JP2011500577A - バルサルタンの医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤から選択される少なくとも1種のまたは2種以上の成分を含む懸濁物形態の経口投与用医薬組成物に関する。さらに、本発明は、該医薬組成物の治療的使用に関する。

Description

本発明は、バルサルタン懸濁物形態の医薬組成物およびその治療的用途に関する。
バルサルタン、すなわち(S)-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-ペンタノイル-N-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]アミンは、弱酸性薬医薬化合物である。バルサルタンの構造、製法および製剤は、例えばUS 5399578、US 6294197、WO 97/49394、WO 00/38676 およびWO 01/97805に記載されている(その内容は、引用により本明細書中に包含される)。バルサルタンは、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストであり、鬱血性心不全および血圧降下の処置に有効であり、良好な耐容性を示す。また、バルサルタンとヒドロクロロチアジド(HCTZ)との組合せは、高血圧の処置について既知である。
現在、バルサルタンは、40 mg、80 mg、160 mgまたは320 mgのバルサルタンを含む迅速放出性錠剤(Diovan (登録商標))として市販されている。バルサルタンは、この形態で投与されるとき、低バイオアベイラビリティー(30%付近)を示し、比較的高い対象間-および対象内-変動性を示す。不幸なことに、この錠剤は、子供または老人が飲み込むのが難しい。
一局面において、本発明は、液体媒体中にバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む懸濁物形態の経口投与用医薬組成物に関する。一態様において、該医薬組成物は、液体媒体中に治療上有効量のバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも1種の、または2種の、または3種の、またはそれ以上の次の成分：グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤などを含む。
一態様において、バルサルタンを、約0.1 mg/mlないし約16 mg/ml、または約0.25 mg/mlないし約8 mg/ml、または約1 mg/mlないし約4 mg/ml、または約0.25 mg/ml、または約0.5 mg/ml、または約1 mg/ml、または約2 mg/ml、または約4 mg/ml、または約5 mg/ml、または約8 mg/ml、または約10 mg/ml、または約12 mg/ml、または約14 mg/mlまたは約16 mg/mlの量で用いる。バルサルタンの上記の量は、所定の懸濁物形態中に存在する遊離のバルサルタンの量を意味する。
一態様において、本発明のバルサルタン経口懸濁物は、4.0付近のpHを有する。また、別の態様において、本発明のバルサルタン懸濁物は、3.0ないし5.0のpH範囲を有する。本発明に有用な緩衝剤系の例には、限定されないが、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、または当該分野で既知の任意の他の適した緩衝剤が含まれる。好ましくは、該緩衝剤系には、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどが含まれる。最終懸濁物中の緩衝剤系の濃度は、該懸濁物に必要な緩衝剤系の強度およびpH/pH範囲のような要因にしたがって変動する。一態様において、該濃度は、最終懸濁物中、0.005ないし0.5 w/v%の範囲内である。
上記成分に加えて、バルサルタン経口懸濁物形態はまた、所望により、医薬組成物に通常見られる他の賦形剤、例えば代替溶媒、矯味剤、抗酸化剤、充填剤、酸性化剤、酵素阻害剤およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)(これは、引用により本明細書中に包含される)に記載されるような他の成分を含有する。
別の局面において、本発明は、バルサルタン懸濁物の製造方法を提供する。該方法は、液体媒体中で、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を、グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤などを含む成分との混合物とする工程を含む。通常、バルサルタン経口懸濁物は、液体媒体中でこれらの種々の成分を均一かつ徹底的に混合することにより製造される。
本発明のさらに別の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置方法であって、治療上有効量のバルサルタン懸濁物の形態の医薬組成物を、そのような処置が必要な対象に投与することを含む方法に関する。好ましい態様において、該懸濁物は、該対象に経口投与される。
驚くべきことに、本発明のバルサルタン懸濁物は、経口投与したときに、例えば標準バイオアベイラビリティー試験において得られる一貫して高いレベルのバイオアベイラビリティーに関する有利な特性を示す。また、驚くべきことに、薬物動態学的パラメーター、例えば医薬物質吸収および例えば血中濃度として測定されるものは、より予測可能になり、異常吸収を伴う投与の問題は、排除または低減され得る。また、経口投与におけるバルサルタン懸濁物の作用は、患者間-および患者内-用量応答変動も低減する。
本発明の別の局面において、該バルサルタン懸濁物は、第二の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明のバルサルタン懸濁物は、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、ベータブロッカーおよびACE阻害剤などから選択される降圧剤をさらに含むことができる。
一局面において、本発明は、液体媒体中にバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む懸濁物形態の経口投与用医薬組成物に関する。一態様において、該医薬組成物は、液体媒体中に治療上有効量のバルサルタンまたはその薬学的に塩を含み、少なくとも1種の、または2種の、または3種の、またはそれ以上の次の成分：グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤などを含む。
一態様において、バルサルタンは、約0.1 mg/mlないし約16 mg/ml、または約0.25 mg/mlないし約8 mg/ml、または約1 mg/mlないし約4 mg/ml、または約0.25 mg/ml、または約0.5 mg/ml、または約1 mg/ml、または約2 mg/ml、または約4 mg/ml、または約5 mg/ml、または約8 mg/ml、または約10 mg/ml、または約12 mg/ml、または約14 mg/mlまたは約16 mg/mlの量で用いる。バルサルタンの上記の量は、所定の懸濁物形態中に存在する遊離バルサルタンの量を意味する。
本発明のバルサルタン懸濁物形態を含む医薬組成物はまた、微生物、例えば細菌、酵母および菌類などの成長を防止するための防腐剤を含む。適した防腐剤は、クロルヘキシジン; メチルパラベン; プロピルパラベン; ブチルパラベンおよびそれらの塩; ジアゾリジニルウレア(Germall II.RTM); 第４級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウム、フェニルエチルアルコールなどから選択することができる一以上の任意のものである。防腐剤の濃度は、約0.01%ないし約0.5% (w/v)の範囲であり得る。
懸濁物形態において、特定のpHを有すること、そして／または特定のpH範囲内に維持することは望ましい。例えば、バルサルタンは、pH依存性の溶解性を有することが観察される。バルサルタンのような医薬物質についての所定のpHまたはpH範囲は、投与後に最適な吸収またはバイオアベイラビリティーを確保するであろう。pHを制御するために、適した緩衝剤系を使用することができる。また、該緩衝剤系は、所望のpH範囲を維持するのに十分な能力を有するべきである。好ましくは、本発明のバルサルタン経口懸濁物は、4.0付近のpHを有する。好ましくはまた、本発明のバルサルタン懸濁物は、3.0ないし5.0のpH範囲を有する。本発明に有用な緩衝剤系の例には、限定されないが、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、または当該分野で既知の任意の他の適した緩衝剤が含まれる。好ましくは、緩衝剤系には、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどが含まれる。最終懸濁物中の該緩衝剤系の濃度は、該懸濁物に必要な緩衝剤系の強度およびpH/pH範囲のような要因にしたがって変動する。一態様において、該濃度は、最終懸濁物中、0.005ないし0.5 w/v%の範囲内である。
本発明のバルサルタン懸濁物を含む医薬組成物はまた、活性物質の沈降を防止するための懸濁化剤/安定剤を含み得る。時間とともに、沈降は、製品パックの内壁への活性物質のケーキングをもたらし、その結果、再分散および正確な分配が困難となり得る。適した安定剤には、限定されないが、多糖類安定剤、例えばキサンタン、グアーガムおよびトラガカントガムならびにセルロース誘導体HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロースおよびAvicel RC-591(微結晶性セルロース/ナトリウムカルボキシメチルセルロース)が含まれる。別の態様において、ポリビニルピロリドン(PVP)も安定剤として使用することができる。
上記成分に加えて、該バルサルタン経口懸濁物形態はまた、所望により、医薬組成物に通常見られる他の賦形剤、例えば代替溶媒、矯味剤、抗酸化剤、充填剤、酸性化剤、酵素阻害剤およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)(これは、引用により本明細書中に包含される)に記載されるような他の成分を含有する。
バルサルタンは、水に対してわずかに可溶性であるが、アルコールに対してより可溶性である。したがって、代替溶媒の添加は、懸濁物中のバルサルタンの溶解性の向上に役立ち、その結果として対象の身体内の吸収およびバイオアベイラビリティーの向上に役立ち得る。好ましくは、代替溶媒には、メタノール、エタノールまたはプロピレングリコールなどが含まれる。
該バルサルタン懸濁物形態を含む医薬組成物はまた、所望により1種以上の矯味剤を含み得る。矯味剤は、甘味料、香味剤またはそれらの組合せであり得る。甘味料は、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、またはそれらの混合物から選択される糖または糖代用物であり得る。該糖は、最も好ましくはスクロースである。該矯味剤は、典型的に、医薬組成物全体の約0.1重量%または5重量%までである。
本明細書における香味剤は、組成物の風味または芳香を向上し得る物質である。適した天然または合成香味剤は、標準参考文献、例えばFenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)から選択することができる。適した天然香味剤の非限定的な例(その幾つかは、合成剤またはそれらの組合せによって容易に真似することができる。)には、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、キャラメル、チェリー、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、イチジク、生姜、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、甘草、ライム、モルト、マンダリン、糖蜜、ナツメグ、オレンジ、桃、洋梨、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、冬緑樹などが含まれる。また、特に該組成物が小児科用途を主として意図する場合、有用なものは、トゥッティフルッティまたはバブルガムフレーバー、フルーツ香味剤に基づく配合香味剤である。現在、好ましい香味剤には、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクラ(特にセイヨウミザクラ)、ブドウ、バブルガムおよびバニラが含まれる。セイヨウミザクラが特に好ましい。香味剤は、単独でまたは2種以上の組合せで使用することができる。典型的に、香味剤、または香味剤を含むオイルまたはエッセンスは、存在する場合、組成物中、約0.1ないし約5 mg/ml、好ましくは約0.2ないし約3 mg/ml、最も好ましくは約0.5ないし約2 mg/mlの濃度である。
抗酸化剤の例には、限定されないが、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンが含まれる。α-トコフェロールとしてのビタミンEが特に有用である。
充填剤の例には、限定されないが、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、リン酸ジカルシウムおよびマンニトールが含まれる。
酸性化剤の例には、限定されないが、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン酸、カプリン酸、オレイン酸、グルタミン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびカルボマーが含まれる。
本明細書を解釈するために、適当であるならば、以下の定義が適用される。本明細書中に単数形で使用された用語はまた、複数形を含む(逆もまた同様)。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」なる用語は、生物学的にもその他でも所望でないものではない材料を意味し、すなわち、該材料は、如何なる所望でない生物学的効果を生じさせずに、あるいは医薬組成物に含有される他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、個々に、選択された活性剤と共に投与できる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成できる。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適した塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Na、Ca、MgまたはKなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適した酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、一般的に水もしくは有機溶媒または2つの混合物中で実施する。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適した塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)(引用により本明細書に包含される)に見ることができる。
本発明の化合物の「治療上有効量」なる用語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘導するか、症状を改善するか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される「対象」なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
本明細書で使用される、「障害」または「疾患」なる用語は、なんらかの機能の混乱または異常；病的身体または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
本明細書で使用される、すべての疾患または障害における「処置」または「処置する」なる用語は、1つの態様において、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその少なくとも1つの臨床症状の進行を阻止または減少する)ことを意味する。他の態様において、「処置」または「処置する」なる用語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも1つの物理的パラメーターを改善することを意味する。さらなる他の態様において、「処置」または「処置する」は、物理的に(例えば、認識できる症状の安定)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定)のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することを意味する。他の態様において、「処置」または「処置する」なる用語は、疾患もしくは障害の発症または進行または発達の予防または遅延を意味する。また、本明細書で使用される「処置」または「処置する」なる用語は、疾患、障害または状態またはこのような疾患、障害または状態に関連した1以上の症状の再発を防止することを意味する。
本明細書で使用される、本発明において(とりわけ特許請求の範囲において)使用される単数表現および同様の用語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、単に範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図する。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書に包含される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に示されているか、文脈で明らかな矛盾がない限り、任意の適した順序で実施できる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語(例えば「のような」)の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図しない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
本明細書で使用される「医薬」、「活性剤」および「治療剤」なる用語は、本明細書中で互換的に使用され、生物体(ヒトまたは動物)に投与される場合、所望の薬理学的効果を誘発する化学物質または化合物を意味する。それらの化合物の類似体および誘導体(塩、エステル、プロドラッグなどを含む)または所望の薬理学的効果を誘発する具体的に記載された化合物の種類も含まれる。
別の局面において、本発明は、該バルサルタン懸濁物の製造方法を提供する。該方法は、液体媒体中に、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤などを含む成分との混合物をもたらす工程を含む。一般に、該バルサルタン経口懸濁物は、液体媒体中で、これらの様々な成分を均一かつ徹底的に混合することにより製造される。例えば、グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤などのような成分を、水中に溶解させて水溶液を形成させることができ、次いでバルサルタンを該水溶液中に分散させて懸濁物を形成させることができる。さらに、代替溶媒、矯味剤、抗酸化剤、充填剤、酸性化剤、酵素阻害剤などを、所望により該懸濁物に添加することができる。
得られるバルサルタン懸濁物は、10 mlないし30 ml、好ましくは20 mlの液体体積であり得る。そしてバルサルタンは、約0.1 mg/mlないし約16 mg/ml、または約0.25 mg/mlないし約8 mg/ml、または約1 mg/mlないし約4 mg/ml、または約0.25 mg/ml、または約0.5 mg/ml、または約1 mg/ml、または約2 mg/ml、または約4 mg/ml、または約5 mg/ml、または約8 mg/ml、または約10 mg/ml、または約12 mg/ml、または約14 mg/mlまたは約16 mg/mlの範囲の量であり得る。上記のバルサルタンの量は、所定の懸濁物形態中に存在する遊離バルサルタンの量を意味する。このような単位投薬形態は、特定の治療目的、治療段階などにしたがって、1日に1ないし5回投与することに適している。
本発明のさらに別の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置方法であって、このような処置を必要とする対象に治療上有効量のバルサルタン懸濁物の形態の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。好ましい態様において、該懸濁物は、該対象に経口投与される。
本発明の別の局面において、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置用医薬の製造のための、バルサルタン懸濁物の形態の医薬組成物の使用が提供される。
驚くべきことに、本発明のバルサルタン懸濁物は、経口投与したときに、例えば標準バイオアベイラビリティー試験において得られる一貫して高いレベルのバイオアベイラビリティーに関する有利な特性を示す。また、驚くべきことに、薬物動態学的パラメーター、例えば医薬物質吸収および例えば血中濃度として測定されるものは、より予測可能になり、異常吸収を伴う投与の問題は、排除または低減され得る。また、経口投与におけるバルサルタン懸濁物の作用は、患者間-および患者内-用量応答変動も低減する。
本発明の別の局面において、該バルサルタン懸濁物は、第二の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明のバルサルタン懸濁物は、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、ベータブロッカーおよびACE阻害剤などから選択される降圧剤をさらに含むことができる。
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましくはヒドロクロロチアジドである。
有用なCCBは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンからなる群から選択される代表的DHP薬またはそれぞれの薬学的に許容される塩であり、そして好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される代表的非DHP薬またはそれぞれの薬学的に許容される塩である。
ベータ-アドレナリン受容体ブロッカーには、エスモロール(特にその塩酸塩)、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、塩酸ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロール、またはそれぞれの薬学的に許容される塩が含まれる。
ACE阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリレート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの薬学的に許容される塩である。
本発明の具体的な態様を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示する目的で開示されていることが理解されるべきであり、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例1 バルサルタン懸濁物の製造
材料
- DIOVAN(登録商標) 80 mg フィルムコート錠(市販ストック)。
- プラセボDIOVAN(登録商標)錠、基礎番号3761921.006(材料番号850527)。
- Ora-Sweet SF(商標)シロップビヒクル、NDC番号0574-0302-16(グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガムおよび香料を含有する糖非含有アルコール非含有水系ビヒクル; クエン酸およびクエン酸ナトリウムで緩衝化; 防腐剤としてメチルパラベン(0.03%)、プロピルパラベン(0.008%)およびソルビン酸カリウム(0.1%))(Paddock Laboratories, Inc.)。
- Ora-Plus(商標)経口懸濁ビヒクル、NDC番号0574-0303-16(微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、緩衝剤としてクエン酸およびリン酸ナトリウムを含有する懸濁化剤; 消泡剤としてシメチコン; 防腐剤としてメチルパラベンおよびソルビン酸カリウム)(Paddock Laboratories, Inc.)。
- 180 mlの経口液体用アンバーガラス瓶(Huningueから供給) 商品番号30437、PN番号9400120。
- 180 mlのアンバーガラス瓶用安全封鎖、小児用、SK TRIL KS 28 (Huningueから供給) 商品番号32798、PN番号9400062。
- ExactaMed(登録商標)経口シリンジディスペンサー、ミニグリップバッグ中の瓶アダプター付きの10 ml 標準経口ディスペンサー(Baxa Limited、Huningueから供給)、商品番号33022、PN番号9400100。
製造方法
同一の製法で、640 mg/160 mlの原懸濁物製剤を即席で製造する。8個のDIOVAN(登録商標) 80 mg 錠剤を投薬瓶に添加する。目盛付シリンダーを使用して、Ora-Plus(商標) 懸濁ビヒクル80 mlを該瓶に添加し、次いで最小で2分間振盪させる。該懸濁物を少なくとも1時間放置する。放置後、該懸濁物を最小で1分間振盪させる。振盪後、目盛付シリンダーを使用して、80 mlのOra-Sweet(商標) SF シロップビヒクルを該瓶に添加する。最終即時懸濁物を、10秒間振盪させて成分を懸濁させる。
プラセボ経口懸濁物を即席で製造するため、8個のプラセボDIOVAN(登録商標) 錠剤を使用し、640 mg/160 ml 懸濁物について記載した方法と同様の方法を用いて、160 ml懸濁物を製造する。
40 mg/160 ml、80 mg/160 ml、160 mg/160 mlおよび320 mg/160 ml(2 mg/ml)経口懸濁物を即席で製造するため、必要な640 mg/160 ml懸濁物の量を使用し、その後、プラセボ経口懸濁物を用いて希釈して最終体積160 mlを製造する。各経口懸濁物について必要な体積を、表1に列挙する。
全ての濃度について、10 ml経口分注シリンジを使用して、320 mg/160 ml懸濁物を除き、必要な640 mg/160 ml経口懸濁物の体積を測定する。320 mg/160 ml経口懸濁物について、目盛付シリンダーを使用して、必要な640 mg/160 ml懸濁物の体積を測定する。全ての濃度について、目盛付シリンダーを使用して、必要な0 mg/160 ml懸濁物の体積を測定する。
40 mg/160 ml、80 mg/160 ml、160 mg/160 mlおよび320 mg/160 ml経口懸濁物を製造するため、必要な640 mg/160 ml経口懸濁物の体積を、空のアンバーガラス瓶中に分注する。目盛付シリンダーを使用して、必要な0 mg/160 mlの体積を同じ瓶に添加する。得られた懸濁物を、10秒間振盪させて成分を懸濁させる。
Figure 2011500577
実施例2 バイオアベイラビリティー研究
バルサルタンの懸濁物製剤を臨床研究において使用して、1ないし16歳の子供における薬物動態および1ないし5歳の子供における効力を特徴付ける。該懸濁物製剤は現在市販されているバルサルタン錠に対して顕著な変更にあたるため、この研究を行い、80 mg バルサルタン錠(Diovan(登録商標))1個と比較した4 mg/mlバルサルタン即時経口懸濁物20 mLのバイオアベイラビリティーを決定する。研究は、健康な対象において、二方法二期間交差研究計画(two-way, two period crossover study)を用いて、7日間の投与間のウォッシュアウト期間で行う。薬物動態学的サンプルを投与24時間後まで集める。合計32人の健康な男性対象を該研究に登録し、30人の対象が両処置期間を完了し、そして該データを薬物動態学的分析に含ませる。薬物動態学的結果および統計的結果を表2にまとめる。この研究結果は、懸濁物および錠剤として投与した場合、バルサルタンがそれぞれ平均Tmax 1.6時間および2.7時間で迅速に吸収されることを示す。Cmaxとして決定されるバルサルタン吸収速度は、懸濁物製剤で、市販錠剤に比べて1.93倍高い。AUC0-tおよびAUC0-infとして評価されるバルサルタン吸収度はまた、懸濁物製剤で、それぞれ1.58倍および1.56倍高い。これらの結果は、バルサルタン溶液が、バルサルタンカプセルに比べてより高いバイオアベイラビリティーをもたらすという以前の観察と類似する。
Figure 2011500577
10 mg バルサルタン錠を使用して、年齢6歳ないし16歳の小児科患者における用量応答および安全性を決定する。相対的バイオアベイラビリティーを決定するために、非盲検の単回投与の二期間交差研究を、24人の健康な対象において行う。対象は、4 x 10 mgバルサルタン錠剤(臨床サービス形態: Clinical Service Forms)または市販の40 mgバルサルタン錠のいずれかをランダムに投与され、そして全ての対象が両方の処置期間を完了した。両方の処置において、バルサルタンの血漿濃度を投与後48時間までモニターする。統計的分析を含む薬物動態学的結果を表3にまとめる。研究結果は、両方の処置において、バルサルタンが中央値Tmax 2.5ないし3.0時間で迅速に吸収されたことを示す。Cmaxとして測定されるバルサルタン吸収速度は、40 mg市販錠剤に比べて、4 x 10 mg錠剤が8%高い。また、AUC0-tおよびAUC0-infとして測定される吸収度は、4 x 10 mgバルサルタン錠剤が約12%高い。CmaxおよびAUCについて対象間変動(CV%)は、24%ないし40%の範囲内であったので、バルサルタンのCmaxおよびAUCにおいて観察された差は、有意とはいえない。
Figure 2011500577
新規80 mgバルサルタン小児科用錠剤を臨床試験に使用するために開発し、小児科患者における安全性および効力を決定し、そして盲検用に保存する(preserve blinding)。したがって、新規80 mgバルサルタン小児科用製剤のバイオアベイラビリティーを、80 mgバルサルタン市販錠剤に対して特徴付ける。非盲検の単回投与の二期間ランダム交差研究計画を使用して、研究を24人の健康な対象において行う。全ての24人の対象は、該研究を完了し、そして薬物動態学的データ分析に含まれる。バルサルタンの血漿濃度を、投与後48時間までモニターする。薬物動態学的結果は、統計的分析を含む結果であり、これを表4にまとめた。研究結果は、バルサルタンが単回投与後、両方の製剤で同様にTmax 約3.0時間で迅速に吸収された。バルサルタンの吸収速度(Cmax)および吸収度(AUC0-tおよびAUC0-∞)の両方について、90% CIは、それぞれ推定値が1.11および1.09である間隔の上限をわずかに上回った。バルサルタン吸収速度および吸収度のわずかな上昇は、バルサルタンPKの変動が同じ研究において30%ないし50%の範囲内であることに関係しない。
Figure 2011500577
略語
- AUC0-t 0時間からt時間までの血清濃度-時間曲線下の領域、対数線形台形公式を使用。LOQ未満の濃度が0に設定され、したがって計算から排除される。実際のサンプル収集時間を使用する。0-tがτとして示される場合、これは投与間隔下のAUCを示す。
- AUC0-∞ 0時間から無限大時間までの血清濃度-時間曲線下の領域。Clastが終末排泄相の線形低下からのLOQを上回る最後のサンプリング時点での推定濃度である場合、無限大に対する外挿のためにClast/λzを使用する。
- Cmax 単回投与後の最大血清濃度
- CLCR クレアチニンクリアランス
- CLp 静脈内投与後の用量/AUC0-∞として算出した血漿または血清クリアランス
- F 全身的に利用可能な用量の画分
- FDA 食品および医薬投与
- i.v. 静脈内
- LOQ 定量限界
- LLOQ 定量下限
- p.o. 経口
- R 累積指数、AUCτ定常状態/AUCτ単回投与として計算される。
- t1/2、λz 見かけ上の終末排泄半減期(t1/2)または速度定数(λz)、少なくとも3個の連続したデータ点から、r2値≧0.75を用いて計算される。
- tmax 観察された最大血漿濃度までの時間
本発明をその具体的な態様を参照して上記に記載してきたが、多くの変更、改変および変形が、本明細書に開示される本発明の概念から逸脱することなく行われ得ることは明らかである。したがって、このような全ての変化、改変および変形が添付の特許請求の範囲の精神および範囲内であることが意図される。本明細書に引用される全ての特許出願、特許および他の文献は、それらの全体が引用により本明細書中に包含される。

Claims (13)

  1. (a)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、
    (b)グリセロールまたはシロップまたはそれらの混合物、防腐剤、緩衝剤系および懸濁化剤/安定剤から選択される少なくとも1種または2種以上の成分
    を含む、懸濁物形態の経口投与用医薬組成物。
  2. バルサルタンを約0.1 mg/mlないし約16 mg/mlの量で用いる請求項１に記載の医薬組成物。
  3. バルサルタンを約0.25 mg/mlないし約8 mg/mlの量で用いる請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 該緩衝剤系が該組成物のpHを約3.0ないし約5.0の範囲内に維持する請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 該緩衝剤系がpH 4.0に維持する請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 該緩衝剤系が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 該防腐剤が約0.01%ないし約0.5%(w/v)である請求項１に記載の医薬組成物。
  8. さらに代替溶媒、矯味剤、充填剤、酸性化剤、抗酸化剤またはそれらの混合物を含む請求項１に記載の医薬組成物。
  9. さらに第二の降圧剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 該降圧剤が利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、ベータブロッカーおよびACE阻害剤から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 降圧剤がヒドロクロロチアジドである請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の医薬組成物を、そのような処置が必要な対象に投与することを含む、方法。
  13. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置用医薬を製造するための、懸濁物形態の経口投与用医薬組成物の使用。
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