfoamida (6,99 ml) en 80 ml de THF, y se anadio gota a gota LDA (20,1 ml) durante 20 minutos mientras se agitaba a -78 °C, Despues de esta solucion se agito a -78 °C durante 1 hora, se anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de etilo (2,18 g) en 20 ml de THF durante 15 minutos, y la mezcla se agito a esa temperatura durante 30 minutos. Despues, se anadio acido acetico (1,15 ml), se elevo una temperatura a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa al 10 % de dihidrogenofosfato potasico y se realizo una operacion de extraccion (una vez THF, dos veces tetrabutil metil eter). Despues de la capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (A/B = 30 % ^ 45 %, A = acetato de etilo: acido acetico = 30 : 1, B = n-hexano) para obtener el compuesto del tltulo (641 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,50 (hexano : acetato de etilo : acido acetico=5:5:0,1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,67 (s, 4 H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 59: acido etil 6-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolol2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo-2- hexinoico
imagen129
El compuesto (174 mg) producido en el Ejemplo 58 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina (300 mg) producido por una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1 se disolvieron en 4,3 ml de dimetilformamida, se anadieron secuencialmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (245 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (196 mg) y trietilamina (355 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio agua y se realizo la operacion de extraccion (hexano : acetato de etilo = 2 : 1, tres veces). La capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexano = 33 % A 54 %) para obtener el compuesto del titulo (341 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC : Fr 0,26 (hexano : acetato de etilo=2:1);
RMN 1H (CDCh): 5 1,25-1,34 (m, 3 H), 2,43-2,91 (m, 6 H), 3,73-3,96 (m, 2 H), 4,16-4,25 (m, 2 H), 4,42-4,67 (m, 2 H), 5,43-5,52 (m, 2 H), 6,73-7,34 (m, 5 H), 7,77-7,86 (m, 1 H), 8,27-8,32 (m, 1 H).
Ejemplo 60: acido 6-l9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridol4’,3’:4,51pirrolol2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo-2-hexinoico
imagen130
El compuesto producido en el Ejemplo 59 se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,32 (cloroformo: metanol:agua=50:10:1);
Ejemplo 61: 6-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo-2-hexanoato de etilo 5
imagen131
El compuesto (109 mg) producido en el Ejemplo 59 se disolvio en 1,5 ml de acetato de etilo y 1,5 ml de hexano, se anadio un catalizador Lindlar (20 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 10 temperatura ambiente durante 4,5 horas en la atmosfera de hidrogeno, Despues de la solucion de reaccion se filtro con Celite (marca registrada), el disolvente se retiro por destilacion y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexano = 35 % ^ 56 %) para obtener el compuesto del tltulo (101 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC : Fr 0,44 (hexano : acetato de etilo=1:1);
15 RMN 1H (CDCl3); 81,25-1,34 (m, 3 H), 2,39-2,67 (m, 2 H), 2,78-3,06 (m, 4 H),3,66-3,95 (m, 2 H), 4,16-4,23 (m, 2 H), 4,56-4,67 (m, 2 H), 5,43-5,56 (m, 2 H), 5,77-5,84 (m, 1 H), 6,28-6,40 (m, 1 H), 6,73-7,31 (m, 5 H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 8,29-8,32 (m, 1 H).
Ejemplo 62: acido (2Z)-6-9-(3-fluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirrolor2,3-b1piridin-7-il1-6-oxo-2- 20 hexenoico
imagen132
El compuesto producido en el Ejemplo 61 se sometio a una operacion operation de acuerdo con el Ejemplo 3 para 25 obtener el compuesto del tltulo que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN 1H (CDCis): 8 2,38-2,95 (m, 6 H),3,76-3,97 (m, 2 H), 4,47-4,50 (m, 2 H), 5,46-5,51 (m, 2 H), 5,88-6,15 (m, 2 H), 6,71-7,31 (m, 5 H), 7,77-7,87 (m, 1 H), 8,29-8,34 (m, 1 H).
30 Ejemplo 63: 2-(benciloxi)-4-(2-r9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piridor4’,3’:4,51pirroloi2,3-b1piridin-7-il1-2-
oxoetiPbenzoato de metilo
imagen133
35 Un compuesto producido por una operacion de acuerdo con el Ejemplo 49 usando 2-(benciloxi)-4-bromobenzoato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
metilo en lugar de 2-cloro-4-yodobenzoato de metilo se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 50. Se usaron el compuesto resultante y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 para obtener el compuesto del tltulo.
Ejemplo 64: 4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2-
hidroxibenzoato de metilo
imagen134
A 1,24 ml de una solucion de metanol/THF (1 : 1) del compuesto (70 mg) producido en el Ejemplo 63 se le anadio paladio al 5 % sobre carbono (7 mg, 10 % en peso) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas en la atmosfera de hidrogeno. Despues de la solucion de reaccion se filtro con Celite, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por columna sobre gel de sllice (hexano/acetato de etilo = 70 : 30 - 40 : 60) para obtener el compuesto del tltulo (55,2 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
RMN 1H (CDCh): 6 2,68, 2,83, 3,61,3,72, 3,83, 3,94, 4,34, 4,69, 5,35, 5,36, 6,58-6,90, 6,90-7,00, 7,03-7,13, 7,207,29, 7,68-7,85, 8,28-8,31, 10,73, 10,77.
Ejemplo 65: acido 4-(2-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2-oxoetil)-2- hidroxibenzoico
imagen135
A 3,0 ml de una solucion del compuesto (53,8 mg) producido en el Ejemplo 64 en dimetil eter/metanol (1 : 1) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1,5 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y a 50 °C durante 3 horas, y se dejo en reposa a temperatura ambiente durante una noche. Al dla siguiente, el producto resultante se agito de nuevo a 50 °C durante 5 horas y se anadio agua a la solucion de reaccion. Despues de lavarse con terc-butil metil eter, se anadio acido clorhldrico 1 N a la capa acuosa para hacer la solucion acida (pH 3), y el producto resultante se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La capa organica extralda se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato de magnesio anhidro, y la solucion obtenida mediante un filtro de filtracion se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (46,6 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,16 (cloruro de metileno: metanol: agua=90:10:1);
EM (FAB, Pos.): m/z=460 (M + H)+.
Ejemplo 65(1)
Se usaron acido [3-(benciloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil]acetico producido en el Ejemplo 63 y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 1, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 3 para obtener el siguiente compuesto.
Ejemplo 65(1): acido 4-(2-[9-(2,4-difluorobencil)-5.6.8.9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-il1-2- oxoetil}-2-hidroxibenzoico
TLC: Fr 0,16 (cloruro de metileno: metanol: agua=90:10:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo de referenda 2: 9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida
imagen136
Se disolvio el compuesto 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg) producido mediante una operacion de acuerdo con el Ejemplo 1 y trietilamina (263 mL) en 3 ml de cloruro de metilo, se anadio isocianato de trimetilsililo (311 mg), mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solucion se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se realizo la operacion de extraction (cloruro de metileno, una vez). La capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se extrajo por destilacion a presion reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se deshidrato con acetato de etilo y se lavo y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (72 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades flsicas.
TLC: Rf 0,28 (cloroformo: metanol=10:1);
RMN-1H (DMSO-d6):5 2,67-2,73 (m, 2 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,17 (s, 2 H), 6,90-7,37 (m, 5 H), 7,84-7,91 (m, 1 H), 8,17-8,21 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 2 (1) - Ejemplo de referencia 2 (2)
Se uso un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina correspondiente a 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo 2 de referencia para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 2 (1): 9-([2-(trifluorometN)-1,3-tiazol-5-inmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4’,3’:4,5]pirrolo[2,3- b1piridin-7-carboxamida
TLC:Rf 0,36 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=382 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 2 (2): 9-{[-4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-inmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4’,3’:4,51pirrolo[2,3-b1piridin-7-carboxamida
TLC:Rf 0,37 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
EM (IES, Pos. 20 V): m/z=396 (M + H)+.
Ejemplo 66: Medicion de la actividad inhibitoria de ENPP2 humano
Se mezclo 10 |M de una solucion del compuesto de ensayo (10 % de dimetil sulfoxido) para cada concentration y 40 Ml de una solucion de ENPP2 humano de 5 Mg/ml (tampon A: 100 mmol/l de Tris-HCl 50 (pH 9,0), 500 mmol/l de NaCI, 5mmol/l de MgCl2, 0.05 % deTriton X- 100), se anadio ademas 50 mI de una solucion (2mmol/l) de lisofosfatidilcolina 16:0 (LPC) (tampon A) para su reaction a 37 °C durante 24 horas. Posteriormente, a 10 mI de la solucion de reaccion se anadio 90 mI de un tampon de medicion (0.5 mmol/l de aminoantipirina, 0,3 mmol/l de N-etil- N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3-metilanilina, 1 U/ml de peroxidasa, 3 U/ml de colina oxidasa, 100 mmol/l de Tris-HCl 50 (pH 8,5), 5 mmol/l de CaCI 2 ) para su reaccion a 37 °C durante 20 minutos y se realizo la determination espectrofotometrica a 555 nm.
Mediante una curva patron, se calculo una cantidad de production de colina (actividad enzimatica) en cada compuesto de ensayo y se calculo la tasa de actividad inhibitoria de cada compuesto de ensayo, en la que la actividad de la enzima en un control positivo al que no se anadio un compuesto de ensayo, era una tasa de inhibition del 0 % y en la que la actividad de la enzima en un control negativo al que no se anadio un compuesto de ensayo ni ENPP2 humano, era de un 100 % de inhibicion. Ademas, En relation a los presentes compuestos mostrados en la Tabla 3, se calculo un valor de IC50 a partir de la tasa de actividad inhibitoria para cada concentracion.
5
10
15
20
25
30
35
A partir de la Tabla 2, se confirmo que el presente compuesto tiene una alta tasa de inhibicion de ENPP2 a 1 pM y, a partir de un valor de IC50 de la Tabla 3, el presente compuesto tiene la actividad inhibitoria significativa de ENpP2.
[Tabla 2]
Ejemplo N.°
Tasa de inhibicion de ENPP2 (%) (1 pM) Ejemplo N.° Tasa de inhibicion de ENPP2 (%) (1 pM)
2
67,70 31(170) 97,95
3(19)
95,09 31(188) 98,85
9(29)
59,32 31(189) 99,35
9(28)
76,57 31(128) 99,05
9(31)
82,37 31(129) 99,75
9(33)
64,87 31(142) 98,62
9(59)
69,26 31(152) 99,09
12(27)
91,89 31(160) 99,47
15
84,11 31(162) 99,54
18(1)
89,63 31(181) 98,69
23
96,25 31(182) 98,90
31(45)
99,21 35(96) 99,49
31(32)
98,15 48(18) 97,36
31(34)
98,61 51(23) 96,19
31(58)
99,05 51(24) 97,46
[Tabla 3]
Ejemplo N.°
Actividad inhibitoria de ENPP2 IC50 (pM) Ejemplo N.° Actividad inhibitoria de ENPP2 IC50 (pM)
3*
0,034 31(140) 0,011
3
0,034 31(169) 0,013
9
0,091 35(2) 0,11
9(2)
0,016 35(122) 0,035
12(42)
0,0096 48(8) 0,026
12(97)
0,0067 48(9) 0,025
20
0,083 51(48) 0,0078
31(24)
0,005
31(127)
0,011
Ejemplo 67: Medida de la presion interna en la uretra en una rata bajo anestesia
Se anestesio una rata macho SD (Crl: CD(SD), Charles River Laboratories Japan, Inc., de 7-10 semanas de edad) por administracion subcutanea de 1,5 g/kg de uretano en una parte posterior de un cuello. Despues de realizar una incision media en el cuello, se inserto un cateter en la vena yugular para la administracion intravenosa. Se realizo una incision mediana en una parte abdominal inferior y se ligo una uretra en torno al pubis. A traves de una parte superior de la vejiga incisa, se inserto en una uretra, un cateter uretral para medir una presion interna en la uretra, equipado con un collarln en una punta y lleno de una solucion salina fisiologica y una ligadura fija-en una parte del cuello de la vejiga. El cateter uretral se conecto a un transductor de presion (fabricado por Nihon Kohden Corporation) y se midio una presion interna en la uretra. En relacion a una presion interna en la uretra, en primer lugar, se inyecto una solucion salina fisiologica en una uretra para ajustar a aproximadamente 20 mmHg, posteriormente, se confirmo que una presion interna en la uretra se redujo y se estabilizo (la reduction de una presion durante 10 minutos es de 0,75 mmHg) y los individuos que tenlan una presion interna en la estabilizacion de10 mmHg o superior se usaron en un experimento. Cada uno de los compuestos descritos en el Ejemplo 3 (dosis: 0,1, 0,3, 1,0 mg/kg) y el compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24) (dosis: 0,03, 0,1, 0,3 mg/kg) se administro por via intravenosa y, despues de aproximadamente 30 minutos, se administro 1 ml de somnopentil por via intravenosa. Se calculo una tasa de reduccion de la presion interna en la uretra (%) sobre la base de una presion interna en la uretra despues de la administracion del compuesto, en la que un valor obtenido restando un valor de referencia postmortem (valor mlnimo de presion interna en la uretra durante 10 minutos despues de la administracion de somnopentyl) de un valor de presion interna en la uretra antes de la administracion del compuesto (0 minutos) fue de100%.
[Resultados]
El compuesto descrito en el Ejemplo 3 (referencia) (Fig. 1) y el compuesto descrito en el Ejemplo 31 (24) (referencia) (Fig. 2), redujo significativamente una presion interna en la uretra.
Ejemplo de preparation 1
Los ingredientes respectivos siguientes se mezclaron y se comprimieron mediante el procedimiento convencional para obtener 10000 comprimidos, conteniendo un comprimido 5 mg de un ingrediente activo.
5 • 50 g de acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il]hexanoico
• 20 g de carboximetilcelulosa de calcio (agente de disgregacion)
• 10 g de estearato de magnesio (lubricante)
• 920 g de celulosa microcristalina
10 Ejemplo de preparacion 2
Los ingredientes respectivos siguientes se mezclaron de acuerdo con el procedimiento convencional, se esterilizo la solucion por el procedimiento convencional y se lleno una ampolla cada 5 ml y se liofilizo por el procedimiento convencional para obtener 10000 ampollas, conteniendo una ampolla 20 mg de un ingrediente activo.
15
• 200 g de acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il]hexanoico
• 20 g de manitol
• 50 l de agua destilada
20 [Aplicabilidad industrial]
El presente compuesto tiene la actividad inhibitoria de ENPP2 y es util como agente para prevenir o tratar el trastorno de la excrecion urinaria y/o mejorar sus slntomas.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto representado por la formula general (I):
    imagen1
    en la que R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilo C1-3, un grupo carbamoilo o
    imagen2
    en la que el anillo As representa un monociclo de 5 a 7 miembros, E representa un enlace, un grupo metileno o un atomo de oxlgeno, R1-1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo halocoxi C1-4, y m representa un numero entero de 0 a 3, a condicion de que los grupos representados por una pluralidad de R1-1 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente,
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un grupo haloalquilo C1-4, R3 representa un grupo alquilo C1-4, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4,
    el anillo A representa (i) un anillo de carbono monoclclico C3-7, (ii) un anillo de carbono biclclico C8-10, (iii) un anillo heteroclclico monoclclico de 4 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre o (iv) un anillo heteroclclico biclclico de 8 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de un atomo de oxlgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre, X representa un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono, T representa un enlace, o un grupo alquileno C1-4 lineal, un grupo alquenileno C2-4 o un grupo alquinileno C2-4, opcionalmente sustituido con uno o dos R5 (en los grupos, R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi o un grupo amino), U representa (i) un grupo metileno, (ii) un atomo de oxlgeno, (iii) -NR6- (en el grupo, R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo) o (iv) un monoclclico de 3 a de 7 miembros, un anillo de carbono puenteado C5-10 o un anillo heteroclclico puenteado de 5 a 10, opcionalmente sustituido con uno a cinco R7 (en los grupos, R7 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo benciloxi), Y representa (i) un enlace o (ii) un grupo alquileno C1-3 lineal o un grupo alquenileno C2-3, opcionalmente sustituido con uno o dos R8 (en los grupos, R8 representa un grupo metilo), W representa un enlace o un grupo alquileno C1-3 lineal, Z representa un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o un atomo de azufre oxidado opcionalmente, q representa un numero entero de 1 a 4, r representa un numero entero de 0 a 5 v t representa un numero entero de 0 a 2, a condicion de que los grupos representados por una pluralidad de R1, R2, R3, R5 y R8 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, y dos R3 y R5 unidos al mismo atomo de carbono se puedan tomar juntos con un atomo de carbono para formar cicloalquilo C3-5, respectivamente, una sal del mismo o un solvato del mismo en donde el compuesto no es
    imagen3
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se representa mediante la formula general (II):
    imagen4
    en la que R3a y R3b representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, y otros 5 simbolos son como se definen en la reivindicacion 1, a condicion de que R3a y R3b puedan tomarse junto con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde X es un atomo de nitrogeno.
    10 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en donde R4 es un atomo de hidrogeno.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, que se representa mediante la formula general (IV-2):
    imagen5
    15
    en la que U1 representa un monociclo de 5 a 7 miembros o un anillo de carbono puenteado C5-10, opcionalmente sustituido con uno a cinco R7 (en los grupos, R7 es como se define en la reivindicacion 1), Y1 representa un grupo metileno o un grupo etileno , opcionalmente sustituido con uno o dos R8, T1 representa un enlace, o un grupo metileno o un grupo etileno, opcionalmente sustituido con uno o dos R5, y otros sfmbolos son como se definen en la 20 reivindicacion 1 o en la reivindicacion 2.
    imagen6
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que se representa mediante la formula general (IV- 3):
    25
    en la que todos los sfmbolos son como se definen en la reivindicacion 1 y en la reivindicacion 5.
  6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que se representa mediante la formula general (V):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen7
    en la que U2 representa un grupo metileno, un atomo de oxlgeno o -NR6-, R5a y R5b representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, otros slmbolos son como se definen en la reivindicacion 1, a condicion de que R5a y R5b puedan tomarse junto con un atomo de carbono al que estan unidos, para formar ciclopropilo.
  7. 8. Una composition farmaceutica que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo.
  8. 9. Un compuesto representado por la formula general (I) como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo para usar en la prevention o el tratamiento del trastorno de excretion urinaria y/o mejorar los slntomas del mismo.
  9. 10. Un compuesto representado por la formula general (I) como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo para uso en la prevencion y/o el tratamiento del cancer, neumonla intersticial o fibrosis pulmonar, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
  10. 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde (a) el trastorno de excrecion urinaria es un trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia, o
    en donde (b) el slntoma acompanado de un trastorno de excrecion urinaria es disminucion del flujo urinario, division del flujo urinario, interruption del flujo urinario, miccion retardada, esfuerzo al orinar y/o goteo terminal.
  11. 12. Un agente reductor de la presion interna en la uretra que contiene el compuesto representado por la formula general (I) como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo.
  12. 13. El compuesto para uso de la reivindicacion 9, en donde el compuesto representado por la formula general (I) como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo se administran en combination con un bloqueador a1, un inhibidor de la 5 a-reductasa, un anti-agente androgeno y/o un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
ES15190651.8T 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina Active ES2693247T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010154280 2010-07-06
JP2010154280 2010-07-06
JP2011060765 2011-03-18
JP2011060765 2011-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2693247T3 true ES2693247T3 (es) 2018-12-10

Family

ID=45441206

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11803561.7T Active ES2623286T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina
ES15190651.8T Active ES2693247T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11803561.7T Active ES2623286T3 (es) 2010-07-06 2011-07-05 Derivado de tetrahidrocarbolina

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9006246B2 (es)
EP (2) EP2592081B1 (es)
JP (2) JP5821848B2 (es)
KR (1) KR101831005B1 (es)
CN (1) CN102971318B (es)
AU (1) AU2011274970C1 (es)
BR (1) BR112012031580A2 (es)
CA (1) CA2802216C (es)
DK (1) DK2592081T3 (es)
ES (2) ES2623286T3 (es)
IL (1) IL223028A0 (es)
MX (1) MX2012015279A (es)
MY (1) MY161001A (es)
NZ (1) NZ603575A (es)
PL (1) PL2592081T3 (es)
PT (1) PT2592081T (es)
RU (1) RU2572818C2 (es)
SG (1) SG186826A1 (es)
TW (2) TWI525092B (es)
WO (1) WO2012005227A1 (es)
ZA (1) ZA201300032B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012031580A2 (pt) 2010-07-06 2016-11-08 Ono Pharmaceutical Co derivado de tetra-hidrocarbolina
ES2587856T3 (es) * 2011-03-18 2016-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina
WO2015002755A2 (en) * 2013-06-21 2015-01-08 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of malaria
TW201623239A (zh) 2014-04-24 2016-07-01 田邊三菱製藥股份有限公司 新穎２－胺基－吡啶及２－胺基－嘧啶衍生物及其醫藥用途
US10144732B2 (en) 2014-06-06 2018-12-04 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
CN110483424A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种1-h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2020022470A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 田辺三菱製薬株式会社 新規３，５－二置換ピリジン及び３，５－二置換ピリダジン誘導体及びその医薬用途
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
CN111272918A (zh) * 2020-03-31 2020-06-12 广西-东盟食品检验检测中心 一种那非类医药中间体的高效液相色谱-质谱检测方法
CN111454260B (zh) * 2020-05-25 2023-02-28 贵州大学 一类含异丙醇胺亚结构的1，2，3，4-四氢-β-咔啉类化合物及其制备方法和应用
WO2024053650A1 (ja) * 2022-09-06 2024-03-14 小野薬品工業株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼαおよび／またはζ阻害活性を有する化合物およびその医薬用途
CN115728428A (zh) * 2022-11-15 2023-03-03 山东省医药工业设计院有限公司 一种他达拉非中间体顺式四氢咔啉盐酸盐有关物质的测定方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130238A0 (en) * 1999-06-01 2000-06-01 Peptor Ltd Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1313736B1 (en) 2000-06-26 2005-07-27 Lilly Icos LLC Condensed pyrazindione derivatives as inhibitors of pde5
AU2002249890A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-28 Lilly Icos Llc Carboline derivatives
EP1533294A4 (en) 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2004113300A1 (ja) 2003-06-23 2004-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規三環性複素環化合物
CA2554150A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Chiron Corporation Tetrahydrocarboline compounds as anticancer agents
EP2206713A1 (en) 2004-04-09 2010-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
WO2006068164A1 (ja) * 2004-12-22 2006-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式化合物およびその用途
JP2008297278A (ja) 2007-06-01 2008-12-11 Astellas Pharma Inc Ｌｐａ受容体アゴニスト
BR112012031580A2 (pt) 2010-07-06 2016-11-08 Ono Pharmaceutical Co derivado de tetra-hidrocarbolina
ES2587856T3 (es) 2011-03-18 2016-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina

Also Published As

Publication number Publication date
TWI525092B (zh) 2016-03-11
DK2592081T3 (en) 2017-06-06
ES2623286T3 (es) 2017-07-10
JP6065052B2 (ja) 2017-01-25
TW201215611A (en) 2012-04-16
ZA201300032B (en) 2013-09-25
US9636330B2 (en) 2017-05-02
AU2011274970B2 (en) 2015-03-05
AU2011274970A1 (en) 2013-01-24
CA2802216C (en) 2018-12-11
AU2011274970C1 (en) 2015-07-30
JP5821848B2 (ja) 2015-11-24
PT2592081T (pt) 2017-05-03
MY161001A (en) 2017-03-31
NZ603575A (en) 2014-03-28
TW201623306A (zh) 2016-07-01
CA2802216A1 (en) 2012-01-12
CN102971318B (zh) 2015-11-25
US20130109699A1 (en) 2013-05-02
MX2012015279A (es) 2013-04-29
SG186826A1 (en) 2013-02-28
PL2592081T3 (pl) 2017-07-31
WO2012005227A1 (ja) 2012-01-12
IL223028A0 (en) 2013-02-03
JP2015214544A (ja) 2015-12-03
KR101831005B1 (ko) 2018-02-21
US20170189386A1 (en) 2017-07-06
JPWO2012005227A1 (ja) 2013-09-02
US9006246B2 (en) 2015-04-14
CN102971318A (zh) 2013-03-13
EP3002285A1 (en) 2016-04-06
KR20130098269A (ko) 2013-09-04
RU2572818C2 (ru) 2016-01-20
US9974777B2 (en) 2018-05-22
US20150231118A1 (en) 2015-08-20
TWI586666B (zh) 2017-06-11
EP3002285B1 (en) 2018-08-29
EP2592081A1 (en) 2013-05-15
EP2592081A4 (en) 2014-05-07
RU2013104866A (ru) 2014-08-20
BR112012031580A2 (pt) 2016-11-08
EP2592081B1 (en) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2693247T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
US9586967B2 (en) Pyrrolo pyrimidine derivative
US8952158B2 (en) Tricyclic compound and use thereof
ES2587856T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
WO2022211060A1 (ja) Ａｂｈｄ６アンタゴニスト
TW202416956A (zh) 含有abhd6拮抗劑之醫藥組合物