CN102362855B - 一种伊曲康唑异构体口服溶液 - Google Patents
一种伊曲康唑异构体口服溶液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种伊曲康唑异构体口服溶液。它包括伊曲康唑、环糊精或者其衍生物，和其他辅料，所述的伊曲康唑为2S4R伊曲康唑。2S4R伊曲康唑在含羟丙基-β-环糊精的水性介质中的溶解度远远高于伊曲康唑四种异构体的消旋混合物，也即相同浓度的药物情况下，只需要较少量的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，因此减少羟丙基-β-环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，并且由于羟丙基-β-环糊精的价格昂贵，减少用量也能降低制剂的生产成本。本发明利用2S4R伊曲康唑作为活性成分，制备的制剂比现有的伊曲康唑口服溶液需要使用的羟丙基-β-环糊精减少很多，适用于作为血管生成抑制剂临床治疗各种肿瘤疾病。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种以伊曲康唑的异构体-2S4R伊曲康唑作为抑制血管新生的药物的伊曲康唑异构体口服溶液。
背景技术：
伊曲康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，结构如式(Ⅰ)所示，是美国专利US4267179公开的一种可以口服、非肠道和局部的广谱抗真菌化合物，商品名SPORANOX。伊曲康唑是四个非对映体(两个对映体对)的、具有三个手性中心的1∶1∶1∶1外消旋混合物，对应为2S4R2′S、2S4R2′R、2R4S2′S、2R4S2′R伊曲康唑，术语“2S4R伊曲康唑”当使用于下文时应广义地解释且包含2S4R2′S、2S4R2′R异构体中的一个或其两个的混合物的游离碱形式和药学上可接受的盐。为避免混合物临床应用的不利影响，美国专利第5,474,997号公开了2R4S伊曲康唑治疗局部和全身真菌、酵母菌和皮肤霉菌感染的方法及组合物。中国专利公开号：101711156，申请号：200880019020.6，发明名称：作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制剂中公开了2S4R伊曲康唑的制备方法。
伊曲康唑在水性介质中溶解度极低，制备成口服制剂非常困难，市场销售的含伊曲康唑的口服溶液剂商品名是Sporanox。口服溶液中伊曲康唑的浓度10mg/ml，水溶液中添加的药用辅料包括羟丙基-β-环糊精、丙二醇、山梨醇、盐酸、氢氧化钠、糖精钠和矫味剂。加入羟丙基-β-环糊精的目的是通过形成包合物改善伊曲康唑的水溶性。美国专利第6340698号公开了一种不含环糊精的口服溶液配方，由伊曲康唑、一种酸、一种或几种醇性溶剂组成，其中醇性溶剂用量从200到800mg/ml。在实施例中使用的酸是浓度4mg/ml的盐酸，醇性溶剂是浓度520mg/ml丙二醇，溶液中还含有70％山梨醇660mg/ml；但随后的发现这种配方没有Sporanox溶液稳定。美国专利第2007021438号公开了一种改进配方，解决了该溶液不稳定问题，配方的组成上增加丙二醇的用量超过800mg/ml，溶液的含水量减少到180mg/ml以下，同时减少了酸的用量。欧洲专利第1698327号也公开了一种不含羟丙基-β-环糊精的口服溶液配方，口服溶液由伊曲康唑、丙二醇、盐酸、山梨醇、糖精钠、矫味剂和氢氧化钠组成，由于配方中添加0.01-0.8％水溶性纤维素提高了口服溶液的稳定性。
在Sporanox口服溶液使用说明书中描述的配方羟丙基-β-环糊精浓度高达40％，而主药伊曲康唑的浓度仅有1％。羟丙基-β-环糊精口服安全性在动物和人体试验中早已得到证实，但Jiri和Pitha[J Pharm Sci，1996；85(1)：96]提出尽管羟丙基-β-环糊精自身没有毒性，但是它可以通过增加亲脂性毒物和致癌物在胃肠道中的吸收而影响健康。使用过量的羟丙基-β-环糊精是不妥的，最好不要大量用于口服。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够减少环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，降低生产成本、稳定性好的伊曲康唑异构体口服溶液。
2S4R伊曲康唑与2R4S伊曲康唑为非对映同分异构体，显然具有不同的理化性质，本发明通过实验发现，2S4R伊曲康唑代替伊曲康唑(四种异构体)与羟丙基-β-环糊精制备的包合物，在减少羟丙基-β-环糊精用量的情况下依然可以大大改善2S4R伊曲康唑的溶解性能，从而实现了本发明的目的。
本发明的伊曲康唑异构体口服溶液，包括伊曲康唑、环糊精或者其衍生物，和其他辅料，其特征在于，所述的伊曲康唑为2S4R伊曲康唑。
所述的环糊精或者其衍生物是指α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物，最优选的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精，其中M.S.在0.35到0.50的范围中，含有少于1.5％的未取代的β-环糊精。
所述的其他辅料包括醇性共溶剂、酸性水性介质、水溶性纤维素、甜味剂、矫味剂、pH调节液和蒸馏水。
所述的醇性共溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇，优选为丙二醇，浓度为10％(v/v)，醇性共溶剂的存在能极大促进药物-环糊精包合物的形成，大大缩短制备时间。
所述的酸性水性介质，可以采用一种强酸，如盐酸，在制备过程中，调节到pH 2±0.1可以获得最佳、稳定的效果。
所述的水溶性纤维素包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，优选为羟丙基纤维素，浓度为0.05％(w/v)，可以增加口服溶液的稳定性。
所述的甜味剂包括一种或几种，如：糖精、糖精钠或钙盐、山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、木醇糖、焦糖、蜂蜜。
所述的矫味剂可以是但不限于樱桃味、草莓味、巧克力味、薄荷味、焦糖味。甜味剂和矫味剂主要是为了改善溶液的口感。
所述的pH调节液可以选用NaOH溶液，调节伊曲康唑口服溶液的pH值为2.0左右。
优选，所述的伊曲康唑异构体口服溶液，由以下成份组成：2S4R伊曲康唑1～4％(w/v)、羟丙基-β-环糊精10～40％(w/v)、丙二醇10～40％(v/v)，羟丙基纤维素0.01～0.1％(w/v)，适量的强酸、pH调节液、甜味剂和矫味剂，其余为水。
进一步优选，所述的伊曲康唑异构体口服溶液，由以下成份组成：2S4R伊曲康唑1％(w/v)、羟丙基-β-环糊精25％(w/v)、丙二醇10％(v/v)，70％山梨醇20％(v/v)，盐酸0.38％(v/v)，羟丙基纤维素0.05％(w/v)，糖精钠0.06％(W/V)，矫味剂0.1％，适量NaOH，pH2.0±0.1，其余为水。
术语“2S4R伊曲康唑”在本发明中的解释为：包含2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑异构体中的一个或其两个的混合物的游离碱形式或药学上可接受的盐。优选的2S4R伊曲康唑为2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑1∶1的混合物。
本发明的2S4R伊曲康唑可采用中国专利公开号：101711156，申请号：200880019020.6，发明名称：作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制剂中公开的制备方法制得。
本发明的伊曲康唑异构体口服溶液可以按照常规的伊曲康唑口服溶液的制备方法制备，只是将伊曲康唑换成了2S4R伊曲康唑，相应的环糊精的量根据2S4R伊曲康唑的溶解度进行调整。
效果实验：
伊曲康唑(四种异构体的混合物)及2S4R伊曲康唑(2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑1∶1的混合物)在羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度测试：
分别秤取0、15、20、30、40g羟丙基-β-环糊精加入蒸馏水溶解稀释至100ml，分别取伊曲康唑或2S4R伊曲康唑适量加入到上述含羟丙基-β-环糊精的溶液中，制成饱和溶液，放置过夜。取上清液用0.4μm滤膜过滤，在波长255nm测定吸收度(必要时将溶液定量稀释，使溶液吸收度的测量值小于0.8)，计算上清液中伊曲康唑或2S4R伊曲康唑的含量(g)，测得的结果如表1所示：
表1：伊曲康唑及2S4R伊曲康唑在不同浓度羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度
注：N.D代表浓度低于检测器的检测范围。
由表1可以看出，2S4R伊曲康唑在含羟丙基-β-环糊精的水性介质中的溶解度远远高于伊曲康唑四种异构体的消旋混合物，也即相同浓度的药物情况下，只需要较少量的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，因此减少羟丙基-β-环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，并且由于羟丙基-β-环糊精的价格昂贵，减少用量也能降低制剂的生产成本。
因此，本发明利用2S4R伊曲康唑作为活性成分，制备的制剂比现有的伊曲康唑口服溶液需要使用的羟丙基-β-环糊精减少很多，适用于作为血管生成抑制剂临床治疗各种肿瘤疾病。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
制备1000ml 2S4R伊曲康唑浓度为15％(w/v)的口服溶液，其含有如下成分：
2S4R伊曲康唑150g、羟丙基-β-环糊精400g、丙二醇100ml、70％山梨醇200ml，盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素0.5g、樱桃味矫味剂1g、补蒸馏水至1000ml。
其制备方法：首先在200ml蒸馏水中加入0.5g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在100ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入150g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将400g的羟丙基-β-环糊精加入400ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑的口服溶液
过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
实施例2
制备1000ml 2S4R伊曲康唑浓度为5％(w/v)的口服溶液，其含有如下成分：
2S4R伊曲康唑50g、羟丙基-β-环糊精300g、丙二醇200ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素0.1g、焦糖味矫味剂1g，再加蒸馏水至1000ml。
其制备方法：首先在200ml蒸馏水中加入0.1g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在200ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入50g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将300g的羟丙基-β-环糊精加入400ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液。
过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
实施例3
制备1000ml 2S4R伊曲康唑浓度为3％(w/v)的口服溶液，其含有如下成分：
2S4R伊曲康唑异构体30g、羟丙基-β-环糊精200g、丙二醇200ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素1g，樱桃味矫味剂1g，再加蒸馏水至1000ml。
其制备方法：首先在300ml蒸馏水中加入1g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在200ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入30g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将200g的羟丙基-β-环糊精加入200ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液。
过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
实施例4
制备1000ml 2S4R伊曲康唑浓度为1％(w/v)的口服溶液，其含有如下成分：
2S4R伊曲康唑异构体10g、羟丙基-β-环糊精250g、丙二醇100ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、0.6g糖精钠、0.5g羟丙基纤维素、1g的樱桃味矫味剂，再加蒸馏水至1000ml。
其制备方法：首先在100ml蒸馏水中加入0.5g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在100ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入10g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将250g的羟丙基-β-环糊精加入200ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液。
过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
Claims (4)
1.一种伊曲康唑异构体口服溶液，其特征在于，制备1000ml以w/v计2S4R伊曲康唑浓度为15％的口服溶液，其含有如下成分：2S4R伊曲康唑150g、羟丙基-β-环糊精400g、丙二醇100ml、70％山梨醇200ml，盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素0.5g、樱桃味矫味剂1g、补蒸馏水至1000ml；其制备方法：首先在200ml蒸馏水中加入0.5g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在100ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入150g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相；另取一个容器，将400g的羟丙基-β-环糊精加入400ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑的口服溶液；过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
2.一种伊曲康唑异构体口服溶液，其特征在于，制备1000ml以w/v计2S4R伊曲康唑浓度为5％的口服溶液，其含有如下成分：2S4R伊曲康唑50g、羟丙基-β-环糊精300g、丙二醇200ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素0.1g、焦糖味矫味剂1g，再加蒸馏水至1000ml；其制备方法：首先在200ml蒸馏水中加入0.1g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在200ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入50g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相；另取一个容器，将300g的羟丙基-β-环糊精加入400ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液；过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
3.一种伊曲康唑异构体口服溶液，其特征在于，制备1000ml以w/v计2S4R伊曲康唑浓度为3％的口服溶液，其含有如下成分：2S4R伊曲康唑异构体30g、羟丙基-β-环糊精200g、丙二醇200ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、糖精钠0.6g、羟丙基纤维素1g，樱桃味矫味剂1g，再加蒸馏水至1000ml；其制备方法：首先在300ml蒸馏水中加入1g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在200ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入30g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相；另取一个容器，将200g的羟丙基-β-环糊精加入200ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液；过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
4.一种伊曲康唑异构体口服溶液，其特征在于，制备1000ml以w/v计2S4R伊曲康唑浓度为1％的口服溶液，其含有如下成分：2S4R伊曲康唑异构体10g、羟丙基-β-环糊精250g、丙二醇100ml、70％山梨醇200ml、盐酸3.8ml、0.6g糖精钠、0.5g羟丙基纤维素、1g的樱桃味矫味剂，再加蒸馏水至1000ml；其制备方法：首先在100ml蒸馏水中加入0.5g羟丙基纤维素，搅拌溶解；另在100ml丙二醇中加入3.8ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入10g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相；另取一个容器，将250g的羟丙基-β-环糊精加入200ml蒸馏水中搅拌溶解，将上述2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再加入200ml山梨醇溶液，0.6g糖精钠，1g矫味剂，最后加入羟丙基纤维素溶液搅拌均匀，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.0，得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到2S4R伊曲康唑口服溶液；过滤后以每瓶250ml体积分装聚玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的氮气密封，将有利于口服液的25℃下长期保存，口服液应避光不可以冷冻。
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