CN112076153A - 一种罗通定溶液及溶解罗通定的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗通定溶液，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物，溶解罗通定的方法是将罗通定用酸溶解得到罗通定酸溶液，将羟丙基β环糊精、醇溶于水得到罗通定溶解剂，将罗通定酸溶液与罗通定溶解剂混合均匀并搅拌，得到混合溶液，用碱调节混合溶液得到罗通定溶液。通过上述方式，本发明采用羟丙基β环糊精、丙二醇与PEG帮助罗通定溶解，溶液pH可调节到5.0左右及以上，稳定性更好，有利于开发粘膜给药产品、口腔产品。

Description

一种罗通定溶液及溶解罗通定的方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种罗通定溶液及溶解罗通定的方法。
背景技术
罗通定，又名颅痛定，左旋四氢帕马丁，化学名称为2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪，为延胡索乙素(dl－THP)的左旋物，具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。罗通定遇光受热易变黄，在水中不溶，在稀硫酸中易溶。目前市面上的罗通定产品主要为罗通定片和硫酸/盐酸/枸橼酸罗通定溶液。
专利CN105596292 A 公开了一种硫酸罗通定的制备方法，主要步骤为：在浓配罐中加入配药量1/5的注射用水，充氮，加入罗通定和硫酸，搅拌溶解；在稀配罐中加入依地酸二钠、硫脲搅拌溶解；混合两组溶液，用稀硫酸调节pH至2.5-4.0，补水至全量，过滤、充氮封装、灭菌、灯检、包装。该方法稳定性好，一致性优，工艺简单，成分低廉，颜色澄明。专利CN108478576 A公开了一种枸橼酸罗通定注射液及其制备方法，步骤为：枸橼酸用注射用水溶解并通入氮气，加入依地酸钙钠、罗通定，搅拌溶解，调节pH并补水定容，充氮密封、灭菌，得到枸橼酸罗通定注射液，该注射液稳定性高，保质期长。
目前的产品存在澄明度不合格率高，pH下降，颜色变深等问题。上述这两种方法解决了产品稳定性的问题，但是溶液pH在2-4之间，较低的pH限制了罗通定的其他应用，比如粘膜给药产品。同时现有技术中的罗通定溶液pH多小于4.0，pH较高的产品中，罗通定含量往往很低。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种罗通定溶液及溶解罗通定的方法，能解决现有罗通定溶液pH低的问题，使罗通定溶液pH保持在5.00左右。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种罗通定溶液，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物，所述罗通定溶液各组分的含量为：以重量份计，罗通定 1份、酸 0.1-2份、羟丙基β环糊精20-40份、醇2-20份、水37-77份。
在本发明一个较佳实施例中，所述酸为磷酸、硫酸、盐酸、枸橼酸的一种或几种。
在本发明一个较佳实施例中，所述醇为丙二醇、聚乙二醇中一种或二者混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述聚乙二醇为PEG 200、PEG 300、PEG 400的一种或几种。
在本发明一个较佳实施例中，所述罗通定溶液用碱调节至pH值为4.5-6。
在本发明一个较佳实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所述罗通定溶解剂为质量分数为25-35%的羟丙基β环糊精水溶液。
提供一种溶解罗通定的方法，包括步骤为：（1）将罗通定用酸溶解得到罗通定酸溶液；（2）将羟丙基β环糊精、醇溶于水得到罗通定溶解剂；（3）将步骤（1）得到的罗通定酸溶液与步骤（2）得到的罗通定溶解剂混合均匀并搅拌，得到混合溶液；（4）用碱调节所述混合溶液得到罗通定溶液。
在本发明一个较佳实施例中，所述溶解罗通定的方法是在避光条件下完成的。
在本发明一个较佳实施例中，所述搅拌时间为20-40分钟。
本发明的有益效果是：本发明的罗通定溶液及溶解罗通定的方法，采用羟丙基β环糊精、丙二醇与PEG帮助罗通定溶解，溶液pH可调节到5.0左右及以上，稳定性更好，有利于开发粘膜给药产品、口腔产品。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
提供一种罗通定溶液，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物。所述酸为磷酸、硫酸、盐酸、枸橼酸的一种或几种。所述醇为丙二醇、聚乙二醇中一种或二者混合物，所述聚乙二醇为PEG 200、PEG 300、PEG 400的一种或几种。
提供一种溶解罗通定的方法，包括步骤为：
（1）全程在避光条件下完成，将罗通定用酸溶解得到质量分数为30%的罗通定酸溶液。
（2）将33份羟丙基β环糊精、5份丙二醇、5份PEG溶于水配成质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液即罗通定溶解剂。
（3）将1 份30%罗通定酸溶液与29份质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液混合均匀，剧烈搅拌30 min，得混合溶液。
（4）用碱液调节上述混合溶液获得澄清淡黄色溶液，溶液pH为5.6，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
实施例二：
提供一种罗通定溶液，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物。所述酸为磷酸、硫酸、盐酸、枸橼酸的一种或几种。所述醇为丙二醇、聚乙二醇中一种或二者混合物，所述聚乙二醇为PEG 200、PEG 300、PEG 400的一种或几种。
提供一种溶解罗通定的方法，包括步骤为：
（1）全程在避光条件下完成，将罗通定用酸溶解得到质量分数为30%的罗通定酸溶液。
（2）将33份羟丙基β环糊精、5份PEG溶于水配成质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液即罗通定溶解剂。
（3）将1 份30%罗通定酸溶液与29份质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液混合均匀，剧烈搅拌30 min，得混合溶液。
（4）用碱液调节上述混合溶液获得澄清淡黄色溶液，溶液pH为5.2，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
实施例三：
提供一种罗通定溶液，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物。所述酸为磷酸、硫酸、盐酸、枸橼酸的一种或几种。所述醇为丙二醇、聚乙二醇中一种或二者混合物，所述聚乙二醇为PEG 200、PEG 300、PEG 400的一种或几种。
提供一种溶解罗通定的方法，包括步骤为：
（1）全程在避光条件下完成，将罗通定用酸溶解得到质量分数为30%的罗通定酸溶液。
（2）将33份羟丙基β环糊精、5份丙二醇溶于水配成质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液即罗通定溶解剂。
（3）将1 份30%罗通定酸溶液与29份质量分数为33%的羟丙基β环糊精水溶液混合均匀，剧烈搅拌30 min，得混合溶液。
（4）用碱液调节上述混合溶液获得澄清淡黄色溶液，溶液pH为5.3，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
实施例四：
提供一种溶解罗通定的方法，包括步骤为：
（1）全程在避光条件下完成，将罗通定用酸溶解得到质量分数为30%的罗通定酸溶液。
（2）将5份丙二醇、5份PEG溶于水配成水溶液。
（3）将1 份30%罗通定酸溶液与29份步骤（1）得到的水溶液混合均匀，剧烈搅拌30min，得混合溶液。
（4）用碱液调节上述混合溶液获得澄清淡黄色溶液，溶液pH为3.6，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
对实施例一至四获得的罗通定溶液进行45℃和室温的稳定性考察，考察时间为1个月。结果见下表。由下表可知，实施例一至三的罗通定溶液的pH明显高于实施例四，表明羟丙基β环糊精、丙二醇和PEG能够增加罗通定的溶解度。且加入羟丙基β环糊精的罗通定溶液（实施例一至三）的pH稳定性明显优于未添加羟丙基β环糊精的罗通定溶液（实施例四）。
实施例一 实施例二 实施例三 实施例四
0天 5.6 5.2 5.3 3.6
45℃一个月 5.4 4.9 5.0 2.7
室温一个月 5.6 5.2 5.3 3.4
本发明的有益效果是：
一、所述罗通定溶液采用羟丙基β环糊精、丙二醇与PEG帮助罗通定溶解，溶液pH可调节到5.0左右及以上，稳定性更好；
二、所述罗通定溶液有利于开发粘膜给药产品、口腔产品。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种罗通定溶液，其特征在于，包括罗通定、酸和罗通定溶解剂，所述罗通定溶解剂为羟丙基β环糊精、醇、水的混合物，所述罗通定溶液各组分的含量为：以重量份计，罗通定1份、酸 0.1-2份、羟丙基β环糊精20-40份、醇2-20份、水37-77份。
2.根据权利要求1所述的罗通定溶液，其特征在于，所述酸为磷酸、硫酸、盐酸、枸橼酸的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的罗通定溶液，其特征在于，所述醇为丙二醇、聚乙二醇中一种或二者混合物。
4.根据权利要求3所述的罗通定溶液，其特征在于，所述聚乙二醇为PEG 200、PEG 300、PEG 400的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的罗通定溶液，其特征在于，所述罗通定溶液用碱调节至pH值为4.5-6。
6.根据权利要求5所述的罗通定溶液，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二者混合物。
7.根据权利要求1所述的罗通定溶液，其特征在于，所述罗通定溶解剂为质量分数为25-35%的羟丙基β环糊精水溶液。
8.一种溶解罗通定的方法，其特征在于，包括步骤为：（1）将罗通定用酸溶解得到罗通定酸溶液；（2）将羟丙基β环糊精、醇溶于水得到罗通定溶解剂；（3）将步骤（1）得到的罗通定酸溶液与步骤（2）得到的罗通定溶解剂混合均匀并搅拌，得到混合溶液；（4）用碱调节所述混合溶液得到罗通定溶液。
9.根据权利要求8所述的溶解罗通定的方法，其特征在于，所述溶解罗通定的方法是在避光条件下完成的。
10.根据权利要求8所述的溶解罗通定的方法，其特征在于，所述搅拌时间为20-40分钟。
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