JP2010515682A - 喘息などの5−リポキシゲナーゼ活性上昇および/またはロイコトリエン活性上昇に関連する状態における使用のためのr−ジロートン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2007年1月5日提出の米国特許仮出願第60/879,273号の恩典を主張し、その全教示は参照により本明細書に組み入れられる。
酵素5-リポキシゲナーゼは、5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-HETE)ならびにロイコトリエンを生成する経路におけるアラキドン酸の代謝の第一段階を触媒する。ロイコトリエン(例えば、LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4を含む)は、好中球および好酸球遊走の誘導、白血球接着、毛細管透過性上昇、および平滑筋収縮を含むいくつかの生物効果を有すると認識されており、これらは次いで炎症、浮腫、粘液分泌、および気管支収縮に寄与する。したがって、5-リポキシゲナーゼ活性を阻害する化合物は、そのような生物効果に関連する疾患または状態の治療および/または予防において有用である。
本明細書において用いられる「a」または「an」は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数を意味すると理解される。
(S)-ジロートンまたは(-)-ジロートンの構造を以下の式(III)に示す。
本発明の方法は、患者に実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートンを含む組成物を投与する段階を含む。本明細書において用いられる実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートンは(R)-ジロートンである。「実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン」および「実質的に(S)-ジロートンを含まない(R)-ジロートン」なる語句は本明細書において交換可能に用いられる。ジロートンを含む組成物は、組成物中のジロートンの少なくとも80重量%が(R)-ジロートンであり、組成物中のジロートンの20%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。もう一つの態様において、組成物は、ジロートンの少なくとも85重量%が(R)-ジロートンであり、ジロートンの15%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。さらにもう一つの態様において、組成物は、ジロートンの少なくとも90重量%が(R)-ジロートンであり、ジロートンの10%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。もう一つの態様において、組成物は、ジロートンの少なくとも95重量%が(R)-ジロートンであり、ジロートンの5%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。さらにもう一つの態様において、組成物は、ジロートンの少なくとも97重量%が(R)-ジロートンであり、ジロートンの3%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。さらなる態様において、組成物は、ジロートンの少なくとも99重量%が(R)-ジロートンであり、ジロートンの1%以下が(S)-ジロートンである場合に、実質的に(S)-ジロートンを含まない。もう一つの態様において、本発明の方法は、光学的に純粋な(R)-ジロートンまたは実質的に光学的に純粋な(R)-ジロートンを含む組成物を投与する段階を含む。(R)-ジロートンは、組成物中のジロートンの少なくとも95重量%が(R)-ジロートンである場合に、「実質的に光学的に純粋」である。もう一つの態様において、(R)-ジロートンは、組成物中のジロートンの少なくとも97重量%が(R)-ジロートンである場合に、実質的に光学的に純粋である。さらなる態様において、(R)-ジロートンは、組成物中のジロートンの少なくとも99重量%が(R)-ジロートンである場合に、実質的に光学的に純粋である。本明細書において用いられる「ラセミの」とは、化合物の(-)および(+)鏡像異性体または(S)-および(R)-鏡像異性体の混合物を意味し、ここで(-)および(+)鏡像異性体または(S)-および(R)-鏡像異性体はほぼ1:1の比で存在する。
本発明を以下の実施例によって例示するが、これらはいかなる様式でも限定を意図するものではない。
ラセミジロートンおよび(R)-ジロートンの血漿濃度-時間特性を、ゲルキャップ中10mg/kgのラセミジロートンまたは5mg/kgの(R)-ジロートンのいずれかを経口投与したビーグル犬で評価した。経口投与に続き、投与後48時間までの選択した時点で血液試料を試験動物からナトリウム-EDTA抗凝血チューブに採取し、血漿へと処理し、LC-MS/MS法でジロートン濃度を分析した。LC-MS/MS法は水中0.1%トリフルオロ酢酸とメタノールの勾配HPLCシステム(Zorbax SB-C18 4.6×30mmカラムを用いて4分間、最初は45:55から10:90%まで、流速1.5mL/分)を用いた。ジロートンの保持時間は2.0分であった。分析の内部標準としてジロートンの安定標識体を用いた。HPLC溶出液のエレクトロスプレーイオン化による質量分析をSRMモード(ESI 3.5kV;チューブレンズ電圧71.0;キャピラリーオフセット40.3;L11 -24.3;キャピラリー温度350℃;ドウェル100msec;衝突エネルギー15eV)で実施した。試験試料中のジロートンの血漿濃度を、標準濃度-ピーク面積/高さプロットから試料ピーク面積/高さプロットの内挿により推定した。血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)を、台形公式を用いての非コンパートメント薬物動態分析(WinNonlin, Pharsight, Mountain View, CA)により計算した。
ラセミおよび(R)-ジロートンの薬力学をイヌの新鮮全血においてエクスビボで評価するために、0.5mlの一定量を試験の各薬力学試料から取り出した。0.5mlの血液をそれぞれ個々にラベルを付けた1.5mlポリプロピレンチューブに入れた。5mMのカルシウムイオノフォアA23187溶液(DMSO中)5μlを各試料に加え、ボルテックスで10秒間混合した。全血中のA23187の最終濃度は50μMであった(最終DMSO濃度は1%であった)。混合後、各試料を37℃の循環水浴に入れ、30分間インキュベートした。インキュベーション後、各試料を水浴から取り出し、30分間インキュベートした。インキュベーション後、各試料を水浴から取り出し、直ちに氷上に2分間置いた。2分後、試料を氷から取り出し、直ちにEppendorf Microfuge(VWR Scientific, USA)により14,000rpm、室温で2分間遠心分離した。遠心分離後、上清(血漿)を回収し、EIA緩衝液(1Mリン酸緩衝液、pH7.4)中で希釈し、-80℃でアッセイまで保存した。LTB4のレベルを、酵素イムノアッセイにより分析した(Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Michigan)。
ラセミおよび(R)-ジロートンの効力を、新鮮ヒト全血中で、基本的にはCarter et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1991: 256:929の方法により評価した。簡単に言うと、各供血者からの0.5mlのヘパリン加(20 USP U/ml)ヒト血液を媒体(DMSO)、または様々な濃度のラセミジロートン、(R)-ジロートンもしくは(S)-ジロートン(DMSO中で調製)と共に37℃で15分間インキュベートした。エイコサノイド生合成を、DMSO中のカルシウムイオノフォアA23187を最終濃度50μM(最終DMSO濃度1%)まで加えることにより開始した。試料をA23187存在下、37℃でさらに30分間インキュベートした。氷浴中で2分間冷却し、続いて遠心分離することにより、反応を停止した。次いで、血漿をEIA緩衝液(1Mリン酸緩衝液、pH7.4)中に回収し、次いで-80℃でアッセイまで保存した。LTB4のレベルを、酵素イムノアッセイにより分析した。
雄BALB/cマウスを第1日目および14日目にオボアルブミン(10μg)で腹腔内(i.p.)感作した。アレルギー性肺炎症反応を誘発するために、第29、30および31日目にマウスにオボアルブミン(100μg)(または擬似群には食塩水)による鼻内(i.n.)曝露を3回行った。感作期間の後、動物を第29、30および31日目のオボアルブミン曝露の30分前に以下の治療法で経口治療した:ラセミジロートン(10mg/kg、1日4回(qid))、モンテルカスト(0.17mg/kg、1日1回(qd))、デキサメタゾン(4mg/kg、1日1回(qd))。最後の曝露の24時間後(1群あたりn=16、2つの別の試験を合わせた)、動物を屠殺し、気管支肺胞洗浄(BAL)を行った。炎症細胞による気道の浸潤をサイトスピン、顕微鏡検査および/またはフローサイトメトリーにより定量した。ジロートンおよびモンテルカストの用量レベルおよび頻度を、ヒト臨床使用に近似させるよう選択した。ジロートン、モンテルカストおよびデキサメタゾンをそれぞれの「qid」および「qd」対照群と比較した。
雄BALB/cマウスをTaconic Labs(Taconic, NY)から入手し、OVAを含まない(オボアルブミンを含まない)飼料で維持した。少なくとも5日間の平衡化後、動物をOVAに感作させ、次いで以下の手順で曝露した。第1日目および14日目に、10μLの量の2mg Al(OH)3(水酸化アルミニウム(Aldrox))に乳化した10μg OVAの腹腔内(ip)注射により感作を行った。第29、30および31日目に、イソフルラン浅麻酔下で20μL(10μL/鼻孔)のOVA(1mg/mL)の鼻内滴下によるアレルゲン曝露を行った。
Claims (38)
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、結膜炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約450ミリグラムから約1200ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約450ミリグラムから約1200ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- ジロートンを1日に約500ミリグラムから約1000ミリグラムの1日量で投与する、請求項1または2記載の方法。
- ジロートンを1日に約600ミリグラムから約900ミリグラムの1日量で投与する、請求項3記載の方法。
- ジロートンを1日に約600ミリグラムの1日量で投与する、請求項1または2記載の方法。
- ジロートンを1日に約900ミリグラムの1日量で投与する、請求項1または2記載の方法。
- ジロートンを1日に約1000ミリグラムの1日量で投与する、請求項1記載の方法。
- ジロートンを1日に約1200ミリグラムの1日量で投与する、請求項1または2記載の方法。
- 前記用量を経口的に投与する、請求項1または2記載の方法。
- 前記1日量を1回の1日量として投与する、請求項1または2記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項1または2記載の方法。
- 前記1日量を1回の1日量として投与する、請求項3記載の方法。
- 前記1日量を1回の1日量として投与する、請求項4記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項4記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項4記載の方法。
- 組成物が、少なくとも90重量%の(R)-ジロートンおよび10重量%以下の(S)-ジロートンであるジロートンを含み、該パーセントが組成物中のジロートンの全重量に基づいている、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、少なくとも95重量%の(R)-ジロートンおよび5重量%以下の(S)-ジロートンであるジロートンを含み、該パーセントが組成物中のジロートンの全重量に基づいている、請求項16記載の方法。
- 組成物が、少なくとも99重量%の(R)-ジロートンおよび1重量%以下の(S)-ジロートンであるジロートンを含み、該パーセントが組成物中のジロートンの全重量に基づいている、請求項17記載の方法。
- 組成物を錠剤として投与する、請求項1または2記載の方法。
- 組成物を制御放出製剤で投与する、請求項1または2記載の方法。
- 前記状態が喘息である、請求項1または2記載の方法。
- 前記状態が中等症持続型喘息および重症持続型喘息からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、結膜炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約600ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約600ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 前記1日量を1回の服用として投与する、請求項23または24記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項23または24記載の方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、結膜炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約900ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約900ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 前記1日量を1回の服用として投与する、請求項27または28記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項27または28記載の方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、結膜炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該(R)-ジロートンを1日に約1000ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、心筋梗塞、および卒中からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該(R)-ジロートンを1日に約1000ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 前記1日量を1回の服用として投与する、請求項31または32記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項31または32記載の方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、結膜炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約1200ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 患者に(i)実質的に(S)-ジロートンを含まないジロートン;および(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を含む、喘息、関節リウマチ、痛風、乾癬、アレルギー、鼻炎、成人呼吸障害症候群、慢性閉塞性肺疾患、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、虚血/再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鼻ポリープ症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器合胞体ウイルス、シェーグレン-ラルソン症候群、鎌状赤血球病、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群より選択される状態を患っている患者においてその状態を治療する方法であって、該ジロートンを1日に約1200ミリグラムの1日量で投与する、方法。
- 前記1日量を1回の服用として投与する、請求項35または36記載の方法。
- 前記1日量を2回の服用として投与する、請求項35または36記載の方法。
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