JPH08510252A

JPH08510252A - 光学的に純粋な（＋）‐ジロイトンを用いた方法および組成

Info

Publication number: JPH08510252A
Application number: JP6525649A
Authority: JP
Inventors: グレイ・ナンシー・エム
Original assignee: セプラコール・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 1996-10-29
Also published as: WO1994026268A1; US20010009917A1; AU6786794A; EP0697868A4; EP0697868A1; CA2161777A1; AU6993798A

Abstract

(57)【要約】人体における喘息、リュウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎を、光学的に純粋な（+）-ジロイトンを利用し、ジロイトンのラセミ混合物に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら治療する方法と組成である。（+）-ジロイトンは5-リポキシゲナーゼの抑制剤であり、故に高ロイコトリエン含量に関係する他の症状の治療に有効である。（+）-ジロイトンはまた、酸化防止剤であり、故にアテローム性動脈硬化症の治療、防止にも有効である。

Description

【発明の詳細な説明】光学的に純粋な（+）-ジロイトンを用いた方法および組成発明の背景本発明は光学的に純粋な（+）-ジロイトンを含有する物質の新規組成に関するものである。この組成は、喘息、潰瘍性大腸炎、リュウマチ性関節炎、乾蘚、アレルギー性鼻炎等、5-リポキシゲナーゼの選択的抑制が有効であると思われる疾患を治療するに際して効果のある活性を有する。（+）-ジロイトンの酸化防止作用によって、これらの組成はアテローム性動脈硬化症の治療にも有用である。光学的に純粋な（+）-ジロイトンは、ジロイトンのラセミ混合物の投与に伴う頭痛、吐き気、疲労感、下痢、消化不良、悪寒、眩暈および知覚異常を含む、しかしそれに限定されない悪影響を、十分に抑えながらこの治療を行う。さらに、上記で説明された人体における症状を、人体に対してジロイトンの（+）-異性体を投与することによって、ジロイトンのラセミ混合物に伴う悪影響を十分に抑えながら治療する方法が開示されている。これらの組成および方法の活性化合物は、ジロイトンの光学異性体である。ラセミ混合物の調製は、アメリカ特許第4,873,259号およびヨーロッパ出願279263 号に説明されている。ジロイトンの医薬的化学性質は、ベル（Bell）その他のインターナショナルジャーナルオブイミュノファーマコロジー（Intl．J．I mm.Pharmacol.）14，505-510（1992）、アブラハム（Abraham）その他のヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Europ．J．Pharmacol.）217，1 19-126（1992）、カーター（Carter）その他のジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティクス（J．Pharm．Exp．The r.）256，929-937（1991）、およびサイロイス（Sirois）その他のエイジェンツアンドアクションズ（Agents and Actions）34，117-120（1991）に説明されている。化学的には、活性化合物はN-（1-ベンゾ［b］チエン-2-イルエチル） -N-ヒドロキシユリア（N-（1-benzo［b］thien-2-ylethyl）-N-hydroxyurea）の（+）-異性体で、以下ジロイトンと呼ぶ。これはＩ式に示されるようにＲの立体化学的絶対配置を有すると思われる。本発明の主題である（+）-ジロイトンは、現在のところ市販されていない。報告されている全ての医薬的化学性質は、研究目的でのみ入手可能なラセミ混合物を使用したものである。多くの光学活性な有機化合物が存在している。すなわち、それら化合物は、平面偏光面を回転させる。光学活性な化合物を表すには、分子のキラル中心の周りの絶対配置を表記するため、接頭辞D、LまたはR、Sが用いられている。接頭辞d 、lまたは（+）、（-）は、化合物による平面偏光の回転の方向を示すために用いられている。（-）または１は、その化合物が左旋性であることを表し、（+）またはdの接頭辞を伴う化合物は右旋性である。立体化学的絶対配置と鏡像異性体の回転に対するの命名法の間には相関性がない。従って、D-乳酸は、（-）-乳酸でもあり、L-乳酸は（+）-乳酸でもある。化学構造が与えられると、そのキラルな化合物は、その鏡像が互いに重なり合わない点を除いて同一である、一対の鏡像異性体として存在する。特殊な立体異性体が鏡像異性体と呼ばれることがあり、このような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物、またはラセミ混合物と呼ばれる。立体化学的純度が製薬分野においては重要であり、最も一般的な20の処方薬剤のうち12がキラリティーを示す。該当する例が、ベーターアドレナリン効果抑制剤のL形であるプロプラノロールであり、そのD-鏡像異性体の100倍の効果を有することが知られている。さらに、特定の異性体が、単に不活性であるというよりもむしろ実際には有害である可能性があるため、光学的純度は重要である。例えば、妊娠中の朝の吐き気を抑制する処方では、サリドマイドのD-鏡像異性体は、安全で効果的な鎮静剤であったことが示唆されている一方、対応するL-鏡像異性体は強い催奇剤であると思われている。ラセミジロイトンを（+）-ジロイトン及び（-）-ジロイトンに分離することは開示されていない。しかしながら、L-（+）-乳酸からの（+）-異性体のエナンチオ選択的合成が、ヒアオ（Hsiao）およびコラサ（Kolasa）のテトラヒドロンレターズ（Tetra．Letters）33，2629-2632（1992）に述べられている。S-（-） -ジロイトンの選択的グルクロニド化と、犬の肝臓ミクロソーム内のR-異性体によるその反応の強化が、スウィニー（Sweeny）およびネランズ（Nellans）のジャーナルオブバイオロジカルケミストリー（J．Biol．Chem.）267，13171 -13174（1992）で報告されている。個々の鏡像異性体の医薬的化学性質は報告されていない。米国における臨床試験では、ラセミジロイトンは、リュウマチ性関節炎用（ワインブラット（Weinblatt）その他のジャーナルオブリュウマトロジー（J． Rheumatology）19，1537-1541（1992））、喘息用（イスラエル（Israel）その他のニューイングランドジャーナルオブメディシン（N．Eng．J．Med. ）323，1740-1744（1990））、潰瘍性大腸炎用（ロールセン（Laursen）その他のランセット（Lancet）335，683-6835（1990））、およびアレルギー性鼻づまり用（ナップ（Knapp）のニューイングランドジャーナルオブメディシン（N．Eng．J．Med.）323，1745-1748（1990））に用いられている。予備臨床研究の結果は、ラセミジロイトンがロイコトリエン生成物を抑制するので、これらすべての疾患症状に臨床的に有用である可能性があることを示している。ロイコトリエンは、アラキドン酸から産生される強力な生体物質の一種で、人体に一連の機能障害をもたらすことに関係すると考えられている。ロイコトリエンが喘息反応の一因であり、他の炎症性疾患の仲介物質であることが、かなりの証拠によって示唆されている（カーター（Carter）その他の前掲引用書参照）。幾つかの5-リポキシゲナーゼ代謝産物が、病的な反応を受ける部位で発生する可能性が大きく、これら代謝産物が一斉に作用して臨床的症状を引き起こすため、代謝産物の立体配座の形成を抑制して治癒的効果を上げることが有利であると考えられる。5-リポキシゲナーゼが、アラキドン酸からロイコトリエンへの転化における最初の酵素経路であるため、その抑制はすべての炎症性代謝産物の生成を減少させる筈である。ラセミジロイトンは、人体の血小板12-リポキシゲナーゼ、大豆15-リポキシゲナーゼまたはヒツジ精嚢シクロオキシゲナーゼには僅かな抑制効果しかないが、哺乳類の5-リポキシゲナーゼを極めて選択的に抑制することが発見されている。志願被験者に、４週間にわたって１日２回800mgを経口投与したところ、LTB₄が75％から85％減少し、統計的にリュウマチ関節炎症状にかなりの向上をもたらす結果を得た。（ワインブラット（Weinblatt）その他の前掲引用書参照。）ラセミジロイトンの投与を受けた患者の100％が４週間の試験投与の間に好ましくない症状を訴えた。その症状には頭痛、吐き気、疲労感、下痢、消化不良、悪寒、眩暈、知覚異常および感染が含まれていた。予備臨床試験においては、ラセミジロイトンはすべての被試験種に素早く吸収され、Tmax値は15分から１時間の間にわたった。経口研究から推定されたラセミ化合物の半減期は、猿においては20分、犬においては７時間と、種によって著しく多様であった。臨床試験が今までのところ、リュウマチ性関節炎、喘息、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻づまりに限定されているものの、ラセミジロイトンは、その5-リポキシゲナーゼ抑制作用によって、痛風、乾蘚、成人呼吸困難症候群（ARDS）、クローン病、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患、心筋または脳損傷による貧血の治療にも有用である可能性がある。従って、ジロイトンのラセミ混合物の利点を備え、上述のような欠点を持たない化合物を見いだすことが、特に望ましいと思われる。発明の要約ジロイトンの光学的に純粋な（+）-異性体が、喘息、潰瘍性大腸炎、リュウマチ性関節炎、乾蘚、アレルギー性鼻炎等、5-リポキシゲナーゼの抑制作用が有効であると思われる疾患を治療するために効果的な薬剤であることが判明している。これはアテローム性動脈硬化症の治療にも有用である。ジロイトンの光学的に純粋な（+）-異性体は、頭痛、吐き気、疲労感、下痢、消化不良、悪寒、眩暈、知覚異常を含む、しかしそれに限定されないラセミジロイトンが与える悪影響を、十分に抑えながら効果的な治療を行う。本発明はさらに、ジロイトンの光学的に純粋な（+）-異性体を投与することによって、ジロイトンのラセミ混合物に伴う悪影響を十分に抑えながら、人体における上記症状を治療する方法も含んでいる。発明の詳細な説明本発明は、喘息を治療する方法を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩を、このような治療を必要とする人体に投与することから成り、そこにはその（-）-立体異性体が実質的に含まれず、その量は喘息症状を緩和するに十分なものとする。本方法は、ジロイトンのラセミ混合物に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量を調製することで、ラセミ化合物の投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えるものである。本発明は、喘息に苦しむ人の治療に用いる組成を含み、これはある量の（+）- ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないもので構成され、その量は喘息症状を緩和するに十分なものとする。好ましくはその量は、ラセミジロイトンに伴う悪影響を引き起こすには不十分な量とする。本発明は更に、人体のリュウマチ性関節炎を治療する方法を含み、これはこのような治療を必要とする人体に、リュウマチ性関節炎の症状を緩和するに十分な量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体が実質的に含まれないものを投与することから成るものとする。本方法は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量を調製することで、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えるものである。更に本発明は、リュウマチ性関節炎を患う人の治療に用いる組成を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（ -）-立体異性体を実質的に含まないもので構成され、その量は前記症状を緩和する又は軽減するに十分なものとする。好ましくはその量は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量とする。本発明は更に、人体の潰瘍性大腸炎を治療する方法を含み、これはこのような治療を必要とする人体に、潰瘍性大腸炎の症状を緩和するに十分な量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体が実質的に含まれないものを投与することから成るものとする。本方法は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量を調製することで、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えるものである。加えて本発明は、潰瘍性大腸炎を患う人の治療に用いる組成を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）- 異性体を実質的に含まないもので構成され、その量は前記症状を緩和する又は軽減するに十分なものとする。好ましくはその量は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量とする。本発明の更なる特徴は、人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状を治療する方法を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩を、このような治療を必要とする人体に投与することから成り、そこにはその（-）-立体異性体が実質的に含まれず、その量は前記高ロイコトリエン含量を減少するに十分な量であるものとする。本方法は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量を調製することで、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えるものである。人体における高ロイコトリエン含量に伴う症状には、アレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群（ARDS）、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患、心筋または脳損傷による貧血が含まれるが、これらに限定されるものではない。更に本発明は、人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状の治療に用いる組成を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-異性体を実質的に含まないもので構成され、その量は前記症状を緩和するに十分なものとする。好ましくはその量は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量とする。本発明は更に、人体のアテローム性動脈硬化症を治療する方法を含み、これはこのような治療を必要とする人体に、アテローム性動脈硬化プラークを減少するに十分な量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与することから成るものとする。本方法は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量を調製することで、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えるものである。加えて本発明は、アテローム性動脈硬化症を患う人の治療に用いる組成を含み、これはある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-異性体を実質的に含まないもので構成され、その量はアテローム性動脈硬化プラークを減少するに十分な量とする。好ましくはその量は、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量とする。ジロイトンのラセミ混合物（すなわち、２つの鏡像異性体が１：１で混合しているラセミ混合物）は、その選択的で強力な5-リポキシゲナーゼの抑制作用によって、抗喘息および抗炎症機能を示し、高ロイコトリエン含量に関係する種々の症状および疾患の治療とその症状の軽減を行うものである。ラセミ混合物はまた、脂質の酸化変形を抑制するので、抗アテローム性動脈硬化機能を呈する。しかしながら、このラセミ混合物は有効性が期待されるものの、悪影響を引き起こす。光学的に純粋な又は実質的に光学的に純粋な（+）-ジロイトンの異性体を用いることで有効性が高められ、悪影響が減少し、従って治療指数が向上する結果となる。ゆえに、ラセミ混合物を投与するよりもジロイトンの（+）-異性体を使用することがより望ましいものとなる。ここで、「悪影響」なる用語は、頭痛、吐き気、疲労感、下痢、消化不良、悪寒、眩暈および知覚異常を含むがそれに限定されるものではない。ここで用いられている「その（-）-立体異性体を実質的に含まない」なる用語は、少なくとも90重量％の（+）-ジロイトンと10重量％以下の（-）-ジロイトンを含む組成を意味する。より好ましい実施例では、「（-）-異性体を実質的に含まない」なる用語は、少なくとも99重量％の（+）-ジロイトンと１重量％以下の（-）-ジロイトンを含む組成を意味する。最も好ましい実施例では、ここで用いられている「その（-）-立体異性体を実質的に含まない」なる用語は、99重量％より大きい（ +）-ジロイトンを含む組成を意味する。これらの百分率は組成中のジロイトンの総量に基づくものである。「実質的に光学的に純粋なジロイトンの（+）-異性体」、「実質的に光学的に純粋な（+）-ジロイトン」および「光学的に純粋なジロイトンの（+）-異性体」、「光学的に純粋な（+）-ジロイトン」も上述の量を含有する。ここで用いられている「喘息を治療する」なる用語は、そのような症状を治療、緩和、又は軽減することを意味し、それにより呼吸困難、気管支収斂、粘液過剰分泌、粘液腺毛排除の低下といった症状を除去する。ここで用いられている「リュウマチ性関節炎を治療する」なる用語は、そのような症状を治療、緩和、又は軽減することを意味し、それにより関節の痛みや虚弱、関節の腫れ、運動性の欠如といった症状を除去する。ここで用いられている「潰瘍性大腸炎を治療する」なる用語は、そのような症状を治療、緩和、又は軽減することを意味し、それにより下痢、軟便、直腸出血、腹痛、直腸痛、便意逼迫といった症状を除去する。ここで用いられている「高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状を治療する」なる用語は、高ロイコトリエン含量に関係する疾患を治療、緩和、又は軽減することを意味し、それにより前述の症状の徴候を除去する。このような症状の中にはアレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患、心筋または脳損傷による貧血がある。ここで用いられている「アテローム性動脈硬化症を治療または防止する」なる用語は、患者のアテローム性動脈硬化プラークを減少させ、それにより発作、心筋梗塞、関連の心臓血管閉塞発生の可能性が減少する。ジロイトンのラセミ混合物の化学合成は、先に引用したアメリカ特許第4,873, 259号で述べられた方法により実施することができる。ジロイトンの（+）-異性体は、ジロイトンの鏡像異性体の分割またはその前駆物質の分割によって得ることができ、その手段として、分割後に開裂できるキラルなハロゲン化物を用いたアルキル化といった従来の手段がある。例えば、ドイツ出願4,035,455号（コール（Kohl）その他）は、フェンチルクロロメチルエーテルを用いてアルコキシメチルエーテルを生成し、ラセミアルコールを分割することに応用できる方法を開示している。当業者に知られている他の標準的な分割方法として、単一結晶化およびクロマトグラフ分割を含んだものが使われているがこれに限定されるものではない。（例えば、イー．エル．エリール（E.L．Eliel）のステレオケミストリーオブカーボンコンパウンズ（Stereochemistry of Carbon Comp ound）、マックグラウヒル（McGraw Hill）（1962）や、ウィレン（Wilen）及びロックミュラー（Lochmuller）の「テーブルズオブリゾルビングエイジェンツ」（”Tables of Resolving Agents”）、ジャーナルオブクロマトグラフィー（Journal of Chromatography）113，283-302（1975）を参照のこと。）ヒアオ（Hsiao）およびコラサ（Kolasa）のテトラヒドロンレターズ（Tetra ．Letters）33，2629-2632（1992）には、L-（+）-乳酸からのエナンチオ選択的合成による（+）-ジロイトンの合成が記載されている。疾患の急性または慢性処置における（+）-ジロイトンの予防用、治療用投与量は、治療される症状の重さと性質、および投与経路によって異なる。投与量および恐らくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および反応によって異なる。一般的に、ここに説明された症状に対する（+）-ジロイトンの一日の総投与量は、１回又は分割投与で約200mgから約2gの範囲である。好ましくは、一日の投与量の範囲は１回又は分割投与で約400mgから約1600mgであるものとし、最も好ましくは、一日の投与量の範囲は１回又は分割投与で約600mgから約1200mgであるものとする。患者に処置を施すに際して、治療は最初、低い投与量、恐らくは約40 0mgから約600mgで開始され、患者の全体的な反応によって約1200mgかそれ以上まで増やすものとする。更に、子供や65歳を超える患者及び腎臓、肝臓の機能障害を有する患者は、最初は低い投与量を受けること、個々の反応や血液レベルに基づいて滴定されることが推奨される。当業者にとって明らかなように、ある場合にはこれらの範囲外の投与量を用いることが必要になり得る。さらに、臨床医または治療担当医師は、個々の患者の反応に合わせて治療を中断、調製、終了する時と方法を知るということが指摘される。「喘息を緩和するに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分な量」、「リュウマチ性関節炎の症状を緩和するに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分な量」、「潰瘍性大腸炎の症状を緩和するに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分な量」、「アテローム性動脈硬化プラークを減少するに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分な量」、「高ロイコトリエン含量を減少するに十分であるが、前記の悪影響を引き起こすには不十分な量」なる用語は、上述の投与量および投与頻度スケジュールに含まれる。投薬の適切な経路を用いれば、患者に（+）-ジロイトンの効果的な投薬ができる。例えば、口腔、肺、直腸、腸管（皮下、筋肉、静脈）、経皮等の投薬方法を利用することができる。投薬形態には錠剤、トローチ、散布剤、懸濁液、エーロゾル、溶液、カプセル、パッチ等が含まれる。本発明の薬剤組成は、活性成分としての（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩を含み、製薬的に認められる担体、および任意に他の治療成分も含むことができる。「製薬的に認められる塩」または「製薬的に認められるその塩」なる用語は、製薬的に認められる非毒性強塩基から調製される塩をいう。本発明の化合物が極めて弱い酸であるため、塩は製薬的に認められる非毒性塩基、特に無機塩基から調製される。本発明の化合物の製薬的に認められる適切な添加塩基塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛から作られる金属塩が含まれる。任意の塩が作られる場合、ナトリウム塩が特に好ましい。本発明の構成には、懸濁液、溶液、エリキシル剤、エーロゾル、又は固体の投薬形態が含まれる。澱粉、砂糖、及び微細結晶セルロースのような担体、希釈剤、粒状剤、潤滑剤、結合剤、分解剤等が固体経口調剤（粉末、カプセル、錠剤等）の場合に適切であり、固体経口調剤が液体経口調剤よりも好ましい。投与が容易であるので、錠剤とカプセルが最も便利な経口投薬の単位形態として代表され、この場合は固体の薬剤担体が利用される。それが望ましい場合、錠剤は、標準的な水系又は非水系技術を用いて被覆されることができる。上述した一般的な投薬形態に加え、本発明の化合物は、その開示がここに参考資料として取り上げられている、アメリカ特許第3,845,770号、3,916,899号、3, 536,809号、3,598,123号、4,008,719号で述べられているような制限された投薬手段や投薬装置によっても投与できる。経口投与に適した本発明の薬剤構成は、カプセル、カシェー、錠剤、またはエーロゾルスプレーのような個別単位として与えることが可能であり、その各々が、粉末又は顆粒として、或いは水溶液、非水溶液、水中油形エマルジョン、油中水形エマルジョンの溶液又は懸濁液として、前もって設定された量の有効成分を含んでいる。このような構成は、任意の製剤法で調製することができるが、すべての方法が有効成分を、１つ又は複数の必要な成分から成る担体と組み合わせる段階を含んでいる。一般的にその構成は、有効成分を、液体担体又は粉砕された固形担体或いはその双方と、均一かつ密接に混合し、必要とあれば、製品を望ましい形に成形することで調製される。例えば、錠剤は任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形の有効成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または拡散剤と任意に混合して、適切な機械を用いて圧縮することで調製することができる。成形錠剤は、湿らせた粉末化合物と不活性希釈液の混合物を、適切な機械で成形することで調製することができる。望ましくは、各錠剤は約200mgから約600mgの有効成分を含み、各カシェーまたはカプセルは約200mgから約600mgの有効成分を含むものとする。最も好ましくは、錠剤、カシェーまたはカプセルは、経口投与用（+）-ジロイトンを約200mg、約400mg、約600mgのいずれかの投与量を含むものとする。本発明の組成の調製とその有効性を詳細に述べている下記の例を参照することで、本発明を更に明確にする。本発明の目的及び利益から逸脱することなく、物質及び方法について多くの修正が実施できることは、当業者にとって明らかとなろう。 5-リポキシゲナーゼの抑制剤としての光学的に純粋なジロイトンおよびラセミジロイトンの相対活量、効力、特異性は、カーター（Carter）その他のジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティクス（J．Pharm．Exp．Ther.）256，929-937（1991）に記載の方法に従うガラス管内における薬理学的研究により確定できる。この試験は相対活量の定量、効力、及び特異性の測定を介しての治療指数の定量を行う。RBL-1細胞溶解液5-リポキシゲナーゼ抑制効力。癒着性ラット好塩基性白血病（RBL-1）細胞を、トリプシン処理により採取し、pH 6.8の緩衝液中に懸濁し（約3.0×10⁷細胞/mL）、音波処理により溶解する。その溶解液は遠心分離機にかけられ、活性5-リポキシゲナーゼを含む上澄み液は使用時まで冷凍保存される。化合物は、ジャックシック（Jakschik）その他のバイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションズ（Biochem．Biophys．Res．C omm.）95，103-110（1980）に記載の方法を修正して用い、pH6.8の検定緩衝液中に12％RBL-1上澄み液を含む培養液において、5-リポキシゲナーゼ抑制作用が評価される。化合物（ラセミジロイトン、（+）-ジロイトン、（-）-ジロイトン）はDMSO（ジメチルスルホキシド）中に溶解され、37℃で20分間にわたり酵素と共にプレインキュベーションされ、アラキドン酸（AA）およびNH₄OH水溶液（0.028 ％）中の［¹⁴C］AAを添加して5-リポキシゲナーゼ反応を開始する。内回収標準として、［³H］-5-ヒドロキシエイコサテトラエノイック酸（［³H］-5-hydroxye icosatetraenoic acid）（HETE）が基質と共に加えられる。反応を５分後、HCl （塩酸）を用いてpH3.5にまで酸性化して終了させる。これらの条件下で、初期反応生成物の大半を占める5-HPETEがさらに5-HETEに転化される。残りの5-HPETE を5-HETEに転化するために、還元剤トリフェニルホスフィン（TPP）が添加される。エイコサノイドが酸性化された培養液からアセトンを用いて抽出され、ＴＬＣ分析において、生成物及び基質がＴＬＣシート上で見ることができるようにするため5-HETEおよびAAを加えてサンプルを準備する。アセトン抽出物の一部を、ヘキサン−酢酸エチル−氷酢酸（85:15:0.25）で作られたシリカゲル含浸ガラス繊維ＴＬＣシートに添加する。5-HETEおよびAAの双方は、噴霧状ヨウ素に短時間さらして確認される。反応生成物5-HETEはＴＬＣ媒質から溶出でき、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能が測定される。個々の培養液中の生成物組成を［³H］-5-HETE回収のため調整することができる。ヒト血小板をpH7.4の検定緩衝液中に約10⁹cells/mLで懸濁する。細胞は音波処理により溶解され、遠心分離機にかけられ、活性12-リポキシゲナーゼを含む上澄み液が使用時まで冷凍保存される。化合物は、検定緩衝剤中に25％血小板上澄み液および2％DMSOを含む培養液において12-リポキシゲナーゼ抑制作用が評価される。37℃で20分間のプレインキュベーション後、AA、NH₄OH水溶液（0.028％）中の［¹⁴C］AA及び内回収標準である［³H］-5-HETEを添加することにより反応が開始する。反応を５分後、HClを用いてpH3.5にまで酸性化して終了させる。標準体、15-HETE、AA、およびトリフェニルホスフィン（TPP）が添加され、サンプルがジエチルエーテルにより抽出される。サンプルは5-リポキシゲナーゼ抑制検定に関して述べたものと根本的に同様に処理される。大豆およびウサギ網状赤血球15-リポキシゲナーゼ。化合物は、10mMホウ酸ナトリウム、150mM NaCl（塩化ナトリウム）およびpH8. 7、0.1％（w/v）ゼラチン緩衝液において20Uの酵素を含む培養液中における、大豆リポキシゲナーゼ、タイプＩ（シグマケミカルコーポレーション（Sigma Chemical Co.,st.louis,MO））に対する抑制作用が評価される。37℃で20分間の試験混合物のプレインキュベーション後、反応は前項と同様に開始される。反応を５分後、HClを用いてpH3.5にまで酸性化して終了させ、標準体、15-HETE、AA 、TPPが添加される。サンプルは5-リポキシゲナーゼ抑制検定に関して述べたものと根本的に同様に処理される。ウサギ網状赤血球リポキシゲナーゼが、CMセルロースクロマトグラフィーによりヘモグロビンを除去した後、硫酸アンモニウム沈殿を用いて部分的に精製される（シェウェ（Schewe）その他のメソッズインエンザイモロジー（Methods Enzymol.）71，430-441（1981））。化合物は、大豆酵素について用いられたものと類似の手順を用いてこの調製された酵素に対する抑制作用が評価される。検定緩衝液にはpH7.4に調整された0.1Mりん酸カリウムおよび0.05％コール酸ナトリウムが含まれる。ヒツジ精嚢ミクロソームのシクロオキシゲナーゼ。ヒツジ精嚢ミクロソームが、ワラック（Wallach）およびダニエルズ（Daniels ）のバイオキミカエバイオフィジカアクタ（Biochim．Biophys Acta）231 ,445-457（1971）に記載された方法を修正したものを用いて調製される。試験物質は、1mM還元グルタチオン、0.5mMヒドロキノン、0.5mg/mLのBSAおよび2％のDM SOを含む培養液中で、ヒツジ精嚢腺ミクロソーム（2mg/mL）およびpH8、0.125ME DTA（エチレンジアミン四酢酸）緩衝液中の［¹⁴C］AAと結合する。反応を37℃で 30分後メタノールを加えて終了し、その後遠心分離を行った。上澄み液は、水− 氷酢酸（98.3:1.7）と混合され、真空マニホルドを用いてC¹⁸Sep-Paks（ミリポール（Millipore））を通して吸引される。カラムは、メタノール−水−氷酢酸の混合物33:66:1、70:30:0.1、100:0:0を用いて順次洗浄される。主なシクロオキシゲナーゼ生成物であるPGE₂が70％メタノール洗浄で溶出する。この溶出物が液体シンチレーションガラス瓶に直接回収され、サンプル中の放射能が測定される。ラット白血球5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ。ラットの白血球は、200μLの0.05％（w/v）カラゲーナン（carrageenan）溶液を胸膜内注射された雄のスプラーグードウレイ（Sprague-Dawley）ウサギの胸膜腔から得られる。20mMの4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（4-（2-hydroxyethyl）-1-piperazineethanesultonic acid）および1mg/mL のBSAを含むpH7.0のアール平衡塩類溶液（Earle's balanced salts）中で、混入赤血球が溶解し、細胞が洗浄され、2×10⁷cells/mLの濃度で再懸濁される。細胞の90％以上が、ライト染色（Wright's stain）を用いた微分計数により判定されるような多形核白血球（polymorphonuclear leukocyte）（PMNL）であろう。試験化合物とDMSO媒体（最終濃度、２％）が、細胞懸濁液と共に37℃で15分間にわたりプレインキュベーションされる。細胞のアラキドン酸代謝を、カルシウムイオン透過担体A23187（最終濃度、４μM）を添加して開始させ、10分後氷浴中で急速冷却し終了させる。サンプルは二つに分けられる。一方を遠心分離し、その上澄み液をRIAによってPGE₂を分析する。もう一方は、内回収標準として50ngのPGB₂を含むメタノールで抽出される。メタノール抽出物が遠心分離され、上澄み液の一部が逆相C₁₈カラムに注入され、pH3.5のアセトニトリル（8mM）−トリエチルアミンホルマート（50：50、v/v）により、1mL/min.の流量で溶出される。溶出物のピーク値はＵＶ吸収（280mmでLTB₄；235mmで5-HETE）により定量され、PGB₂回収のため調整される。最低検出限界は約100pgの注入LTB₄である。ヒトの全血5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ。ヘパリン添加（20 USP U/mL）された提供者からのヒト血液（0.3mL）の一部をラセミジロイトン、（+）-ジロイトン、（-）-ジロイトン或いは媒体と共に37℃ で15分間にわたりプレインキュベーションする。エイコサノイド生合成をDMSO（最終濃度、50μM）中、カルシウムイオン透過担体A23187を添加して開始させ、3 0分後氷浴中で血液を急速冷却し終了させ、遠心分離する。血漿が４体積分のメタノールと混合され、３℃で少なくとも２時間にわたり放置されてから再び遠心分離される。一部のメタノール抽出物中のLTBの含量がRIAまたは酵素免疫検定法により分析される。同様に、シクロオキシゲナーゼ活性は、血漿サンプルを酵素免疫検定法によってトロンボキサンB₂について分析することで判定される。ラットおよび犬のエックスヴィヴォ（ex vivo）LTB₄生合成。ラセミジロイトン、（+）-ジロイトンまたは（-）-ジロイトンを0.2％メチルセルロース中に懸濁し、ビーグル犬と雄のスプラーグ−ドウレイ（Sprague-Dawl ey）ラットに経口投与する。投与前一晩中、すべての動物に餌が与えられないが、水は任意に許される。犬の研究において、ヘパリン添加された血液サンプルは、化合物投与の前および投与後任意の時間に採取される。ラットに媒体またはジロイトンを投薬し、１時間15分後にラットを殺して心臓穿剌し、血液をヘパリン添加注射器に採取する。両種からの血液の一部をカルシウムイオン透過担体A231 87と共に37℃、50μMで培養する。30分後、血液を氷浴中に置き、上述のようにL TB₄について分析する。ラット腹腔過敏症モデル。ラットをpH7.1のPBS中ウサギ抗-BSAの腹腔内注射で受身感作する。３時間後ラットに、30mMの1-システインを含む5mLのPBS中のBSA4mgが腹腔内注射される。試験化合物または対照媒体が抗原試験の１時間前に経口強制飼養されて与えられる。ラットを試験の15分後にCO₂窒息ガスにより殺し、腹膜腔を開き、流動内容物を採取する。腔は0.1％のゼラチン、0.1％のアジ化ナトリウム、10mMのEDTA三カリウムおよび30mMの1-システインを含む冷りん酸緩衝生理食塩水（PBS）5mLで洗浄される。その流動物は20mLの氷冷メタノールと混合された後、15分間1000 xg で遠心分離される。流動物体積が測定され、サンプルは検定されるまで冷凍保存される。検定において1-システインの混入は、LTD₄のLTE₄への代謝転化を基本的に防止するので、測定生成物は主としてLTC₄およびLTD₄となる。生物サンプル中の免疫反応したロイコトリエン量がLTC₄標準カーブから計算される。AA-誘発マウス耳部浮腫モデル。ジロイトンまたは対照媒体が経口強制飼養させられ、15分後2.5％AAのアセトン溶液が20から30gの体重の雄マウスの片耳の内部および外部表面双方に添加される。他方の耳もアセトン媒体の同様な処理を受ける。１時間後、マウスをCO₂ ガスで殺し、生検パンチで耳から断片を切り取る。これらの断片の含水重量を直ちに量る。浮腫は、対照側のアセトン処理された耳と比較してAA-処理された耳の重量の増加を百分率にして計算する。ラット胸膜逆受動反応。ラットに等張生理食塩水中の3mg/kgのBSAを2mL/kgで静脈注射する。１時間後ラットに0.2mLの等張生理食塩水中のウサギ抗-BSA約1mgを胸膜内注射する。抗体注射30分前に、ジロイトンまたは対照媒体が経口投与される。ラットは、胸膜内注射の３時間後にCO₂ガスにより殺される。胸膜腔が横方向に開かれ、0.5％EDTA を含むフェノール赤色染色溶液がその腔内に撒かれる。十分に攪拌した後、流動内容物は、染色希釈技法（カーター（Carter）その他のジャーナルオブファーマシーアンドファーマコロジー（J．Pharm．Pharmacol.）34，66-67（1 982））を用いて体積を測定し、又電気的細胞計数器を用いて白血球含有量を検定するため収集される。例例１経口用組成（+）-ジロイトン、ラクトースおよびコーンスターチが均質になるまで混合され、次いでステアリン酸マグネシウムがその混合粉に混合され、それがふるいにかけられ、従来の機械装置を用いて適当なサイズの、２ピースの、硬質ゼラチンカプセルにつめられる。他の投与剤も充填重量を変えて、また必要とあれば、カプセルサイズを適する形に変えて調製することができる。例２経口用組成（+）-ジロイトンがラクトースと、均質の混合物が形成されるまで混合される。少ない方のコーンスターチが、水と混ぜられてコーンスターチペーストを形成する。次いでこれが、均質の混合物と均質の湿った固まりになるまで混合される。残りのスターチが、出来上がった湿った固まりと均質の顆粒になるまで混ぜられ機を通してふるいにかけられる。製粉された顆粒が、所要の含水量が得られるまで適切な乾熱器で乾かされる。次いで乾燥した顆粒が、適切な製粉機を通して製粉され、ステアリン酸マグネシウムが混合され、出来上がった混合物を所要の形状、厚さ、硬さ、砕解度の錠剤に圧縮する。他の強度を持つ錠剤は、賦形剤又は錠剤の最終重量に対する活性成分の比率を変えて調製することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１２月９日【補正内容】特許請求の範囲１．喘息の治療を必要とする人体に、治療上効果のある量の（+）-ジロイトン又は製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有することを特徴とする、ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における喘息を治療する方法。２．リュウマチ性関節炎の治療を必要とする人体に、治療上効果のある量の（+ ）-ジロイトン又は製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有することを特徴とする、ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体におけるリュウマチ性関節炎を治療する方法。３．潰瘍性大腸炎の治療を必要とする人体に、治療上効果のある量の（+）-ジロイトン又は製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有することを特徴とする、ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における潰瘍性大腸炎を治療する方法。４．人体に、ある量の（+）-ジロイトン又は製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有し、前記の量がアテローム性動脈硬化プラークを減少させるのに十分であることを特徴とする、ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体におけるアテローム性動脈硬化症を治療、防止する方法。５．高ロイコトリエン含量より生ずる又はそれに起因する症状の治療を必要とする人体に、治療上効果のある量の（+）-ジロイトン又は製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有することを特徴とする、ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における高ロイコトリエン含量より生ずる又はそれに起因する症状を治療する方法。６．前記症状がアレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患および貧血から成るグループから選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。７．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の方法。８．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約200mgから約2gであることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の方法。９．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項８に記載の方法。 10．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の方法。 11．治療上効果のある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩が、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の方法。 12．ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における喘息を治療する薬剤の製造のための、（-）-ジロイトンを実質的に含まない（+）-ジロイトンの使用。 13．ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体におけるリューマチ性関節炎を治療する薬剤の製造のための、（-）-ジロイトンを実質的に含まない（+）-ジロイトンの使用。 14．ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における潰瘍性大腸炎を治療する薬剤の製造のための、（-）-ジロイトンを実質的に含まない（+）-ジロイトンの使用。 15．ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体におけるアテローム性動脈硬化症を治療、防止する薬剤の製造のための、（-）-ジロイトンを実質的に含まない（+）-ジロイトンの使用。 16．ラセミジロイトンに伴う好ましくない副作用を減少、除去すると共に人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状を治療する薬剤の製造のための、（-）-ジロイトンを実質的に含まない（+）-ジロイトンの使用。 17．前記症状がアレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患および貧血から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 18．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。 19．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約200mgから約2gであることを特徴とする請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。 20．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。 21．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。 22．薬剤が、治療上効果のある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩に加え、製薬的に認められる担体を含むことを特徴とする請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸＡ６１Ｋ 31/38 ＡＢＸＡＣＪＡＣＪＡＤＡＡＤＡＡＤＵＡＤＵ // Ｃ０７Ｄ 333/58 9455−4ＣＣ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを人体に投与する過程を有し、前記の量が喘息症状を緩和するに十分なものであることを特徴とする人体の喘息を治療する方法。２．（+）-ジロイトンが肺、腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約20mgから約2gであることを特徴とする請求項２に記載の方法。４．投与される量が１日当たり約400mgから約1600mgであることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項４に記載の方法。６．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項１に記載の方法。７．前記（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（- ）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。８．抗潰瘍性治療を必要とする人体に、ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを投与する過程を有し、前記の量が喘息症状を緩和するに十分であるが、悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とするラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら人体の喘息を治療する方法。９．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを有し、前記の量が喘息症状を緩和するに十分であることを特徴とする喘息治療を必要とする人体の治療に用いる製薬的組成。 10．（+）-ジロイトンの前記の量が、喘息症状を緩和するに十分であるが、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とする請求項９に記載の組成。 11．エーロゾル投与に適していることを特徴とする請求項９に記載の組成。 12．経口投与に適していることを特徴とする請求項９に記載の組成。 13．腸管投与に適していることを特徴とする請求項９に記載の組成。 14．前記（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（- ）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項９に記載の組成。 15．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを人体に投与する過程を有し、前記の量がリュウマチ性関節炎の症状を緩和するに十分なものであることを特徴とする人体のリュウマチ性関節炎を治療する方法。 16．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。 17．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約200mgから約2gであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 18．投与される量が１日当たり約400mgから約1600mgであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。 19．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 20．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項１５に記載の方法。 21．前記（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（- ）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。 22．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、リュウマチ性関節炎の治療を必要とする人体に投与する過程を有し、前記の量がリュウマチ性関節炎の症状を緩和するに十分であるが、悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とするラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら人体のリュウマチ性関節炎を治療する方法。 23．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを有し、前記の量がリュウマチ性関節炎を緩和するに十分であることを特徴とするリュウマチ性関節炎の治療を必要とする人体の治療に用いる製薬的組成。 24．（+）-ジロイトンの前記の量が、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とする請求項２３に記載の組成。 25．経口投与に適していることを特徴とする請求項２３に記載の組成。 26．腸管投与に適していることを特徴とする請求項２３に記載の組成。 27．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項２３に記載の組成。 28．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを人体に投与する過程を有し、前記の量が潰瘍性大腸炎の症状を緩和するに十分なものであることを特徴とする人体の潰瘍性大腸炎を治療する方法。 29．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。 30．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約200mgから約2gであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。 31．投与される量が１日当たり約400mgから約1600mgであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。 32．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項３１に記載の方法。 33．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項２８に記載の方法。 34．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩で、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。 35．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、潰瘍性大腸炎の治療を必要とする人体に投与する過程を有し、前記の量が潰瘍性大腸炎の症状を緩和するに十分であるが、悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とするラセミジロイトンの投与に伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら人体の潰瘍性大腸炎を治療する方法。 36．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを有し、前記の量が潰瘍性大腸炎を緩和するに十分であることを特徴とする潰瘍性大腸炎の治療を必要とする人体の治療に用いる製薬的組成。 37．（+）-ジロイトンの前記の量が、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とする請求項３６に記載の組成。 38．経口投与に適していることを特徴とする請求項３６に記載の組成。 39．腸管投与に適していることを特徴とする請求項３６に記載の組成。 40．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項３６に記載の組成。 41．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、人体に投与する過程を有し、前記の量が高ロイコトリエン含量を減少するのに十分であることを特徴とする人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又は、それに起因する症状を治療する方法。 42．前記症状がアレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患および貧血から成る類から選択されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。 43．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。 44．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約200mgから約2gであることを特徴とする請求項４３に記載の方法。 45．投与される量が１日当たり約400mgから約1600mgであることを特徴とする請求項４４に記載の方法。 46．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項４５に記載の方法。 47．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項４１に記載の方法。 48．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。 49．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状の治療を必要とする人体に、投与する過程を有し、前記の量が高ロイコトリエン含量を減少するのに十分であるが、悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とするラセミジロイトンに伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状を治療する方法。 50．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを有し、前記の量が人体における高ロイコトリエン含量により生ずる又はそれに起因する症状を緩和するのに十分であることを特徴とする前記症状の治療に用いる組成。 51．（+）-ジロイトンの前記の量が、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 52．前記症状がアレルギー性鼻炎、乾蘚、痛風、クローン病、成人呼吸困難症候群、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患および貧血から成る類から選択されることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 53．エーロゾル投与に適していることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 54．経口投与に適していることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 55．腸管投与に適していることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 56．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項５０に記載の組成。 57．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、人体に投与する過程を有し、前記の量がアテローム性動脈硬化プラークを減少するに十分なものであることを特徴とする人体のアテローム性動脈硬化症を治療または防止する方法。 58．（+）-ジロイトンが腸管、経皮、または経口投与により投与されることを特徴とする請求項５７に記載の方法。 59．投与される（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が１日当たり約20mgから約2gであることを特徴とする請求項５８に記載の方法。 60．投与される量が１日当たり約400mgから約1600mgであることを特徴とする請求項５９に記載の方法。 61．投与される量が１日当たり約600mgから約1200mgであることを特徴とする請求項６０に記載の方法。 62．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩の量が、ジロイトンの総重量の約90重量％より大きいことを特徴とする請求項５７に記載の方法。 63．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項５７に記載の方法。 64．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする人体に投与する過程を有し、前記の量がアテローム性動脈硬化プラークを減少するのに十分であるが、悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とするラセミジロイトンに伴う悪影響の随伴症状を十分に抑えながら人体におけるアテローム性動脈硬化症を治療または防止する方法。 65．ある量の（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものを有し、前記の量がアテローム性動脈硬化プラークを減少するのに十分であることを特徴とするアテローム性動脈硬化症の治療を必要とする人体の治療に用いる製薬的組成。 66．（+）-ジロイトンの前記の量が、アテローム性動脈硬化プラークを減少するのに十分であるが、ラセミジロイトンの投与に伴う悪影響を引き起こすには不十分な量であることを特徴とする請求項６５に記載の組成。 67．経口投与に適していることを特徴とする請求項６５に記載の組成。 68．（+）-ジロイトン、または製薬的に認められるその塩であり、その（-）-立体異性体を実質的に含まないものが、製薬的に認められる担体と共に投与されることを特徴とする請求項６５に記載の組成。