KR20210113278A

KR20210113278A - 화농성 한선염 치료를 위한 lta4h 억제제

Info

Publication number: KR20210113278A
Application number: KR1020217024670A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 뢰셰; 카를로스 페노; 틸 뢴; 그라지나 비에초레크
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-09
Publication date: 2021-09-15
Also published as: AU2020207638B2; JP7222102B2; EP3908279A1; CA3124924A1; TWI828839B; KR102630669B1; JP2022516995A; AU2020207638A1; IL284307A; TW202042804A; CL2021001830A1; WO2020144604A1; BR112021013377A2; CN113260364A; MX2021008303A; US20220117949A1

Abstract

본 개시는 LTA4H 억제제를 사용하여 화농성 한선염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 화농성 한선염 환자를 치료하기 위한 LTA4H 억제제 뿐만 아니라 개시된 용도 및 방법에서 사용하기 위한 약제, 투약 요법, 약학적 제형, 조합물, 투약 형태, 및 키트가 본원에 개시된다.

Description

화농성 한선염 치료를 위한 LTA4H 억제제

본 개시는 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H) 억제제를 사용하여 화농성 한선염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

화농성 한선염(HS)(전위 여드름 또는 베르뇌유병이라고도 칭함)은 심부 결절, 농루, 및 농양을 특징으로 하는 만성 재발성 염증성 질환으로, 겨드랑이, 서혜부, 유방 접힘부, 및 항문생식기 부위에서 섬유증이 유발된다(Revuz and Jemec (2016) Dermatol Clin 34:1-5; Jemec GB. (2012) N Engl J Med 366:158-64). 이는 상당한 통증 및 대사 장애, 정신의학적 장애, 및 자가면역 장애를 포함하는 동반 질환, 및 피부암의 위험 증가와 연관된다(Revuz (2016); Shlyankevich et al. (2014) J Am Acad Dermatol 71:1144-50; Kohorst et al (2015) J Am Acad Dermatol 73:S27-35; Wolkenstein et al. (2007) J Am Acad Dermatol 56:621-3).

HS의 보고된 유병률은 인구의 1% 미만 내지 4%로 다양하다(Shlyankevich et al. (2014); Cosmatos et al. (2013) J Am Acad Dermatol 68:412-9; Davis et al. (2015) Skin Appendage Disord 1:65-73; Revuz et al. (2008) J Am Acad Dermatol 59:596-601; McMillan K. (2014) Am J Epidemiol 179:1477-83; Garg et al. (2017) J Am Acad Dermatol, 77(1):118-122; Jemec et al. (1996) J Am Acad Dermatol 35:191-4). 그러나, HS가 과소 진단되고, 추정치가 연구 설계, 인구, 및 지리적 위치에 따라 변동하므로, 실제 유병률 파악은 어렵다(Miller et al. (2016) Dermatol Clin 34:7-16). 미국 국립 보건원(NIH)이 HS를 희귀질환으로 분류하고 있지는 않지만, 전문가들은 일반적으로 이 질환의 유병률을 미국(US) 인구의 1% 미만으로 추정하고 있다(Cosmatos et al. (2013); Genetic and Rare Diseases Information Center. National Institutes of Health. Hidradenitis suppurativa. Available at: //rarediseases.info.nih.gov/diseases/6658/hidradenitis-suppurativa. Accessed March 20, 2017; Gulliver et al. (2016) Rev Endocr Metab Disord 17:343-51; Garg et al. 2007).

HS에 대한 현 치료는 국소 및/또는 전신 항생제, 호르몬 개입, 레티노이드, 및 선택적으로, 면역억제제, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 단일클론 항체 아달리무맙(HS에서 유일하게 승인된 약물)과 같은 생물학적 제제, 및 종종 최후의 수단으로 대규모 외과적 절제를 시행하는 경우가 있다(Gulliver et al. (2016); Zouboulis et al. (2015) J Eur Acad Dermatol Venereol 29:619-4414-16; Kimball et al. (2016) N Engl J Med 375:422-34). 병변의 통증 때문에, 환자는 진통제 및 통증 완화제가 자주 필요하다.

그러나, 증상 조절 및 병변 해결에 있어 치료 간에 일관성이 없으며, 증거 기반 데이터를 제공하는 무작위 대조 임상 시험 결과는 대부분의 치료에서 부족하고, 아달리무맙만이 승인되어 있다. 항생제 요법은 수개월, 심지어 수년 간의 장기 치료에 사용되지만, 항생제 내성의 재확산을 초래할 수 있다. 레티노이드를 사용한 경구 치료는 성생활이 활발한, 대부분 여성 집단에서 최기성에 대한 우려가 제기된다. 게다가, 염증성 약물, 예컨대 댑손, 푸마레이트, 및 시클로스포린의 효과는 다양한 결과를 나타내는 소규모 사례 연구에 기반하고 이러한 분자는 체계적으로 사용되지 않는다. 이러한 일관되지 않은 결과 및 HS 질환의 중증도로 인해, HS 환자는 다른 만성 염증성 피부 질환이 있는 환자보다 더 빈번하게 고비용 환경(예를 들어, 응급실 및 입원환자 진료)에서 의료 서비스를 이용한다(Khalsa et al. (2016) J Am Acad Dermatol 73:609-14; Kirby et al. (2014) JAMA Dermatol 150:937-44). HS에 대한 의학적 완치가 없고, 질환으로 인해 신체적 및 심리적으로 쇠약하게 되므로, HS 환자에 대한 안전하고 효과적인 장기적 치료(특히, 구강 치료)를 제공해야 하는 충족되지 않은 명확한 필요성이 있다.

HS의 발병기전은 아직까지 완전히 밝혀져 있지 않지만, 이 만성 피부 질환은 염증이 있는 HS 병변에서 많은 수의 호중구와 대식세포를 특징적으로 나타낸다. 호중구와 대식세포는 화농성 한선염 병태기전의 핵심 동인인 것으로 보인다(Shah et al (2017), "The critical role of macrophages in the pathogenesis of hidradenitis suppurativa". Inflamm. Res. 66(11): 931-945; Lima et al (2016), "Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in hidradenitis suppurativa." Br. J. Dermatol. 174: 514-21). 호중구와 대식세포는 염증성 지질 매개체 류코트리엔 B4(LTB4) 및 항염증성, 염증해소촉진 매개체 리폭신 A4(LXA4)의 주요 생성자이자 표적 세포이다(Serhan et al 2008, "Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators." Nat. Rev. Immunol. p. 349-61). 전염증성 지질 매개체 LTB4는 호중구와 단핵구에 대한 가장 강력한 주화성 분자 중 하나이며 호중구와 대식세포 둘 모두를 자극하고 활성화시킬 수 있다(Marc Peters-Golden and William R Henderson (2007) "Leukotrienes", N Engl J Med 357:1841-1854). 건강한 피부에 LTB4를 적용하면 HS의 병태기전과 관련된 IL-17+ 호중구의 유입(Lima et al (2016), "Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in hidradenitis suppurativa." Br. J. Dermatol. 174: 514-21), 호중구 농양 및 각질세포 과증식의 형성(Hendriks et al (2014) "Cutaneous application of leukotriene B4 as an in vivo model of psoriasis-like skin inflammation: an immunohistological study", Skin Pharmacol Physiol 27 (3):120-6)을 유발한다. LTB4의 관련성은 관련 피부 병리학적 염증성 여드름에서 임상적으로 입증되었다(Zouboulis et al 2003, "A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor. Arch Dermatol" p. 668-70).

리피도믹스에 의한 HS 생검의 인하우스 분석에서, 건강한 피부와 비교하여 HS 환자의 병변 피부에서 지질 매개체 LTB4의 강한 상승이 밝혀졌다. 또한 병변에서 백혈구가 우세하였고, 5-리폭시게나아제의 강한 발현과 핵 주변막에서 이 효소의 세포내 국재화가 나타났으며, 이는 5-리폭시게나아제 경로 활성화의 명백한 징후로 LTB4의 생성을 일으킨다(Christmas et al 1999, "Differential localization of 5- and 15- lipoxygenases to the nuclear envelope in RAW macrophages." J. Biol. Chem. p. 25594-8). 병변의 전사체 분석에서 아라키돈산으로부터 LTB4 생합성을 담당하는 두 효소인 5-리폭시게나아제 경로 유전자 ALOX5 및 LTA4H의 과발현이 밝혀졌다(Marc Peters-Golden and William R Henderson (2007) "Leukotrienes", N Engl J Med 357:1841-1854). 5-리폭시게나아제 경로의 최종 및 속도 조절 효소 LTA4H의 억제는 전염증성 LTB4 생합성을 방지할 수 있으나 항염증성 LXA4 생합성을 유지하거나 상승시킬 수도 있다. 또한, LXA4 상승은 약물의 항염증 효과 외에도 섬유증에 영향을 미칠 수 있다(Boergeson et al 2011, "Lipoxin A4 and benzo-lipoxin A4 attenuate experimental renal fibrosis." FASEB J. p. 2967-79).

본 발명에 기재된 화합물은 LTA4H를 억제하여 전염증성 류코트리엔 B4(LTB4)의 생합성을 방지하나 항염증성, 해소촉진 리폭신 A4(LXA4)의 생성을 증가시킨다. 두 지질 매개체는 호중구 염증 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. LTA4H 억제는 호중구 유도성 염증 질환의 치료를 위한 관련 메커니즘을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 목적은 화농성 한선염(HS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 신규한 방법으로서, 치료적 유효량의 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화농성 한선염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R1은 OH 또는 NH₂이고;

Y는 O, S, 또는 CH₂이고;

X1, X2, X3, 및 X4는 N이거나; 또는

X1, X2, X3, 및 X4는 N, NH, C, CH, 및 O로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이상이 N 또는 NH이고;

R2는 페닐로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 할로겐, 시아노, C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨), C₁-C₆ 알콕시, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유)로 임의로 치환되는 페닐; 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 또는 C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 LTA4H 억제제를 하나 이상의 치료제와 함께 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제와 하나 이상의 추가 치료제의 조합에 관한 것이다.

도 1은 본원에서 형태 B로 지정된, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 제공하며, X축은 각도 2θ(2-세타)를 나타내고 Y축은 상대 강도를 나타낸다.
도 2는 본원에서 형태 B로 지정된 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 유리 형태에 대한 예시적인 DSC를 제공한다.
도 3은 본원에서 형태 B로 지정된 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 유리 형태에 대한 예시적인 TGA를 제공한다.
각각의 형태 B에 대한 XRPD 피크의 보다 상세한 목록은 상대 강도 %(I/I₀ x 100) 또한 제공되는 하기 표 1에 제시되어 있다. X-선 분말 회절 스펙트럼 또는 패턴에서, 예를 들어 기기 편차(기기 간의 차이 포함)의 결과로 각도 2θ(°2θ)로 측정된 값에 고유한 가변성이 있음을 이해해야 한다. 따라서, XRPD 피크 측정에서 최대 ± 0.2 °2θ의 가변성이 존재하지만, 이러한 피크 값은 여전히 본원에 기재된 결정질 물질의 특정 고상 형태를 나타내는 것으로 간주될 것임을 이해해야 한다. 또한, XRPD 실험 및 DSC/TGA 실험으로부터의 다른 측정 값, 예컨대 상대 강도 및 수분 함량은 예를 들어 샘플 준비 및/또는 저장 및/또는 환경 조건의 결과에 따라 달라질 수 있으나, 측정된 값은 여전히 본원에 기술된 결정질 물질의 특정 고상 형태를 나타내는 것으로 간주될 것임을 이해해야 한다.
도 4는 H&E 염색을 적용한 면역조직화학에 의한 HS 환자의 병변 분석을 제공한다.
도 5는 HS 병변 피부 생검의 면역조직화학적 분석을 제공한다.
도 6은 다핵 거대 세포 CD68+의 핵막에 국재화된 5-리폭시게나아제를 보여주는 대표적인 현미경 사진이다.
도 7은 LTB4 함량에 대한 HS 피부 및 건강한 지원자의 피부 생검에서 얻은 지질의 LC-MS/MS 분석을 제공한다.
도 8은 5-HETE 함량에 대한 HS 피부 및 건강한 지원자의 피부 생검에서 얻은 지질의 LC-MS/MS 분석을 제공한다.
도 9는 HS 피부 생검 대 건강한 피부 생검의 전사체 분석을 제공한다.
도 10: 실시예 1의 화합물은 LC-MS/MS에 의해 측정된 바와 같이 HS 환자의 피부 생검에서 전염증성 LTB4의 생합성을 억제한다.
도 11:구현예 3D의 화합물은 LC-MS/MS에 의해 측정된 바와 같이 HS 환자의 피부 생검에서 전염증성 LTB4의 생합성을 억제한다.
도 12: 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(구현예 3D의 화합물)로 치료받은 마우스의 생체외 자극 혈액으로부터 LTB4 방출의 억제.
도 13: (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(실시예 1의 화합물)을 상이한 투여량으로 단일 경구 투여 후 평균 혈장 농도 시간 프로파일.
도 14: (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(실시예 1의 화합물)을 상이한 투여량으로 다중 경구 투여 후 평균 혈장 농도 시간 프로파일(도 14a: 1일차, 도 14b: 12일차).
도 15: 혈장 내 실시예 1의 화합물의 측정된 혈장 농도에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(실시예 1의 화합물)의 경구 투여 후 생체외 자극 혈액 내 LTB4 농도(PK/PD 관계).
도 16: (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(실시예 1의 화합물)의 최초 투여 이후 상이한 시간(일)에 측정된, 상이한 투여량의 다중 경구 투여 후 기준선으로부터 LTB4 변화(혈중 억제).
도 17: (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산(실시예 1의 화합물)의 경구 투여 후 피부 및 혈장에서의 LTB4 억제.

본원에서 사용되는 용어 "C₁-C₆ 알킬"은 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 이는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C₁-C₆ 알콕시"는 알킬-O-를 지칭하고, 알킬은 본원의 위에서 정의된다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 알콕시기는 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬을 지칭한다. 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "디-C_1-6알킬아미노"는 화학식 -N(R_a)-R_a의 모이어티를 지칭하며, 각각의 R_a는 상기 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 C_1-6알킬이다.

본원에서 사용되는 용어 "C₃-C₆시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 포화 단환 탄화수소기를 지칭한다. 시클로알킬은 또한 탄소환 고리로 지칭될 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이며, 존재하는 탄소 원자의 수를 추가로 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 탄화수소기를 지칭한다. 단환 탄화수소기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 단환- 또는 이환- 또는 삼환-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 일반적으로, 헤테로아릴은 N, S, 또는 O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 고리 시스템(예를 들어, 5 내지 7원 단환 또는 8 내지 10원 이환) 또는 5 내지 7원 고리 시스템이다. 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 7원 단환이다. 일반적인 헤테로아릴기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2- 피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리일, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카바졸릴, 1-, 2 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7 -, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 일반적인 융합된 헤테로아릴기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기를 함유하는 헤테로아릴기이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 포화되고, 바람직하게는 단환 또는 다환 고리(다환 고리인 경우, 특히 이환, 삼환, 또는 스피로환 고리)인 복소환기를 지칭하고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 및 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자이다(이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소임). 결합 고리(즉, 분자에 연결되는 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴에서는 헤테로아릴이 배제된다. 복소환기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교 고리뿐만 아니라 스피로환 고리도 포함할 수 있다. 복소환의 예로는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.

치환된 헤테로시클릴은 1 내지 4개, 예컨대 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로시클릴기이다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 일반적으로, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 단환, 이환, 또는 삼환 아릴이다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예로는 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸을 포함한다.

치환된 아릴은 하이드록실, 티올, 시아노, 니트로, C₁-C_4-알킬, C₁-C₄-알케닐, C₁-C₄-알키닐, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-티오알킬, C₁-C₄-알케닐옥시, C₁-C₄-알키닐옥시, 할로겐, C₁-C₄-알킬카보닐, 카복시, C₁-C₄-알콕시카보닐, 아미노, C₁-C₄-알킬아미노, 디-C₁-C₄-알킬아미노, C₁-C₄-알킬아미노카보닐, 디-C₁-C₄-알킬아미노카보닐, C₁-C₄-알킬카보닐아미노, C₁-C₄-알킬카보닐(C₁-C₄-알킬)아미노, 설포닐, 설파모일, 알킬설파모일, C₁-C₄-알킬아미노설포닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개(예컨대, 1개, 2개, 또는 3개)의 치환기로 치환된 아릴기로, 상기 언급된 탄화수소기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 할로겐, 하이드록실, 또는 C₁-C₄ 알콕시기로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "실질적으로"는 흡열, 흡열 피크, 발열, 기준선 이동 등과 같은 특징과 관련하여 이들 값이 변할 수 있음을 나타낸다. X-선 회절 피크 위치와 관련하여, "약" 또는 "실질적으로"는 일반적인 피크 위치 및 강도 변동이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 일반적으로 0.2° 정도로 약간의 장치간 가변성을 보일 것임을 이해할 것이다. 가변성은 간혹 장치 교정 차이에 따라 0.2°보다 높을 수 있다. 추가로, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치간 가변성뿐만 아니라 결정화도, 우선 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 기인한 가변성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 함을 이해할 것이다. DSC의 경우, 관찰된 온도의 편차는 온도 변화 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기법 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 것이다. 따라서, DSC/TGA 써모그램과 관련하여 본원에서 보고된 흡열/융점 값은 ± 5℃로 달라질 수 있다(그럼에도 본원에 기재된 특정 결정질 형태의 특성인 것으로 간주될 수 있다). 예를 들어, 중량 백분율(중량%), 반응 온도와 같은 다른 특징의 맥락에서 사용될 때 용어 "약"은 ± 5%의 변동을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 상"은 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태와 관련하여 사용될 때, 무수 기준으로 화합물의 중량에 기초하여, 화학식 I의 화합물의 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 약 99 중량% 초과를 포함하고, 또한 약 100 중량%를 포함하는, 약 90 중량% 초과의 상 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 본원에서 용어 "순수한 상" 또는 "상 순도"는 화학식 I의 화합물의 특정 고상 형태와 관련하여 상 균질성을 지칭하며, 그 효과에 대한 명시적 기술이 없는 경우 반드시 고도의 화학적 순도를 의미하지는 않는다. 상 순도는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 당업계에 공지된 하나 이상의 접근법을 사용하여 정량적 상 분석을 수행하는 XRPD를 사용하여, 예를 들어 외부 표준 방법(특정 스펙트럼에서 상이한 상들에 기인한 라인(피크) 특성의 직접 비교)을 통해, 또는 내부 표준 방법을 통해, 결정될 수 있다. 그러나, 상 순도의 XRPD 정량화는 비정질 물질의 존재로 인해 복잡해질 수 있다. 따라서, 상 순도를 결정하는 데 유용할 수 있는 다른 방법으로는 예를 들어 고상 NMR 분광법, 라만 및/또는 적외선 분광법을 포함한다. 당업자는 이러한 방법 및 상 순도를 결정하기 위한 이러한 추가적(또는 대안적인) 방법의 사용법을 쉽게 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 일반적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 아미노기 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 트리플루오로아세테이트 염으로 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및, 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.

본 발명에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기(예를 들어, Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물 또는 유기 용매에서 수행되거나, 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올. 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용은 실시 가능한 경우에 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" Stahl and Wermuth저 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.

본원에 제공된 모든 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것이다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 화합물(즉, 본원에 기재된 LTA4H 억제제)에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소 또는 ²H 및 ¹³C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, ²H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 또는 투약 요건의 감소, 또는 치료지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예컨대, D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO를 포함한다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물, 즉 수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서 공결정 형성제와 함께 화학식 I의 화합물을 용액 중에서 분쇄, 가열, 공승화, 공용융, 또는 접촉시키고 그에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.

화합물, 예를 들어 LTA4H 억제제(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 특정 화합물) 또는 다른 제제와 관련하여 본원에서 사용하는 용어 "투여하는"은 임의의 경로로 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하는 것으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 알려진 바와 같이, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 이를 치료 또는 약학적 조성물에서 사용하는 것이 고려된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 "치료적 유효량" 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 또는 HS의 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, HS를 예방할 상기 화합물의 양을 지칭한다. 일 비제한적인 구현예에서 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우, (1) HS 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비세포성 생물학적 물질, 또는 매질에 투여시, LTA4H의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; LTA4H의 발현을 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 억제하는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다. 인간을 지칭하는 경우, 용어 "대상체"는 "환자"와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 문구 "환자 집단"은 환자군을 의미하는 것으로 사용된다. 개시된 방법의 일부 구현예에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 WO2015/092740에 개시된 화합물 또는 본원에 기재된 임의의 화합물)는 HS 환자 집단을 치료하는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 문구 "이전에 HS에 대한 전신 치료로 치료받은 적이 없는" 및 "경험이 없는"은 이전에 전신 제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 시클로스포린, 또는 HS용 생물학적 제제(우스테키누맙 및 구셀쿠맙과 같은 IL-12 및 IL-23 차단제 또는 인플릭시맙과 같은 TNF-알파 억제제, 또는 세쿠키누맙, 익세키주맙, 및 브로달루맙과 같은 IL-17 차단제)로 치료받은 적이 없는 HS 환자를 지칭한다. 전신 제제(즉, 경구, 주사 등으로 제공받는 제제)는, 이 전신 제제가 환자에게 전달되면 전신(몸 전체) 효과를 갖는다는 점에서, 국소 제제(예를 들어, 국부 및 광선요법)와 다르다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 치료로 투여받은 적이 없다.

본원에서 사용되는 문구 "HS에 대한 전신 제제로 치료받은 적이 있는"은 전신 제제를 사용하여 HS 치료를 받은 적이 있는 환자를 의미하는 것으로 사용된다. 이러한 환자로는 생물학적 제제, 예를 들어, 우스테키누맙 및 구셀쿠맙과 같은 IL-12 및 IL-23 차단제 또는 인플릭시맙과 같은 TNF-알파 억제제 또는 세쿠키누맙, 익세키주맙, 및 브로달루맙과 같은 IL-17 차단제로 치료받은 적이 있는 환자, 및 미생물학적 제제, 예를 들어, 전신 면역억제제 또는 면역조절제(예를 들어, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 및 시클로포스파미드), 레티노이드(예를 들어, 이소트레티노인), 답손, 메트포르민, 및 경구 아연 치료를 포함한 전신 치료를 받은 적이 있는 환자가 포함된다. 본 개시의 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 제제를 투여받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로스포린)를 투여받은 적이 있으나, HS에 대한 전신 생물학적 약물(즉, 살아있는 유기체에 의해 생성된 약물, 예를 들어 항체, 수용체 디코이 등)(예를 들어, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 익세키주맙, 브로아달루맙, TNF 알파 억제제(에타너셉트, 아달리무맙, 레미케이드 등)을 투여받은 적이 없다. 이 경우, 환자를 "생물학적 나이브"라고 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 생물학적 나이브이다.

환자와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "선택하는" 및 "선택된"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정 환자를 구체적으로 선택함을 의미하는 것으로 사용된다. 마찬가지로, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환이 있는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭하는 것으로, 이 환자는 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된다. 마찬가지로, "선택적으로 투여하는"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 더 큰 군에서의 환자의 자격에만 기초하여 표준 치료 요법을 전달하기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 치료학적 개입 이력, 예를 들어, 생물학적 제제 치료 이력), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 발현(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 치료를 전달하고자 한다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여, 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자를 치료하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 개인 병력, 질환의 발현, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질환을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다. 일부 구현예에서, 환자는 HS 병태가 있다는 것에 기초하여 치료에 선택된다.

본원에서 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 유의미한 감소를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 이의 "치료"라는 용어는 일 구현예에서 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달 또는 진행을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터의 경감 또는 완화를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예컨대, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 두 가지 측면 모두에서 질병 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 질환 HS를 "치료하는"이라는 용어는 HS 환자의 염증성 병변을 치료하는 것(수 또는 질적으로 또는 이들의 부피 및 크기를 감소시키는 것) 및/또는 HS 환자의 농양 및 염증성 결절 및/또는 배농 누공을 치료하는 것 및/또는 흉터 형성의 양을 감소시키는 것 및/또는 흉터 형성과 관련된 기능적 제한을 완화시키는 것을 지칭한다. 질환 HS를 치료하는 것은 또한 HS와 관련된 통증, 피로 및/또는 가려움증을 완화하는 것, 고름 분비를 감소시키는 것, 고름 분비와 관련된 냄새를 감소시키는 것, 및/또는 HS 환자의 삶의 질을 개선하는 것 및/또는 작업 손실을 감소시키는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 장애의 발병 또는 진전 또는 진행을 지연시키는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로, 질환 HS를 "예방하는"이라는 용어는 HS 발적 및/또는 새로운 병변이 나타나는 것을 방지하는 것; 흉터 형성을 예방하는 것과 흉터 형성과 관련된 기능적 제한을 예방하는 것 및/또는 특히 HS에 대한 외과적 개입을 예방하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 하는"것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 내용에서(특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성체 풍부 상태로, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50%의 거울상이성체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 예를 들어 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성체, 부분입체이성체, 광학 이성체(거울상체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물로서, 가능한 이성체, 회전이성체, 회전장애이성체, 호변이성체, 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다. 더 명확하게는, 용어 "가능한 이성체"는 위치 이성체를 포함하지 않는다.

임의의 생성된 이성체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 이들의 부분입체이성체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포-10-설폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 광학 거울상체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 정지상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 사용되기 위한 화합물(그 염을 포함)은 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 의도적으로 약학적으로 허용 가능한 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두의 본원에 기재된 화합물의 사용을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 방법에 사용되기 위한 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 공지된, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 이의 염, 수화물, 용매화물, 및 다형체를 포함한다.

LTA4H 억제제

하나의 구현예 1에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LTA4H 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

구현예 1A에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 WO2014/164658에 기술된 치료적 유효량의 LTA4H 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

구현예 1B에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LTA4H 억제제,

; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

구현예 1C에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LTA4H 억제제(4-(((1S,4S)-5-(4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)벤질)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

구현예 1D에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LTA4H 억제제(CTX 4430으로도 알려진 아세빌루스타트)를 투여하는 것을 포함한다.

구현예 2에서, 본 발명은 HS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R1은 OH 또는 NH₂이고;

Y는 O, S, 또는 CH₂이고;

X1, X2, X3, 및 X4는 N이거나; 또는

구현예 2A는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다:

[화학식 II]

변수 R1, R2, 및 Y는 구현예 1에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

구현예 2B는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다:

[화학식 III]

구현예 2C는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다:

[화학식 IV]

구현예 2D는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다:

[화학식 V]

본 발명의 구현예 2E는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2D 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 O이고;

R2는 할로겐, 시아노, C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨), C₁-C₆ 알콕시, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유)로 임의로 치환되는 페닐이거나; 또는

R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 또는 C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.

본 발명의 구현예 2F는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2D 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 CH₂이고;

R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.

본 발명의 구현예 2G는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2D 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 O이고;

R2는 페닐로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이다.

본 발명의 구현예 2H는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2D 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 CH₂이고;

구현예 2I는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2H 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 페닐 모이어티의 파라 위치에 부착된다.

구현예 2J는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2H 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, Y는 페닐 모이어티의 메타 위치에 부착된다.

구현예 2K는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2J 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, R1은 OH이다.

구현예 2L은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2K 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 아미노기는 (R)-배열을 갖는다.

구현예 2M은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2 및 2A 내지 2K 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 아미노기는 (S)-배열을 갖는다.

구현예 2N은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것으로, 화합물은 WO2015/092740[대리인 문서 번호 PAT056044-WO-PCT]에 개시되어 있으며; 즉, 화합물은 하기로부터 선택된다:

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-(옥사졸-2-일)-페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(S)-3-아미노-4-(5-(3-페녹시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(S)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐))-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(펜틸옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(3-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;

(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드;

(S)-3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산; 및

(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산.

구현예 3A에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(화합물은 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산임) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다.

구현예 3B에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(화합물은 (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산임) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다.

구현예 3C에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(화합물은 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산임) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다.

구현예 3D에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(화합물은 (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산임) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 및 구현예 2, 2A 내지 2N, 3 및 3A 내지 3C 중 어느 하나에 따른 화합물이 WO2015/092740에 개시되어 있고, 이는 본원에서 참고로 포함된다.

구현예 3E에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(화합물은 유리 형태(즉, 무염 형태)인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태임) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 구현예 2에 따른 방법에 관한 것이다.

구현예 3F에서, 본 발명은 구현예 21에 따른 방법에 관한 것으로, 결정질 형태는 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:

(i) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 및 26.3 ± 0.2 °2θ에서의 2θ에 있어서 대표적인 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴;

(ii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ, 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴;

(iii) 약 25℃의 온도 및 1.5418 Å의 x-선 파장(λ)에서 측정된, 11.3 ± 0.2 °2θ, 12.8 ± 0.2 °2θ, 15.2 ± 0.2 °2θ, 19.7 ± 0.2 °2θ, 20.0 ± 0.2 °2θ, 20.3 ± 0.2 °2θ, 21.0 ± 0.2 °2θ, 22.6 ± 0.2 °2θ, 24.1 ± 0.2 °2θ, 24.4 ± 0.2 °2θ, 25.1 ± 0.2 °2θ, 26.3 ± 0.2 °2θ, 28.5 ± 0.2 °2θ, 및 30.0 ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴;

(iv) 도 1에 도시된 x선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 x선 회절 스펙트럼;

(v) 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램; 및

(vi) 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석(TGA) 다이어그램.

구현예 3D 및 3E의 결정질 형태는 2018년 7월 31일에 출원된 PCT/CN2018/000278인 PAT058189-WO-PCT에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.

HS에 대한 LTA4H 억제제의 치료 방법 및 용도

개시된 LTA4H 억제제(즉, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 및 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)은 시험관내, 생체외에서 사용될 수 있거나, 또는 약학적 조성물에 혼입되고 생체내 투여되어 HS 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료할 수 있다.

HS는 주로 신체의 겨드랑이, 서혜부, 유방하, 성기항문, 및 회음 부위의 간찰성 피부를 동반한 만성, 염증성, 흉터 형성 병태이다. 이는 또한 전위 여드름으로도 지칭된다. 3가지의 진단 기준이 HS의 진단을 확립한다: 통상적인 병변(초기 일차 병변에서의 심층부 통증 있는 결절 [맹관] 종기, 또는 농양, 배농공, 엉킨 흉터, 및 2차 병변에서의 "툼스톤(tombstone)" 개방 면포); 통상적인 국소 해부학(겨드랑이, 사타구니, 생식기, 회음 및 항문주위 구역, 궁둥이, 및 유방하 및 유방사이 부위); 및 만성 및 재발(Margesson and Danby (2014) Best Practices and Res. Clin. Ob. And Gyn 28:1013-1027). HS의 신체 정도는 하기에 표 2에서 기재된 Hurley 임상 병기를 사용하여 분류될 수 있다:

[표 2]

HS는 모낭 막힘, 관 파열 및 2차 염증으로 이루어진다. 환자는 처음에 모낭 관에서 막힘을 경험하고, 이는 시간이 지나면서 관 누수 및 진피로의 수평 파열로 이어진다. 모낭-모낭지선(FPSB: folliculo-pilosebaceous)의 보수가 실패할 때, 모낭 단편은 HS 질병 과정을 시작하는 3가지 반응을 자극한다. 처음은 선천성 면역계에 의해 촉발된 염증성 반응으로, 화농 및 조직 파괴를 초래하고 외래 신체 반응 및 광범위한 흉터로 이어진다. 제2 반응은 상피화된 동(epithelialized sinus)으로 이어지고, 이것은 염증성 반응에 의해 초래된 파괴에 생존하는 FPSB 단위로부터 유래된 줄기 세포로부터 진화할 수 있다. 셋째로, 침습성 증식성 젤라틴성 덩어리는 대부분의 경우에 염증성 세포를 함유하는 겔로 이루어져 생성되고, 이것은 상기 기재된 상피화된 요소의 전구체인 것으로 상정된다(Margesson and Danby (2014) 참조). 본원에서 사용되는 문구 "HS 질환 진행을 늦추는"은 상기 기재된 HS 질환 과정, 특히 염증성 반응의 임의의 양태의 진행 속도를 줄이는 것을 의미한다. 본 개시의 일부 구현예에서, LTA4H 억제제를 이용한 치료는 HS 질환 진행을 늦춘다.

환자에서의 HS 재발은 구진, 농포 또는 염증성 결절, 통증 및 가려움, 농양, 배농의 발생, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다. 본원에서 사용되는 "HS 발적"(등)은 기준선에 비해 최소 2 AN의 증가를 갖는 농양 및 염증성 결절 수(AN 수)의 25% 이상 증가로 정의된다.

본 개시의 일부 구현예에서, LTA4H 억제제를 사용한 개시된 방법에 따른 치료는 HS 발적을 예방하고/하거나, HS 발적의 중증도를 감소시키고/시키거나, HS 발적의 빈도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받는 경우, 5% 미만, 10% 미만, 15% 미만, 또는 20% 미만은, 예를 들어 치료의 첫 16주 동안 발적을 경험한다.

본원에서 사용되는 문구 "HS 발적 중증도의 감소" 및 기타는 HS 발적의 강도를 감소시키는 것, 예를 들어 농양 및/또는 염증성 결절의 수 및/또는 크기를 감소시키는 것, 특정 발적 성분의 강도를 감소시키는 것(예를 들어, 농양 및/또는 염증성 결절의 수, 크기, 두께 등을 감소시키는 것, 피부 자극(가려움, 통증)의 정도를 감소시키는 것 등), 및/또는 발적(또는 이의 성분)의 지속 시간을 감소시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 문구 "HS 발적의 빈도 감소" 및 기타는 HS 발적의 발생률을 감소시키는 것, 예를 들어 농양 및/또는 염증성 결절의 발생률을 감소시키는 것을 의미한다. HS 발적의 빈도를 감소시킴으로써, 환자는 HS 재발을 더 적게 경험할 것이다. 발적의 발생률은 발적의 유병률이 감소하는지를 결정하기 위해 시간에 걸쳐 환자를 모니터링함으로써 평가될 수 있다.

본원에서 사용되는 문구 "HS 발적의 예방"은 향후의 HS 발적 및/또는 발적 성분을 제거하는 것을 의미한다.

HS 치료의 유효성은 HS 질환 상태 및/또는 HS 임상 반응을 측정하기 위한 다양한 공지된 방법 및 도구를 사용하여 평가될 수 있다. 일부 예는 예를 들어, Hurley의 병기, 중증도 평가 점수화 시스템(SAHS), 사르토리우스 점수(Sartorius score), 변형 사르토리우스 점수, HS 의사 종합 평가(HS-PGA: HS physicians' global assessment) 점수, 시각 아날로그 척도(VAS: visual analog scale) 또는 피부 관련 통증의 등급을 매기는 점수식 평정 척도(NRS: numeric rating scale), 피부학적 삶의 질 지수(DLQI: dermatology life quality index), 농양 및 염증성 결절의 합에 기초한 HS 임상 반응(HiSCR), 단순화된 HiSCR, EuroQuol-5D(EQ5D), 병원 불안 및 우울증 척도, 건강관리 자원 이용, 화농성 한선염 중증도 지수(HSSI: Hidradenitis Suppurativa Severity Index), 일 생산성 지수(WPI: Work productivity index), 염증이 생긴 체표면적(BSA: inflamed body surface area), 전위 여드름 중증도 지수(AISI: Acne Inversa Severity Index) 등을 포함한다(예를 들어, Deckers and Prens (2016) Drugs 76:215-229; Sartorius et al. (2009) Br. J. Dermatol 161:831-39; Chiricozzi et al. (2015) Wounds 27(10):258-264 참조). 일부 구현예에서, 본원에 개시된 본 발명의 방법의 유효성은 HS 의사 종합 평가(HS-PGA), 중증도 평가 점수화 점수(SAHS), 점수식 평정 척도(NRS), 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 농양 및 염증성 결절의 합에 기초한 HS 임상 반응(HiSCR), 및/또는 단순화된 HiSCR에 의해 평가될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 HS 치료의 유효성은 농양 및 염증성 결절의 합에 기초한 HS 임상 반응(HiSCR) 및/또는 단순화된 HiSCR에 의해 평가될 수 있다.

일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 HiSCR을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받는 경우, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 또는 70% 이상은 치료 16주차까지 HiSCR을 달성한다.

다른 구현예에서, 본원에 개시된 HS 치료의 유효성은 16주차까지, 치료된 환자(즉, 본 발명의 화합물을 이용한 HS 치료에 대한 HiSCR 반응을 달성하는 환자)의 반응자 비율과 위약 처리 환자의 반응자 비율 차에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, HiSCR 측정에서 반응자 비율의 이러한 차이는 15% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 또는 35% 이상이다.

치료 반응에 바람직한 점수화 시스템은 HiSCR, 단순화된 HiSCR, NRS(특히 NRS30), 중증도 평가 점수화 시스템(SAHS), HS-PGA, 염증성 병변 수(농양, 염증성 결절, 및/또는 배농 누공의 수), 및 DLQI이다.

화농성 한선염 임상 반응(HiSCR)은 HS 치료에 대한 임상 반응의 측정치이다. (기준선과 비교한) 치료에 대한 HiSCR 반응은 하기와 같다: 1) 농양 및 염증성 결절 50% 이상 감소, 및 2) 농양 수 증가 없음, 및 3) 배농 누공 수 증가 없음. 본원에서 사용되는 "단순화된 HiSCR" 또는 "sHiSCR"은 병변 진행을 평가할 때 기준선에 대한 농양 수를 포함하지 않는 변형 HiSCR을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 단순화된 HiSCR을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받는 경우, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 또는 70% 이상은 치료 16주차까지 단순화된 HiSCR을 달성한다.

통증은 점수식 평정 척도(NRS)를 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 NRS를 달성한다. NRS30은 기준선 점수가 3 이상인 환자의 기준선으로부터 피부 통증의 환자 종합 평가(PGA: Patient's Global Assessment) 기준선에서 30% 이상 통증 감소 및 1 단위 이상 감소로 정의된다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 NRS30을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받는 경우, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상은 치료 16주차까지 NRS30을 달성한다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받는 경우, 30% 이상은 치료 16주차까지 NRS30을 달성한다. 일부 구현예에서, 청구된 방법에 따른 치료에 반응하여, 환자는 VAS 또는 NRS 측정에서 이르면 초기 투약 1주일 후에 통증의 급격한 감소를 경험한다.

중증도 평가 점수화 시스템(SAHS)은 문헌[JAMA Dermatol 2018, 154(3): 330-335, Hassam et al.]에 기술되어 있다. HS의 중증도는 SAHS 점수에 의해 평가될 수 있는데, 이를 위하여 다음의 항목이 조사된다: 관련 부위의 수(왼쪽 겨드랑이, 오른쪽 겨드랑이, 왼쪽 유방하, 오른쪽 유방하, 유방 내 또는 흉부, 복부, 치골, 왼쪽 서혜부, 오른쪽 서혜부, 생식기, 항문주위 또는 회음부, 왼쪽 둔부, 오른쪽 둔부 및 기타[예를 들어, 목, 귓바퀴 뒤]), 누공 이외의 염증성 및/또는 통증성 병변(ILOF)의 수, 및 누공의 수. 이러한 의사 평가 항목은 2개의 환자 보고 항목에 의해 완성되었다: 환자에게 지난 4주 동안 새로운 종기의 수 또는 악화된 기존 종기의 수를 묻고, 일상 활동(예를 들어, 앉기, 움직이기, 또는 작업하기) 중 가장 증상이 심한 병변의 현 통증 중증도(NRS)를 점수식 평정 척도로 평가하도록 요청하였다. SAHS 점수는 위에 수집된 모든 정보의 종합 점수이다. HS의 경증 사례는 SAHS 점수가 4 이하인 것으로 정의된다. 중등도의 HS는 SASH 점수 5 내지 8로 정의되고, HS의 중증 사례는 SASH 9 이상으로 정의된다.

일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 SAHS 점수를 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 SAHS 점수에서 기준선으로부터 1점 이상의 감소를 달성한다. 다른 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 SAHS 점수에서 기준선으로부터 2점 이상 또는 3점 이상의 감소를 달성한다. 바람직하게는, SAHS 점수는 LTA4H 억제제를 이용한 치료 전에 기준선에서 4 이상이었다.

DLQI는 가장 잘 확립된 피부학적 삶의 질 척도이다. 이는 마지막 주 동안 일상 생활의 활동의 상이한 양상 및 기분에 대한 피부 질환의 영향에 관련된 질문으로 이루어진다. 각각의 질문은 0(전혀 없음)에서 3(매우 많음)으로 점수가 매겨진다. 총 30점이 최대 점수이고, 여기서 0 내지 1은 환자의 삶에 효과 없음으로, 2 내지 5는 적은 효과로, 6 내지 10은 보통의 효과로, 11 내지 20은 매우 큰 효과로, 21 내지 30은 극도로 매우 큰 효과로 기록된다(Finlay and Khan (1994) Clin Exp Dermatol 19:210-16 참조). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 DLQI를 달성한다.

일부 구현예에서, 청구된 방법에 따른 치료에 반응하여, 환자는 표준 CRP 분석 또는 고감도 CRP(hsCRP) 검정 측정에서, 이르면 초기 투약 1주일 후에 CRP의 급격한 감소를 경험한다. 본원에서 사용되는 "C-반응성 단백질" 및 "CRP"는 염증에 대한 급성기 반응의 표지자로서 흔히 사용되는 혈장 단백질인 혈청 C-반응성 단백질을 지칭한다. 혈장에서의 CRP 수준은 mg/dl, nmol/L과 같은 임의의 농도로 주어질 수 있다. CRP 수준은 다양한 표준 분석법, 예를 들어 방사 면역확산법, 전기면역측정, 면역비탁법, ELISA, 탁도측정 방법, 형광 편광 면역검정 및 레이저 비탁법에 의해 측정될 수 있다. CRP에 대한 시험은 표준 CRP 시험 또는 고감도 CRP(hs-CRP) 시험(즉, 레이저 비탁법을 사용하여 샘플에서 낮은 수준의 CRP를 측정할 수 있는 고감도 시험)을 사용할 수 있다. CRP 수준을 검출하기 위한 키트는 다양한 회사, 예를 들어 Calbiotech, Inc, Cayman Chemical, Roche Diagnostics Corporation, Abazyme, DADE Behring, Abnova Corporation, Aniara Corporation, Bio-Quant Inc., Siemens Healthcare Diagnostics 등으로부터 구입될 수 있다.

사르토리우스 HS 점수(HS 점수 또는 HSS라고도 칭함)는 HS 환자에서 관여된 구역, 결절, 및 동관을 계수하여 이루어진다(Sartorius et al. (2003) Br J Dermatol 149:211-13). 변형 사르토리우스 HS 점수는, 점수에 각각의 매개변수에 주어진 점수의 변화 등을 포함하도록 예를 들어 더 적은 특정 병변을 사용하는 것을 더 실행 가능하게 하는 작은 단순화를 만든, 원 버전의 HSS의 개정판이다(Sartorius et al. (2009) Br. J Dermatol. 161:831-839 참조). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 변형 사르토리우스 HS를 달성한다.

HS 의사 종합 평가(HS-PGA)는 HS 병변(즉, 농양, 배농 누공, 염증성 결절 및 비염증성 결절)의 수에 기초한 6-척도 평가 척도(0 내지 5의 범위의 점수)이다. (Kimball AB, Kerdel F, Adams D et al Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157: 846-855). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 HS-PGA를 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 HS-PGA 점수에서 기준선으로부터 2점 이상의 감소를 달성한다. 바람직하게는, HS-PGA 점수는 LTA4H 억제제를 이용한 치료 전에 기준선에서 3 이상이었다.

일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받은 경우, 16주차까지 치료에 반응한 환자(예를 들어, 16주차까지 HiSCR 또는 단순화된 HiSCR를 달성한 환자)의 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상은 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 또는 6개월 후, 또는 치료 종료 12개월 후) 지속적인 반응을 보였다. 본 구현예의 또 다른 양태에서, 치료에 반응한 환자(예를 들어, 16주차까지 HiSCR 또는 단순화된 HiSCR를 달성한 환자)의 40% 이상 또는 50% 이상은 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 후) 지속적인 반응을 보였다. 바람직하게는, 치료에 반응한 환자(예를 들어, 16주차까지 HiSCR 또는 단순화된 HiSCR를 달성한 환자)의 70% 이상은 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 후) 지속적인 반응을 보였다. 본원에서 사용되는 용어 "지속된"은 결과 또는 목표(예를 들어, 통증 감소, 염증 감소)가 주어진 시간 동안 실질적으로 유지된다는 것을 의미한다.

병변 관련 가려움증은 환자 설문조사로 평가될 수 있다. 환자는 병변 관련 가려움증을 0(가려움 없음)에서 10(최악의 가려움증)까지 평가하도록 요청받는다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받은 경우, 가려움증 점수는 2점 이상, 바람직하게는 3점 이상 개선된다. 또한, 위약군과 비교할 때 치료군과 위약군의 차이는 1점 이상이다.

병변의 배액으로 인한 냄새는 환자 설문조사로 평가될 수 있다. 환자는 병변의 배액으로 인한 냄새를 1(냄새 없음), 2(약간 냄새 남), 3(보통 냄새 남)에서 4(많이 냄새 남)로 평가하도록 요청받는다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받은 경우, 가려움증 점수는 1점 이상, 바람직하게는 2점 이상 개선된다. 또한, 위약군과 비교할 때 치료군과 위약군의 차이는 1점 이상이다.

HS가 작업을 완수하는 능력에 미치는 영향은 환자 설문조사로 평가될 수 있다. 환자는 HS가 작업을 완수하는 능력에 얼마나 영향을 미치는지를 1(전혀 없음), 2(약간), 3(보통), 4(많음)에서 5(아무 일도 할 수 없음)까지 평가하도록 요청받는다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료받은 경우, 가려움증 점수는 1점 이상, 바람직하게는 2점 이상 개선된다. 또한, 위약군과 비교할 때 치료군과 위약군의 차이는 1점 이상이다.

본원에 개시된 LTA4H 억제제는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 때 약학적 조성물 및 투여 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 LTA4H 억제제 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당해 분야에 공지된 기타 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 분말, 또는 좌제를 제한 없이 포함) 또는 액체 형태(용액, 현탁액, 또는 유화액을 제한 없이 포함)로 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약학적 작업을 거칠 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 및 완충제 등과 같은 보조제 뿐만 아니라 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제를 함유할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 약학적 조성물 및 투약 형태는 활성 성분인 화합물(즉, 본원에 기재된 LTA4H 억제제)의 분해 속도를 감소시키는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 제제는 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등과 같은 항산화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 본 발명에서 사용하기 위한 약학적 조성물은 하기 제제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐이다:

a) 충전제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염(예를 들어, 마그네슘, 스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌글리콜;

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스)와 같은 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우

d) 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물;

e) 활택제, 예를 들어 실리카, 콜로이드성 무수/콜로이드성 이산화규소 및/또는

f) 흡수제, 착색제, 착향제, 및 감미제.

정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽제 또는 엘릭서제 형태의 유효량의 화학식 I의 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물)을 포함한다. 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 약학적으로 깔끔하면서도 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 활택제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술로 코팅된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.

경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유효량의 화합물을 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주 피부의 통과를 보조하도록 흡수 가능한 약학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 임의적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의적으로, 제어된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.

바람직한 구현예에서, 적합한 조성물은 경구 투여용이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 약학적 제형으로 배치되고, 상기 약학적 제형은 70 내지 95 중량%의 하나 이상의 충전제, 3 내지 5 중량%의 붕해제, 및 2 내지 3 중량%의 결합제를 추가로 포함한다. 이 구현예의 특정 양태에서, 제형은 1 중량%의 윤활제 및 0.5 중량%의 활택제를 추가로 제공한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 캡슐 또는 정제 형태이다. 개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 정제 형태이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 캡슐 형태이다. 이 구현예의 특정 양태에서, 캡슐 충전물은 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨로 이루어진 충전제(총 캡슐 충전물의 70 내지 95 중량% 충전제), 총 캡슐 충전물의, 3 내지 5 중량% 크로스포비돈, 2 내지 3 중량% 하이프로멜로스, 약 1 중량% 마그네슘 스테아레이트, 약 0.5중량% 실리카 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.

개시된 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물은 특정 표적 장애의 치료를 위한 추가적인 치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 또한 항염증제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 인자 및/또는 제제는 본원에 기재된 LTA4H 억제제와의 시너지 효과를 생성하거나 본원에 기재된 LTA4H 억제제에 의해 야기되는 부작용을 최소화하기 위해 약학적 조성물에 포함될 수 있다.

다양한 요법이 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 개시된 LTA4H 억제제와, HS의 치료 동안, 유익하게 조합될 수 있다.

따라서, 본 발명의 LTA4H 억제제는 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 LTA4H 억제제는 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 제제와 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 대상체에게 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 요법에서 동시, 개별, 또는 순차적 사용을 위한 조합제로서 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제품을 투여하는 것을 포함한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 조합제로 제공되는 제품은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 치료제(들)을 동일한 약학적 조성물에 함께 포함하거나, 또는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 치료제(들)을 개별적 형태(예를 들어, 키트 형태)로 포함하는 조성물을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 약학적 조성물을 포함하는, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공하는 것으로, 이 약학적 조성물 중 하나 이상은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 일반적으로 사용되는 블리스터 팩이다.

본 발명의 키트는 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해 상이한 투약 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여에 사용되거나, 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다.

본 발명의 조합 요법에서, 본원에 기술된 LTA4H 억제제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 LTA4H 억제제 및 다른 치료제는 (i) 조합 제품을 의사에게 배포하기 전에(예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 직접(또는 의사의 지도하에); (iii) 예를 들어 화합물(LTA4H 억제제) 및 다른 치료제의 순차 투여 중에, 환자에 의해 직접, 조합 요법으로 합해질 수 있다.

따라서, 본 발명은 HS를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것으로, 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HS를 치료 또는 예방하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하는 것으로, 의약은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여된다.

본 발명은 또한 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것으로, 상기 화합물은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는 것으로, 다른 치료제는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여하기 위해 제조된다.

본 발명은 또한 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것으로, 상기 화합물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 HS를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하는 것으로, 다른 치료제는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여된다.

본 발명은 또한 HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것으로, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하는 것으로, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물(또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료받은 적이 있다.

이러한 조합 요법은 국소 치료(크림[비 스테로이드 또는 스테로이드], 세척, 소독제), 전신 치료(예, 생물제제, 항생제 또는 화학물질을 이용), 방부제, 광역학 요법 및 외과적 시술(레이저, 배액 또는 절개, 절제)에 포함될 수 있다.

경구 항생제의 예로는 테트라사이클린과 리팜피신이 있다.

개시된 LTA4H 항체와 사용하기 위한 국소 HS 제제의 비제한적인 예로는 벤조일 페록사이드, 국소 스테로이드 크림, 아미노글리코시드 군의 국소 항생제, 예컨대 클린다마이신, 겐타마이신, 및 에리쓰로마이신, 레소르시놀 크림, 요오드 스크럽, 및 클로르헥시딘을 포함한다.

개시된 LTA4H 억제제와 함께 사용하기 위한 전신 치료에 사용되는 HS 제제의 HS 비제한적인 예로는 IL-17 길항제(익세키주맙, 브로달루맙, 세쿠키누맙 CJM112)를 포함하고, 뿐만 아니라, IL17A /F 길항제, 예컨대, 비메키주맙, 또는 IL17C 길항제, 예컨대 MOR106, 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 차단제(예컨대 Enbrel®(에타너셉트), Humira®(아달리무맙), Remicade®(인플릭시맙) 및 Simponi®(골리무맙)), 인터루킨 12/23 차단제(예컨대 Stelara®(우스테키누맙), 타소시티닙, 및 브리아키누맙), IL-23 차단제(예컨대 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 및 리산키주맙) p19 억제제, PDE4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트 또는 Otezla®), 보체 경로 억제제, 예컨대, 인자 B 억제제(예를 들어, WO2015/009616호에 개시된 화합물, 또는 4-((2S,4S)-4-에톡시-1-((5-메톡시-7-메틸)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산)으로도 알려진 LNP023, C5a 억제제(IFX-001, 아바코판(Avacopan)으로도 알려진 CCX168), IL-1 길항제(카나키누맙, 게보키주맙, 릴로나셉트, 아나킨라, MaBp1(XBiotech), 인플라마솜 억제제, 예컨대, NLRP3 억제제 및 NLRP5 억제제, CXCR1/2 억제제, IL-18 길항제, IL-6 길항제, IL-36 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-8 길항제, B 세포 고갈제(특히 CD20 길항제, 예컨대 리툭시맙, 및 BAFF-R 및 CD40 억제제, 예컨대 이스칼리맙(CFZ533)), IL-21 길항제, IL-22 길항제, VEGF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제, 및 디펜신 길항제(예를 들어, 디코이 수용체(receptor decoy), 길항 항체 등), 뿐만 아니라, 광범위한 스펙트럼의 경구 JAK 억제제 또는 더욱 구체적인 TYK2 또는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3 억제제를 포함한다.

HS의 치료 동안 개시된 LTA4H 억제제와 조합하여 사용하기 위한 추가의 HS 제제는 레티노이드, 예컨대 아시트레틴(예를 들어, Soriatane®) 및 이소트레티노인, 면역계 억제제(예를 들어, 라파마이신, T-세포 차단제[예를 들어, Amevive®(알레파셉트) 및 Raptiva®[에팔리주맙]) 시클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 레플루노미드, 타크롤리무스 등), 하이드록시우레아(예를 들어, Hydrea®), 설파살라진, 6-티오구아닌, 푸마레이트(예를 들어, 디메틸푸마레이트 및 푸마르산 에스테르), 아자티오프린, 콜히친, 알리트레티노인, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 세르톨리주맙, 모메타손, 로시글리타존, 피오글리타존, 보툴리늄 독소, 트리암시놀론, IFX-1(InflaRx), LY-3041658(Eli Lilly), TE-2232(Immunwork), NSAID, COX 억제제, 처방 마약, 케토프로펜, 코데인, 가바펜틴, 프레가발린 겐타닐, 항생제(국소, 경구, IV)(예를 들어, 별개의 또는 조합의, 클린다마이신, 리팜핀, 테트라사이클린, 사레사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 리메사이클린, 트리메토프림-설파메톡사졸, 에리쓰로마이신, 세프트리악손, 목시플록사신, 메트로니다졸), 코르티코스테로이드(주사용 또는 경구), 항안드로겐/호르몬 치료제(경구 피임약, 스피로노락톤, 피나스테라이드, 두타스테리드, 프로게스테론 IUD, 시프로테론 아세테이트, 에티닐로에스트라디올, 게스토덴, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 드로스피레논, 스피로노락톤), 트리암시놀론 아세토니드, MEDI8968, 하이드록시클로로퀸, 댑손, 메트포르민, 아다팔렌, 아젤라산 및 아연을 포함한다.

개시된 키트, 방법, 및 용도에 사용하기 위한 바람직한 조합은 PDE4i 및 JAKi 뿐만 아니라 항생제(모두 경구)를 포함한다.

조합 사용을 위한 JAK 억제제의 예로는 BMS986165, INCB054707, 룩솔리티닙, 아브로시티닙, 토파시티닙, 및 바리시티닙이 있다. JAK 억제제의 다른 예로는 WO2017/089985, WO2018/055550, 및 WO2018/055551에 개시된 화합물이 있다.

당업자는 개시된 LTA4H 항체와의 동시전달을 위한 상기 HS 제제의 적절한 투약량을 알 수 있을 것이다.

LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)은 통상적으로 경구 투여된다. 본 개시의 약학적 조성물을 사용한 경구 치료 기간은, 치료 중인 질병의 중증도, 병태, 및 각각의 개별 환자의 개인 반응에 따라 다를 것이다. 의료 제공자는 본 개시의 약학적 조성물을 사용하여 적절한 경구 치료 기간 및 치료제의 투여 시기를 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 최소 16주, 최소 24주, 최소 36주, 최소 48주, 최소 52주 동안 청구된 방법에 따라 HS 치료를 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 만성적 사용으로 HS에 대해 치료된다.

일 구현예에서, HS의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 약학적 조성물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 500 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 1 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투약량이 제공될 수 있다. 화합물, 약학적 조성물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령, 및 개인 상태, 조영제 신독성 장애의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 지식을 가진 의사, 임상의, 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료, 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

바람직한 제형은 약 1 mg 내지 약 160 mg의 LTA4H 억제제 또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 충전제, 붕해제, 결합제, 및 선택적으로는 윤활제 및 활택제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 또는 정제 조성물이다. 바람직한 구현예에서, 캡슐 또는 정제 조성물은 약 5 mg 내지 약 80 mg의 LTA4H 억제제 또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 충전제, 붕해제, 결합제, 및 선택적으로는 윤활제 및 활택제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 캡슐 또는 정제 조성물은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 및 약 50 mg의 LTA4H 억제제 또는 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 충전제, 붕해제, 결합제, 및 선택적으로는 윤활제 및 활택제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.

화농성 한선염(HS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg의 LTA4H 억제제(즉, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법이 본원에 개시된다. 상기 용량은 1일 1회 투약 요법 또는 1일 2회 투약 요법으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 약 10 mg 내지 약 30 mg의 LTA4H 억제제(즉, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 1일 2회(BID) 경구 투여하는 것을 포함한다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 상기 환자에게 약 20 mg의 LTA4H 억제제(즉, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 1일 2회(BID) 경구 투여하는 것을 포함한다.

화농성 한선염(HS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg의 1일 용량으로 LTA4H 억제제((S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 경구 투여하는 것을 포함하는, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법이 본원에 개시된다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 상기 환자에게 약 10 mg 내지 약 30 mg의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다. 이 구현예의 가장 바람직한 양태에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 상기 환자에게 약 20 mg의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다.

화농성 한선염(HS)의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg의 1일 용량으로 LTA4H 억제제(본원에 기재된 바와 같이, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태)를 경구 투여하는 것을 포함하는, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법이 본원에 개시된다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같이, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 결정질 형태의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다. 이 구현예의 가장 바람직한 양태에서, 화농성 한선염(HS)의 치료 방법은 상기 환자에게 약 20 mg의 결정질 형태의 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다.

화농성 한선염(HS)의 치료에 사용하기 위한 LTA4H 억제제(즉, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)이 본원에 개시되며, LTA4H 억제제는 이를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg 또는 약 5 mg 내지 약 80 mg(예를 들어, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 약 80 mg)의 1일 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 이를 필요로 하는 환자에게 약 5 mg QD 내지 약 40 mg BID의 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 또 다른 바람직한 양태에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 이를 필요로 하는 환자에게 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회(예를 들어, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 바람직하게는 약 20 mg BID) 경구 투여된다. 이 구현예의 가장 바람직한 양태에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 이를 필요로 하는 환자에게 약 20 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여된다.

화농성 한선염(HS)의 치료에 사용하기 위한 LTA4H 억제제((S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)이 본원에 개시되며, LTA4H는 이를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg 또는 약 5 mg 내지 약 80 mg(예를 들어, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 약 80 mg)의 1일 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 약 5 mg QD 내지 약 40 mg BID의 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 또 다른 바람직한 양태에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회(예를 들어, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 바람직하게는 약 20 mg BID) 경구 투여된다. 가장 바람직한 구현예에서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에게 약 20 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여된다.

화농성 한선염(HS)의 치료에 사용하기 위한 LTA4H 억제제(본원에 기재된 바와 같이, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태)가 본원에 개시되며, LTA4H는 이를 필요로 하는 환자에게 약 1 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 60 mg 또는 약 5 mg 내지 약 80 mg(예를 들어, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 약 80 mg)의 1일 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 환자에게 약 10 mg QD 내지 약 40 mg BID의 용량으로 경구 투여된다. 이 구현예의 또 다른 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 환자에게 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회(예를 들어, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 바람직하게는 약 20 mg BID) 경구 투여된다. 가장 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 환자에게 약 20 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여된다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제의 용량은 약 10 mg 내지 약 30 mg BID 또는 약 20 mg BID이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 1년의 치료 후 (단순화된) 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR), 점수식 평정 척도(NRS), 화농성 한선염 - 의사 종합 평가(HS-PGA), 또는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 측정에서 지속적인 반응에 도달한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 LTA4H 억제제 치료 이전에, 환자는 앞서 HS에 대한 전신 제제로 치료를 받은 적이 있다. 개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 전신 제제는 국소 치료, 항생제, 면역계 억제제, TNF-알파 억제제, IL-1 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 LTA4H 치료 이전에, 환자는 앞서 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료받은 적이 없다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)는 항생제, JAK 억제제, TYK2 억제제, PDE4 억제제, 또는 면역억제제 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용량은 약 10 mg 내지 약 30 mg BID이다. 개시된 방법, 용도, 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용량은 약 20 mg이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS 환자이다.

본원에서 사용되는 문구, "중등도 내지 중증"은 환자에게 3개 이상의 활동성 염증성 병변(즉, 농양 및/또는 염증성 결절과 같은 깊은 염증성 병변], 10개 이하의 누공이 있고, 2개 이상의 해부학적 부위가 HS 병변과 관련되어야 하는 HS 질병을 지칭한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 성인이다. 개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, HS 환자는 중등도 내지 중증 HS가 있는 성인이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 청소년이다(12세 이상). 일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS가 있는 청소년이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 최소 1년 동안 HS로 진단받았다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 HS로 인해 광범위한 흉터를 갖고 있지 않다(즉, 20개 미만의 누공, 배농, 또는 비배농 또는 10개 미만의 누공).

개시된 방법, 용도, 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 통상적인 전신 HS 요법에 부적절한 반응을 보인 적이 있다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 LTA4H 억제제(예를 들어, 구현예 1, 2, 2A 내지 2N, 3, 및 3A 내지 3E 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 치료 전, 환자의 HS-PGA 점수는 3 이상이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주차까지 (단순화된) HiSCR을 달성한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주차까지 NRS30을 달성한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주차까지 HS 발적이 감소된다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주차까지 DLQI 측정에서 6 이하의 감소를 달성한다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS가 있는 환자 집단을 치료하는 데 사용된 경우, 상기 환자 중 40% 이상은 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주차까지 단순화된 HiSCR을 달성한다.

다른 바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS가 있는 환자 집단을 치료하는 데 사용된 경우, 치료 16주차까지 반응자 비율(예를 들어, HS 치료에 대해 HiSCR 반응을 달성한 환자)과 위약 치료 환자의 반응자 비율 간의 차이는 15% 이상, 25% 이상, 또는 30% 이상이다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는, 예를 들어 치료 16주차까지, 변형 사르토리우스 점수 감소를 나타낸다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는, 예를 들어 치료 16주차까지, DLQI에서 개선을 나타낸다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS가 있는 환자 집단을 치료하는 데 사용된 경우, 상기 환자 중 25% 이상(및 바람직하게는 30% 이상)은 상기 투여 단계에 반응하여, 예를 들어 치료 16주차까지, NRS30 반응을 달성한다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS가 있는 환자 집단을 치료하는 데 사용된 경우, 상기 환자 중 15% 미만은 상기 투여 단계에 반응하여 치료 기간 동안(예를 들어, 치료 16주 동안) HS 발적을 경험한다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 본원에서 기재된 바와 같이 LTA4H 억제제와 조합된 하나 이상의 국소 약물 및 하나 이상의 방부제로 추가로 치료받는다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 최소 16주, 최소 24주, 최소 36주, 최소 48주, 또는 최소 52주 동안 본원에서 기재된 바와 같이 LTA4H 억제제로 치료받는다. 가장 바람직하게는, 환자는 최소 16주 동안 치료받는다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 VAS 또는 NRS 측정에서 이르면 LTA4H 억제제의 최초 투여 1주일 후 통증의 급격한 감소를 나타낸다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 표준 CRP 검정 측정에서, 이르면 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 최초 투여 1주일 후 급격한 CRP 감소를 나타낸다.

개시된 방법, 용도, 및 키트의 바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 개시의 바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제는 유리 형태인 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 결정질 형태이다(본원에서 형태 B로 지정됨).

바람직한 구현예에서, LTA4H 억제제는 실질적으로 순수한 상의 본원에 기재된 바와 같은 형태 B이다.

각각 단독으로 또는 조합하여 하기의 항목에 요약된 본 발명의 양태, 이로운 특징, 및 바람직한 구현예는 본 발명의 목적을 해결하는 데 기여한다:

항목 1. 화농성 한선염(HS)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 LTA4H 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.

항목 2. 항목 1에 있어서, LTA4H 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R1은 OH 또는 NH₂이고;

Y는 O, S, 또는 CH₂이고;

X1, X2, X3, 및 X4는 N이거나; 또는

R2는 페닐로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 할로겐, 시아노, C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨), C₁-C₆ 알콕시, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유)로 임의로 치환되는 페닐; 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 또는 C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨).

항목 3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, LTA4H 억제제는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.

항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 각각의 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로부터 독립적으로 선택되는, 방법.

항목 5. 항목 4에 있어서, 약학적 제형은 정제 또는 캡슐 형태인, 방법.

항목 6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.

항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.

항목 8. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 LTA4H 억제제와 조합된 하나 이상의 국소 약물 및 하나 이상의 방부제로 추가로 치료되는, 방법.

항목 9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제 치료 이전에, 환자는 앞서 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료받은 적이 없는, 방법.

항목 10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 하기의 기준 중 하나에 따라 선택되는, 방법:

a) 중등 내지 중증 HS 환자;

b) LTA4H 억제제 치료 이전에, HS-PGA 점수가 3 이상인 환자;

c) LTA4H 억제제 치료 이전에, 3개 이상의 염증성 병변이 있는 환자; 또는

d) LTA4H 억제제 치료 이전에, HS로 인해 광범위한 흉터를 갖고 있지 않은(10개 미만의 누공) 환자.

항목 11. 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 환자는 (예를 들어, 치료 16주차까지) 하기 중 하나 이상을 충족하는, 방법:

a) 단순화된 HiSCR;

b) HS 발적의 감소;

c) NRS30;

d) DLQI 측정에서, 6 이하의 감소; 및/또는

e) DLQI의 개선.

항목 12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 중등 내지 중증의 HS 환자 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 40% 이상이 예를 들어, 치료 16주차까지, 단순화된 HiSCR을 달성하는, 방법.

항목 13. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 중등 내지 중증의 HS 환자 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 25% 이상이 예를 들어, 치료 16주차까지 NRS30 반응을 달성하는, 방법.

항목 14. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법이 중등 내지 중증의 HS 환자 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 15% 미만이 치료 중에 예를 들어, 16주의 치료 중에 HS 발적을 경험하는, 방법.

항목 15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 최소 16주 동안 LTA4H 억제제로 치료받는, 방법.

항목 16. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 이르면 LTA4H 억제제의 최초 투여 1주일 후에 하기 중 하나 이상을 나타내는, 방법:

a) VAS 또는 NRS 측정에서, 통증의 급격한 감소,

b) 표준 CRP 검정을 사용한 측정에서, CRP의 급격한 감소.

항목 17. 항목 1 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 환자는 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 후), 염증성 병변 계수치, 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR), 점수식 평정 척도(NRS), 변형 사르토리우스 HS 점수, 화농성 한선염-의사 종합 평가(HS-PGA), 또는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 측정에서 지속적인 반응에 도달하는, 방법.

항목 18. 항목 17에 있어서, 상기 환자는 단순화된 HiSCR(sHiSCR) 측정에서, 치료 종료 후(예를 들어 치료 종료 3개월 후) 지속적인 반응에 도달하는, 방법.

항목 19. 항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 방법.

항목 20. 화농성 한선염(HS)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.

항목 21. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R1은 OH 또는 NH₂이고;

Y는 O, S, 또는 CH₂이고;

X1, X2, X3, 및 X4는 N이거나; 또는

항목 22. 항목 20 또는 항목 21항에 있어서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.

항목 23. 항목 20 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 각각의 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로부터 독립적으로 선택되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.

항목 24. 항목 23에 있어서, 약학적 제형은 정제 또는 캡슐 형태인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.

항목 25. HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 LTA4H 억제제를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.

항목 26. 항목 20 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.

항목 27. 항목 20 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.

항목 28. HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합 제품.

항목 29. 항목 20 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 LTA4H 억제제와 조합된 하나 이상의 국소 약물 및 하나 이상의 방부제로 추가로 치료되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.

항목 30. 항목 20 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제 치료 이전에, 환자는 앞서 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료받은 적이 없는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.

항목 31. 항목 20 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 하기의 기준 중 하나에 따라 선택되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:

a) 중등 내지 중증 HS 환자;

b) LTA4H 억제제 치료 이전에, HS-PGA 점수가 3 이상인 환자;

항목 32. 항목 20 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 환자는 치료 16주차까지 하기 중 하나 이상을 충족하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:

a) 단순화된 HiSCR;

b) HS 발적의 감소;

c) NRS30;

d) DLQI 측정에서, 6 이하의 감소; 및/또는

e) DLQI의 개선.

항목 33. 항목 20 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 치료 16주차까지, 상기 환자 중 40% 이상이 단순화된 HiSCR을 충족하거나; 상기 환자 중 25% 이상이 NRS30 반응에 도달하거나; 또는 상기 환자 중 15% 미만이 HS 발적을 경험하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.

항목 34. 항목 20 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 환자는 이르면 LTA4H 억제제의 최초 투여 1주일 후에 하기 중 하나 이상을 나타내는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:

a) VAS 또는 NRS 측정에서, 통증의 급격한 감소, 및

b) 표준 CRP 검정을 사용한 측정에서, CRP의 급격한 감소.

항목 35. 항목 20 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 환자는 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 후), 염증성 병변 계수치, 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR), 점수식 평정 척도(NRS), 변형 사르토리우스 HS 점수, 화농성 한선염-의사 종합 평가(HS-PGA), 또는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 측정에서 지속적인 반응에 도달하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.

항목 36. 항목 35에 있어서, 상기 환자는 단순화된 HiSCR(sHiSCR) 측정에서, 치료 종료 후(예를 들어 치료 종료 3개월 후) 지속적인 반응에 도달하는, LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.

항목 37. 항목 20 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.

일반사항

본 개시의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시의 바람직한 구현예를 보다 완전하게 예시하기 위해 제시된다. 이러한 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 요지의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다.

실시예

약어

AE 부작용

AUC 곡선하 면적

AUClast 시간 0부터 마지막으로 정량 가능한 농도의 시간까지의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도-시간 곡선하 면적 (질량 x 시간/체적)

AUCtau 시간 0부터 투약 간격 τ 종료시까지의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도-시간 곡선하 면적 (질량 x 시간/체적)

b.i.d. 또는 BID 1일 2회

CI 신뢰 구간

Cmax 약물 투여 후 최대 농도

Cmax, ss 항정 상태 최대 농도

ECG 심전도

EoS 연구 종료

PK 약동학

PD 약력학

q.d. 또는 QD 1일 1회

,ss 항정 상태

Tmax 약물 투여 후 최대 농도에 도달하기까지의 시간 제한

T1/2 최종 소실 반감기

실시예 1: ( S )-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2 H -테트라졸-2-일)부탄산(결정질 형태 B)

WO2015/092740에 기재한 바와 같은 실시예 29(28 g, 35 mmol)와 물(360 g) 및 THF(40 g)을 함유하는 용매 혼합물을 함께 혼합하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 수성 NaHCO₃을 이용하여 여과액을 pH = 5로 조절하였다. 18시간 동안 계속해서 교반한 후 혼합물을 여과시켜 습식 케이크의 유리산(Int-1) 25.6 g을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다형체 형태 B의 제조를 위해 사용하였다.

505 mg의 유리산(Int-1)을 20 ml 유리 바이알에 칭량하고, 6 mL의 메탄올을 첨가하였다. 슬러리를 50℃까지 가열하고 자기 교반기를 사용하여 4일 동안 교반하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 회수된 고체를 진공 하에 2.5시간 동안 40℃에서 건조하였다. 흰색 고체를 XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다(각각 도 1 내지 3).

결정질 형태 B를 제조하는 대안적인 방법은 2018년 7월 31일에 출원된 특허 출원 번호 PCT/CN2018/000278(대리인 문서 번호 PAT058189-WO-PCT)에 기재되어 있다.

분말 X선 회절

반사 기하형태로 Bruker Discovery D8을 이용하여 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 얻었다(도 1). 제로 백그라운드 Si-웨이퍼 샘플 홀더를 이용하여 분말을 분석하였다. 방사선은 Cu Kα(l = 1.5418 Å)이었다. 2° 내지 40° 2세타에서 패턴을 측정하였다.

[표 1]

DSC:

TA 기기(DSC 2500)를 이용하여 각 결정질 형태에 대하여 시차 주사 열량측정법을 수행하였다(도 2). 각각의 분석을 위해, 핀홀 뚜껑으로 밀폐한 알루미늄 T-제로 도가니에 2 내지 4 mg의 샘플을 넣었다. 가열 속도는 30 내지 300℃의 온도 범위에서 분당 10℃였다. 온도는 섭씨(℃)로 보고되고, 엔탈피는 그램당 줄(J/g)로 보고된다. 플롯은 흡열 피크를 아래 방향으로 나타낸다. 흡열 용융 피크(융점)를 외삽 개시 온도에 대해 평가하였다. 이 방법으로 측정된 샘플 온도의 정확도는 약 ±1℃ 이내이고, 융해열은 약 ±5%의 상대 오차 내에서 측정될 수 있다.

결정질 형태 B를 사용하여 생성된 예시적인 DSC 트레이스는 도 2에 도시되어 있다.

형태 B: 용융 흡열: T_개시 = 197.4℃(분해 하에 용융)

열중량 분석(TGA):

TA-기기 Q5000를 이용하여 TGA 곡선을 얻었다. 5 내지 15 mg의 샘플을 알루미늄 도가니에 넣고, 밀봉하였다. 밀봉한 도가니를 분석 직전에 로봇식 오토 샘플러로 뚫었다. TGA 곡선을 30 내지 300℃에서 10℃/분으로 측정하였다. LoD(건조 손실)는 40 내지 150℃에서 계산하였다. 중량 손실을 측정된 샘플 온도에 대해 플롯팅하였다. 온도는 섭씨(℃)로 보고되고, 중량 손실은 %로 보고된다.

결정질 형태 B를 사용하여 생성된 예시적인 TGA 트레이스는 도 3에 도시되어 있다.

실시예 2:

실시예 1의 화합물의 캡슐 제형화

캡슐 쉘 하나의 구성 요소

E: 착색제에 대해 유럽 연합에서 사용되는 공식 번호를 지칭

규정(EU) 231/2012: 식품 첨가물에 대한 사양을 규정하는 위원회 규정(EU). 캡슐은 Lonza(현재 Capsugel)에서 구입

실시예 3: HS 환자 피부 생검 분석은 병변의 백혈구에서 5-리폭시게나아제 경로의 강한 활성화를 보여준다.

LTA4H 억제제의 주요 세포 표적인 호중구와 대식세포는 HS 병변에 풍부하다. H&E 염색을 이용한 HS 병변의 조직학적 분석 결과, HS 환자의 병변에서 호중구 및 대식세포와 같은 골수 세포가 풍부한 것으로 나타났다. 3 μm 두께의 파라핀 절편을 잘라내어 헤마톡실린 및 에오신(HE)으로 염색하였다. 5-리폭시게나아제(클론: EP6072(2), Abcam, UK) 및 CD68(클론 KP-1, Dako, 덴마크)에 대한 자동 면역조직화학 염색을 Ventana Discovery XT 면역염색기(Roche Diagnostics, 스위스)에서 수행하였다. 특정 이소형 대조군을 음성 대조군으로 사용하였다. 대물렌즈 x40이 있는 ScanScope XT 슬라이드 스캐너(Aperio, Leica Biosystems, 스위스)를 사용하여 모든 생검 샘플을 디지털화하였다.

대식세포를 항-CD68 염색으로 확인하였다. 5-리폭시게나아제에 대한 항체를 사용한 공동 염색 결과, HS 환자의 병변 피부에서 발견되는 골수 세포에서 5-리폭시게나아제 효소의 강력한 핵 발현이 입증되었다. 고배율 이미지로부터 다수의 대식세포의 핵막에서 5-리폭시게나아제 효소의 발현이 경로 활성화의 신호임이 확인되었다(Christmas et al., 1999 "Differential localization of 5- and 15- lipoxygenases to the nuclear envelope in RAW macrophages." J. Biol. Chem. p. 25594-8). 핵막으로의 5-리폭시게나아제 전위는 효소를 활성화하고, LTA4를 LTB4로 전환시키는 LTA4H의 기질인 생합성 산물 LTA4를 제공한다. (도 4, 5, 6)

도 4: HS 환자로부터 수득한 병변 생검. 헤마톡실린과 에오신으로 염색된 파라핀 절편에서 다수의 다형핵 세포와 대식세포를 포함하는 중증 혼합 염증 침윤물이 확인되었다(척도 막대는 4 mm를 나타냄).

도 5: HS 병변 피부 생검을 5-리폭시게나아제에 대해 면역조직화학적으로 염색하였다. 염색은 골수 세포에서 5-리폭시게나아제의 강한 발현을 나타냈다. 5-리폭시게나아제 발현 패턴은 확산성 핵(짧은 화살표) 발현 패턴을 나타내거나 핵막(긴 화살표, 척도 막대는 50 μm를 나타냄)에서 관찰되었다.

도 6: 다핵 거대 세포 CD68+(빨간색, 척도 막대는 30 μm를 나타냄)의 핵막에 국재화된 5-리폭시게나아제(갈색)를 보여주는 대표적인 현미경 사진.

실시예 4: HS 환자 피부 생검의 리피도믹스 분석

건강한 피부 또는 폐기 HS 병변(평균 500 mg)의 동결된 인간 피부 생검을 기계적 힘(Covaris)을 사용하여 분쇄하고, 저온에서 유지되는 비드 비팅 장치(5000 rpm의 2x20초 사이클, Precellys)를 사용하여 중수소 표지 내부 표준물질(ISTD)을 포함하는 메탄올 4 mL에서 균질화하였다. 이어서, 샘플을 -20℃/45분으로 유지하여 단백질을 침전시키고 4℃에서 10분 동안 13000 rpm으로 원심분리하였다. 이후, 상청액을 완전히 건조될 때까지 증발시키고(Genevac) 70 μL의 메탄올:물(50%/50%; v/v)로 재구성하여 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. ISTD를 포함하는 메탄올:물(50%/50%, v/v)에서 순수 표준물질을 연속 희석하여 보정 곡선을 새로 작성하고, 샘플의 대사 산물 대 ISTD 피크 면적 비율을 보정기의 비율과 비교하여 정량화를 수행하였다.

기기 가용성에 따라 데이터 수집을 위해 다음의 두 가지 분석 플랫폼을 사용하였다: 1) Waters XevoTQS 삼중 사중극자 질량(QQQ) 분석기에 연결된 Waters H 클래스 UPLC 시스템 및 2) Sciex6500+ QQQ에 연결된 Dionex Ultimate 3000RS UPLC. 각각 40℃에서 가열된 역상 컬럼 ACQUITY UPLC BEH C18(1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 및 CORTECS UPLC C18(1.6 μm, 2.1 x 50 mm)을 사용하여 지질 분리를 하였다. 유속은 0.180 mL/min으로 설정하였고 이동상은 물-아세트산(99.99/0.01; v/v)(A) 및 메탄올-아세토니트릴-아세트산(B)(50/50/0.01; v/v/v)으로 구성하였다. 용리액 구배는 2분 동안 45%의 B로 유지하고, 이어서 2 내지 16분 동안 45% 내지 65%의 B, 16 내지 19분 동안 65% 내지 100%, 19 내지 22분 동안 100%의 B로 유지하였다. 23 내지 30분에 컬럼을 초기 조건으로 재평형화하였다. 음이온 모드에서 작동되는 ESI 소스를 사용하여 이온화를 수행하였다. 단편화는 각 화합물에 대해 개별적으로 조정하였다.

피크 피킹 및 정량 분석을 위해, 공급업체 특정 소프트웨어를 사용하였다(Waters의 경우 TargetLyx 및 Sciex 데이터의 경우 Analyst/Multiquant). 결측치 대치(그룹 평균으로 대체), 대수 변환(밑 2), 배치 효과 교정(각 샘플의 평균에 의한 스케일링 기준), 및 그룹 비교(경험적 베이즈 조정된 t-검정)를 포함하는 추가 데이터 처리는 Metabolomics 및 NormalizeMets 패키지(CRAN에서 입수 가능)를 사용하여 R(버전 3.4.2)에서 수행하였다(Anal. Chem., 2015, 87 (7), pp 3606-3615)(도 7 및 8).

14명의 건강한 자와 16명의 HS 환자의 피부 생검에서 지질을 추출하여 LC-MS/MS로 분석하였다.

도 7: LTA4H의 산물인 LTB4는 병변이 없는 피부와 비교하여 병변 피부에서 유의하게 상향조절되었다(평균 스케일 농도[fmol/mg]의 log₂로 표시됨).

도 8: 5-리폭시게나아제 경로 매개체 5S,6R DiHETE도 또한 상승하였고 이는 HS 병변에서 5-리폭시게나아제 경로의 강력한 활성화를 나타낸다(평균 스케일 농도[fmol/mg]의 log₂로 표시됨). *** p<0.001(양측 독립표본 t-검정 사용).

실시예 5: HS 피부 생검 대 건강한 피부 생검의 전사체 분석

18개의 HS 피부 생검 대 8개의 건강한 피부 생검의 전사체 분석은 5-리폭시게나아제 경로 유전자의 전사체 상향조절을 보여준다.

급속 동결된 피부 조직으로부터, Qiagen Rneasy 미니 키트의 권장 완충액을 사용하여 균질액을 제조하였다. 세포의 총 RNA를 제조사의 프로토콜에 따라 추출하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems)를 사용하여 동일한 시작 양의 RNA로부터 샘플의 cDNA를 준비하였다. 샘플을 Affymetrix HG_U133_Plus2 마이크로어레이에서 CiToxLAB France에 의해 처리하였다. RMA 정규화 데이터는 GeneSpring 11.5.1(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 분석하였고, 결과를 Illumina BaseSpace Correlation Engine 소프트웨어 및 Qiagen IPA를 사용하여 해석하였다. 처음에는, 데이터를 대상으로 CiToxLAB에 의해, 그리고 GeneSpring(PCA, 혼성화 제어)에서 표준 QC 제어를 수행하였다. 그 후, 추가 분석 전에 조건 중 임의의 하나에서 샘플의 100%에서 20번째 백분위수 초과의 프로브 세트에 대한 발현 수준에 대해 필터링하였다.

HS 환자의 병변 피부는 LTA4H를 포함한 5-리폭시게나아제 경로 유전자의 상승된 수준을 나타냈다. LTA4H는 건강한 피부와 병변이 있는 피부 모두에서 높게 발현되었다(도 9).

도 9는 표적 유전자의 정규화된 발현을 보여준다. 18개의 HS 환자 샘플 대 8개의 건강한 대조군 샘플의 5-리폭시게나아제 유전자 ALOX5, ALOX5AP, 및 LTA4H의 유의한 상향조절이 결정될 수 있었으며, 이는 리피도믹스 데이터와 일치하는 LTB4 생합성의 상향조절을 의미한다. *** P<0.001; ** P<0.01; * P<0.05(양측 독립표본 t-검정 적용).

실시예 6: 실시예 1의 화합물 및 구현예 3D의 화합물은 HS 환자의 자극된 피부 생검에서 전염증성 LTB4의 생합성을 억제한다.

HS 환자로부터의 피부 생검을 실시예 1의 화합물 및 구현예 3D의 화합물로부터 선택된 5 uM의 LTA4H 억제제의 유무하에 세포 배양 배지에서 2시간 동안 배양하였다. 이어서, 생검을 10 ug/mL의 이온 투과 담체로 2시간 동안 자극하여 병변의 염증 세포에서 5-리폭시게나아제 경로의 완전한 활성화를 유도하였다. 이후, 피부 생검을 수집하고, 지질을 추출하여, 상기 기재된 바와 같이 LC-MS/MS로 LTB4의 생성에 대해 분석하였다. HS 병변의 자극된 피부 생검은 다량의 지질 매개체 LTB4를 생성하였다. 실시예 1의 화합물 또는 구현예 3D의 화합물로 처치된 피부 생검은 LTB4를 거의 방출하지 않았다(도 10 및 11).

HS 환자의 병변 피부 생검을 LTA4H 억제제의 유무하에 LTB4 생합성을 유도하기 위해 이온 투과 담체로 완전히 자극하거나, 미처치 상태로 두었다.

도 10: 화합물 1은 실시예 1의 화합물이고;

도 11: 화합물 2는 구현예 3D의 화합물이다.

LTA4H 억제제의 존재는 HS 환자의 병변 피부 생검의 LTB4 생성 능력을 완전히 억제하였다. LTB4 양은 조직 mg당 fmol으로 제공된다. 테스트된 여러 화합물 중 화합물당 하나의 공여자로 얻은 대표적인 결과가 표시된다.

도 12: 마우스를 비히클, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 화합물 2(구현예 3D의 화합물)로 치료하였다. 최종 투약 22시간 후, 혈액을 채취하여 1:3으로 희석하고 10 mg/ml의 칼슘 이온 투과 담체로 생체외에서 15분 동안 자극하여 LTB4 생성을 유도하였다. LTB4의 방출은 LTB4 EIA를 통해 정량화되었고 두 치료군 모두에서 LTB4의 90% 이상의 억제가 입증되었다. 군 별 4마리 마우스의 평균 +/- 평균의 표준 오차가 표시되어 있다.

실시예 7: 인간에서 첫 번째(first in human, FIH) 시험의 임상 데이터

실시예 1의 화합물은 건강한 성인 피험자에서 예비 안전성, 내약성, 및 PK를 특성화하도록 설계된 FIH 연구에서 연구되었다. 연구는 파트 1, 단일 상승 용량(SAD) 및 파트 2 다중 상승 용량(MAD)으로 구성되었다. 실시예 1의 화합물을 5 mg 내지 2 x 100 mg의 용량 범위에 걸쳐 섭식 또는 금식 조건 하에서 단일 QD 또는 BID로 경구 투여하였다. 실시예 1의 화합물을 또한 5 mg QD 내지 80 mg BID의 용량 범위에 걸쳐 12일 동안 금식 조건 하에서 다중 용량 투여로 경구 투여하였다.

파트 1(SAD)

파트 1에서는 무작위, 피험자 맹검 및 연구자 부분 맹검, 위약 대조, 단일 상승 경구 용량을 연구하였다. 용량은 한 번 투여하거나 12시간 간격으로 두 번으로 나누어 투여하였다(N = 69). 8명의 피험자를 각 코호트에 무작위 배정하여(7명의 피험자가 무작위 배정된 코호트 7 및 6명의 피험자가 무작위 배정된 코호트 9 제외) 실시예 1의 화합물 또는 6:2 비율(활성:위약)의 상응하는 위약을 제공하고, 9개의 용량 수준을 테스트하였다.

피험자는 하기의 코호트 중 하나에 배정되었다:

코호트 1: 5 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 2: 10 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 3: 20 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 4: 30 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 5: 45 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 6: 70 mg의 단일 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 7: 140 mg의 총 경구 용량 또는 상응하는 위약을 12시간 간격으로 70 mg의 두 용량으로 분할

코호트 8: 200 mg의 총 경구 용량 또는 상응하는 위약을 12시간 간격으로 100 mg의 두 용량으로 분할

코호트 9: 80 mg의 총 경구 용량 또는 상응하는 위약을 12시간 간격으로 40 mg의 두 용량으로 분할

파트 1(단일 상승 용량) 설계(qd) - 연구 개요

파트 1(단일 상승 용량) 설계(1일 섭취량 분할) - 연구 개요

파트 2(MAD)

파트 2는 무작위, 피험자 맹검 및 연구자 부분 맹검, 위약 대조, MAD 연구로, 8명의 피험자를 각각 5개의 코호트에 무작위 배정하여 실시예 1의 화합물 또는 6:2 비율(활성:위약)의 상응하는 위약을 제공하였다.

피험자는 하기의 코호트 중 하나에 배정되었다:

코호트 1: 1일 1회(qd) 5 mg의 다중 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 2: 1일 1회(qd) 15 mg의 다중 경구 용량 또는 상응하는 위약

코호트 3: 20 mg의 다중 경구 1일 용량 또는 상응하는 위약을 1일 2회(bid) 투여

코호트 4: 40 mg의 다중 경구 1일 용량 또는 상응하는 위약을 1일 2회(bid) 투여

코호트 5: 80 mg의 다중 경구 1일 용량 또는 상응하는 위약을 1일 2회(bid) 투여

파트 2 다중 상승 용량 설계(qd) - 연구 개요

파트 2 다중 상승 용량 설계(bid) - 연구 개요

인간 안전성 및 내약성

상기 연구의 파트 1(단일 상승 용량, SAD)에서, 건강한 피험자에게 실시예 1 화합물의 단일 용량을 200 mg의 최대 총 1일 용량(12시간 간격으로 100 mg을 2회 투여)까지 제공하였다. 연구의 파트 2(다중 상승 용량, MAD)에서 피험자에게 12일 동안 최대 80 mg BID의 용량을 제공하였다. 연구 중단으로 이어진 이상 사례는 없었다. 두 파트 모두에서 가장 높은 용량은 안전하였으며 최대 허용 용량은 설정되지 않았다.

본 연구의 SAD 및 MAD 부분에서 실시예 1의 화합물 또는 위약으로 치료받은 일부 피험자는 무증상 리파아제 상승을 경험하였다. 3명의 치료 피험자(최저 용량 5 mg의 SAD 파트에서 1명, 최고 용량 80 mg BID의 MAD에서 2명) 및 위약 치료 피험자 1명은 리파아제 증가를 경험하였다. 리파아제 상승이 있는 3명의 피험자에서, 리파아제 상승은 경미한 아밀라아제 상승을 동반하였다(1.5 ULN 이하). 모든 피험자는 무증상이었고 사건은 일시적이었으며, 피험자가 실시예 1의 화합물을 지속적으로 투여받으면서 정상 수준으로 빠르게 회복되었다. 신체 검사, 바이탈 사인, 또는 ECG에서 실시예 1의 화합물과 관련하여 유의미한 발견은 없었다.

따라서, 실시예 1의 화합물은 12일에 걸쳐 최대 80 mg bid(1일 용량 160 mg) 용량에서 건강한 피험자에 대한 내약성이 우수하였다.

인간 약동학 데이터

실시예 1의 화합물의 약동학적 거동을 단일 및 다중 경구 투약 후 건강한 피험자에서 평가하였다. 계산된 PK 파라미터는 실시예 1 화합물의 단일 또는 다중 용량을 제공한 후 전신 순환에서 약물 노출을 측정하기 위해 사용된 표준 파라미터였다.

파트 1(SAD)

실시예 1의 화합물에 대한 평균 혈장 농도 시간 프로파일은 도 13에 나타나 있다.

화합물을 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 70 mg, 70 mg 2회(분할 섭취, 동일한 두 용량을 12시간 간격으로 투여), 100 mg 2회(분할 섭취), 및 40 mg 2회(분할 섭취) 단일 경구 투여한 후, 실시예 1의 화합물에 대한 혈장 노출은 용량에 따라 증가하였고 투여 1 내지 1.5시간 후 범위의 중앙값 Tmax는 빠른 흡수를 나타냈다. 농도 피크 후, 혈장 농도는 초기에 매우 급격히 감소하였다; 후속 시점에서 농도 감소 속도는 크게 감소하였고 평균 겉보기 소실 반감기(T1/2)는 245 내지 513시간 범위였다. 5 mg에서 100 mg으로(즉, 20배) 용량을 증가시키면, Cmax가 21.7배 증가하였고, AUC0-24h는 1일 용량이 40배(5 mg에서 100 mg bid로) 증가하면서 75배 증가하였다. 변동 계수 백분율(CV%)은 Cmax의 경우 18.5 내지 41.4, AUC0-24h의 경우 6.4 내지 26.3 범위였다.

AUC의 경우 5 mg 내지 2 x 100 mg(40배) 및 Cmax의 경우 5 mg 내지 100 mg(20배)의 용량 범위에서, Cmax에 대한 추정된 기울기 및 해당 90% CI는 1.08(1.01, 1.15), AUClast의 기울기는 1.00, 90% CI는 (0.957; 1.04)이고, AUC0-24의 기울기는 1.20, 90% CI는 (1.15, 1.24)이었다. 전체 용량 범위에 대한 용량 비례성은 AUClast에 대해 입증되었지만, 데이터에서 용량에 따른 노출의 다소 과도한 비례적 증가를 보이는 Cmax 및 AUC0-24h에 대해서는 입증되지 않았다. 그러나 Cmax 및 AUC0-24h의 경우, PK는 각각 최대 4.50배 및 2.57배의 용량 증가에 대해 용량 비례하는 것으로 간주될 수 있다.

파트 2(MAD)

화합물의 평균 혈장 농도 시간 프로파일은 도 14a(1일차) 및 14b(12일차)에 나타나 있다.

1일차에 실시예 1 화합물의 최초 용량 경구 투여 후, 모든 용량 군(5 및 15 mg qd 금식; 20, 40, 및 80 mg bid 섭식)에서, 실시예 1 화합물의 혈장 농도는 1 내지 2.5시간 범위의 중앙값 Tmax로 용량 의존적 방식으로 증가하였다.

실시예 1 화합물의 용량을 5 mg qd에서 80 mg bid로(즉, 투약 간격당 16배) 증가시키면, 12일차의 Cmax 및 AUC(20, 40, 및 80 mg bid 코호트에 대한 AUC0-12h,ss, 및 5 및 15 mg qd 코호트에 대한 AUC0-24h,ss)는 각각 17.9배 및 20.9배 증가하였다. 5 내지 80 mg(16배)의 용량 범위에서, Cmax,ss에 대한 추정된 기울기 및 해당 90% CI는 1.19(1.08,1.30)이고, AUCtau,ss에 대한 기울기는 1.07, 90% CI는 (1.01, 1.12)이었다. 전체 용량 범위에 대한 용량 비례성은 Cmax,ss 및 AUCtau,ss 둘 다에 대해 입증되지 않았다. 그러나, Cmax,ss 및 AUCtau PK는 각각 최대 2.12배 및 6.29배 용량 증가에 대해 용량 비례적인 것으로 간주될 수 있다. 5 mg qd 내지 40 mg bid 용량 범위에서 AUCtau에 대한 용량 비례 기준이 충족되었다. CV%는 Cmax의 경우 17.1 내지 30.2%, AUC0-24h의 경우 11.7 내지 18.1 범위였다.

조사된 용량 범위에 걸쳐 Cmax,ss는 단일 용량 후보다 1.39 내지 1.19배 더 컸다(평균 Cmax(12일차)/Cmax(1일차)). AUC(AUC0-12 및 AUC0-24)의 경우, 평균 비율은 2.08 내지 1.27이었다. 이는 1일차부터 항정 상태까지 실시예 1의 화합물이 소량 축적되었음을 나타낸다. 5 mg qd의 최저 용량의 경우, 항정 상태까지 2.1배의 평균 축적이 관찰되었지만, 더 높은 모든 용량에 대한 축적은 1.4배 이하이었다. bid 요법 1일차의 소량 축적(평균 Racc, 1일차 1.09 내지 1.29)은 항정 상태에 이르는 시간이 짧음을 시사한다. 5개의 용량 군 중 4개의 군에서, 오전 투약 전 농도는 2일차에 비해 3일차에 더 높으나 농도 차는 작다. 3일차부터 4일차까지 오전 투약 전 농도의 일관성 또는 뚜렷한 증가는 관찰되지 않았다. 이는 항정 상태가 빠르게 즉, 대략 3일차에 달성됨을 나타낸다.

실시예 1 화합물의 BID 경구 투약의 경우, 섭식 상태에서, 투약 후 3 내지 4일 이내에 항정 상태 노출에 도달한다. 항정 상태에서, 5 mg QD 내지 40 mg BID에서 AUCtau에 대한 용량 비례 기준이 충족되었다.

인간 약력학 데이터

PD 혈액 바이오마커: 혈중 류코트리엔 B4(LTB4)

생체외 자극 전혈의 인간 혈장에서 류코트리엔 B4(LTB4) 결정

동물 모델에서 생체외 자극된 혈액에서의 LTB4 억제 정도는 치료 효과의 정도(도 10), 특히 염증 조직의 호중구 감소와 밀접한 관련이 있었다.

생체외 자극된 혈액 LTB4의 말초 PD 판독은 치료 효능을 예측하므로 FIH 시험에서 표적 억제를 모니터링하는 데 적합하다.

도 10: 마우스를 비히클, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 화합물 2로 치료하였다. 최종 투약 22시간 후, 혈액을 채취하여 1:3으로 희석하고 10 mg/ml의 칼슘 이온 투과 담체로 생체외에서 15분 동안 자극하여 LTB4 생성을 유도하였다. LTB4의 방출은 LTB4 EIA를 통해 정량화되었고 두 치료군 모두에서 LTB4의 90% 이상의 억제가 입증되었다. 군 별 4마리 마우스의 평균 +/- 평균의 표준 오차가 표시되어 있다.

따라서, LTB4 농도는 생체외 자극된 전혈의 혈장에서 LC-MS/MS 방법으로 결정되었다.

LTB4에 대한 생물분석 방법

생체외 자극은 하기의 절차에 따라 임상 현장에서 수행하였다:

전혈(500 μL)을 칼슘 이오노포어 A23187을 사용하여 30분 동안 자극하였다. 이어서, 혈장 상청액을 수집하고 사용 전 최소 24시간 동안 -80℃에서 동결하였다.

LC-MS/MS를 이용한 LTB4 정량화를 하기와 같이 수행하였다:

인간 혈장을 유기 침전으로 처리한 후 탠덤 질량 분석 검출을 통한 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하였다.

크로마토그래피:

60℃ 및 400 μL/min의 유속에서 Agilent Technologies 1290 Infinity HPLC 및 Zorbax SB-C18, Rapid Resolution HD 1.8 μm(100 x 2.1 mm) 컬럼에서의 역상 분리

총 분석 실행 시간: 11.0분.

검출:

AB Sciex QTrap 5500 MS/MS Turbo Spray Ion Drive 음이온 모드.

각 대상 및 시점의 샘플을 준비하고 3개의 부분표본으로 분석하였다. 부분표본 1과 2는 생체외 자극 전혈의 혈장을 포함하는 반면, 음성 대조군의 부분표본 3은 자극되지 않은 전혈의 혈장을 포함하였다. 처음 2개의 부분표본에 대해 CV가 25% 초과하는 샘플 및/또는 부분표본 3에서 검출된 값을 갖는 샘플은 결과에서 제외하였다.

LTB4 농도 데이터는 부분표본 1 및 2 농도의 평균으로 계산하였다. 부분표본 3의 농도는 계산에 포함하지 않았다. 기준선으로부터의 변화 및 각 바이오마커에 대한 억제율(기준선의 %)을 계산하였다. 기준선은 기준선 및 1일차, -1h 측정의 평균이었다.

기준선으로부터의 변화 및 억제율을 계산할 때 결측치로 처리되는 것을 방지하기 위해, LLOQ 미만의 값은 0.5 x LLOQ로 대체하였고 정량화 상한(ULOQ)을 초과하는 값은 1.5 x ULOQ로 대체하였다.

결과:

SAD의 첫 번째 코호트의 결과에서, 혈구 자극 LTB4 방출이 5 mg으로 24시간 후 기준선으로부터 25 내지 50% 감소로 유지되었음이 확인되었다. 24시간에서의 억제는 용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다. 투약 24시간 후 약 50% 억제가 10 mg 용량에서 관찰되었고 Cmax 후 일시적인 최대 억제(90% 초과)가 20 mg 용량에서 관찰되었다(도 15).

SAD 파트의 추가 코호트에서 LTB4의 용량 의존적 억제가 확인되었다. 투약 24시간 후 약 81%, 86%, 및 89% 억제가 각각 30 mg, 45 mg, 및 70 mg 용량에서 관찰되었다.

MAD 파트의 코호트 1 내지 3의 항정 상태 데이터에서 LTB4의 용량 의존적 억제가 확인되었다. 약 75%, 90%, 및 99% 억제가 각각 5 mg(Q.D.), 15 mg(Q.D.), 및 20 mg(B.I.D.) 용량으로 9일차(항정 상태) 투약 전 수집된 샘플에서 관찰되었다(도 16).

90 내지 99%의 표적 억제는 연구의 MAD 파트의 15 mg(Q.D.) 및 20 mg(B.I.D.) 용량에서 유지되었다.

결론적으로, 혈액 샘플에서 생체외 평가된 항정 상태 류코트리엔 A4 가수분해효소 표적 억제는 평균적으로 5 mg QD에서 75%, 15 mg QD에서 90%, 및 20 mg QD bid에서 99%였다.

수포액 바이오마커: 칸타리딘의 혈중 류코트리엔 B4(LTB4)는 수포액을 유도하였다.

칸타리딘 유도 피부 수포

잠재적 표적 기관에 대한 실시예 1 화합물의 PD 효과를 평가하기 위해, SAD 파트의 선택된 하나의 코호트 및 MAD 파트의 선택된 코호트에서 피험자의 팔에 피부 수포를 유도하였다.

임상 연구의 1 파트와 2 파트(SAD 및 MAD)에서, 선택된 코호트의 피험자의 팔에 피부 수포가 유도되었다. 칸타리딘(예를 들어, 칸타론) 용액으로 습윤된 이 직경 10 mm의 여과지 디스크를 피험자의 팔에 적용하여 표피 수포를 유도하고 적용 약 24시간(+/- 1시간) 후에 수포액을 수집하였다.

수포액 샘플을 SAD 코호트 4에서 1일차 투약 전 및 2일차 투약 전 뿐만 아니라 MAD 코호트 2 내지 5에서 1일차 투약 전 및 9일차 투약 전에 수집하였다.

인간 수포액에서 류코트리엔 및 리폭신 A4 분석을 위한 샘플 준비

수포액 샘플을 분석 전까지 드라이아이스에 냉동하여 -70℃ 이하에서 보관하였다. 분석 당일, 샘플을 냉동실에서 꺼내 해동 후 즉시 추출하였다.

인간 수포액에서 류코트리엔 및 리폭신 A4에 대한 절차

90 μL의 수포액(샘플 또는 QC 샘플)을 5 μL의 내부 표준 용액 IS-L-2(중수소화된 류코트리엔 및 리폭신 50 ng/mL)으로 농축하고 마이크로 원심분리기 튜브에서 볼텍싱하였다. 0.1% 포름산이 포함된 메탄올 90 μL를 첨가하였다. 이어서, 5분 간 볼텍싱 혼합하고 얼음 상에서 10분 간 초음파 처리하였다. 샘플을 -20℃의 냉동고에서 40분 동안 배양하였다. 이어서, 4℃에서 20분 동안 16,000 rpm(27,500 xg)으로 원심분리하였다. 160 μL의 상청액을 Millipore 5 kDa MWCO 필터로 옮겼다. MWCO 필터는 이전에 필터를 통해 500 μL 메탄올/물 1/1을 원심분리하여 청소하였다. 로드된 필터를 4℃에서 40분 동안(또는 모든 액체가 여과될 때까지) 16000 rpm(27500 xg)으로 원심분리하였다. 140 μL의 여과액을 HPLC 유리 바이알로 옮기고 108 μL의 물과 합하여 잠시 볼텍싱하였다. 수포액의 부피가 90 μL 미만인 경우, 물을 사용하여 부피를 최대 90 μL로 만들고 희석 계수를 기록하였다.

고성능 액체 크로마토그래피

HPLC는 2개의 펌프, 분석 구배용 UHPLC 펌프(모델 G4220B) 1개, 및 로딩 펌프로서 4차 펌프(모델 G1311B) 1개가 장착된 Agilent UHPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.

결과

연구의 파트 1에서, 24시간에 수집된 샘플을 사용하여 30 mg 치료군에서 수포액을 평가하였고, 실시예 1 화합물의 평균 농도는 4.67 ng/mL인 것으로 확인되었다. 수포액 농도는 동시에 혈장 농도보다 평균 약 2배 높았고 해당 혈액 농도의 14%에 불과하였다.

연구의 파트 2에서, 수포액을 15 mg qd 뿐만 아니라 20, 40, 및 80 mg bid 치료군에서 9일차 투약 전 수집된 샘플(수포액)로 분석하였다. 실시예 1의 화합물의 평균 농도는 수포액에 대해 15 mg qd에서 4.62 ng/mL로부터 80 mg bid에서 233 ng/mL로 용량에 따라 증가하였다. 수포액 농도는 약 2의 수포액/혈장 비율로 혈장 농도와 유사하였다.

피부 및 혈장에서의 LTB4 억제(기준선으로부터 % 변화)를 도 17에 기록하였다. 40 mg 1일 용량(20 mg BID)은 항정 상태에서 혈중 LTB4의 거의 완전한 억제를 보여주고 동일한 용량에서 칸타리딘의 국소 적용으로 피부 수포가 유도된 인간 피부 수포액에서 LTB4의 90% 억제를 달성하였다.

실시예 8: 중등도 내지 중증의 HS가 있는 성인 환자에서 ( S )-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2 H -테트라졸-2-일)부탄산(형태 B)의 효능 및 안전성.

위약과 비교하여 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산의 효능을 입증하기 위한 임상 시험 설계의 세부 사항이 하기에 제공된다.

임상 연구 설계

피험자와 연구자의 맹검은 HS의 병변 수 또는 전체 HS-PGA 점수와 같은 주관적 판독값 및 이상 사례의 편견 없는 평가를 가능하게 한다.

중등도 내지 중증의 화농성 한선염 HS가 있는 피험자에서, 실시예 1의 화합물과 같은 여러 활성 치료 화합물의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여, 무작위, 피험자 및 조사자 맹검, 위약 대조, 다기관 및 병행군 연구가 수행된다. 약 4주의 스크리닝 기간 후, 16주 동안의 치료 기간을 계획하고, 약 12주의 안전성 추적 기간이 이어진다. 피험자에게 실시예 1의 화합물 20 mg BID p.o. 또는 위약 BID p.o.를 제공한다.

이 연구에 포함된 피험자는 적어도 12개월 동안 재발성 염증성 병변으로 진단된, 중등도 내지 중증의 HS를 나타내는 18 내지 65세의 성인 남성 및 여성 피험자이다. 연구에 포함되는 피험자에 대한 요건은 피험자가 적어도 3개의 염증성 병변을 가지고 있다는 점이다. 1일차 치료 전 -1일차에 평가를 완료할 수 있도록 -7일차부터 기준선 평가가 시작되었다. 투약 및 자격 기준 충족 전에 모든 기준선의 안전성 평가 결과가 이용 가능해야 한다. 무작위 배정은 집중 대화형 응답 기술(Interactive Response Technology, IRT) 시스템을 사용하여 수행된다.

선택된 1차 임상 평가변수는 16주 치료 후의 단순화된 HiSCR(화농성 한선염 임상 반응)이다.

113일차(17주차)에, 안전성 및 기타 평가가 수행된 후, 모든 피험자는 임의의 약물 투여 없이 추적 기간에 들어간다. 의학적으로 정당화된 경우, 그리고 잠재적인 안전성 문제가 확인되지 않은 경우(후원자와 논의 후), 피험자는 이 추적 기간 동안 이전에 금지된 약물을 받을 수 있다.

안전성 및 효능 평가는 141일차(21주차) 및 197일차(29주차)에 추적 방문에서 수행된다. 약동학(PK) 및 약력학(PD)이 수집된다. 연구 종료 시까지 조사자 및 피험자에 대한 맹검이 유지된다. 연구 방문 종료는 197일차(29주차)에 이루어지며, 이는 연구 완료 평가에 이은 연구로부터의 해제를 포함한다.

약 45명의 피험자가 무작위 배정되며, 30명은 활성제이고, 15명은 위약이다. 1일차에, 20 mg의 실시예 1의 화합물 또는 이의 상응하는 위약이 현장에서 피험자에게 제공된다. 피험자는 수분 섭취(바람직하게는 물)의 필요를 포함하여 약물(BID) 복용하는 방법 및 아침 및 저녁 식사 중 또는 직후에 약물을 복용하는 방법을 현장 직원을 통해 지시받는다. 기준선에서, 약물 투여 및 임상 평가는 PK, 약력학(PD), 및 필요한 안전성 평가와 함께 수행된다. 안전성 문제가 없는 경우, 모든 평가를 완료한 후, 당일에 현장에서 피험자를 퇴원시킨다. 피험자는 8일차(2주차), 15일차(3주차), 및 29일차(5주차), 그 후 매월 간격으로 57일차(9주차), 85일차(13주차), 및 113일차(17주차)에 각각 연구 센터로 복귀한다. 이러한 방문 중에 안전성 및 선택된 효능 평가가 수행되며, PK/PD 샘플이 수집된다.

일차 목적은 위약과 비교하여 16주의 치료 후 HS 피험자에서 실시예 1의 화합물을 이용한 치료의 예비 효능을 보여주는 것이다. 16주의 치료 기간 후, 12주 동안의 추적 기간을 포함하여 지속성을 관찰하며, 효과의 지속성이 16주의 치료 후에 지속될 수 있거나 증가될 수 있다.

2:1의 무작위 배정은 위약에 대한 피험자의 노출을 제한하면서 활성제에 대한 노출을 선호한다는 사실을 기반으로 하여 계획된다.

이 연구는 선택된 평가변수의 특성을 더 잘 평가하기 위하여 다수의 임상 평가변수를 포함한다:

이 연구를 위하여, 단순화된 HiSCR을 일차 평가변수로 선택하였다. 단순화된 HiSCR은 배농 누공의 증가 없이 농양 + 염증성 결절의 총 수의 50%의 감소로 정의된다.

HS의 염증성 병변은 전형적인 해부학적 부위에서 개별 병변(염증성 결절, 농양 및 배농 누공)으로 계수된다. 계수 외에도, 종합 평가 척도(화농성 한선염-의사 종합 평가 또는 HS-PGA)와 종합 점수(화농성 한선염의 중증도 평가 점수 또는 SAHS)가 사용된다.

피부학적 삶의 질 지수(DLQI)를 포함한 여러 환자 보고 결과가 사용된다. 마지막으로, 피험자의 관점에서 피부와 관련된 통증이 가장 중요한 증상이므로, 통증에 대한 점수식 평정 척도(NRS)가 포함된다.

임상 평가에 대한 추가 정보:

HS-PGA(화농성 한선염 - 의사 종합 평가): 점수는 HS를 평가하기 위한 탐색적 목적으로 사용되며, 문헌[Kimball AB, Kerdel F, Adams D, et al (2012) Adalimumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Intern Med;157:846-55]에서 사용되고 설명되었다.

SAHS 점수는 종합 점수이며(Hessam S, Scholl L, Sand M, et al (2018) A Novel Severity Assessment Scoring System for Hidradenitis Suppurativa. JAMA Dermatol;154(3):330-335), 염증성 병변 수, 누공 수 및 NRS 통증에 대해 수집된 정보로부터 유래된다. 또한, 해부학적 부위와 새로운 종기 또는 악화된 기존의 종기가 두 코호트에서 수집된다.

피부 통증 - NRS(통증에 대한 점수식 평정 척도): 피부 관련 통증에 대한 NRS는 아달리무맙 연구에서 사용되었고(Kimball et al. (2016) N Engl J Med 375:422-34), 피부 또는 HS 관련 통증으로 사용될 것이며, 환자에게 가장 큰 부담 중 하나이다(Matusiak et al (2017) J Am Acad Dermatol;76:670-5). HS와 관련된 통증은 지난 24시간 동안 평균적으로 그리고 (지난 24시간 동안) 최악의 경우 기록될 것이다.

기타 환자 보고 결과(PRO)는 여러 국가 및 언어에서 이용 가능한 검증된 점수를 가진 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 및 피부 관련 삶의 질(QoL) 도구를 포함할 것이다. 이는 환자 종합 평가를 또한 포함한다.

연구 목적 및 평가변수

주요 포함 기준

스크리닝 전 최소 12개월 동안 임상적으로 HS로 진단된 18세 내지 65세의 남성 및 여성 피험자

총 3개 이상의 염증성 병변, 즉, 농양 및/또는 염증성 결절, 및

10개 이하의 누공, 및

둘 이상의 해부학적 부위가 HS 병변과 관련되어야 한다.

피험자의 최소 체중은 50 Kg(포함)이어야 한다.

주요 배제 기준

스크리닝 시, 또는 등록 후 30일 이내 또는 등록 후 5 반감기 이내 또는 예상되는 약력학적 효과가 기준선으로 돌아올 때까지 중 더 긴 기간 동안; 또는 현지 규정에 의해 요구되는 경우 더 오랫동안 임상시험용 약물의 사용.

무작위 배정/제1 치료 전 마지막 6개월 이내의 우스테키누맙 또는 구셀쿠맙과 같은 IL12 및 IL23 차단 생물제제의 사용.

12개월 이내의 리툭시맙 또는 벨릴루맙과 같은 B 세포 표적화 또는 B 세포 고갈 생물제제 또는 유사물의 사용; 이러한 약물을 더 일찍 투여 받은 환자의 경우, B 세포 수가 정상 범위 내에 있어야 한다.

무작위 배정/제1 치료 3개월 전 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내의 상기 이외의 생물학적 면역조절제(예를 들어, 아달리무맙, 세쿠키누맙, 에타너셉트, 인플릭시맙 등)의 사용;

12개월 이내의 리툭시맙 또는 벨릴루맙의 사용;

무작위 배정 전 마지막 4주 동안 HS에 대한 임의의 전신 치료(예컨대, 레티노이드 또는 기타 면역조절 요법, 예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로스포린 A, 코르티코스테로이드)의 사용.

마지막 6개월 이내의 시클로포스파미드의 사용

무작위 배정/제1 치료 전 마지막 주의 HS에 대한 전신 항생제의 사용

스피로노락톤 또는 다른 항안드로겐(피나스테라이드, 시프로테론 아세테이트 등)이 (HS에) 사용되는 경우, 마지막 3개월 동안 안정적인 용량을 갖고 연구 기간 동안 지속할 계획이 있는 환자만 자격이 있다.

무작위 배정/제1 치료 전 마지막 4주 동안의 HS에 대한 외과적 치료. 외과적 치료는 산발적인 절제 생검을 포함하지 않는다.

3개월 이내에 임의의 고주사된 코르티코스테로이드 볼루스(1 mg/kg 초과)를 받은 경우

Claims

화농성 한선염(HS)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제:
[화학식 I]

(상기 식에서,
R1은 OH 또는 NH₂이고;
Y는 O, S, 또는 CH₂이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 N이거나; 또는
X1, X2, X3, 및 X4는 N, NH, C, CH, 및 O로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이상이 N 또는 NH이고;
R2는 페닐로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬; C₃-C₆ 시클로알킬; 할로겐, 시아노, C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨), C₁-C₆ 알콕시, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유)로 임의로 치환되는 페닐; 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 또는 C₁-C₆ 알킬(할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨).
제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LTA4H 억제제는 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 각각의 담체는 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로부터 독립적으로 선택되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.
제4항에 있어서, 약학적 제형은 정제 또는 캡슐 형태인, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제.
HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 LTA4H 억제제를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, LTA4H 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.
HS의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 이러한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합 제품.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 LTA4H 억제제와 조합된 하나 이상의 국소 약물 및 하나 이상의 방부제로 추가로 치료되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제 또는 약학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LTA4H 억제제 치료 이전에, 환자는 앞서 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료받은 적이 없는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하기의 기준 중 하나에 따라 선택되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:
a) 중등 내지 중증 HS 환자;
b) LTA4H 억제제 치료 이전에, HS-PGA 점수가 3 이상인 환자;
c) LTA4H 억제제 치료 이전에, 3개 이상의 염증성 병변이 있는 환자; 또는
d) LTA4H 억제제 치료 이전에, HS로 인해 광범위한 흉터를 갖고 있지 않은(10개 미만의 누공) 환자.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 예를 들어, 치료 16주차까지, 하기 중 하나 이상을 충족하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:
a) 단순화된 HiSCR;
b) HS 발적의 감소;
c) NRS30;
d) DLQI 측정에서, 6 이하의 감소; 및/또는
e) DLQI의 개선.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어, 치료 16주차까지, 상기 환자 중 40% 이상이 단순화된 HiSCR을 충족하거나; 상기 환자 중 25% 이상이 NRS30 반응에 도달하거나; 또는 상기 환자 중 15% 미만이 HS 발적을 경험하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이르면 LTA4H 억제제의 최초 투여 1주일 후에 하기 중 하나 이상을 나타내는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물:
a) VAS 또는 NRS 측정에서, 통증의 급격한 감소, 및
b) 표준 CRP 검정을 사용한 측정에서, CRP의 급격한 감소.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 종료 후(예를 들어, 치료 종료 3개월 후), 염증성 병변 계수치, 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR), 점수식 평정 척도(NRS), 변형 사르토리우스 HS 점수, 화농성 한선염-의사 종합 평가(HS-PGA), 또는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 측정에서 지속적인 반응에 도달하는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.
제16항에 있어서, 상기 환자는 단순화된 HiSCR(sHiSCR) 측정에서, 치료 종료 후(예를 들어 치료 종료 3개월 후) 지속적인 반응에 도달하는, LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, LTA4H 억제제는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 용량으로 1일 2회 투여되는, 상기 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 LTA4H 억제제, 약학적 조성물, 또는 조합물.