EA034992B1 - Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы - Google Patents
Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы Download PDFInfo
- Publication number
- EA034992B1 EA034992B1 EA201790312A EA201790312A EA034992B1 EA 034992 B1 EA034992 B1 EA 034992B1 EA 201790312 A EA201790312 A EA 201790312A EA 201790312 A EA201790312 A EA 201790312A EA 034992 B1 EA034992 B1 EA 034992B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- administered
- inclusive
- cancer
- combination
- Prior art date
Links
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 339
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 42
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 91
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 75
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 40
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 34
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 19
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 19
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 17
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 17
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 17
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- -1 4 - {[6,7-bis- (methoxy) quinolin-4yl] oxy} phenyl Chemical group 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 12
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical group O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 11
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 11
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 11
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 11
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 11
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 11
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 229950001466 delanzomib Drugs 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1 VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 7
- PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)O)CC1 PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(Cl)=O)CC1 JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003129 Kidney Papillary Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 101000868216 Mus musculus CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IAGYZUVTUDMJLV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)O.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)O.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N IAGYZUVTUDMJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940034568 cometriq Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинации ингибитора C-Met и ингибитора протеасом для лечения рака, в частности множественной миеломы.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к комбинации кабозантиниба и ингибитора протеасом для лечения рака, в частности множественной миеломы.
Уровень техники
Значительные улучшения общей выживаемости и длительности ремиссии у пациентов с множественной миеломой (ММ) в большой степени относятся к разработке новых терапевтических агентов, таких как ингибиторы протеасом (ИП). Протеасомы выполняют важную клеточную функцию, которая заключается в выведении аномальных или мутантных белков. Клетки опухоли в значительной степени зависят от такого механизма выведения, и следовательно восприимчивы к ингибированию протеасом.
Ингибирование протеасом максимально усиливает антипролиферативный и проапоптический эффекты, которые опосредованы посредством индукции стресса эндоплазматического ретикулума, активации каспаз и активных форм кислорода.
В течение многих лет бортезомиб (Велкейд) был единственным доступным агентом среди лекарственных средств класса ИП. Бортезомиб представляет собой боронат дипептида, который вводят внутривенно или подкожно. Бортезомиб представляет собой обратимый ингибитор химотрипсин-подобной каталитической активности 35-субъединицы 208-протеасомы млекопитающих.
Утвержденный FDA в 2003 году для лечения резистентной множественной миеломы бортезомиб впоследствии стал применяться в комбинациях первой линии, как правило, с дексаметазоном или как часть комбинации из трех лекарственных средств, такой как Велкейд-Ревлимид-дексаметазон (VRD) или Велкейд-циклофосфамид-дексаметазон (VCD или CyBorD/Cybord).
Установлено, что у пациентов, которых лечили бортезомибом, развивается периферическая невропатия и последующая устойчивость к лекарственным средствам в результате сверхэкспрессии 35-субъединицы, мутации активных сайтов связывания лекарственного средства или последующей положительной регуляции сигнальных путей выживания.
Таким образом, существует постоянная необходимость в новых агентах и комбинациях для лечения множественной миеломы, позволяющих устранить недостатки существующих способов лечения с использованием бортезомиба.
Сущность изобретения
Неожиданно установлено, что некоторые ингибиторы протеасом в комбинации с ингибиторами C-Met, эффективны при лечении нескольких типов рака, таких как множественная миелома. Новые комбинации обладают одной или более характеристиками, включая улучшение противоракового профиля комбинации по сравнению с лечением одним агентом; подобным или сниженным побочным действием комбинации по сравнению с лечением одним агентом и подобной или сниженной дозировкой комбинации по сравнению с терапией с использованием одного агента.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор протеасом и ингибитор C-Met в соответствии с формулой
Формула I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, где R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой галоген;
Q представляет собой CH или N.
- 1 034992
В одном варианте реализации этого изобретения ингибитор C-Met представляет собой кабозантиниб (соединение 1), структура которого изображена ниже.
Соединение 1
Соединение 1 известно под своим химическим названием №(4-{[6,7-бис-(метокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид и под названием кабозантиниб (COMETRIQ™). Кабозантиниб вводят в состав в виде L-малатной соли №(4-{[6,7-бис-(метокси)хинолин4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида. В WO 2005/030140, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки, описано соединение 1 и способ его получения, а также описана терапевтическая активность этого соединения для ингибирования, регулирования и/или модулирования сигнальной трансдукции с участием киназ (Анализы, табл. 4, строка 289). В ноябре 2012 г. кабозантиниб был утвержден регуляторными органами в США для лечения прогрессирующего метастазирующего медуллярного рака щитовидной железы. В WO 2005/030140 описан синтез кабозантиниба (пример 48), а также раскрыта терапевтическая активность этой молекулы по отношению к ингибированию, регулированию и/или модулированию трансдукции сигнала киназами (Анализы, табл. 4, строка 289). Пример 48 начинается в пункте [0353] WO 2005/030140. Информация о дозировке соединения 1 доступна у FDA по ссылке acessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails (последнее посещение 3 августа 2014 г.).
В другом варианте реализации этого аспекта ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба.
Также описаны способы применения фармацевтической комбинации для лечения рака, в частности множественной миеломы, а также наборы для введения фармацевтической комбинации. Набор, как правило, включает отдельные фармацевтические композиции, содержащие ингибитор C-Met и ингибитор протеасом. Как альтернативный вариант набор содержит одну фармацевтическую композицию, содержащую как ингибитор C-Met, так и ингибитор протеасом в одной и той же композиции. В любом из этих вариантов реализации изобретения каждая фармацевтическая композиция может включать один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации изобретения при лечении используют ингибитор C-Met и ингибитор протеасом для способствования прекращению, частично или полностью, или замедлению развития раковых клеток, резистентных к нескольким лекарственным средствам, у субъекта. В этом варианте реализации изобретения комбинации могут позволить уменьшить эффективное количество ингибитора протеасом, которое дают субъекту.
Описание графических материалов
На фигуре проиллюстрировано медианное время выживания в модели множественной миеломы на мышах для носителя, бортезомиба, кабозантиниба и комбинации кабозантиниб+бортезониб.
Подробное описание сущности изобретения
Как указано выше, данное изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор протеасом и ингибитор C-Met, для лечения рака, в частности множественной миеломы.
При использовании в данном документе термин ингибитор протеасом относится к классу соединений, которые воздействуют на протеасомы. Эти соединения предотвращают деградацию проапоптических факторов, что позволяет активировать программируемую смерть неопластических клеток, которая зависит от подавления проапоптических сигнальных путей. В нормальных клетках протеасомы регулируют экспрессию и функции белков путем расщепления убиквитинированных белков, а также очищают клетки от аномальных или неправильно свернутых белков. Ингибиторы протеасом включают дисульфирам (No. CAS 97-77-8), эпигаллокатехин-3-галлат (No. CAS 989-51-5), салиноспорамид А (маризомиб), карфилзомиб (No. CAS 868540-17-4), бортезомиб (No. CAS 179324-69-7), опрозомиб (No. CAS 93588869-0), иксазомиб и деланзомиб, структура каждого из которых приведена ниже.
- 2 034992
При использовании в данном документе пролиферативное расстройство или гиперпролиферативное расстройство и другие эквивалентные термины означают заболевание или медицинское патоло- 3 034992 гическое состояние, включающее патологический рост клеток. Пролиферативные расстройства включают рак, пролиферацию гладкомышечных клеток, системный склероз, цирроз печени, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, идиопатическую кардиомиопатию, красную волчанку, ретинопатию (например, диабетическую ретинопатию или другие ретинопатии), гиперплазию сердца, расстройства, связанные с репродуктивной системой, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и кисты яичников, фиброз легких, эндометриоз, фиброматоз, гамартомы, лимфангиоматоз, саркоидоз и десмоидные опухоли.
Доброкачественные пролиферативные расстройства также включают гиперпролиферацию клеток кожи, такую как псориаз и его различные клинические формы, синдром Рейтера, красный волосистый питириаз, гиперпролиферативные варианты расстройств кератинизации (например, актинический кератоз, старческий кератоз), склеродермию и т.п. В одном варианте реализации изобретения пролиферативное расстройство представляет собой миелопролиферативное расстройство. В одном аспекте изобретения миелопролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию, идиопатический миелофиброз, миелодиспластический синдром, псориаз или эссенциальную тромбоцитемию. В одном варианте реализации изобретения при пролиферативном расстройстве экспрессируется мутация JAK2V617F гена JAK2. В аспекте этого варианта реализации пролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию, идиопатический миелофиброз или эссенциальную тромбоцитемию. В одном аспекте изобретения пролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию.
При использовании в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из соединения формул I, IA или соединения 1 и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты. Пригодные кислоты включают такие кислоты, как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, а также такие органические кислоты, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Кислота предпочтительно представляет собой яблочную кислоту.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать инертные ингредиенты, которые не ингибируют биологическую активность соединения (соединений), описанного в данном документе. Фармацевтически приемлемые носители должны быть биосовместимыми, т. е. нетоксичными, невоспалительными, неиммуногенными и лишенными других нежелательных реакций при введении субъекту. Можно использовать стандартные технологии получения фармацевтических составов, такие как те, которые описаны в REMINGTON, J.P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., 17th ed.,
1985) . Пригодные фармацевтические носители для парентерального введения включают, например, стерильную воду, физиологический раствор, бактериостатический физиологический раствор (физиологический раствор, содержащий около 0,9% мг/мл бензилового спирта), физиологический раствор с фосфатным буфером, раствор Ханка, лактат Рингера и т.п. В данной области техники известны способы заключения композиций в капсулы, такие как покрытия из твердого желатина или циклодекстрана. См. BAKER, ET AL., CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS, (John Wiley and Sons,
1986) .
При использовании в данном документе термин эффективное количество относится к количеству соединения, описанного в данном документе, которого достаточно для уменьшения или ослабления тяжести, длительности, прогрессирования или возникновения заболевания или расстройства, задержки возникновения заболевания или расстройства, замедления или остановки развития заболевания или расстройства, осуществления обратного развития заболевания или расстройства, предотвращения или задержки повторного появления, развития, возникновения или прогрессирования симптома, связанного с заболеванием или расстройством, или для усиления или улучшения терапевтического(их) эффекта(ов) другой терапии. В одном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство представляет собой пролиферативное расстройство. Точное количество соединения, вводимое субъекту, будет зависеть от способа введения, типа и тяжести заболевания или патологического состояния и особенностей субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Например, для пролиферативного заболевания или расстройства подбор эффективного количества также будет зависеть от степени, тяжести и типа пролиферации клеток. Специалист в данной области техники сможет определить соответствующие дозировки в зависимости от этих и других факторов. При совместном введении с другими терапевтическими агентами, например при совместном введении с противоопухолевыми агентами, эффективное количество любого дополнительного терапевтического агента (агентов) будет зависеть от типа применяемого лекарственного средства. Подходящие дозировки одобренных терапевтических агентов известны и могут быть скорректированы специалистом в данной области техники в соответствии с состоянием субъекта, типом патологического(их) состояния(ий), подлежащего(-их) лечению, и количеством соединения, которое применяется. В случаях, если количество четко не указано, следует подразумевать эффективное количество. Неограничивающие примеры эффек
- 4 034992 тивного количества соединения, описанного в данном документе, представлены ниже в данном документе. В конкретном варианте реализации изобретения в изобретении предложен способ лечения, регулирования или ослабления заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства или одного или более его симптомов, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, дозы соединения формул I, IA или соединения 1: вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
Дозировка индивидуального ингибитора протеасом, используемого в данном документе, может быть равной или меньше, чем доза индивидуального терапевтического агента, который вводят независимо для лечения, регулирования или ослабления заболевания или расстройства или одного или более его симптома. В одном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство, которое подвергают лечению с использованием комбинированной терапии, представляет собой пролиферативное расстройство. В другом варианте реализации изобретения пролиферативное расстройство представляет собой рак. Рекомендуемые дозировки терапевтических агентов, используемые в настоящее время для лечения, регулирования или ослабления заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, можно получить из любого литературного источника в данной области техники. См., например, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF BASIS OF THERAPEUTICS 9th ED, (Hardman, et al., Eds., NY:Mc-Graw-Hill (1996)); PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 57th ED. (Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J. (2003)).
При использовании в данном документе термины лечить и лечение относятся к уменьшению или ослаблению прогрессирования, тяжести и/или длительности заболевания или расстройства, задержке возникновения заболевания или расстройства или ослаблению одного или более симптомов (предпочтительно одного или более явных симптомов) заболевания или расстройства, возникающим вследствие применения одной или более терапий (например, одного или более терапевтических агентов, таких как соединение по данному изобретению). Термины лечить и лечение также охватывают уменьшение риска развития заболевания или расстройства и задержку или предотвращение повторного возникновения заболевания или расстройства. В одном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство, которое подвергают лечению, представляет собой пролиферативное расстройство, такое как рак. В конкретных вариантах реализации изобретения термины лечить и лечение относятся к ослаблению по меньшей мере одного измеримого физического параметра заболевания или расстройства, такого как рост опухоли, необязательно заметного для пациента. В других вариантах реализации изобретения термины лечить и лечение относятся к предотвращению прогрессирования заболевания или расстройства, например, пролиферативного расстройства, или физически путем стабилизации явного симптома, или физиологически путем стабилизации физического параметра, или и физически, и физиологически. В другом варианте реализации изобретения термины лечить и лечение пролиферативного заболевания или расстройства относятся к уменьшению или стабилизации размера опухоли или количества раковых клеток и/или задержке образования опухоли. В другом варианте реализации изобретения термины лечить и лечение также охватывают введение соединения, описанного в данном документе, в качестве профилактической меры пациентам с предрасположенностью (генетической или вызванной внешними условиями) к любому заболеванию или расстройству, описанному в данном документе.
При использовании в данном документе термины терапевтический агент и терапевтические агенты относятся к любому(ым) агенту(ам), которые можно использовать для лечения заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства, или одного или более его симптомов. В некоторых вариантах реализации изобретения термин терапевтический агент относится к соединению, описанному в данном документе. В некоторых других вариантах реализации изобретения термин терапевтический агент не относится к соединению, описанному в данном документе. Терапевтический агент предпочтительно представляет собой агент, для которого известна эффективность, или который использовали, или используют в настоящий момент для лечения заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства, или одного или более его симптомов.
При использовании в данном документе термин взаимоусиливающий относится к комбинации соединения, описанного в данном документе, и другого терапевтического агента, которые при использовании вместе являются более эффективными, чем аддитивный эффект от индивидуальных терапевтических агентов. Взаимоусиливающее действие комбинации методов лечения (например, комбинации терапевтических агентов) позволяет использовать более низкие дозировки одного или более терапевтических аген
- 5 034992 тов и/или меньшую частоту введения агента(ов) субъекту с заболеванием или расстройством, например пролиферативным расстройством. Возможность использовать более низкие дозировки одного или более терапевтических агентов и/или вводить терапевтический агент менее часто снижает токсичность, связанную с введением агента субъекту без уменьшения эффективности терапии при лечении заболевания или расстройства. Дополнительно, взаимоусиливающее действие может приводить к повышению эффективности агентов для профилактики, регулирования или лечения заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства. В заключение, взаимоусиливающее действие комбинации терапевтических агентов может устранять или уменьшать неблагоприятное или нежелательное побочное действие, связанное с использованием любого из терапевтических агентов отдельно.
При использовании в данном документе, фраза побочное действие охватывает нежелательное и неблагоприятное действие терапевтического агента. Побочное действие всегда нежелательно, но нежелательное действие необязательно является неблагоприятным. Неблагоприятное действие терапевтического агента может быть вредным, или неприятным, или опасным для субъекта. Побочное действие включает лихорадку, озноб, сонливость, желудочно-кишечную токсичность (в том числе язвы и эрозии желудка или кишечника), тошноту, рвоту, нейротоксичность, нефротоксичность, почечную токсичность (в том числе такие патологические состояния, как сосочковый некроз и хронический интерстициальный нефрит), печеночную токсичность (в том числе повышенные уровни ферментов печени в сыворотке), миелотоксичность (в том числе лейкопению, миелосупрессию, тромбоцитопению и анемию), сухость во рту, металлический привкус, продление периода беременности, слабость, сонливость, боль (в том числе мышечную боль, боль в костях и головную боль), выпадение волос, астению, головокружение, экстрапирамидные симптомы, акатизию, нарушения сердечно-сосудистой системы и сексуальное расстройство.
При использовании в данном документе, термин в комбинации относится к использованию более чем одного терапевтического агента. Использование термина в комбинации не ограничивает порядок, в котором терапевтические агенты вводят субъекту, страдающему от заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства. Первый терапевтический агент, такой как соединение, описанное в данном документе, можно вводить до (например, за 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 9 6 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель), одновременно с или после (например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель) введения второго терапевтического агента, такого как противоопухолевый агент, субъекту, страдающему от заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства, такого как рак. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I, IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли и ингибитор протеасом вводят в соответствии с различными схемами. В другом варианте реализации изобретения соединение формул I, IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли и ингибитор протеасом вводят в соответствии с практически одинаковыми схемами. В другом варианте реализации изобретения соединение формул I, IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли и ингибитор протеасом вводят одновременно или последовательно в один и тот же день.
При использовании в данном документе, термины терапии и терапия могут относиться к любому(ым) протоколу(ам), способу(ам) и/или агенту(ам), которые можно использовать для профилактики, лечения, регулирования или ослабления заболевания или расстройства, например пролиферативного расстройства, или одного или более его симптомов.
При использовании в данном документе, протокол включает схемы дозирования и режимы дозирования. Протоколы в данном документе представляют собой способы использования и включают терапевтические протоколы.
При использовании в данном документе, под композицией, которая в основном содержит соединение, подразумевают, что композиция содержит более чем около 80 мас.%, более предпочтительно более чем около 90 мас.%, еще более предпочтительно более чем около 95 мас.% и наиболее предпочтительно более чем около 97 мас.% соединения.
Соединения, описанные в данном документе, определены своими химическими структурами и/или химическими названиями. Если для соединения указана как химическая структура, так и химическое название, и существует противоречие между химической структурой и химическим названием, то идентичность соединения определяется химической структурой.
При введении субъекту (например, животному для ветеринарного применения или для увеличения поголовья скота или человеку для клинического применения) соединения, описанные в данном документе, вводят в изолированной форме или в виде изолированной формы в фармацевтической композиции. При использовании в данном документе изолированный означает, что соединения, описанные в данном документе, отделяют от других компонентов: или (a) природного источника, такого как растение или клетка, предпочтительно бактериальная культура, или (b) реакционной смеси синтетических органических соединений. Соединения, описанные в данном документе, предпочтительно очищают с помощью традиционных способов. При использовании в данном документе, очищенный означает, что при выделении изолят содержит по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% соединения, описанного в данном документе, от массы изолята, или в виде смеси стереоизомеров, или в виде диастереомерно, или энантиомерно чистого изолята.
- 6 034992
Подразумеваются только те варианты и комбинации заместителей, которые приводят к стабильной структуре. Такие варианты и комбинации будут очевидными специалистам в данной области техники и могут быть определены без проведения лишних экспериментов.
Изобретение может быть лучше понято на основании следующего подробного описания и иллюстративных вариантов реализации изобретения, которые предназначены для пояснения неограничивающих вариантов реализации изобретения.
Ингибитор C-Met в комбинации представляет собой соединение формулы I
Формула I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, где R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой галоген;
Q представляет собой CH или N.
В другом варианте реализации изобретения ингибитор C-Met формулы I представляет собой соединение формулы IA
Формула IA или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте реализации изобретения ингибитор C-Met формулы I представляет собой соединение 1
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
В этих и других вариантах реализации изобретения соединение формул I, IA или соединение 1 или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде фармацевтической композиции, причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В конкретном варианте реализации изобретения соединение формулы I представляет собой соединение 1.
Соединение формулы I или соединение 1, описанные в данном документе, включают упоминаемые в данном документе соединения, а также отдельные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае соединение формулы I включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты упоминаемых соединений и любые их индивидуальные изомеры или смеси изомеров.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы I или соединение 1 могут представлять собой малатную соль. Малатная соль соединения формулы I и соединения 1 описана в PCT/US2010/021194 и в заявке на патент США № 61/325095, полное содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы I может представлять собой малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы I может представлять собой (И)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы I может представлять собой (Ь)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы IA может представлять собой малатную соль.
- 7 034992
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы IA может представлять собой (П)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение формулы IA может представлять собой (Ь)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение 1 может представлять собой малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение 1 может представляет собой (П)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения соединение 1 может представлять собой (Ь)-малатную соль.
В других вариантах реализации изобретения малатная соль соединения 1 представляет собой кристаллическую форму N-2 или N-1 (Ь)-малатной соли и/или (П)-малатной соли. В других вариантах реализации изобретения соединение 1 представляет собой смесь кристаллических малатных солей. Свойства кристаллических энантиомеров, включая кристаллические формы N-1 и/или N-2 малатной соли соединения 1. Способы получения и определения характеристик таких форм подробно описаны в PCT/US10/21194, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
В одном варианте реализации изобретения соединение формул I, IA или соединение 1 вводят одновременно (в одно и то же время) или последовательно (одно за другим) с ингибитором протеасом. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение 1 и ингибитор протеасом вводят раз в сутки. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение 1 и ингибитор протеасом вводят без приема пищи (т.е. натощак) в течение приблизительно 2 ч до и 1 ч после введения.
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально раз в сутки в форме свободного основания или малатной соли в виде таблетки или капсулы.
Количество соединения формул I, IA или соединения 1 и ингибитора протеасом, которые вводят, будет изменяться.
В этих и других вариантах реализации изобретения соединение 1 вводят перорально раз в сутки в форме свободного основания или в форме малатной соли в виде капсулы или таблетки. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят в форме L-малатной соли. В дополнительном варианте реализации изобретения:
вводят до 100 мг включительно соединения 1;
вводят до 95 мг включительно соединения 1;
вводят до 90 мг включительно соединения 1;
вводят до 85 мг включительно соединения 1;
вводят до 80 мг включительно соединения 1;
вводят до 75 мг включительно соединения 1;
вводят до 70 мг включительно соединения 1;
вводят до 65 мг включительно соединения 1;
вводят до 60 мг включительно соединения 1;
вводят до 55 мг включительно соединения 1;
вводят до 50 мг включительно соединения 1;
вводят до 45 мг включительно соединения 1;
вводят до 40 мг включительно соединения 1;
вводят до 35 мг включительно соединения 1;
вводят до 30 мг включительно соединения 1;
вводят до 25 мг включительно соединения 1;
вводят до 20 мг включительно соединения 1;
вводят до 15 мг включительно соединения 1;
вводят до 10 мг включительно соединения 1;
вводят до 5 мг включительно соединения 1.
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят в форме малатной соли перорально раз в сутки в виде таблетки, как показано в табл. 1.
- 8 034992
Таблица 1
| Ингредиент | (%, масс.) |
| Соединение 1 | 31,68 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 38,85 |
| Безводная лактоза | 19,42 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 3, 00 |
| Кроскармеллоза натрия | 3, 00 |
| Общее содержание внутригранулярных компонентов | 95,95 |
| Диоксид кремния, коллоидный | 0,30 |
| Кроскармеллоза натрия | 3, 00 |
| Стеарат магния | 0,75 |
| Всего | 100,00 |
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят перорально в форме малатной соли раз в сутки в виде таблетки, как показано в табл. 2.
Таблица 2
| Ингредиент | (%, масс.) |
| Соединение 1 | 25,0-33,3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | в достаточном количестве |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 3 |
| Полоксамер | 0-3 |
| Кроскармеллоза натрия | 6, 0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,5 |
| Стеарат магния | 0,5-1,0 |
| Всего | 100 |
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят перорально в форме малатной соли раз в сутки в виде таблетки, как показано в табл. 3.
Таблица 3
| Ингредиент | Теоретическое (мг/разовая доза) | количество |
| Соединение 1 | 100,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза РН-102 | 155,4 | |
| Лактоза 60М, безводная | 77,7 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза, EXF | 12,0 | |
| Кроскармеллоза натрия | 24 | |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,2 | |
| Стеарат магния (не бычий) | 3,0 | |
| Опадрай желтый | 16, 0 | |
| Всего | 416 |
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят перорально в форме малатной соли раз в сутки в виде таблетки, как показано в табл. 4.
- 9 034992
Таблица 4
| Ингредиент | Функция | % масс. |
| Лекарственная субстанция кабозантиниба (содержание лекарственного вещества в виде свободного основания 25%) | Активный ингредиент | 31,7 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН-102) | Наполнитель | 38,9 |
| Безводная лактоза (60М) | Наполнитель | 19,4 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (EXF) | Связующее вещество | 3,0 |
| Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol) | Разрыхлитель | 6, 0 |
| Коллоидный диоксид кремния | Вещество, способствующее скольжению | 0,3 |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 0,75 |
| Пленочное покрытие на основе опадрай желтого, которое содержит: - ГПМЦ 2910/гипромеллозу, 6 сП - Диоксид титана - Триацетин - Оксид железа желтый | Пленочное покрытие | 4,00 |
В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят в форме малатной соли перорально раз в сутки в виде капсулы, как показано в одной из следующих таблиц.
| Ингредиент | % масс. |
| L-малатная соль соединения 1 (содержание лекарственного вещества в виде свободного основания 10%) | 12,67 |
| МКЦ | 51,52 |
| Лактоза | 25,76 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 3,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 6, 0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,3 |
| Стеарат магния | 0,75 |
| Всего | 100 |
| Ингредиент | мг/разовая доза |
| L-малатная соль соединения 1 (содержание лекарственного вещества в виде свободного основания 10%) | 25 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | 196,75 |
| Кроскармеллоза натрия | 12,5 |
- 10 034992
| Крахмалгликолят натрия | 12,5 |
| Пирогенный диоксид кремния | 0,75 |
| Стеариновая кислота | 2,5 |
| Общая масса наполнения | 250 |
| Ингредиент | мг/разовая доза | |
| L-малатная соль соединения вещества в виде свободного | 1 (содержание лекарственного основания 50%) | 100 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | 75,40 | |
| Кроскармеллоза натрия | 10,00 | |
| Крахмалгликолят натрия | 10,00 | |
| Пирогенный диоксид кремния | 0,6 | |
| Стеариновая кислота | 4,0 | |
| Общая масса наполнения | 200 |
| мг/разовая доза | |
| Ингредиент | 50 мг |
| L-малатная соль соединения 1 (содержание лекарственного вещества в виде свободного основания 10%) | 63,35 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 95,39 |
| Кроскармеллоза натрия | 9,05 |
| Крахмалгликолят натрия | 9,05 |
| Пирогенный диоксид кремния | 0,54 |
| Стеариновая кислота | 3,62 |
| Общая масса наполнения | 181,00 |
| мг/разовая доза | |
| Ингредиент | 60 мг |
| L-малатная соль соединения 1 | 73,95 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 114,36 |
| Кроскармеллоза натрия | 10,85 |
| Крахмалгликолят натрия | 10,85 |
| Пирогенный диоксид кремния | 0,65 |
| Стеариновая кислота | 4,34 |
| Общая масса наполнения | 217,00 |
Любые составы, приведенные выше, можно изменять в соответствии с необходимой дозой соединения 1. Таким образом, количество каждого из ингредиентов состава можно пропорционально изменять для получения таблетированного состава, содержащего различные количества соединения 1, как это предусмотрено в предыдущих пунктах. В другом варианте реализации изобретения составы могут содержать 20, 40, 60 или 80 мг соединения 1.
В одном варианте реализации изобретения комбинация включает фармацевтическую композицию или дозированную лекарственную форму, содержащую как соединение формул I или IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли, так и ингибитор протеасом. Фармацевтические комбинации и лекарственные формы, описанные в данном документе, включают два активных ингредиента во взаимосвязанных количествах и разработаны так, что данную фармацевтическую комбинацию или лекарственную форму можно использовать для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак. В других вариантах реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 и ингибитор протеасом могут входить в состав индивидуальных или отдельных фармацевтических композиций в зависимости от схем дозирования, предпочтительных путей введения и имеющихся составов двух ингибиторов. Эти варианты реализации изобретения могут также необязательно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов.
Фармацевтические комбинации, описанные в данном документе, разработаны так, что они являются совместимыми с предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают парентераль
- 11 034992 ное, например внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное, интраназальное (например, ингаляция), трансдермальное (местное), трансмукозальное и ректальное введение. В конкретном варианте реализации изобретения комбинацию разрабатывают в соответствии с обычными способами в виде фармацевтической композиции, подходящей для внутривенного, подкожного, внутримышечного, перорального, интраназального или местного введения людям. В одном варианте реализации изобретения комбинацию разрабатывают в соответствии с обычными способами для подкожного введения людям.
В конкретном варианте реализации изобретения комбинированные терапии, описанные в данном документе, включают одно или более соединений и по меньшей мере один другой способ лечения, который имеет такой же механизм действия, как и данные соединения. В другом конкретном варианте реализации изобретения комбинированные терапии, описанные в данном документе, включают одно или более соединений, описанных в данном документе, и по меньшей мере один другой способ лечения, который имеет механизм действия, отличный от механизма действия данных соединений. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированные терапии, описанные в данном документе, улучшают терапевтическое действие соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, за счет действия вместе с ингибитором протеасом для получения аддитивного или взаимоусиливающего действия. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированные терапии, описанные в данном документе, уменьшают побочное действие, связанное с терапиями. В некоторых вариантах реализации изобретения комбинированные терапии, описанные в данном документе, уменьшают эффективную дозировку одного или более терапевтических агентов.
В конкретном варианте реализации изобретения комбинация, содержащая соединение формул I или IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли вводят субъекту, предпочтительно человеку, для профилактики, лечения, регулирования или ослабления рака или одного или более его симптомов. В соответствии с данным изобретением фармацевтические комбинации, описанные в данном документе, могут также включать один или более других агентов, используемых в настоящее время, использовавшихся ранее или имеющие известную эффективность для лечения или ослабления рака, в частности колоректального рака, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака брюшины, рака прямой кишки, рака почки, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, печеночно-клеточного рака, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, рака шейки матки, рака матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы, миеломы, желудочнокишечной стромальной опухоли (GIST), солидной опухоли, гематологической опухоли или множественной миеломы. В фармацевтических комбинациях, описанных в данном документе, используются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или более вспомогательных веществ. Пригодные вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в области фармации.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения пролиферативного расстройства у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества комбинации соединения формул I, IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей и ингибитора протеасом, описанного в данном документе. В одном варианте реализации изобретения пролиферативное расстройство представляет собой рак. В одном аспекте этого варианта реализации изобретения рак представляет собой колоректальный рак, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак брюшины, рак прямой кишки, рак почки, лимфому Ходжкина, рак мочевого пузыря, печеночно-клеточный рак, рак желудка, плоскоклеточную карциному, рак шейки матки, рак матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, миелому, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST) или множественную миелому. В другом аспекте этого варианта реализации изобретения рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак головы и шеи, солидную опухоль, гематологическую опухоль или множественную миелому.
Пролиферация гладкомышечных клеток включает гиперпролиферацию клеток сосудистой системы, например гиперплазию интимальных гладкомышечных клеток, рестеноз и окклюзию сосудов, в частности стеноз вследствие биологически или механически-опосредованного повреждения сосудов, например повреждения сосудов, связанного с ангиопластикой. Кроме того, гиперплазия интимальных гладкомышечных клеток может включать гиперплазию в гладких мышцах, отличных от сосудистой системы, например закупорку желчных протоков, бронхиальных путей легких у пациентов с астмой, в почках у пациентов с интерстициальным фиброзом почек и тому подобное.
В одном варианте реализации изобретения полагают, что описанный способ является эффективным при лечении субъекта с несолидными опухолями, такими как множественная миелома. В другом варианте реализации изобретения полагают, что описанный способ является эффективным против Т-клеточного лейкоза, что, например, показано на клеточных линиях Jurkat и СЕМ; В-клеточного лейкоза, что, например, показано на клеточной линии SB; промиелоцитов, что, например, показано на клеточной линии HL-60; саркомы матки, что, например, показано на клеточной линии MES-SA; моноцитарного лейкоза, что, например, показано на клеточной линии ТНР-1 (острого); и лимфомы, что, например, показано на
- 12 034992 клеточной линии U937.
Некоторые из описанных способов могут быть также эффективными для лечения субъектов, рак которых стал резистентным к лекарственному средству или резистентным ко многим лекарственным средствам. Рак, который изначально реагировал на противоопухолевое лекарственное средство, становится резистентным к противоопухолевому лекарственному средству, когда лекарственное средство более не эффективно для лечения субъекта от рака. Например, много опухолей изначально будут отвечать на лечение противоопухолевыми средствами уменьшением в размере или даже переходом в стадию ремиссии только для выработки резистентности к лекарственному средству. Резистентность к лекарственным средствам опухолей характеризуется возобновлением их роста и/или повторным появлением после кажущегося перехода в стадию ремиссии, несмотря на введение повышенных дозировок противоопухолевого средства. Рак, который выработал резистентность к двум или более противоопухолевым средствам, считают резистентным ко многим лекарственным средствам. Например, обычно рак становится резистентным к трем или более противоопухолевым средствам, часто к пяти или более противоопухолевым средствам, а иногда к десяти или более противоопухолевым средствам.
Для лечения пролиферативных заболеваний и рака с соединениями, описанными в данном документе, можно объединять другие антипролиферативные или противоопухолевые терапии. Другие терапии или противоопухолевые агенты, которые можно использовать в комбинации с противоопухолевыми агентами, описанными в данном документе, включают хирургическое вмешательство, радиотерапию (включая гамма-излучение, радиотерапию с использованием нейтронного пучка, радиотерапию с использованием электронного пучка, протонную терапию, близкофокусную лучевую терапию и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификаторы биологического отклика (включая интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухолей (ФНО), гипертермию и криотерапию, агенты для снижения любого побочного действия (например, противорвотные средства) и другие утвержденные химиотерапевтические средства.
Терапевтические агенты комбинированных терапий, описанных в данном документе, можно вводить последовательно или одновременно. В одном варианте реализации изобретения введение соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей и ингибитора протеасом выполняют одновременно. В другом варианте реализации изобретения введение соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей и ингибитора протеасом выполняют отдельно. В другом варианте реализации изобретения введение соединения формул I или IA или соединения 1 и ингибитора протеасом выполняют последовательно. В одном варианте реализации изобретения введение соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей и ингибитора протеасом выполняют до излечения или стабилизирования рака или улучшений в его лечении.
В одном конкретном варианте реализации изобретения способ по настоящему изобретению включает лечение, регулирование или ослабление рака или одного или более его симптомов, включающий введение субъекту, которому это необходимо, соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с ингибитором протеасом, таким как эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А, карфилзомиб, бортезомиб, опрозомиб, иксазомиб, маризомиб или деланзомиб, причем рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака брюшины, рака прямой кишки, рака почки, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, печеночно-клеточного рака, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, рака шейки матки, рака матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы, миеломы, желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), солидной опухоли, гематологической опухоли или множественной миеломы.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соеди- 13 034992 нения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой эпигаллокатехин-3-галлат. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 мг до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой салиноспорамид А. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из карфилзомиба. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 мг до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включи- 14 034992 тельно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 мг до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой опрозомиб. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 мг до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой иксазомиб. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения со- 15 034992 единение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой маризомиб. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом представляет собой деланзомиб. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, солидный рак, гематологический рак или множественную миелому. В одном варианте реализации изобретения соединение формул I или IA или соединение 1 вводят в количестве от около 100 до около 5 мг. В одном варианте реализации изобретения вводят определенное количество соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей: вводят до около 100 мг включительно соединения 1; вводят до 95 мг включительно соединения 1; вводят до 90 мг включительно соединения 1; вводят до 85 мг включительно соединения 1; вводят до 80 мг включительно соединения 1; вводят до 75 мг включительно соединения 1; вводят до 70 мг включительно соединения 1; вводят до 65 мг включительно соединения 1; вводят до 60 мг включительно соединения 1; вводят до 55 мг включительно соединения 1; вводят до 50 мг включительно соединения 1; вводят до 45 мг включительно соединения 1; вводят до 40 мг включительно соединения 1; вводят до 35 мг включительно соединения 1; вводят до 30 мг включительно соединения 1; вводят до 25 мг включительно соединения 1; вводят до 20 мг включительно соединения 1; вводят до 15 мг включительно соединения 1; вводят до 10 мг включительно соединения 1 или вводят до 5 мг включительно соединения 1. В одном варианте реализации изобретения соединение 1 вводят раз в сутки. В другом варианте реализации изобретения соединение 1 вводят два раза в сутки.
Еще в одном варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, причем субъекта лечат или лечили химиотерапевтическим агентом, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с ингибитором протеасом, выбранным из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, причем субъекта лечат или лечили химиотерапевтическим агентом, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации ингибитором протеасом, выбранным из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба, причем рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, почечноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака брюшины, рака прямой кишки, рака почки, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, печеночно-клеточного рака, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, рака шейки матки, рака матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы, миеломы, желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), солидной опухоли, гематологической опухоли или множественной миеломы.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения субъекта, страдающего от рака, включая способ, в котором субъект имеет доказанную резистентность к другим терапиям, но более не подвергается этим терапиям, включает введение субъекту эффективного количества соединения формул I или IA,
- 16 034992 или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с ингибитором протеасом, выбранным из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба, причем рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака брюшины, рака прямой кишки, рака почки, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, печеночно-клеточного рака, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, рака шейки матки, рака матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы, миеломы, желудочнокишечной стромальной опухоли (GIST), солидной опухоли, гематологической опухоли или множественной миеломы.
В другом варианте реализации изобретения способ также включает лечение субъекта с множественной миеломой, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитора протеасом и эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб. В одном варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб.
В одном варианте реализации изобретения способ включает лечение субъекта с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой и включает введение субъекту эффективного количества ингибитора протеасом и эффективного количества соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб. В одном варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб.
В одном дополнительном варианте реализации изобретения способ включает ингибирование роста рака или клеток опухоли, включающий стадии, в которых: (а) клетки приводят в контакт с эффективным количеством соединения формул I или IA, или соединения 1, или их фармацевтически приемлемых солей; и (b) клетки подвергают воздействию эффективного количества ингибитора протеасом, выбранного из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба. В одном варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб. В другом варианте реализации изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб.
Для различных типов рака могут применяться различные терапевтически эффективные количества, что общеизвестно специалистам в данной области техники. Подобным образом количества, достаточные для профилактики, регулирования, лечения или облегчения таких типов рака, но недостаточные для вызывания или достаточные для уменьшения побочного действия, связанного с соединением формул I или IA, или соединением 1, или их фармацевтически приемлемыми солями, также охвачены описанными выше интервалами дозировок и схемами дозирования. Дополнительно, когда пациенту вводят несколько доз соединения формул I, IA или соединения 1, описанных в данном документе, не все дозы должны быть одинаковыми. Например, дозу, вводимую пациенту, можно увеличивать для улучшения профилактического или терапевтического действия соединения, или ее можно уменьшать для уменьшения одного или более побочных эффектов, которые ощущает конкретный пациент.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых соединение формул I или IA, или соединение 1, или их фармацевтически приемлемые соли вводят в комбинации с ингибитором протеасом, терапевтические агенты вводят менее чем через 5 мин один после другого, менее чем через 30 мин один после другого, через 1 ч один после другого, через около 1 ч один после другого, от около 1 до около 2 ч один после другого, от около 2 до около 3 ч один после другого, от около 3 до около 4 ч один после другого, от около 4 до около 5 ч один после другого, от около 5 до около 6 ч один после другого, от около 6 до около 7 ч один после другого, от около 7 до около 8 ч один после другого, от около 8 до около 9 ч один после другого, от около 9 до около 10 ч один после другого, от около 10 до около 11 ч один после другого, от около 11 до около 12 ч один после другого, от около 12 до 18 ч один после другого, от 18 до 24 ч один после другого, от 24 до 36 ч один после другого, от 36 до 48 ч один после другого, от 48 до 52 ч один после другого, от 52 до 60 ч один после другого, от 60 до 72 ч один после другого, от 72 до 84 ч один после другого, от 84 до 96 ч один после другого или от 96 до 120 ч один после другого. В одном варианте реализации изобретения две или более терапий применяют в одно и то же посещение пациента.
В некоторых вариантах реализации изобретения одно или более соединений, описанных в данном документе, и одну или более других терапий (например, терапевтических агентов) применяют циклически. Циклическое повторение терапий включает применение первой терапии (например, первого профилактического или терапевтического агента) в течение некоторого периода времени, затем применение второй терапии (например, второго профилактического или терапевтического агента) в течение некоторого периода времени, затем применение третьей терапии (например, третьего профилактического или терапевтического агента) в течение некоторого периода времени и т.д. и повторение этого последовательного применения, т.е. цикла, для уменьшения развития резистентности к одному из агентов, устранения или уменьшения побочного действия одного из агентов и/или улучшения эффективности лечения.
- 17 034992
В некоторых вариантах реализации изобретения можно повторять введение одного и того же соединения, описанного в данном документе, а введения могут быть разделены по меньшей мере 1, 2, 3, 5,
10, 15, 30, 45 днями, 2 месяцами, 75 днями, 3 или 6 месяцами. В других вариантах реализации изобретения можно повторять введение одного и того же профилактического или терапевтического агента, а введение может быть разделено по меньшей мере 1, 2, 3, 5, 10 днями.
Варианты реализации изобретения
Изобретение дополнительно определено следующими неограничивающими вариантами реализации изобретения.
Вариант реализации изобретения 1.
Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор протеасом и ингибитор C-Met в соответствии с формулой
Формула I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, где R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой галоген;
Q представляет собой CH или N.
Вариант реализации изобретения 2.
Комбинация по п.1 формулы изобретения, отличающаяся тем, что ингибитор C-Met формулы I представляет собой соединение формулы IA:
Формула IA или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант реализации изобретения 3.
Комбинация по п.2 формулы изобретения, отличающаяся тем, что ингибитор C-Met формулы I представляет собой соединение 1:
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант реализации изобретения 4.
Комбинация по пп.1-3 формулы изобретения, отличающаяся тем, что соединение 1 находится в форме фармацевтически приемлемой L-малатной соли, D-малатной соли, DL-малатной соли или их смеси.
Вариант реализации изобретения 5.
Комбинация по пп.1-3 формулы изобретения, отличающаяся тем, что ингибитор протеасом представляет собой эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А, карфилзомиб, бортезомиб, опрозомиб, иксазомиб, маризомиб или деланзомиб.
Вариант реализации изобретения 6.
Комбинация по пп. 1 -3 формулы изобретения, отличающаяся тем, что ингибитор C-Met представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб.
Вариант реализации изобретения 7.
Комбинация по пп. 1 -3 формулы изобретения, отличающаяся тем, что ингибитор C-Met представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор протеасом представляет
- 18 034992 собой карфилзомиб.
Вариант реализации изобретения 8.
Способ лечения пролиферативного расстройства у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции по пп.1-3 формулы изобретения.
Вариант реализации изобретения 9.
Способ по п.10 формулы изобретения, отличающийся тем, что пролиферативное расстройство представляет собой рак.
Вариант реализации изобретения 10.
Способ по п.11 формулы изобретения, отличающийся тем, что рак представляет собой колоректальный рак, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак брюшины, рак прямой кишки, рак почки, лимфому Ходжкина, рак мочевого пузыря, печеночноклеточный рак, рак желудка, плоскоклеточную карциному, рак шейки матки, рак матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, миелому, множественную миелому, солидную опухоль, гематологическую опухоль или желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST).
Вариант реализации изобретения 11
Способ по п.10 формулы изобретения, отличающийся тем, что рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, множественную миелому или рак головы и шеи.
Вариант реализации изобретения 12.
Способ по п.11 формулы изобретения, отличающийся тем, что рак представляет собой множественную миелому.
Вариант реализации изобретения 13.
Способ по п.12 формулы изобретения, отличающийся тем, что множественная миелома является рецидивирующей или резистентной.
Вариант реализации изобретения 14.
Способ по любому из пп.10-13 формулы изобретения, отличающийся тем, что субъектом является человек.
Вариант реализации изобретения 15.
Способ лечения субъекта, страдающего от рака, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитора протеасом и эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, причем рак представляет собой колоректальный рак, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, почечноклеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак брюшины, рак прямой кишки, рак почки, лимфому Ходжкина, рак мочевого пузыря, печеночно-клеточный рак, рак желудка, плоскоклеточную карциному, рак шейки матки, рак матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, миелому, множественную миелому, солидную опухоль, гематологическую опухоль или желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST).
Вариант реализации изобретения 16.
Способ по п.15 формулы изобретения, отличающийся тем, что ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб или карфилзомиб.
Вариант реализации изобретения 17.
Способ ингибирования роста клетки рака или опухоли у субъекта, включающий стадии, на которых (а) клетку приводят в контакт с эффективным количеством соединения формул I, IA или соединения 1, определенных в пп.1 и 3 формулы изобретения; и (b) клетку подвергают воздействию эффективного количества ингибитора протеасом, причем ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А, карфилзомиба, бортезомиба, опрозомиба, иксазомиба, маризомиба или деланзомиба.
Вариант реализации изобретения 18.
Способ по п.17 формулы изобретения, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор протеасом представляет собой бортезомиб или карфилзомиб.
Получение соединения 1.
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (соединение А-1)
НО'
Исходную 1,1-циклопропандикарбоновую кислоту обрабатывали тионилхлоридом (1,05 экв.а) в приблизительно 8 объемах изопропилацетата при 25°C в течение 5 ч. Затем полученную смесь обрабатывали раствором 4-фторанилина (1,1 экв.) и триэтиламина (1,1 экв.) в изопропилацетате (2 объема) в течение 1 ч. Суспензию продуктов гасили 5н. раствором NaOH (5 объемов), и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу экстрагировали 0,5н. раствором NaOH (10 объемов), а основный экстракт промывали
- 19 034992 гептаном (5 объемов) и затем подкисляли 30%-ым раствором HCl, что давало суспензию. Соединение А1 отделяли с помощью фильтрования.
Соединение А-1 готовили при загрузке 1,00 кг с использованием 1,1-циклопропандикарбоной кислоты в качестве ограничивающего реагента для обеспечения 1,32 кг соединения А-1 (выход выделенного продукта 77%; баланс масс 84%) с чистотой 99,92% (ВЭЖХ) и содержанием основного вещества 100,3%.
Получение N-(4-{ [6,7-бис-(метокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамида (соединение 1) и его (Ь)-малатной соли
Синтетический подход, который можно использовать для получения №(4-{[6,7-бис-(метокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли, представлен на схеме 1.
Схема 1
который можно использовать для получения №(4-{[6,7-бисДругой синтетический подход, (метокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли, представлен на схеме 2.
- 20 034992
Схема 2
или mpem-пентоксид нжтртш, ДМА
С.НА
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
В реактор последовательно загружали 6,7-диметоксихинолин-4-ол (47,0 кг) и ацетонитрил (318,8 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 60°C и добавляли оксихлорид фосфора (POCl3, 130,6 кг). После добавления POCl3 температуру реакционной смеси повышали до приблизительно 77°C. Реакцию считали завершенной (через приблизительно 13 ч), когда оставалось менее 3% исходного вещества, что определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ] в ходе процесса. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°C, а затем гасили в охлажденном растворе дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), NH4OH (26%, 251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°C и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой AW hyflo super-cel NF (целит; 5,4 кг) и осадок на фильтре промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Фазы разделяли и концентрировали органическую фазу вакуумной перегонкой для удаления растворителя (остаточный объем приблизительно 95 л). В реактор, содержащий органическую фазу, загружали ДХМ (686,5 кг), и концентрировали вакуумной перегонкой для удаления растворителя (остаточный объем приблизительно 90 л). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, 226,0 кг), доводили температуру смеси до значения от -20 до -25°C и выдерживали в течение 2,5 ч с получением твердого осадка, который затем отфильтровывали, промывали н-гептаном (92,0 кг) и сушили на фильтре при приблизительно 25°C в атмосфере азота, что давало целевое соединение (35,6 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина 4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в N.N-диметилацетамиде (ДМА, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7диметоксихинолин (35,3 кг), трет-бутоксид натрия (21,4 кг) и ДМА (167,2 кг) при 20-25°C. Затем эту смесь нагревали до 100-105°C в течение приблизительно 13 ч. После завершения реакции, что определено с помощью ВЭЖХ-анализа в ходе процесса (осталось менее 2% исходного вещества), содержимое реактора охлаждали до 15-20°C и загружали воду (предварительно охлажденную, 2-7°C, 587 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 15-30°C. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и в конце водой (214 л). Осадок на фильтре затем сушили при приблизительно 25°C, что давало неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (59,4 кг влажного, 41,6 кг сухого, что рассчитано на основании предела обнаружения, в дальнейшем в данном документе LOD). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали с обратным холодильником (при приблизительно 75°C) в смеси с тетрагидрофураном (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение приблизительно 1 ч, затем охлаждали до 0-5°C и выдерживали в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре под вакуумом при приблизительно 25°C, что давало 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламин (34,0 кг).
- 21 034992
Альтернативное получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
4-Хлор-6,7-диметоксихинолин (34,8 кг), 4-аминофенол (30,8 кг) и трет-пентоксид натрия (1,8 экв., 88,7 кг, 35 мас.% в ТГФ) загружали в реактор, затем добавляли N.N-диметилацетамид (ДМА, 293,3 кг). Затем эту смесь нагревали до 105-115°C в течение приблизительно 9 ч. После завершения реакции, что определено с помощью ВЭЖХ-анализа в ходе процесса (осталось менее 2% исходного вещества), содержимое реактора охлаждали до 15-25°C и добавляли воду (315 кг) в течение 2 ч, поддерживая температуру в интервале 20-30°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 20-25°C. Неочищенный продукт собирали путем фильтрования и промывали смесью 88 кг воды и 82,1 кг ДМА, затем 175 кг воды. Продукт сушили на фильтре-осушителе в течение 53 ч. LOD составил менее 1 мас.%.
В альтернативном способе использовали 1,6 эквивалента трет-пентоксида натрия и повышали температуру реакции от 110 до 120°C. Дополнительно, температуру охлаждения повышали до 35-40°C, а исходную температуру добавления воды устанавливали равной 35-40°C с допустимым нагреванием до 45°C за счет экзотермического эффекта.
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА; 0,23 кг) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 25°C. Полученный раствор использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
В реактор загружали 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (35 кг), ДМФА (344 г) и ТГФ (175 кг). Реакционную смесь доводили до 12-17°C, а затем к реакционной смеси добавляли 19,9 кг оксалилхлорида в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 12-17°C на 3-8 ч. Полученный раствор использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1 дикарбоновой кислоты.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 30°C. По завершении реакции (приблизительно через 20 мин) добавляли воду (653 л). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение около 10 ч, в результате чего продукт выпадал в осадок. Продукт выделяли с помощью фильтрования, промывали предварительно полученным раствором ТГФ (68,6 кг) и воды (256 кг) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при приблизительно 25°C, а затем при около 45°C под вакуумом, что давало целевое соединение (41,0 кг, 38,1 кг, расчет на основании LOD).
Альтернативное получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
В реактор загружали 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (35,7 кг, 1 эквивалент), затем ТГФ (412,9 кг). К реакционной смеси добавляли раствор K2CO3 (48,3 кг) в воде (169 кг). Раствор хлорангидрида кислоты, описанный в разделе Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида выше переносили в реактор, содержащий 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламин, поддерживая при этом температуру в интервале 20-30°C в течение не менее 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение не менее 3 ч. Затем температуру реакционной смеси устанавливали равной 30-25°C и перемешивали смесь. Перемешивание прекращали, и смесь оставляли для разделения фаз. Нижнюю водную фазу удаляли и отбрасывали. К оставшейся верхней органической фазе добавляли воду (804 кг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 15-25°C в течение не менее 16 ч.
Осажденный продукт отфильтровывали и промывали смесью воды (179 кг) и ТГФ (157,9 кг) двумя порциями. Неочищенный продукт сушили под вакуумом в течение по меньшей мере 2 ч. Затем высушенный продукт смешивали с ТГФ (285,1 кг). Полученную суспензию переносили в реакционный сосуд и перемешивали до превращения суспензии в прозрачный (с растворенными компонентами) раствор, для чего необходимо нагревание до 30-35°C в течение приблизительно 30 мин. Затем к раствору добавляли воду (456 кг), а также этанол SDAG-1 (20 кг, этанол, денатурированный метанолом в течение 2 ч). Смесь перемешивали при 15-25°C в течение по меньшей мере 16 ч. Продукт отфильтровывали и промывали смесью воды (143 кг и 126,7 кг ТГФ (143 кг) двумя порциями. Продукт сушили при максимальной заданной температуре 40°C.
В альтернативном способе температуру реакции при образовании хлорангидрида кислоты устанавливали равной 10-15°C. Температуру перекристаллизации изменяли от 15-25 до 45-50°C в течение 1 ч, а затем охлаждали до 15-25°C в течение 2 ч.
Получение (Ь)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты, кабозантиниба.
[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (13,3 кг), L-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг)
- 22 034992 загружали в реактор и смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°C) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора понижали до 50-55°C и отфильтровывали содержимое реактора. Указанные последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, используя такие же количества [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (13,3 кг), L-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг).
Объединенный фильтрат азеотропно сушили при атмосферном давлении, используя МЭК (1133,2 кг) (остаточный объем приблизительно 711 л; содержание воды по методу Карла Фишера <0,5 мас.%) при приблизительно 74°C. Температуру содержимого реактора понижали до 20-25°C и выдерживали в течение приблизительно 4 ч с получением твердого осадка, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и сушили под вакуумом при 50°C, что давало целевое соединение (45,5 кг).
Альтернативное получение (Е)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (47,9 кг), L-яблочную кислоту (17,2 кг), метилэтилкетон (658,2 кг) и воду (129,1 кг) загружали в реактор и нагревали смесь до 50-55°C в течение приблизительно 1-3 ч, а затем при 55-60°C в течение дополнительных 4-5 ч. Смесь очищали с помощью фильтрования через картридж, 1 мкм. Температуру реактора доводили до 20-25°C и содержимое перегоняли под вакуумом, соответствующим давлению 150-200 мм рт. ст., с максимальной температурой рубашки 55°C до объема в интервале 558-731 л.
Вакуумную перегонку проводили еще два раза с загрузкой 380 кг и 380,2 кг метилэтилкетона, соответственно. После третьей перегонки объем партии довели до 18 об./мас. [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты, загрузив метилэтилкетон (159,9 кг) с получением общего объема 880 л. Проводили дополнительную вакуумную перегонку, добавив метилэтилкетон (245,7 кг). Реакционную смесь оставляли при умеренном перемешивании при 20-25°C по меньшей мере на 24 ч. Продукт отфильтровывали и промывали метилэтилкетоном (415,1 кг) тремя порциями. Продукт сушили под вакуумом с температурой рубашки, установленной равной 45°C.
В альтернативном способе порядок добавления изменяли так, что раствор L-яблочной кислоты (17,7 кг) в воде (129,9 кг) добавляли к [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4фторфенил)амиду циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (48,7 кг) в метилэтилкетоне (673,3 кг).
Эффект комбинированного лечения кабозантинибом и бортезомибом на мышиной модели множественной миеломы 5TGM1.
Кабозантиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназ, в том числе MET, VEGFR2, RET, и киназ семейства TAM: TYRO3, AXL и MER. Кабозантиниб продемонстрировал клиническую активность у пациентов с устойчивым к кастрации раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастазами в кости. Множественная миелома (ММ) представляет собой второй наиболее распространенный гемобластоз и представляет приблизительно 2% всех смертей от рака. ММ представляет собой неоплазию моноклональных В-клеток (плазматических клеток) с такими клиническими признаками, как множественные остеолитические поражения, вызывающие боль в костях, патологические переломы и гиперкальцемия. У пациентов с ММ повышены уровни HGF и VEGF, и регуляция взаимодействия плазматическая клетка-остеобласт с помощью сигнального пути HGF-МЕТ вовлечена в развитие литической болезни костей у этих пациентов. Таким образом, главными целями данного исследования являлось:
A) определить действие кабозантиниба на поражения костей и опухолевую массу в изогенной мышиной модели MM 5TGM1 (исследование 1) и
B) исследовать влияние кабозантиниба на общую выживаемость этих мышей при введении отдельно или в комбинации с бортезомибом (исследование 2).
Исследуемые соединения и носители. Кабозантиниб (XL184) получают в Exelixis в форме порошка. Его растворяют в стерильной воде так, чтобы концентрация составила 1 мг/мл, и вводят в дозах 10 или 30 мг/кг. Раствор для введения получают каждый день за 1 ч до введения. Нерастворенное исследуемое соединение хранят при температуре окружающей среды или комнатной температуре в сухой среде, такой как эксикатор. Исследуемое соединение вводят раз в сутки перорально через зонд. Бортезомиб получают в LC Laboratories (Бостон, Массачусетс, США) в форме порошка или в виде раствора в этаноле (EtOH). Исходный раствор хранят при -20°C. Раствор бортезомиба для введения готовят свежим для каждого введения следующим образом: 25 мкл исходного раствора бортезомиба (LC Laboratories, Бостон, Массачусетс, США) с концентрацией 25 мг/мл в EtOH и 25 мкл EtOH разбавляют 3,61 мл 0,9%-ного раствора NaCl, чтобы получить концентрацию 0,17 мг/мл. Объем введения составляет 3 мл/кг, что дает дозу 0,5 мг/кг. Бортезомиб вводят внутрибрюшинно дважды в неделю.
Носитель для кабозантиниба (носитель 1) представляет собой стерильную воду, а носитель для бортезомиба (носитель 2) представляет собой 0,7% EtOH в 0,9% NaCl.
Культура клеток.
Клетки множественной миеломы мышей 5TGM1 получают в отделе молекулярной медицины Научного центра здоровья при Техасском университете в Сан-Антонио.
Культивирование клеток выполняют в соответствии со стандартными процедурами. Клетки миеломы мышей 5TGM1 (2х106 клеток в 0,1 мл ФСБ) вносят в хвостовую вену мышей в 0 день. Жизнеспособ- 23 034992 ность клеток определяют до и после внесения. Внесение раковых клеток будет вызывать у мышей развитие заболевания костей, типичного для множественной миеломы.
Забор крови.
Образцы крови забирают из подкожной вены до внесения раковых клеток в дни 15, 22, 35 и при умерщвлении. Образцы сыворотки готовят в течение 1 ч после забора и хранят при -70°C. Сывороточный парапротеин IgG2b определяют с использованием набора для количественного определения мышиного IgG2b с помощью ИФА (Bethyl Laboratories Inc, Монтгомери, Техас, США). Активность TRACP 5b в сыворотке и концентрацию PINP определяют с использованием наборов для мышиного TRAP и мышиного PINP (IDS, Болтон, Соединенное Королевство).
Рентгеновская радиография. Развитие миеломной болезни костей контролируют с помощью рентгеновской радиографии в день 35. Животным дают анестезию с помощью изофлурана и подвергают рентгеновскому исследованию в положении лежа на животе с применением системы для радиографии Faxitron Specimen Radiographic System MX-20 D12 (Faxitron Corp. Иллинойс, США), используя программное обеспечение Faxitron Dicom 3.0. Снимают по меньшей мере одну радиограмму (обеих задних конечностей) для одного животного при каждом включении рентгеновского излучения (31 кВ, 10 с, увеличение 2х). Количество повреждений и площадь повреждения в задних конечностях определяют из полученных изображений с помощью программного обеспечения для анализа изображений MetaMorph.
Статистический анализ.
Статистический анализ выполняют с использованием статистического программного обеспечения R (версии 2.14.0 или новее, www.r-project.org) или OriginPro (версии 8.6 или новее, OriginLab, Нортгемптон, Массачусетс, США). Для каждого параметра определяют среднее значение и стандартное отклонение. Статистический анализ во всех случаях выполняют с использованием двусторонних критериев. До проведения дальнейшего анализа проверяют нормальное распределение и однородность дисперсии. В случае нарушения этих допущений применяют или логарифмическое преобразование, или другое подходящее преобразование (например, извлечение квадратного корня, получение обратных величин). Если допущения выполняются сами по себе или после превращения, используют однофакторный ANOVA для конечных параметров, чтобы оценить, различаются ли статистически величины, полученные для разных групп (с р<0,05), с последующим сравнением с контрольной группой в соответствии с критерием Тьюки. Если допущения не выполняются даже после выполнения описанных выше превращений, применяют превращение с ранжированием данных и используют непараметрический критерий Краскела-Уоллиса, а затем U-критерий Манна-Уитни. Для многократных измерений, таких как биохимические маркеры, используют смешанную линейную модель влияния.
Методы. Самок мышей C57BL/KaLwRij распределяли в лечебные группы (n=15 на группу) с равными средними массами тела. В каждом из 2 исследований использовали четыре экспериментальные группы: контрольную группу, получающую носитель, и группы, получающие только бортезомиб (0,5 мг/кг внутрибрюшинно дважды в неделю) или кабозантиниб (10 мг/кг перорально раз в сутки). Исследование 1 также включало группу, получающую более высокую дозу кабозантиниба (30 мг/кг перорально раз в сутки), а исследование 2 включало комбинированную группу, получающую: бортезомиб (0,5 мг/кг внутрибрюшинно дважды в неделю) и кабозантиниб (10 мг/кг перорально раз в сутки). В исследовании 2 каждая группа, получающая единственный агент, также получала носитель другой группы, получающей единственный агент, с использованием подходящего способа и схемы.
В день 0 животным вносили клетки мышиной миеломы 5TGM1 путем внутривенного введения. Введение агентов начинали в день 1 и продолжали каждый день до умерщвления в день 35 (исследование 1) или день 70 (исследование 2). Массу тела определяли дважды в неделю, а образцы крови забирали в дни: 1, 15, 22 и 34 для определения парапротеина (IgG2b) и TRACP 5b. В исследовании 1 развитие остеолитических повреждений обнаруживали с использованием радиографии в конце исследования. Животных умерщвляли до завершения эксперимента на основании конечных точек для усыпления из гуманных соображений (т.е. паралич нижней части тела). В анализ включали животных, умерщвленных в течение четырех дней до конца эксперимента в исследовании 1.
Результаты.
В исследовании 1 бортезомиб уменьшал уровни IgG2b в сыворотке и снижал частоту возникновения поражений мягких тканей, но не продемонстрировал защитных свойств для костей. Кабозантиниб продемонстрировал защитное действие на кости: средняя и общая площадь остеолитических повреждений уменьшалась при дозе 30 мг/кг, а содержание TRACP 5b в сыворотке и количество остеокластов на границе опухоль-кость уменьшались как при дозе 10, так и 30 мг/кг. Относительная площадь костей не отличалась от контрольной в соответствии с данными гистоморфометрии. Повышение IgG2b в сыворотке в обеих группах, получавших кабозантиниб, начиналось ранее, чем у контрольной группы, получавшей носитель, но при умерщвлении не наблюдалось значимого различия между относительными уровнями IgG2b. Доза кабозантиниба зависимо увеличивала площадь некроза опухоли в кости, что указывает на возможность того, что увеличение IgG2b может быть связано с лизисом плазматических клеток. Обе дозы кабозантиниба уменьшали частоту возникновения поражений мягких тканей.
- 24 034992
В исследовании 2 медианное время выживания составляло 36 дней (носитель), 43 дня (бортезомиб), дней (кабозантиниб) и 55 дней (кабозантиниб+бортезомиб), что изображено на фигуре. Продление общего выживания (ОВ) по сравнению с носителем было статистически значимо для группы, получавшей кабозантиниб, а не для группы, получавшей бортезомиб. Продление ОВ в комбинированной группе было значимо по сравнению с только бортезомибом, но не с кабозантинибом.
Выводы. Кабозантиниб продемонстрировал как защитное для костей, так и противоопухолевое действие в этой мышиной модели ММ. Дополнительно, статистически значимое продление общей выживаемости наблюдали с кабозантинибом отдельно и с комбинацией кабозантиниб+бортезомиб. Этими результатами обосновано дополнительное исследование кабозантиниба отдельно или в комбинации с другими агентами при множественной миеломе.
Вышеизложенное изобретение было подробно описано посредством иллюстрации и примеров с целью ясности и понимания. Данное изобретение было описано на основании различных конкретных и предпочтительных вариантов реализации и способов. Однако следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные изменения и модификации без отступления от сущности и объема изобретения. Специалисту в данной области техники понятно, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения могут быть осуществлены изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, но не ограничения. Следовательно, объем настоящего изобретения следует определять не на основании приведенного выше описания, а вместо этого его следует определять на основании следующей прилагаемой формулы изобретения вместе со всеми эквивалентами, к которым такая формула изобретения имеет отношение.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация для лечения множественной миеломы, где комбинация содержит ингибитор протеасом, представляющий собой бортезомиб; и ингибитор C-Met в соответствии с формулойили его фармацевтически приемлемую соль, где R1 отсутствует;R2 представляет собой фтор;Q представляет собой CH или N.
- 2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор С-Met формулы I представляет собой соединение формулы IAн3с—Формула IA или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Комбинация по п.2, отличающаяся тем, что ингибитор С-Met формулы IA представляет собой соединение 1Н-Соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
- 4. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что соединение 1 представляет собой L-малатную соль, D-малатную соль, DL-малатную соль или их смесь.
- 5. Комбинация по любому из пп.1-4, где множественная миелома представляет собой рецидивирующую или резистентную множественную миелому.- 25 034992
- 6. Комбинация по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается полная серологическая реакция.
- 7. Комбинация по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается частичная серологическая реакция.
- 8. Комбинация по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается стабильное заболевание.
- 9. Применение соединения для лечения множественной миеломы, где соединение представляет собой соединение формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, соединение формулы IA, как определено в п.2, или его фармацевтически приемлемую или соединение 1, как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с ингибитором протеасом, который представляет собой бортезомиб.
- 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается полная серологическая реакция.
- 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается частичная серологическая реакция.
- 12. Применение по п.9, отличающееся тем, что у пациентов, которых лечат с использованием комбинации, наблюдается стабильное заболевание.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462033386P | 2014-08-05 | 2014-08-05 | |
| PCT/US2015/043825 WO2016022697A1 (en) | 2014-08-05 | 2015-08-05 | Drug combinations to treat multiple myeloma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790312A1 EA201790312A1 (ru) | 2017-06-30 |
| EA034992B1 true EA034992B1 (ru) | 2020-04-15 |
Family
ID=53836256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790312A EA034992B1 (ru) | 2014-08-05 | 2015-08-05 | Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11065240B2 (ru) |
| EP (1) | EP3177311B1 (ru) |
| JP (2) | JP6892381B2 (ru) |
| KR (1) | KR102634247B1 (ru) |
| CN (1) | CN106573042A (ru) |
| AU (1) | AU2015301097B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017002318A2 (ru) |
| CA (1) | CA2957466C (ru) |
| EA (1) | EA034992B1 (ru) |
| MA (1) | MA40457A (ru) |
| MX (1) | MX382904B (ru) |
| UA (1) | UA121482C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016022697A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| EP3738952A1 (en) | 2014-02-14 | 2020-11-18 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
| WO2015142928A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
| MA40386A (fr) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Exelixis Inc | Procédé de préparation de cabozantinib marqué au fluor-18 et d'analogues de celui-ci |
| EA034992B1 (ru) | 2014-08-05 | 2020-04-15 | Экселиксис, Инк. | Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы |
| EP3442531A1 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | Exelixis, Inc. | Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |
| CN111108125A (zh) * | 2017-09-14 | 2020-05-05 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
| MY210421A (en) | 2018-01-26 | 2025-09-22 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
| WO2023222946A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Fermion Oy | Process for the preparation of cabozantinib |
| EP4658271A1 (en) | 2023-01-31 | 2025-12-10 | Handa Oncology, LLC | Improved cabozantinib compositions and methods of use |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6402215B1 (en) * | 1996-05-21 | 2002-06-11 | American Moto Products, Inc. | Vehicle cargo bed extender |
| EP2392565B1 (en) | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| JP5368701B2 (ja) | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法 |
| CA2603748A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| JP5311673B2 (ja) | 2006-12-14 | 2013-10-09 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | Ｍｅｋ阻害剤の使用方法 |
| UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
| AR075084A1 (es) | 2008-09-26 | 2011-03-09 | Smithkline Beecham Corp | Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes |
| CN102282134B (zh) | 2008-11-13 | 2015-04-01 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 喹啉衍生物制备方法 |
| WO2010065838A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Exelixis, Inc. | Methods of preparing quinoline derivatives |
| RS52754B2 (sr) | 2009-01-16 | 2022-08-31 | Exelixis Inc | Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma |
| EP2454238A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-23 | Exelixis, Inc. | Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| EA025304B1 (ru) * | 2010-02-03 | 2016-12-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ |
| CN102933551A (zh) | 2010-03-12 | 2013-02-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式 |
| US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
| EP2593091A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
| KR20180056807A (ko) | 2010-07-16 | 2018-05-29 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | C-met 조절제 약제학적 조성물 |
| PL2621481T5 (pl) | 2010-09-27 | 2023-03-13 | Exelixis, Inc. | Podwójne inhibitory MET i VEGF do leczenia opornego na kastrację raka prostaty i osteoblastycznych przerzutów do kości |
| JP2013537918A (ja) | 2010-09-27 | 2013-10-07 | エクセリクシス， インク． | 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬 |
| WO2012044574A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Exelixis, Inc. | Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases |
| WO2012064967A2 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Cedars-Sinai Medical Center | Cancer cell-derived receptor activator of the nf-kb ligand drives bone and soft tissue metastases |
| JP2013543011A (ja) | 2010-11-22 | 2013-11-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド | 癌の治療法 |
| CA2826751C (en) | 2011-02-10 | 2021-05-18 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
| JP2014513129A (ja) | 2011-05-02 | 2014-05-29 | エクセリクシス， インク． | 癌および骨癌疼痛の治療方法 |
| TW201306842A (zh) | 2011-06-15 | 2013-02-16 | Exelixis Inc | 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 |
| EP2758057B1 (en) | 2011-09-22 | 2017-05-31 | Exelixis, Inc. | Method for treating osteoporosis |
| CN104395284A (zh) | 2011-10-20 | 2015-03-04 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 制备喹啉衍生物的方法 |
| KR20140088610A (ko) | 2011-11-08 | 2014-07-10 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 met 및 vegf의 이중 저해제 |
| WO2013119693A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | The Regents Of The University Of California | Emp2 regulates angiogenesis in cancer cells through induction of vegf |
| CN103304552B (zh) * | 2012-03-09 | 2016-12-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途 |
| HK1207587A1 (en) | 2012-05-02 | 2016-02-05 | Exelixis, Inc. | A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases |
| WO2014039971A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma |
| US20140221372A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (NO 2.) Limited | Method of administration and treatment |
| GEP20196995B (en) | 2013-03-15 | 2019-07-25 | Inc Exelixis | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis (methyloxy)quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
| ES2927651T3 (es) | 2013-04-04 | 2022-11-10 | Exelixis Inc | Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer |
| CN108472242A (zh) | 2013-04-04 | 2018-08-31 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗癌症的药物组合 |
| EP3738952A1 (en) | 2014-02-14 | 2020-11-18 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
| WO2015142928A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
| EP3906921A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-11-10 | Exelixis, Inc. | Method of treating lung adenocarcinoma |
| MA40386A (fr) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Exelixis Inc | Procédé de préparation de cabozantinib marqué au fluor-18 et d'analogues de celui-ci |
| EA034992B1 (ru) | 2014-08-05 | 2020-04-15 | Экселиксис, Инк. | Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы |
| US20170224670A1 (en) | 2014-10-14 | 2017-08-10 | Exelixis, Inc. | Drug Combination to Treat Melanoma |
-
2015
- 2015-08-05 EA EA201790312A patent/EA034992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-05 JP JP2017506390A patent/JP6892381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-08-05 AU AU2015301097A patent/AU2015301097B2/en active Active
- 2015-08-05 MX MX2017001490A patent/MX382904B/es unknown
- 2015-08-05 CN CN201580042010.4A patent/CN106573042A/zh active Pending
- 2015-08-05 MA MA040457A patent/MA40457A/fr unknown
- 2015-08-05 KR KR1020177006288A patent/KR102634247B1/ko active Active
- 2015-08-05 UA UAA201702039A patent/UA121482C2/uk unknown
- 2015-08-05 US US15/501,582 patent/US11065240B2/en active Active
- 2015-08-05 BR BR112017002318-0A patent/BR112017002318A2/pt active Search and Examination
- 2015-08-05 EP EP15750223.8A patent/EP3177311B1/en active Active
- 2015-08-05 WO PCT/US2015/043825 patent/WO2016022697A1/en not_active Ceased
- 2015-08-05 CA CA2957466A patent/CA2957466C/en active Active
-
2019
- 2019-10-10 JP JP2019186703A patent/JP2020002179A/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ISRAEL CAÑADAS, FEDERICO ROJO, MONTSERRAT ARUMÍ-URÍA, ANA ROVIRA , JOAN ALBANELL, EDURNE ARRIOLA: "C-MET as a new therapeutic target for the development of novel anticancer drugs", CLINICAL AND TRANSLATIONAL ONCOLOGY, SPRINGER MILAN, MILAN, vol. 12, no. 4, 1 April 2010 (2010-04-01), Milan, pages 253 - 260, XP002745388, ISSN: 1699-3055, DOI: 10.1007/s12094-010-0501-0 * |
| MILLIGAN S A, BURKE P, COLEMAN D T, BIGELOW R L, STEFFAN J J, CARROLL J L, WILLIAMS B J, CARDELLI J A: "The green tea polyphenol EGCG potentiates the antiproliferative activity of c-Met and epidermal growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer cells.", CLINICAL CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 15, no. 15, 1 August 2009 (2009-08-01), US, pages 4885 - 4894, XP002745386, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0109 * |
| MOSCHETTA M, BASILE A, FERRUCCI A, FRASSANITO M A, RAO L, RIA R, SOLIMANDO A G, GIULIANI N, BOCCARELLI A, FUMAROLA F, COLUCCIA M, : "Novel targeting of phospho-cMET overcomes drug resistance and induces antitumor activity in multiple myeloma.", CLINICAL CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 19, no. 16, 15 August 2013 (2013-08-15), US, pages 4371 - 4382, XP002745387, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0039 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102634247B1 (ko) | 2024-02-05 |
| AU2015301097A1 (en) | 2017-03-02 |
| JP6892381B2 (ja) | 2021-06-23 |
| US11065240B2 (en) | 2021-07-20 |
| BR112017002318A2 (pt) | 2018-07-17 |
| AU2015301097B2 (en) | 2021-03-04 |
| KR20170031786A (ko) | 2017-03-21 |
| MX382904B (es) | 2025-03-13 |
| US20170224672A1 (en) | 2017-08-10 |
| CN106573042A (zh) | 2017-04-19 |
| UA121482C2 (uk) | 2020-06-10 |
| WO2016022697A1 (en) | 2016-02-11 |
| MX2017001490A (es) | 2017-05-11 |
| MA40457A (fr) | 2017-06-14 |
| CA2957466C (en) | 2023-10-17 |
| CA2957466A1 (en) | 2016-02-11 |
| JP2017526662A (ja) | 2017-09-14 |
| JP2020002179A (ja) | 2020-01-09 |
| EA201790312A1 (ru) | 2017-06-30 |
| EP3177311B1 (en) | 2024-10-30 |
| EP3177311C0 (en) | 2024-10-30 |
| EP3177311A1 (en) | 2017-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11065240B2 (en) | Drug combinations to treat multiple myeloma | |
| KR102425226B1 (ko) | Jak 저해제를 포함하는 제약 조성물 | |
| JP6141958B2 (ja) | 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤） | |
| RU2730506C2 (ru) | Твердые формы соединения, модулирующего киназы | |
| CA2970926C (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| CN103945848A (zh) | 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂 | |
| JP2017537899A5 (ru) | ||
| AU2019310474B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis | |
| JP2024520567A (ja) | 肺線維症の予防または治療用の薬学製剤 | |
| CN113330007A (zh) | 尼拉帕利游离碱的晶体形式 | |
| WO2023031798A1 (en) | Dosing regimen for a tead inhibitor | |
| WO2020045461A1 (ja) | ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤 | |
| JP2021526559A (ja) | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 | |
| WO2015182625A1 (ja) | Ｒａｓ活性阻害薬及びその用途 | |
| RU2786570C2 (ru) | Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака | |
| JPWO2023148345A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |