CN110678180A - 治疗癌症的液体剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含卡博替尼的液体药物组合物，以治疗有此需要的患者的局部晚期或转移性的实体瘤，特别是晚期尿路上皮癌或肾细胞癌。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月9日提交的美国申请序列号62/517,736和2017年6月16日提交的美国申请序列号62/520,768的优先权。前述申请的全部内容以引用方式并入本文。
发明领域
本发明涉及一种液体药物制剂，所述液体药物制剂包含N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺的L-苹果酸盐。
背景技术
在过去几年中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)化学治疗已经在抗癌治疗的最近进展中起到了重要作用。酪氨酸激酶抑制剂疗法已显示出广泛的临床效应，从而导致了针对多种肿瘤类型的新批准治疗选项，所述多种肿瘤类型包括肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等。该治疗类型作为单一剂的成功自然引起了人们的兴趣来评估当与检查点抑制剂联合使用时提供TKI的增强的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)的新型制剂，以寻求进一步可能的协同抗癌临床效应。
将诸如化学治疗药等口服施用的药物以几种剂型分配给患者，所述几种剂型包括液体形式(诸如溶液剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂)，以及更常见的固体形式(诸如胶囊剂、囊片和片剂)。儿童、老年人和许多其他人(包括残疾或无行为能力的患者)往往在吞咽片剂或胶囊剂方面有困难。在这些情况下，期望以可咀嚼固体形式或液体形式提供药物。以固体剂型施用的药物活性剂通常旨在被整个吞咽。在一些情况下，当配制口服固体剂型时，固体形式的药物的令人不快的味道通常不被关注，因为药物的味道可以容易地用外部包衣掩盖。
然而，尽管有以口服固体形式配制药物的方便性，但对于儿科患者和老年患者而言，液体口服剂型优于可咀嚼剂型。对于儿科患者和老年患者而言，液体剂型因为其可被吞咽的容易性而是特别优选的。另外，如果剂量更易摄取，则患者可能更倾向于依从他们的用药指导，尤其是对于一次需要几片片剂的大剂量施用的产品。
一些经配制供儿科患者或老年患者使用的液体药物组合物是通过将片剂剂型研磨成粉末并将该粉末与稀释剂混合而制备的。此类制剂可能使一些药物保持不溶，从而影响组合物中药物的治疗剂量。此外，该粉末使味道令人不快的药物活性剂暴露，此可由于不可接受的味道而导致缺乏依从性。应当容易理解的是，此类组合物是不切实际的，并且可能导致剂量不足或依从性差。
发明内容
本发明解决的根本问题是提供一种含有式I的化合物或其药学上可接受的盐的液体剂型，所述液体剂型不显示出已知剂型的上述缺点。具体地，药物制剂应为在长时间段内稳定的，并且对于儿科患者和老年患者而言是生理学上可接受的并且令人愉悦的。在一些实施方案中，本发明的液体制剂可用于治疗癌症，例如用于治疗有此需要的患者的实体瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是局部晚期或转移性的实体瘤。
在一些实施方案中，本发明涉及一种包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的液体药物组合物：
或一种包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的液体药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；并且
Q为CH或N，
在各种实施方案中，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的单剂量液体药物组合物提供了小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的患者间或患者内暴露变异性。在各种实施方案中，所述暴露由选自由以下项组成的组的非区室PK参数表示：AUC0–t、AUC0–24、AUC0–72、AUC0–inf、C最大、t最大、kel和t1/2。在一些实施方案中，当以单剂量的形式给药时，本发明的液体制剂提供小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的AUC0-t、AUC0-24、AUC0-72、AUC0-inf或C最大患者间或患者内变异性。在一些实施方案中，相对于含有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的片剂制剂，当以单剂量的形式给药时，本发明的液体制剂提供小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的AUC0-t、AUC0-24、AUC0-72、AUC0-inf或C最大患者间或患者内变异性。在上述相关实施方案中，单剂量可以包括单剂量为约：200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的式I的化合物或化合物1，所述化合物1可以是(L)-苹果酸盐(在此也称为S-苹果酸盐；S-苹果酸盐和(L)-苹果酸盐在本文可互换使用)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐；R-苹果酸盐和(D)苹果酸盐在本文可互换使用)。在各种实施方案中，上述提及的单剂量包含卡博替尼。卡博替尼也称为XL184，并且XL184和卡博替尼在本文可互换使用。
另一个方面涉及一种治疗局部晚期或转移性的实体瘤的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的液体药物组合物：
或包含化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的液体药物组合物。
在一些方面，局部晚期或转移性的实体瘤可以是晚期UC(尿路上皮癌)或RCC(肾细胞癌)。
在另一方面，本发明包括一种包含式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的液体药物剂型，使得每剂量的所述包含化合物1或其药学上可接受的盐的液体药物组合物，相对于含有相同量的式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的片剂制剂，向患者提供小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的患者间或患者内暴露(例如，AUC0-t、AUC0-24、AUC0-inf、C最大，或t最大)变异性。
附图说明
图1描绘了在向健康男性受试者(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，尿液和粪便总放射性的平均(±SD)累积排泄的线型图。
图2描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴(N＝8)单次施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，血浆和全血中的平均(±SD)血浆总放射性和XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间0-648小时的线型图
图3描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴(N＝8)单次施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，血浆和全血中的平均(±SD)血浆总放射性和XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间0-120小时的线型图
图4描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴(N＝8)单次施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，血浆和全血中的平均(±SD)血浆总放射性和XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间0-648小时的线型图。
图5描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴(N＝8)单次施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，血浆和全血中的平均(±SD)血浆总放射性和XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间0-120小时的线型图。
图6描绘了在向健康男性受试者(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，全血中与红细胞相关的14C放射性的平均(±SD)百分比随时间变化的线型图。
图7描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-648小时的线型图。
图8描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-120小时的线型图。
图9描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-648小时的线型图。
图10描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴(N＝8)单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-120小时的线型图。
图11描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过放射定量法测量的去甲基半二聚硫酸盐、P5、P7、XL-184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-336小时的线型图。
图12描绘了在向健康男性受试者-线性坐标轴单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过放射定量法测量的去甲基半二聚硫酸盐、P5、P7、XL-184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-80小时的线型图。
图13描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过放射定量法测量的去甲基半二聚硫酸盐、P5、P7、XL-184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-336小时的线型图。
图14描绘了在向健康男性受试者-半对数坐标轴单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过放射定量法测量的去甲基半二聚硫酸盐、P5、P7、XL-184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间0-80小时的线型图。
图15描绘了XL184(卡博替尼)的建议的主要生物转化产物。
定义
具体实施方式
如上所述，本发明涉及一种治疗局部晚期或转移性的实体瘤的方法，所述方法包括施用式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的液体制剂。
化合物1被称为其化学名称N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺，以及名称卡博替尼(也称为XL184)。美国食品和药物管理局(FDA)在2012年11月29日批准COMETRIQTM(卡博替尼S-苹果酸盐口服胶囊)用于治疗患有进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)的患者。美国食品和药物管理局(FDA)在2016年4月25日批准CABOMETYXTM(卡博替尼S-苹果酸盐口服片剂)用于治疗先前已接受过抗血管生成疗法的患者的晚期肾细胞癌(RCC)。卡博替尼被配制为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺的L-苹果酸盐。WO 2005/0301 40(其全部内容以引用方式并入本文)公开了化合物，描述了如何制备所述化合物(实施例48)，并公开了该化合物的抑制、调节和/或调控激酶信号传导的治疗活性(测定，表4，条目289)。实施例48从WO 2005/030140中的段落[0353]开始。化合物1的信息可从FDA在http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝208692(2016年12月19日最后访问)处获得，并且全部内容以引用方式并入本文。
在各种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物被配制用于以液体形式进行口服施用。当与固体形式(例如片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)或粉剂形式的制剂)相比时，包含式I的化合物或化合物1(所述式I的化合物或化合物1可以是(L)-苹果酸盐或(D)-苹果酸盐)的本发明的液体药物组合物可提供显著更小的患者间或患者内暴露变异性。例如，如在Nguyen,L.等人，“Pharmacokinetics of cabozantinib tablet andcapsule formulations in healthy adults,”(2016),Anti-Cancer Drugs 2016,27:669-678(其公开内容全文以引用方式并入本文)中所公布的，C最大、AUC0–t和AUC0–inf血浆药代动力学参数的值在研究参与者中是高度可变的，范围为(例如，对于20mg、40mg和60mg(游离碱当量，FBE)的卡博替尼片剂强度治疗，％CV分别为约48-72％、42-56％和38-41％。表1(摘自Nguyen,L.等人，本文引用的参考文献)汇总了当向健康患者给药单剂量140mg(游离碱当量，FBE)的卡博替尼或化合物1的苹果酸盐时发现的血浆PK参数。C最大、AUC0–t和AUC0–inf血浆药代动力学参数的值在研究参与者中是高度可变的(即，对于140mg(游离碱当量，FBE)的卡博替尼片剂和胶囊剂治疗，％CV分别为约54％、44％、46％和43％、37％和39％)。
表1.来自施用了含有140mg卡博替尼(游离碱当量，FBE)的单次口服剂量片剂或胶囊剂的健康个体的卡博替尼血浆药代动力学参数汇总。
AUC，血浆浓度-时间曲线下的面积；CL/F，口服清除率；CV，变异系数。
a治疗A(测试)：140mg剂量(2×20+1×100mg)的XL184(卡博替尼)片剂制剂；(n＝72)。
b治疗B(参考)：140mg剂量(3×20+1×80mg)的XL184(卡博替尼)胶囊剂制剂；(n＝72)。
c呈现了中值(最小,最大)。
在这些和其他实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以液体药物组合物的形式施用，其中所述液体药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方案中，式I的化合物是化合物1，或其药学上可接受的盐。
如本文所述的式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐包括所叙述化合物以及单独的异构体和异构体混合物。在每种情况下，式I的化合物包括所叙述化合物及其任何单独异构体或异构体混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。
在其他实施方案中，式I的化合物或化合物1可以是(L)-苹果酸盐(本文也称为S-苹果酸盐)，或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)。式I的化合物和化合物1的苹果酸盐在PCT/US2010/021194和美国专利申请序列号61/325095中公开，这些专利各自的全部内容以引用方式并入本文。
在其他实施方案中，式I的化合物可以是苹果酸盐。
在其他实施方案中，式I的化合物可以是(D)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，式I的化合物可以是(L)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可以是苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可以是(D)-苹果酸盐。
在其他实施方案中，化合物1可以是(L)-苹果酸盐。
在另一个实施方案中，苹果酸盐为化合物1的(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的结晶N-1形式，如美国专利申请序列号61/325095中所公开的。在另一个实施方案中，苹果酸盐为化合物1的(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的结晶N-2形式，如美国专利申请序列号61/325095中所公开的。在又一个实施方案中，苹果酸盐是化合物1的(L)苹果酸盐和/或(D)苹果酸盐的N-1形式和N-2形式的混合物，如美国专利申请序列号61/325095中所公开的。关于结晶对映异构体的性质，也参见WO 2008/083319，所述结晶对映异构体包括化合物1的(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的N-2结晶形式，和/或(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的N-1结晶形式。在PCT/US10/21194中充分描述了制备和表征此类形式的方法，该专利的全部内容以引用方式并入本文。
在一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。在另一个实施方案中，在施用前约2小时和施用后1小时，在禁食(即，不进食)下施用式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以液体制剂的形式每天口服施用一次。
在另一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以其游离碱或苹果酸盐形式以液体制剂口服施用。
在各种实施方案中，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的单剂量液体药物组合物提供了小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的患者间或患者内暴露变异性。在各种实施方案中，所述暴露由选自由以下项组成的组的非区室PK参数表示：AUC0–t、AUC0–24、AUC0–72、AUC0–inf、C最大、t最大、kel和t1/2。在一些实施方案中，当以单剂量的形式给药时，本发明的液体制剂提供小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的AUC0-t、AUC0-24、AUC0-72、AUC0-inf或C最大患者间或患者内变异性。在一些实施方案中，相对于含有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的片剂制剂，当以单剂量的形式给药时，本发明的液体制剂提供小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的AUC0-t、AUC0-24、AUC0-72、AUC0-inf或C最大患者间或患者内变异性。
在上述相关实施方案中，单剂量可包括单剂量为约：200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg或10mg的式I的化合物或化合物1，所述式I的化合物或化合物1可为(L)-苹果酸盐(在本文中也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)。在各种实施方案中，上述提及的单剂量包含卡博替尼。
所施用的式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量将变化。在一个实施方案中，在固定液体剂量体积内，例如在每单位剂量约1.0mL至约100mL、或例如约10mL至约100mL的体积中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以约1mg至约200mg、或约5mg至约175mg、或约10mg至约100mg(例如，190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg或15mg)的量施用。在另一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量以每单位体积190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg或15mg的量(等同于每日剂量或单位剂量，或每日剂量或单位剂量的某一分数或部分)施用，所述单位体积的范围为每剂量约1mL至约100mL，或约10mL至约100mL。在另一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量为以每单位体积约140mg、约80mg、约60mg、约40mg、或约20mg的量(等同于每日剂量或单位剂量，或每日剂量或单位剂量的某一分数或部分)施用，所述单位体积的范围为每单位剂量约1mL至约100mL、或约10mL至约100mL。在另一个实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量以每剂量(等同于每日剂量或单位剂量，或每日剂量或单位剂量的某一分数或部分)范围为约1mL至约100mL、或约10mL至约100mL的体积施用，其中每剂量含有约60mg、或约40mg、或约20mg的式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐，例如化合物1的(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)，和/或(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的N-1结晶形式。
在这些和其他实施方案中，式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐以其游离碱或苹果酸盐的形式以液体剂型，优选以每日剂量或单位剂量或所述每日剂量或单位剂量的某一分数或部分每天口服施用一次。在另一个实施方案中，化合物1以(L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐)的形式施用。在另一个实施方案中：
·施用至多且包括150mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括140mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括130mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括120mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括110mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或者
·施用至多且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约50％至约95％的PEG-400(w/w)、和/或约1％至约30％的TPGS(w/w)、和/或约0.5％至约20％的乙醇(w/w)的口服制剂。在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约70％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约20％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约15％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约80％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约15％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约10％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约85％的PEG-400(w/w)、和/或约10％的TPGS(w/w)、和/或约5％的乙醇(w/w)的口服制剂。
在这些和其他实施方案中，将包含化合物1的液体制剂在禁食下以其游离碱或苹果酸盐(例如，(L)-苹果酸盐，也称为S-苹果酸盐；或(D)-苹果酸盐，也称为R-苹果酸盐)的形式向有此需要的患者每天口服施用一次。在另一个实施方案中：
·施用至多且包括150mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括140mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括130mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括120mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括110mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括100mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括95mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括90mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括85mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括80mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括75mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括70mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括65mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括60mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括55mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括50mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括45mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括40mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括35mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括30mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括25mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括20mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括15mg的化合物1或其药学上可接受的盐；
·施用至多且包括10mg的化合物1或其药学上可接受的盐；或者
·施用至多且包括5mg的化合物1或其药学上可接受的盐，
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约50％至约95％的PEG-400(w/w)、和/或约1％至约30％的TPGS(w/w)、和/或约0.5％至约20％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约70％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约20％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约15％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约80％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约15％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约10％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约85％的PEG-400(w/w)、和/或约10％的TPGS(w/w)、和/或约5％的乙醇(w/w)的口服制剂。
在各种实施方案中，患有实体瘤(例如局部晚期或转移性的实体瘤)的患者可以用呈液体制剂形式的化合物1或其药学上可接受的盐治疗，所述液体制剂含有140mg、80mg、60mg、40mg或20mg的化合物1，所述化合物1在禁食下以其游离碱或苹果酸盐(例如，(L)-苹果酸盐，也称为S-苹果酸盐；或(D)-苹果酸盐，也称为R-苹果酸盐)的形式每天口服施用一次。
在各种实施方案中，患有实体瘤(例如局部晚期或转移性的实体瘤)的患者可以用卡博替尼(S)-苹果酸盐治疗，所述卡博替尼(S)-苹果酸盐在禁食下以包含卡博替尼(S)-苹果酸盐的液体剂型每天口服施用一次。
在另一实施方案中，将卡博替尼(S)-苹果酸盐在含有140mg、80mg、60mg、40mg或20mg的卡博替尼的液体药物组合物制剂中在禁食下每天口服施用一次。在另一实施方案中，如表1所示，将卡博替尼(S)-苹果酸盐在包含一种或多种赋形剂、载体或稀释剂的液体药物组合物中施用。取决于药物组合物的类型，药学上可接受的载体可以选自本领域已知的载体中的任何一种或组合。药学上可接受的载体的选择部分取决于要使用的所需施用方法。对于本公开的药物组合物，即式I的活性化合物或化合物1中的一者的活性化合物或结晶形式中的一者，载体应选择为基本上保持活性化合物的特定形式，而无论其是否为结晶。换句话说，载体不应实质上改变活性化合物的形式，载体也不应与活性化合物的形式不相容，诸如通过产生任何不期望的生物效应或以有害方式与药物组合物中的任何其他组分相互作用。用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于它们的批量制备和后续生产成单位剂型的已知技术被采用来制备本文公开的药物组合物，并描述于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，2005，D.B.Troy编辑，LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999,Marcel Dekker,New York中。组合物中使用的载体和赋形剂的量可以根据所使用的活性成分(即，式I的化合物或化合物I或其药学上可接受的盐)的量而成比例地变化。例如，在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约50％至约95％的PEG-400(w/w)、和/或约1％至约30％的TPGS(w/w)、和/或约0.5％至约20％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约70％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约20％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约15％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约80％至约90％的PEG-400(w/w)、和/或约5％至约15％的TPGS(w/w)、和/或约1％至约10％的乙醇(w/w)的口服制剂。
·在上述示例中的每一者中，将所述量的化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种载体掺混以制备含有例如约85％的PEG-400(w/w)、和/或约10％的TPGS(w/w)、和/或约5％的乙醇(w/w)的口服制剂。
合适的载体包括但不限于水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基甲酰胺；油，诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，以从而形成溶液或悬浮液。
本公开的液体药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂也可以用于本公开的药物组合物中。这些佐剂包括但不限于防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、加香剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能期望包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。如果需要的话，本公开的药物组合物还可含有少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂，诸如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和丁羟甲苯。药物组合物通常含有按重量计约0.5％至约99.5％的活性化合物或活性化合物的结晶形式，以及按重量计99.5％至0.5％的合适的药物赋形剂。在一个示例中，如本文所讨论的，组合物将为按重量计约1％至约75％的活性化合物，其余为合适的药物赋形剂或其他佐剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类剂型例如通过以下方法来制备：将本公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药物佐剂溶解、分散等在载体(诸如水、盐水、水性葡萄糖、甘油、聚乙二醇(PEG)、乙醇等)中；以及进一步包含增溶剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，以从而形成溶液或悬浮液。
除活性化合物外，混悬剂还可以包含悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物，等等。
表2.含有卡博替尼(S)-苹果酸盐的液体制剂的示例。
在另一个实施方案中，卡博替尼(S)-苹果酸盐每天口服施用一次。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为140mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为120mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为80mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为60mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为40mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(S)-苹果酸盐的量为20mg。
在另一个实施方案中，卡博替尼(R)-苹果酸盐每天口服施用一次。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为140mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为120mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为80mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为60mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为40mg。
在另一个实施方案中，每天口服施用一次的卡博替尼(R)-苹果酸盐的量为20mg。
在另一个实施方案中，化合物1在如下表3中所提供的液体药物组合物中以其游离碱或苹果酸盐(例如，(L)-苹果酸盐，也称为S-苹果酸盐；或(D)-苹果酸盐，也称为R-苹果酸盐)每天口服施用一次。
表3.含有卡博替尼(S)-苹果酸盐的液体制剂的示例。
| 成分 | (％w/w) |
| 化合物1 | 0.73 |
| 聚乙二醇400(PEG 400) | 84.30 |
| d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) | 9.92 |
| 乙醇 | 4.96 |
| 调味剂 | 0.10 |
| 总计 | 100 |
在另一个实施方案中，化合物1在如下表4中所提供的液体药物组合物中以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))每天口服施用一次。
表4.含有卡博替尼(S)-苹果酸盐的液体制剂的示例。
在另一个实施方案中，化合物1以如下表5中所提供的液体剂量以其游离碱或苹果酸盐((L)-苹果酸盐(也称为S-苹果酸盐)或(D)-苹果酸盐(也称为R-苹果酸盐))每天口服施用一次。
表5.含有卡博替尼(S)-苹果酸盐的液体制剂的示例。
上面提供的液体剂型中的任一者都可以根据所需的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量进行调节。因此，可以按比例调节每种制剂成分的量，以如先前段落中所述提供含有各种量的化合物1或其药学上可接受的盐的液体制剂。在另一个实施方案中，所述制剂可含有20mg、40mg、60mg或80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
液体药物组合物的示例性施用和实体瘤的治疗
通过有效抑制包括MET、VEGFR和AXL在内的RTK，卡博替尼已经被证明作为单一药剂在晚期UC和RCC中均具有临床活性。
目的：该研究的主要目的是：(1)确定单次口服给药175mg的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，尿液和粪便中14C放射性的排泄时程；(2)确定作为施用剂量百分比的14C放射性回收率；(3)确定在施用研究药物后的选定时间点处作为血浆和尿液中的XL184存在的14C放射性的百分比；以及(4)评定含有100μCi[14C]-XL184的175mg单剂量XL184(L-苹果酸盐)在健康男性受试者中的安全性。该研究的次要目的是：(1)确定单次口服给药研究药物后健康男性受试者中14C放射性和XL184的血浆药代动力学；(2)确定随时间变化全血中与红细胞相关的14C放射性的百分比；以及(3)评估血浆和尿液中XL184的任何显著代谢产物或降解产物的量和可能结构。
在此示例中，将不会解决上面列出的以下PK目的：
主要目的(3)：确定在施用研究药物后的选定时间点处作为血浆和尿液中的XL184存在的14C放射性的百分比；
次要目的(3)：评估血浆和尿液中XL184的任何重要代谢产物或降解产物的量和可能结构。
该研究已按计划完成。
方法：这是一项在健康男性志愿者中进行的开发标签、单剂量、单中心、质量平衡的1期研究。存在两个研究期：筛选期和研究期，在筛选期过程中受试者接受评定以确定他们是否有资格进行研究，研究期从受试者被录用进入Celerion诊所时的第-1天(“入组(check-in)”日)开始。受试者接受旨在在第1天的0小时处含有总计175mg的XL184(L-苹果酸盐)和100μCi的14C的计算出的单次口服剂量；最初，他们将留在诊所直到在第28天的早晨完成所有预定的给药后程序。或者，如果有闪烁计数器，则如果满足任一以下条件，则可以在第28天之前以个体为基础让受试者离开：(1)尿液和粪便中回收了施用放射性的≥90％(考虑呕吐物中的放射性(如果适用的话))；或者(2)连续2天每天的总排泄放射性为施用剂量的1％或更少，并且已回收施用放射性的≥85％。然而，需要在第28天之前从诊所离开的受试者必须返回诊所进行所有剩余的预定药代动力学血液采样和第28天安全性评定。到第28天为止不符合放射性释放标准的受试者可能被要求限制在诊所内，或者继续在家中收集尿液和粪便(每天将样品送回诊所)达至多另外7天(直到第35天)。由于事实上到第35天为止受试者仍未达到释放标准，因此受试者被给予退出研究或完成具有尿液及粪便收集和每日不良事件(AE)询问的另外14天收集期(无论是在诊所还是作为每日访诊者)的选项。在第49天预定的事件结束后，所有受试者的所有尿液和粪便收集都停止，而无论回收的总放射剂量的百分比如何。
(计划的和分析的)受试者数目：计划8名受试者，且分析8名受试者
诊断和主要资格标准：健康成年人，年龄在19至55岁之间，筛查且记录的淀粉酶或脂肪酶水平低于正常上限，每天至少排便一次，并且筛查时没有尿路梗阻或排尿困难的迹象。
测试产品、剂量和施用模式以及批号：制备含有[14C]-XL184(100μCi剂量)的XL184(L-苹果酸盐)作为给药溶液。分析每种给药溶液的放射性含量(闪烁计数器计数)、放射化学纯度和XL184浓度。由诊所工作人员在第1天的0小时处施用单剂量的口服溶液。剂量通过闪烁小瓶给予。给药后，将闪烁小瓶用室温蒸馏水冲洗3次，并向受试者施用冲洗液。确定每个给药小瓶的残留放射性。对于每个受试者，所施用的包含放射性标记的研究药物的液体、冲洗液和给予以用于给药的水(除冲洗液外)的总体积均相同。
治疗持续时间：向每位受试者给药含有[14C]-XL184(100μCi)的175mg单次剂量的XL184(L-苹果酸盐)口服溶液。
参考疗法、剂量和施用模式，以及批号：不适用。
评估标准：
功效：不适用(在本研究中未测量功效)
药代动力学：在给药后的指定时间时收集系列血液、尿液和粪便。在数据允许的情况下，包括：使用线性梯形求和计算的从时间零到时间t的浓度-时间曲线下的面积，其中t是最后可测量浓度的时间(AUC0-t)；使用线性梯形求和计算的从时间零到时间24小时的浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24)；使用线性梯形求和计算的从时间零到时间72小时的浓度-时间曲线下的面积(AUC0-72)；从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积，AUC0-inf＝AUC0-t+Ct/kel，其中kel是最终消除速率常数并且Ct是最后可测量的浓度(AUC0-inf)；观察到的最大浓度(C最大)；最大浓度的时间(t最大)；通过对数浓度对比时间曲线的末端线性部分的线性回归而计算的表观最终消除速率常数(kel)；以及计算为ln(2)/kel(t1/2)的表观最终消除半衰期在内的标准非区室药代动力学参数是根据血浆和全血中的放射性数据计算的，并且包括AUC0-t、AUC0-24、AUC0-inf、C最大、t最大、kel和t1/2在内的标准非区室药代动力学参数是根据血浆中的XL184和/或代谢产物的浓度计算的。
在数据允许的情况下，包括：尿液浓度(C尿液)；在每个收集间隔期间排泄的量，计算为C尿液×尿液体积；肾清除率；尿液中排泄的剂量的累积量；在收集间隔内尿液中回收的百分比；以及尿液中回收的剂量的累积百分比在内的药代动力学参数是根据尿液中的XL184和代谢产物的浓度计算的。粪便浓度(C粪便)；在每个收集间隔内排泄的量，计算为C粪便×粪便重量；粪便中排泄的剂量的累积量；在收集间隔内粪便中回收的剂量的百分比；以及粪便中回收的剂量的累积百分比，也是根据粪便中的XL184和代谢产物的浓度计算的。
质量平衡被计算为在尿液和粪便中回收的总施用放射剂量的百分比。为了计算质量平衡，将施用的放射活性的量定义为给药溶液中的总放射活性减去由于呕吐(如果有发生的话)、吸收到给药小瓶等而引起的任何放射性损失。
为了确定随时间推移全血中与红细胞有关的放射性的百分比(ETR；仅针对收集全血的时间点计算)，计算以下内容：
在特定的比较时间点针对血细胞比容调整的血浆对比全血中14C放射性的量(ETR＝Xe/Xb＝1-[Cp*(1-Hct)/Cb]，其中Xe和Xb分别代表红细胞或全血中的放射性量。将第-1天、第2天和第4天的血细胞比容值取平均以用于该计算。
安全性：安全性评估包括对AE、生命体征、心电图(ECG)、实验室测试和伴随用药的评定。研究者评估不良事件的严重性、严重度等级以及与研究治疗的关系。严重度等级由美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准(National Cancer Institute CommonTerminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0版定义。
将不良事件术语使用《药事管理的标准医学术语集》进行标准化，并按系统器官分类和优选术语制表。
代谢谱分析：有关代谢谱分析的细节由QPS,LLC另函邮寄准备。结果将单独报告。
统计方法：
功效：不适用(功效在本研究中未测量)。
药代动力学：使用描述性统计(例如，平均值、中值、标准偏差[SD]、变异系数(CV)、平均值的标准误差、几何平均值、最小值、最大值和样品量)汇总了上面确定的药代动力学参数。没有计算推理统计。确定每个收集期内血浆、全血、尿液和粪便中的放射性碳浓度。为了确定随时间推移全血中与红细胞相关的放射性的百分比(仅针对收集全血的时间点计算)，计算以下项：在特定比较时间点针对血细胞比容调节的血浆对比全血中的放射性的量(ETR＝Xe/Xb＝1-[Cp*(1-Hct)/Cb]，其中Xe和Xb分别代表红细胞或全血中的放射性的量。将第-1天、第2天和第4天的血细胞比容值取平均以用于该计算。
安全性：汇总并在适当时列出了AE和其他安全数据。呈现了实验室值以允许评估基线后的变化。没有正式分析安全数据。
没有执行任何期中分析。
结果汇总：
受试者处置：
向八名受试者进行给药；一名受试者跟踪37天，然后撤回同意，而七名受试者跟踪49天进行尿液和粪便收集，并且七名受试者中的一名选择最后14天延长期在家中收集。
药代动力学结果：
放射性回收
在下表中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)后，尿液和粪便中总放射性的累积回收率(作为剂量的百分比)的汇总。
在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后尿液和粪便中总放射性的累积回收率(作为剂量的百分比)的汇总(平均值±SD和％CV)如下表6中所示。
表6.总放射性的累积回收率.
在48天内实现了为81.09％的平均放射性回收率，并且放射性主要在粪便中被清除(53.79％)，并且其余部分在尿液中被清除(27.29％)。在给药后第28天之后，在粪便和尿液中回收了总平均放射性的小于1％。
血浆和全血中的放射性
在下表中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]XL184(100μCi))的XL184(L-苹果酸盐)之后血浆和全血的关于总放射性的药代动力学参数的汇总。
在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]XL184(100μCi))的XL184(L-苹果酸盐)之后血浆和全血的关于总放射性的药代动力学参数的汇总(平均值±SD和％CV)如下表7中所示。
表7.单次口服施用175mg的XL184后血浆和全血的关于总放射性的药代动力学参数
a：中值(范围)；NR：不可报告的(因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80)；NA：不适用C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；ngEq为产生测量或计算量的总放射性所需的XL184游离碱的等同量；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期。
单次口服剂量后，在约2小时(中值)处实现了血浆和全血中的峰值放射性，其中平均C最大分别为2000ngEq/mL和1200ngEq/mL。血浆中总放射性的平均消除半衰期值为269小时。血浆中全身性暴露的平均值(AUC0-24和AUC0-72)为全血中的平均值的约1.6倍。
红细胞和全血中存在的放射性
单次给药后72小时内，相对于全血，红细胞中存在的总平均放射性浓度百分比的范围为0.174±4.51至12.3±3.71，表明放射性主要存在于血浆中，而不与红血细胞明显相关。
血浆中XL184及其代谢产物的药代动力学参数
通过经验证的LC/MS/MS方法在来自单次口服施用175mg的含有[14C]XL184(100μCi)的XL184后的健康男性受试者的血浆样品中测量XL184和代谢产物XL184半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184硫酸盐和对氟苯胺(p-FA)。所有受试者在所有时间点的p-FA浓度均低于定量下限。在下表中呈现了XL184和代谢产物XL184半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184硫酸盐的血浆药代动力学参数的汇总。
在单次口服施用175mg含有[14C]XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后，通过经验证的LC/MS/MS方法测定的XL184和选定代谢产物的血浆药代动力学参数的汇总(平均值±SD和％CV)如下表8中所示。
表8.单次口服施用175mg的XL184后，XL184和选定代谢物的血浆药代动力学参数
a：中值(范围)；b：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比率；
c：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+3种测量的代谢产物)的比率；NA：不适用；
C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；
AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期。
血浆中的主要循环化合物是XL184，XL184在口服施用后被迅速吸收并且相对缓慢地清除。单次口服剂量之后，血浆中XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均峰值浓度分别在约1.49小时、18.99小时、13.50小时和24.00小时(中值)处实现，具有的平均C最大分别为1250ng/mL、52.9ng/mL、118ng/mL和236ng/mL。XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均估计消除半衰期分别为102小时、91.8小时、89.2小时和86.0小时。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为9.93％、15.0％和42.9％。母体和代谢产物XL184半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+3种测量的代谢产物)分别为60.2％、5.97％、8.82％和25.0％。
安全性结果：
在研究期间没有报告死亡、其他SAE、由于AE导致的中止，或其他重大AE。给药4小时内无受试者呕吐。6名受试者(75％)报告有总共36次TEAE，大多数TEAE的严重度是轻度的(CTCAE 1级)。例外是一个与治疗有关的头晕事件，其严重度为中度(CTCAE 2级)。大多数TEAE(31/36，86％)在1至3天内消退。
除了在三名(37.5％)受试者中均报告了优选术语“头痛”和“肠胃气胀”外，所有其他优选术语均各自仅在一名受试者中报告。五名受试者(62.5％)报告有TEAE，所述TEAE被评定为与研究治疗相关。
任何实验室值相对于基线均无临床上显著的变化。在生命体征或ECG评估方面未注意到有明显的研究结果。
结论：尽一切努力使受试者留在诊所中，以获得施用放射性的90％回收率。
在口服施用175mg单次剂量的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，在48天内实现了为81.09％的平均总放射性回收率。在给药后第28天之后，粪便和尿液中回收了总平均放射性的小于1％。放射性主要在粪便中被清除：(53.79％)，其余部分在尿液中被清除(27.29％)。在约2小时(中值)处实现了血浆和全血中的峰值放射性，其中平均C最大分别为2000ngEq/mL和1200ngEq/mL。测定出血浆中总放射性的消除半衰期的平均值为269小时。血浆中全身性暴露的平均值(AUC0-24和AUC0-72)为全血中的平均值的约1.6倍。相对于全血与红细胞相关的平均总放射性浓度百分比表明，放射性主要存在于血浆中，而不与红血细胞明显相关。
血浆中的主要循环化合物是XL184，XL184在口服施用后被迅速吸收并且相对缓慢地清除。单次口服剂量之后，血浆中XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184硫酸盐的平均峰值浓度分别在约1.49小时、18.99小时、13.50小时和24.00小时(中值)处实现，具有的平均C最大分别为1250ng/mL、52.9ng/mL、118ng/mL和236ng/mL；平均估计消除半衰期分别为102小时、91.8小时、89.2小时和86.0小时。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为9.93％、15.0％和42.9％。母体和代谢产物XL184半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+3种测量的代谢产物)分别为60.2％、5.97％、8.82％和25.0％。
该治疗被良好耐受。没有死亡、其他SAE、由于AE导致的中止，或其他重大AE。6名受试者(75％)报告有总共36次TEAE，大多数TEAE的严重度是轻度的(CTCAE 1级)，没有一次TEAE是严重的。除了在三名(37.5％)受试者中均报告了优选术语“头痛”和“肠胃气胀”外，所有其他优选术语均各自仅在一名受试者中报告。大多数TEAE是暂时性的，并在1至3天内消退。没有明显的临床实验室发现，或其他安全性问题。
实施方案
通过以下非限制性实施方案进一步限定了本发明。
实施方案1.一种液体药物制剂，所述液体药物制剂包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；并且
Q为CH或N。
实施方案2.根据实施方案1所述的液体药物组合物，其中所述式I的化合物是化合物1或其药学上可接受的盐。
实施方案3.根据实施方案2所述的液体药物组合物，其中化合物1为L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)。
实施方案4.根据实施方案2所述的液体药物组合物，其中化合物1是D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的液体制剂组合物，其中在所述液体制剂中存在的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约200mg。
实施方案6.根据实施方案5所述的液体药物组合物，其中在所述液体制剂中存在的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量为约60mg、或约40mg、或约20mg的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐。
实施方案7.根据实施方案1所述的液体药物组合物，其中在施用单剂量的所述液体药物组合物后，相对于片剂制剂((AUC0-t的％CV为约44％，而AUC0-inf的％CV为约46％；参考文献：Nguyen等人，2016 Anticancer Drugs 27:669-78)，所述液体制剂提供较小的受试者间暴露变异性(AUC0-t和AUC0-inf的％CV均为约10％；参考文献：Lacy等人，2015 DMD 43:1190-1207)。
实施方案8.一种治疗局部晚期或转移性的实体瘤的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的液体药物组合物：
或包含所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的液体药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；并且
Q为CH或N，
并且其中相对于片剂制剂((AUC0-t的％CV为约44％，而AUC0-inf的％CV为约46％；参考文献：Nguyen等人，2016 Anticancer Drugs 27:669-78)，向所述患者施用单剂量的所述液体药物组合物提供较小的受试者间暴露变异性(AUC0-t和AUC0-inf的％CV均为约10％；参考文献：Lacy等人，2015 DMD 43:1190-1207)。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中所述式I的化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中化合物1以L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)的形式施用。
实施方案11.根据实施方案9所述的方法，其中化合物1以D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)的形式施用。
实施方案12.根据实施方案8-11中任一项所述的方法，其中所述局部晚期或转移性的实体瘤是晚期UC或RCC。
实施方案13.根据实施方案9所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在液体药物组合物中每天一次在禁食下以100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的量向所述患者施用。
实施方案14.根据实施方案13所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在液体药物组合物中每天一次在禁食下以60mg、40mg或20mg的量向所述患者施用。
实施方案15.根据实施方案9-14中任一项所述的方法，其中在用包含化合物1或其药学上可接受的盐的所述液体药物组合物治疗的患者中观察到了完全的血清学应答。
实施方案16.根据实施方案9-14中任一项所述的方法，其中在用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的患者中观察到了部分血清学应答。
实施方案17.根据实施方案9-14中任一项所述的方法，其中在用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的患者中观察到了稳定的疾病。
制备化合物1
制备1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(化合物A-1)
在25℃下将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯(1.05当量)在约8体积的乙酸异丙酯中的溶液处理5小时。然后将所得混合物用4-氟苯胺(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)在乙酸异丙酯(2体积)中的溶液处理1小时。将产物浆液用5N NaOH溶液(5体积)猝灭，并弃去水相。将有机相用0.5N NaOH溶液(10体积)萃取，并将碱性萃取物用庚烷(5体积)洗涤，随后用30％HCl溶液酸化以得到浆液。通过过滤分离出化合物A-1。
使用1,1-环丙烷二羧酸作为限量试剂以1.00kg规模制备化合物A-1，以提供1.32kg的化合物A-1(77％分离产率；84％质量平衡)，纯度为99.92％(HPLC)并且测定为100.3％。
制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺(化合物1)及其(L)-苹果酸盐
在方案1中描绘了可用于制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺及其(L)-苹果酸盐的合成路径。
方案1
在方案2中描绘了可用于制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰亚胺及其(L)-苹果酸盐的另一合成路径。
方案2
制备4-氯-6,7-二甲氧基-喹诺酮
向反应器中依次装入6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。将所得混合物加热到约60℃，并加入三氯氧化磷(POCl3，130.6kg)。加入POCl3之后，将反应混合物的温度升至约77℃。当通过过程中高效液相色谱[HPLC]分析测得剩余起始材料的少于3％时，认为反应完全(约13小时)。将反应混合物冷却至约2℃至7℃，然后猝灭至二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26％NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冷却溶液中。将所得混合物加温至约20℃至25℃，并分离各相。将有机相通过AW hyflo super-cel NF床(Celite；5.4kg)过滤，并将滤床用DCM(118.9kg)洗涤。将合并的有机相用盐水(282.9kg)洗涤，并与水(120L)混合。分离各相，并将有机相通过真空蒸馏浓缩以去除溶剂(约95L的残余体积)。将DCM(686.5kg)加入到含有有机相的反应器中，并通过真空蒸馏浓缩以去除溶剂(约90L的残余体积)。然后装入甲基叔丁基醚(MTBE，226.0kg)，并将混合物的温度调节至-20℃至-25℃且保持2.5小时，从而产生固体沉淀物，然后将所述固体沉淀物过滤，用正庚烷(92.0kg)洗涤，并在过滤器上在约25℃下于氮气下干燥，以得到标题化合物(35.6kg)。
制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺
在20-25℃下将溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMA，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)装入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反应器中。然后将该混合物加热到100-105℃达约13小时。在如使用过程中HPLC分析(剩余起始材料的小于2％)所确定认定反应完全后，将反应器内容物在15至20℃下冷却，并以一定速率装入水(预冷却，2至7℃，587L)以维持15℃至30℃的温度。将所得固体沉淀物过滤，用水(47L)和DMA(89.1kg)的混合物洗涤，最后用水(214L)洗涤。然后将滤饼在过滤器上在约25℃下干燥，以得到粗制的4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(湿重为59.4kg，根据LOD计算的干重为41.6kg)。将粗制的4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺在四氢呋喃(THF，211.4kg)和DMA(108.8kg)的混合物中回流(约75℃)约1小时，然后冷却至0℃至5℃，并老化约1小时，在此时间之后将固体过滤，用THF(147.6kg)洗涤，并在约25℃下在过滤器上真空干燥，以得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(34.0kg)。
替代制备4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)，4-氨基苯酚(30.8kg)和叔戊醇钠(1.8当量)88.7kg，35重量％的THF溶液)装入反应器中，然后装入N,N-二甲基乙酰胺(DMA，293.3kg)。然后将该混合物加热到105至115℃达约9小时。在如使用过程中HPLC分析(剩余起始材料的小于2％)所测定认定反应完全后，将反应器内容物在15至25℃下冷却，并在两小时的时段内加入水(315kg)，同时保持温度在20℃与30℃之间。然后将反应混合物在20℃至25℃下搅拌另外一小时。将粗产物通过过滤收集，并用88kg水和82.1kg DMA的混合物洗涤，然后用175kg水洗涤。将产物在过滤干燥器上干燥53小时。LOD显示小于1％w/w。
在替代程序中，使用1.6当量的叔戊醇钠，并将反应温度从110℃升高到120℃。此外，将冷却下来的温度升高到35℃至40℃，并将加入水的起始温度调节至35℃至40℃，允许放热至45℃。
制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯
以一定速率将草酰氯(12.6kg)加入到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸(22.8kg)在THF(96.1kg)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF；0.23kg)的混合物中的溶液中，使得批料温度不超过25℃。该溶液无需进一步处理即可用于下一步骤。
替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯
向反应器中装入1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸(35kg)、DMF(344g)和THF(175kg)。将反应混合物调节至12至17℃，然后在1小时的时段内向该反应混合物中装入19.9kg的草酰氯。将反应混合物在12℃至17℃下保持搅拌3至8小时。该溶液无需进一步处理即可用于下一步骤。
制备环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
以一定速率将来自上一步骤的含有1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯的溶液加入到化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)在THF(245.7kg)和水(116L)中的混合物中，使得批料温度不超过30℃。在反应完全(在约20分钟内)时，加入水(653L)。将混合物在20℃至25℃下搅拌约10小时，这导致产物沉淀。将产物通过过滤回收，用预制的THF(68.6kg)和水(256L)的溶液洗涤，并首先在过滤器上在约25℃下于氮气下干燥，然后在约45℃下真空干燥，以得到标题化合物(41.0kg，38.1kg，基于LOD计算)。
替代制备环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺
向反应器中加入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(35.7kg，1当量)，然后加入THF(412.9kg)。向反应混合物中装入K2CO3(48.3kg)在水(169kg)中的溶液。将上述替代制备1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯中所述的酰基氯溶液转移到含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的反应器中，同时将温度保持在20℃至30℃之间达至少两个小时。将反应混合物在20℃至25℃下搅拌至少三个小时。然后将反应温度调节至30至25℃，并搅拌混合物。停止搅拌，并使混合物的各相分离。去除并弃去下部的水相。向剩余的上层有机相中加入水(804kg)。将反应在15至25℃下保持搅拌至少16小时。
产物沉淀。将产物过滤，并分两部分用水(179kg)和THF(157.9kg)的混合物洗涤。将粗产物真空干燥至少两个小时。然后将干燥的产物吸收在THF(285.1kg)中。将所得的悬浮液转移到反应容器中并搅拌直至悬浮液变成澄清(溶解的)溶液，这需要加热至30℃至35℃达约30分钟。然后将水(456kg)以及SDAG-1乙醇(20kg，在两小时内用甲醇变性的乙醇)加入到溶液中。将混合物在15℃至25℃下搅拌至少16小时。将产物过滤，并分两部分用水(143kg和126.7kg THF(143kg)的混合物)洗涤。将产物在最高温度设定点40℃下干燥。
在另一种方法中，将酰氯形成过程中的反应温度调节至10℃至15℃。将重结晶温度从15℃至25℃改变为45℃至50℃保持1小时，然后在2小时内冷却到15℃至25℃。
制备环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺、卡博替尼(L)苹果酸盐
将环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)和水(37.3kg)装入反应器中，并将该混合物加热至回流(约74℃)达约2小时。将反应器温度降低到50℃至55℃，并过滤反应器内容物。将上述这些顺序步骤以相似量的环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)开始重复另外两次。在约74℃下将合并的滤液在大气压力下使用MEK(1133.2kg)(近似残余体积为711L；KF<0.5％w/w)共沸干燥。将反应器内容物的温度降低到20℃至25℃并保持约4小时，从而产生固体沉淀物，将所述固体沉淀物过滤，用MEK(448kg)洗涤，并在50℃下真空干燥，以得到标题化合物(45.5kg)。
替代制备环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺、(L)苹果酸盐
将环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-苹果酸(17.2kg)、甲基乙基酮(658.2kg)和水(129.1kg)加入到反应器中，并将混合物加热到50℃至55℃达约1小时至3小时，然后在55℃至60℃下加热另外4小时至5小时。将混合物通过滤过1μm滤筒过滤来澄清。将反应器温度调节至20至25℃，并在150mm Hg至200mm Hg下以55℃的最大夹套温度真空蒸馏至558L至731L的体积范围。
在分别装入380kg和380.2kg甲基乙基酮的条件下，执行真空蒸馏另外两次。在第三次蒸馏后，通过以下方式将批料的体积调节为18v/w的环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺：装入甲基乙基酮(159.9kg)以得到880L的总体积。通过调节甲基乙基酮(245.7kg)来进行附加的真空蒸馏。将反应混合物在20℃至25℃下保持适度搅拌至少24小时。将产物过滤，并分三部分用甲基乙基酮(415.1kg)洗涤。将产物以45℃的夹套温度设定点真空干燥。
在另一种方法中，加入次序发生变化，使得将溶于水(129.9kg)中的L-苹果酸(17.7kg)溶液添加入到环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟-苯基)-酰胺(48.7kg)在甲基乙基酮(673.3kg)中的溶液中。
实施例1.在健康男性受试者中单次口服施用175mg的[14C]-卡博替尼(100μCi)后卡博替尼(L-苹果酸盐)的质量平衡研究的I期研究
1.背景和基本原理
1.1背景
多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和检查点抑制免疫疗法代表了两种系统性模态，这两种系统性模态已在过去几年的抗癌治疗最近进展中起到了重要作用。两种疗法均已显示出广泛的临床效应，从而导致了针对多种肿瘤类型的新批准治疗选项，所述多种肿瘤类型包括肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等。这些治疗类型作为具有独特作用机制的单一剂的成功自然引起了人们的兴趣来评估TKI与检查点抑制剂的组合，以寻求进一步可能的协同抗癌临床效应。
XL184是一种新的化学实体，其可抑制参与肿瘤生长和新血管生成的多种受体酪氨酸激酶。XL184的主要靶标是肝细胞生长因子受体蛋白(MET)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，并在转染(RET)原癌基因期间重排。
如在啮齿动物模型和非啮齿动物模型中的药代动力学(PK)研究所证明，XL184是可口服生物利用的。在体内靶标调控研究中，向小鼠施用XL184导致了对MET、VEGFR2和RET的剂量依赖性抑制(Yakes等人，2011)。免疫组织化学研究表明了在施用XL184后24小时内对内皮、血管破裂和肿瘤细胞死亡的快速效应。在多种肿瘤模型中，在XL184治疗后，这种效应转化为明显的肿瘤生长抑制。另外，在测试的模型(人甲状腺髓样癌、人乳腺癌和大鼠神经胶质瘤)中，观察到了明显的肿瘤消退。
已经报道了在多种肿瘤情况下使用XL184的临床活性，并且该药物目前正被开发用于肿瘤学。
1.简介
执行对血浆、全血、尿液和粪便浓度以及总放射性数据的药代动力学(PK)和统计分析，并在研究XL184-012的临床药代动力学报告中进行了报告。
2.研究目的
该研究的目的是：
(1)确定单次口服剂量的研究药物后健康男性受试者尿液中14C放射性排泄的时程。
(2)确定单次口服剂量的研究药物后健康男性受试者粪便中14C放射性排泄的时程。
(3)确定14C放射性的回收率(作为施用剂量的百分比)。
(4)确定在单次口服剂量的研究药物后健康男性受试者中14C放射性的血浆药代动力学(PK)。
(5)确定在单次口服剂量的研究药物后健康男性受试者中14C放射性的全血药代动力学(PK)。
(6)确定随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性的百分比。
(7)在单次口服剂量的研究药物后，通过LC/MS/MS确定健康男性受试者中XL184及其代谢产物的血浆药代动力学(PK)。
(8)在单次口服剂量的研究药物后，使用放射-定量方法确定健康男性受试者中XL184及其代谢产物的尿液药代动力学(PK)。
(9)在单次口服剂量的研究药物后，使用放射-定量方法确定健康男性受试者中XL184及其代谢产物的粪便药代动力学(PK)。
(10)在单次口服剂量的研究药物后，使用放射-定量方法确定健康男性受试者中XL184及其代谢产物的血浆药代动力学(PK)。
3.调查研究计划
3.1研究设计的概要
该研究的临床阶段从2011年3月15日起一直进行到2011年6月7日。该研究被设计为在一个美国研究中心对8名健康男性受试者进行的非盲、单剂量、质量平衡的研究。附加受试者将仅招募用于替代在受试者的呕吐物、尿液和粪便中回收到放射性剂量的至少85％之前退出研究的任何给药的受试者。该研究的主要终点是尿液和粪便中14C放射性排泄的时程；14C放射性总剂量的回收百分比；以及在选定时间点血浆和全血中作为XL184存在的14C放射性的百分比。
受试者接受计算出的单次口服剂量，该计算出的单次口服剂量旨在包含总共175mg的含有100μCi的14C的XL184(L-苹果酸盐)。
3.1.1被调查研究的产品的身份
3.2药代动力学评估和代谢谱分析样品
3.2.1血液样品采集
血浆
在给药前(给药前15分钟内)和在给药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、8小时、14小时、24小时、48小时、72小时、120小时、144小时、168小时、240小时、336小时、408小时、504小时和648小时处收集用于分析总放射性(各10mL)和用于对XL184和/或代谢产物浓度(各3mL)进行PK分析的血浆血液样品。在给药前(给药前15分钟内)和在给药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、8小时、14小时、24小时、72小时、168小时、336小时、504小时和648小时处收集用于可能的代谢谱分析(各10mL)的血浆血液样品。在研究开始之前，Celerion闪烁实验室和执行供应给Celerion诊所的XL184/代谢产物分析和代谢谱分析的实验室(QPS,LLC)完成关于样品的收集、分析所需的等分试样体积、处理、加工和运输(如果适用的话)的书面指导说明。对收集用于放射性分析的所有样品进行总放射性分析。
如果血浆样品中存在放射性，则在选定时间点对单独样品的由发起者测定的XL184和/或代谢产物含量以及代谢谱分析进行分析。
全血
在给药前15分钟内和给药后1小时、2小时、4小时、8小时、14小时、24小时和72小时处收集用于全血总放射性分析的血液样品(4mL)。在研究开始之前，供应Celerion诊所的Celerion闪烁实验室完成关于样品的收集、处理和加工的书面指导说明。使用收集的样品确定随时间推移全血中与红细胞相关的放射性百分比(仅针对收集全血的时间点计算)。
3.2.2尿液
收集尿液样品以用于分析总放射性，以及用于可能分析XL184和/或代谢产物和可能的代谢谱分析。要求受试者在给药预剂量的样品之前约60分钟内排空膀胱。在给药后0至8小时和8至24小时的时间间隔内收集样品，然后以24小时的时间间隔继续进行样品收集直到第49天。对于符合提前释放标准的受试者，采样可在出院后停止。到1152个小时(第49天)有六名受试者在该诊所中。一名受试者在以816小时时间间隔(第35天)进行收集后离开诊所，并被允许在1152小时内在家中收集排泄物。一名受试者在以864小时时间间隔(第37天)进行收集之后离开诊所，并且不再提供排泄物样品。
在收集间隔期间将尿液冷冻。如果可能的话，指示受试者在每个收集期结束时小便。记录每个时间间隔收集的总体积。在每个收集时间间隔结束时，将尿液混合以使任何沉淀物悬浮，并取出适量的等分试样。在准备了必要的等分试样之后，将剩余的样品销毁。
在研究开始之前，Celerion闪烁实验室和执行供应给Celerion诊所的XL184/代谢产物分析和代谢谱分析的实验室(QPS,LLC)完成关于样品的收集、分析所需的等分试样体积、处理、加工和运输(如果适用的话)的书面指导说明。分析所收集的所有样品的放射性。如果尿液样品中存在放射性，则可以在选定时间点对单独样品的由发起者测定的XL184和/或代谢产物含量以及代谢谱分析进行分析。
3.2.3粪便
要求受试者在入组时携带给药前的粪便样品(在入组的24小时内产生的)。在受试者入组与给药之间产生的粪便也收集用于给药前样品，并且将最接近给药时产生的样品用作给药前样品。以24小时时间间隔收集给药后的粪便直到第49天早晨。对于符合提前释放标准的受试者，采样可在出院后停止。到1152个小时(第49天)有六名受试者在该诊所中。一名受试者在以816小时时间间隔(第35天)进行收集后离开诊所，并被允许在1152小时内在家中收集粪便。一名受试者在以864小时时间间隔(第37天)进行收集之后离开诊所，并且不再提供排泄物样品。
对于每个受试者，将来自各24小时时间间隔的多个粪便样品合并到预先称重的广口聚丙烯/聚乙烯容器中，并进行适当标记。对于每个时间间隔，将粪便样品称重以确定最终粪便重量。将每个样品匀浆化成浆液(约20％的水悬浮液)，从中取出所需的等分试样。
在研究开始之前，Celerion闪烁实验室和执行供应给Celerion诊所的XL184/代谢产物分析和代谢谱分析的实验室(QPS,LLC)完成关于样品的收集、分析所需的等分试样体积、处理、加工和运输(如果适用的话)的书面指导说明。分析所收集的所有样品的放射性。如果粪便样品中存在放射性，则在选定时间点对单独样品的由发起者测定的XL184和/或代谢产物含量以及代谢谱分析进行分析。
3.2.4呕吐
如果在给药后4小时内发生呕吐，则将呕吐物收集(如果可能的话)并存储以用于潜在的闪烁计数。呕吐物应已称重(重量记录在CRF中)；标有受试者编号、时间和日期；并置于设定在-20℃±10℃的冰箱中，直到可以分析其放射性为止。
如果在给药后4小时内发生呕吐，则更换该受试者，并且不允许对该相同受试者进行重新给药。如果在该受试者的呕吐物中回收的放射性为总施用放射性的≥85％，则该受试者应出院。然而，如果在呕吐物中回收的放射性<总施用放射性的85％，则可能在整个研究过程中已经根据发起者的判断对该受试者产生的尿液和粪便中的放射性进行了测量和监测。可能已在该研究中招募了新的受试者来替代该受试者。
3.3药物浓度测量
3.3.1闪烁计数
位于621 Rose Street,Lincoln,Nebraska的Celerion闪烁实验室执行了样品放射性分析。所有分析均按照GLP进行。
在给药前和给药后分析各个给药容器(包括剂型)的放射性，(给药后-给药前)的差值为施用剂量。通过液体闪烁计数程序分析全血、血浆、尿液、粪便和呕吐物(如果适用的话)的放射性含量。在计数之前，将全血和粪便样品干燥并氧化。闪烁计数方法的详细报告和总放射性的结果随临床研究报告一起提供。
3.3.2用于XL184和/或代谢产物含量的液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)和放射-定量方法
XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的血浆浓度由位于3Innovation Way,Suite 240,Newark,DE 19711,USA的QPS,LLC使用经验证的LC/MS/MS方法测量。生物分析方法和结果的详细报告随临床研究报告一起提供。XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的分析按照GLP进行。然而，新鉴定出的代谢产物6-去甲基半二聚硫酸盐由QPS、LLC使用未经验证的方法测量，并且不是按照GLP进行。
由Exelixis使用经验证的LC/MS/MS方法分析血浆中的另一种次要代谢产物对氟苯胺。所有血浆样品的对氟苯胺浓度值均低于定量下限(2.0ng/mL)。因此，该研究报告中将不列出对氟苯胺浓度的数据。
新鉴定出的代谢产物6-去甲基半二聚硫酸盐由QPS,LLC使用未经验证的方法测量。
另外，XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5、P2和P7的血浆浓度由位于3 Innovation Way,Suite 240,Newark,DE19711,USA的QPS,LLC使用非GLP放射-定量方法测量。可以在DMPK报告中找到放射-定量方法和结果的详细报告。
3.4药代动力学参数估计
3.4.1质量平衡和血液至血浆分布
质量平衡被计算为在尿液和粪便中回收的总施用放射剂量的百分比。为了计算质量平衡，将施用的放射活性的量定义为给药溶液中的总放射活性减去由于呕吐(如果有发生的话)、吸收到给药杯等而引起的任何放射性损失。
为了确定随时间推移全血中与红细胞相关的放射性百分比(仅针对收集全血的时间点计算)，计算以下项：在特定比较时间点针对血细胞比容调节的血浆对比全血中的放射性的量(ETR＝Xe/Xb＝1-[Cp*(1-Hct)/Cb]，其中Cp代表血浆中的放射性的量并且Cb代表血液中的放射性的量，并且Hct代表血细胞比容值。将第-1天、第2天和第4天的血细胞比容值取平均以用于该计算。
3.4.2血浆和全血
适当地使用非区室方法将PK参数计算为允许用于血浆中XL184和/或代谢产物浓度以及血浆和全血中放射性(即，来自放射性的纳克当量)的数据。PK变量是使用WinNonlinProfessional 5.2版计算的。下表中列出了每个PK变量的定义。使用与[14C]-XL184(100μCi)口服施用相关的实际经过的采样时间来估计PK度量。
表9.PK变量的定义。
C最大和至峰值浓度的时间(t最大)是直接根据所观察到的血液/血浆浓度数据确定的。从时间零到给药后24小时、到给药后72小时和到最后可测量浓度(Ct)的时间的浓度-时间曲线下的面积AUC0-24、AUC0-72和AUC0-t使用线性梯形法计算。
从时间零到给药后24小时、到给药后72小时或直至最后可定量浓度的血液/血浆浓度时间曲线下的面积(AUC0-t)通过使用线性梯形规则进行数值积分而估算(等式1)：
其中Ci是在24小时、72小时或ti处的相应采样时间点的血液/血浆浓度，并且n是直到且包括最后可定量浓度的时间点的数目。
半衰期(t1/2)的估计值使用以下等式(等式2)计算：
其中表观相的末期相处置速率常数(kel)的值通过使用WinNonlin进行非区室分析而确定。对单独血液/血浆浓度时间数据的半对数曲线的最终线性期进行回归分析。在分析过程中，WinNonlin使用具有非零浓度的最后三个点，然后是最后四个点，以及最后五个点等重复进行回归。不使用C最大之前的点。排除因变量值为零的点。对于每次回归，计算经调节的R2：
经调节的R2＝1-(1-R2)*(n-1)/(n-2) 等式3
其中n是回归中数据点的数目，并且R2是相关系数的平方。WinNonlin使用具有最大经调节R2的回归来估计kel，并且如果经调节R2没有改善，而是在最大经调节R2值的0.0001内，则使用具有较大点数目的回归。kel必须为正的并且根据至少三个数据点计算。
如果任何单独受试者的末期均未达到所述标准，则认为t1/2是不可报告的。
使用以下等式(等式4)计算直至时间无穷大的血浆浓度时间曲线下的面积(AUC0-inf)：
其中Ct是最后可测量的浓度。
3.5一些数据处理程序
如果PK概况不包含超过五个具有可定量浓度值的连续数据点，则药代动力学专家认为该PK概况是不可评估的。
汇总统计中仅包括药代动力学分析中包括的受试者。
低于定量限(BQL)：
将低于可定量极限值(BQL)的血浆、血液、尿液和粪便浓度约算为具有值零，以用于计算PK度量。
直至时间无穷大的浓度时间曲线下的面积(AUC0-inf)
如果满足以下标准，则AUC0-inf被认为是可报告的：
·t1/2是可根据章节[00241]估计的。
·AUC0-t/AUC0-inf比率≥0.80。
如果单独受试者的AUC0-inf不满足任何上述标准，则该值将报告为NE或NR，其中
·NE：无法估计。
·NR：AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80；因此，AUC0-inf和t1/2是不可报告的。
数据格式(有效数字和小数点)：
药代动力学参数中的单个参数和汇总统计被报告为3个有效数字，但t最大(小数点后两位)以及CV％和N(小数点后0位)除外。
3.6 PK参数的统计评估
计算了在描述药代动力学参数估计的章节中标识的那些PK参数的描述性统计[样品量、平均值、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)、最小值、中值、最大值、变异系数和几何平均值]。没有计算推理统计。
4.药代动力学结果
4.1分析的数据集
招募了八名受试者并完成了研究。没有受试者退出研究和经历呕吐。因此，统计分析群体由8名受试者组成。
4.2药代动力学结果
4.2.1质量平衡结果
表10列出了对于单独受试者具有[14C]-放射性的XL184剂量的实际总量。在表16和表17中分别呈现了在八名健康男性受试者中以单次口服剂量施用含有[14C]-XL184溶液的XL184(L-苹果酸盐)之后，基于总放射性，尿液和粪便中[14C]-放射性的单独累积排泄百分数。在表19中列出了在八名健康男性受试者中施用175mg单次口服剂量的含有配制为溶液的100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，基于总放射性，尿液和粪便中[14C]-放射性的总累积回收率百分比。
跟踪在单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后单独受试者的尿液和粪便总放射性累积排泄对比时间的曲线。
图1示出了在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，尿液和粪便中总放射性的平均(±SD)累积排泄对比时间的曲线。
表10.给药记录.
在表11中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，尿液和粪便中总放射性的累积回收率(作为剂量的百分比)的汇总。
表11.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后尿液和粪便中总放射性的累积回收率(作为剂量的百分比)的汇总(平均值±SD和％CV).
在分别向八名男性健康志愿者口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184后，尿液和粪便中排泄了剂量的平均27.29％(根据表19范围为19.78％至34.88％)和53.79％(根据表19范围为46.54％至61.89％)。在给药后的48天期间，尿液和粪便中总共排泄了剂量的平均81.09％(基于表19范围为78.14％至83.38％)。在给药后第28天之后，粪便和尿液中回收了总平均放射性的约1％。在人放射性标记研究中，排泄物中的总放射性累积回收率高于80％可被认为对于质量平衡评估和足够的放射性回收率是可接受的。总回收率被认为令人满意(81.09％)，其中主要的粪便排泄为53.79％，并且尿排泄为27.29％。
4.2.2药代动力学结果
4.2.2.1血浆和全血中总放射性的药代动力学参数
在表22和表23中分别列出了在健康男性受试者中施用175mg单次剂量的配制为溶液的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，[14C]-放射性的单独和平均血浆及全血浓度数据。表22中列出了单独和平均血细胞比容值。表26中包含随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性百分比的单独且描述性的统计(ETR)。表27中列出了血浆和全血的总放射性的单独实际血液采样时间。
在本文的附图(线性坐标轴)和(半对数坐标轴)中呈现了单次口服施用175mg的175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，血浆和全血中的单独受试者14C总放射性和血浆XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间的曲线。在本文的附图和表格中显示了在向健康男性受试者单次口服施用175mg的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性的单独百分比(ETR)的图。
表26和表27分别包含血浆和全血中[14C]-放射性的药代动力学参数的单独受试者和描述性统计。
本文的附图和表格中包括对血浆和全血数据中的总放射性的药代动力学分析的WinNonlin输出。
图2和图3(线性坐标轴)及图4和图5(半对数坐标轴)分别示出了在施用被配制为口服溶液的175mg单次剂量的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，血浆和全血中的平均(±SD)14C总放射性和血浆XL184浓度(通过LC/MS/MS方法)对比时间的曲线。图6示出了在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性百分比的平均值(±SD)曲线。
在表12中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后血浆和全血的关于总放射性的药代动力学参数的汇总。
在表13中呈现了在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性百分比(ETR)的汇总(平均值±SD)。
单次口服剂量后，在约2小时(中值)处实现了血浆和全血中的峰值放射性，其中平均最大值(C最大)分别为2000ngEq/mL和1200ngEq/mL。测定出血浆中总放射性的消除半衰期(t1/2)的平均值为269小时。然而，全血中总放射性的t1/2、AUC0-inf和AUC0-72是不可报告的，因为这八名受试者的AUC0-t/AUC0-inf比率均小于0.80。血浆中全身性暴露的平均值(AUC0-24和AUC0-72)为全血中的平均值的约1.6倍(表12)。
表12.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后血浆和全血的关于总放射性的药代动力学参数的汇总(平均值±SD和％CV).
a：中值(范围)；NR：不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80；NA：不适用；
C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积；ngEq为产生测量或计算量的总放射性所需的XL184游离碱的等同量。
在单次给药后，所有受试者中均可检测到全血和血浆中的总放射性。该测量的目的之一是表征红细胞和全血中[14C]-XL184的分配。单次给药后检查红细胞与全血的浓度比。用于确定红细胞与全血总放射性浓度比的计算的细节在章节3.4.1中描述。
在单次给药后72小时内，基于血浆和全血中的总放射性浓度与红细胞相关的总放射性浓度的平均百分比范围为0.174±4.51至12.3±3.71，表明放射性主要存在于血浆中，而不与红血细胞明显相关(表13)。
表13.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，随时间推移全血中与红细胞相关的14C放射性百分比(ETR)的汇总(平均值±SD和％CV).
| 时间(小时) | 百分比(％) |
| 1 | 7.08±5.93(84) |
| 2 | 7.85±3.27(42) |
| 4 | 6.40±2.05(32) |
| 8 | 12.2±5.00(41) |
| 14 | 12.3±3.71(30) |
| 24 | 0.174±4.51(2595) |
| 72 | 3.89±5.58(143) |
4.2.2.2通过LC/MS/MS方法测得的XL184及其代谢产物的血浆药代动力学参数
在表28至表32A中呈现了在健康男性受试者中施用175mg单次剂量的配制为口服溶液的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，通过LC/MS/MS方法测得的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的单独和平均血浆浓度数据。所有受试者的对氟苯胺(pFA)代谢产物浓度均低于LLOQ。表23中列出了单独实际血浆采样时间。表33至表36中包括通过LC/MS/MS方法测得的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的单独受试者和描述性统计血浆药代动力学参数。
图7和图8(线性坐标轴)及图9和图10(半对数坐标轴)分别示出了在施用作为口服溶液的175mg单次剂量的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的平均(±SD)血浆浓度对比时间的曲线。
在表14中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后通过LC/MS/MS方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的血浆药代动力学参数的汇总。
母体化合物XL184在口服施用后被迅速吸收并且相对缓慢地清除。血浆中主要的循环代谢产物是6-去甲基半二聚硫酸盐。单次口服剂量之后，血浆中XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的平均峰值浓度分别在约1.49小时、18.99小时、13.50小时、24.00小时和168.00小时(中值)处实现，具有的平均最大浓度值(C最大)分别为1250ng/mL、52.9ng/mL、118ng/mL、236ng/mL和230ng/mL。XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均估计消除半衰期分别为102小时、91.8小时、89.2小时和86.0小时(图7、图8、图9和图10以及表14)。然而，不能确定所有受试者的6-去甲基半二聚硫酸盐的消除半衰期。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为9.93％、15.0％、42.9％和150％。母体和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+4种测量的代谢产物))分别为32.4％、3.09％、4.90％、13.8％和45.9％。
表14.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]-XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后通过LC/MS/MS方法测得的XL184和选定的代谢产物的血浆药代动力学参数的汇总(平均值±SD和％CV).
a：中值(范围)；b：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；c：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+4种测量的代谢产物)的比；NA：不适用；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；
AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期。*：用于6-去甲基半二聚体硫酸盐的LC/MS/MS分析方法是未经验证的。
4.2.2.3使用放射-定量方法测得的XL184及其代谢产物的血浆药代动力学参数
将2名受试者的样品用于调查研究。因此，仅使用放射-定量方法测定6名受试者的PK概况。由于336小时后的放射性较低，因此未分析504小时和648小时的样品。在表15中呈现了在健康男性受试者中施用175mg单次剂量的配制为口服溶液的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)后，使用放射-定量方法测得的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5、P2和P7的单独和平均血浆浓度数据。
表23中列出了单独实际血浆采样时间。表45包括使用放射-定量方法测得的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5、P2和P7的单独受试者和描述性统计血浆药代动力学参数。app
图11和图12(线性坐标轴)及图13和图14(半对数坐标轴)分别示出了在施用作为口服溶液的175mg单次剂量的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，通过放射-定量方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7的平均(±SD)血浆浓度对比时间的曲线。
在表15中呈现了对在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后通过放射-定量方法测量的XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7的血浆药代动力学参数的汇总。由于没有受试者有超过五个具有可定量P2浓度值的连续数据点，因此表15中不包括药代动力学参数信息。方案3显示了XL184的建议的主要生物转化产物。
方案3.
母体化合物XL184在口服施用后被迅速吸收并且相对缓慢地清除。单次口服剂量之后，血浆中XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7的中值峰值浓度分别在约1.99小时、1.49小时、3.00小时、4.50小时、71.99小时、2.00小时和2.00小时处实现，其中平均最大浓度值(C最大)分别为1080ngEq/mL、210ngEq/mL、299ngEq/mL、649ngEq/mL、379ngEq/mL、194ngEq/mL和95.3ngEq/mL。XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和P5的平均估计消除半衰期分别为70.5小时、57.9小时、73.1小时、79.2小时和73.4小时(图11、图12、图13、图14和表15)。然而，所有受试者的6-去甲基半二聚硫酸盐和P7的消除半衰期是不可报告的。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为34.4％、34.1％、188％、283％、24.5％和1.54％。母体和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+测量的代谢产物)分别为20.0％、6.25％、7.16％、37.6％、40.3％、4.10％和0.386％。
LC/MS/MS方法与放射-定量方法之间，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))以及母体和代谢产物相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+测量的代谢产物)的结果是不同的，因为它们是两种不同的方法。LC/MS/MS是一种经验证的方法(6-去甲基半二聚硫酸盐除外)，并且在本研究中在GLP环境下运行。相反，在本研究中，放射-定量方法不是经验证的方法，并且在非GLP环境下运行。
5.结论
在向八名男性健康志愿者口服施用175mg剂量的含有100μCi[14C]-XL184的XL184(L-苹果酸盐)之后，在48天内实现了为81.09％的平均总放射性回收率。在给药后第28天之后，粪便和尿液中回收了总平均放射性的约1％。放射性主要在粪便中被清除(53.79％)，其余部分在尿液中被清除(27.29％)。
单次口服剂量后，在约2小时(中值)处实现了血浆和全血中的峰值放射性，其中平均最大值(C最大)分别为2000ngEq/mL和1200ngEq/mL。测定出血浆中总放射性的消除半衰期的平均值为269小时。血浆中全身性暴露的平均值(AUC0-24和AUC0-72)为全血中的平均值的约1.6倍。
单次给药后72小时内，相对于全血与红细胞相关的总放射性浓度的平均百分比的范围为0.174±4.51至12.3±3.71，表明放射性主要存在于血浆中，而不与红血细胞明显相关。
XL184在口服施用后被迅速吸收并且相对缓慢地清除。血浆中主要的循环代谢产物是6-去甲基半二聚硫酸盐。单次口服剂量之后，通过LC/MS/MS方法测得的血浆中XL184和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐的平均峰值浓度分别在约1.49小时、18.99小时、13.50小时、24.00小时和168.00小时(中值)处实现，其中平均最大浓度值(C最大)分别为1250ng/mL、52.9ng/mL、118ng/mL、236ng/mL和230ng/mL。XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物和XL184-硫酸盐的平均估计消除半衰期分别为102小时、91.8小时、89.2小时和86.0小时。然而，不能确定所有受试者的6-去甲基半二聚硫酸盐消除半衰期。所有受试者的对氟苯胺(pFA)代谢产物浓度均低于LLOQ。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐，通过LC/MS/MS方法测得的相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为9.93％、15.0％、42.9％和150％。母体和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和6-去甲基半二聚硫酸盐相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+4种测量的代谢产物))分别为32.4％、3.09％、4.90％、13.8％和45.9％。
单次口服剂量之后，使用放射-定量方法测得的血浆中XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7的中值峰值浓度分别在约1.99小时、1.49小时、2.00小时、4.50小时、71.99小时、2.00小时和2.00小时处实现，其中平均最大浓度值(C最大)分别为1080ngEq/mL、210ngEq/mL、299ngEq/mL、649ngEq/mL、379ngEq/mL、194ngEq/mL和95.3ngEq/mL。XL184、XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐和P5的平均估计消除半衰期分别为70.5小时、57.9小时、73.1小时、79.2小时和73.4小时。
对于代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))分别为34.4％、34.1％、188％、283％、24.5％和1.54％。母体和代谢产物XL184-半二聚体、XL184-N-氧化物、XL184-硫酸盐、6-去甲基半二聚硫酸盐、P5和P7相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+测量的代谢产物)分别为20.0％、6.25％、7.16％、37.6％、40.3％、4.10％和0.386％。
LC/MS/MS方法与放射-定量方法之间，相对于母体XL184的平均代谢产物暴露比(AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体))以及母体和代谢产物相对于总暴露的平均暴露比(AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+测量的代谢产物)的结果是不同的，因为它们是两种不同的方法。LC/MS/MS是一种经验证的方法(6-去甲基半二聚硫酸盐除外)，并且在本研究中在GLP环境下运行。相反，在本研究中，放射-定量方法不是经验证的方法，并且是在非GLP环境下运行的。
表16.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]-XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后14C总放射性的单独尿液累积排泄
表17.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后14C总放射性的单独粪便累积排泄
表18.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]-XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后XL184的单独和平均(±SD)总累积回收率
表20.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]-XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后的单独和平均全血14C总放射性(ngEq/mL)
GM：几何平均值；NA：不适用；ngEq为产生测量或计算量的总放射性所需的XL184游离碱的等同量
表26.在向健康男性受试者单次口服施用175mg含有[14C]-XL184(100μCi)的XL184(L-苹果酸盐)之后，总放射性的血浆药代动力学参数的单独和描述性统计
GM：几何平均值；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；
AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积；ngEq为产生测量或计算量的总放射性所需的XL184游离碱的等同量。
表45.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的XL184的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
GM：几何平均值；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积。
表46.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的XL184-半二聚体**的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
**与去甲基XL184葡糖苷酸B共洗脱；GM：几何平均值；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；
b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积；NE：不可估计的；NR：不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80
表47.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的XL184-N-氧化物的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
GM：几何平均值；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积；NR不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80
表48.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的XL184-硫酸盐***的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
***与半二聚甲酯共洗脱；GM：几何平均值；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积；
表49.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的去甲基半二聚硫酸盐的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
GM：几何平均值；NR：不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80；
NE：不可估计的；NA：不适用；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积
表50.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的P5的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
GM：几何平均值；NR：不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80；NA：不适用；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；
C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积
表51.在向健康男性受试者单次口服施用175mg的[14C]-XL184(100μCi)之后使用放射-定量方法测得的P7的血浆药代动力学参数的单独和描述统计
GM：几何平均值；NR：不可报告的，因为AUC0-t/AUC0-inf比率<0.80；NA：不适用；a：AUC0-t(代谢产物)/AUC0-t(母体)的比；b：AUC0-t(每种分析物)/AUC0-t(母体+6种测量的代谢产物)的比；C最大为观察到的最大浓度；T最大为最大浓度的时间；AUC0-t为从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-24为XL184剂量后从时间零到24小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-72为在XL184剂量后从时间零到72小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC0-inf为从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积；kel为表观最终消除速率常数；t1/2为表观最终消除半衰期；CL/F为表观总身体清除率；V/F为表观总分布体积
用于口服溶液的[14C]-XL184的媒介物的制备程序：PEG-400/TP GS/乙醇85/10/5w/w/w
关于600克的示例-针对其他所需体积成比例地缩放量。
1.在设定为50℃的烘箱中加热约600g的PEG 400。
2.在设定为50℃的烘箱中加热约100g的TPGS。加热直至TPGS完全液化。
3.称量带盖的1000mL玻璃瓶，并记录该重量。
4.去皮重。
5.将来自步骤1中的510g的温热PEG 400称量到来自步骤4的玻璃瓶中。
6.去皮重。
7.将来自步骤2的60g TPGS称量到来自步骤6的瓶子中。
8.通过轻轻旋转，将来自步骤7中的瓶子的内容物进行混合。
9.将来自步骤8的瓶子放在设定为50℃的烘箱中约30分钟，使内容物间歇旋转以确保溶液均匀。
10.将来自步骤9的瓶子从烘箱中取出，并使其冷却至室温。
11.将瓶子放在天平上并去皮重。
12.将30g乙醇称量到来自步骤11的瓶子中，用瓶盖密封瓶子，然后将内容物轻轻混合直至溶液均匀。
13.如下标记瓶子：
“用于口服溶液的[14C(U)]XL184的媒介物”
“在25℃至37℃下紧密封盖存储”
制备日期和时间
使用日期和时间(制备的24小时内使用)。
注意：媒介物必须存储在25℃至37℃之间。媒介物当在低于25℃的温度下长时间(4-6小时)暴露时，可能由于TPGS的沉淀而变得浑浊。如果发生这种情况，则可将媒介物加热到37℃以溶解任何沉淀物。允许在制备制剂的过程中在环境温度下对媒介物进行操作。
[14C]-XL184口服溶液的制备程序
175mg/受试者(基于盐)；100μCi/受试者；媒介物中药物的浓度为约8mg/mL(基于盐)
1.按照说明制备500g媒介物；包括肉桂调味剂(0.1％v/v)。
2.将约263mL的媒介物分配到去皮重的剂量准备容器中(建议量为500mL)。
3.加入2100mg未标记的XL184。
4.加入约10mg标记的XL184。
5.根据说明将药物溶解在媒介物中。
6.称量总量。
7.取两份或三份各约1g的等分试样，并通过LSC和药物效力来确定每单位重量的放射性。
8.为每个受试者分配约22mL等分试样，并获得每个等分试样的准确重量。
9.向受试者施用每个等分试样。
通过将步骤8中每个等分试样的重量乘以步骤7中测定的活性，将准确地确定分配给每名受试者的剂量。
参考文献
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为了清楚和理解的目的，已经通过说明和举例的方式详细描述了前述公开内容。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解的是在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行许多变化和修改。对于本领域的技术人员将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考上面的描述来确定，而应参考所附的权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
Claims (17)
1.一种液体药物组合物，其包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；并且
Q为CH或N。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述式I的化合物是化合物1或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的液体药物组合物，其中化合物1为L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)。
4.根据权利要求2所述的液体药物组合物，其中化合物1是D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的液体药物组合物，其中在所述液体制剂中存在的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约200mg。
6.根据权利要求5所述的液体药物组合物，其中在所述液体制剂中存在的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的量为约140mg、或约120mg、或约80mg、或约60mg、或约40mg、或约20mg的所述式I的化合物或化合物1或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述液体制剂当以单次剂量向多名患者施用时提供了小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的患者间或患者内暴露变异性。
8.一种治疗局部晚期或转移性的实体瘤的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的液体药物组合物：
或包含所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的液体药物组合物，其中：
R1为卤基；
R2为卤基；并且
Q为CH或N，
并且其中相对于片剂制剂，向多名患者施用单次剂量的所述液体药物组合物提供了小于30％、或小于25％、或小于20％、或小于19％、或小于18％、或小于17％、或小于16％、或小于15％、或小于14％、或小于13％、或小于12％、或小于11％、或小于10％的患者间或患者内暴露变异性(AUC0-t、AUC0-24、AUC0-72、AUC0-inf或C最大的％CV)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中化合物1以L-苹果酸盐(或S-苹果酸盐)的形式施用。
11.根据权利要求9所述的方法，其中化合物1以D-苹果酸盐(或R-苹果酸盐)的形式施用。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述局部晚期或转移性的实体瘤是晚期UC或RCC。
13.根据权利要求9所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在液体剂型中每天一次在禁食下以约140mg、120mg、100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的量向所述患者施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在液体药物组合物中每天一次在禁食下以140mg、120mg、80mg、60mg、40mg或20mg的量向所述患者施用。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中在用包含化合物1或其药学上可接受的盐的所述液体药物组合物治疗的患者中观察到了完全的血清学应答。
16.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中在用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的患者中观察到了部分血清学应答。
17.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中在用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的患者中观察到了稳定的疾病。
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