TW202042804A

TW202042804A - 使用lta4h抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法

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Publication number: TW202042804A
Application number: TW109100720A
Authority: TW
Inventors: 克里斯汀羅斯克; 卡羅斯潘諾; 提爾羅伊恩; 葛雷茲納維克羅瑞克
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-09
Publication date: 2020-12-01
Also published as: AU2020207638B2; JP7222102B2; EP3908279A1; CA3124924A1; TWI828839B; KR102630669B1; JP2022516995A; AU2020207638A1; IL284307A; KR20210113278A; CL2021001830A1; WO2020144604A1; BR112021013377A2; CN113260364A; MX2021008303A; US20220117949A1

Abstract

本揭露關於使用LTA4H抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法。本文還揭露了用於治療化膿性汗腺炎患者的LTA4H抑制劑，以及在所揭露之用途及方法中使用的藥物、給藥方案、藥物配製物、組合、劑型、及套組。

Description

使用LTA4H抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法

本揭露關於使用白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法。

化膿性汗腺炎(HS)(也被稱為逆性痤瘡(acne inversa)或韋爾訥伊氏病(Verneuil’s disease))係一種慢性、復發性、炎性疾病，其特徵在於深部結節，竇道和導致腋窩、腹股溝、乳房皺襞和肛殖區纖維化的膿腫。(Revuz和Jemec(2016)Dermatol Clin[皮膚科診所]34：1-5；Jemec GB.(2012)N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]366：158-64)。它與劇烈疼痛和合併症相關，包括代謝失調、精神障礙和自體免疫疾病，以及增加的皮膚癌風險。(Revuz(2016)；Shlyankevich等人(2014)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]71：1144-50；Kohorst等人(2015)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]73：S27-35；Wolkenstein等人(2007)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]56：621-3)。

所報告的HS患病率從群體的<1%至4%變化。[Shlyankevich等人(2014)；Cosmatos等人(2013)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]68：412-9；Davis等人(2015)Skin Appendage Disord[皮膚附件疾病]1：65-73；Revuz等人 (2008)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]59：596-601；McMillan K.(2014)Am J Epidemiol[美國流行病學雜誌]179：1477-83；Garg等人(2017)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]77(1)：118-122；Jemec等人(1996)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]35：191-4]。然而，由於對HS的診斷不足，因此難以確定真實患病率，並且估計值隨研究設計、群體和地理位置而波動。[Miller等人(2016)Dermatol Clin[皮膚科診所]34：7-16]。儘管美國國立衛生研究院(NIH)並未將HS歸類為罕見疾病，但專家們普遍認為該疾病的患病率占美國(US)人群的<1%。[Cosmatos等人(2013)；遺傳與罕見病資訊中心，美國國立衛生研究院，化膿性汗腺炎。在以下處可獲得：//rarediseases.info.nih.gov/diseases/6658/hidradenitis-suppurativa.2017年3月20日可訪問；Gulliver等人(2016)Rev Endocr Metab Disord[內分泌與代謝紊亂評論]17：343-51；Garg等人2007]。

目前針對HS的治療包括局部和/或全身性抗生素、激素干預、類視黃醇，並且在所選擇的情況下，包括免疫遏抑劑、生物製劑(如腫瘤壞死因子[TNF]抑制劑單株抗體阿達木單抗(adalimumab)，其係HS中唯一批准的藥物並且通常作為大型外科手術切除的最後手段)。[Gulliver等人.(2016)；Zouboulis等人(2015)J Eur Acad Dermatol Venereol[歐洲皮膚病與性病學會雜誌]29：619-4414-16；Kimball等人(2016)N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]375：422-34]。由於該病變係疼痛的，因此該患者經常需要鎮痛藥和止痛藥。

然而，治療之間的症狀控制和病變消退係不一致的，並且大多數治療都缺乏提供循證數據的隨機對照臨床試驗結果，且僅阿達木單抗獲得了批准。儘管抗生素療法用於持續數月甚至數年的長期治療，但是抗生素療法可能因此導致抗細菌抗性的復發。用類視黃醇進行的口服治療會引起性活躍且大多數為女性的群體對致畸性的擔憂。此外，炎性藥物(如胺苯碸、富馬酸鹽和環孢素)的有效性係基於小案例研究，其中得出的結果不同，並且該等分子並未得到系統地使用。由於該等不一致的結果和HS疾病的嚴重程度，與患有其他慢性炎性皮膚病症的患者相比，HS患者更頻繁地在高成本環境(例如急診部和住院治療)中使用醫療保健。(Khalsa等人(2016)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]73：609-14；Kirby等人(2014)JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚病學]150：937-44)。由於沒有針對HS的藥物治癒，並且該疾病在生理和心理上都使人衰弱，因此顯然存在為HS患者提供安全且有效的長期治療(特別是口服治療)的未滿足的需求。

儘管仍然不完全瞭解HS的發病機理，但這種慢性皮膚疾病的特徵在於發炎的HS病變中大量的嗜中性球和巨噬細胞。嗜中性球和巨噬細胞似乎係化膿性汗腺炎的病理機制的主要驅動力[Shah等人(2017),「The critical role of macrophages in the pathogenesis of hidradenitis suppurativa」[巨噬細胞在化膿性汗腺炎的發病機理中的關鍵作用]Inflamm.Res.[炎症研究]66(11)：931-945；[Lima等人(2016),「Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in hidradenitis suppurativa.」[角質細胞和嗜中性球係化膿性汗腺炎中促炎分子的重要來源]Br.J.Dermatol.[英國皮膚病學雜誌]174：514-21；嗜中性球和巨噬細胞係炎性脂質介質白三烯B4(LTB4)和抗炎、促消退介質脂氧素A4(LXA4)的主要生產者和靶細胞(Serhan等人2008,「Resolving inflammation： dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators.」[消退炎症：雙重抗炎和促消退脂質介質]Nat.Rev.Immunol.[自然免疫學綜述]第349-61頁)。該促炎脂質介質LTB4係針對嗜中性球和單核細胞最有效的趨化分子之一，並且可以刺激和激活嗜中性球和巨噬細胞兩者[Marc Peters-Golden和William R Henderson(2007)「Leukotrienes」[白三烯],N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]357：1841-1854]。將LTB4應用於健康皮膚導致IL-17+嗜中性球的流入，這牽涉到HS的病理機制[Lima等人(2016),「Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in hidradenitis suppurativa.」[角質細胞和嗜中性球係化膿性汗腺炎中促炎分子的重要來源]Br.J.Dermatol.[英國皮膚病學雜誌]174：514-21.]、嗜中性球膿腫的形成和角質細胞過度增殖。[Hendriks等人(2014)「Cutaneous application of leukotriene B4 as an in vivo model of psoriasis-like skin inflammation：an immunohistological study」[白三烯B4的皮膚應用作為牛皮癬樣皮膚炎症的體內模型：一項免疫組織學研究]Skin Pharmacol Physiol[皮膚藥理學及生理學]27(3)：120-6。LTB4的相關性在相關的皮膚病理學炎性痤瘡中得到了臨床證明(Zouboulis等人2003,「A new concept for acne therapy：a pilot study with zileuton,an oral 5-lipoxygenase inhibitor.[痤瘡治療的新概念：口服5-脂氧合酶抑制劑齊留通的試點研究]Arch Dermatol[皮膚病學文獻]」第668-70頁)。

藉由脂質組學對HS生檢進行的內部分析已揭示，與健康皮膚相比，HS患者的病變皮膚中脂質介質LTB4明顯升高。此外，病變中的白血球占主導並且揭示出5-脂氧合酶的強烈表現和該酶在核周膜處的細胞內定位，這係5-脂氧合酶途徑激活的明確跡象，導致LTB4的產生。(Christmas等人1999,「Differential localization of 5-and 15-lipoxygenases to the nuclear envelope in RAW macrophages.」[RAW巨噬細胞中5-和15-脂氧合酶向核被膜的差異化定位]J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]第25594-8頁)。病變的轉錄組學分析揭示出5-脂氧合酶途徑基因ALOX5和LTA4H的過表現，該兩種酶負責來自花生四烯酸的LTB4生物合成[Marc Peters-Golden和William R Henderson(2007)「Leukotrienes」[白三烯]，N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]357：1841-1854]。抑制5-脂氧合酶途徑的最終酶和限速酶LTA4H可以預防促炎LTB4的生物合成，但維持或甚至升高抗炎LXA4的生物合成。另外，LXA4升高除了該藥物的抗炎作用外，可能還會對纖維化產生影響(Börgeson等人2011,「Lipoxin A4 and benzo-lipoxin A4 attenuate experimental renal fibrosis.」[脂氧素A4和苯并脂氧素A4可減輕實驗性腎纖維化]FASEB J.[美國實驗生物學會聯合會會誌]第2967-79頁)。

本發明中描述的化合物抑制LTA4H，從而預防促炎白三烯B4(LTB4)的生物合成，但增加了抗炎、增強消退的脂氧素A4(LXA4)的產生。已知兩種脂質介質在嗜中性球炎症的統籌中起著重要作用。LTA4H抑制表示用於治療嗜中性球驅動的炎性病症的相關機制。

因此，本發明之目的係提供在對其有需要的受試者中治療或預防化膿性汗腺炎(HS)之新穎方法，該方法包括向該受試者投與有效量的白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制劑。

更特別地，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防化膿性汗腺炎之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物：

其中，

R1係OH或NH₂；

Y係O、S或CH₂；

X1、X2、X3和X4係N；或

X1、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和O，條件係X1、X2、X3或X4中的至少兩個係N或NH；

R2係視需要被苯基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆環烷基；視需要被鹵素、氰基取代的苯基，視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基環；或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基，所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基取代；或其藥學上可接受的鹽。

此外，本發明進一步提供了在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑與一種或多種治療劑。

在本發明的另一方面，本發明提供了LTA4H抑制劑，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。更特別地，本發明關於如上所述具有式(I)之化合物，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

本發明進一步關於LTA4H抑制劑與一種或多種另外的治療劑的組合，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

[圖1]提供了針對處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(本文被指定為B型)之說明性XRPD譜，顯示了X軸上的度2θ(2-theta)和Y軸上的相對強度。

[圖2]提供了針對(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游離形式(本文被指定為B型)之說明性DSC。

[圖3]提供了針對(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游離形式(本文被指定為B型)之說明性TGA。

下表1中列出了針對B型中的每種的XRPD峰的更詳細的列表，其中還提供了相對強度%(I/I₀ x 100)。應理解，由於例如儀器變化(包括儀器之間的差異)，在X-射線粉末繞射譜或X射線粉末繞射圖中以度2θ(°2θ)所測量的值中存在固有可變性。同樣，應理解，在XRPD峰測量值中存在最高達±0.2 °2θ的可變性，然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。還應理解，由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件，來自XRPD實驗和DSC/TGA實驗的其他測量值(如相對強度和水含量)可能變化，然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。

[圖4]提供了應用H & E染色藉由免疫組織化學對HS患者病變之分析。

[圖5]提供了HS病變皮膚生檢之免疫組織化學分析

[圖6]代表性顯微照片，其說明5-脂氧合酶位於多核巨細胞CD68+中的核膜處。

[圖7]提供了來自HS皮膚生檢和健康志願者皮膚生檢的脂質的LTB4含量之LC-MS/MS分析。

[圖8]提供了來自HS皮膚生檢和健康志願者皮膚生檢的脂質的5-HETE含量之LC-MS/MS分析。

[圖9]提供了HS皮膚生檢相對於健康皮膚生檢之轉錄組學分析。

[圖10]如藉由LC-MS/MS所測量的，實例1的化合物抑制了HS患者的皮膚生檢中促炎LTB4之生物合成。

[圖11]如藉由LC-MS/MS所測量的，實施方式3D的化合物抑制了HS患者的皮膚生檢中促炎LTB4之生物合成。

[圖12]：在用3mg/kg或10mg/kg的(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實施方式3D的化合物)處理的小鼠中，從離體刺激的血液中釋放LTB4之抑制。

[圖13]：以不同劑量單天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1的化合物)後之平均血漿濃度時間曲線。

[圖14]：以不同劑量多天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1的化合物)後之平均血漿濃度時間曲線(圖14a：第1天；圖14b：第12天)

[圖15]：在血漿中實例1的化合物所測量的血漿濃度下，口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1的化合物)後，離體刺激的血液中LTB4之濃度(PK/PD關係)

[圖16]：自首次劑量以來在不同時間(天)測量，以不同劑量多天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1的化合物)後，LTB4自基線之變化(血液中的抑制)。

[圖17]：口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1的化合物)後，皮膚和血漿中之LTB4抑制。

如本文所用，術語「C ₁ -C ₆ 烷基」係指具有至多6個碳原子的完全飽和的支鏈或無支鏈的烴部分。除非另外指出，否則它係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子、或1至2個碳原子的烴部分。烷基的代表性實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。

如本文所用，術語「C₁-C₆烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊基氧基、己基氧基、環丙基氧基-、環己基氧基-等。典型地，烷氧基基團具有約1至6個碳原子、1至4個碳原子、或1至2個碳原子。

如本文所用，術語「視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基」係指可以被一個或多個鹵素取代的如上所定義的C₁-C₆烷基。實例包括但不限於：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、和1-溴甲基-2-溴乙基。

如本文所用，術語「二-C_1-6烷基胺基」係指具有式-N(R_a)-R_a的部分，其中每個R_a係如上所定義的可以相同或不同的C_1-6烷基。

如本文所用，術語「C₃-C₆環烷基」係指3-6個碳原子的飽和的單環烴基團。環烷基也可以被稱為碳環且反之亦然，另外係指存在的碳原子的數目。除非另外指出，否則環烷基係指具有3至6個環碳原子或3至4個環碳原子的環烴基團。示例性單環烴基團包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。

如本文所用，術語「鹵素」或「鹵代」係指氟、氯、溴和碘。

如本文所用，術語「雜芳基」係指5-14員單環-或雙環-或三環-芳族環系統，其具有1至8個雜原子。典型地，該雜芳基係含有1至4個選自N、S或O的雜原子的5-10員環系統(例如，5-7員單環或8-10員雙環)或5-7員環系統。較佳的是，該雜芳基係5-7員單環。典型的雜芳基基團包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-

唑基；3-、4-或5-異

唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-嗒

基；3-、4-或5-吡

基；2-吡

基；以及2-、4-或5-嘧啶基。

術語「雜芳基」還指其中雜芳族環與一個或多個芳基、脂環族環或雜環基環稠合的基團，其中該基團或附接點位於雜芳族環上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-、或8-吲

基，1-、3-、4-、5-、6-、或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-、或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、或9-喹

基，2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-、或8-酞

基，2-、3-、4-、5-、或6-

啶基，2-、3-、5-、6-、7-、或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-、或8-

啉基，2-、4-、6-、或7-喋啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、或10-啡啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-

啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、或10-啡啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、或9-吩

基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、或10-吩噻

基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、或10-吩

基，2-、3-、4-、5-、6-、或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、或10-苯并異喹啉基，2-、3-、4-、或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、或11-7H-吡

并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-、或7-2H-呋喃[3,2-b]-哌喃基，2-、3-、4-、5-、7-、或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰

基，1-、3-、或5-1H-吡唑并[4,3-d]-

唑基，2-、4-、或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-、或8-吡

并[2,3-d]嗒

基，2-、3-、5-、或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-、或9-呋喃[3,4-c]

啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10，或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-、或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三

基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-、或7-苯并

唑基，2-、4-、5-、6-、或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、 5-、6-、或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-苯并氧雜環庚烯基，2-、4-、5-、6-、7-、或8-苯并

基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜環庚烯基。典型的稠合的雜芳基基團包括但不限於：2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-、或7-苯并

唑基，2-、4-、5-、6-、或7-苯并咪唑基，和2-、4-、5-、6-、或7-苯并噻唑基。

取代的雜芳基係含有一個或多個取代基的雜芳基基團。

如本文所用，術語「雜環基」係指飽和的或部分飽和的雜環基團，並較佳的是單環或多環(在多環情況下，特別是雙環、三環或螺環)；並且具有3至24個、更較佳的是4至16個、最較佳的是5至10個且最較佳的是5或6個環原子；其中一個或多個、較佳的是一至四個、尤其是一個或兩個環原子係雜原子(因此剩餘環原子係碳)。結合環(即連接到分子上的環)較佳的是具有4至12個、尤其是5至7個環原子。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二

、

啉、1,4-二噻

、哌

、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫環戊烷、1,3-二

、1,3-二噻

、氧硫雜環己烷、硫代

啉等。

取代的雜環基係獨立地被1-4個如一個、或兩個、或三個、或四個取代基取代的雜環基基團。

如本文所用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地，芳基係具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。此外，如本文所用，術語「芳基」係指芳族取代基，其可以是單芳族環或稠合到一起的多芳族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。

取代的芳基係被1-5個(如一個、或兩個、或三個)取代基取代的芳基基團，該等取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：羥基、硫醇、氰基、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-硫代烷基、C₁-C₄-烯氧基、C₁-C₄-炔氧基、鹵素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、胺基、C₁-C₄-烷基胺基、二-C₁-C₄-烷基胺基、C₁-C₄-烷基胺基羰基、二-C₁-C₄-烷基胺基羰基、C₁-C₄-烷基羰基胺基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C₁-C₄-烷基胺基磺醯基，其中上述烴基團(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)各自可以進一步被一個或多個殘基取代，該殘基在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C₁-C₄-烷氧基基團。

如本文所用，術語「約」和「基本上」指示對於特徵如吸熱、吸熱蜂、放熱峰、基線位移等，它們的值可以變化。關於X-射線繞射峰位置，「約」或「基本上」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如，熟悉該項技術者應當理解，峰位置(2θ)可以顯示某些裝置之間的變異性，典型地多達0.2°。偶爾，變異性可能高於0.2°，這取決於裝置校準的差異。此外，熟悉該項技術者應當理解，相對峰強度將顯示裝置之間的變異性以及由於結晶性、較佳的取向、製備的樣本表面和其他熟悉該項技術者已知的因素的變異性，並且應僅作為定性測量。對於DSC，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報告的關於DSC/TGA熱分析圖的吸熱/熔點值可以變化±5℃(並且仍被認為係本文描述的特定晶型的特徵)。當在其他特徵例如像重量百分比(按重量計%)、反應溫度的上下文中使用時，術語「約」指示±5%的方差。

如本文所用，「基本上純的相」，當關於具有式I的化合物的任何晶型使用時，意指如下化合物，該化合物具有基於化合物(在無水的基礎上)的重量按重量計大於約90%，包括按重量計大於約90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%、以及約99%，並且還包括按重量計等於約100%的具有式I的化合物的相純度。術語「相純的」或「相純度」本文係指關於具有式I的化合物的特定固態形式的相均勻性並且在不存在對其作出明確的陳述下不一定暗示高度的化學純度。相純度可以根據本領域已知的方法來確定，例如，使用一種或多種本領域已知的途徑使用XRPD進行定量相分析，例如，藉由外標法，線(峰)特徵的直接比較(這歸因於特定譜中的不同相)，或者藉由內標法。然而，無定形材料的存在可能使相純度的XRPD定量複雜。因此，可用於確定相純度的其他方法包括例如固態NMR光譜法、拉曼和/或紅外光譜法。熟悉該項技術者將容易地理解該等方法，以及如何採用該等另外的(或替代性)方法來確定相純度。

如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指用於在本發明的方法中使用的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且通常不是生物學上或其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，用於在本發明的方法中使用的化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

和胺丁三醇。

用於本發明的藥學上可接受的鹽可以藉由常規的化學方法從鹼或酸部分合成。通常，此類鹽可以藉由將該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽等)反應來製備，或藉由將該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。這樣的反應通常在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的合適的鹽的列表可見於例如：「Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]」，第20版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，Easton[伊斯頓]，Pa.[賓夕法尼亞州]，(1985)中；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」(Wiley-VCH[威利-VCH出版社]，Weinheim[韋因海姆]，德國，2002)中。

本文給出的任何化學式還旨在表示該等化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的化學式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子替代。可以摻入化合物(即，如本文描述的LTA4H抑制劑)的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本發明包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素(如³H和¹⁴C)的那些，或其中存在非放射性同位素(如²H和¹³C)的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(例如，用²H或³H)、包括藥物或底物組織分佈測定法的檢測或成像技術(如正電子發射斷層成像(PET)或單光子發射電腦斷層成像(SPECT))，或可用於患者的放射性治療。特別地，¹⁸F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的具有式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述的那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。

此外，用較重的同位素，特別是氘(即，²H或D)取代可以提供來源於更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改進)的某些治療優點。應理解，在此上下文中的氘被認為係具有式(I)之化合物的取代基。這種較重的同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果本發明的化合物中的取代指示氘，這樣的化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95% 氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。

用於在本發明的方法中使用的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

用於在本發明的方法中使用的化合物，即含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式(I)之化合物，能夠與合適的共晶形成物形成共晶。該等共晶可以藉由已知的共晶形成方法由具有式(I)之化合物製備。此類方法包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式(I)之化合物與共晶形成物在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶。合適的共晶形成物包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此，本發明進一步提供了包含用於在本發明的方法中使用的具有式(I)之化合物的共晶。

如本文所用，關於化合物例如LTA4H抑制劑(例如，具有式I的化合物或本文描述的特定化合物)或另一種藥劑的術語「投與」用於指藉由任何途徑將該化合物遞送至患者。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如熟悉該項技術者將已知的(參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第18版，Mack Printing Company[馬克出版公司]，1990，第1289-1329頁)。除非任何常規載體與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或藥物組成物中。

用於在本發明的方法中使用的化合物的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物或醫學應答(例如，減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善HS的症狀、減輕HS病症、減緩或延遲HS的疾病進展、或預防HS)的所述化合物的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指化合物的如下量，當投與至受試者時，該量有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防和/或改善HS病症。在另一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指化合物的如下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時，該量有效地至少部分減少或抑制LTA4H的活性；或者部分或完全減少或抑制LTA4H的表現。

如本文所用，術語「受試者」係指動物。典型地，該動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，該受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，該受試者係人。當指人時，術語「受試者」與「患者」可互換使用。

如本文所用，短語「患者群體」用於意指一組患者。在所揭露的方法的一些實施方式中，該LTA4H抑制劑(例如，具有式I的化合物或WO 2015/092740中揭露的化合物或本文描述的任何化合物)用於治療HS患者群體。

如本文所用，短語「先前尚未用全身性療法治療HS」和「初治的」係指如下HS患者，該患者先前尚未用全身性藥劑(例如，胺甲喋呤、環孢素)，或用生物劑(如IL-12和IL-23阻斷劑，如優特克單抗(ustekinumab)和谷瑟庫單抗(guselkumab))，或用TNF-α抑制劑(如英夫利昔單抗(Infliximab))，或用IL-17阻斷劑(如蘇金單抗(secukinumab)、艾塞吉珠單抗(ixekizumab)和布洛魯單抗(brodalumab))治療HS。全身性藥劑(即藉由口服，注射等給予的藥劑)與局部藥劑(例如，局部用藥和光療法)的不同之處在於當遞送至患者時全身性藥劑具有全身性(全身)作用。在所揭露的方法、方案、用途、套組(kit)和藥物組成物的一些實施方式中，該患者先前尚未針對HS投與全身性療法。

如本文所用，短語「先前已經用全身性藥劑治療HS」用以意指如下患者，該患者先前已經經歷使用全身性藥劑治療HS。此類患者包括先前用生物製劑(如IL-12和IL-23阻斷劑，如優特克單抗和谷瑟庫單抗)，或用TNF-α抑制劑(如英夫利昔單抗)，或用IL-17阻斷劑(如蘇金單抗、艾塞吉珠單抗和布洛魯單抗)治療的那些，以及先前用非生物製劑，如用全身性免疫遏抑劑或免疫調節劑(例如，環孢素、胺甲喋呤和環磷醯胺)，用全身性治療(包括類視黃醇(如異類視黃醇)、胺苯碸、二甲雙胍和口服鋅治療)治療的那些。在本揭露的一些實施方式中，該患者先前已經針對HS投與全身性藥劑。在一些實施方式中，該患者先前已經針對HS投與全身性藥劑(例如，胺甲蝶呤、環胞菌素)，但該患者先前尚未針對HS投與全身性生物藥(即，由活的生物體產生的藥物，例如抗體、受體誘餌等)(例如，蘇金單抗、優特克單抗、艾塞吉珠單抗、布洛魯單抗，TNF α抑制劑(依那西普(etanercept)、阿達木單抗、類克(remicade)等)。在這種情況下，該患者被稱為係「生物-初治的」。在一些實施方式中，該患者係生物-初治的。

如本文所用，關於患者的「選擇(selecting)」和「被選(selected)」用於意指基於(由於)具有預定標準的特定患者，特定患者係從更大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療，其中該患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於(由於)具有預定標準的特定患者向從較大的患者組中特別選擇的。藉由選擇、選擇性治療和選擇性投與，意味著基於患者的個人病史(例如，先前的治療干預，例如，先前用生物製劑治療)，生物學特徵(例如，特定的遺傳標誌物)，和/或表現(例如，不滿足特定的診斷標準)向患者遞送個性化治療，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇不是指對具有特定標準的患者的偶然治療，而是指基於具有特定標準的患者對患者進行治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向具有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不管該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中，基於患有的HS選擇患者進行治療。

如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」在一個實施方式中係指改善疾病或障礙(即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展或進展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)或在生理上(例如，身體參數的穩定化)或兩者調節疾病或障礙。更具體地，術語「治療」疾病HS係指治療HS患者中的炎性病變(在數量或品質方面或減小其體積和大小)，和/或治療HS患者中的膿腫和炎性結節和/或引流性瘺管，和/或減少瘢痕形成的數量和/或減輕與瘢痕形成相關的功能限制。治療疾病HS還指減輕與HS相關的疼痛、疲勞和/或瘙癢，減少膿液釋放並減少與膿液釋放相關的氣味，和/或改善HS患者的生活品質和/或減少工作障礙。

如本文所用，術語「預防(prevention)」係指延遲疾病或障礙的發作或發展或進展。更具體地，術語「預防(preventing)」疾病HS係指預防HS紅腫塊和或將出現的新病變；預防瘢痕形成和預防與瘢痕形成相關的功能限制，和/或特別是預防針對HS的外科手術干預。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這名受試者係「需要」這種治療的。

如本文所用，術語「一個/種(a，an)」，「該(the)」以及在本發明的上下文中使用的類似術語(特別是在申請專利範圍的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。

用於在本發明的方法中使用的一種或多種化合物的任何非對稱原子(例如，碳等)能以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代能以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，用於在本發明的方法中使用的化合物可以是可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像物)、外消旋物或其混合物。為了更清楚，術語「可能的異構物」不包括位置異構物。

可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

可以藉由已知方法將任何所得的終產物或中間體的外消旋物拆分成光學鏡像物，例如藉由分離用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼部分將本發明的化合物拆分成它們的光學鏡像物，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶法，該光學活性酸例如酒石酸、聯苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物也可以藉由手性層析法拆分，例如使用手性固定相的高壓液相層析法(HPLC)。

此外，用於在本發明的方法中使用的化合物(包括其鹽)還能以其水合物的形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。用於在本發明的方法中使用的化合物可藉由設計與藥學上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，旨在將本發明包括如本文描述的化合物(溶劑化形式和非溶劑化形式兩者)的用途。術語「溶劑化物」係指用於在本發明的方法中使用的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子(例如，水、乙醇等)係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水的複合物。

用於在本發明的方法中使用的化合物包括其鹽、水合物、溶劑化物和多晶型物。

LTA4H抑制劑

在一個實施方式一中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑。

在實施方式1A中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的如WO 2014/164658描述的LTA4H抑制劑。

在實施方式1B中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑，該LTA4H抑制劑係：

；或其藥學 上可接受的鹽。

在實施方式1C中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑，該LTA4H抑制劑係4-(((1S,4S)-5-(4-(4-(

唑-2-基)苯氧基)苄基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯甲酸；或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式1D中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑，該LTA4H抑制劑係阿西魯司特(Acebilustat)，也稱為CTX 4430。

在實施方式二中，本發明關於在對其有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R1係OH或NH₂；

Y係O、S或CH₂；

X1、X2、X3和X4係N；或

實施方式2A關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中變數R1、R2和Y具有如實施方式1中定義的含義。

實施方式2B關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中變數R1、R2和Y具有如實施方式1中定義的含義。

實施方式2C關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(IV)之化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中變數R1、R2和Y具有如實施方式1中定義的含義。

實施方式2D關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中變數R1、R2和Y具有如實施方式1中定義的含義。

本發明的實施方式2E關於根據實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係O；並且

R2係視需要被鹵素、氰基取代的苯基，視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基環；或

R2係含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基，所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基取代；

本發明的實施方式2F關於根據實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係CH₂；並且

R2係含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基，所述雜芳基視需要被氰基、鹵素、或視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基取代；

本發明的實施方式2G關於根據實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中Y係O；並且

R2係視需要被苯基取代的C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

本發明的實施方式2H關於根據實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中Y係CH₂；並且

R2係視需要被苯基取代的C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

實施方式2I關於根據實施方式2和2A至2H中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽，其中Y附接在苯基部分的對位上。

實施方式2J關於根據實施方式2和2A至2H中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y附接在苯基部分的間位上。

實施方式2K關於根據實施方式2和2A至2J中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係OH。

實施方式2L關於根據實施方式2和2A至2K中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中胺基基團具有(R)-組態。

實施方式2M關於根據實施方式2和2A至2K中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中胺基基團具有(S)-組態。

實施方式2N關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物和/或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物揭露於WO 2015/092740中[代理人案號PAT056044-WO-PCT]；即，該化合物選自：

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-(

唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(對-甲苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(S)-3-胺基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(S)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苄氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苄氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(戊氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(S)-3-胺基-4-(5-(4-(對-甲苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-

二唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-

二唑-2-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)丁酸；

(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)丁醯胺；

(S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸；和

(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。

在實施方式3A中，本發明關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物，其中該化合物係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式3B中，本發明關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物，其中該化合物係(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式3C中，本發明關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物，其中該化合物係(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式3D中，本發明關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物，其中該化合物係(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上的鹽。

用於在本發明的方法中使用的具有式(I)至(V)中任一者的化合物以及根據實施方式2、2A至2N、3和3A至3C中任一項所述的化合物揭露於WO 2015/092740中，將其藉由引用併入本文。

在實施方式3E中，本發明關於根據實施方式2所述之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式(I)之化合物，其中該化合物係處於其游離形式(即，非鹽形式)的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型；或其藥學上可接受的鹽。

在實施方式3F中，本發明關於根據實施方式21所述之方法，其中該晶型的特徵在於以下特徵中的至少一個：

(i)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量，就2θ而言，在22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ和26.3±0.2 °2θ處的代表性峰的x-射線粉末繞射圖；

(ii)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量，選自以下群組的四個或更多個2θ值的x-射線粉末繞射圖，該群組由以下各項組成：11.3±0.2 °2θ、12.8±0.2 °2θ、15.2±0.2 °2θ、19.7±0.2 °2θ、20.0±0.2 °2θ、20.3±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ、24.4±0.2 °2θ、25.1±0.2 °2θ、26.3±0.2 °2θ、28.5±0.2 °2θ、和30.0±0.2 °2θ；

(iii)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量，選自以下群組的五個或更多個2θ值的x-射線粉末繞射圖，該群組由以下各項組成：11.3±0.2 °2θ、12.8±0.2 °2θ、15.2±0.2 °2θ、19.7±0.2 °2θ、20.0±0.2 °2θ、20.3±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ、24.4±0.2 °2θ、25.1±0.2 °2θ、26.3±0.2 °2θ、28.5±0.2 °2θ、和30.0±0.2 °2θ；

(iv)與圖1所示的x-射線粉末繞射譜基本上相同的x-射線繞射譜；

(v)與圖2所示的圖基本上相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖；和

(vi)與圖3所示的圖基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。

根據實施方式3D和3E所述的晶型揭露於PAT058189-WO-PCT(其係於2018年7月31日提交的PCT/CN2018/000278)中，將其藉由引用併入本文。

LTA4H抑制劑用於HS的治療方法和用途

所揭露的LTA4H抑制劑(即，具有式(I)至(V)中任一者的化合物以及根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽)可以在體外、離體使用，或摻入藥物組成物中並在體內投與來治療HS患者(例如，人患者)。

HS係一種慢性、炎性、瘢痕形成病症，主要累及人體腋窩、腹股溝、乳房下、生殖器肛門和會陰區的擦爛皮膚。它也被稱為逆性痤瘡。三種診斷標準可確定HS的診斷：典型的病變(在早期原發性病變中的深部疼痛結節[盲]癤子，或在繼發性病變中的膿腫、竇引流、橋連瘢痕和「墓碑」開放性粉刺)；典型的分佈(腋窩、腹股溝、生殖器、會陰和肛周區域，臀部以及乳房下和乳房間區域；以及慢性和復發(Margesson和Danby(2014)Best Practices and Res.Clin.Ob.And Gyn[臨床婦產科最佳實踐與研究]28：1013-1027)。HS的身體範圍可以使用赫爾利(Hurley)的臨床分期進行分類，如下表2所示：

表2：HS的赫爾利分期。實際上，患赫爾利Ⅲ期的患者可能具有已耗盡的Ⅲ期，但仍具有活動性I期或Ⅱ期病變。

HS由毛囊堵塞、導管破裂和繼發性炎症組成。患者首先經歷毛囊導管的堵塞，隨著時間的推移，這會導致導管洩漏且水平破裂至真皮。當毛囊-毛囊皮脂腺(FPSB)修復失敗時，毛囊碎片會刺激三個反應，從而開始HS病程。首先係由先天免疫系統觸發的炎性應答，引起化膿和組織破壞，並導致異物反應和廣泛瘢痕形成。第二反應導致上皮化的竇，其可能從衍生自FPSB單元的幹細胞發展而來，該等幹細胞在由炎性應答引起的破壞中倖存下來。第三，在大多數情況下產生侵入性增生性凝膠團，其由含有炎性細胞的凝膠組成，並且據推測係上述上皮化元件的先質。(參見Margesson和Danby(2014))。如本文所使用的，短語「減緩HS疾病進展」係指降低上述HS疾病病程的任何方面、特別是炎性應答的進展率。在本揭露的一些實施方式中，用LTA4H抑制劑的治療減緩HS疾病進展。

患者中HS的復發包括丘疹、膿皰或炎性結節、疼痛和瘙癢、膿腫、引流及其任何組合的發展。如本文所使用的，「HS紅腫塊」(等)被定義為膿腫和炎性結節計數(AN)相對於基線至少增加25%，最小增加兩個AN。

在本揭露的一些實施方式中，根據所揭露的方法用LTA4H抑制劑的治療預防HS紅腫塊，降低HS紅腫塊的嚴重程度，和/或降低HS紅腫塊的頻次。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，少於5%、少於10%、少於15%、或少於20%在治療期間(例如，在治療的前16週期間)經歷紅腫塊。

如本文所用，短語「降低HS紅腫塊的嚴重程度」等意指降低HS紅腫塊的強度，例如，減少膿腫和/或炎性結節的數量和/或大小；降低特定紅腫塊組分的強度(例如，減少膿腫和/或炎性結節的數量、大小、厚度等，降低皮膚刺激(瘙癢、疼痛)的程度等)；和/或減少紅腫塊(或其組分)持續的時間量。

如本文所用，短語「降低HS紅腫塊的頻次」等意指降低HS紅腫塊的發生率，例如，降低膿腫和/或炎性結節的發生率。藉由降低HS紅腫塊的頻次，患者將經歷更少的HS復發。可以藉由隨時間推移監測患者來評估紅腫塊的發生率，以確定紅腫塊患病率是否降低。

如本文所用，短語「預防HS紅腫塊」意指消除將來的HS紅腫塊和/或紅腫塊組分。

可以使用各種已知的測量HS疾病狀態和/或HS臨床應答的方法和工具來評估HS治療的有效性。一些實例包括例如，赫爾利分期、嚴重程度評估評分系統(SAHS)、賽多利斯(Sartorius)評分、改良型賽多利斯評分、HS醫師全域評估(HS-PGA)評分、用於評定皮膚相關疼痛的視覺模擬量表(VAS)或數字評定量表(NRS)、皮膚病生活品質指數(DLQI)、基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床應答(HiSCR)、簡化的HiSCR、EuroQuol-5D(EQ5D)、醫院焦慮抑鬱量表、醫療資源利用率、化膿性汗腺炎嚴重程度指數(HSSI)、工作效率指數(WPI)、發炎的體表面積(BSA)、逆性痤瘡嚴重程度指數(AISI)等(參見，例如Deckers和Prens(2016)Drugs[藥物]76：215-229；Sartorius等人.(2009)Br.J.Dermatol[英國皮膚病學雜誌]161：831-39；Chiricozzi等人(2015)Wounds[傷口]27(10)：258-264)。在一些實施方式中，本文揭露的本發明方法的有效性可以藉由如下評估：HS醫師全域評估(HS-PGA)、嚴重程度評估得分(SAHS)、評分數字評定量表(NRS)、皮膚病生活品質指數(DLQI)、基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床應答(HiSCR)、和/或簡化的HiSCR較佳的是，如本文揭露的HS治療的有效性可以藉由如下評估：基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床應答(HiSCR)、和/或簡化的HiSCR。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現HiSCR。

在其他實施方式中，如本文揭露的HS治療的有效性可以藉由到治療的第16週，所治療的患者(即，對用本發明的化合物進行HS治療實現HiSCR應答的患者)的應答率與安慰劑治療的患者的應答率之間的差異來測量。在一些實施方式中，如藉由HiSCR測量的，在應答率方面的該差異為至少15%、至少25%、至少30%、或至少35%。

對於治療應答，較佳的評分系統係HiSCR、簡化的HiSCR、NRS(尤其是NRS30)、嚴重程度評估評分系統(SAHS)、HS-PGA、炎性病變計數(膿腫、炎性結節和/或引流瘺管的計數)、以及DLQI。

化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)係對HS治療的臨床應答的量度。對治療的HiSCR應答(與基線相比)如下：1)膿腫和炎性結節減少至少50%，和2)膿腫的數量沒有增加，以及3)引流瘺管的數量沒有增加。如本文所用，「簡化的HiSCR」或「sHiSCR」係指當評估病變進展時不包括膿腫計數(相對於基線)的改良型HiSCR。在較佳的實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現簡化的HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現簡化的HiSCR。

可以使用數字評定量表(NRS)評估疼痛。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現改進的NRS。NRS30定義為基線評分為3或更高的患者相比於基線在皮膚疼痛的患者整體評估(PGA)中與基線相比疼痛減輕至少30%，並且至少降低1個單位。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現NRS30。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%實現NRS30。在該實施方式的較佳的方面，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%實現NRS30。在一些實施方式中，應答於根據所要求保護的方法的治療，該患者早在初始給藥後1週就經歷疼痛的快速減輕(如藉由VAS或NRS測量的)。

嚴重程度評估評分系統(SAHS)描述於JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚科]2018,154(3)：330-335,Hassam等人中。可以藉由SAHS分數評估HS的嚴重程度，為此對以下項目進行了調查：累及區域的數量(左腋窩、右腋窩、左乳房下、右乳房下、乳房間或胸部、腹部、陰阜、左腹股溝、右腹股溝、生殖器，肛周或會陰、左臀肌、右臀肌等[例如，頸部、耳後])，除瘺管(ILOF)之外的炎性和/或疼痛性病變的數量，以及瘺管的數量。該等醫師評定的項目藉由2個患者報告的項目完成：詢問患者在過去4週內新癤子或現有癤子紅腫塊爆發的數量，並在數值評定量表上評估其在日常活動(例如，坐著、移動或工作)中最有症狀病變的當前疼痛嚴重程度(NRS)。SAHS評分係上面所有收集的資訊的綜合評分。輕度HS的定義係SAHS評分為4或更低。中度HS的定義係SAHS評分為5到8，重度HS的定義係SAHS評分為9或更高。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現改進的SAHS分數。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現SAHS評分與基線相比降低至少一分。在其他實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現SAHS分數與基線相比降低至少兩分的或降低至少3分。較佳的是，在用LTA4H抑制劑治療之前，SAHS評分在基線處為至少4。

DLQI係最成熟的皮膚病生活品質檢測工具。它由有關在過去一週皮膚疾病對感覺和日常生活活動不同方面的影響的問題組成。每個問題的評分為從0(根本沒有)至3(非常多)。最高分數總計30分，其中0-1被視為對患者的生活無影響，2-5為影響小，6-10為影響中度，11-20為影響非常大，且21-30為影響極大。(參見Finlay和Khan(1994)Clin Exp Dermatol[臨床實驗皮膚病學]19：210-16)。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現改進的DLQI。

在一些實施方式中，應答於根據所要求保護的方法的治療，如藉由標準CRP測定法或高敏感性CRP(hsCRP)測定法測量的，患者早在初始給藥後1週就經歷CRP的快速降低。如本文所使用的，「C反應蛋白」和「CRP」係指血清C反應蛋白，一種通常用作對炎症的急性期應答的指標的血漿蛋白。血漿中的CRP水平能以任何濃度給出，例如mg/dl、nmol/L。可藉由多種標準測定法來測量CRP水平，例如放射免疫擴散、電免疫測定法、免疫比濁法、ELISA、比濁法、螢光偏振免疫測定法和雷射濁度法。CRP測試可採用標準CRP測試或高敏感性CRP(hs-CRP)測試(即，使用雷射濁度法能夠測量樣本中低水平的CRP的高敏感性測試)。可以從各種公司購買用於檢測CRP水平的套組，例如凱爾生物技術公司(Calbiotech,Inc)、開曼化學公司(Cayman Chemical)、羅氏診斷公司(Roche Diagnostics Corporation)、阿巴酶公司(Abazyme)、貝林公司(DADE Behring)、亞諾法公司(Abnova Corporation)、安尼亞拉公司(Aniara Corporation)、生物定量公司(Bio-Quant Inc.)、西門子醫療診斷公司(Siemens Healthcare Diagnostics)等。

賽多利斯HS評分(也稱為HS評分或HSS)係藉由計數HS患者中的累及區域、結節和竇道而得出的。(Sartorius等人(2003)Br J Dermatol[英國皮膚病學雜誌]149：211-13)。改良型賽多利斯HS評分係藉由略微簡化HSS原始版本使其更實用的修正版本，例如，評分中包括的具體病變更少，改變針對每個參數給出的分數的數量等(Sartorius等人(2009)Br.J Dermatol.[英國皮膚病學雜誌]161：831-839)。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現改進的改良型賽多利斯HS。

HS醫師全域評估(HS-PGA)係基於HS病變(即，膿腫、引流瘺管、炎性結節、和非炎性結節)數量的6級評估量表(評分範圍為從0至5)。(Kimball AB、Kerdel F、Adams D等人Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa：a parallel randomized trial[阿達木單抗用於治療中度至重度化膿性汗腺炎：一項平行隨機試驗].Ann Intern Med[內科學紀事]2012；157：846-855)。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現改進的HS-PGA。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生應答，實現HS-PGA評分相比於基線降低至少2分。較佳的是，在用LTA4H抑制劑治療之前，HS-PGA評分在基線處為至少3。

在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到第16週對治療已產生應答的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%的患者(例如，到第16週實現HiSCR或簡化的HiSCR的患者)在治療結束後(例如，治療結束後3個月或6個月，或者治療結束後12個月)仍具有持續應答。在該實施方式的另一個方面，對治療已產生應答的至少40%的患者或至少50%的患者(例如，實現HiSCR或簡化的HiSCR的患者，例如到第16週)在治療結束後(例如，治療結束後3個月)仍具有持續應答。較佳的是，對治療已產生應答的至少70%的患者(例如，實現HiSCR或簡化的HiSCR的患者，例如到第16週)在治療結束後(例如，治療結束後3個月)仍具有持續應答。如本文所用，術語「持續的」意指在給定時間基本上維持結果或目標(例如，疼痛減輕、炎症減輕)。

病變相關的瘙癢可以藉由患者調查來評估。要求患者將病變相關的瘙癢從0(無瘙癢)至10(更糟的可能瘙癢)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少2分，較佳的是至少3分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。

由病變引流引起的氣味可以藉由患者調查來評估。要求患者將由病變引流所引起的氣味從1(無氣味)、2(少量氣味)、3(中度氣味)到4(大量氣味)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。

HS對完成工作能力的影響可以藉由患者調查來評估。要求患者將HS影響完成工作的能力的程度從1(完全沒有)、2(一點)、3(中等)、4(很大)到5(無法完成任何工作)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。

當與藥學上可接受的載體組合時，本文揭露的LTA4H抑制劑可以用作藥物組成物和劑型。除LTA4H抑制劑之外，這種組成物可含有載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域已知的其他材料。載體的特徵將取決於投與途徑。用於在本發明的方法中使用的藥物組成物可以被配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與、和直腸投與等。另外，用於在本發明的方法中使用的藥物組成物能以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)或者以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。可以對用於在本發明的方法中使用的藥物組成物進行常規的製藥操作，如滅菌和/或可以使其含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝液，以及佐劑(如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝劑等)。用於在本發明中使用的藥物組成物和劑型可以包含降低作為活性成分的化合物(即，本文描述的LTA4H抑制劑)將分解的速率的一種或多種藥劑。此類藥劑(本文中稱為「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑等。

典型地，用於在本發明中使用的藥物組成物係片劑或膠囊，該片劑或膠囊包含活性成分連同

a)填充劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸；

b)潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽(例如硬脂酸鎂)、和/或聚乙二醇；

c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素如羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望

d)崩散劑，例如，交聚維酮、澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；

e)助流劑如矽石、無水膠體/膠體二氧化矽，和/或

f)吸附劑、著色劑、調味劑以及甜味劑。

片劑可以根據本領域已知的方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。

用於口服投與的合適的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的具有式I的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)。旨在用於口服用途的組成物係根據本領域中已知用於製造藥物組成物的任何方法製備的且此類組成物可含有選自由以下組成之群組之一種或多種藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學上精緻且可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩散劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該片劑係未包衣的，或者藉由已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持久的作用。例如，可以採用時間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於口服用途的配製物可以呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

用於透皮應用的合適的組成物包括有效量的用於在本發明的方法中使用的化合物與合適的載體。適於透皮遞送的載體包括幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置呈繃帶的形式，該繃帶包含襯件、含有化合物並視需要含有載體的貯庫、視需要在延長的一段時間內以受控且預定的速率將化合物遞送至宿主皮膚的控速屏障、以及將該裝置固定至皮膚的器具。

在較佳的實施方式中，合適的組成物用於口服投與。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)被佈置在藥物配製物中，其中所述藥物配製物進一步包含按重量計70%-95%的量的一種或多種填充劑、按重量計3%-5%的量的崩散劑、以及按重量計2%-3%的量的黏合劑。在該實施方式的特定方面，該配製物進一步提供按重量計1%的量的潤滑劑和按重量計0.5%的量的助流劑。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該藥物配製物呈膠囊或片劑形式。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該藥物配製物呈片劑形式。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該藥物配製物呈膠囊形式。在該實施方式的具體方面，膠囊填充包含根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，由微晶纖維素和甘露醇組成的填充劑，其中填充劑的量係按重量計總膠囊填充的70%-95%，交聚維酮的量係按重量計總膠囊填充的3%-5%，羥丙甲纖維素的量係按重量計總膠囊填充的2%-3%，硬脂酸鎂的量係按重量計總膠囊填充的約1%，矽石和膠體二氧化矽的量係按重量計總膠囊填充的約0.5%。

用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的另外的治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑。這樣的另外的因子和/或藥劑可包括在藥物組成物中以與本文描述的LTA4H抑制劑產生協同作用，或最小化由本文描述的LTA4H抑制劑引起的副作用。

在治療HS的過程中，可以將各種療法與所揭露的LTA4H抑制劑(如具有式(I)至(V)中任一者的化合物或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽)有益地組合。

因此，本發明的LTA4H抑制劑可以與一種或多種其他治療劑同時投與或在該治療劑之前或之後投與。用於在本發明的方法中使用的LTA4H抑制劑可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。

在一個實施方式中，本發明關於在受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向該受試者投與如下產品，該產品包含根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽和至少一種其他治療劑，作為組合製劑用於在療法中同時、分開或順序使用。視需要，用於在本發明的方法中使用的藥物組成物可以包含如上所述的藥學上可接受的賦形劑。

用於在本發明的方法中使用的作為組合製劑提供的產品包括如下組成物，該組成物包含根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽和一起在相同藥物組成物中的一種或多種其他治療劑，或者根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽和呈分開形式(例如，呈套組的形式)的一種或多種其他治療劑。

在一個實施方式中，本發明提供了用於在本發明的方法中使用的套組，該套組包含兩種或更多種分開的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物含有根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該套組包含用於分別保留所述組成物的裝置(如容器、分開的瓶子、或分開的箔包)。這種套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於片劑、膠囊等的包裝。

本發明的套組可以用於投與不同劑型(例如，口服和腸胃外)，用於以不同劑量間隔投與分開的組成物，或用於相對彼此滴定分開的組成物。為了有助於依從性，本發明的套組典型地包含用於投與的用法說明書。

在本發明的組合療法中，本文描述的LTA4H抑制劑和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本文描述的LTA4H抑制劑和其他治療劑一起形成組合療法：(i)在將組合產品釋放給醫師之前(例如，在包含用於在本發明的方法中使用的化合物和其他治療劑的套組的情況下)；(ii)在投與前不久由醫師本人(或在醫師指導下)進行；(iii)在患者自身中，例如在順序投與化合物(LTA4H抑制劑)和其他治療劑期間。

因此，本發明提供了根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防HS的用途，其中製備該藥物用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑用於治療或預防HS的用途，其中將該藥物與根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽，用於在治療或預防HS的方法中使用，其中製備所述化合物用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑，用於在治療或預防HS的方法中使用，其中製備該其他治療劑用於與根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽，用於在治療或預防HS的方法中使用，其中將所述化合物與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑，用於在治療或預防HS的方法中使用，其中將該其他治療劑與根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽在需要此類治療和/或預防的患者中用於治療和/或預防HS的用途，其中該患者先前(例如，24小時內)已經用另一種治療劑治療。本發明還提供了另一種治療劑在對其有需要的患者中用於治療或預防HS的用途，其中該患者先前(例如，24小時內)已經用根據具有式(I)至(V)中任一者的化合物(或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物)或其藥學上可接受的鹽治療。

此類組合療法包括局部治療(霜劑[非甾體或甾體]、洗劑、抗菌劑)，全身性治療(例如，使用生物製劑、抗生素或化學物質)，抗菌劑，光動力療法，以及外科手術干預(雷射、引流或切開、切除)。

口服抗生素的實例係四環素和利福平。

用於與所揭露的LTA4H抑制劑一起使用的局部HS藥劑的非限制性實例包括過氧化苯甲醯，局部類固醇霜劑，胺基糖苷類組中的局部抗生素，如克林達黴素、建它黴素和紅黴素，間苯二酚霜劑，碘洗刷液，和氯己定。

與揭露的LTA4H抑制劑一起用於全身性治療中使用的HS藥劑的非限制性實例包括IL-17拮抗劑(艾塞吉珠單抗、布洛魯單抗、蘇金單抗、 CJM112)，以及IL17A/F拮抗劑(例如比美吉珠單抗)或IL17C拮抗劑(例如MOR106)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)阻滯劑(例如Enbrel®(etanercept)、Humira®(阿達木單抗)、Remicade®(英夫利昔單抗)和Simponi®(戈利木單抗))、白介素12/23阻滯劑(例如Stelara®(優特克單抗)、tasocitinib和布瑞吉努單抗)、IL-23阻滯劑(例如谷瑟庫單抗、替曲吉珠單抗和利散吉珠單抗)、p19抑制劑、PDE4抑制劑(例如apremilast或Otezla®)、補體途徑抑制劑(例如因子B抑制劑)(例如，揭露於WO 2015/009616的化合物或LNP023(也稱為4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸)、C5a抑制劑(IFX-001、CCX168(也稱為阿伐可泮))、IL-1拮抗劑(卡那吉努單抗、格沃吉珠單抗、利那西普、阿那靳雷、MaBp1(X生物技術公司(XBiotech)))、炎症小體抑制劑(例如NLRP3抑制劑和NLRP5抑制劑)、CXCR1/2抑制劑、IL-18拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-36拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、B細胞耗竭劑(尤其是CD20拮抗劑，例如利妥昔單抗)，以及BAFF-R和CD40拮抗劑如伊思卡單抗(Iscalimab)(CFZ533))、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、VEGF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MMP拮抗劑、和防禦素拮抗劑(例如，受體誘餌、拮抗性抗體等)、以及廣譜口服JAK抑制劑或更具體的TYK2或JAK 1、JAK 2或JAK 3抑制劑。

在HS治療期間，與揭露的LTA4H抑制劑組合使用的另外的HS藥劑包括類視黃醇(例如阿維A(retariatin)(例如Soriatane ®)和異維A酸(isotretinoin))、免疫系統抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、T細胞阻滯劑[例如Amevive®(阿來西普(alefacept))和Raptiva®[依法利珠單抗(efalizumab)])、環孢黴素(cyclosporine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、麥考酚酸

啉乙酯(mycophenolate mofetil)、黴酚酸(mycophenolic acid)、來氟米特(leflunomide)、他克莫司(tacrolimus)等)、羥基脲(例如Hydrea®)、柳氮磺胺吡啶、6-硫鳥嘌呤、富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯和富馬酸酯)、咪唑硫嘌呤、秋水仙鹼、順式類視黃醇、類固醇、皮質類固醇、瑟托利珠單抗(certolizumab)、莫米松(mometasone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、結晶肉毒素(botulinum toxin)、氟羥強的松龍(triamcinolone)、IFX-1(InflaRx)、LY-3041658(禮來公司(Eli Lilly))、TE-2232(Immunwork)、NSAID、COX抑制劑，麻醉處方藥、酮洛芬(ketoprofen)、可待因(codeine)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林芬太尼(pregabalin gentanyl)、抗生素(局部、口服、靜脈注射)(例如克林達黴素、利福平(rifampin)、四環素(tetracycline)、沙瑞環素(sarecycline)、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、賴甲四環素(lymecycline)、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基異

唑、紅黴素(erythromycin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、莫西沙星(moxifloxacin)、甲硝噠唑(metronidazole)，單獨或組合使用)、皮質類固醇(可注射或口服)、抗雄激素/激素療法(口服避孕藥、安體舒通(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、孕酮IUD、乙酸賽普龍(cyproterone acetate)、乙炔基雌二醇、孕二烯酮(gestodene)、諾孕酯(norgestimate)、地索高諾酮(desogestrel)、屈螺酮(drospirenone)、安體舒通)、丙炎松(Triamcinolone Acetonide)、MEDI8968、羥氯喹(hydroxychloroquine)、達普松(dapsone)、二甲雙胍、阿達帕林(adapalene)、壬二酸和鋅。

用於在所揭露的套組、方法和用途中使用的較佳的組合包括PDE4i和JAKi，以及抗生素(全部口服)。

用於組合使用的JAK抑制劑的實例係BMS986165、INCB054707、盧梭替尼、阿布西替尼、托法替尼和巴瑞替尼。JAK抑制劑的其他實例係揭露於WO 2017/089985、WO 2018/055550和WO 2018/055551中的化合物。

熟悉該項技術者將能夠辨別上述HS藥劑的適當劑量，以與所揭露的LTA4H抑制劑共同遞送。

將LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)方便地口服投與。使用本揭露的藥物組成物的口服療法的持續時間將根據所治療疾病的嚴重程度和每個單獨患者的病症和個人應答而變化。醫療保健提供者將使用本揭露的藥物組成物來決定口服療法的適當持續時間和該療法的投與時間。在一些實施方式中，根據所要求保護的方法治療HS患者，持續至少16週、至少24週、至少36週、至少48週、至少52週。在一些實施方式中，以長期使用治療HS患者。

在一個實施方式中，對於約50-70kg的受試者，用於預防或治療HS的本發明的藥物組成物可以處於具有約1-500mg的一種或多種活性成分的單位劑量，或約1-250mg、或約1-150mg、或約1-100mg、或約1-50mg的活性成分。化合物、藥物組成物的治療有效劑量取決於該受試者的物種、體重、年齡和個體情況、對比劑誘導的腎病障礙的嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。

較佳的配製物係如下膠囊或片劑組成物，該膠囊或片劑組成物包含從約1mg至約160mg的LTA4H抑制劑或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種賦形劑，該賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。在較佳的實施方式中，該膠囊或片劑組成物包含從約5mg至約80mg的LTA4H抑制劑或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種賦形劑，該賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。在又另一個實施方式中，該膠囊或片劑組成物包含約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg和約50mg的LTA4H抑制劑或根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種賦形劑，該賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。

本文揭露了治療化膿性汗腺炎(HS)之方法，該方法包括向對其有需要的患者每日口服投與約1mg至約160mg、或約10mg至約100mg、或約20至約60mg劑量的LTA4H抑制劑(即，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)。可以以每天一次的給藥方案或每天兩次的給藥方案向患者投與所述劑量。在另一個實施方式中，該方法包括向對其有需要的患者每天兩次(BID)口服投與約10mg至約30mg劑量的LTA4H抑制劑(即，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)。在該實施方式的較佳的方面，該方法包括向所述患者每天兩次(BID)口服投與約20mg劑量的LTA4H抑制劑(即，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)。

本文揭露了治療化膿性汗腺炎(HS)之方法，該方法包括向對其有需要的患者每日口服投與約1mg至約160mg、或約10mg至約100mg、或約20至約60mg劑量的LTA4H抑制劑，其中該LTA4H抑制劑係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。在該實施方式的較佳的方面，該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約10mg至約30mg劑量的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。在該實施方式的最較佳的方面，該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約20mg劑量的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。

本文揭露了治療化膿性汗腺炎(HS)之方法，該方法包括向對其有需要的患者每日口服投與約1mg至約160mg、或約10mg至約100mg、或約20至約60mg劑量的LTA4H抑制劑，其中該LTA4H抑制劑係如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。在該實施方式的較佳的方面，該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約10mg至約30mg劑量的如本文描述的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。在該實施方式的最較佳的方面，該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約20mg劑量的如本文描述的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。

本文揭露了LTA4H抑制劑(即，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)，用於治療化膿性汗腺炎(HS)，其中將該LTA4H抑制劑以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如，約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)的每日劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的較佳的方面，將LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)以約5mg QD至約40mg BID的劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的又另一個較佳的方面，將LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)以約10mg至約30mg的劑量每天兩次(例如，約10mg BID、約15mg BID、較佳的是約20mg BID)口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的又最較佳的方面，將LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)以約20mg的劑量每天兩次口服投與至對其有需要的患者。

本文揭露了LTA4H抑制劑(其係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽)，用於治療化膿性汗腺炎(HS)，其中將該LTA4H以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如，約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)的每日劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的較佳的方面，將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約5mg QD至約40mg BID的劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的又另一個較佳的方面，將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約10mg至約30mg的劑量每天兩次(例如，約10mg BID、約15mg BID、較佳的是約20mg BID)口服投與至對其有需要的患者。在又最較佳的實施方式中，將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約20mg的劑量每天兩次口服投與至對其有需要的患者。

本文揭露了LTA4H抑制劑(其係如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型)，用於治療化膿性汗腺炎(HS)，其中將該LTA4H以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如，約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)的每日劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的較佳的方面，將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型以約10mg QD至約40mg BID的劑量口服投與至對其有需要的患者。在該實施方式的又另一個較佳的方面，將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型以約10mg至約30mg 的劑量每天兩次(例如，約10mg BID、約15mg BID、較佳的是約20mg BID)口服投與至對其有需要的患者。在又最較佳的實施方式中，將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型以約20mg的劑量每天兩次口服投與至對其有需要的患者。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該LTA4H抑制劑的劑量為約10mg至約30mg BID或約20mg BID。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，如藉由(簡化的)化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、化膿性汗腺炎-醫師全域評估(HS-PGA)、或皮膚病生活品質指數(DLQI)測量的，在治療一年後，該患者實現持續的應答。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在用如本文揭露的LTA4H抑制劑治療之前，該患者先前已用全身性藥劑治療HS。在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該全身性藥劑選自由以下各項組成之群組：局部治療、抗生素、免疫系統遏抑劑、TNF-α抑制劑、IL-1拮抗劑及其組合。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，在用如本文揭露的LTA4H治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。

在所揭露的方法、用途和套組的一個實施方式中，如本文描述的LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)與抗生素、JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PDE4抑制劑或免疫遏抑劑中的至少一種組合投與。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，如本文描述的LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)的劑量係約10mg至約30mg BID。在所揭露的方法、用途和套組的其他較佳的實施方式中，該LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)的劑量係約20mg。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者患有中度至重度HS。

如本文所用，短語「中度至重度」係指如下HS疾病，其中患者具有

3個活性炎性病變[即，膿腫和/或炎性結節等深炎性病變]，瘺管不超過10個，並且HS病變需要累及至少兩個解剖區域。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者係成年人。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者係患有中度至重度HS疾病的成年人。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者係青少年患者(年齡>12歲)。在一些實施方式中，該患者係患有中度至重度HS的青少年患者。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者已被診斷出患有HS至少一年。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者不具有HS導致的廣泛的瘢痕形成(即，<20個瘺管，引流或不引流，或者<10個瘺管)。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者先前對常規全身性HS療法的應答不足。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在用如本文描述的LTA4H抑制劑(例如，根據實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽)治療之前，該患者的HS-PGA得分

3。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現(簡化的)HiSCR。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現NRS30。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週的HS紅腫塊減少。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現如藉由DLQI測量的

6的減少。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者應答於所述投與步驟到治療的第16週實現簡化的HiSCR。

在另一個較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，到治療的第16週(例如，對HS治療實現HiSCR應答的患者)的應答率與安慰劑治療的患者的應答率之間的差異為至少15%、至少25%、或至少30%。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者例如到治療的第16週的改良型賽多利斯評分降低。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者例如到治療的第16週具有DLQI的改進。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少25%(並且較佳的是至少30%)的所述患者應答於所述投與步驟例如到治療的第16週實現NRS30應答。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，少於15%的所述患者應答於所述投與步驟在治療期間(例如，在治療的16週期間)經歷HS紅腫塊。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與如本文描述的LTA4H抑制劑組合來治療。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者用如本文描述的LTA4H抑制劑治療至少16週、至少24週、至少36週、至少48週、或至少52週。最較佳的是，該患者進行了持續至少16週的治療。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，早在其LTA4H抑制劑的首次劑量後一週，該患者的疼痛快速減輕(如藉由VAS或NRS測量的)。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，早在IL-17抗體或其抗原結合片段的首次劑量後一週，該患者的CRP快速降低(如使用標準CRP測定法測量的)。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該LTA4H抑制劑係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。

在本揭露的較佳的實施方式中，該LTA4H抑制劑係處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(本文稱為B型)。

在較佳的實施方式中，該LTA4H抑制劑係呈基本上純的相的如本文描述的B型。

分別單獨或組合概述於以下項目中的本發明的各方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明的目的：

項目1.一種治療或預防化膿性汗腺炎(HS)之方法，該方法包括向對其有需要的受試者投與治療有效量的LTA4H抑制劑。

項目2.根據項目1所述之方法，其中該LTA4H抑制劑係具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R1係OH或NH₂；

Y係O、S或CH₂；

X1、X2、X3和X4係N；或

項目3.根據項目1或2所述之方法，其中該LTA4H抑制劑係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。

項目4.根據上述項目中任一項所述之方法，其中該LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中，其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體，該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。

項目5.根據項目4所述之方法，其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。

項目6.根據上述項目中任一項所述之方法，其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約100mg的每日劑量投與。

項目7.根據上述項目中任一項所述之方法，其中該LTA4H抑制劑與一種或多種治療劑組合投與。

項目8.根據項目1至6中任一項所述之方法，其中該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與該LTA4H抑制劑組合來治療。

項目9.根據項目1至8中任一項所述之方法，其中在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。

項目10.根據上述項目中任一項所述之方法，其中根據以下標準之一選擇該患者：

a)該患者患有中度至重度HS；

b)在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者的HS-PGA評分

3；

c)在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或

d)在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成(<10個瘺管)。

項目11.根據上述項目中任一項所述之方法，其中所述患者實現以下中的至少一種(例如到治療的第16週)：

a)簡化的HiSCR；

b)HS紅腫塊的減少；

c)NRS30；

d)如藉由DLQI測量的減少

6；和/或

e)DLQI的改進。

項目12.根據上述項目中任一項所述之方法，其中，當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者例如到治療的第16週達到簡化的HiSCR。

項目13.根據項目1至11中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，或至少25%的所述患者例如到治療的第16週達到NRS30應答。

項目14.根據項目1至11中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，少於15%的所述患者在治療期間(例如，在治療的16週期間)經歷HS紅腫塊。

項目15.根據上述項目中任一項所述之方法，其中該患者用該LTA4H抑制劑治療至少16週。

項目16.根據項目1至11中任一項所述之方法，其中早在該LTA4H抑制劑的首次劑量後一週，該患者具有以下中的至少一種：

a)如藉由VAS或NRS測量的疼痛的快速減輕，

b)如使用標準CRP測定法測量的CRP的快速降低。

項目17.根據上述項目中任一項所述之方法，其中所述患者在治療結束後(例如，在治療結束後3個月)實現持續應答，如藉由炎性病變計數、化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良型賽多利斯HS評分、化膿性汗腺炎-醫師全域評估(HS-PGA)、或皮膚病生活品質指數(DLQI)測量的。

項目18.根據項目17所述之方法，其中所述患者在治療結束後(例如在治療結束後3個月)實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)測量的。

項目19.根據上述項目中任一項所述之方法，其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg的劑量每天兩次投與。

項目20.一種LTA4H抑制劑，其用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防化膿性汗腺炎(HS)。

項目21.用於如申請專利範圍20所述使用的LTA4H抑制劑，其中所述LTA4H抑制劑係具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R1係OH或NH₂；

Y係O、S或CH₂；

X1、X2、X3和X4係N；或

R2係視需要被苯基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆環烷基；視需要被鹵素、氰基取代的苯基，視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基環；或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基，所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基取代。

項目22.用於根據項目20或21所述使用的LTA4H抑制劑，其中所述LTA4H抑制劑係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。

項目23.用於根據項目20至22中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，其中所述LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中，其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體，該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。

項目24.用於根據項目23所述使用的LTA4H抑制劑，其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。

項目25.一種藥物組成物，該藥物組成物包含LTA4H抑制劑連同一種或多種藥學上可接受的載體，該LTA4H抑制劑係具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物組成物用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

項目26.用於根據項目20至24中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，或用於根據項目25所述使用的藥物組成物，其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約100mg的每日劑量投與。

項目27.用於根據項目20至24和26中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，或用於根據項目25或26所述使用的藥物組成物，其中該LTA4H抑制劑或包含其的藥物組成物與一種或多種第二治療劑組合投與。

項目28.一種組合產品，該組合產品包含治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種治療劑，該組合產品用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

項目29.用於根據項目20至24和26中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25和26中任一項所述使用的藥物組成物，其中該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與該LTA4H抑制劑組合來治療。

項目30.用於根據項目20至24、26、27和29中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27和29中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目 28或29所述的組合，其中在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。

項目31.用於根據項目20至24、26、27和29中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27和29中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目28或29所述的組合，其中該患者根據以下標準之一進行選擇：

a)該患者患有中度至重度HS；

b)在用該LTA4H抑制劑治療之前，該患者的HS-PGA評分

3；

項目32.用於根據項目20至24、26、27以及29-31中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27以及29-31中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目27至31中任一項所述的組合，其中所述患者到治療的第16週實現以下中的至少一種：

a)簡化的HiSCR；

b)HS紅腫塊的減少；

c)NRS30；

d)如藉由DLQI測量的減少

6；和/或

e)DLQI的改進。

項目33.用於根據項目20至24、26、27以及29-31中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27以及29-31中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目27至31中任一項所述的組合，其中至少40%的所述患者到治療的第16週實現簡化的HiSCR；或至少25%的所述患者實現NRS30應答；或少於15%的所述患者經歷HS紅腫塊。

項目34.用於根據項目20至24、26、27以及29-31中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27以及29-31中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目27至31中任一項所述的組合，其中早在該LTA4H抑制劑的首次劑量後一週，該患者具有以下中的至少一種：

a)如藉由VAS或NRS測量的疼痛的快速減輕，和

b)如使用標準CRP測定法測量的CRP的快速降低。

項目35.用於根據項目20至24、26、27以及29-34中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27以及29-34中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目27至34中任一項所述的組合，其中所述患者在治療結束後(例如，在治療結束後3個月)實現持續應答，如藉由炎性病變計數、化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良型賽多利斯HS評分、化膿性汗腺炎-醫師全域評估(HS-PGA)、或皮膚病生活品質指數(DLQI)測量的。

項目36.根據項目35所述的LTA4H抑制劑、藥物組成物或組合，其中所述患者在治療結束後，例如在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)測量的。

項目37.用於根據項目20至24、26、27以及29-34中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於根據項目25至27以及29-34中任一項所述使用的藥物組成物，或者根據項目27至34中任一項所述的組合，其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg的劑量每天兩次投與。

綜述

本揭露的一個或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。雖然與本文描述的那些方法和材料類似或等同的任意方法和材料可以用於本揭露的實踐或測試，但是現在描述較佳的方法和材料。根據說明書並且如申請專利範圍，本揭露的其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，單數形式包括複數指代物，除非上下文另外明確地說明。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及公開檔藉由引用併入。提出以下實例以便更充分地解釋本揭露的較佳的實施方式。該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的所揭露的主題的範圍。

實例

縮寫

Tmax 藥物投與後達到最大濃度的時限

T1/2 終末消除半衰期

實例1：(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(晶型B)

將如WO 2015/092740中描述的實例29(28g，35mmol)和含有360g水和40g THF的溶劑混合物混合在一起並攪拌20分鐘。過濾該混合物，並用水性NaHCO ₃ 將濾液調節至pH=5。繼續攪拌18h，然後過濾該混合物以得到25.6g濕餅中的游離酸(Int-1)，將其不經進一步純化用於製備多晶型物B型。將505mg的游離酸(Int-1)稱入20ml玻璃小瓶中，並添加6mL甲醇。將漿料加熱至50℃並使用磁力攪拌器攪拌4天。將懸浮液冷卻至室溫並過濾。將回收的固體在40℃在真空下乾燥2.5h。藉由XRPD、DSC和TGA分析白色固體(分別是圖1-3)。

用於製備晶型B的可替代方法描述於於2018年7月31日提交的專利申請號PCT/CN2018/000278(代理人案號PAT058189-WO-PCT)中。

粉末X-射線繞射

使用在反射幾何中的Bruker Discovery D8獲得X-射線粉末繞射(XRPD)圖(圖1)。使用零背景Si晶圓樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα(1=1.5418Å)。在2°與40° 2θ之間測量圖譜。

表1晶型B的X-射線粉末繞射數據

DSC：

使用TA儀器(DSC 2500)，針對每種晶型進行差示掃描量熱法(圖2)。對於每次分析，將2-4mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在30℃與300℃之間的溫度範圍內升溫速率係每分鐘10℃。按攝氏度(℃)報告溫度，並且按焦耳/克(J/g)報告焓。圖如下示出吸熱峰。評估吸熱熔融峰(熔點)的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約±1℃內，並且可以在約±5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。

使用晶型B產生的說明性DSC跡線在圖2中示出。

B型：熔融吸熱：T_起始=197.4℃(分解時熔化)

熱重量分析(TGA)：

使用TA儀器Q5000獲得TGA曲線。將5-15mg樣本放入鋁坩堝中並密封。在分析之前，立即用機器人自動取樣器刺穿密封的坩堝。在30℃-300℃之間以10℃/min測量TGA曲線。在40℃與150℃之間計算LoD(乾燥失重)。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度(℃)報告溫度，並且按%報告重量損失。

使用晶型B產生的說明性TGA跡線在圖3中示出。

實例2：

實例1的化合物作為膠囊的配製物

實例3：對HS患者皮膚生檢的分析指示，病變白血球中的5-脂氧合酶途徑強烈激活

嗜中性球和巨噬細胞係LTA4H抑制劑的主要細胞靶標，大量存在於HS病變中。藉由H&E染色對HS病變進行的組織學分析揭示，HS患者病變中存在大量髓樣細胞，如嗜中性球和巨噬細胞。切成3μm厚的石蠟切片，並將該切片用蘇木精和伊紅染色。在Ventana Discovery XT免疫染色器(羅氏診斷公司，瑞士)上進行5-脂氧合酶(殖株：EP6072(2)，Abcam公司，英國)和CD68(殖株KP-1，Dako公司，丹麥)的自動化免疫組織化學染色。將特異性同種型對照用作陰性對照。所有的生檢樣本均使用物鏡x40的ScanScope XT載玻片掃描器(Aperio，萊卡生物系統集團(Leica Biosystems)，瑞士)進行數位化處理。藉由抗CD68染色鑒定巨噬細胞。與抗5-脂氧合酶的抗體共染色證明了HS患者病變皮膚中發現的髓樣細胞中5-脂氧合酶的強核表現。高倍放大圖像揭示出5-脂氧合酶在許多巨噬細胞中的核膜處表現，這係途徑激活的跡象(Christmas等人，1999「Differential localization of 5-and 15-lipoxygenases to the nuclear envelope in RAW macrophages.」[RAW巨噬細胞中5-和15-脂氧合酶向核被膜的差異化定位]J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]第25594-8頁)。5-脂氧合酶易位至核膜可激活該酶，並提供其生物合成產物LTA4，該產物係將其轉化為LTB4的LTA4H的底物。(圖4、5、6)

圖4：病變生檢獲得自HS患者。用蘇木精和伊紅染色的石蠟切片揭示含有大量多形核細胞和巨噬細胞的嚴重混合炎性浸潤(比例尺指示4mm)。

圖5：對HS病變皮膚生檢進行針對5-脂氧合酶的免疫組織化學染色。該染色揭示，5-脂氧合酶在髓樣細胞中強烈表現。5-脂氧合酶的表現模式為彌漫性核(短箭頭)或在核膜處(長箭頭，比例尺指示50μm)。

圖6：代表性顯微照片，其說明5-脂氧合酶(棕色)位於多核巨細胞CD68+中的核膜處(紅色，比例尺指示30μm)。

實例4：HS患者皮膚生檢的脂質組學分析

使用機械力(克瓦斯公司(Covaris))將來自健康皮膚或丟棄的HS病變的冷凍人皮膚生檢(平均500mg)粉碎，並使用維持在低溫下的珠磨裝置(5000rpm的2×20sec循環，伯齊公司(Precellys))在4mL含氘標記的內標(ISTD)的甲醇中勻漿。然後，將樣本保持在-20℃/45min以允許蛋白質沈澱，並在4℃以13000rpm離心10min。然後將上清液蒸發(Genevac公司)直至完全乾燥，並在70μL的甲醇：水(50%/50%；v/v)中重構，隨後注入LC-MS/MS系統。藉由將純標準品在含有ISTD的甲醇：水(50%/50%，v/v)中進行系列稀釋來新鮮製備校準曲線，並藉由將樣本中的代謝物和ISTD峰面積比率與校準物中的代謝物和ISTD峰面積比率進行比較來進行定量。

根據儀器的可用性，採用了兩個分析平台進行數據獲取：1)與Waters XevoTQS三重四極質譜儀(QQQ)連接的Waters H class UPLC系統，和2)與Sciex6500+QQQ連接的Dionex Ultimate 3000RS UPLC。分別使用在40℃加熱的反相柱ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、2.1 x 50mm和CORTECS UPLC C18 1.6μm、2.1×50mm來實現脂質分離。流速設置為0.180mL/min，並且流動相由水-乙酸(99.99/0.01；v/v)(A)和甲醇-乙腈-乙酸(B)(50/50/0.01；v/v/v)組成。將洗脫液梯度維持在45% B處持續2min，隨後在2-16min期間45%-65% B，在16-19min期間從65%至100%，並且從19至22min維持100% B。從23min-30min，將柱用初始條件再平衡。使用在負離子模式下運行的ESI源進行電離。單獨調節每種化合物的片段。

對於峰值檢選和定量分析，使用供應商特定的軟體(Waters的TargetLyx和Sciex data的Analyst/Multiquant)。在R(版本3.4.2)中用Metabolomics和NormalizeMets套裝程式(可從CRAN獲得)進行進一步的數據處理，包括缺失值估算(按組平均值替換)、對數轉換(以2為底)、批次效應的校正(基於每個樣本的縮放比例)、和組比較(經驗貝葉斯適度t檢驗)。(Anal.Chem.[分析化學]2015,87(7)，第3606-3615頁)。(圖7和8)

從14名健康患者和16名HS患者的皮膚生檢中提取脂質，並藉由LC-MS/MS對其進行分析。

圖7：與非病變皮膚相比，病變皮膚中LTA4H、LTB4的產物顯著上調(以平均尺度濃度[fmol/mg]的log ₂ 表示)。

圖8：5-脂氧合酶途徑介質5S，6R DiHETE也升高，這指示HS病變中5-脂氧合酶途徑的強烈激活(以平均尺度濃度[fmol/mg]的log ₂ 表示)。使用雙尾非配對t檢驗，*** p<0.001

實例5：HS皮膚生檢相對於健康皮膚生檢的轉錄組學分析

18例HS皮膚生檢相對於8例健康皮膚生檢的轉錄組學分析顯示，5-脂氧合酶途徑基因的轉錄組學上調。

使用凱傑公司(Qiagen)Rneasy小型套組推薦的緩衝液，從速凍的皮膚組織中製備勻漿。根據製造商的協定提取細胞的總RNA。使用高容量cDNA逆轉錄套組(應用生物系統公司(Applied Biosystem))，從相同起始量的RNA製備樣本的cDNA。樣本由CiToxLAB France在Affymetrix HG_U133_Plus2微陣列上處理。使用GeneSpring 11.5.1(安捷倫技術公司(Agilent Technologies)，聖克拉拉，加利福尼亞州)分析RMA標準化數據，並使用依諾米那公司基礎空間關聯引擎(Illumina BaseSpace Correlation Engine)軟體和凱傑公司IPA解釋結果。最初，該數據藉由CiToxLAB和在GeneSpring(PCA，雜交對照)中進行標準QC控制。隨後，在進一步分析之前，將其針對在任何一種條件下100%的樣本中高於20百分位的探針組在表現水平上過濾。

HS患者的病變皮膚顯示包括LTA4H的5-脂氧合酶途徑基因的水平升高。LTA4H在健康皮膚和病變皮膚的皮膚中均高表現(圖9)。

圖9顯示了靶標基因的標準化表現。可以確定18個HS患者樣本相對於8個健康對照樣本的5-脂氧合酶基因ALOX5、ALOX5AP和LTA4H的顯著上調，這表明LTB4生物合成的上調與脂質組學數據相符。*** P<0.001；** P<0.01；應用雙尾非配對t檢驗，* P<0.05

實例6：實例1的化合物和實施方式3D的化合物抑制HS患者的經刺激的皮膚生檢中促炎性LTB4的生物合成

在存在或不存在選自實例1的化合物和實施方式3D的化合物的5uM LTA4H抑制劑的情況下，將來自HS患者的皮膚生檢在細胞培養基中培養2h。然後用10ug/mL離子載體刺激生檢2h，以誘導病變的炎性細胞中5-脂氧合酶途徑的完全激活。然後收穫皮膚生檢，提取脂質並如上所述藉由LC-MS/MS分析LTB4的產生。HS病變的經刺激的皮膚生檢產生大量的脂質介質LTB4。用實例1 的化合物或實施方式3D的化合物治療的皮膚生檢幾乎沒有釋放LTB4。(圖10和11)

在存在或不存在LTA4H抑制劑的情況下，將HS患者的病變皮膚生檢不處理或用離子載體完全刺激以誘導LTB4生物合成

圖10：化合物1係實例1的化合物；

圖11：化合物2係實施方式3D的化合物

LTA4H抑制劑的存在完全抑制了HS患者病變皮膚生檢的LTB4產生能力。LTB4的數量以fmol/mg組織給出。顯示了代表性結果，該結果係由測試的若干種化合物中每種化合物的一個供體獲得的。

圖12：用媒介物、3mg/kg或10mg/kg化合物2(實施方式3D的化合物)處理小鼠。最後一個劑量後22小時，獲得血液，以1：3稀釋，並用10mg/ml鈣離子載體離體刺激15min以誘導LTB4產生。藉由LTB4 EIA對LTB4的釋放進行定量，並證明在兩個治療組中LTB4的抑制率均超過90%。描述了4隻小鼠/組的平均數+/-平均值的標準誤差。

實例7：來自人首次(FIH)試驗的臨床數據

實例1的化合物已經在FIH研究中進行了研究，該FIH研究設計以表徵其在成年人健康受試者中的初步安全性、耐受性和PK。該研究由第1部分單天遞增劑量(SAD)和第2部分多天遞增劑量(MAD)組成。在進食或禁食條件下在5mg至2次100mg的劑量範圍內，以單天QD或BID口服投與實例1的化合物。還在禁食條件下在5mg QD至80mg BID的劑量範圍內，以多天劑量投與口服投與實例1的化合物12天。

第1部分(SAD)

第1部分係一項隨機、受試者盲且研究者部分盲、安慰劑對照、單天遞增口服劑量研究。該劑量以一次服用或間隔12小時分為兩次攝入的方式投 與(N=69)。將八名受試者隨機分入各群組中(除了在群組7中將七名受試者隨機化，以及在群組9中將六名受試者隨機化)，使該受試者以6：2的比率(活性劑：安慰劑)接受實例1的化合物或匹配的安慰劑，測試九種劑量水平。

受試者被分配至以下群組中的一個：

群組1：單天口服劑量為5mg或匹配的安慰劑

群組2：單天口服劑量為10mg或匹配的安慰劑

群組3：單天口服劑量為20mg或匹配的安慰劑

群組4：單天口服劑量為30mg或匹配的安慰劑

群組5：單天口服劑量為45mg或匹配的安慰劑

群組6：單天口服劑量為70mg或匹配的安慰劑

群組7：口服總劑量為140mg或匹配的安慰劑，分為間隔12h服用70mg的兩個劑量

群組8：口服總劑量為200mg或匹配的安慰劑，分為間隔12h服用100mg的兩個劑量

群組9：口服總劑量為80mg或匹配的安慰劑，分為間隔12h服用40mg的兩個劑量

第1部分(單天遞增劑量)設計(qd)-研究概述

第1部分(單天遞增劑量)設計(每天分開攝入)-研究概述

第2部分(MAD)

第2部分係一項隨機、受試者盲且研究者部分盲、安慰劑-對照的MAD研究，其中將八名受試者各自隨機分入五個群組中，使該受試者以6：2的比率(活性劑：安慰劑)接受實例1的化合物或匹配的安慰劑。

受試者被分配至以下群組中的一個：

群組1：每天一次(qd)口服劑量為5mg或匹配的安慰劑，多天

群組2：每天一次(qd)口服劑量為15mg或匹配的安慰劑，多天

群組3：口服每日劑量為20mg或匹配的安慰劑，每天兩次(bid)投與，多天

群組4：口服每日劑量為40mg或匹配的安慰劑，每天兩次(bid)投與，多天

群組5：口服每日劑量為80mg或匹配的安慰劑，每天兩次(bid)投與，多天

第2部分多天遞增劑量設計(qd)-研究概述

第2部分多天遞增劑量設計(bid)-研究概述

人安全性和耐受性

在上述研究的第1部分(單天遞增劑量，SAD)中，健康受試者接受單天劑量的實例1的化合物直至最大每日總劑量為200mg(兩次，每次間隔12h投與100mg)。在研究的第2部分(多天遞增劑量，MAD)中，該受試者接受高達80mg BID的劑量，持續12天。沒有不良事件導致研究中斷。兩個部分的最高劑量均是安全的，並且沒有確定最大耐受劑量。

在該研究的SAD和MAD部分中用實例1的化合物或安慰劑治療的一些受試者經歷了無症狀的脂肪酶升高。三名治療的受試者(一名來自最低劑量為5mg的SAD部分，兩名來自最高劑量為80mg BID的MAD)和一名安慰劑治療的受試者經歷了脂肪酶升高。在脂肪酶升高的三名受試者中，脂肪酶升高伴隨輕度澱粉酶升高(

1.5 ULN)。所有受試者均無症狀，並且事件係短暫的，迅速 恢復至正常水平，同時受試者繼續接受實例1的化合物。在體格檢查、生命體征或ECG中未發現與實例1的化合物相關的重大發現。

因此，在12天內劑量高達80mg bid(每日劑量160mg)，實例1的化合物在健康受試者中耐受良好。

人藥物動力學數據

在單天和多天口服劑量後，在健康受試者中評估了實例1的化合物的藥物動力學行為。所計算的PK參數係用於在接受單天或多天劑量的實例1的化合物之後測量體循環中藥物暴露的標準參數。

第1部分(SAD)

實例1的化合物的平均血漿濃度時間曲線在圖13中示出。

在以5、10、20、30、45、70、兩次70(分開攝入，間隔12h投與2個相同的劑量)、兩次100(分開攝入)和兩次40mg(分開攝入)的單天口服投與化合物後，實例1的化合物的血1漿暴露隨劑量增加，並且中位數Tmax在給藥後1至1.5小時範圍內指示快速吸收。濃度峰值後，血漿濃度最初非常迅速地下降；在隨後的時間點，濃度下降的速度大大降低，並且平均表觀消除半衰期(T1/2)的範圍為從245至513小時。隨著劑量從5mg增加至100mg(即20倍)，Cmax增加了21.7倍；AUC0-24h增加了75倍，其中每日劑量增加了40倍(5mg至100mg bid)。對於Cmax，變異係數百分比(CV%)的範圍為從18.5至41.4，並且對於AUC0-24h為6.4至26.3。

對於AUC的5mg至2次100mg(40倍)和Cmax的5mg至100mg(20倍)的劑量範圍，Cmax的估計斜率和相應的90% CI為1.08(1.01、1.15)，AUClast的斜率係1.00(90% CI(0.957；1.04))，並且AUC0-24的斜率係1.20(90% CI(1.15、1.24)。在整個劑量範圍內，證明了AUClast的劑量比例性，但未證明Cmax和AUC0-24h的劑量比例性，其中數據表明暴露隨劑量略成比例的增加。然而，對於Cmax和AUC0-24h，PK可以被認為與劑量成比例，分別直到劑量增加4.50倍和2.57倍。

第2部分(MAD)

該化合物的平均血漿濃度時間曲線在圖14a(第1天)和圖14b(第12天)中示出。

在第1天口服投與首次劑量的實例1的化合物之後，對於所有劑量組(5和15mg qd禁食；20、40和80mg bid進食)，實例1的化合物的血漿濃度以劑量依賴性方式增加，其中中位數Tmax的範圍為1至2.5小時。

隨著實例1的化合物的劑量從5mg qd增加至80mg bid(即，16倍/給藥間隔)，第12天的Cmax和AUC(AUC0-12h,ss針對20、40和80mg bid群組；以及AUC0-24h,ss針對5和15mg qd群組)分別增加了17.9倍和20.9倍。對於5至80mg(16倍)的劑量範圍，Cmax,ss的估計斜率和相應的90% CI為1.19(1.08、1.30)，並且AUCtau,ss的斜率係1.07(90% CI(1.01；1.12))。在整個劑量範圍內，都未證明Cmax,ss和AUCtau,ss兩者的劑量比例性。然而，對於Cmax,ss和AUCtau，PK可以被認為與劑量成比例，並且分別直到劑量增加高達2.12倍和6.29倍。在5mg qd至40mg bid的劑量範圍內，AUCtau符合劑量比例性標準。對於Cmax，% CV的範圍為從17.1%至30.2%，並且對於AUC0-24h為11.7%至18.1%。

在研究的劑量範圍內，Cmax,ss比單天給藥後高1.39至1.19倍(平均Cmax(第12天)/Cmax(第1天))。對於AUC(AUC0-12和AUC0-24)，平均比率在2.08至1.27之間。這指示實例1的化合物從第1天至穩定狀態的少量累積。對於5mg qd的最低劑量，觀察到至穩定狀態的2.1倍平均累積，但是對於所有更高劑量，累積為

1.4倍。在bid方案的第1天幾乎沒有累積(平均Racc，第1天從1.09至1.29)，這表明至穩定狀態的時間很短。在5個劑量組的4個中，第3天的晨間給藥前濃度高於第2天，但濃度差異很小。從第3天至第4天，未觀察到晨間給藥前濃度的一致的或大的增加。這表明可快速(即，大約在第3天)實現穩定狀態。

對於實例1的化合物的BID口服給藥，在進食狀態下，在給藥後3-4天內達到穩定狀態暴露。在穩定狀態下，對於AUCtau從5mg QD至40mg BID，符合劑量比例性標準。

人藥效動力學數據

PD血液生物標誌物：血液中的白三烯B4(LTB4)

離體刺激的全血的人血漿中白三烯B4(LTB4)的確定

在動物模型中，離體刺激的血液中LTB4抑制的程度與治療效果的程度(特別是發炎的組織中嗜中性球的減少)良好相關(圖10)。

離體刺激的血液LTB4的外周PD讀數可預測治療療效，並因此適合在FIH試驗中監測靶標抑制。

圖10：用媒介物、3mg/kg或10mg/kg化合物2處理小鼠。最後一個劑量後22小時，獲得血液，以1：3稀釋，並用10mg/ml鈣離子載體離體刺激15min以誘導LTB4產生。藉由LTB4 EIA對LTB4的釋放進行定量，並證明在兩個治療組中LTB4的抑制率均超過90%。描述了4隻小鼠/組的平均數+/-平均值的標準誤差。

因此，藉由LC-MS/MS方法確定離體刺激的全血的血漿中的LTB4濃度。

對於LTB4的生物分析方法

根據以下程序在臨床網站進行離體刺激：

使用鈣離子載體A23187刺激全血(500μL)，持續30min。然後收穫血漿上清液，並在使用前在-80℃冷凍至少24小時。

藉由LC-MS/MS進行的LTB4定量如下：

用有機沈澱處理人血漿，隨後藉由帶有串聯質譜檢測的反相高效液相層析法對其進行分離。

層析法：

在60℃和400μL/min的流速下，在安捷倫技術公司1290 Infinity HPLC和Zorbax SB-C18，Rapid Resolution HD 1.8μm(100 x 2.1mm)柱上進行反相分離

總分析執行時間為11.0分鐘。

檢測：

AB Sciex QTrap 5500 MS/MS Turbo Spray Ion Drive負離子模式。

製備來自各受試者和時間點的樣本，並以三個等分試樣進行分析。等分試樣一和二含有來自離體刺激的全血的血漿，而等分試樣三作為陰性對照含有來自非刺激的全血的血漿。從結果中排除具有CV>25%(針對前兩個等分試樣)和/或具有檢測值(在等分試樣三中)的樣本。

將LTB4濃度數據計算為等分試樣一和二的平均濃度。等分試樣三的濃度不包括在該計算中。計算各生物標誌物相比基線的變化和抑制百分比(基線的百分比)。基線係基線和第1天-1h測量值的平均值。

為了避免在計算相比基線的變化和抑制百分比時被視為缺失值，將低於LLOQ的值替換為0.5 x LLOQ，並且將高於定量上限(ULOQ)的值替換為1.5 x ULOQ。

結果：

來自SAD的第一個群組的結果指示，血細胞刺激的LTB4釋放在5mg的情況下在24小時仍相比基線減少25%-50%。觀察到在24小時的抑制隨劑量的增加而增加。在10mg劑量的情況下給藥後24h觀察到大約50%的抑制，並且在20mg劑量的情況下在Cmax後觀察到暫態最大抑制(>90%)。(圖15)

SAD部分的另外的群組證實了LTB4的劑量依賴性抑制。分別在30mg、45mg和70mg劑量的情況下在給藥後24h觀察到大約81%、86%和89%的抑制。

來自MAD部分中群組1至3的穩定狀態數據證實了LTB4的劑量依賴性抑制。分別在5mg(Q.D.)、15mg(Q.D.)和20mg(B.I.D.)劑量的情況下，在第9天(穩定狀態)的給藥前收集的樣本中，觀察到大約75%、90%和99%的抑制。(圖16)

在研究的MAD部分中，在15mg(Q.D.)和20mg(B.I.D.)劑量情況下，90%-99%的靶標抑制得以維持。

總之，血液樣本中離體評估的穩定狀態白三烯A4水解酶靶標抑制在5mg QD時平均為75%，在15mg QD時平均為90%，並且在20mg QD bid時平均為99%。

水泡液生物標誌物：斑蝥素誘導的水泡液中血液中的白三烯B4(LTB4)

斑蝥素誘導的皮膚水泡

為了評估實例1的化合物對潛在靶器官的PD作用，在SAD部分的一個選定群組中和在MAD部分的選定群組中的受試者的手臂上誘導皮膚水泡。

在臨床研究的第1部分和第2部分(SAD和MAD)中，在選定群組中的受試者的手臂上誘導皮膚水泡。

為此，用斑蝥素(Leukotriene)(如芫菁素(cantharone))溶液濕潤的直徑為10mm的濾紙盤應用到受試者的手臂上，誘導表皮起泡，並且在應用後大約24小時(+/- 1小時)收集水泡液。

在SAD群組4的第1天給藥前和第2天給藥前以及MAD群組2-5的第1天給藥前和第9天給藥前收集水泡液樣本。

用於分析人水泡液中白三烯和脂氧素A4的樣本製備

將水泡液樣本在乾冰上冷凍，並儲存在-70℃或更低直至分析。在分析當天，將樣本從冰箱中取出，並在解凍後立即提取。

用於人水泡液中白三烯和脂氧素A4的程序

使90μL的水泡液(樣本或QC樣本)富含5μL的內標溶液IS-L-2(50ng/mL氘化的白三烯和脂氧素)，並將其在微量離心管中渦旋。添加含0.1%甲酸的90μL甲醇。隨後進行5分鐘渦旋混合並在冰上超音波處理10分鐘。將樣本在-20℃的冰箱中孵育40分鐘。隨後在4℃以16,000rpm(27,500 xg)離心20分鐘。將160μL上清液轉移到Millipore 5kDa MWCO過濾器上。MWCO過濾器先前已借助離心500μL甲醇/水1/1藉由過濾器進行了清洗。將載入的過濾器在4℃以16000rpm(27500xg)離心40分鐘(或直到所有液體被過濾)。將140μL濾液轉移到HPLC玻璃小瓶中，與108μL的水合並，並短暫渦旋。如果水泡液的體積小於90μL，則使用水使體積達到90μL，並注明稀釋係數。

高效液相層析法

使用配備有2個泵的安捷倫UHPLC系統進行HPLC，其中一個UHPLC泵(型號G4220B)用於分析梯度，且另一個四元泵(型號G1311B)作為載入泵。

結果

在研究的第1部分中，在30mg治療組中(其中在24小時收集了樣本)評估水泡液，並且發現實例1的化合物的平均濃度為4.67ng/mL。在同一時間，水泡液濃度平均比血漿濃度高大約兩倍，並且僅為相應血液濃度的14%。

在研究的第2部分中，在15mg qd以及20、40和80mg bid治療組中(其中在第9天給藥前收集了樣本(水泡液))分析水泡液對於水泡液，實例1的化合物的平均濃度隨劑量從15mg qd的4.62ng/mL至80mg bid的233ng/mL而增加。水泡液濃度與血漿濃度相似，其中水泡液/血漿比率約為2。

皮膚和血漿中的LTB4抑制(相比基線的變化%)記錄在圖17中。40mg每日劑量(20mg BID)顯示在穩定狀態下血液中的LTB4幾乎完全抑制，並且相同劑量在人皮膚水泡液中實現LTB4的90%抑制，其中藉由局部應用斑蝥素來誘導皮膚水泡。

實例8：在患有中度至重度HS的成年人患者中(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(B型)的療效和安全性

以下提供了臨床試驗設計的細節，以證明與安慰劑相比(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的療效。

臨床研究設計

受試者和研究者的盲法允許對主觀讀數進行無偏性評估，如HS的病變計數或HS-PGA全域評分以及不良事件。

進行了一項隨機、受試者和研究者雙盲、安慰劑對照、多中心和平行組研究，以評估若干種活性治療化合物(如實例1的化合物)在患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)的受試者中的療效、安全性和耐受性。大約4週的篩選期之後，計畫進行16週的治療期，且隨後進行大約12週的安全性隨訪。給予受試者20mg BID p.o.的實例1的化合物或安慰劑BID p.o。

這項研究包括的受試者係年齡在18至65歲的成年男性和女性受試者，表現為診斷為中度至重度HS伴隨復發性炎性病變持續至少12個月。對於要包括在研究中的受試者的要求係他具有至少3個炎性病變。基線評估可以從第-7天開始，以允許在第1天治療之前的第-1天完成評估。在給藥和滿足合格標準之前，所有基線安全性評估結果必須均可用。使用集中式互動式應答技術(IRT)系統進行隨機化。

治療16週後，選定的主要臨床終點係簡化的HiSCR(化膿性汗腺炎臨床應答)。

在第113天(第17週)，在進行安全性和其他評估之後，所有受試者均進入隨訪期，未投與任何藥物。如果醫學上合理且未鑒定出潛在的安全性隱患(與贊助商討論之後)，則受試者可能會在此隨訪期間接受先前禁止的藥物。

在第141天(第21週)和第197天(第29週)的隨訪中進行安全性和療效評估。收集藥物動力學(PK)和藥效動力學(PD)。對研究者和受試者均維持盲法直到研究結束。研究隨訪的結束發生在第197天(第29週)，其包括完成研究評估然後從研究中解脫出來。

大約45名受試者被隨機化，其中30名服用活性化合物且15名服用安慰劑。在第1天，將20mg實例1的化合物或其相應的安慰劑提供給現場受試者。受試者由網站人員指導如何服用藥物(BID)，包括需要攝入液體(較佳的是水)以及在早晚飯期間或早晚飯後不久服用藥物。在基線處，進行藥物投與和臨床評估以及PK、藥效動力學(PD)和必要的安全性評估。完成所有提供的評估之後，受試者於同一天從網站出院，並且沒有安全性隱患。受試者在第8天(第2週)、第15天(第3週)和第29天(第5週)返回研究中心，並且然後以每月間隔返回：分別是第57天(第9週)、第85天(第13週)和第113天(第17週)。在該等隨訪期間進行安全性和選定的療效評估，並收集PK/PD樣本。

主要目的是顯示在治療16週後與安慰劑相比在HS受試者中用實例1的化合物治療的初步療效。在16週的治療期後，進行12週的隨訪期以觀察16週的治療後該作用的可持續性可以維持或提高。

基於這樣的事實，計畫進行2：1的隨機化，以有利於暴露於活性藥物，同時限制受試者對安慰劑的暴露。

該研究包括多個臨床終點，以更好地評估該等選定終點的特性：

˙對於該研究，選擇簡化的HiSCR作為主要終點。將簡化的HiSCR定義為膿腫加炎性結節總數減少50%，無引流瘺管的增加。

˙HS的炎性病變在典型的解剖區域將被作為單個病變計數(炎性結節、膿腫和引流瘺管)。除計數之外，還將使用全域評估量表(化膿性汗腺炎-醫師全域評估或HS-PGA)以及綜合評分(化膿性汗腺炎評分的嚴重程度評估或SAHS)。

˙將使用若干種患者報告的結果，包括皮膚病生活品質指數(DLQI)。最後，如從受試者的角度來看，皮膚相關的疼痛係最重要的症狀，因此包括針對疼痛的數值評定量表(NRS)。

關於臨床評估的另外的資訊：

HS-PGA(化膿性汗腺炎-醫師全域評估)：該評分將用作評估HS的探索性目標，並且用於且描述於Kimball AB、Kerdel F、Adams D等人(2012)Adalimumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa：a parallel randomized trial.[阿達木單抗用於治療中度至重度化膿性汗腺炎：一項平行隨機試驗]Ann Intern Med[內科學紀事]157：846-55中。

SAHS評分係綜合評分(Hessam S、Scholl L、Sand M等人(2018)A Novel Severity Assessment Scoring System for Hidradenitis Suppurativa.[用於化膿性汗腺炎的新型嚴重程度評估評分系統]JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚科]；154(3)：330-335)，並且將衍生自收集的炎性病變計數、瘺管計數和NRS疼痛信息。另外，在這兩個群組中將收集解剖區域和新的或紅腫的現有癤子。

皮膚疼痛-NRS(針對疼痛的數值評定量表)：將針對皮膚相關的疼痛的NRS用於阿達木單抗研究中(Kimball等人(2016)N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]375：422-34)，並且將其用作皮膚或HS相關的疼痛，這係患者承受的最大負擔之一(Matusiak等人(2017)J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌]；76：670-5)。將記錄與HS相關的疼痛的在最近24小時內的平均值和最壞時值(在最近24小時內)。

其他患者報告的結果(PRO)將包括皮膚病生活品質指數(DLQI)作為皮膚病相關的生活品質(QoL)工具(具有在許多國家和以多種語言可用的經過驗證的評分)。它也包括患者全域評估。

研究目標和終點

關鍵入選標準

˙篩查前至少12個月臨床診斷為HS的年齡在18至65歲之間的男性和女性受試者

˙總計至少3個炎性病變，即膿腫和/或炎性結節，和

˙不超過10個瘺管，和

˙HS病變需要累及至少兩個解剖區域

˙受試者的最低體重必須為50Kg(包括端值在內)

關鍵排除標準

˙在篩選時、或登記的30天內或登記的5個半衰期內或直到期望的藥效學作用恢復到基線(以時間較長者為准)時使用研究藥物；或如果當地法規要求的更長的時間時使用研究藥物。

˙在隨機化/首次治療前的最後6個月內，使用IL12和IL23阻斷性生物製劑(如優特克單抗或谷瑟庫單抗)。

˙在12個月內使用B細胞靶向或B細胞耗竭生物製劑或類似物，如利妥昔單抗或貝利木單抗；對於較早接受該等藥物的患者，B細胞計數必須在正常範圍內。

˙在隨機化/首次治療之前3個月或5個半衰期(以時間較長者為准)使用上述以外的生物免疫調節劑(例如，阿達木單抗、蘇金單抗、依那西普、英夫利昔單抗等)；

˙在12個月內使用利妥昔單抗或貝利木單抗；

˙在隨機化之前的最後4週內使用針對HS的任何全身性治療(例如類視黃醇或其他免疫調節療法，例如胺甲蝶呤、環孢黴素A、皮質類固醇)。

˙在最近6個月內使用環磷醯胺

˙在隨機化/首次治療之前的最後一週使用全身性抗生素治療HS

˙如果使用安體舒通或其他抗雄激素藥(非那雄胺、乙酸賽普龍等)(針對HS)，則只有在最近3個月內劑量穩定且計畫在研究期間繼續的患者才有資格。

˙在隨機化/首次治療之前的最後4週內，對HS進行手術治療。手術治療不包括偶發的切除生檢

˙在3個月內接受任何高注射的皮質類固醇推注(>1mg/kg)

Claims

一種LTA4H抑制劑，其用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防化膿性汗腺炎(HS)。
用於如申請專利範圍第1項所述使用的LTA4H抑制劑，其中所述LTA4H抑制劑係具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R1係OH或NH₂；

Y係O、S或CH₂；

X1、X2、X3和X4係N；或

X1、X2、X3和X4選自N、NH、C、CH和O，條件係X1、X2、X3或X4中的至少兩個係N或NH；

R2係視需要被苯基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆環烷基；視需要被鹵素、氰基取代的苯基，視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，或含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基環；或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基，所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C₁-C₆烷基取代。
用於如申請專利範圍第1或2項所述使用的LTA4H抑制劑，其中所述LTA4H抑制劑係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。
用於如申請專利範圍第1至3項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，其中該LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中，其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體，該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。
用於如申請專利範圍第4項所述使用的LTA4H抑制劑，其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含LTA4H抑制劑連同一種或多種藥學上可接受的載體，該LTA4H抑制劑係具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物組成物用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。
用於如申請專利範圍第1至5項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，或者用於如申請專利範圍第6項所述使用的藥物組成物，其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約100mg的每日劑量投與。
用於如申請專利範圍第1至5項和第7項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，或者用於如申請專利範圍第6或7項所述使用的藥物組成物，其中該LTA4H抑制劑或包含其的藥物組成物與一種或多種第二治療劑組合投與。
一種組合產品，該組合產品包含治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種治療劑，該組合產品用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。
用於如申請專利範圍第1至5項和第7項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項中任一項所述使用的藥物組成物，其中該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與該LTA4H抑制劑組合來治療。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項以及第10項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9或10項所述之組合，其中在用所述之LTA4H抑制劑治療之前，所述之患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項以及第10項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9或10項所述之組合，其中所述之患者根據以下標準之一進行選擇：

a)所述之患者患有中度至重度HS；

b)在用所述之LTA4H抑制劑治療之前，所述之患者的HS-PGA評分
3；

c)在用所述之LTA4H抑制劑治療之前，所述之患者具有至少3個炎性病變；或

d)在用所述之LTA4H抑制劑治療之前，所述之患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成(<10個瘺管)。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10至12項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項以及第10至12項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之組合，其中所述患者實現以下中的至少一種，例如到治療的第16週實現以下中的至少一種：

a)簡化的HiSCR；

b)HS紅腫塊的減少；

c)NRS30；

d)如藉由DLQI測量的減少
6；和/或

e)DLQI的改進。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10至12項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項以及第10至12項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之組合，其中，例如到治療的第16周至少40%的所述患者實現簡化的HiSCR；或至少25%的所述患者實現NRS30應答；或少於15%的所述患者經歷HS紅腫塊。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10-12項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6和7項以及第10至12項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之組合，其中早在所述之LTA4H抑制劑的首次劑量後一週，所述之患者具有以下中的至少一種：

a)如藉由VAS或NRS測量的疼痛的快速減輕，和

b)如使用標準CRP測定法測量的CRP的快速降低。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10至14項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6至8項和第10至14項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9至14項中任一項所述之組合，其中所述患者在治療結束後(例如，在治療結束後3個月)實現持續應答，如藉由炎性病變計數、化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良型賽多利斯HS評分、化膿性汗腺炎-醫師全域評估(HS-PGA)、或皮膚病生活品質指數(DLQI)測量的。
如申請專利範圍第16項所述之LTA4H抑制劑、藥物組成物或組合，其中所述患者在治療結束後，例如在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)測量的。
用於如申請專利範圍第1至5、7、8項和第10至14項中任一項所述使用的LTA4H抑制劑，用於如申請專利範圍第6至8項和第10至14項中任一項所述使用的藥物組成物，或者如申請專利範圍第9至14項中任一項所述之組合，其中所述之LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg的劑量每天兩次投與。