JP2016515628A - 癌を治療するための複合薬 - Google Patents
癌を治療するための複合薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016515628A JP2016515628A JP2016506653A JP2016506653A JP2016515628A JP 2016515628 A JP2016515628 A JP 2016515628A JP 2016506653 A JP2016506653 A JP 2016506653A JP 2016506653 A JP2016506653 A JP 2016506653A JP 2016515628 A JP2016515628 A JP 2016515628A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- administered
- less
- dose
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年4月4日に出願された、米国特許出願第61/808,516号の優先権を主張する。上記出願の内容全体が本明細書に組み込まれる。
式I:
R2はハロであり;
QはCH又はNである)
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物2:
化合物1:
化合物2:
・100mg以下の化合物1が投与され;
・95mg以下の化合物1が投与され;
・90mg以下の化合物1が投与され;
・85mg以下の化合物1が投与され;
・80mg以下の化合物1が投与され;
・75mg以下の化合物1が投与され;
・70mg以下の化合物1が投与され;
・65mg以下の化合物1が投与され;
・60mg以下の化合物1が投与され;
・55mg以下の化合物1が投与され;
・50mg以下の化合物1が投与され;
・45mg以下の化合物1が投与され;
・40mg以下の化合物1が投与され;
・35mg以下の化合物1が投与され;
・30mg以下の化合物1が投与され;
・25mg以下の化合物1が投与され;
・20mg以下の化合物1が投与され;
・15mg以下の化合物1が投与され;
・10mg以下の化合物1が投与され;又は
・5mg以下の化合物1が投与される。
・100mg以下の化合物1が投与され;
・95mg以下の化合物1が投与され;
・90mg以下の化合物1が投与され;
・85mg以下の化合物1が投与され;
・80mg以下の化合物1が投与され;
・75mg以下の化合物1が投与され;
・70mg以下の化合物1が投与され;
・65mg以下の化合物1が投与され;
・60mg以下の化合物1が投与され;
・55mg以下の化合物1が投与され;
・50mg以下の化合物1が投与され;
・45mg以下の化合物1が投与され;
・40mg以下の化合物1が投与され;
・35mg以下の化合物1が投与され;
・30mg以下の化合物1が投与され;
・25mg以下の化合物1が投与され;
・20mg以下の化合物1が投与され;
・15mg以下の化合物1が投与され;
・10mg以下の化合物1が投与され;又は
・5mg以下の化合物1が投与される。
・100mg以下の化合物1が投与され;
・95mg以下の化合物1が投与され;
・90mg以下の化合物1が投与され;
・85mg以下の化合物1が投与され;
・80mg以下の化合物1が投与され;
・75mg以下の化合物1が投与され;
・70mg以下の化合物1が投与され;
・65mg以下の化合物1が投与され;
・60mg以下の化合物1が投与され;
・55mg以下の化合物1が投与され;
・50mg以下の化合物1が投与され;
・45mg以下の化合物1が投与され;
・40mg以下の化合物1が投与され;
・35mg以下の化合物1が投与され;
・30mg以下の化合物1が投与され;
・25mg以下の化合物1が投与され;
・20mg以下の化合物1が投与され;
・15mg以下の化合物1が投与され;
・10mg以下の化合物1が投与され;又は
・5mg以下の化合物1が投与される。
・100mg以下の化合物1;
・95mg以下の化合物1;
・90mg以下の化合物1;
・85mg以下の化合物1;
・80mg以下の化合物1;
・75mg以下の化合物1;
・70mg以下の化合物1;
・65mg以下の化合物1;
・60mg以下の化合物1;
・55mg以下の化合物1;
・50mg以下の化合物1;
・45mg以下の化合物1;
・40mg以下の化合物1;
・35mg以下の化合物1;
・30mg以下の化合物1;
・25mg以下の化合物1;
・20mg以下の化合物1;
・15mg以下の化合物1;
・10mg以下の化合物1;又は
・5mg以下の化合物1を含むカプセル又は錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に1日1回経口投与される。
・100mg以下の化合物1が投与され;
・95mg以下の化合物1が投与され;
・90mg以下の化合物1が投与され;
・85mg以下の化合物1が投与され;
・80mg以下の化合物1が投与され;
・75mg以下の化合物1が投与され;
・70mg以下の化合物1が投与され;
・65mg以下の化合物1が投与され;
・60mg以下の化合物1が投与され;
・55mg以下の化合物1が投与され;
・50mg以下の化合物1が投与され;
・45mg以下の化合物1が投与され;
・40mg以下の化合物1が投与され;
・35mg以下の化合物1が投与され;
・30mg以下の化合物1が投与され;
・25mg以下の化合物1が投与され;
・20mg以下の化合物1が投与され;
・15mg以下の化合物1が投与され;
・10mg以下の化合物1が投与され;又は
・5mg以下の化合物1が投与される。
・血清学的完全奏効:少なくとも4週間離れた2回連続の測定値について測定されたPSA濃度が0.2ng/mL未満。
・血清学的部分奏効(PR):少なくとも2週間離れた2回連続の測定値について、試験前の濃度を基準とし、PSA値が50%以下に減少。
・PSAの安定:奏効の基準(CR又はPR)又は血清学的進行に適合しない患者。
・血清学的進行(PD):PSAが、治療開始から記録された最低のPSA濃度を基準としてとり、最下点の50%以上の増加を示す場合の観察。2つの連続的な増加は、少なくとも2週間離れて得られた各測定値で実証されなければならない。中間変動する値がある可能性がある。前立腺癌臨床試験ワーキングループの勧告(the Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group)に従い、これは、中間値が前最下点を下回らない限り、評価期間を再開しないであろう。最初に増加が記録された日(新たな最下点を作成するためのPSA濃度の次の低下によって無効にはならない)は、進行の日付とみなされる。患者が、2ng/mL未満のPSAを達成したら、進行は、以前に確認されたものとみなされるだけである。(1)ADTの開始以来、最下点の50%以上の上昇が観察され、そして、(2)確認された増加が2.0ng/mL以上の値であった(未確認かつ2度目の増加が2.0ng/mL未満の値であるが、ADT開始以来の最下点の50%を超える値であってもよい)。
実施形態
癌の治療を必要とする患者に、
式I:
R2はハロであり;
QはCH又はNである)
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物2:
式Iの化合物が化合物1である、実施形態1の方法。
化合物1がL−リンゴ酸塩として投与される、実施形態1〜2の方法。
化合物2が酢酸塩として投与される、実施形態1〜3の方法。
上記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態1〜4の方法。
化合物1及び化合物2が、同時に、又は連続して投与される実施形態1〜5の方法。
空腹時に1000mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜6の方法。
空腹時に1000mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜7の方法。
空腹時に750mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜8の方法。
空腹時に750mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜9の方法。
空腹時に500mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜10の方法。
空腹時に500mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜11の方法。
空腹時に250mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜12の方法。
空腹時に250mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態1〜13の方法。
更にプレドニゾン又はプレドニゾロンを含む、実施形態1〜14の方法。
更に5mgのプレドニゾンを1日2回投与することを含む、実施形態1〜15の方法。
上記組み合わせにより治療した患者において、血清学的完全奏効が観察される、実施形態1〜16の方法。
上記組み合わせにより治療した患者において、血清学的部分奏功が観察される、実施形態1〜17の方法。
上記組み合わせにより治療した患者において、疾患の安定状態が観察される、実施形態1〜18の方法。
化合物1の調製
1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(化合物A−1)の調製
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(化合物1)及びその(L)−リンゴ酸塩の調製
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの調製
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの他の調製
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドの他の調製
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドの調製
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドの他の調製
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド,カボザンチニブ(L)リンゴ酸塩の調製
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド,(L)リンゴ酸塩の他の調製
実施例1.去勢抵抗性前立腺癌の治療のための、アビラテロンと併用したカボザンチニブの第I相試験
試験の説明
主目的
副次的目的
・プロトコル治療の任意の時点におけるDLT発生率(上記に定義)及び用量減量頻度;
・併用した場合のアビラテロン及びカボザンチニブの定常状態のトラフ濃度;
・MedQiAによって決定されるような、テクネチウム−99m−MDP骨スキャンによる治療の定量的影響(半自動化された独自のソフトウェアを使用して計算した、骨スキャンにおける陽性面積の割合変化);
・18Fフッ化ナトリウム(NaF) PETスキャンにより測定される、骨代謝における治療の定量的影響(標準化された取込み値(SUV)の割合変化);
・進行性CRPCのX線写真の進行、又は症候悪化までの時間;
・骨関連事象までの時間;
・治療の失敗までの時間(毒性による進行又は中断)及び患者の全体の生存期間;
・骨代謝及び骨の微小環境の血液由来のマーカーの変化(ベースラインと比較したマーカーの割合変化);
・ウォーターフォールプロットにより表される、治療におけるPSAの減少又は上昇(ベースラインと比較した割合変化);
・治療の前後における血中循環腫瘍細胞(CTC)数値の変化(血液7.5mLあたりの絶対数);
・CT画像を用いた、軟部組織疾患(存在する場合は)の変化(RECIST毎の最長寸法の割合変化);及び
・FDG−PETを用いた、軟部組織疾患の変化(SUVの割合変化)
試験デザインの正当化
相関研究の背景
骨における、癌による負担の変化の調査
定常状態における、アビラテロン及びカボザンチニブの血清薬剤レベルの調査
骨代謝及び骨の微少環境のマーカーの調査
・血清中の骨型アルカリホスファターゼ、
・血清オステオカルシン、
・血清オステオポンチン、
・血清オステオネクチン、
・血清セルロスチン(scerlostin)、及び
・血清オステオプロテグリン
・TGFβ、
・CCL−2、
・RANK−リガンド、
・IL6、及び
・IL−8
循環腫瘍細胞(CTC)
参加者の選択
試験対象患者基準:
o 被験者は、CRPCを患っており、血清テストステロンが50ng/dL未満である。
o 患者は、治療未経験であり、又は2種類以下のCRPCのための化学療法を受けている。治療は、2つの系統の療法としてカウントされる、少なくとも225mg/m2のドセタキセル、ドセタキセルの単一薬剤、それに続くドセタキセル及びカルボプラチンを含まなければならない。
o 前にリアーゼ又はCYP17A1阻害剤を服用していない(しかし、登録の少なくとも4週間前であれば、以前のケトコナゾールは許容される)。
o 被験者は、試験治療の最初の投与の少なくとも4週間前にフルタミド及び酢酸メゲストロールを、少なくとも6週間前にビカルタミド又はニルタミドを中止し、抗アンドロゲン停止後のPSAの上昇を実証しなければならない。
o 注意:被験者は去勢状態を維持しなければならず、睾丸摘出術を受けていないなら、LHRH又はGnRHアゴニストの服用を続けなければならない。
・試験に登録された被験者は、ドセタキセル又はカバジタキセル(同様にカバジタキセルで治療した場合)をベースとする化学療法の最中又は4ヶ月以内に、治験責任医師の評価により、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像処理(MRI)、又はmRECISTによる骨スキャンにより、進行性疾患(PD)を患っていなければならない。
o 骨病変の進行は、骨スキャンにより診断され、明白でなければならず、すなわち、走査技術、画像診断法の変更、又は腫瘍を示さないという所見及びPSAWG(前立腺特異抗原ワーキンググループ)判断基準に起因してはならない。
o 放射線療法を必要とし(治験責任医師により実証)、又は全身療法を変える必要がある骨転移による進行は、登録を許容するための進行とみなされる。
・被験者は、脱毛症、リンパ球減少、他の非臨床的に重要な有害事象を除き、前治療に関連する毒性から、ベースライン又はCTCAE(有害事象共通用語基準)のグレード1以下までに回復した。
・患者は、承認日に18歳以上である。
・患者は、0又は1の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスを有している。
・被験者は、以下のような、器官及び骨髄機能を有している:
o 好中球絶対数(ANC)が1500/mm3以上。
o 血小板数が100,000/mm3以上。
o ヘモグロビンが9g/dL以上(輸血後でもよい)。
o 総ビリルビンが正常の上限値の1.5倍以下。ジルベール病であることが明確な被験者について、ビリルビンは3.0mg/dL以下。
o 血清アルブミンが2.8g/dL以上。
o 血清クレアチニンが正常の上限値の1.5倍以下、又は計算したクレアチニンクリアランスが60mL/分以上、又はGFR(糸球体ろ過量)が40mL/分超。
注意:GRFの推定について、Cockcroft and Gaultの式を使用。
男性:GRF=CrCl(mL/分)=(140−年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン×72)。
o 血清カリウムが3.5以上。
o 血清リンがLLN超。
o 尿中タンパク質クレアチニン比(UPCR)が1以下。
o リパーゼがULN(正常の上限値)の1.5倍未満。
o 肝臓障害がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が正常の施設基準値上限の2.5倍以下、又は肝臓障害がある場合、正常の施設基準値上限の5倍以下。(CRPCを有し、実証された骨転移を有する患者について、治験責任医師が、肝機能障害の原因とならないという証拠を提供し、ASTが骨の供給源から生じる場合、ASTはULNの2.5倍を超えてもよい)
・性的に活発な被験者は、たとえ経口避妊薬も使用するとしても、試験の間、及び試験薬の最後の投与の4ヶ月間、医学的に認められた避妊のバリア法(例えば、コンドーム)を使用することに同意しなければならない。生殖能を有する全ての被験者は、バリア法及び第2の避妊法を使用することに同意しなければならない。
・被験者は、研究プロトコルを遵守し、若しくは治験責任医師又は被指名人に全面的に協力することができるか、又は遵守若しくは協力していくことをいとわない。
・被験者は、プロトコル要件を理解及び遵守することができ、同意文書に署名する。
除外基準
・試験治療の最初の投与の前3週間以内に細胞毒性を有する化学療法(研究に関する細胞毒性を有する化学療法を含む)、又は生物学的薬剤(例えば、サイトカイン又は抗体)を、6週間以内にニトロソ尿素/マイトマイシンCを服用している。
・カボザンチニブ又は他のc−MET阻害剤で以前に治療を受けている。
・リアーゼ阻害剤により以前に治療を受けている。ケトコナゾールの場合、最後の投与から120日以上であれば患者を登録することができる。
・LHRH類似体及び睾丸摘出術以外のホルモン療法(抗アンドロゲン、エストロゲン、5アルファレダクターゼ阻害剤又は免疫療法の同時使用を含む)の同時使用は許容されない。
・以下の放射線療法を受けている被験者:
o 試験治療の最初の投与の3ヶ月以内の胸腔又は消化管へ(肋骨又は胸椎転移への照射は許容される);
o 試験治療の最初の投与の14日以内の骨又は脳転移へ;又は
o 試験治療の最初の投与の28日以内の他の全ての部位へ。
・ 試験治療の最初の投与の6週間以内に放射性核種治療を受けている被験者。
・被験者が、試験治療の最初の投与前14日以内又は化合物若しくは活性代謝物の5半減期のいずれか長い方に、小分子のキナーゼ阻害剤又はホルモン療法(研究用キナーゼ阻害剤又はホルモンを含む)で前治療を受けている。注意:現在、LHRH又はGnRHアゴニストを服用している前立腺癌患者は、これらの薬剤を維持してもよい。
・被験者が、試験治療の最初の投与前28日以内に、他のあらゆる型の研究用薬剤を服用している。
・被験者が、脱毛症、リンパ球減少、他の非臨床的に重要な有害事象を除き、全ての前治療による毒性から、ベースライン又はCTCAEのグレードが1以下に回復していない。
・被験者が、活発な脳転移を有するか硬膜外疾患である(注意:無症状であり、試験治療開始前の少なくとも2週間にステロイド治療を必要としない、全脳照射若しくは放射線手術で以前に治療された脳転移を有する被験者、又は放射線若しくは手術で以前に治療された硬膜外疾患の被験者は適格である。脳転移の神経外科的切除又は脳生検は、試験治療開始前少なくとも3ヶ月に完了していれば許容される。ベースラインの脳スキャンは、脳転移や中枢神経系の疾患の関連症状の既往歴のある患者との適格性を確認する必要はない。)。
・被験者が、スクリーニングにおいて、研究室ULNの1.3倍以上の、プロトロンビン時間(PT)/国際標準比(INR)又は部分トロンボプラスチン時間(PTT)試験の結果を有する。
・被験者が、ワーファリン又はワーファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビン若しくはFXa阻害剤、抗血小板薬(例えば、クロピドグレル)等の抗凝固薬の薬用量との併用療法を必要とする。低用量のアスピリン(81mg/日以下)、低用量のワーファリン(1mg/日以下)、及び予防的な低分子量ヘパリン(LMWH)は許容される。
・ 被験者が、試験治療の最初の投与前3週間以内に、以下のいずれかを経験している:
o 臨床的に重要な吐血、又は少量の消化管出血;
o 茶さじ0.5杯(2.5mL)を超える赤血球の喀血;
o 肺出血を暗示する他の全ての徴候
・ 被験者が、空洞ができる肺の病変、又は腫瘍が侵入又は包囲した大血管の証拠となるX線像を有している(大血管に隣接した腹膜後及び縦隔リンパ節腫脹は除外基準ではない)。
・ 被験者が、以下の症状を含むが、これらに限定されない、抑制されていない、重要な介入性又は最近の疾患を患っている。
以下を含む、心血管障害
a)うっ血性心不全(CHF):スクリーニングの時点で、ニューヨーク心臓協会(NYHA)のクラスIII(中等度)又はクラスIV(重症)
b)最適な抗高血圧治療にもかかわらず、収縮期に140mmHgを超え、又は、拡張期に90mmHgを超える血圧を維持するとして定義される、同時発生的な管理不良高血圧(血圧はスクリーニング時に抑制されていなければならない)。
c)試験治療の最初の投与前6ヶ月以内に以下のいずれか:
・不安定狭心症、
・臨床的に重要な不整脈、
・脳卒中(TIA、又は他の虚血性事象を含む)、
・心筋梗塞、
・治療的抗凝固を必要とする血栓塞栓症(注意:静脈フィルター(例えば、大静脈フィルター)を有する被験者は、本試験にとって適格でない)。
胃腸疾患(GI)は、スクリーニング時における以下のいずれかを含む穿孔又は瘻孔形成の高い危険性と特に関連している:
・消化管粘膜に侵入する腹腔内腫瘍/転移、
・活発な十二指腸潰瘍疾患、
・炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎又は虫垂炎、
・試験治療の最初の投与前6ヶ月以内の以下のいずれか:
・腹瘻の病歴、
・消化管穿孔、
・腸閉塞又は幽門狭窄症、
・腹腔内膿瘍(注意:膿瘍が6ヶ月以上前に起こった場合でも、カボザンチニブでの治療を開始する前に腹腔内膿瘍の完全な回復を確認しなければならない)、
・28日以内の消化管疾患の手術(特に治癒の遅延及び不完全と関連する場合)。注意:手術が28日以上前に行われた場合でも、カボザンチニブでの治療を開始するために、腹部手術の後の完全治癒を確認しなければならない。
試験治療の最初の投与前3週間以内のPEG(ポリエチレングリコール)チューブの配置を含む、瘻孔形成の高い危険性又は気管及び食道に関する腔内腫瘍が同時発生した証拠と関連する他の障害、
・以下のような、臨床的に重要な障害:
・全身的治療を必要とする活動的感染;
・活動的若しくは症候的ウイルス性肝炎、又は慢性肝疾患、
・下垂体機能不全又は副腎機能障害の病歴、
・重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折、
・臓器移植の病歴;
・非代償性甲状腺機能低下症又は甲状腺機能障害の同時発生、
・登録前4週間以内の大きな手術又は1週間以内の小さな手術の病歴、
・1日あたり5mgを超えるステロイドの要求。
・被験者が、カプセル又は錠剤を飲み込むことができない。
・無作為化前28日以内にFridericiaの式により計算した、被験者の修正QT間隔(QTcF)が500msである。
・被験者が、試験治療製剤の成分に対し、以前にアレルギー又は過敏症であることが判明している。
・被験者が、試験治療の開始前2年以内に、全身治療を必要とする他の悪性腫瘍の試験治療を受けた証拠を有する。
女性、少数民族およびその他の過小評価コホートの包含
治療計画
用量レベルへの割り当て
治療前基準
サイクル1、第1日
次のサイクル
薬剤の投与
酢酸アビラテロン
LHRHアナログ療法又は外科的去勢
プレドニゾン
カボザンチニブ
制限
・5α−レダクターゼ阻害剤;
・化学療法;
・免疫療法;
・ケトコナゾール、ジエチルスチルベストロール、PC−SPES、及び
前立腺癌に対する内分泌作用を有すると考えられるノコギリヤシ等の他の製剤;
・ストロンチウム(89Sr)又はサマリウム(153Sm)等の放射性医薬品;
・アルダクトン、Spironol(スピロノラクトン);及び
・ベンラファキシン(のぼせの治療のために注意して使用することができる)。
抗凝固療法
抗嘔吐薬/下痢止め薬
他の抗癌剤の投与
他の薬剤
治療期間
・PCWG(前立腺癌ワーキンググループ)が定義するX線検査又は症候の進行(前立腺非特異抗原又はPSAの進行ではない)、
o 進行事象が、死亡、X線検査による進行、及び骨格関連事象である。X線検査による進行は、軟部組織疾患についてRECIST1.1、又は骨スキャンにおける2つ以上の新たな骨病変の出現により定義される。8週の最初に予定された再評価における進行は、症候性疾患の進行を明瞭に除外することを伴わない限り、少なくとも6週後の確認的なスキャンを必要とする。骨格関連事象(骨の放射線療法又は手術、病理学的骨折、脊椎圧迫、又は骨の痛みを治療するための抗腫瘍療法の変更)も、疾患の進行と関連するなら、それ自体詳細に記録される(骨の放射線療法又は手術、病理学的骨折、脊椎圧迫、又は骨の痛みを治療するための抗腫瘍療法の変更)。
・治療、予防又は用量変更で管理されない、受け入れがたい毒性;
・全ての症候的進行;
・更なる治療薬の投与を妨げる併発疾患;
・用量減少で管理されない、受け入れがたい有害事象;
・試験治療の中止することについての参加患者の要求(追跡調査は許容);
・患者の試験からの離脱;
・治療する治験責任医師の見解において、参加者の更なる治療を容認できなくする参加者の状態の全身又は明らかな変化;
・あらゆる原因による死亡。
薬剤製剤及び投与
カボザンチニブ
アビラテロン
相関/特殊研究
薬物動態学的研究
カボザンチニブの濃度
アビラテロン濃度
薬物動態学的研究
画像処理に関する手続情報
末梢血液収集の詳細
CTC収集
定義
疾患パラメータ
測定可能な疾患の評価法
a.ベースラインにおけるFDG−PET陰性は、追跡調査におけるFDG−PET陽性と共に、新たな病変に基づくPDの徴候である。
b.ベースラインでFDG−PETがなく、かつ追跡調査においてFDG−PET陽性:追跡調査におけるFDG−PET陽性が、CTにより確認された疾患の新たな部位に一致する場合、これはPDである。追跡調査におけるFDG−PET陽性が、CT上による疾患の新たな部位として確認されない場合、追加の追跡調査にCTスキャンにより、この部位で起こる進行が真実であるかを判定することが必要である(真実である場合、PDの日付は、最初の異常FDG−PETスキャンの日付である)。追跡調査におけるFDG−PET陽性が、解剖的な画像処理に基づいて進行していないCT上の疾患の既存の部位に一致する場合、これはPDではない。
C.FDG−PETは、残留する放射線検査異常が線維症又は瘢痕を示していると考えられる場合の生検と同様な様式で、CRに対する奏効度を改善するよう使用されてもよい。この状況におけるFDG−PETの使用は、先を見越してプロトコルに記載されており、指示のための疾患特異的医学文献によってサポートされているべきである。しかし、FDG−PET及び生検分解能/感度の限界のために、両アプローチは、偽陽性CRに至る場合もある。
「陽性」FDG−PETスキャン病変とは、減衰補正された画像の周辺の組織のものよりも2倍を超える取り込みを渇望するFDGであるものを意味する。
奏効判定基準
非標的病変の評価
最良総合効果の評価
他の奏効パラメータ
統計分析
画像化手順の情報
画像取得パラメータ
MedQIAによる骨スキャンの評価
1.正常/良性:生理的取込み、又は変性関節疾患等の良性過程にとって通常の取込み。
2.骨転移について陽性:転移性疾患にとって通常の取込み。
3.あいまい:確信をもって上記1又は2に分類することのできない取込み。
DFCIコア研究室によるFDG−PET、NaF−PETの評価、及びTIMCによるCTスキャンの評価
骨スキャン、NaF−PET、及びFDG−PETスキャンの比較
統計的考察
腫瘍の評価に影響を与える臨床学的因子
・試験治療前及び最中の放射線治療;
・試験治療前及び最中の骨折/外傷;
・試験治療前及び最中の感染;及び
・試験治療前及び最中の局部的な処置、例えば、切除及び/又は生検。
結果
Claims (19)
- 癌の治療を必要とする患者に、
式I:
R2はハロであり;
QはCH又はNである)
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物2:
- 式Iの化合物が化合物1である、請求項1に記載の方法。
- 化合物1がL−リンゴ酸塩として投与される、請求項1〜2に記載の方法。
- 化合物2が酢酸塩として投与される、請求項1〜3に記載の方法。
- 前記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物1及び化合物2が、同時に、又は連続して投与される請求項1〜5に記載の方法。
- 空腹時に1000mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜6に記載の方法。
- 空腹時に1000mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜7に記載の方法。
- 空腹時に750mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜8に記載の方法。
- 空腹時に750mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜9に記載の方法。
- 空腹時に500mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜10に記載の方法。
- 空腹時に500mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜11に記載の方法。
- 空腹時に250mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg又は5mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜12に記載の方法。
- 空腹時に250mg以下の化合物2を1日1回と、空腹時に60mg、40mg又は20mgの化合物1を1日1回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項1〜13に記載の方法。
- 更にプレドニゾン又はプレドニゾロンを含む、請求項1〜14に記載の方法。
- 更に5mgのプレドニゾンを1日2回投与することを含む、請求項1〜15に記載の方法。
- 前記組み合わせにより治療した患者において、血清学的完全奏効が観察される、請求項1〜16に記載の方法。
- 前記組み合わせにより治療した患者において、血清学的部分奏功が観察される、請求項1〜17に記載の方法。
- 前記組み合わせにより治療した患者において、疾患の安定状態が観察される、請求項1〜18に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361808516P | 2013-04-04 | 2013-04-04 | |
US61/808,516 | 2013-04-04 | ||
PCT/US2014/033008 WO2014165779A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | Drug combinations to treat cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016515628A true JP2016515628A (ja) | 2016-05-30 |
JP2016515628A5 JP2016515628A5 (ja) | 2017-05-25 |
Family
ID=50732309
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016506653A Pending JP2016515628A (ja) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | 癌を治療するための複合薬 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160082019A1 (ja) |
EP (1) | EP2983639A1 (ja) |
JP (1) | JP2016515628A (ja) |
KR (1) | KR20150138268A (ja) |
CN (1) | CN108472242A (ja) |
AU (1) | AU2014248001A1 (ja) |
BR (1) | BR112015025408A8 (ja) |
CA (1) | CA2908815A1 (ja) |
HK (1) | HK1221424A1 (ja) |
MX (1) | MX2015014046A (ja) |
WO (1) | WO2014165779A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020059744A1 (ja) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 大鵬薬品工業株式会社 | アシルチオウレア化合物とアビラテロンの併用療法 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2387563B2 (en) | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
SI2621481T2 (sl) | 2010-09-27 | 2023-02-28 | Exelixis, Inc., | Dvojni inhibitorji MET in VEGF za zdravljenje proti kastraciji odpornega raka prostate in osteoblastnih kostnih metastaz |
KR20210010671A (ko) | 2011-02-10 | 2021-01-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
WO2013166296A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Exelixis, Inc. | A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases |
MX366003B (es) | 2013-03-15 | 2019-06-24 | Exelixis Inc | Metabolitos de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n' -(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida. |
WO2014165786A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
WO2015123639A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
JP6666849B2 (ja) | 2014-03-17 | 2020-03-18 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | カボザンチニブ製剤の投与 |
WO2016019285A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs |
BR112017002318A2 (pt) | 2014-08-05 | 2018-07-17 | Exelixis, Inc. | combinações de fármacos para tratar mieloma múltiplo. |
CN109069499A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 使用 n-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2s)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法 |
MA47310A (fr) * | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Exelixis Inc | Combinaisons de cabozantinib et d'atzolizumab pour traiter le cancer |
US20200345692A1 (en) * | 2018-01-19 | 2020-11-05 | Indiana University Research And Technology Corporation | Therapeutic targeting of receptor tyrosine kinase inhibitor-induced androgen receptor phosphoryation in cancer |
CR20200358A (es) | 2018-01-26 | 2021-02-22 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501575A (ja) * | 2006-08-25 | 2010-01-21 | クオウガル バイオテクノロジー,インコーポレイテッド | 癌を治療するための方法及び組成物 |
JP2012515220A (ja) * | 2009-01-16 | 2012-07-05 | エクセリクシス, インク. | N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのリンゴ酸塩およびその結晶質形態 |
JP2013501731A (ja) * | 2009-08-07 | 2013-01-17 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターの使用方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2213661T1 (sl) * | 2003-09-26 | 2011-11-30 | Exelixis Inc | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
JP5368701B2 (ja) * | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
US20080200515A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-08-21 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Solid state forms of enantiopure ilaprazole |
WO2011009095A1 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Exelixis, Inc. | Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quin0lin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide |
SI2621481T2 (sl) * | 2010-09-27 | 2023-02-28 | Exelixis, Inc., | Dvojni inhibitorji MET in VEGF za zdravljenje proti kastraciji odpornega raka prostate in osteoblastnih kostnih metastaz |
CN103664778B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-04-05 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
-
2014
- 2014-04-04 AU AU2014248001A patent/AU2014248001A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-04 CN CN201480029297.2A patent/CN108472242A/zh active Pending
- 2014-04-04 WO PCT/US2014/033008 patent/WO2014165779A1/en active Application Filing
- 2014-04-04 KR KR1020157030445A patent/KR20150138268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-04 MX MX2015014046A patent/MX2015014046A/es unknown
- 2014-04-04 US US14/782,493 patent/US20160082019A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-04 JP JP2016506653A patent/JP2016515628A/ja active Pending
- 2014-04-04 BR BR112015025408A patent/BR112015025408A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-04-04 EP EP14724594.8A patent/EP2983639A1/en not_active Withdrawn
- 2014-04-04 CA CA2908815A patent/CA2908815A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-15 HK HK16109729.1A patent/HK1221424A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501575A (ja) * | 2006-08-25 | 2010-01-21 | クオウガル バイオテクノロジー,インコーポレイテッド | 癌を治療するための方法及び組成物 |
JP2012082215A (ja) * | 2006-08-25 | 2012-04-26 | Cougar Biotechnology Inc | 癌を治療するための方法及び組成物 |
JP2012515220A (ja) * | 2009-01-16 | 2012-07-05 | エクセリクシス, インク. | N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのリンゴ酸塩およびその結晶質形態 |
JP2013501731A (ja) * | 2009-08-07 | 2013-01-17 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターの使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
EXELIXIS PRESS RELEASE, 2012.03.05, [平成30年1月26日検索], インターネット <HTTP://IR.EXELIXIS.COM/PH, JPN6018003391, ISSN: 0003906181 * |
FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, 2012.05.31, VOL. 3, ARTICLE 73, P. 1-11, JPN6018003392, ISSN: 0003906182 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020059744A1 (ja) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 大鵬薬品工業株式会社 | アシルチオウレア化合物とアビラテロンの併用療法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112015025408A8 (pt) | 2018-07-10 |
EP2983639A1 (en) | 2016-02-17 |
AU2014248001A1 (en) | 2015-11-19 |
MX2015014046A (es) | 2016-05-16 |
WO2014165779A1 (en) | 2014-10-09 |
US20160082019A1 (en) | 2016-03-24 |
HK1221424A1 (zh) | 2017-06-02 |
CA2908815A1 (en) | 2014-10-09 |
KR20150138268A (ko) | 2015-12-09 |
CN108472242A (zh) | 2018-08-31 |
BR112015025408A2 (pt) | 2017-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016515628A (ja) | 癌を治療するための複合薬 | |
KR102610764B1 (ko) | 암을 치료하기 위한 카보잔티닙 및 아테졸리주맙의 조합 | |
JP6254126B2 (ja) | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 | |
Von Falck et al. | Post transplant lymphoproliferative disease in pediatric solid organ transplant patients: a possible role for [18F]-FDG-PET (/CT) in initial staging and therapy monitoring | |
JP6987840B2 (ja) | Ido1酵素イメージングのための放射性リガンド | |
KR20140094597A (ko) | 암 치료를 정량하는 방법 | |
JP2023116537A (ja) | 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ | |
Soriano-García et al. | Pharmacological and safety evaluation of CIGB-300, a casein kinase 2 inhibitor peptide, administered intralesionally to patients with cervical cancer stage IB2/II | |
CN113365623A (zh) | 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素 | |
WO2023212071A1 (en) | Combination and the use thereof | |
KR20210047308A (ko) | 골수섬유증을 치료하는 혈소판 수-불특정 방법 | |
CN110678180A (zh) | 治疗癌症的液体剂型 | |
US11471457B2 (en) | Method of treating epithelial growth factor receptor (EGFR) T790M-positive non-small cell lung cancer by administering a combination of a VEGFR-2 antibody and osimertinib | |
Seo et al. | Prospective observational study of sorafenib in hepatocellular carcinoma patients with very high risk of recurrence after surgery | |
Huang et al. | Hepatectomy combined with targeted and immunotherapy for CNLC stage IIIb hepatocellular carcinoma: a single-arm clinical trials protocol | |
WO2021068867A1 (en) | Combination therapy for cancers with kras mutation | |
US20240058339A1 (en) | Combination therapy for cancers with kras mutation | |
Wagner Jr | 2003 SNM highlights lecture from proof of principle to proof of value | |
WO2023240178A1 (en) | Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor | |
CA3234495A1 (en) | Combination therapy of radionuclide complex | |
WO2024050396A1 (en) | Methods of treating solid tumors having activating fgfr3 gene alterations | |
Lin et al. | Transarterial chemoembolization combined with lenvatinib, programmed death-1 inhibitor, and iodine-125 seed brachytherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis | |
Li et al. | No Stones, Some Groans, and Psychiatric Overtones with “Non-specific” Splenomegaly | |
Solanki et al. | Category: Cardiology | |
TW202228794A (zh) | 用於治療前列腺癌之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170403 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180202 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180501 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180629 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181026 |