MXPA04002500A - Composiciones para el tratamiento de resfriado comun. - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer nuevas composiciones estables que comprenden la combinacion de un vasoconstrictor topicamente activo y un farmaco anticolinergico topicamente activo. De preferencia, la composicion comprende Ipratropio o una sal del mismo en combinacion con clorhidrato de Xilometazolina o una sal de la misma. Despues de la administracion topica de estas composiciones a la mucosa nasal en individuos que sufran del resfriado comun, se reducen significativamente los sintomas de rinorrea.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE RESFRIADO COMÚN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la combinación de dos grupos de agentes terapéuticamente activos, un grupo con efecto estimulante local sobre los receptores alfa-adrenérgicos en el epitelio nasal, y otro grupo con efecto anticolinérgico local sobre el epitelio nasal . Los agentes interesantes son Xilometazolina o sales de la misma, e Ipratropio o sales del mismo. Además, la invención se refiere al tratamiento del resfriado común utilizando estos agentes. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han utilizado ampliamente los fármacos para el alivio sintomático de los síntomas del resfriado común durante décadas. El resfriado común es una enfermedad auto-limitada, normalmente de corta duración con síntomas usualmente leves que duran por lo regular desde unos cuantos días hasta aproximadamente dos semanas en los casos severos . Los síntomas de un resfriado común incluyen estornudos, rinorrea (flujo nasal) , congestión nasal, garganta irritada o rasposa, tos, ronquera, y síntomas generales leves como dolor de cabeza, escalofríos, y malestar general. Se sabe que más de 200 virus diferentes causan los síntomas del resfriado común. Entre éstos, los rinovirus cuentan por más del 30 por ciento de los resfriados en adultos.

Otros virus inductores del resfriado común incluyen los virus de Corona, los virus de Influenza, A, B, y C. Las infecciones por virus pueden estar asociadas con otitis media, sinusitis, exacerbación de asma, y enfermedad pulmonar crónica, y en los bebés, una seria enfermedad del tracto respiratorio inferior. Sin embargo, en la actualidad no hay un fármaco antiviral disponible para el tratamiento del resfriado común. Por consiguiente, el tratamiento se basa en el manejo de los síntomas asociados con el resfriado común. Se han desarrollado un número de medicamentos para el tratamiento de los síntomas asociados con el resfriado común, mediante el estímulo de los receptores adrenérgicos en el sistema nervioso simpático de la nariz, o mediante la inhibición competitiva de los receptores colinergicos. Se han administrado descongestionantes simpatomiméticos tópicos tales como el agonista alfa-adrenérgico imidazolina (un vasoconstrictor) , por ejemplo Xilometazolina, ya sea como un rocío nasal, o bien como gotas para la nariz, con el objeto de aliviar la congestión nasal y prevenir la sinusitis. Un medicamento ampliamente utilizado en el mercado que comprende Xilometazolina es el rocío nasal Zymelin®. Otros descongestionantes nasales tópicos incluyen Fenilefrina, Oximetazolina, Nafazolina, Tetrahidrozilina, Efedrina, Etafedrina, Clonazolina, Dimepropión, Fenoxazolina, e Indanazolina .

Los agentes con actividad anticolinérgica local en el tracto respiratorio superior, tales como el Ipratropio, un derivado de la N-isopropil-noratropina, también son útiles para el tratamiento de los síntomas del resfriado común. En la actualidad se utiliza el bromuro de Ipratropio como un agente eficaz para normalizar la secreción nasal en los pacientes con rinorrea asociada con rinitis perenne, y para reducir la secreción nasal en los pacientes que sufran de resfriado común. El bromuro de Ipratropio está disponible en el mercado como un roclo nasal, Atrovent®, para el tratamiento sintomático de la rinorrea asociada con rinitis perenne. Otros agentes anticolinérgicos nasales tópicos incluyen bromuro de oxitropio, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, glicopirrolato y mepenzolato . Enseguida de la administración intranasal del clorhidrato de Xilometazolina, el efecto vasoconstrictor general se presenta dentro de 5 a 10 minutos, y el efecto puede durar de 5 a 6 horas y hasta 12 horas. De la misma manera, el máximo efecto enseguida de la administración del bromuro de Ipratropio se alcanza después de 0.5 a 1.5 horas, con una duración media de 6 horas . Además se reporta que el bromuro de Ipratropio irrita la mucosa nasal al desecar la mucosa nasal, causando de esta manera malestar al usuario de los medicamentos que comprendan bromuro de Ipratropio .

La combinación de Xilometazolina e Ipratropio o sus derivados adecuados o sales de los mismos en un medicamento para administración nasal, implicará que se pueda tratar más de un síntoma de una manera simultánea, reduciendo además de esta manera el grado hasta el cual el paciente sea afectado por el resfriado común. Además, se puede reducir el número de dosis y/o la dosis diaria necesaria para alcanzar el efecto de alivio sobre el resfriado común. Sin embargo, en la actualidad no existe tal medicamento. Se ha reportado en la literatura que ambos agentes, el Ipratropio o sales del mismo y la Xilometazolina o sales de la misma, tienen una mala estabilidad en soluciones acuosas . Los datos de la literatura muestran que las soluciones acuosas de clorhidrato de Xilometazolina y bromuro de Ipratropio tienen una estabilidad óptima a un pH de 2 y a un pH de 3.5, respectivamente (Grabo ska I. y colaboradores, Acta, t Polon Pharm LI, 359-363, 1984 y Bell G. y colaboradores, Pharm Res. 7: Suplemento S129, 1990). El clorhidrato de Xilometazolina es regularmente estable en medios ácidos, mientras que en medios neutros y alcalinos, aumenta considerablemente el índice de degradación. El bromuro de Ipratropio es un éster y sufre hidrólisis en solución acuosa para dar ácido trópico y un alcohol . La hidrólisis aumenta con el incremento/la reducción de los valores de pH arriba de un pH de 3.5 y debajo de un pH de 3.5. Con el objetivo de proporcionar un medicamento que comprenda a los dos agentes activos, el pH debe ser conveniente para aplicación nasal. Por consiguiente, un medicamento para aplicación nasal no debe tener un pH en el orden de la estabilidad óptima reportada para el bromuro de Ipratropio y el clorhidrato de Xilometazolina, respectivamente, sino que más bien un pH de aproximadamente 6 a 7. Desafortunadamente, en este intervalo de pH, los dos agentes están sujetos a la degradación. Ya existen formulaciones que comprenden bromuro de Ipratropio, por ejemplo, formuladas como un aerosol, ya sea conteniendo hasta el 5 por ciento de bromuro de Ipratropio (en peso) , o en suspensiones no acuosas (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,955,058 y WO 99/65464) . Además, la combinación de fármacos con diferente actividad farmacológica en el tratamiento o la prevención de enfermedades nasales, ya se ha descrito en la forma de un rocío nasal (Publicación Internacional Número WO 94/05330). De preferencia, estos fármacos son agentes anti-inflamatorios , agentes antihistam nicos, agentes anticolinérgicos, agentes antialérgicos, o vasoconstrictores. Además, la Publicación Internacional Número W098/48839 da a conocer composiciones nasales tópicamente aplicables que comprenden un agente an i-inflamatorio tópico combinado con cuando menos un agente adecuado para administración nasal tópica, y seleccionado a partir del grupo que consiste en un vasoconstrictor, un inhibidor de neuraminidasa, un inhibidor de leucotrieno, una antihistamina, un agente antialérgico, un agente anticolinérgico, un anestésico, y un agente mucolítico. Las composiciones se pueden administrar como rocíos nasales o como gotas para la nariz para el tratamiento de condiciones nasales y de los senos. En la Publicación Internacional Número WO 93/09764, se da a conocer la combinación de agentes antivirales y anti-inflamatorios para el tratamiento de resfriado común y desórdenes relacionados. En una modalidad de la misma, la combinación incluye Ipratropio y Xilometazolina disueltos o suspendidos en un propelente líquido. La co-administración de Ipratropio y Xilometazolina ha sido investigada por Borum y colaboradores. En un estudio por Borum y colaboradores, cada fosa nasal se preparó con Xilometazolina 5 minutos antes de la administración de Ipratropio con el objeto de asegurar una distribución adecuada del Ipratropio en el epitelio nasal (Borum P. y colaboradores, Ata. Rev. Res. Dis . , 123, 418-420, (1981) y Borum P. y colaboradores, European Journal of Respiratory Diseases, 64, Suplemento 1281, 65-71, (1983)). SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han descubierto que una composición novedosa para la administración simultánea y coinstantánea a la cavidad nasal de una dosis efectiva de un agente anticolinérgico, en particular Ipratropio o una sal adecuada del mismo, y un agente -adrenérgico, en particular Xilometazolina o una sal adecuada de la misma, es más efectiva para reducir el flujo nasal en las personas que sufran de resfriado común, que las composiciones que comprenden clorhidrato de Xilometazolina como el único agente activo. De una manera sorprendente, además se encontró que estas combinaciones de dos agentes terapéuticamente activos, Ipratropio y Xilometazolina o sales de los mismos, se pueden formular en una composición aplicable para la administración nasal, de tal manera que la composición sea suficientemente estable con el fin de permitir su almacenamiento a 25°C durante cuando menos nueve meses. Además, esta composición formulada no conduce a irritación de la mucosa nasal . De conformidad con lo anterior, en un primer aspecto, la invención se refiere a composiciones estabilizadas y/o unidades de dosificación estabilizadas, que comprenden: a) Ipratropio o una sal del mismo, y b) Xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa. Es importante que estas composiciones pueden tener un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 7 , y/o pueden comprender uno o más aglutinantes complejos y/o uno o más antioxidantes. De preferencia, las composiciones no comprenden más de dos agentes terapéuticamente activos. La combinación de agentes estimulantes cx-adrenérgicos y agentes anti-colinérgicos activos locales en el tracto respiratorio, en particular bromuro de Ipratropio y Xilometazolina, se puede dirigir para aminorar, aliviar, o curar los síntomas asociados con el resfriado común, a pesar de la causa del resfriado común. De conformidad con lo anterior, un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de una combinación de agentes estimulantes a-adrenérgicos tópicamente activos y agentes anti-colinérgicos tópicamente activos, en particular Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento se formula para el suministro en la mucosa de una cantidad efectiva de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, para el tratamiento de los síntomas asociados con el resfriado común y con rinitis. Más aún, la invención se refiere a un método para el tratamiento de los síntomas asociados con el resfriado común y con rinitis, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa. Es importante que la administración de los dos agentes se puede conducir de una manera simultánea. Es decir, de una manera coinstantánea. Finalmente, la invención se refiere a un método para estabilizar Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, el cual comprende el uso de cuando menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH, antioxidantes , eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "Ipratropio o una sal del mismo" se refiere a Ipratropio, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una mezcla de Ipratropio y una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de sales farmacéuticamente aceptables de Ipratropio. De la misma manera, el término "Xilometazolina o una sal de la misma" se refiere a Xilometazolina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una mezcla de Xilometazolina y una o más sales de la misma, o una mezcla de sales farmacéuticamente aceptables de Xilometazolina. El término "equivalente a una cantidad de aproximadamente... de bromuro de Ipratropio" se refiere a un volumen, concentración, o cantidad especificada de bromuro de Ipratropio proporcionada por un volumen, concentración, o cantidad de Ipratropio o una sal del mismo, de tal manera que el contenido molar o ponderado del Ipratropio o una sal del mismo sea equivalente a aquél del bromuro de Ipratropio. En una modalidad más preferida, la composición, unidad de dosificación, método, o uso de la presente invención comprende el uso de bromuro de Ipratropio. El término "equivalente a una cantidad de aproximadamente.... de clorhidrato de Xilometazolina" se refiere a un volumen, concentración, o cantidad especificada de clorhidrato de Xilometazolina proporcionada por un volumen, concentración, o cantidad de Xilometazolina o una sal de la misma, de tal manera que el contenido molar o ponderado de la Xilometazolina o sal de la misma sea equivalente al clorhidrato de Xilometazolina. En una modalidad más preferida, la composición, unidad de dosificación, método, o uso de la presente invención comprende clorhidrato de Xilometazolina. El término "formulada" se refiere a la selección de excipientes, portadores, vehículos, solventes, co-solventes , conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes , etcétera, en la preparación de un medicamento utilizando dicha composición. El término "formulada" se refiere además a la selección del dispositivo para el suministro de la composición, o a la selección del dispositivo de contención para administrar o almacenar la composición. El término "dosificación" se refiere a la cantidad de fármacos activos administrados a la mucosa por medio de una operación de suministro. En la modalidad, en donde los fármacos activos se formulan para administrarse a la mucosa nasal, el término "dosificación" se refiere a la cantidad de fármacos activos administrados a una fosa nasal por medio de una operación de suministro. El término "operación de suministro" es una operación que suministra una dosificación a la mucosa. En la modalidad en donde la operación de suministro es para suministrar una dosificación a la mucosa nasal, el término "operación de suministro" es una operación que suministra una dosificación a una fosa nasal. De preferencia, la operación de suministro se lleva a cabo a ambas fosas nasales. En una modalidad, una operación de suministro es la administración a la cavidad nasal de una dosificación por medio de un sistema de suministro, tal como un rocío nasal u otro medio conocido por la persona experta en la materia. Los dispositivos adecuados están comercialmente disponibles . El término "unidad de dosificación" se refiere a una composición administrada por medio de una o más operaciones de suministro. En la modalidad en donde la composición es un líquido, una unidad de dosificación es el volumen de la composición administrado por medio de una o más operaciones de suministro . El término "dosis diaria" se refiere a la cantidad de sustancias activas administradas a la mucosa durante 24 horas por medio de una o más operaciones de suministro. En la modalidad en donde las sustancias activas se van a administrar a la cavidad nasal, la dosis diaria se refiere a la cantidad de sustancias activas administradas a ambas fosas nasales durante 24 horas. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sustancias que son esencialmente no tóxicas en seguida de administrarse a la mucosa, y que satisfacen una calidad química o microbiana especificada. Las ' sales farmacéuticamente aceptables en general deben satisfacer las especificaciones para las sustancias de fármacos presentadas en los lineamientos tales como la USP (Farmacopea de los Estados Unidos) y la Farmacopea Europea. El término "humectante" se refiere a un agente que provoca un efecto humectante en el objetivo donde se aplique. El término "vida de anaquel" significa el período de tiempo en el que las sustancias terapéuticamente activas de una composición son estables en condiciones ambientales, por ejemplo a 25°C y con una HR (Humedad Relativa) del 60 por ciento, de tal manera que todavía esté presente cuando menos el 90 por ciento, de preferencia el 95 por ciento, más preferiblemente el 97.5 por ciento de la cantidad inicial de estas sustancias en la composición dentro de la vida de anaquel especificada . El término "composición estabilizada" significa una composición en donde el contenido de las sustancias terapéuticamente activas, tales como bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina, es estable, de tal manera que está presente cuando menos el 90 por ciento en peso/peso, de una manera más preferible el 95 por ciento en peso/peso, todavía más preferiblemente el 98 por ciento en peso/peso de los componentes especificados en dicha composición después de cuando menos 9 meses de almacenamiento a 25°C y con una humedad relativa del 60 por ciento en la oscuridad. El término "suministro en la mucosa" se refiere al suministro de una composición a una membrana mucosa, tal como la mucosa bucal o labial, o la mucosa del tracto respiratorio, tal como la mucosa nasal . Como se mencionó, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición estable que comprende: a) Ipratropio o una sal del mismo, y b) Xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa. Un aspecto adicional relacionado con la presente, es una unidad de dosificación estable que comprende, como los compuestos activos, a) Ipratropio o una sal del mismo, y b) Xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa. Un rasgo característico de acuerdo con la invención es que una composición, así como una unidad de dosificación, que comprenda Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, es estable, de tal manera que está presente cuando menos el 80 por ciento en peso/peso del Ipratropio o una sal del mismo en esta composición o unidad de dosificación después de cuando menos seis meses de almacenamiento a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. De preferencia, está presente cuando menos el 85 por ciento en peso/peso, más preferiblemente el 90 por ciento en peso/peso, todavía de una manera más preferible cuando menos el 95 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente cuando menos el 98 por ciento en peso/peso del Ipratropio o una sal del mismo en esta composición o unidad de dosificación después de cuando menos seis meses de almacenamiento en las condiciones anteriormente mencionadas . Estas composiciones o unidades de dosificación también pueden ser estables, de tal manera que esté presente cuando menos el 80 por ciento en peso/peso de la Xilometazolina o una sal de la misma en esta composición o unidad de dosificación después de cuando menos seis meses de almacenamiento a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. De preferencia, está presente cuando menos el 85 por ciento en peso/peso, más preferiblemente el 90 por ciento en peso/peso, todavía de una manera más preferible cuando menos el 95 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente cuando menos el 98 por ciento en peso/peso de la Xilometazolina o una sal de la misma en esta composición o unidad de dosificación después de cuando menos seis meses de almacenamiento en las condiciones mencionadas . Más aún, un rasgo característico de la invención incluye que una composición, así como una unidad de dosificación, comprende bajas cantidades de los productos de descomposición de los compuestos activos. Por consiguiente, una solución acuosa que comprenda bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina es estable, de tal manera que se forma cuando mucho el 5 por ciento en peso/peso de ácido trópico a partir del Ipratropio o una sal del mismo después de su almacenamiento durante cuando menos cuatro meses a 40 °C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. De preferencia se forma cuando mucho el 4 por ciento en peso/peso, cuando mucho el 3 por ciento en peso/peso, más preferiblemente cuando mucho el 2.5 por ciento en peso/peso, tal como cuando mucho el 2 por ciento, el 1.5 por ciento, o el 1 por ciento en peso/peso, todavía de una manera más preferible cuando mucho el 0.5 por ciento en peso/peso, tal como cuando mucho el 0.4 por ciento en peso/peso, y cuando mucho el 0.3 por ciento en peso/peso, y todavía más preferiblemente el 0.2 por ciento en peso/peso y el 0.1 por ciento en peso/peso de ácido trópico a partir del Ipratropio o una sal del mismo después de su almacenamiento durante cuando menos cuatro meses a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. De una manera adecuada, en especial para uso farmacéutico, una composición, así como una unidad de dosificación, que comprenda Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, es estable para su almacenamiento a largo plazo, tal como cuando menos seis meses en condiciones ambientales, por ejemplo a 25°C y con una humedad relativa del 60 por ciento, protegida de la luz del día. Sin embargo, las modalidades preferibles de la invención son estables después de cuando menos un año, más preferiblemente después de cuando menos dos años, y de una manera todavía más preferible después de cuando menos tres años de almacenamiento en condiciones físicas de 25°C, humedad relativa del 60 por ciento, y protegidas de la luz del día. Más aún, las modalidades típicas también incluyen aquéllas que son estables a temperaturas más bajas o más altas, así como una humedad relativa más alta o más baja. Por ejemplo, las modalidades pueden ser estables después de cuando menos seis meses, tal como cuando menos después de un año de almacenamiento a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. De la misma manera, las modalidades típicas de la invención también son estables después de cuando menos seis meses, tal como después de cuando menos un año de exposición a la luz del día difusa. Por consiguiente, las modalidades típicas son estables después de cuando menos seis meses, tal como después de cuando menos un año de almacenamiento a 25°C y con una humedad relativa del 60 por ciento en luz de día difusa. Los presentes inventores proporcionan ejemplos en la presente, que muestran que los valores de pH ácidos, así como los agentes pertenecientes al grupo de antioxidantes y aglutinantes complejos, mejoran la estabilidad del bromuro de Ipratropio y del clorhidrato de Xilometazolina en solución acuosa. Un agente que mejora la estabilidad de conformidad con la presente invención significa cualquier clase de agente que pueda inhibir o reducir la degradación del Ipratropio o una sal del mismo, y/o reducir la degradación de la Xilometazolina o una sal de la misma, en una composición o en una unidad de dosificación, y en donde la degradación se puede deber a cualquier acción física y/o química. Por consiguiente, este agente puede prolongar la utilidad y durabilidad de la composición. Como se mencionó, el pH es un factor importante, cuando menos en parte, con el objeto de alcanzar una vida de anaquel apropiada de las composiciones o de las unidades de dosificación que comprendan Ipratropio o una del sal del mismo y/o Xilometazolina o una sal de la misma. Por consiguiente, en una modalidad, la' composición o unidad de dosificación tiene un pH de cuando mucho un pH de 7. De preferencia, el pH es de cuando mucho un pH de 6.5, tal como cuando mucho un pH de aproximadamente 6 , por ej emplo un pH de 5.8, todavía más preferiblemente el pH es de cuando mucho aproximadamente 5.5, un pH de 5.3 , o cuando mucho un pH de aproximadamente 5.0. Dado que la composición o la unidad de dosificación se puede administrar a la mucosa, en particular a la mucosa nasal, el pH necesita ser adecuado para ese propósito, tal como un pH arriba de un pH de 3, un pH de 3.5, o todavía mejor arriba de un pH de 4. Por consiguiente, a pesar de que la composición o la unidad de dosificación pueda ser más estable en un pH debajo de 3 ó 4, el pH de preferencia está dentro de un intervalo de aproximadamente 3 a 7. Por lo tanto, en algunas modalidades de la invención, el pH es de aproximadamente 3 a 7, de preferencia de aproximadamente 4 a 7. En las modalidades interesantes de la misma, el pH es de aproximadamente un pH de 4 a un pH de 6.8, tal como desde un pH de 4 hasta un pH de 6.5, de preferencia desde aproximadamente un pH de 4 hasta 6.2, tal como de aproximadamente un pH de 4 a 6.0 ó un pH de 4.2 a 5.8. De una manera más preferible, el pH es de aproximadamente un pH de 4.0 a un pH de 5.5. Como se puede entender, se puede necesitar ajustar el pH en soluciones acuosas que comprendan bromuro de Ipratropio y/o clorhidrato de Xilometazolina . Por consiguiente, las modalidades adecuadas de la invención se refieren a aquéllas en donde se ajusta el pH. De conformidad con lo anterior, las composiciones, unidades de dosificación, así como cualquier solución acuosa que comprenda Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, pueden comprender además un agente de ajuste del pH. El agente de ajuste del pH puede ser cualquier base inorgánica, ácido inorgánico, base orgánica, o ácido orgánico adecuados, incluyendo ácidos o bases con uno o múltiples valores pKa. Normalmente, un ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, o ácido fluorhíd ico, y típicamente un ácido orgánico es un ácido orgánico soluble en agua, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido cítrico, o ácido ascórbico. La composición también puede comprender mezclas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Son de un interés particular las modalidades de la invención en donde el agente de ajuste del pH es ácido clorhídrico. En el contexto de esta invención, un efecto adecuado de un agente es la contribución para alcanzar un pH estable dentro de un límite deseado. Como se puede entender por la cinética de degradación del bromuro de Ipratropio y/o del clorhidrato de Xilometazolina (ver el Ejemplo 1) , la degradación aumenta dramáticamente cuando se incrementa el pH. Por consiguiente, un cambio menor en el pH puede dar como resultado mucho mayor degradación de las sustancias terapéuticamente activas, haciendo de esta manera difícil alcanzar una vida de anaquel confiable, a menos que se controle apropiadamente el pH. Sin embargo, debido a los reglamentos de acuerdo con las leyes medicinales, no se permiten los agentes reguladores del pH en formulaciones con un pH fuera del intervalo fisiológico que se pretendan para administración nasal. Por consiguiente, para uso farmacéutico en la mucosa nasal, la composición no comprende un agente regulador del pH o está esencialmente exenta de regulador del pH. Debido a la importancia de la estabilidad del pH, las modalidades interesantes de la invención se refieren a composiciones, unidades de dosificación, o cualesquiera combinaciones de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, en donde esta modalidad sea estable, de tal manera que la modalidad no aumente ni reduzca su pH por más de 0.2 unidades de pH después de un almacenamiento de cuando menos cuatro meses a 40 °C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad . Sin embargo, las mayores tolerancias de variabilidad del pH no obstante pueden dar como resultado modalidades estables, de tal manera que el pH no debe aumentar o reducir por más de 1 unidad de pH, tal como no más de 0.5 unidades de pH, de preferencia no más de 0.4 unidades de pH, tal como no más de 0.3 unidades de pH después de su almacenamiento durante cuando menos cuatro meses a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. Como se mencionó, de una manera más preferible, el pH no aumenta ni disminuye por más de 0.2 unidades de pH, y todavía más preferiblemente por no más de 0.1 unidades de pH, y de una manera muy preferible por no más de 0.05 unidades de pH después de su almacenamiento durante cuando menos cuatro meses a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. Los presentes inventores demuestran que los agentes estabilizantes muy aplicables incluyen agentes que se clasifican en cualquier otra parte como aglutinantes complejos.

De conformidad con lo anterior, las modalidades de esta invención incluyen aquéllas en donde la composición o unidad de dosificación comprende además cuando menos uno o más aglutinantes complejos. Los ejemplos típicos de los aglutinantes complejos son aquéllos capaces de enlazarse con los iones de metales inorgánicos, es decir, los iones de metales alcalinos, los iones de metales alcalinotérreos, o los iones de metales pesados . En las modalidades específicas de la invención, el aglutinante complejo es ácido edético, ácido pentético, ácido nitrilotriacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido tartárico, ácido málico, ácido córtico, ácido cítrico, y/o sus sales. En las modalidades interesantes de la misma, el uno ó más aglutinantes complejos es/son ácido edético, sus sales y complejos de metales; ácido pentético, sus sales y complejos de metales; ácido nitrilotriacético y sus sales; o ácido cítrico y sus sales, o mezclas de uno o más de estos aglutinantes complejos. De preferencia, el aglutinante complejo está en la forma de una sal, por ejemplo edetato disódico. Sin embargo, la teoría puede no ser que el efecto estabilizante de los aglutinantes complejos se relacione exclusivamente con las propiedades particulares de un aglutinante complejo de ser capaz de unir otras moléculas a él. Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, se incluyen los agentes estabilizantes que compartan las propiedades de un aglutinante complejo para estabilizar una combinación de Ipratropio o una sal del mismo así como Xilometazolina o una sal de la misma en soluciones acuosas, en las modalidades preferidas de la invención. En la modalidad más preferida, el aglutinante complejo es ácido edético, sus sales y complejos de metales; de preferencia el ácido edético está en la forma de sus sales y/o complejos de metales, tales como edetato disódico. Como se mencionó, los antioxidantes también pueden dar como resultado un efecto estabilizante. De conformidad con lo anterior, algunas modalidades de la invención comprenden cuando menos uno o más antioxidantes. Los ejemplos típicos de los antioxidantes pertenecen al grupo de vitaminas solubles en agua tales como ácido ascórbico, o pueden relacionarse con los eliminadores de radicales tales como aminoácidos solubles en agua (tales como cisteína, N, -dimetilglicina, ó N-acetil-cisteína) , y flavonoides . En una modalidad preferida, el antioxidante es ácido ascórbico. En el contexto de la presente invención, el efecto estabilizante puede ser alcanzado por cada uno de los factores anteriormente mencionados, pH, aglutinantes complejos, antioxidantes solos o en combinación. Por lo tanto, las modalidades interesantes de la invención se refieren a aquéllas que comprenden un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 7, y/o uno o más aglutinantes complejos y/o uno o más antioxidantes. El pH, los aglutinantes complejos, y los antioxidantes pueden ser similares a los descritos anteriormente . Un aspecto importante adicional de la invención se refiere a un método para estabilizar una solución acuosa de Ipratropio o una sal del mismo y/o Xilometazolina o una sal de la misma, el cual comprende el uso de cuando menos un agente estabilizante. En una modalidad, el agente estabilizante es un agente de ajuste del pH. En otras modalidades, el estabilizante es un aglutinante complejo, y todavía en otras modalidades, el estabilizante es de antioxidantes o eliminadores de radicales. En las modalidades todavía" interesantes, la composición comprende cuando menos dos agentes estabilizantes, en particular un agente de ajuste del pH y un aglutinante complejo. Por consiguiente, el método para estabilizar una solución acuosa de Ipratropio o una sal del mismo y/o Xilometazolina o una sal de la misma, comprende el paso de agregar cuando menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH, antioxidantes, eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos. En el contexto de la invención, estos agentes de ajuste del pH, antioxidantes, eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos, se refieren a los mencionados anteriormente. Con el objeto de obtener el efecto estabilizante necesario, la concentración del cuando menos un excipiente capaz de actuar como un agente estabilizante, por ejemplo un aglutinante complejo o una mezcla de aglutinantes complejos, está dentro de cierto intervalo. Por consiguiente, las modalidades preferibles de acuerdo con la invención se refieren a aquéllas en donde el uno o más aglutinantes complejos, y/o uno o más antioxidantes, todavía están presentes en una concentración de aproximadamente 0.05 miligramos/mililitro a 30 miligramos/mililitro. De preferencia, la concentración del cuando menos un excipiente capaz de actuar como un agente estabilizante es de aproximadamente 0.1 miligramo/mililitro a 10 miligramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 0.2 miligramos/mililitro a 4 miligramos/mililitro, todavía de una manera más preferible de aproximadamente 0.3 miligramos/mililitro a 2 miligramos/mililitro, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.4 miligramos/mililitro a 0.8 miligramos/mililitro. Además, el efecto estabilizante puede depender de la proporción molar apropiada entre el agente estabilizante, por ejemplo un aglutinante complejo o una mezcla de aglutinantes complejos, y el Ipratropio o una sal del mismo. Por lo tanto, el uno o más aglutinantes complejos y/o el uno o más antioxidantes o agentes estabilizantes están presentes en una proporción molar en relación con el Ipratropio o una sal del mismo, de aproximadamente 0.0004 a 10, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 5, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 2, todavía de una manera más preferible de aproximadamente 0.3 a 0.8. De una manera similar, el agente estabilizante está presente en una proporción molar en relación con la Xilometazolina o una sal de la misma, de aproximadamente 0.0004 a 10, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 5, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 2, y todavía de una manera más preferible de aproximadamente 0.3 a 0.8. Como se mencionó, una composición, así como una unidad de dosificación, que comprenda Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, está en una solución acuosa. En el contexto de esta invención, se refiere a soluciones que comprenden cuando menos el 10 por ciento en peso/peso de agua. Sin embargo, en las modalidades preferidas adecuadas para utilizarse con aplicación nasal, el contenido de agua es de aproximadamente cuando menos el 95 por ciento en peso/peso. Sin embargo, es adecuado utilizar cualquier contenido de agua arriba de cuando menos el 10 por ciento en peso/peso, tal como cuando menos el 20 por ciento en peso/peso, o cuando menos el 30 por ciento en peso/peso. De una manera más preferible, el contenido de agua es de cuando menos el 40 por ciento en peso/peso, tal como cuando menos el 50 por ciento en peso/peso o cuando menos el 60 por ciento en peso/peso. De una manera todavía más preferible, el contenido de agua es de cuando menos el 70 por ciento en peso/peso, tal como cuando menos el 80 por ciento en peso/peso o cuando menos el 90 por ciento en peso/peso. Más preferiblemente, la composición comprende cuando menos el 95 por ciento en peso/peso, tal como cuando menos el 97 por ciento en peso/peso o cuando menos el 99 por ciento en peso/peso de agua. El agua adecuada para preparar las composiciones de esta invención puede ser de cualquier clase y de cualquier pureza química, así como de cualquier pureza microbiana y esterilidad. De conformidad con la invención, las sales adecuadas de Ipratropio pueden ser cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas de Ipratropio están incorporadas por bromuro de Ipratropio, cloruro de Ipratropio, yoduro de Ipratropio, fluoruro de Ipratropio, o hidróxido de Ipratropio. Sin embargo, las modalidades preferidas de la invención comprenden bromuro de Ipratropio . La Xilometazolina es una imidazolina capaz de sufrir reacción con sal de adición de ácido, en donde el compuesto llega a ionizarse, y por lo tanto llega a ser más soluble en agua, lo cual puede ser conveniente para suministrar agentes de fármacos para tratamiento tópico de tejido mucoso, incluyendo la mucosa. Por consiguiente, una sal preferida de Xilometazolina es una sal de adición de ácido de Xilometazolina. En las modalidades adecuadas, la sal puede ser inorgánica u orgánica. Estas sales de adición de ácido se pueden hacer de cualquier ácido farmacéutico aceptable, dando como resultado de esta manera la formación de clorhidrato de Xilometazolina, bromhidrato de Xilometazolina, yodhidrato de Xilometazolina, fluorhidrato de Xilometazolina, sulfato de Xilometazolina, nitrato de Xilometazolina, formato de Xilometazolina, acetato de Xilometazolina, citrato de Xilometazolina, tartrato de Xilometazolina, o fumarato de Xilometazolina . Las modalidades preferidas de la invención comprenden clorhidrato de Xilometazolina. De acuerdo con la invención, se pueden utilizar otros agentes anticolinérgicos nasales tópicamente activos en combinación con el Ipratropio o sales del mismo, incluyendo Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Oximetazolina , Tetrahidrozilina, Etafedrina, Clonazolina, Dimepropiona, Fenoxazolina, Indanazolina, o sales de las mismas. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición que comprende: a) Ipratropio o una sal del mismo; y b) un vasoconstrictor seleccionado a partir del grupo que consiste en Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Oximetazolina, Tetrahidrozilina, Etafedrina, Clonazolina, Dimepropiona, Fenoxazolina, Indanazolina, y sales de las mismas, en solución acuosa. De preferencia, el clorhidrato de Xilometazolina puede ser reemplazado por Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Oximetazolina, o sales de las mismas, por ejemplo la sal de clorhidrato o la sal de bromhidrato. Las dosis aplicables que se pueden utilizar en la terapia combinada con bromuro de Ipratropio son aquéllas que se sabe que son efectivas en el tratamiento de congestión nasal mediante mono-terapia. Sin embargo, de preferencia, las dosis son de aproximadamente la mitad de las dosis usualmente aplicadas en dicha mono-terapia. Más aún, se pueden utilizar agentes anticolinérgicos alternativos para el Ipratropio o una sal del mismo en combinación con la Xilometazolina o una sal de la misma, tales como Oxitropio, Anisotropina, Clidinio, Glicopirrolato, Mepenzolato, o sales de los mismos. De conformidad con lo anterior, en un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a una composición que comprende: a) Xilometazolina o una sal de la misma; y b) un agente anticolinérgico seleccionado a partir del grupo que consiste en Oxitropio, Anisotropina, Clidinio, Glicopirrolato, Mepenzolato, y sales de los mismos, en solución acuosa. En las modalidades interesantes del mismo, el agente anticolinérgico es Oxitropio o una sal del mismo, tal como bromuro de Oxitropio. Las dosis aplicables que se pueden utilizar en la terapia combinada con Xilometazolina o una sal de la misma, son aquéllas que se sabe que son efectivas en el tratamiento de congestión nasal mediante mono-terapia . De conformidad con la invención, la cantidad de los dos agentes de fármaco en la composición es tal que el Ipratropio o una sal del mismo está presente por mililitro de dicha composición en una cantidad de aproximadamente 0.05 miligramos a 30 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.1 miligramos a 10 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 0.15 miligramos a 5 miligramos, todavía de una manera más preferible de aproximadamente 0.2 miligramos a 2 miligramos, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.3 miligramos a 1.2 miligramos. La Xilometazolina o una sal de la misma está presente por mililitro de la composición en una cantidad de aproximadamente 0.05 miligramos a aproximadamente 30 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.2 miligramos a 10 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 0.4 miligramos a 5 miligramos, todavía de una manera más preferible de aproximadamente 0.5 miligramos a 2 miligramos, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.7 miligramos a 1.5 miligramos por mililitro de la composición mencionada. De una manera alternativa, el Ipratropio o una sal del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.005 por ciento a 3 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.01 por ciento al 1 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 0.015 por ciento al 0.5 por ciento, todavía de una manera más preferible de aproximadamente el 0.02 por ciento al 0.2 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 0.03 por ciento al 0.12 por ciento en peso de la composición, y la Xilometazolina o una sal de la misma está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.05 por ciento al 30 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 0.1 por ciento al 10 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 0.4 por ciento al 5 por ciento, todavía de una manera más preferible de aproximadamente el 0.5 por ciento al 2 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 0.7 por ciento al 1.5 por ciento en peso de la composición. De preferencia, la composición farmacéutica se formula adecuadamente para administrarse a una mucosa, de preferencia a una mucosa nasal. De acuerdo con la invención, una unidad de' dosificación también se formula para administrarse a la mucosa, de preferencia en donde la administración en la mucosa suministre los compuestos activos a la mucosa nasal. Adecuadamente formuladas significan las preparaciones que una persona experta en la técnica farmacéutica pueda diseñar para administrarse a la mucosa, y en particular para suministrarse sobre la mucosa nasal. Por consiguiente, las modalidades especialmente adecuadas de la invención incluyen aquéllas que además comprenden cuando menos un excipiente que tenga la capacidad para ajusfar la tonicidad. Estos excipientes son cloruro de sodio o los equivalentes conocidos del cloruro de sodio, por ejemplo dextrosa, diferentes ácidos orgánicos y sus sales inorgánicas tales como ácido bórico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácidos fosfóricos. De una manera conveniente, la tonicidad se ajusta mediante mezclas de excipientes de ajuste de tonicidad. La solución resultante puede tener una osmolaridad en el intervalo de aproximadamente 100 a 500 mOsm/kg de H20. De preferencia, la osmolaridad está en el intervalo de aproximadamente 150 a 450 mOsm/kg de H20, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 200 a 400 mOsm/kg de H20, todavía más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 220 a 350 mOsm/kg de H20. De una manera más adecuada, la osmolaridad está en el intervalo de aproximadamente 230 a 320 mOsm/kg de H20, tal como en el intervalo de aproximadamente 250 a 300 mOsm/kg de H20. En las modalidades todavía adecuadas de la misma, la osmolaridad está en el intervalo de aproximadamente 260 a 290, tal como aproximadamente 275 mOsm/kg de H20. Como se describió anteriormente, la administración de Ipratropio o sales del mismo a la mucosa nasal puede dar como resultado la deshidratación de la mucosa. Por consiguiente, las modalidades favorables de la invención comprenden además cuando menos un humectante . Los humectantes se denotan como excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen la capacidad para absorber o retener la humedad, tal como el agua. Los humectantes adecuados son aceites minerales, aceites vegetales, aceites suavizantes, derivados de celulosa, azúcares, alcoholes, polímeros, o acondicionadores de membrana. Los humectantes típicos de acuerdo con la invención son sorbitol, propilenglicol , glicerol, glicerina, polietilenglicoles , triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poloxámero. En una modalidad adecuada particular de la invención, el humectante es glicerol. La formulación convenientemente se formula para suministrar los agentes activos a partir de una solución acuosa, en donde la solución acuosa comprende cuando menos el 10 por ciento de agua, y en las modalidades preferidas, la composición está esencialmente exenta de propelente. Como se puede entender, un propelente es pobremente miscible con agua. Por consiguiente, la composición no comprende un propelente, tal como un propelente líquido, o está cuando menos esencialmente exenta de un propelente líquido, de tal manera que la composición comprende menos del 5 por ciento en peso/peso, de preferencia menos del 1 por ciento en peso/peso, más preferiblemente menos del 0.5 por ciento en peso/peso, y de una manera muy preferible menos del 0.1 por ciento en peso/peso de dicho propelente. Además, se pretende que la elección de los excipientes, tales como humectantes, dé como resultado una composición, en donde la composición no forme un gel después de administrarse a la cavidad nasal . Más aún, en las modalidades adecuadas de la invención, las composiciones y/o unidades de dosificación no comprenden un conservador. Por ejemplo, el cloruro de benzalconio puede no ser adecuado para usarse.

Un aspecto interesante de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición seleccionada a partir del grupo que consiste en los síntomas asociados con el resfriado común, y los síntomas asociados con rinitis, mediante la administración de una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un agente anticolinérgico tópicamente activo, tal como Ipratropio o una sal del mismo; y b) un vasoconstrictor tópicamente activo, tal como Xilometazolina o una sal de la misma, de preferencia en donde los dos agentes se disuelvan o se suspendan en una solución acuosa. El tratamiento de preferencia se dirige a un ser humano, pero también se puede tratar a cualquier mamífero, tal como un animal, con esta combinación de un agente anticolinérgico tópicamente activo y un vasoconstrictor tópicamente activo. En las modalidades interesantes adicionales, el método comprende administrar la composición a un niño de cuando mucho 15 años de edad, de preferencia de cuando mucho 12 años de edad, todavía más preferiblemente de cuando mucho 10 años de edad. En el caso en el que la composición de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma se formule en un medicamento final listo para usarse en el tratamiento o alivio del resfriado común, un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una combinación de: a) un agente anticolinérgico tópicamente activo, tal como Ipratropio o una sal del mismo; y b) un vasoconstrictor tópicamente activo, tal como Xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento se formula para suministro en la mucosa de una cantidad efectiva de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, para el tratamiento de condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en los síntomas asociados con el resfriado común, y los síntomas asociados con rinitis. Como se puede ver a partir de los ejemplos proporcionados en la presente, esta combinación de un agente anticolinérgico tópicamente activo y un vasoconstrictor tópicamente activo puede reducir el flujo nasal de una manera mucho más efectiva que mediante la administración de un vasoconstrictor tópicamente activo solamente, como se ejemplifica mediante la combinación de bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina. En el contexto de la presente invención, se puede combinar cualquier vasoconstrictor tópicamente activo adecuado con el Ipratropio o una sal del mismo. De la misma manera, se puede utilizar cualquier agente anticolinérgico tópicamente activo adecuado en combinación con la Xilometazolina o una sal de la misma. Por consiguiente, en los aspectos interesantes adicionales de la invención, el uso o el método de tratamiento se refiere a la combinación de: a) Ipratropio o una sal del mismo; y un vasoconstrictor que se puede seleccionar a partir del grupo que comprende Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Oximetazolina, Tetrahidrozilina, Etafedrina, Clonazolina, Dimepropiona, Fenoxazolina, Indanazolina, o sales de las mismas. Además, otro aspecto interesante de la invención se refiere a la combinación de: a) Xilometazolina o una sal de la misma; y un agente anticolinérgico tópicamente activo que se puede seleccionar a partir del grupo que comprende Oxitropio, Anisotropina, Clidinio, Glicopirrolato, epenzolato, o sales de los mismos . En las modalidades preferidas de la invención, las condiciones que se tratan adecuadamente son congestión nasal, estornudos, y/o hipersecreción (rinorrea) . Las condiciones que están asociadas con el resfriado común pueden ser causadas por infección viral, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, y/o rinitis perenne. Sin embargo, el resfriado común también se puede adquirir de una manera espontánea sin ninguna otra indicación de la presencia de una infección viral . La rinitis denota una condición que involucra inflamación de la mucosa nasal en respuesta a diferentes estímulos, y se puede considerar alérgica o no alérgica, de una naturaleza por temporadas o perenne. La rinitis perenne se refiere a la rinitis alérgicamente mediada, causada por diferentes alérgenos, que están presentes en el medio ambiente a través de todo del año, sin importar la temporada.

De conformidad con la invención, es conveniente tratar diferentes condiciones del resfriado común mediante la adición simultánea, es decir, co-instantánea, de un agente anticolinérgico tópicamente activo, tal como Ipratropio o una sal del mismo, y un vasoconstrictor tópicamente activo, tal como Xilometazolina o una sal de la misma, a la mucosa nasal. Puede dar como resultado de una manera conveniente la reducción en la severidad y duración de, por ejemplo, rinorrea. La reducción se puede observar con base en los puntajes de síntomas, el número de veces que se suena la nariz, y/o la reducción en el peso de las secreciones . Más aún, se puede mejorar la eficacia del tratamiento de los síntomas del resfriado común mediante la coadministración simultánea de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, dando como resultado la necesidad de dosis más bajas de uno o de cada uno de los dos fármacos, por ejemplo la Xilometazolina o una sal de la misma. Por consiguiente, se puede reducir el riesgo de efectos secundarios, y puede ser más adecuado para utilizarse en niños. Es importante que la combinación de los dos agentes de fármaco en un medicamento puede mejorar el cumplimiento con el tratamiento, debido a la reducción del número de veces que el paciente necesita administrar el medicamento. Por consiguiente, de acuerdo con la invención, la administración de una composición de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma es a una mucosa, de preferencia a una mucosa nasal . La dosis diaria suficiente para aminorar, aliviar, o curar los síntomas del resfriado común puede variar de acuerdo con la severidad del resfriado común, así como la con la necesidad individual de alivio de los síntomas en el paciente individual. Por consiguiente, la dosis diaria de Ipratropio o una sal del mismo es equivalente a una cantidad de aproximadamente 50 microgramos a 1,500 microgramos de bromuro de Ipratropio. Normalmente, la dosis diaria es equivalente a una cantidad de aproximadamente 75 microgramos a 1,100 microgramos, de preferencia de aproximadamente 75 a 900 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 100 a 650 microgramos, de una manera más preferible de aproximadamente 150 a 500 microgramos, tal como de aproximadamente 156 microgramos, aproximadamente 312 microgramos, o aproximadamente 468 microgramos de bromuro de Ipratropio. De la misma manera, la dosis diaria suficiente de Xilometazolina o una sal de la misma también puede variar. La dosis diaria de Xilometazolina o una sal de la misma es equivalente a una cantidad de aproximadamente 40 microgramos a 1,300 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina. De preferencia, la dosis diaria es de aproximadamente 80 a 1,100 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 100 a 1,000 microgramos, de una manera más preferible de aproximadamente 120 a 800 microgramos, y típicamente de aproximadamente 260 microgramos, 390 microgramos, 520 microgramos, ó 780 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina . Más aún, la proporción molar apropiada entre los dos grupos de agentes terapéuticamente activos puede tener influencia sobre hasta qué grado se puedan reducir los síntomas del resfriado común. Por consiguiente, la proporción molar o la proporción en peso en una dosis diaria de Ipratropio o una sal del mismo en relación con la Xilometazolina o una sal de la misma, puede ser de aproximadamente 0.2 a 10, tal como de aproximadamente 0.3 a 5, más preferiblemente de aproximadamente 0.4 a 3, 0.5 a 2, tal como de 0.6 a 1.5. Para obtener el alivio de los síntomas del resfriado común, puede ser importante que la mucosa nasal se exponga con frecuencia al agente anticolinérgico y vasoconstrictor. Por consiguiente, la administración del agente anticolinérgico y vasoconstrictor tópicamente activo anteriormente mencionado se puede hacer a una o ambas fosas nasales, una o varias veces al día, dependiendo de la severidad del resfriado común. De preferencia, la administración tiene lugar hasta 3 ó 4 veces al día en una o ambas fosas nasales . También se pueden variar las dosis típicas que se pueden administrar a una o ambas fosas nasales, así como una o varias veces al día. Por consiguiente, después de una administración de Ipratropio o una sal del mismo a una fosa nasal, se suministra un equivalente de aproximadamente 5 microgramos a 800 microgramos de bromuro de Ipratropio, de preferencia de aproximadamente 10 microgramos a 400 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 25 a 220 microgramos, tal como de aproximadamente 39 microgramos, 78 microgramos, y 156 microgramos de bromuro de Ipratropio. De la misma manera, después de una administración de Xilometazolina o una sal de la misma a una fosa nasal, se suministra un equivalente de aproximadamente 5 microgramos a 700 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina, de preferencia de aproximadamente 10 microgramos a 350 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 20 microgramos a 200 microgramos, tal como de aproximadamente 32 microgramos, 65 microgramos, y aproximadamente 130 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina. Las dosis efectivas del Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, normalmente se suministran mediante una unidad de dosificación que suministre un volumen de aproximadamente 10 a 500 microlitros. Sin embargo, los volúmenes preferidos son aquéllos de cuando mucho 200 microlitros, debido a que, en el caso de la administración nasal de volúmenes que excedan a 200 microlitros, puede haber riesgo de pérdida de la formulación hacia la laringe, o pérdida a través de las fosas nasales. Por consiguiente, de preferencia, la dosificación tiene un volumen de aproximadamente 10 a 200 microlitros, más preferiblemente de aproximadamente 50 a 150 microlitros, tal como de 130 microlitros a 140 microlitros. De conformidad con la invención, la reducción, alivio, o cura de los síntomas asociados con el resfriado común, se efectúa utilizando una combinación de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, que se formulen en una composición estable, que tenga las características descritas en cualquier otra parte de esta descripción. Por consiguiente, el método de tratamiento es con respecto al uso de una composición de conformidad con esta invención. Cuando menos un aspecto conveniente de la invención es que puede conducir a un mejor tratamiento del resfriado común. Esto se debe, cuando menos en parte, a que los presentes inventores proporcionan un medicamento estable para administración nasal, el cual comprende dos agentes terapéuticamente activos en solución acuosa, mientras que se esperaba que estas soluciones conduj eran a la degradación de los dos agentes . El medicamento es para uso y almacenamiento a largo plazo. Mediante una sola administración nasal del medicamento a una o ambas fosas nasales de los pacientes que sufran de un resfriado común, los dos agentes se suministran de una manera simultánea a la cavidad nasal, en donde actúan de manera individual sobre los nervios simpáticos y colinérgicos , dando como resultado el alivio de la hipersecreción nasal (rinorrea) asi como de la congestión nasal. Por consiguiente, una ventaja importante del presente medicamento está relacionada con un mejor cumplimiento con el tratamiento, debido al número reducido de administraciones diarias en relación con la administración nasal separada de cada uno de los agentes . Otra ventaja del presente medicamento puede ser un sinergismo positivo entre los agentes activos, que da como resultado una dosificación reducida de uno o de ambos agentes, al compararse con la administración nasal separada de cada uno de los agentes. Además, el tratamiento mejorado está asociado, cuando menos en parte, con un riesgo reducido de resecamiento de la mucosa nasal debido a la adición de humectantes adecuados al medicamento. Más aún, la mejora está relacionada, cuando menos en parte, con el grado de alivio que cada usuario individual del medicamento puede experimentar debido a la acción terapéutica simultánea de los dos agentes, por ejemplo el usuario individual puede experimentar que el medicamento le da un alivio a largo plazo de los síntomas del resfriado común. EJEMPLOS Ejemplo 1 Estabilidad en Diferentes Condiciones de pH. Se prepararon cuatro composiciones de acuerdo con el siguiente esquema (Tabla 1) . Se agregó 0.1 M de regulador de K-fosfato con el objeto de ajustar el pH. Tabla 1 Se llenaron las soluciones de prueba en frascos de vidrio con cierres herméticos, y se almacenaron a 40°C/75 HR (humedad relativa) . En seguida del almacenamiento durante 0, 1, y 4 meses, se cuantificó el contenido de un producto de descomposición mayor del bromuro de Ipratropio, ácido trópico, así como de un producto de descomposición mayor del clorhidrato de Xilometazolina, N- (2 -aminoetil) -2- (4-1 , l-dimetiletil-2 , 6-dimetilfen.il) -acetamida (NADDA) , utilizando HPLC de fase inversa (columna Xterra RP18) , con detección ultravioleta a 206 nanómetros . Se utilizó un gradiente de dos solventes, con regulador de fosfato a un pH de 5.5 como el Solvente 1, y con regulador de fosfato más acetonitrilo (55:45) ajustados a un pH de 5.5 como el Solvente 2. Los tiempos de retención resultantes del bromuro de Ipratropio y el clorhidrato de Xilometazolxna son de aproximadamente 12 y 21.5 minutos, respectivamente. El pH se determinó utilizando un medidor de pH. El contenido de los productos de descomposición, NADDA y ácido trópico, determinado en porcentaje de la cantidad inicial del compuesto progenitor, se muestra en las siguientes Tablas 2 y 3. Tabla 2 Tabla 3 Los resultados muestran que se forman cantidades crecientes de ambos productos de descomposición después de aumentar el pH. En particular, se observa que la descomposición del bromuro de Ipratropio es extensa a 40 °C, en particular en valores de pH cercanos al neutro.

Ejemplo 2 Estabilidad de una composición que comprende Na2-EDTA y un pH de 4.5. Se preparó una composición conteniendo los siguientes ingredientes : Bromuro de Ipratropio : 1.2 mg/ml Clorhidrato de Xilometazolina: 1 mg/ml Glicerol al 85%: 2.70% (peso/volumen) Edetato disódico: 0.5 mg/ml HCl, diluido: c.s. hasta un pH de 4.5 Agua purificada: hasta 1 mi La composición se colocó en frascos de vidrio café con cierre hermético, y se almacenó a 40 °C con una humedad relativa del 25 por ciento. Después de almacenarse durante 0, 1.5, 3, 4.5, y 6 meses, se cuantificó el contenido de bromuro de Ipratropio y su producto de descomposición, ácido trópico, así como de clorhidrato de Xilometazolina y su producto de descomposición, N- [2-aminoetil) -4-1, l-dimetiletil-2 , 6-dimetilfenil) -acetamida (NADDA) , utilizando el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1. La Tabla 4 muestra la cantidad recuperada de los compuestos progenitores, así como el porcentaje de los productos de descomposición en relación con la cantidad inicial de los compuestos progenitores .

Tabla 4 Ej emplo 3 Estabilidad de las composiciones que comprenden un pH de 4.5 y/o un aglutinante complejo. Se prepararon cuatro composiciones comprendiendo ya sea un pH de 4.5, un aglutinante complejo, o tanto un pH de 4.5 como un aglutinante complejo, de acuerdo con el siguiente esquema : Tabla 5 Las composiciones se colocaron a 40°C y con una humedad relativa del 25 por ciento. Después de un almacenamiento de 1, 2, 3, 4, y 6 meses, respectivamente, se sacaron las muestras y se analizaron para determinar el pH, y los productos de ensayo y de degradación, utilizando el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1. El contenido de los productos de degradación que indican la estabilidad se muestra en las Tablas 6 y 7. El contenido se expresa como la cantidad de ácido trópico y NADDA en porcentaje de la cantidad inicial de bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina, respectivamente.

Tabla 6 Los datos muestran que se forman menos de los productos de degradación que indican la estabilidad en las composiciones que comprenden un pH de 4.5 y/o edetato disódico. Después de cuatro meses de almacenamiento a 40°C, las composiciones 2, 3, y 4 claramente comprenden menos de los productos de degradación, indicando de esta manera que las composiciones que comprenden un agente para ajustar el pH hasta un pH ligeramente ácido, y/o que comprenden un aglutinante complejo, poseen una estabilidad superior a la de la composición 1, en donde no se ha agregado ningún aglutinante complejo o agente de ajuste del pH.

Ejemplo 4 Estabilidad de las composiciones que comprenden aglutinantes complejos o antioxidantes variables. Se probó un número de diferentes agentes para determinar sus efectos estabilizantes en composiciones que comprendían bromuro de Ipratropio y Clorhidrato de Xilometazolina . Se preparó una composición básica, de tal manera que al agregar agentes adicionales, la concentración final de cada uno de los ingredientes activos y excipientes fuera como sigue : 0.6 miligramos/mililitro de bromuro de Ipratropio. 1.0 miligramos/mililitro de clorhidrato de Xilometazolina . 27.3 miligramos/mililitro de glicerol al 85%. - disueltos en agua purificada. Se agregó uno de los siguientes agentes : 0.125 miligramos/mililitro de edetato disódico. 0.125 miligramos/mililitro de edetato de calcio-dinatrio . - 0.125 miligramos/mililitro de edetato dipotásico. 0.125 miligramos/mililitro de edetato trisódico. hasta un pH de 4.5 con ácido ascórbico. hasta un pH de 4.5 con ácido cítrico. A las composiciones a las que no se ajustó el pH con el agente mismo (es decir, con ácido ascórbico y ácido cítrico), se les agregó HCl 0.1M hasta un pH de 4.5. Las formulaciones se almacenaron a 40 °C y con una humedad relativa del 75 por ciento, y se analizaron las muestras después de 4 meses de almacenamiento. El ensayo y el contenido de los productos de degradación se analizaron mediante el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1, y el pH se midió utilizando un medidor de pH. Los resultados se muestran como la cantidad recuperada de clorhidrato de Xilometazolina y bromuro de Ipratropio en porcentaje de su cantidad inicial. Con respecto al contenido de los productos de degradación, se muestra en porcentaje de la cantidad inicial de sus compuestos progenitores . Tabla 8 Los resultados de la Tabla 8 muestran una clara inhibición en la formación de productos de descomposición tanto del clorhidrato de Xilometazolina como del bromuro de Ipratropio después de agregar los agentes anteriormente mencionados a la composición básica. La referencia consiste en la composición básica con HCl 0.1M agregado hasta un pH de 4.5. En particular, los agentes agregados inhibieron de una manera significativa la degradación del bromuro de Ipratropio. Por lo tanto, las composiciones que comprenden sales de edetato, ácido ascórbico, o ácido cítrico tienen una mejor estabilidad. Ejemplo 5 Estabilidad de las composiciones que comprenden otros agentes vasoconstrictores en combinación con bromuro de Ipratropio. Se prepararon composiciones comprendiendo agentes vasoconstrictores alternativos para la Xilometazolina, tales como efedrina y oximetazolina, de acuerdo con el siguiente esquema : Tabla 9 Composición 1 2 3 4 Bromuro de Ipratropio, 0.6 mg/ml X X X X Glicerol, 27.3 mg/ml, al 85% X X X X Na2EDTA, 0.5 mg/ml X X Agua purificada X X X X HCl c.s. hasta 4.5 X X X X HCl de efedrina, 10.0 mg/ml X X Oximetazolina, 0.5 mg/ml X X Las formulaciones se colocaron en frascos de vidrio cerrados, transparentes, y se almacenaron a 40°C y con una humedad relativa del 75 por ciento, y a 60°C/humedad respectivamente. Las muestras se ensayaron para determinar el contenido de los compuestos progenitores y de los productos de degradación mediante HPLC. El bromuro de Ipratropio, la efedrina, y las impurezas se determinaron mediante el método de HPLC descrito en el Ejemplo 1. La oximetazolina se analizó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna Water Symmetry C18 y un detector ultravioleta a 220 nanómet os . El método fue isocrático utilizando una mezcla de regulador de fosfato, trietanolamina, y acetonitrilo como la fase móvil. El contenido de efedrina y oximetazolina, respectivamente, en porcentaje del contenido inicial, se muestra en la Tabla 10. La cantidad de ácido trópico en porcentaje de la cantidad inicial de bromuro de Ipratropio se muestra en la Tabla 11. Tabla 10 tos datos de estabilidad muestran claramente que las composiciones que comprenden efedrina y oximetazolina, respectivamente, son estables al almacenarse en condiciones aceleradas .

Tabla 11 A partir de estos resultados, se puede ver que se reduce o se inhibe la degradación del bromuro de Ipratropio hasta ácido trópico en las composiciones que comprenden edetato disódico, indicando por consiguiente claramente un efecto estabilizante de las sales de edetato sobre el bromuro de Ipratropio . Ej emplo 6 Composiciones que comprenden diferentes humectantes . Se utilizaron las siguientes sustancias activas y excipientes para preparar diferentes composiciones : I Bromuro de Ipratropio 0.05 a 30 mg II HC1 de Xilometazolina 0.05 a 30 mg III Edetato disódico 0 a 10 mg IV Humectantes 0 a 50 mg V Otros excipientes 0 a 50 mg VI Acido clorhídrico/hidróxido c.s. (pH 4.0-7.0) de sodio, diluido. VII Agua purificada hasta 1 mililitro. Los excipientes del grupo IV (humectantes) pueden estar presentes individualmente o en combinación en la composición. Los excipientes preferidos del grupo IV son los excipientes o la combinación de excipientes que reduzcan la irritación de la mucosa nasal después de administrar las composiciones. Son adecuados los excipientes con cualquier calidad química o microbiana para utilizarse en los ejemplos anteriormente mencionados. Los ejemplos de excipientes del grupo IV son, pero no se limitan a: Derivados de Celulosa : Hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina , metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa . Azúcares : Glucosa, anhidrato de glucosa, sorbitol, manitol, glicerol/glicerina, triacetina (triacetato de 1,2,3-propanotriol) , dextrano 70. Alcoholes: Propilenglicol , polietilenglicol 400 o polietilenglicol 300, alcohol polivinílico, octoxinol (alquilfenol etoxilado) .

Polímeros : Polivinilpirrolidona, carbómero, tiloxapol, poloxámero (copolímero de bloque de a-hidro-?-hidroxipoli (oxietileno) poli (oxipropileno) poli (oxietileno) ) . Aceites : Aceite mineral, aceite vegetal. Otros: Agentes suavizantes, acondicionadores de membrana, trometamol . La formulación puede comprender otros excipientes farmacéuticamente aceptables (excipientes del grupo V) conocidos por la persona experta en la materia, tales como reguladores de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, glicerina, sorbitol, propilenglicol , y polietilenglicol) , sustancias que mejoren las propiedades organolépticas de la formulación (por ejemplo, edulcorantes, mentol, y sustancias aromáticas) , y conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, parabenos, sales mercúricas, fenoles) . Los excipientes del grupo V pueden estar presentes individualmente o en combinación en la composición. Las cantidades más preferidas de las sustancias activas y excipientes en las diferentes formulaciones son como siguen: I Bromuro de Ipratropio 0.3 a 1.2 mg II Clorhidrato de Xilometazolina 1 mg III Edetato disódico 0.5 mg IV Humectantes 27-27.5 mg de glicerol al 85% V Acido clorhídrico, diluido c.s. (hasta un pH de 4.5). VI Agua purificada hasta 1 mi Procedimiento : Se pesaron y se mezclaron bromuro de Ipratropio, clorhidrato de Xilometazolina, edetato disódico, y el uno o más humectantes de acuerdo con la Tabla 12, en un agitador magnético, con aproximadamente 480 mililitros de agua destilada. Se agregó por goteo HCl 0.1M hasta un pH de 4.5, y luego se agregó el agua destilada hasta 500 mililitros. La preparación se dejó agitándose constantemente con un agitador magnético hasta que se disolvieron los agentes sólidos, y luego se filtró a través de un filtro de 0.45 mieras. Estuvieron presentes los siguientes ingredientes en todas las composiciones, y además se agregaron los humectantes de la Tabla 12 para dar composiciones individualmente diferentes : Bromuro de Ipratropio: 600 mg Clorhidrato de Xilometazolina: 500 mg Edetato disódico: 250 mg HCl 0.1M hasta un pH de 4.5 Agua destilada: hasta 500 mi Tabla 12 Ejemplo 7 Prueba de estabilidad de las composiciones que comprenden diferentes humectantes. Se probó la estabilidad a largo plazo de un número de composiciones que comprendían a las dos sustancias activas (bromuro de . Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina) , edetato disódico, y diferentes humectantes. Prueba de Estabilidad Las composiciones C a L se llenaron en frascos de vidrio y se cerraron con un cierre hermético, y se almacenaron a 25 °C con una humedad relativa del 60 por ciento en la oscuridad, y a 40 °C con una humedad relativa del 25 por ciento en la oscuridad. Se tomaron muestras a los 0, 3, 6, y 9 meses, y se analizaron cuantitativamente para determinar el contenido de bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina, así como sus productos de descomposición mayores; ver el Ejemplo 1. Resultados Todas las composiciones C-L fueron transparentes como el agua durante los nueve meses de almacenamiento . El contenido de ambas sustancias activas, bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina, queda esencialmente sin cambios después de 2 meses de almacenamiento a 25 °C y con una humedad relativa del 60 por ciento, o a 40°C y con una humedad relativa máxima del 25 por ciento, respectivamente. Además, las composiciones C a H también fueron estables al almacenarse durante un período más largo en condiciones similares. Faltan los datos para las composiciones I-L. También, el pH es esencialmente constante durante el almacenamiento (ver las Tablas 13 a 18) . Tabla 13 Bromuro de Ipratropio (% en peso/peso del contenido inicial) Almacenamiento: 25°C y humedad relativa del 60% Meses de Almacenamiento Formulación 0 0.5 1 2 5 9 C 100 100.4 99.6 100.2 100.4 99.5 D 100 100.4 100.0 100.3 100.5 98.5 E 100 99.9 100.1 100.2 100.6 100.0 F .100 100.4 100.0 100.6 100.4 99.7 H 100 100.8 101.6 101.2 102.0 101.7 I 100 100.3 100.5 100.0 - - J 100 100.2 100.2 100.3 - - L 100 100.0 100.5 100.0 - - Tabla 14 Bromuro de Ipratropxo (% en peso/peso del contenido inicial) Almacenamiento: 40 °C y una humedad relativa máxima del 25% Meses de Almacenamiento Formulación 0 0.5 ' 1 2 5 9 C 100 100.2 99.3 99.6 99.1 97.4 D 100 100.6 99.7 99.9 98.8 97.3 E 100 100.0 99.7 99.8 98.6 97.0 F 100 99.8 99.9 99.6 98.3 97.1 H 100 101.3 101.0 100.5 98.0 98.1 I 100 100.2 100.6 100.5 - - J 100 100.1 103.9 100.0 - - L 100 100.0 100.1 100.2 - - Tabla 15 Tabla 16 Clorhidrato de Xilometazolina (% peso/peso del contenido inicial) Almacenamiento: 40 °C y una humedad relativa máxima del 25% Meses de Almacenamiento Formulación 0 0.5 1 2 5 9 C 100 100.4 99.9 100.8 101.4 100.0 D 100 100.1 100.1 100.5 101.4 100.1 E 100 99.9 100.2 100.7 101.4 100.0 F 100 100.5 100.4 100.7 101.7 100.3 H 100 100.3 100.6 100.0 99.5 99.7 I 100 101.2 102.1 101.5 - - J 100 101.0 105.4 100.9 - - L 100 100.7 101.8 101.3 - -Tabla 17 Tabla 18 pH Almacenamiento: 40 °C y una humedad relativa del 25% Meses de Almacenamiento Formulación 0 0.5 1 2 5 9 C 4.40 4.51 4.58 4.56 4.64 4.66 D 4.48 4.55 4.61 4.60 4.60 4.52 E 4.50 4.62 4.61 4.65 4.64 4.59 F 4.55 4.68 4.70 4.70 4.69 4.60 H 4.42 4.47 4.40 4.38 4.38 4.35 I 4.55 4.58 4.60 4.53 - - J 4.54 4.57 4.59 4.53 - - L 4.53 4.57 4.58 4.53 - -Ejemplo 8 Eficacia clínica y seguridad con diferentes dosis de bromuro de Ipratropio. PROPÓSITO : Un estudio de encuentro de dosis clínica doble-ciego, de selección aleatoria, para evaluar la eficacia y seguridad de una combinación de clorhidrato de Xilometazolina y bromuro de Ipratropio en el tratamiento de los síntomas nasales del resfriado común. El efecto y la seguridad se comparan después del tratamiento con el rocío nasal Zymelin®, que comprende clorhidrato de Xilometazolina como la única sustancia activa. DISEÑO DEL EXPERIMENTO: Estudio en fase II doble-ciego, controlado, de selección aleatoria, de grupos paralelos, con cuatro grupos de tratamiento . El grupo de control recibirá clorhidrato de Xilometazolina. Los grupos de tratamiento recibirán la misma dosis de clorhidrato de Xilometazolina que el grupo de control, y en adición bromuro de Ipratropio en una de tres dosis . La duración de cada tratamiento es de cuando menos 2 x 24 horas, después de lo cual los sujetos pueden continuar el tratamiento como sea necesario por un período adicional de 2 x 24 horas . La cita 2 tendrá lugar en el Día 8, 9, ó 10 después de iniciarse el tratamiento de prueba. Los sujetos se distribuirán uniformemente entre los tratamientos de prueba. Los sujetos se estratificarán de acuerdo con el puntaje de flujo nasal en la clasificación, es decir, dos estratos: uno con el puntaje 2 (moderado) , y el otro con el puntaje 3 (severo) . TRATAMIENTO A: 1.2 mg/ml de bromuro de Ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de Xilometazolina . B: 0.6 mg/ml de bromuro de Ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de Xilometazolina. C: 0.3 mg/ml de bromuro de Ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de Xilometazolina. D: 1 mg/ml de clorhidrato de Xilometazolina (Zymelin®) . CRITERIOS DE INCLUSIÓN Los criterios de inclusión más importantes se refieren a: 1. Edad entre 18 y 65 años. 2. Una historia de síntomas de resfriado común de no más de 48 horas. 3. Un puntaje en la clasificación de cuando menos moderado (2) sobre una escala de 4 puntos para el síntoma de flujo nasal dentro de las últimas 24 horas. 4. Un puntaje en la clasificación de cuando menos leve (1) sobre una escala de 4 puntos para el síntoma de congestión nasal dentro de las últimas 24 horas. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Para la inclusión, se debe responder "no" a todos los criterios de exclusión. 1. Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de Xilometazolina o al bromuro de Ipratropio. 2. Participación en otro estudio de fármaco dentro de un mes antes del inicio de este estudio. 3. Enfermedad cardiovascular, renal, hepática, endocrina, metabólica, neurológica, pulmonar, psiquiátrica, u otra enfermedad sistémica significativa. 4. Rinitis perenne o alérgica causada por alérgenos en temporada. 5. Pólipos nasales u otras anormalidades nasales significativas . 6. Glaucoma. 7. Hipertrofia de próstata. 8. Complicaciones frecuentes asociadas con infecciones respiratorias superiores, tales como sinusitis o bronquitis . 9. Embarazo o lactancia. 10. Cualquier historia de rinitis medicamentosa. 11. Uso de un medicamento anticongestionante o anti -secreción nasal dentro de una semana antes de firmar el Documento de Consentimiento Informado . 12. Uso de inhibidores de oxidasa de monoamina (????) dentro de un mes antes de firmar el Documento de Consentimiento Informado . 13. Cualquier paciente que desarrolle rinitis que requiera atención médica. 14. Participación en actividades deportivas durante el período de tratamiento. PRODUCTOS DEL ESTUDIO La combinación de bromuro de Ipratropio y clorhidrato de Xilometazolina se suministra en un dispositivo sin conservador de dosis múltiple nasal. El dispositivo consiste en un frasco de vidrio (19 mililitros) , una bomba no venteada con un volumen nominal de 130 microlitros, y un accionador. Esta combinación de frasco de vidrio, bomba y accionador, y un volumen de llenado de 10 mililitros, suministra 130 microlitros + 10 por ciento por aspiración y aproximadamente 70 dosis por dispositivo . La formulación de la combinación de clorhidrato de Xilometazolina y bromuro de Ipratropio en tres concentraciones variables, así como la formulación del fármaco de control (clorhidrato de Xilometazolina solo) se describe enseguida: Formulaciones A B c D Clorhidrato de Xilometazolina (mg/ml) 1.0 1.0 1.0 1.0 Bromuro de Ipratropio (mg/ml) 1.2 0.6 0.3 0 Edetato de disodio, glicerol, y ácido Para las * clorhídrico/hidróxido de sodio hasta concentraciones, ver un pH de 4.5. el Ejemplo 2 *La formulación D es el producto Zymelin, que tiene un pH de 5.5 y ningún contenido de glicerol . EVALUACIONES : Día 1. Los sujetos elegibles para el estudio en términos de síntomas de resfriado común deben tener un puntaje mínimo de 2 para flujo nasal, y un puntaje mínimo de 1 para nariz bloqueada dentro de las últimas 24 horas. Los sujetos califican a partir de una escala de 4 puntos, la sensación subjetiva de los siguientes síntomas de resfriado común (flujo nasal; nariz bloqueada; tos; garganta irritada; dolor de cabeza) . La escala se gradúa de la siguiente manera: Puntaje 0: Síntomas ausentes (no hay signos/síntomas evidentes) . Puntaje 1: Síntomas leves (signos/síntomas claramente presentes, pero conciencia mínima; fácilmente ¦ tolerados) . Puntaje 2: Síntomas moderados (conciencia definida de signos/síntomas que son molestos pero tolerables) . Puntaje 3': Síntomas severos (signos/síntomas que son difíciles de tolerar; causan interferencia con las actividades de la vida diaria y/o del sueño) . El punto final de eficacia primaria es : cambio en la secreción nasal durante el primer período de 24 horas después de iniciarse el tratamiento de prueba, medida por el número de pañuelos desechables utilizados en ese período. Los puntos finales de eficacia secundaria son: 1) cambio en la secreción nasal durante el segundo periodo de 24 horas después de iniciarse el tratamiento de prueba, medida por el número de pañuelos desechables utilizados en ese período; 2) evaluación diaria subjetiva de secreción nasal registrada durante el tratamiento, y 3) evaluación diaria subjetiva de congestión nasal registrada durante el tratamiento. Los puntos finales de seguridad son ritmo cardíaco, presión sanguínea, y estado de alerta. Los eventos adversos se registrarán desde la selección hasta el "Fin de Citas de Estudio" . Cada punto final de seguridad se evalúa en la línea base en la cita 1 antes de la primera dosis, 30 minutos y 60 minutos después de la primera dosis, y se repite un registro de línea base en la cita 2. Administración del fármaco. Se instruye a los sujetos que se auto-administren el medicamento en estudio tres veces diarias con intervalos de 6 horas; una vez en la mañana a las 08.00 +. 3 horas, una vez en la tarde a las 14.00 + 3 horas, y una vez en la noche a las 20.00 + 3 horas durante 2 x 24 horas en seguida de la primera dosis. Además, se dice a los sujetos que se les permite continuar con el tratamiento como sea necesario durante un período adicional de 2 x 24 horas. Registro de pañuelos desechables utilizados. El registro de pañuelos desechables utilizados se inicia momentáneamente después de la administración de la primera dosis del medicamento. Se anota el tiempo exacto de inicio del tratamiento de prueba en la CRF y en el diario del sujeto. Se instruye cuidadosamente a los sujetos para sonarse solamente la nariz una vez en cada pañuelo desechable. Se debe utilizar un pañuelo desechable para ambas fosas nasales. Se instruye a los sujetos en el uso de pañuelos desechables durante los primero y segundo períodos de 24 horas, respectivamente . Se evalúan los puntos finales de seguridad, incluyendo la medición del ritmo cardíaco, presión sanguínea, y estado de alerta a los 30 minutos y 60 minutos después de la administración de la primera dosis. Auto-evaluación. Se instruye a los sujetos que califiquen la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su hogar en el período cuando se administre el tratamiento de prueba, es decir, de 2 a 4 días. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntajes de síntomas reflejantes, es decir, cuando menos los primeros 2 días en el mismo punto del tiempo que el tiempo para la administración de la primera dosis y antes de la administración de la siguiente dosis, evaluando de esta manera la severidad global de los síntomas en cada período de 2 x 24 horas. También se evalúan los puntajes instantáneos, es decir, inmediatamente antes de cada dosis, y 3 horas en seguida de cada dosis, evaluando de esta manera la severidad de los síntomas alrededor de cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el diario. Días 2-3 Fármaco administrado. Los sujetos se auto-administran el tratamiento de prueba TID, como sea instruido por el Investigador. La administración del fármaco incluye tres dosis diarias en cada fosa nasal para todos los sujetos dentro del primer período de tratamiento de 2 x 24 horas, administradas en la mañana, en la tarde, y en la noche con intervalos de 6 horas. Después de este período, se permite a los sujetos continuar el tratamiento como sea necesario durante un período adicional de 2 x 24 horas. Registro de pañuelos desechables utilizados. Todos los pañuelos desechables no usados durante los primero y segundo períodos de 24 horas se mantienen separados para regresarse en la Cita 2 , y se registran en la CRF en la Cita 2. Auto-evaluación. Los sujetos califican la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su hogar en el período en que se administre el tratamiento de prueba. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntajes de síntomas reflejantes, es decir, cuando menos los primeros 2 días en el mismo punto del tiempo que el punto para la administración de la primera dosis y antes de administrar la siguiente dosis, y como puntajes instantáneos, es decir, inmediatamente antes de cada dosis y 3 horas en seguida de cada dosis, evaluando de esta manera la severidad de los síntomas alrededor de cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el diario. Eventos adversos . Se anotan cualesquiera eventos adversos en el diario. Días 4-5 Fármaco administrado. Si es necesario (todavía hay síntomas presentes) , los sujetos se auto-administran el tratamiento de prueba TID hasta el cuarto período de 24 horas en el Día 5. De esta manera se termina el tratamiento de prueba, cumpliendo con el período de 4 x 24 horas del medicamento de estudio. Auto-evaluación. Si se toma el tratamiento en los Días 4 y 5, los sujetos califican la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su casa. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntajes de síntomas reflejantes en el mismo punto del tiempo que el tiempo para la administración de la primera dosis y antes de administrar la siguiente dosis, y como puntajes instantáneos, es decir, inmediatamente antes de cada dosis y 3 horas en seguida de cada dosis, evaluando de esta manera la severidad de los síntomas alrededor de cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el diario.

Cita 2/Días 8 - 10 Los suj etos se reportan con el clínico y traen de regreso el medicamento de estudio restante , los pañuelos desechables no usados , y el diario llenado . Se llenan las páginas de medicación concomitante y eventos adversos . Se realiza el examen nasal y físico , incluyendo signos vitales y seguridad (ritmo cardíaco , presión sanguínea , y estado de alerta) . El Investigador llena la forma de contabilidad del fármaco . RESULTADOS : La secreción nasal para los días 1 y 2 se muestra en la Tabla 19 , y la evaluación subj etiva de fluj o nasal y congestión nasal se muestra en la Tabla 20 . Tabla 19 Número de Sonadas de la Nariz en los grupos de tratamiento en los días 1 y 2 (PP) N = Número de pacientes .

El punto final primario, es decir, el número promedio de sonadas de nariz durante las primeras 24 horas, fue de 38 para Ipra 0.0, y de 35, 26 y 28 para Ipra 0.3, 0.6 y 1.2, respectivamente. El resultado para Ipra 0.6 fue significativo (p = 0.03) . El punto final secundario: número promedio de sonadas de nariz durante el segundo período de 24 horas no difirió entre los grupos de tratamiento; se redujo por aproximadamente 1/3, comparándose con el dia 1. Tabla 20 Puntaje .subjetivo promedio de flujo nasal y congestión nasal (ITT) .

Dia Tratamiento N Flujo Nasal Congestión Nasal (promedio) (promedio) 1 Ipra 0.0 (D) 47 1 .7 1 3 Ipra 0.3 (C) 44 1 .6 1 4 Ipra 0.6 (B) 47 1 .5 1 6 Ipra 1.2 (A) 44 1 .4 1 4 2 Ipra 0.0 (D) 47 1 .1 0 9 Ipra 0.3 (C) 44 1 .2 1 1 Ipra 0.6 (B) 47 0 .9 1 1 Ipra 1.2 (A) 44 0 .9 0 9 1+2 Ipra 0.0 (D) 47 2 .9 2 3 Ipra 0.3 (C) 44 2 .9 2 6 Ipra 0.6 (B) 47 2 .4 2 8 Ipra 1.2 (A) 44 2 .4 2 4 N = Número de pacientes . suma promedio de puntajes subjetivos para fluj nasal en los días 1+2 fue de 2.4 para Ipra 0.6 e Ipra 1.2, comparándose con 2.9 para Ipra 0.0 (p = 0.07) . La suma promedio de puntajes subjetivos para congestión en los días 1+2 varió entre 2.3 y 2.8; se vio el valor más bajo para Ipra 0.0. Los puntajes 0-3 (para los dos síntomas también se distribuyeron de acuerdo con los pacientes (%) . Parece que se redujo el flujo nasal mediante la adición de Ipratropio a la Xilometazolina . Despliegue de Eventos Adversos En la Tabla 21 se muestran los eventos adversos que se presentaron en más del 1 por ciento, es decir, en dos o más pacientes . Tabla 21 Eventos adversos con un índice de presentación >1%.

= Número de pacientes; n = número de pacientes con evento; % número de pacientes con evento de todos los pacientes (%) ; E número de eventos adversos . Como se puede ver en la Tabla 21, se experimenta sensación de irritación nasal y quemadura nasal en los pacientes que reciben la formulación con un alto contenido de bromuro de Ipratropio (formulación A) , o con la formulación que comprende solamente clorhidrato de Xilometazolina (formulación D) . Se puede observar que la formulación D no comprende un humectante que pueda reducir la irritación nasal . Ejemplo 9 Modelo de prueba para investigar la eficacia clínica y seguridad de las composiciones que comprenden diferentes cantidades de clorhidrato de Xilometazolina. Un estudio doble-ciego y de selección aleatoria que evalúa la eficacia y seguridad de dos combinaciones de Ipratropio y Xilometazolina, es decir, 0.6 miligramos/mililitro de bromuro de Ipratropio combinados con 0.5 miligramos/mililitro de clorhidrato de Xilometazolina (bajo) , y 0.6 miligramos/mililitro de bromuro de Ipratropio combinados con 1.0 miligramos/mililitro de clorhidrato de Xilometazolina (alto) , en comparación con formulaciones que comprenden solamente una de las sustancias activas (formulación que comprende bromuro de Ipratropio en 0.6 miligramos/mililitro, y una formulación que comprende clorhidrato de Xilometazolina en 1.0 miligramos/mililitro (Zymelin®) ) , y también en comparación con un placebo (formulado de acuerdo con el Ejemplo 2, pero sin las sustancias terapéuticamente activas agregadas) , para los síntomas nasales del resfriado común.

Diseño del Experimento: Estudio doble-ciego, de selección aleatoria, de grupos paralelos, con dos combinaciones de dosis fija de Ipratropio y Xilometazolina, Zymelin®, y placebo, como se describió anteriormente. El tratamiento de prueba se debe tomar tres veces al día durante 24 horas, y después hasta la desaparición de la rinorrea y congestión nasal, pero durante no más de 7 días. Los sujetos llenarán un diario durante 9, 10, u 11 días. Los sujetos calificarán su evaluación subjetiva de flujo nasal, congestión nasal, e impresión general durante el tratamiento, y anotarán cualesquiera eventos adversos desde la selección aleatoria hasta el Fin del Estudio en un diario. Los sujetos se distribuirán uniformemente entre los cinco grupos de tratamiento . Población en Estudio: Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años con síntomas de resfriado común, pero de otra manera saludables . Evaluaciones : Los puntos finales de eficacia primaria son: • Puntaje de rinorrea subjetiva sobre una escala de evaluación de 4 puntos basada en un puntaje global después del primer período de 24 horas. • Puntaje de congestión nasal subjetiva sobre una escala de evaluación de 4 puntos basada en un puntaje global después del primer período de 24 horas. Los puntos finales de eficacia secundaria son: • Puntaje de rinorrea subjetiva basado en los puntajes globales después de cada periodo de 24 horas durante el tratamiento. • Puntaje de congestión nasal subjetiva basado en los puntajes globales después de cada periodo de 24 horas durante el tratamiento. • Rinorrea medida por el número de pañuelos desechables utilizados en cada período de 24 horas durante el tratamiento . • Puntaje de rinorrea compuesta y congestión nasal basado en los puntajes globales después de cada período de 24 horas durante el tratamiento . • Puntaje de impresión general sobre una escala de evaluación de 5 puntos después del primer período de 24 horas y al Final del Estudio. Los puntos finales de seguridad son: Eventos adversos registrados desde que el sujeto firmó la Forma de Consentimiento Informado y hasta la cita del Final del Estudio, y el seguimiento en caso de ser necesario. Tratamiento de Prueba: Los tratamientos de prueba se suministran como soluciones acuosas en frascos de rocío nasal . Los cinco grupos de tratamiento reciben una de dos combinaciones de Ipratropio (0.6 miligramos/mililitro) y Xilometazolina (0.5 miligramos/mililitro ("Bajo") ó 1.0 miligramos/mililitro ("Alto")), Ipratropio, Zymelin®, o placebo, como se muestra en la tabla que se encuentra más adelante. La dosificación es un rocío por fosa nasal tres veces al día durante 24 horas y después hasta la desaparición de la rinorrea y congestión nasal, pero durante no más de 7 días. Todas las formulaciones, excepto Zymelin®, contienen edetato disódico, glicerol, y ácido clorhídrico/hidróxido de sodio, con un pH de 4.5. Zymelin® contiene edetato de sodio, fosfato disódico, fosfato diácido de sodio, y cloruro de sodio. Las concentraciones y las dosis de las formulaciones se enlistan en seguida.

Criterios de inclusión y Criterios de Exclusión como en el Ejemplo 8. 1/Día l/Después de la Selección aleatoria Tratamiento de prueba. El sujeto recibe un frasco de rocío nasal de acuerdo con la selección aleatoria, un diario, y 1 x 150, 1 x 100, 3 x 50, y 2 x 30 pañuelos desechables -marcados con 'Día 1' a 'Día 7' . El sujeto toma la primera dosis del tratamiento de prueba bajo supervisión, y se anota la hora exacta en la CRF y en el diario. El uso de pañuelos desechables se inicia tan pronto como sea necesario después de la administración de la primera dosis de prueba. Se instruye a los sujetos que no se limpien la nariz. Deben sonarse la nariz solamente una vez en cada pañuelo desechable que deba ser utilizado para ambas fosas nasales. Los pañuelos desechables no usados durante cada período de 24 horas deben mantenerse por separado para regresarse en la cita 2. Auto-evaluación. Se instruye a los sujetos que califiquen la rinorrea y la congestión nasal durante todo el tiempo en que tomen el tratamiento de prueba. Esto se debe hacer inmediatamente antes y 3 horas después de cada dosis. Se hace una calificación global después de cada período de 24 horas. Se califica la impresión general del tratamiento de prueba después del primer período de 24 horas y al Final del Estudio. Eventos adversos. Se instruye a los sujetos que registren todos los eventos adversos en el diario, desde que se firmó la Forma de Consentimiento Informado hasta el Fin del Estudio. Días 2-7 • El tratamiento de prueba se debe tomar durante 24 horas y después hasta la desaparición tanto de la rinorrea como de la congestión nasal, pero durante no más de 7 dias. Se debe anotar la hora de la toma y las evaluaciones de rinorrea y congestión nasal durante las primeras 24 horas, para los siguientes períodos de 24 horas . Día 8 Los sujetos deben continuar registrando cualquier medicación concomitante y eventos adversos . Durante el Estudio Se instruye a los sujetos que se auto-administren el tratamiento de prueba tres veces al dia con intervalos de 6 horas, es decir, en la mañana a las 08.00 + 3 horas, en la tarde a las 14.00 + 3 horas, y en la noche a las 20.00 + 3 horas. La evaluación subjetiva de rinorrea y congestión nasal se debe calificar inmediatamente antes y 3 horas después de cada dosis, siempre que se utilice el tratamiento de prueba. En adición, se debe hacer una calificación global de rinorrea y congestión nasal después de cada periodo de 24 horas . Se debe detener el uso del tratamiento de prueba cuando hayan desaparecido ambos síntomas de rinorrea y congestión nasal . El tiempo real de desaparición de rinorrea y congestión nasal se debe evaluar de una manera subjetiva. La impresión general del tratamiento de prueba se debe calificar sobre una escala de evaluación categórica de 5 puntos (1 = malo, 2 = regular, 3 = bueno, 4 = muy bueno, y 5 = excelente) después del primer período de 24 horas y en el Fin del Estudio (28) . Instrucciones de Uso • El tratamiento de prueba se toma como un roclo en cada fosa nasal 3 veces al día. Evento Adverso (EA) Un evento adverso es cualquier presentación médica imprevista en un sujeto del estudio clínico al que se administre un producto medicinal y que no necesariamente tenga una relación causal con el tratamiento. Esto incluye eventos que no se vean en la línea base, o que empeoren si están presentes en la línea base. Lo siguiente no debe registrarse como evento adverso si se registra en la selección: • Procedimiento previamente planeado, a menos que la condición para la cual se planeó el procedimiento haya empeorado desde la línea base. • Condiciones previamente existentes encontradas como un resultado de los procedimientos de selección. • Cambios en los síntomas del resfriado común (es decir, empeoramiento de rinorrea, congestión nasal, garganta irritada, tos, y dolor de cabeza) . Evaluación de Severidad Leve: Síntomas transitorios, no hay interferencia con las actividades diarias del sujeto. Moderada: Síntomas notorios, interferencia moderada con las actividades diarias del sujeto. Severa: Interferencia considerable con las actividades diarias del sujeto, inaceptable. Análisis de Eficacia Los dos puntos finales primarios son rinorrea y congestión nasal durante el primer periodo de 24 horas. La rinorrea registrada como el número de pañuelos desechables utilizados durante el estudio se transformará al registro, y se analizará utilizando un modelo lineal, incluyendo tratamiento, país, y puntaje de rinorrea en la selección como términos en el modelo. Otros puntos finales de eficacia secundaria son la evaluación subjetiva de congestión nasal (durante el período de estudio restante) , rinorrea (durante el período restante) , ambas calificadas una vez al día sobre una escala de 4 puntos, y un puntaje compuesto de ambos síntomas. Para estas variables, se calculará el área debajo de la curva (AUC) (días 1 a 7) , se transformará al registro, y se analizará utilizando un modelo lineal, incluyendo tratamiento, país, y el puntaje respectivo en la selección como términos en el modelo. Se analizará el puntaje sobre una escala de 5 puntos de impresión general utilizando un planteamiento similar al de los dos puntos finales primarios.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición en la forma de una solución acuosa, la cual comprende: a) Ipratropio o una sal del mismo; y b) Xilometazolina o una sal de la misma; esta solución tiene un pH en el intervalo de 4.2 a 5.8. 2. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende cuando menos un humectante. 3. La composición de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende cuando menos un aglutinante complejo. . La composición de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizada porque el aglutinante complejo se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido edético, ácido pentético, ácido nitrilo-triacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido tartárico, ácido málico, ácido córtico, ácido cítrico, y sus sales. 5. La composición de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Ipratropio o una sal del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste en bromuro de Ipratropio, cloruro de Ipratropio, yoduro de Ipratropio, fluoruro de Ipratropio, e hidróxido de Ipratropio . 6. La composición de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la Xilometazolina o una sal de la misma se selecciona a partir del grupo que consiste en clorhidrato de Xilometazolina, bromhidrato de Xilometazolina, yodhidrato de Xilometazolina, fluorhidrato de Xilometazolina, sulfato de Xilometazolina, nitrato de Xilometazolina, formato de Xilometazolina, acetato de Xilometazolina, citrato de Xilometazolina, tartrato de Xilometazolina, y fumarato de Xilometazolina. 7. La composición de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el humectante se selecciona a partir del grupo que consiste en sorbitol, propilenglicol , glicerol, glicerina, polietilenglicoles, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, y poloxámero . 8. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, formulada en la forma de una solución acuosa para administrarse a una mucosa; la composición comprende: a) Ipratropio o una sal del mismo; b) Xilometazolina o una sal de la misma; c) pH en el intervalo de 4.2 a 5.8; d) un humectante; y e) opcionalmente un aglutinante complejo. 9. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 8, formulada en la forma de una solución acuosa, la cual comprende: a) bromuro de Ipratropio en una cantidad de 0.2 miligramos a 2 miligramos por mililitro; b) clorhidrato de Xilometazolina en una cantidad de 0.4 miligramos a 5 miligramos por mililitro; c) pH en el intervalo de 4.0 a 5.5; d) glicerol; y e) edetato disódico en una cantidad de 0.1 miligramos a 10 miligramos por mililitro. 10. El uso de una combinación de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en los síntomas asociados con el resfriado común y los síntomas asociados con rinitis en un ser humano; en donde el medicamento está en la forma de una solución acuosa que comprende al Ipratropio o una sal del mismo y a la Xilometazolina o una sal de la misma; y tiene un pH en el intervalo de 4.2 a 5.8; y se formula para suministro en la mucosa de una cantidad efectiva de Ipratropio o una sal del mismo y Xilometazolina o una sal de la misma. 11. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque las condiciones se seleccionan a partir del grupo que consiste en congestión nasal, estornudos, e hipersecreción (rinorrea) . 12. El uso de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque el medicamento comprende una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 13. Un método para el tratamiento de una condición seleccionada a partir del grupo que consiste en los síntomas asociados con el resfriado común y los síntomas asociados con rinitis, el cual comprende administrar de una manera coinstantánea a una mucosa de un ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de Ipratropio o una sal del mismo y, de Xilometazolina o una sal de la misma, formulados en una solución acuosa con un pH en el intervalo de 4.2 a 5.8. 14. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la condición se selecciona a partir del grupo que consiste en congestión nasal, estornudos, e hipersecreción (rinorrea) . 15. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la administración suministra una unidad de dosificación que tiene un volumen de aproximadamente 10 a 500 microlitros. 16. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la administración suministra Ipratropio o una sal del mismo en una dosis unitaria terapéuticamente equivalente a una cantidad de aproximadamente 5 microgramos a 800 microgramos de bromuro de Ipratropio; y en donde la administración suministra además Xilometazolina o una sal de la misma en una dosis terapéuticamente equivalente a una cantidad de aproximadamente 5 microgramos a 700 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina. 17. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la administración suministra una dosis diaria de Ipratropio o una sal del mismo en una dosis terapéuticamente equivalente a una cantidad de aproximadamente 50 microgramos a 1,500 microgramos de bromuro de Ipratropio; y en donde la administración suministra además una dosis diaria de Xilometazolina o una sal de la misma en una dosis terapéuticamente equivalente a una cantidad de aproximadamente 40 microgramos a 1,300 microgramos de clorhidrato de Xilometazolina. 18. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la administración es a una o ambas fosas nasales de 1 a 4 veces al día. 19. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque la administración suministra una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.