KR102647794B1 - 암을 치료하기 위한 액체 투여형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양, 특히 진행된 요로상피암 또는 신장 세포 암종을 치료하기 위한 카보자티닙을 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 출원 제62/517,736호(출원일: 2017년 6월 9일) 및 미국 출원 제62/520,768호(출원일: 2017년 6월 16일)에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 원용된다.
기술분야
본 발명은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 L-말레이트 염을 포함하는 액체 약제학적 제형에 관한 것이다.
다중 표적화된 타이로신 키나제 저해제(tyrosine kinase inhibitor: TKI) 화학요법은 과거 수년에 걸쳐 항암 치료의 최근의 진전에서 중요하다. 타이로신 키나제 저해제 치료는 신장 세포 암종(renal cell carcinoma: RCC), 요로상피암종(urothelial carcinoma: UC), 흑색종, 비소세포 폐암(non-small-cell lung cancer: NSCLC) 및 기타를 포함하는 다수의 종양 유형에 걸쳐 새로운 허가된 치료 옵션을 발생시키는 광범위한 임상 효과를 입증하였다. 단일 물질로서의 이 치료 유형의 성공은 추가의, 가능하게는 상승적 항암 임상 효과의 조사에서 관문 저해제와 조합되어 사용될 때 자연적으로 TKI의 증대된 약물동태학(pharmacokinetics: PK) 및 약력학(pharmacodynamics: PD)을 제공하는 신규한 제형을 평가하는 데 관심을 발생시켰다.
약제, 예컨대 경구로 투여되는 화학요법 약물은 몇몇 투여형, 예를 들어, 액체 형태, 예컨대 용액, 시럽, 에멀션 및 현탁액으로, 및 더 흔히, 고체 형태, 예컨대, 캡슐, 캐플릿 및 정제로 환자에게 분배된다. 어린이, 노인 및 많은 다른 사람(장애인 또는 불구 환자 포함)은 대개 정제 또는 캡슐을 삼키는 데 어려움을 갖는다. 이들 상황에서, 츄잉형 고체 형태 또는 액체 형태로 약물을 제공하는 것이 바람직하다. 고체 투여형으로 투여되는 약제학적으로 활성제는 보통 전체로 삼켜지도록 의도된다. 몇몇 경우에, 의약품의 맛이 외부 코팅에 의해 쉽게 차폐될 수 있으므로, 고체 형태의 약제의 불쾌한 맛은 일반적으로 경구 고체 투여형을 타정할 때 우려되지 않는다.
그러나, 소아 및 노인 환자에 대한, 경구 고체 형태에서의 약제를 제형화하는 것의 편리함에도 불구하고, 액체 경구 투여형은 츄잉형 투여형에 비해 바람직하다. 액체 투여형은 이것이 삼켜질 수 있는 용이성 때문에 소아 및 노인 환자에 특히 바람직하다. 추가적으로, 환자는 한 번에 여러 정제를 요하는 특히 높은 용량으로 투여되는 제품에 대해 투약량이 섭취하기 더 쉬운 경우 이의 복약 지시를 더 준수하게 될 수 있다.
소아 또는 노인 환자에 의한 사용을 위해 제형화된 몇몇 액체 약제학적 조성물은 정제 투여형을 분말로 분쇄하고 분말을 희석제와 혼합함으로써 제조된다. 이러한 제형은 약물 중 일부가 용해되지 않게 있게 하여, 조성물에서의 약물의 치료학적 용량에 영향을 미친다. 또한, 분말은 불쾌한 맛이 나는 약제학적으로 활성제를 노출시키고, 이는 허용 불가능한 맛으로 인해 순응도가 부족하게 할 수 있다. 이러한 조성물이 비실질적이고 용량부족 또는 불량한 순응도를 초래할 수 있다는 것이 쉽게 이해된다.
본 발명에 기초하는 문제는 공지된 투여형의 상기 기재된 단점을 나타내지 않는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 액체 투여형을 제공하는 것이다. 특히, 약제학적 제형은 긴 시간 기간에 걸쳐 안정하면서, 생리학적으로 허용 가능하고 소아 및 노인 환자에 만족스러워야 한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 액체 제형은 암의 치료에서, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 환자에서 고형 종양의 치료에 대한 이용 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에서, 고형 종양은 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다:
식 중,
R1은 할로이고;
R2는 할로이고;
Q는 CH 또는 N이다.
다양한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물의 단일 용량은 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 환자간 또는 환자내 노출 변동을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 노출은 AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 -72, AUC0 - inf, Cmax, tmax, kel 및 t1/2로 이루어진 군으로부터 선택된 비구획적 PK 매개변수로 표현된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 액체 제형은, 단일 용량으로서 투약될 때, 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 -72, AUC0-inf 또는 Cmax 환자간 또는 환자내 변동을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 액체 제형은, 단일 용량으로서 투약될 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 정제 제형에 비해 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 -72, AUC0 - inf 또는 Cmax 환자간 또는 환자내 변동을 제공한다. 상기 관련된 실시형태에서, 단일 용량은 약 200㎎, 190㎎, 180㎎, 170㎎, 160㎎, 150㎎, 140㎎, 130㎎, 120㎎, 110㎎, 100㎎, 90㎎, 80㎎, 70㎎, 60㎎, 50㎎, 40㎎, 30㎎, 20㎎, 또는 10㎎의, (L)-말레이트 염(본 명세서에서 S-말레이트 염이라고도 불림; S-말레이트 염 및 (L)-말레이트 염은 본 명세서에서 상호 교환됨) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림; R-말레이트 염 및 (D)-말레이트 염은 본 명세서에서 상호 교환됨)일 수 있는, 화학식 I의 화합물, 또는 화합물 1의 단일 용량을 포함할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 언급된 단일 용량은 카보자티닙을 포함한다. 카보자티닙은 XL184라고도 불리고, XL184 및 카보자티닙은 본 명세서에서 상호 교환되어 사용된다.
또 다른 양상은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물 또는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 액체 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다:
.
몇몇 양상에서, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양은 진행된 UC(요로상피암종) 또는 RCC(신장 세포 암종)일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 투여형을 포함하여서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물의 각각의 용량은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동일한 양을 함유하는 정제 제형에 비해 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 환자 환자간 또는 환자내 노출(예를 들어, AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 - inf, Cmax 또는 tmax) 변동을 제공한다.
도 1은 건강한 남성 대상체(N = 8)에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 소변 및 대변 전체 방사능의 평균(±SD) 누적 배설의 선 그래프를 도시한다.
도 2는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8)
도 3은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8)
도 4는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 5는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 6은 건강한 남성 대상체(N = 8)에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 대한 전혈에서의 적혈구와 연관된 14C 방사능의 평균(±SD) 백분율의 선 그래프를 도시한다.
도 7은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8).
도 8은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8).
도 9는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 10은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 11은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 336시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축.
도 12는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 80시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축.
도 13은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 336시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축.
도 14는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 80시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축.
도 15는 XL184(카보자티닙)의 제안된 주요 생물변형 생성물을 도시한다.
도 2는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8)
도 3은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8)
도 4는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 5는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 XL184 농도에서의 평균(±SD) 혈장 전체 방사능의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 6은 건강한 남성 대상체(N = 8)에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 대한 전혈에서의 적혈구와 연관된 14C 방사능의 평균(±SD) 백분율의 선 그래프를 도시한다.
도 7은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8).
도 8은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축(N = 8).
도 9는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 648시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 10은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 120시간에 시간에 대한 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축(N = 8).
도 11은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 336시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축.
도 12는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 80시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 직선 축.
도 13은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 336시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축.
도 14는 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 0 내지 80시간에 시간에 대한 방사능-정량화 방법에 의해 측정된 데메틸 반이합체 설페이트, P5, P7, XL-184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균(±SD) 혈장 농도의 선 그래프를 도시한다 - 반대수 축.
도 15는 XL184(카보자티닙)의 제안된 주요 생물변형 생성물을 도시한다.
정의
상세한 설명
상기 표시된 바대로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액체 제형을 투여하는 단계를 포함하는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물 1은 이의 화학 명칭 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드 그리고 명칭 카보자티닙(XL184라고도 칭함)에 의해 공지되어 있다. COMETRIQ(상표명)(카보잔타닙 S-말레이트 경구 캡슐)는 진행성인 전이성 갑상선 수질암(metastatic medullary thyroid cancer: MTC)을 갖는 환자의 치료를 위해 2012년 11월 29일에 미국에서 식품의약청(Food and Drug Administration: FDA)에 의해 허가되었다. CABOMETYX(상표명)(카보잔타닙 S-말레이트 경구 정제)는 이전의 항혈관신생 치료를 받는 환자에서 진행된 신장 세포 암종(RCC)의 치료를 위해 2016년 4월 25일에 미국에서 식품의약청(FDA)에 의해 허가되었다. 카보자티닙은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 L-말레이트 염으로서 제형화된다. WO 제2005/030140호(이의 내용은 본 명세서에 참고로 원용됨)는 화합물을 개시하고, 이것을 어떻게 제조하는지(실시예 48)를 기재하고, 키나제의 신호 전달을 저해, 조절 및/또는 조정하기 위한 이 화합물의 치료학적 활성을 개시한다(Assays, Table 4, entry 289). 실시예 48는 WO 제2005/030140호의 문단 [0353]에서 시작한다. 화합물 1에 대한 정보는 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=208692(2016년 12월 19일에 마지막 방문)에서 FDA로부터 이용 가능하고, 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용된다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 액체 형태의 경구 투여를 위해 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다. 고체 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 샤세 또는 분말화 형태의 제형과 비교할 때, (L)-말레이트 염 또는 (D)-말레이트 염일 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1을 포함하는 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 노출에서 유의미하게 더 적은 환자간 또는 환자내 변동을 제공한다. 예를 들어, 문헌[Nguyen, L. et al., "Pharmacokinetics of cabozantinib tablet and capsule formulations in healthy adults," (2016), Anti-Cancer Drugs 2016, 27:669-678](이의 개시내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 공개된 바대로, Cmax, AUC0 -t 및 AUC0 - inf 혈장 약물동태학적 매개변수의 값은 연구 참여자 중에서 고도로 가변적이다(즉, 각각 20, 40 및 60㎎(유리 염기 당량, FBE) 카보자티닙 정제 강도 치료에 대한 약 48 내지 72%, 42 내지 56%, 및 38 내지 41%의 %CV). 표 1(본 명세서에 인용된 Nguyen, L. 등의 문헌으로부터 재생성)은 건강한 환자가 화합물 1의 말레이트 염 또는 카보자티닙의 140㎎(유리 염기 당량, FBE)의 단일 용량이 투약될 때 발견되는 혈장 PK 매개변수를 요약한 것이다. Cmax, AUC0 -t 및 AUC0 - inf 혈장 약물동태학적 매개변수의 값은 연구 참여자 중에서 고도로 가변적이다(즉, 각각 140㎎(유리 염기 당량, FBE) 카보자티닙 정제 및 캡슐 용량 치료에 대한 약 54%, 44%, 46% 및 43%, 37% 및 39%의 %CV).
이들 및 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액체 약제학적 조성물로서 투여되고, 여기서 액체 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 추가적으로 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 언급된 화합물 둘 다, 및 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 각각의 경우에, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 및/또는 용매화물은 언급된 화합물 및 임의의 개별 이성질체 또는 이성질체의 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1은 (L)-말레이트 염(본 명세서에서 S-말레이트 염이라고도 불림), 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)일 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 화합물 1의 말레이트 염은 제PCT/US2010/021194호 및 미국 특허 출원 제61/325095호(이들의 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 원용됨)에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 말레이트 염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (D)-말레이트 염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (L)-말레이트 염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 말레이트 염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 (D)-말레이트 염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 (L)-말레이트 염일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 말레이트 염은 미국 특허 출원 제61/325095호에 개시된 바와 같은 화합물 1의 (L) 말레이트 염 및/또는 (D) 말레이트 염의 결정질 N-1 형태로 있다. 또 다른 실시형태에서, 말레이트 염은 미국 특허 출원 제61/325095호에 개시된 바와 같은 화합물 1의 (L) 말레이트 염 및/또는 (D) 말레이트 염의 결정질 N-2 형태로 있다. 더 또 다른 실시형태에서, 말레이트 염은 미국 특허 출원 제61/325095호에 개시된 바와 같은 화합물 1의 (L) 말레이트 염 및/또는 (D) 말레이트 염의 N-1 및 N-2 형태의 혼합물이다. 또한 화합물 1의 결정질 거울상이성질체, 예를 들어, (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)의 N-2 결정질 형태, 및/또는 (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)의 N-1 결정질 형태의 특성에 대해 WO 제2008/083319호를 참조한다. 이러한 형태를 제조하고 규명하는 방법은 PCT/US10/21194호(본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 완전히 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 투여 전 대략 2시간 및 투여 후 1시간 동안 공복과 함께(즉, 섭취 없이) 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액체 제형으로서 1일 1회 경구로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액체 제형으로서 이의 유리 염기 또는 말레이트 염으로서 경구로 투여된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물의 단일 용량은 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 환자간 또는 환자내 노출 변동을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 노출은 AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 -72, AUC0 - inf, Cmax, tmax, kel 및 t1/2로 이루어진 군으로부터 선택된 비구획적 PK 매개변수로 표현된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 액체 제형은, 단일 용량으로서 투약될 때, 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 -72, AUC0-inf 또는 Cmax 환자간 또는 환자내 변동을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 액체 제형은, 단일 용량으로서 투약될 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 정제 제형에 비해 30% 미만, 또는 25% 미만, 또는 20% 미만, 또는 19% 미만, 또는 18% 미만, 또는 17% 미만, 또는 16% 미만, 또는 15% 미만, 또는 14% 미만, 또는 13% 미만, 또는 12% 미만, 또는 11% 미만, 또는 10% 미만의 AUC0-t, AUC0-24, AUC0-72, AUC0-inf 또는 Cmax 환자간 또는 환자내 변동을 제공한다.
상기 관련된 실시형태에서, 단일 용량은, (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)일 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1의 약 200㎎, 190㎎, 180㎎, 170㎎, 160㎎, 150㎎, 140㎎, 130㎎, 120㎎, 110㎎, 100㎎, 90㎎, 80㎎, 70㎎, 60㎎, 50㎎, 40㎎, 30㎎, 20㎎, 또는 10㎎의 단일 용량을 포함할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 언급된 단일 용량은 카보자티닙을 포함한다.
투여되는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 변할 것이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 고정된 액체 투약량 용적 내에, 예를 들어, 단위 용량당 약 1.0㎖ 내지 약 100㎖, 또는 예를 들어 약 10㎖ 내지 약 100㎖의 용적에서 약 1㎎ 내지 약 200㎎, 또는 약 5㎎ 내지 약 175㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 예를 들어, 190㎎, 180㎎, 170㎎, 160㎎, 150㎎, 140㎎, 130㎎, 120㎎, 110㎎, 100㎎, 90㎎, 85㎎, 80㎎, 75㎎, 70㎎, 65㎎, 60㎎, 55㎎, 50㎎, 45㎎, 40㎎, 35㎎, 30㎎, 25㎎, 20㎎, 또는 15㎎의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 용량당 약 1㎖ 내지 약 100㎖, 또는 약 10㎖ 내지 약 100㎖의 범위의 단위 용적(일일 용량 또는 단위 용량과 동등, 또는 일부 분획 또는 이의 일부)당 190㎎, 180㎎, 170㎎, 160㎎, 150㎎, 140㎎, 130㎎, 120㎎, 110㎎, 100㎎, 90㎎, 85㎎, 80㎎, 75㎎, 70㎎, 65㎎, 60㎎, 55㎎, 50㎎, 45㎎, 40㎎, 35㎎, 30㎎, 25㎎, 20㎎, 또는 15㎎의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 용량당 약 1㎖ 내지 약 100㎖, 또는 약 10㎖ 내지 약 100㎖의 범위의 단위 용적(일일 용량 또는 단위 용량과 동등, 또는 일부 분획 또는 이의 일부)당 약 140㎎, 약 80㎎, 약 60㎎, 약 40㎎, 또는 약 20㎎의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 용적(일일 용량 또는 단위 용량과 동등, 또는 일부 분획 또는 이의 일부)당 약 1㎖ 내지 약 100㎖, 또는 약 10㎖ 내지 약 100㎖의 범위의 용적으로 투여되고, 여기서 각각의 용량은 약 60㎎, 또는 약 40㎎, 또는 약 20㎎의 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화합물 1의 (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림), 및/또는 (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)의 N-1 결정질 형태를 함유한다.
이들 및 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 바람직하게는 일일 용량, 또는 단위 용량, 또는 일부 분획 또는 이의 일부로 액체 투여형으로서 이의 유리 염기로서 또는 말레이트 염으로서 1일 1회 경구로 투여된다. 추가의 실시형태에서, 화합물 1은 (L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림) 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림)으로서 투여된다. 추가의 실시형태에서,
이들 및 다른 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 액체 제형은 이의 유리 염기로서 또는 말레이트 염(예를 들어, S-말레이트 염이라고도 불리는 (L)-말레이트 염, 또는 R-말레이트 염이라고도 불리는 (D)-말레이트 염)으로서 치료를 필요로 하는 환자에게 공복과 함께 1일 1회 경구로 투여된다. 추가의 실시형태에서,
다양한 실시형태에서, 고형 종양, 예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 환자는, 이의 유리 염기로서 또는 말레이트 염(예를 들어, S-말레이트 염이라고도 불리는 (L)-말레이트 염, 또는 R-말레이트 염이라고도 불리는 (D)-말레이트 염)으로서, 공복과 함께 1일 1회 경구로 투여되는, 140㎎, 80㎎, 60㎎, 40㎎, 또는 20㎎의 화합물 1을 함유하는 액체 제형으로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의해 치료될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 고형 종양, 예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 환자는 카보자티닙 (S)-말레이트를 포함하는 액체 투여형으로서 공복과 함께 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트에 의해 치료될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 카보자티닙 (S)-말레이트는 1일 1회 공복과 함께 경구로 140㎎, 80㎎, 60㎎, 40㎎, 또는 20㎎의 카보자티닙을 함유하는 액체 약제학적 조성물 제형으로 투여된다. 추가의 실시형태에서, 표 1에 기재된 바대로, 카보자티닙 (S)-말레이트는 하나 이상의 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 액체 약제학적 조성물로 투여된다. 약제학적 조성물의 유형에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당해 분야에 공지된 임의의 담체 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 부분적으로 사용되는 원하는 투여 방법에 따라 달라진다. 본 개시내용의 약제학적 조성물, 즉 화학식 I 또는 화합물 1의 활성 화합물(들) 중 하나 또는 활성 화합물(들) 중 하나의 결정질 형태에 대해, 담체는, 이것이 결정질인지 또는 아닌지에 따라, 실질적으로 활성 화합물(들)의 특정한 형태를 유지시키도록 선택되어야 한다. 다른 말로, 담체는 실질적으로 활성 화합물(들)의 형태를 변경하지 않아야 하고, 담체는, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 달리 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 활성 화합물(들)의 형태와 달리 불상용성이 아니어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 제형화하는 데 사용된 다양한 담체 및 이의 벌크 제조 및 후속하는 단위 투여형으로의 제조에 대한 공지된 기법은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제조하도록 이용되고, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재되어 있다. 조성물에서 사용된 담체 및 부형제의 양은 사용된 활성 성분(즉, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 양에 따라 비례하여 변할 수 있다. 예를 들어, 각각의 상기 언급된 예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은, 예를 들어, 약 50% 내지 약 95%의 PEG-400(w/w), 및/또는 약 1% 내지 약 30%의 TPGS(w/w), 및/또는 약 0.5% 내지 약 20%의 에탄올(w/w)을 함유하는 경구 제형을 제조하도록 하나 이상의 담체와 혼합된다.
적합한 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글라이콜, 1,3-뷰틸렌글라이콜 및 다이메틸폼아마이드; 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유, 글라이세롤, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스터; 또는 이들 물질의 혼합물 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하여서, 용액 또는 현탁액을 형성한다.
본 개시내용의 액체 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
약제학적 제형 분야에 공지된 약제학적으로 허용 가능한 애쥬번트는 본 개시내용의 약제학적 조성물에서 또한 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미료, 착향제, 향료, 유화제 및 분산제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 원하는 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 항산화제, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 약 0.5% 내지 약 99.5중량%의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태, 및 99.5% 내지 0.5중량%의 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일 예에서, 조성물은 약 1% 내지 약 75중량%의 활성 화합물일 것이고, 나머지는 본 명세서에 기재된 바대로 적합한 약제학적 부형제 또는 다른 애쥬번트이다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투여형은, 예를 들어, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적인 약제학적 애쥬번트를 담체, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 에탄올 등 중에 용해하고, 분산하고 기타 등등을 하고; 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글라이콜, 1,3-뷰틸렌글라이콜, 다이메틸폼아마이드; 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유, 글라이세롤, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스터; 또는 이들 물질의 혼합물 등으로서 가용화제 및 유화제를 추가로 포함하여서, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등으로서 현탁제를 함유할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 카보자티닙 (S)-말레이트는 1일 1회 경구로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 140㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 120㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 80㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 60㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 40㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (S)-말레이트의 양은 20㎎이다.
추가의 실시형태에서, 카보자티닙 (R)-말레이트는 1일 1회 경구로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 140㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 120㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 80㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 60㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 40㎎이다.
추가의 실시형태에서, 1일 1회 경구로 투여되는 카보자티닙 (R)-말레이트의 양은 20㎎이다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1은 하기 표 3에 제공된 바와 같은 액체 약제학적 조성물에서 이의 유리 염기 또는 말레이트 염(예를 들어, S-말레이트 염이라고도 불리는 (L)-말레이트 염, 또는 R-말레이트 염이라고도 불리는 (D)-말레이트 염)으로 1일 1회 경구로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1은 하기 표 4에 제공된 바와 같은 액체 약제학적 조성물에서 이의 유리 염기 또는 말레이트 염((L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림), 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림))으로 1일 1회 경구로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1은 하기 표 5에 제공된 바와 같은 액체 용량으로서 이의 유리 염기 또는 말레이트 염((L)-말레이트 염(S-말레이트 염이라고도 불림), 또는 (D)-말레이트 염(R-말레이트 염이라고도 불림))으로 1일 1회 경구로 투여된다.
상기 제공된 임의의 액체 투약량 제형은 원하는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량에 따라 조정될 수 있다. 따라서, 각각의 제형 성분의 양은 이전의 문단에 제공된 바대로 다양한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 함유하는 액체 제형을 제공하도록 비례적으로 조정될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 20, 40, 60 또는 80㎎을 함유할 수 있다.
액체 약제학적 조성물의 예시적인 투여 및 고형 종양의 치료
MET, VEGFR 및 AXL을 포함하는 RTK의 강력한 저해를 통해, 카보자티닙은 진행된 UC 및 RCC 둘 다에서 단일 제제로서 임상 활성을 입증하였다.
목적: 연구의 1차 목적은 (1) 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 용량 이후에 소변 및 대변에서 14C 방사능의 배설에 대한 시간 과정을 결정하는 것; (2) 투여된 용량의 백분율로서 14C 방사능의 회수를 결정하는 것; (3) 연구 약물의 투여 이후의 선택된 시점에서 혈장 및 소변에서 XL184로서 존재하는 14C 방사능의 백분율을 결정하는 것; 및 (4) 건강한 남성 대상체에서 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 175㎎의 단일 용량의 안전성을 평가하는 것이다. 연구의 2차 목적은 (1) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서 14C 방사능 및 XL184의 혈장 약물동태학을 결정하는 것; (2) 시간에 걸쳐 전혈에서의 적혈구와 연관된 14C 방사능의 백분율을 결정하는 것; 및 (3) 혈장 및 소변에서 XL184의 임의의 유의미한 대사물질 또는 분해 생성물의 양 및 개연성 있는 구조를 추산하는 것이다.
상기 기재된 하기 PK 목적은 이 실시예에서 해결되지 않을 것이다:
1차 목적(3): 연구 약물의 투여 이후에 선택된 시점에 혈장 및 소변에서 XL184로서 존재하는 14C 방사능의 백분율을 결정하는 것;
2차 목적(3): 혈장 및 소변에서 XL184의 임의의 유의미한 대사물질 또는 분해 생성물의 양 및 개연성 있는 구조를 추산하는 것.
연구는 계획된 바대로 완료되었다.
방법론: 이것은 건강한 남성 지원자에서의 오픈-라벨, 단일-용량, 단일-센터, 질량 평형, 1상 연구이었다. 스크리닝 기간(이 동안에 대상체는 연구에 대한 이의 적격성을 결정하도록 평가를 겪음) 및 연구중 기간(대상체가 Celerion 클리닉에 입원할 때 -1일('체크인' 날짜)에 시작)의 2개의 연구 기간이 있다. 대상체는 1일에 0시간에 전체 175㎎의 XL184(L-말레이트 염) 및 100μCi의 14C를 함유하도록 의도된 단일 계산된 경구 용량을 받았다; 초기에 이들은 28일의 아침에 모든 예정된 투약 후 절차의 완료까지에 걸쳐 클리닉에 남았다. 대안적으로, 섬광 계수가 이용 가능한 경우, 대상체는, 개별 기준으로, 하기 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 28일 전에 퇴원할 수 있었다: (1) 투여된 방사능의 90% 이상이 소변 및 대변에서 회수됨(이용 가능한 경우 구토물에서의 방사능을 고려); 또는 (2) 매일 전체 배설된 방사능은 연속 2일에 투여된 용량의 1% 이하이고, 투여된 방사능의 85% 이상은 회수되었다. 그러나, 28일 전에 클리닉으로부터 퇴원한 대상체는 모든 남은 예정된 약물동태학적 혈액 샘플링 및 28일 안전성 평가를 위해 클리닉에 돌아오는 것이 필요하였다. 28일에 방사능 방출 조건을 만족시키지 않은 대상체는 클리닉에 갇혀 있거나 추가 7일까지 동안(35일까지에 걸쳐) 집에서 소변 및 대변의 수집을 계속할 것(매일 클리닉으로 샘플을 보냄)이 요청될 수 있었다. 35일에 대상체가 여전히 퇴원 조건을 만족시키지 않는다는 사실로 인해, 대상체는 연구로부터 탈락되거나 소변 및 대변 수집 및 매일의 부작용(AE)으로 추가 14일 수집 기간(클리닉에서 또는 매일의 방문으로)을 완료할 옵션이 주어진다. 모든 대상체에 대한 모든 소변 및 대변 수집은 회수된 전체 방사능 용량의 백분율과 무관하게 49일 예정된 사건의 결론 이후에 중단되었다.
(계획되고 분석된) 대상체의 수: 8명이 계획되고 8명이 분석되었다
적격성에 대한 진단 및 주요 기준: 정상의 상한 미만의 스크리닝 및 체크인 아밀라제 또는 리파제 수준, 하루에 최소 한 번의 장 이동 및 비뇨기계 폐색의 증거 무 또는 스크리닝에서 소변을 비우는 데 어려움을 갖는, 19세 내지 55세의 건강한 남성 성인.
시험 제품, 투여의 용량 및 방식, 및 배치 번호: [14C]-XL184(100μCi의 용량)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)는 투약 용액으로서 제조되었다. 각각의 투약 용액은 방사능 함량(섬광 계수), 방사선화학 순도 및 XL184 농도에 대해 분석되었다. 클리닉 직원이 단일 용량 경구 용액을 1일에 0시간에 투여하였다. 용량은 섬광 바이알을 통해 주어졌다. 투약 이후에, 섬광 바이알은 실온 증류된 물로 3회 세정되고, 세정액은 대상체에게 투여되었다. 잔류 방사능은 각각의 투약 바이알에 대해 결정되었다. 투약에 대해 주어진 방사능 표지된 연구 약물, 세정액 및 (세정액 이외에) 물을 포함하는 투여된 액체의 전체 용적은 각각의 대상체에 대해 동일하였다.
치료의 기간: 각각의 대상체는 [14C]-XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 용액 용량이 투약되었다.
기준 치료, 투여의 용량 및 방식, 및 배치 번호: 적용 불가능.
평가의 기준:
효율: 적용 불가능(효율은 이 연구에서 측정되지 않았다)
약물동태학: 시리얼 혈액, 소변 및 대변을 투약 이후의 특정한 시간에 수집하였다. 데이터가 허용하면서, 표준 비구획 약물동태학적 매개변수, 예를 들어, 시간 0으로부터 시간 t으로의(여기서, t는 마지막 측정 가능한 농도의 시간(AUC0-t)임) 직선 사다리꼴 총계를 이용하여 계산된 농도-시간 곡선 하 면적, 시간 0으로부터 시간 24시간으로의 직선 사다리꼴 총계를 이용하여 계산된 농도-시간 곡선 하 면적 시간(AUC0 -24), 시간 0으로부터 시간 72시간으로의 직선 사다리꼴 총계를 이용하여 계산된 농도-시간 곡선 하 면적 시간(AUC0 -72), 시간 0으로부터 무한으로의 농도-시간 곡선 하 면적, AUC0 - inf = AUC0 -t + Ct/kel(여기서, kel은 종말 제거 속도 상수이고, Ct는 마지막 측정 가능한 농도임)(AUC0 - inf), 최대 관찰된 농도(Cmax), 최대 농도의 시간(tmax), 로그 농도 대 시간 곡선의 종말 선형 부분의 선형 회귀에 의해 계산된 겉보기 종말 제거 속도 상수(kel), 및 ln(2)/kel(t½)로서 계산된 겉보기 종말 제거 반감기는 혈장 및 전혈에서 방사능 데이터로부터 계산되고, 표준 비구획 약물동태학적 매개변수, 예를 들어, AUC0 -t, AUC0 -24, AUC0 - inf, Cmax, tmax, kel 및 t½는 혈장에서의 XL184 및/또는 대사물질 농도로부터 계산되었다.
데이터가 허용되면서, 약물동태학적 매개변수, 예를 들어, 소변 농도(Curine), Curine×소변 용적으로서 계산된, 각각의 수집 간격 동안 배설된 양, 신장 청소율, 소변에서 배설된 용량의 누적 양, 수집 간격에 걸친 소변에서 회수된 백분율 및 소변에서 회수된 용량의 누적 백분율은 소변에서의 XL184 및 대사물질 농도로부터 계산되었다. 대변 농도(Cfeces), Cfeces×대변 중량으로 계산된, 각각의 수집 간격 동안 배설된 양, 대변에서 배설된 용량의 누적 양, 수집 간격에 걸쳐 대변에서 회수된 용량의 백분율 및 대변에서 회수된 용량의 누적 백분율은 또한 대변에서의 XL184 및 대사물질 농도로부터 계산되었다.
질량 평형은 소변 및 대변에서 회수된 전체 투여된 방사능의 백분율로서 계산되었다. 질량 평형을 계산할 목적을 위해, 투여된 방사능의 양은 투약 용액에서의 전체 방사능에서 구토(어떤 것이 발생하는 경우), 투약 바이알까지의 흡수 등으로 인해 소실된 임의의 방사능을 뺀 것으로 정의된다.
시간에 걸친 전혈에서의 적혈구(ETR; 오직 전혈이 수집된 시점에 대해 계산된)와 연관된 방사능의 백분율을 결정하기 위해, 하기를 계산하였다.
특정 비교 시점에 헤마토크리트에 조정된 전혈에 대한 혈장에서의 14C 방사능의 양 (ETR = Xe/Xb = 1 - [Cp * (1-Hct) / Cb], 여기서 Xe 및 Xb는 각각 적혈구 또는 전혈에서의 방사능의 양을 나타낸다. -1일, 2일 및 4일에 대한 헤마토크리트 값은 이 계산에서의 사용을 위해 평균이 되었다.
안전성: 안전성 평가는 AE, 활력 징후, 심전도(ECG), 실험실 시험 및 동반 약제의 평가를 포함하였다. 부작용 심각성, 중증도 등급 및 연구 치료에 대한 관계식은 조사자에 의해 평가되었다. 중증도 등급은 국립 암 협회(National Cancer Institute) 부작용에 대한 일반 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Event: CTCAE) 버전 4.0에 의해 정의되었다.
부작용 용어는 (Medical Dictionary for Regulatory Activities를 이용하여 표준화되고, 시스템 장기 분류 및 바람직한 용어에 의해 표 기재되었다.
대사 프로파일링: 대사 프로파일링에 관한 상세내용은 QPS, LLC에 의한 별개의 커버 하에 제조되었다. 결과는 별개로 보고될 것이다.
통계 방법:
효율: 적용 불가능(효율은 이 연구에서 측정되지 않았다).
약물동태학: 상기 확인된 약물동태학적 매개변수는 서술적 통계학(예를 들어, 평균, 중앙치, 표준 편차[SD], 변동 계수(CV), 평균 표준 오차, 기하 평균, 최소, 최대 및 샘플 크기)을 이용하여 요약되어 있다. 유추적 통계학은 계산되지 않았다. 각각의 수집 기간에 걸친 방사능탄소 농도는 혈장, 전혈, 소변 및 대변에 대해 결정되었다. (전혈이 수집된 시점에 대해 오직 계산된) 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구와 연관된 방사능의 백분율을 결정하기 위해, 하기를 계산하였다: 특정 비교 시점에 헤마토크리트에 조정된 전혈에 대한 혈장에서의 방사능의 양 (ETR = Xe/Xb = 1 - [Cp * (1-Hct) / Cb], 여기서 Xe 및 Xb는 각각 적혈구 또는 전혈에서의 방사능의 양을 나타낸다. -1일, 2일 및 4일에 대한 헤마토크리트 값은 이 계산에서 사용에 대해 평균이 되었다.
안전성: AE 및 다른 안전성 데이터는 요약되고 적절한 바대로 기재된다. 실험실 값은 기준치 후 변화의 평가를 허용하도록 제시되었다. 안전성 데이터는 정식으로 분석되지 않았다.
중간 분석을 수행하지 않았다.
결과의 요약:
대상체의 성향:
8명의 대상체에 투약하였는데; 1명의 대상체는 37일 동안 수행되었고, 이후 동의를 철회하는 한편, 7명의 대상체는 소변 및 대변 수집에 대해 49일 동안 수행하고, 7명 중 1명은 최종 14일 연장을 위해 가정 수집을 선택하였다.
약물동태학적 결과:
방사능 회수
건강한 남성 대상체에 대한 [14C] XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 소변 및 대변에서의 (용량의 백분율로서의 전체 방사능의 누적 회수의 요약은 하기 표에 제시된다.
건강한 남성 대상체에 대한 [14C] XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 소변 및 대변에서의 (용량의 백분율로서의 전체 방사능의 누적 회수의 요약(평균±SD 및 CV(%))은 하기 표 6에 기재된다.
81.09%의 방사능의 평균 회수는 48일 내 달성되고, 방사능은 주로 대변(53.79%)에서 제거되고, 나머지는 소변(27.29%)에서 제거되었다. 1% 미만의 전체 평균 방사능은 투약 후 28일에 대변 및 소변에서 회수되었다.
혈장 및 전혈에서의 방사능
건강한 남성 대상체에 대한 [14C] XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 전체 방사능에 대한 혈장 및 전혈 약물동태학적 매개변수의 요약은 하기 표에 제시된다.
건강한 남성 대상체에 대한 [14C] XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 전체 방사능에 대한 혈장 및 전혈 약물동태학적 매개변수의 요약(평균±SD 및 CV(%))은 하기 표 7에 기재된다.
단일 경구 용량 이후에, 혈장 및 전혈에서의 피크 방사능은 각각 2000 및 1200ngEq/㎖의 평균 Cmax로 대략 2시간(중앙치)에 달성되었다. 혈장에서의 전체 방사능에 대한 평균 제거 반감기 값은 269시간이었다. 혈장에서의 전신 노출의 평균 값(AUC0-24 및 AUC0 - 72)은 전혈에서의 것보다 대략 1.6배 더 높았다.
적혈구 및 전혈에 존재하는 방사능
전혈에 대한 적혈구에 존재하는 백분율 전체 평균 방사능 농도는 단일 투약 후 72시간 내 0.174±4.51 내지 12.3±3.71의 범위이고, 이는 방사능이 주로 혈장에 존재하고 적혈구와 현저히 연관되지 않는다는 것을 나타낸다.
혈장에서의 XL184 및 이의 대사물질의 약물동태학적 매개변수
XL184 및 대사물질 XL184 반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 파라 플루오로아닐린(p-FA)은 검증된 LC/MS/MS 방법에 의해 [14C]XL184(100μCi)를 함유하는 XL184의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 건강한 남성 대상체로부터의 혈장 샘플에서 측정되었다. p-FA 농도는 모든 대상체에 대해 모든 시점에서 정량화 하한보다 낮았다. XL184 및 대사물질 XL184 반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184 설페이트에 대한 혈장 약물동태학적 매개변수의 요약은 하기 표에 제시된다.
건강한 남성 대상체에 대한 [14C] XL184(100μCi)를 함유하는 XL184(L 말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 XL184 및 선택된 대사물질에 대한 혈장 약물동태학적 매개변수의 요약(평균±SD 및 CV(%))은 하기 표 8에 기재된 바대로 검증된 LC/MS/MS 방법에 의해 결정되었다.
혈장에서의 주요 순환 화합물은 XL184이고, 이것은 경구 투여 후 신속히 흡수되고, 비교적 천천히 제거되었다. 단일 경구 용량 이후에, 혈장에서의 XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균 피크 농도는 각각 1250, 52.9, 118 및 236ng/㎖의 평균 Cmax로 대략 1.49, 18.99, 13.50 및 24.00시간(중앙치)에 달성되었다. XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균 예측된 제거 반감기는 각각 102, 91.8, 89.2 및 86.0시간이었다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트에 대해, 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0-t(모))은 각각 9.93%, 15.0% 및 42.9%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184 반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트에 대한 평균 노출 비율(AUC0-t(각각의 분석물질) / AUC0-t(모 + 3개의 측정된 대사물질))는 각각 60.2% 5.97%, 8.82% 및 25.0%이었다.
안전성 결과:
사망, 다른 SAE, AE로 인한 중단, 또는 연구 동안에 보고된 다른 유의미한 AE가 없었다. 투약의 4시간 내에 대상체는 구토하지 않았다. 6명의 대상체(75%)는 전체 36개의 TEAE를 보고하였고, 이들 중 대부분은 중증도에서 경증(CTCAE 등급 1)이었다. 예외는 치료 관련된 어지럼증의 하나의 사건이고, 이것은 중증도에서 중등도(CTCAE 등급 2)이었다. 대부분의 TEAE(31/36, 86%)는 1일 내지 3일 내 해소되었다.
바람직한 용어 '두통' 및 '고창'(둘 다 3명(37.5%)의 대상체에서 보고됨)과 별도로, 모든 다른 바람직한 용어는 각각 오직 1명의 대상체에서 보고되었다. 5명의 대상체(62.5%)는 연구 치료와 관련된 것으로 평가된 TEAE를 보고하였다.
임의의 실험실 값에서 기준치로부터 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. 활력 징후 또는 ECG 평가에 대해 현저한 연구 결과가 보고되지 않았다.
결론: 투여된 방사능의 90% 회수를 얻도록 클리닉에서 대상체를 유지시키도록 모든 시도가 이루어졌다.
100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 용량의 경구 투여 이후에, 81.09%의 전체 방사능의 평균 회수는 48일 내에 달성되었다. 1% 미만의 전체 평균 방사능은 투약 후 28일 후 대변 및 소변에서 회수되었다. 방사능은 주로 대변에서 제거되고(53.79%), 나머지는 소변(27.29%)에서 제거되었다. 혈장 및 전혈에서의 피크 방사능은 각각 2000 및 1200ngEq/㎖의 평균 Cmax로 대략 2시간(중앙치)에 달성되었다. 혈장에서의 전체 방사능의 제거 반감기는 269시간의 평균 값으로 결정되었다. 혈장에서의 전신 노출의 평균 값(AUC0 -24 및 AUC0 - 72)은 전혈에서의 것보다 대략 1.6배 더 높았다. 전혈에 대한 적혈구와 연관된 평균 백분율 전체 방사능 농도는 방사능이 주로 혈장에 존재하고 적혈구와 현저히 연관되지 않는다는 것을 나타낸다.
혈장에서의 주요 순환 화합물은 XL184이고, 이것은 경구 투여 후 신속히 흡수되고, 비교적 천천히 제거되었다. 단일 경구 용량 이후에, 혈장에서의 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184 설페이트의 평균 피크 농도는 각각 1250, 52.9, 118 및 236ng/㎖의 평균 Cmax로 대략 1.49, 18.99, 13.50, 및 24.00시간(중앙치)에 달성되고; 평균 예측된 제거 반감기는 각각 102, 91.8, 89.2 및 86.0시간이었다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트에 대해, 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0-t(모))은 각각 9.93%, 15.0% 및 42.9%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184 반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트에 대한 평균 노출 비율(AUC0-t(각각의 분석물질) / AUC0-t(parent+3 측정된 대사물질))은 각각 60.2%, 5.97%, 8.82% 및 25.0%이었다.
치료는 잘 관용되었다. 사망, 다른 SAE, AE로 인한 중단, 또는 다른 유의미한 AE가 없었다. 6명의 대상체(75%)는 전체 36개의 TEAE를 보고하였고, 이들 중 대부분은 중증도에서 경증(CTCAE 등급 1)이고; 누구도 중증이 아니었다. 바람직한 용어 '두통' 및 '고창'(둘 다 3명(37.5%)의 대상체에서 보고됨)과 별도로, 모든 다른 바람직한 용어는 각각 오직 1명의 대상체에서 보고되었다. 대부분의 TEAE는 일시적이고 1일 내지 3일 내 해소되었다. 주목할만한 임상 실험실 발견, 또는 다른 안전성 우려가 없었다.
실시형태
본 발명은 하기 비제한적인 실시형태에 의해 추가로 정의된다.
실시형태 1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 액체 약제학적 제형:
식 중,
R1은 할로이고;
R2는 할로이고;
Q는 CH 또는 N이다.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 액체 약제학적 조성물:
.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, 화합물 1은 L-말레이트 염(또는 S-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
실시형태 4. 실시형태 2에 있어서, 화합물 1은 D-말레이트 염(또는 R-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 1㎎ 내지 약 200㎎의 범위인, 액체 제형 조성물.
실시형태 6. 실시형태 5에 있어서, 제형에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 액체의 양은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약 60㎎, 또는 약 40㎎, 또는 약 20㎎인, 액체 약제학적 조성물.
실시형태 7. 실시형태 1에 있어서, 액체 제형은 액체 약제학적 조성물의 단일 용량의 투여 시 정제 제형(AUC0 -t에 대해 약 44% 및 AUC0 - inf에 대해 약 46%의 %CV; 참고문헌: Nguyen et al, 2016 Anticancer Drugs 27:669-78)에 비해 더 적은 대상체간 노출 변동(AUC0 -t 및 AUC0 - inf에 대해 약 10%의 %CV; 참고문헌: Lacy et al, 2015 DMD 43:1190-1207)을 제공하는, 액체 약제학적 조성물.
실시형태 8. 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 액체 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 환자에 대한 액체 약제학적 조성물의 단일 용량의 투여는 정제 제형(AUC0 -t에 대해 약 44% 및 AUC0 - inf에 대해 약 46%의 %CV; 참고문헌: Nguyen et al, 2016 Anticancer Drugs 27:669-78)에 비해 더 적은 대상체간 노출 변동(AUC0 -t 및 AUC0 - inf에 대해 약 10%의 %CV; 참고문헌: Lacy et al, 2015 DMD 43:1190-1207)을 제공하는, 방법.
식 중,
R1은 할로이고;
R2는 할로이고;
Q는 CH 또는 N이다.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 화합물 1은 L-말레이트 염(또는 S-말레이트 염)으로서 투여되는, 방법.
실시형태 11. 실시형태 9에 있어서, 화합물 1은 D-말레이트 염(또는 R-말레이트 염)으로서 투여되는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양은 진행된 UC 또는 RCC인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 9에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 100㎎, 95㎎, 90㎎, 85㎎, 80㎎, 75㎎, 70㎎, 65㎎, 60㎎, 55㎎, 50㎎, 45㎎, 40㎎, 35㎎, 30㎎, 25㎎, 20㎎, 15㎎, 10㎎, 또는 5㎎의 양으로 공복과 함께 1일 1회 액체 약제학적 조성물에서 환자에게 투여되는, 방법.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 60㎎, 40㎎, 또는 20㎎의 양으로 공복과 함께 1일 1회 액체 약제학적 조성물로 환자에게 투여되는, 방법.
실시형태 15. 실시형태 9 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 완전한 혈청학적 반응은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물로 치료되는 환자에서 관찰되는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 9 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 혈청학적 부분 반응은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되는 환자에서 관찰되는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 9 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 안정한 질환은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되는 환자에서 관찰되는, 방법.
화합물 1의 제조
1-(4-플루오로페닐카바모일)사이클로프로판카복실산(화합물 A-1)의 제조
시작 1,1-사이클로프로판다이카복실산을 25℃에서 5시간 동안 대략 8 용적의 아이소프로필 아세테이트 중의 티오닐 클로라이드(1.05당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 이어서 1시간에 걸쳐 아이소프로필 아세테이트(2 용적) 중의 4-플루오로아닐린(1.1당량) 및 트라이에틸아민(1.1당량)의 용액으로 처리하였다. 생성물 슬러리를 5N NaOH 용액(5 용적)으로 켄칭하고, 수성 상을 버렸다. 유기 상을 0.5N NaOH 용액(10 용적)으로 추출하고, 염기성 추출물을 헵탄(5 용적)으로 세척하고, 후속하여 30% HCl 용액으로 산성화시켜 슬러리를 생성시켰다. 화합물 A-1은 여과에 의해 단리되었다.
화합물 A-1을 제한 시약으로서 1,1-사이클로프로판다이카복실산을 사용하여 1.00㎏ 스케일에서 제조하여 99.92% 순도(HPLC) 및 100.3% 검정으로 1.32㎏의 화합물 A-1(77% 단리된 수율; 84% 질량 평형)을 제공하였다.
N-(4-{[6,7-
비스(메틸옥시)퀴놀린
-4-일]
옥시
}
페닐)
-N'-(4-
플루오로페닐)
사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드(화합물 1) 및 이의 (L)-
말레이트
염의 제조
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드 및 이의 (L)-말레이트 염의 제조에 사용될 수 있는 합성 경로는 반응식 1에 도시되어 있다.
반응식 1
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드 및 이의 (L)-말레이트 염의 제조에 사용될 수 있는 또 다른 합성 경로는 반응식 2에 도시되어 있다.
반응식 2
4-
클로로
-6,7-
다이메톡시
-
퀴놀론의
제조
반응기에 6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-올(47.0㎏) 및 아세토나이트릴(318.8㎏)을 순차적으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 대략 60℃로 가열하고, 옥시염화인(POCl3, 130.6㎏)을 첨가한다. 첨가 후, 반응 혼합물의 POCl3 온도를 대략 77℃로 상승시켰다. 반응은 프로세스인 고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석에 의해 측정된 바대로 출발 재료의 3% 미만이 남을 때 완료되었다(대략 13시간)고 간주되었다. 반응 혼합물을 대략 2 내지 7℃로 냉각시키고, 이후 다이클로로메탄(DCM, 482.8㎏), 26% NH4OH(251.3㎏) 및 물(900ℓ)의 아주 차가운 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 대략 20 내지 25℃로 가온시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 AW hyflo super-cel NF(셀라이트; 5.4㎏)의 층을 통해 여과시키고, 필터 층을 DCM(118.9㎏)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수(282.9㎏)로 세척하고, 물(120ℓ)과 혼합하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 용매(대략 95ℓ 잔류 용적)의 제거로 진공 증류하여 농축시켰다. DCM(686.5㎏)을 유기 상을 함유하는 반응기에 충전하고, 용매(대략 90ℓ 잔류 용적)의 제거로 진공 증류하여 농축시켰다. 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE, 226.0㎏)를 이후 충전하고, 혼합물의 온도를 -20 내지 -25℃로 조정하고, 2.5시간 동안 유지시켜 고체 침전물을 생성시키고, 이것을 이후 여과시키고, n-헵탄(92.0㎏)으로 세척하고, 질소 하에 대략 25℃에서 필터에서 건조시켜 표제 화합물(35.6㎏)을 제공하였다.
4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-
페닐아민의
제조
N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 184.3㎏)에 용해된 4-아미노페놀(24.4㎏)을 20 내지 25℃에서 4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(35.3㎏), 나트륨 t-뷰톡사이드(21.4㎏) 및 DMA(167.2㎏)를 함유하는 반응기에 충전하였다. 이 혼합물을 이후 대략 13시간 동안 100 내지 105℃로 가열하였다. 반응이 프로세스인 HPLC 분석을 이용하여 결정된 바대로 완료되었다고 간주된 후(출발 재료의 2% 미만이 남음), 반응기 내용물을 15 내지 20℃에서 냉각시키고, 물(사전냉각됨, 2 내지 7℃, 587ℓ)을 15 내지 30℃ 온도를 유지시키는 속도로 충전하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시키고, 물(47ℓ) 및 DMA(89.1㎏)의 혼합물로 세척하고, 마지막으로 물(214ℓ)로 세척하였다. 필터 케이크를 이후 필터에서 대략 25℃에서 건조시켜 미정제 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(59.4㎏ 습식, 41.6㎏ 건식(LOD에 기초하여 계산됨))을 생성시켰다. 미정제 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 대략 1시간 동안 테트라하이드로퓨란(THF, 211.4㎏) 및 DMA(108.8㎏)의 혼합물에서 환류시키고(대략 75℃), 이후 0 내지 5℃로 냉각시키고, 대략 1시간 동안 시효시키고, 이후에 고체를 여과시키고, THF(147.6㎏)로 세척하고, 진공 하에 대략 25℃에서 필터에서 건조시켜 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(34.0㎏)을 생성시켰다.
4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-
페닐아민의
대안적인 제조
4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(34.8㎏), 4-아미노페놀(30.8㎏) 및 나트륨 tert 펜톡사이드(1.8당량)(88.7㎏, THF 중의 35중량%), 이어서 N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 293.3㎏)를 반응기에 충전하였다. 이 혼합물을 이후 대략 9시간 동안 105 내지 115℃로 가열하였다. 반응이 프로세스인 HPLC 분석을 이용하여 결정된 바대로 완료되었다고 간주된 후(출발 재료의 2% 미만이 남음), 반응기 내용물을 15 내지 25℃에서 냉각시키고, 물(315㎏)을 20 내지 30℃의 온도를 유지시키면서 2시간 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 추가 시간 동안 20 내지 25℃에서 아지테이션하였다. 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하고, 88㎏ 물 및 82.1㎏ DMA의 혼합물, 이어서 175㎏ 물로 세척하였다. 생성물을 53시간 동안 필터 건조기에서 건조시켰다. LOD는 1% w/w 미만을 나타냈다.
대안적인 절차에서, 1.6당량의 나트륨 tert-펜톡사이드를 사용하고, 반응 온도를 110 내지 120℃로 증가시켰다. 또한, 냉각 온도를 35 내지 40℃로 증가시키고, 물 첨가의 출발 온도를 35 내지 40℃로 조정하고, 45℃로의 발열을 허용하였다.
1-(4-
플루오로
-
페닐카바모일
)-
사이클로프로판카보닐
클로라이드의 제조
옥살릴 클로라이드(12.6㎏)를 배치 온도가 25℃를 넘지 않는 속도로 THF(96.1㎏) 및 N, N-다이메틸폼아마이드(DMF; 0.23㎏)의 혼합물 중의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(22.8㎏)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 추가의 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4-
플루오로
-
페닐카바모일
)-
사이클로프로판카보닐
클로라이드의 대안적인 제조
반응기에 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(35㎏), DMF(344g) 및 THF(175㎏)를 충전하였다. 반응 혼합물을 12 내지 17℃로 조정하고, 이후 반응 혼합물에 1시간의 기간에 걸쳐 19.9㎏의 옥살릴 클로라이드를 충전하였다. 반응 혼합물을 3 내지 8시간 동안 12 내지 17℃에서 교반하였다. 이 용액을 추가의 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
사이클로프로판-1,1-다이카
복실산
[4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드의 제조
1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드를 함유하는 이전의 단계로부터의 용액을 배치 온도가 30℃를 넘지 않는 속도로 THF(245.7㎏) 및 물(116ℓ) 중의 화합물 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(23.5㎏) 및 탄산칼륨(31.9㎏)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 (대략 20분에) 완료되었을 때, 물(653ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 대략 10시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고, 이는 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 회수하고, THF(68.6㎏) 및 물(256ℓ)의 미리 제조된 용액으로 세척하고, 처음에 질소 하에 대략 25℃에서, 이후 진공 하에 대략 45℃에서 필터에서 건조시켜 표제 화합물(41.0㎏, 38.1㎏, LOD에 기초하여 계산됨)을 제공하였다.
사이클로프로판-1,1-다이카
복실산
[4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드의 대안적인 제조
반응기에 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(35.7㎏, 1당량), 이어서 THF(412.9㎏)를 충전하였다. 반응 혼합물에 물(169㎏) 중의 K2CO3(48.3㎏)의 용액을 충전하였다. 상기 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 대안적인 제조에 기재된 산 클로라이드 용액을 최소 2시간에 걸쳐 20 내지 30℃의 온도에서 유지시키면서 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 함유하는 반응기로 옮겼다. 반응 혼합물을 최소 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 반응 온도를 이후 30 내지 25℃로 조정하고, 혼합물을 아지테이션하였다. 아지테이션을 중단하고, 혼합물의 상이 분리되게 하였다. 하부 수성 상을 제거하고 버렸다. 남은 상부 유기 상에 물(804㎏)을 첨가하였다. 반응물을 최소 16시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다.
생성물이 침전되었다. 생성물을 여과시키고, 2부분으로 물(179㎏) 및 THF(157.9㎏)의 혼합물로 세척하였다. 미정제 생성물을 진공 하에 적어도 2시간 동안 건조시켰다. 건조된 생성물을 이후 THF(285.1㎏)에 채웠다. 생성된 현탁액을 반응 용기로 옮기고, 현탁액이 깨끗한(용해된) 용액이 될 때까지 아지테이션하고, 이는 대략 30분 동안 30 내지 35℃로의 가열을 요했다. 물(456㎏) 및 SDAG-1 에탄올(20㎏, 2시간에 걸쳐 메탄올로 변성된 에탄올)을 이후 용액에 첨가하였다. 혼합물을 적어도 16시간 동안 15 내지 25℃에서 아지테이션하였다. 생성물을 여과시키고, 2 부분으로 물(143㎏ 및 126.7㎏ THF(143㎏)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 40℃의 최대 온도 세트포인트에서 건조시켰다.
대안적인 절차에서, 산 클로라이드 형성 동안의 반응 온도를 10 내지 15℃로 조정하였다. 재결정화 온도는 1시간 동안 15 내지 25℃로부터 45 내지 50℃로 변하고, 이후 2시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시켰다.
사이클로프로판-1,1-다이카
복실산
[4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드,
카보자티닙
(L)
말레이트
염의 제조
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드(13.3㎏), L-말산(4.96㎏), 메틸 에틸 케톤(MEK; 188.6㎏) 및 물(37.3㎏)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 대략 2시간 동안 환류(대략 74℃)로 가열하였다. 반응기 온도를 50 내지 55℃로 감소시키고, 반응기 내용물을 여과시켰다. 상기 기재된 이 순차적인 단계를 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드(13.3㎏), L-말산(4.96㎏), MEK(198.6㎏) 및 물(37.2㎏)의 유사한 양으로 시작하여 2회 초과 반복하였다. 합한 여과액을 대략 74℃에서 MEK(1133.2㎏)(근사 잔류 용적 711ℓ; KF < 0.5% w/w)를 사용하여 대기압에서 공비로 건조시켰다. 반응기 내용물의 온도를 20 내지 25℃로 감소시키고, 대략 4시간 동안 유지시켜 고체 침전물을 생성시키고, 이것을 여과시키고, MEK(448㎏)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(45.5㎏)을 제공하였다.
사이클로프로판-1,1-다이카
복실산
[4-(6,7-
다이메톡시
-퀴놀린-4-
일옥시
)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드, (L) 말레이트 염의 대안적인 제조
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드(47.9㎏), L-말산(17.2㎏), 메틸 에틸 케톤(658.2㎏) 및 물(129.1㎏)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 대략 1 내지 3시간 동안 50 내지 55℃에서 및 이후 추가 4 내지 5시간 동안 55 내지 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 1㎛ 카트리지를 통해 여과에 의해 청징하였다. 반응기 온도를 20 내지 25℃로 조정하고, 558 내지 731ℓ의 용적 범위로 55℃의 최대 재킷 온도로 150 내지 200 mm Hg에서의 진공으로 진공 증류시켰다.
진공 증류를 각각 380㎏ 및 380.2㎏ 메틸 에틸 케톤의 충전으로 2회 초과로 수행하였다. 제3 증류 후, 메틸 에틸 케톤(159.9㎏)을 충전함으로써 배치의 용적을 18 v/w의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드로 조정하여서 880ℓ의 전체 용적을 생성시켰다. 메틸 에틸 케톤(245.7㎏)을 조정함으로써 추가적인 진공 증류를 수행하였다. 반응 혼합물에 대해서 적어도 24시간 동안 20 내지 25℃에서 보통의 아지테이션을 행하였다. 생성물을 여과시키고, 3 부분으로 메틸 에틸 케톤(415.1㎏)으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서의 재킷 온도 세트포인트로 건조시켰다.
대안적인 절차에서, 물(129.9㎏) 중에 용해된 L-말산(17.7㎏)의 용액이 메틸 에틸 케톤(673.3㎏) 중의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드(48.7㎏)에 첨가되도록 첨가 순서를 바꿨다.
실시예
1. 건강한 남성
대상체에서
[
14
C]-
카보자티닙(100μCi)의
단일 175㎎ 경구 투여 이후에
카보자티닙(L-말레이트 염)의
질량 평형 연구의
I상
연구
1. 배경 및 이유
1.1 배경
다중 표적화된 타이로신 키나제 저해제(TKI) 및 관문 저해 면역치료제는 과거 수년에 걸쳐 항암 치료의 최근의 진전에서 중요한 2개의 전신 양상을 나타낸다. 치료의 종류 둘 다는 신장 세포 암종(RCC), 요로상피암종(UC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 기타를 포함하는 다수의 종양 유형에 걸쳐 새로운 허가된 치료 옵션을 발생시키는 광범위한 임상 효과를 입증하였다. 명확한 작용 기전을 갖는 단일 물질로서의 이 치료 유형의 성공은 자연적으로 추가의, 가능하게는 상승적, 항암 임상 효과의 조사에서 TKI와 관문 저해제의 조합을 평가하는 데 있어서 관심을 발생시켰다.
XL184는 종양 성장 및 혈관신생에 연관된 다수의 수용체 타이로신 키나제를 저해하는 새로운 화학 집합체이다. XL184의 1차 표적은 간세포 성장 인자 수용체 단백질(MET), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(vascular endothelial growth factor receptor 2: VEGFR2) 및 형질주입 동안 재배열된(rearranged during transfection: RET) 프로토-종양유전자이다.
XL184는 설치류 및 비설치류 모델에서 약물동태학적(PK) 연구에 의해 입증된 바대로 경구로 생체 이용 가능하다. 생체내 표적 조절 연구에서, 마우스에 대한 XL184의 투여는 MET, VEGFR2 및 RET의 용량 의존적 저해를 발생시켰다(Yakes, et al. 2011). 면역조직화학 연구는 XL184의 투여 후 24시간 내에 내피, 혈관 파괴 및 종양 세포사에 대한 신속한 효과를 나타낸다. 이 효과는 다수의 종양 모델에서의 XL184 치료 후 유의미한 종양 성장 저해로 번역된다. 추가적으로, 시험된 모델(인간 갑상선 수질암, 인간 유방암 및 래트 신경교종)에서, 뚜렷한 종양 회귀가 관찰되었다.
다양한 종양 환경에서의 XL184의 사용에 의한 임상 활성은 보고되고, 종양학에서의 사용을 위해 현재 개발되었다.
1. 도입
혈장, 전혈, 소변 및 대변 농도의 약물동태학적(PK) 및 통계학적 분석, 및 전체 방사능 데이터는 수행되고, 연구 XL184-012에 대한 임상 약물동태학적 보고서(Clinical Pharmacokinetic Report)에 기록되었다.
2. 연구 목적
연구의 목적은 하기이다:
(1) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서의 소변에서의 14C 방사능의 배설에 대한 시간 과정을 결정하는 것.
(2) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서의 대변에서의 14C 방사능의 배설에 대한 시간 과정을 결정하는 것.
(3) 투여된 용량의 백분율로서 14C 방사능의 회수를 결정하는 것.
(4) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서의 14C 방사능의 혈장 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
(5) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서의 14C 방사능의 전혈 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
(6) 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구과 연관된 14C 방사능의 백분율을 결정하는 것.
(7) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 건강한 남성 대상체에서의 LC/MS/MS에 의한 XL184 및 이의 대사물질의 혈장 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
(8) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 방사성-정량적 방법을 이용하여 건강한 남성 대상체에서의 XL184 및 이의 대사물질의 소변 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
(9) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 방사성-정량적 방법을 이용하여 건강한 남성 대상체에서의 XL184 및 이의 대사물질의 대변 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
(10) 연구 약물의 단일 경구 용량 이후에 방사성-정량적 방법을 이용하여 건강한 남성 대상체에서의 XL184 및 이의 대사물질의 혈장 약물동태학(PK)을 결정하는 것.
3. 조사 계획
3.1 연구 설계의 요약
연구의 임상 단계는 2011년 3월 15일부터 2011년 6월 7일까지 수행되었다. 이 연구는 미국에서 하나의 연구 센터에서 8명의 건강한 남성 대상체에서 수행된 오픈-라벨, 단일-용량, 질량 평형 연구로서 설계되었다. 추가 대상체는 대상체의 구토물, 소변 및 대변에서 방사능 용량의 적어도 85%의 회수 전에 연구로부터 탈락된 임의의 투약된 대상체를 오직 대체하도록 등록될 것이다. 연구의 1차 종점은 소변 및 대변에서의 14C 방사능의 배설에 대한 시간 과정이고; 14C 방사능의 전체 용량의 회수된 백분율; 및 선택된 시점에서의 혈장 및 전혈에서 XL184로서 존재하는 14C 방사능의 백분율이다.
대상체는 14C의 100μCi를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 전체 175㎎으로 의도된 단일 계산된 경구 용량을 받았다.
3.1.1 조사 제품(들)의 식별
3.2 약물동태학적 평가 및 대사 프로파일링 샘플
3.2.1 혈액 샘플 수집
혈장
전체 방사능(각각 10㎖)의 분석 및 XL184 및/또는 대사물질 농도(각각 3㎖)의 PK 분석을 위한 혈장에 대한 혈액 샘플은 투약 전(투약 전 15분 내) 및 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 48, 72, 120, 144, 168, 240, 336, 408, 504 및 648시간에 수집되었다. 가능한 대사 프로파일링에 대한 혈장에 대한 혈액 샘플(각각 10㎖)은 투약 전(투약 전 15분 내) 및 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 72, 168, 336, 504 및 648시간에 수집되었다. 연구 개시 전에, Celerion Scintillation Laboratory 및 XL184/대사물질 분석 및 대사 프로파일링을 수행하는 실험실(QPS, LLC)은 Celerion 클리닉에 샘플의 수집, 분석에 필요한 분취액 용적, 취급, 가공처리 및 (이용 가능한 경우) 선적에 대한 완전한 서면 지시를 제공하였다. 방사능에 대해 수집된 모든 샘플은 전체 방사능에 대해 분석되었다.
방사능이 혈장 샘플에 존재하는 경우, 선택된 시점에서의 개별 샘플은 스폰서에 의해 결정된 바대로 XL184 및/또는 대사물질 함량 및 대사 프로파일링에 대해 분석되었다.
전혈
전체 방사능의 전혈 분석에 대한 혈액 샘플(4㎖)은 투약 전 15분 내 및 투약 후 1, 2, 4, 8, 14, 24, 및 72시간에 수집되었다. 연구 개시 전에, Celerion Scintillation Laboratory은 샘플의 수집, 취급 및 가공처리에 대한 Celerion 클리닉에 완전한 서면 지시를 제공하였다. 수집된 모든 샘플은 (오직 전혈이 수집된 시점에 대해 계산된) 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구와 연관된 방사능의 백분율을 결정하도록 사용되었다.
3.2.2 소변
소변 샘플은 전체 방사능의 분석 및 XL184 및/또는 대사물질에 대한 가능한 분석 및 가능한 대사 프로파일링에 대해 수집되었다. 대상체는 투약전 샘플에 대해 투약 전의 대략 60분 내에 방광을 비우도록 요청되었다. 샘플은 0 내지 8시간 및 8 내지 24시간 투약후 간격 동안 수집되고, 이후 49일에 걸쳐 24시간 간격에서 지속하였다. 조기 퇴원 기준을 만족시킨 대상체에 대해, 샘플링은 클리닉으로부터의 퇴원 시 중단될 수 있었다. 6명의 대상체는 1152시간(49일)에 걸쳐 클리닉에 포함되었다. 1명의 대상체는 816시간 간격(35일) 수집 이후에 클리닉으로부터 퇴원하고, 1152시간에 걸쳐 가정-수집 배설물에 허용되었다. 1명의 대상체는 864시간 간격(37일) 수집 이후에 클리닉으로부터 퇴원하고, 더 이상 배출물 샘플을 제공하지 않았다.
소변은 수집 간격 동안 냉동되었다. 대상체는 가능한 경우 각각의 수집 기간의 종료 시 소변을 보도록 지시되었다. 각각의 간격에 대해 수집된 전체 용적은 기록되었다. 각각의 수집 간격의 종료 시, 소변은 혼합되어 임의의 침전물을 현탁시키고, 적절한 분취액은 제거되었다. 필요한 분취량을 준비한 후, 남은 샘플을 파괴하였다.
연구 개시 전에, Celerion Scintillation Laboratory 및 XL184/대사물질 분석 및 대사 프로파일링을 수행하는 실험실(QPS, LLC)은 Celerion 클리닉에 샘플의 수집, 분석에 필요한 분취액 용적, 취급, 가공처리 및 (이용 가능한 경우) 선적에 대한 완전한 서면 지시를 제공하였다. 방사능에 대해 수집된 모든 샘플은 분석되었다. 방사능이 소변 샘플에 존재하는 경우, 선택된 시점에서의 개별 샘플은 스폰서에 의해 결정된 바대로 XL184 및/또는 대사물질 함량 및 대사 프로파일링에 대해 분석될 것이다.
3.2.3 대변
대상체는 (체크인의 24시간 내 생성된) 체크인 시 이들에게 투약전 대변 샘플을 주도록 요청되었다. 대상체 체크인과 투약 사이에 생성된 대변은 또한 투약전 샘플에 대해 수집되고, 투약에 가장 가깝게 생성된 샘플은 투약전 샘플로서 사용되었다. 투약후 대변은 49일의 아침에 걸쳐 24시간 간격으로 수집되었다. 조기 퇴원 기준을 만족시킨 대상체에 대해, 샘플링은 클리닉으로부터의 퇴소 시 중단될 수 있었다. 6명의 대상체는 1152시간(49일)에 걸쳐 클리닉에 포함되었다. 1명의 대상체는 816시간 간격(35일) 수집 이후에 클리닉으로부터 퇴원하고, 1152시간에 걸쳐 가정-수집 배설물에 허용되었다. 1명의 대상체는 864시간 간격(37일) 수집 이후에 클리닉으로부터 퇴원하고, 더 이상 배출물 샘플을 제공하지 않았다.
각각의 대상체에 대해, 각각의 24시간 간격으로부터의 다수의 대변 시편은 미리 칭량된 넓은 입구의 폴리프로필렌/폴리에틸렌 용기로 배합하고 적절히 표지되었다. 각각의 간격에 대해, 최종 대변 중량을 결정하도록 대변 샘플을 칭량하였다. 각각의 샘플을 필요한 분취량이 취해지는 슬러리(물 중의 대략 20% 현탁액)로 균질화하였다.
연구 개시 전에, Celerion Scintillation Laboratory 및 XL184/대사물질 분석 및 대사 프로파일링을 수행하는 실험실(QPS, LLC)은 Celerion 클리닉에 샘플의 수집, 분석에 필요한 분취액 용적, 취급, 가공처리 및 (이용 가능한 경우) 선적에 대한 완전한 서면 지시를 제공하였다. 방사능에 대해 수집된 모든 샘플은 분석되었다. 방사능이 대변 샘플에 존재하는 경우, 선택된 시점에서의 개별 샘플은 스폰서에 의해 결정된 바대로 XL184 및/또는 대사물질 함량 및 대사 프로파일링에 대해 분석되었다.
3.2.4 구토
구토가 투약 이후에 4시간 내에 발생하는 경우, 이것은 (가능한 경우) 수집되고, 가능한 섬광 계수를 위해 저장되었다. 구토물은 칭량되고(중량은 CRF에 기록됨); 대상체 번호, 시간 및 날짜로 표지되고; 이것이 방사능에 대해 분석될 때까지 -20℃±10℃에서 설정된 동결기에 배치되어야 한다.
구토가 용량 투여의 4시간 내에 발생하는 경우, 대상체는 재발하였고, 동일한 대상체의 재투약이 허용되지 않았다. 이러한 대상체에서의 구토물에서 회수된 방사능이 전체 투여된 방사능의 85% 이상인 경우, 대상체는 퇴원할 것이다. 그러나, 구토물에서 회수된 방사능이 전체 투여된 방사능의 85% 미만인 경우, 이 대상체에 의해 생성된 소변 및 대변에서의 방사능은 스폰서의 지시에 따라 연구에 걸쳐 측정되고 모니터링될 것이다. 새로운 대상체는 이러한 대상체를 대체하기 위해 연구에 등록하였다.
3.3 약물 농도 측정
3.3.1 섬광 계수
Celerion Scintillation Laboratory(621 Rose Street, Lincoln, Nebraska)은 방사능에 대한 샘플 분석을 수행하였다. 모든 분석은 GLP에 따라 수행되었다.
개별 투약 용기(투여형 포함)는 투여된 용량의 차이(투약후 - 투약전)로 방사능에 대해 투약전 및 투약후 분석되었다. 전혈, 혈장, 소변, 대변 및 구토(적용 가능한 경우)는 액체 섬광 계수 절차에 의해 방사능 함량에 대해 분석되었다. 전혈 및 대변 샘플을 건조시키고 산화시킨 후 계수하였다. 섬광 계수 방법 및 전체 방사능에 대한 결과의 상세한 보고서는 임상 연구 보고서를 동반한다.
3.3.2 XL184 및/또는 대사물질 함량에 대한 액체 크로마토그래피-질량 분광광도법/질량 분광광도법(LC-MS/MS) 및 방사성-정량적 방법
XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 혈장 농도는 QPS, LLC(3 Innovation Way, Suite 240, Newark, DE 19711, USA)에 의해 검증된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 측정되었다. 생물분석 방법론 및 결과의 상세한 보고서는 임상 연구 보고서를 동반한다. XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 분석은 GLP에 따라 수행되었다. 그러나, 6-데메틸 반이합체 설페이트인 새로 확인된 대사물질은 QPS, LLC에 의해 비검증된 방법을 이용하여 측정되고, GLP에 따라 수행되지 않았다.
p-플루오로아닐린인 혈장에서의 다른 적은 대사물질은 검증된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 Exelixis에 의해 분석되었다. 모든 혈장 샘플에 대한 p-플루오로아닐린 농도의 값은 정량화 하한(2.0ng/㎖)보다 낮았다. 따라서, 이 연구 보고서에서 p-플루오로아닐린 농도에 대해 데이터가 기재되지 않을 것이다.
6-데메틸 반이합체 설페이트인 새로 확인된 대사물질은 QPS, LLC에 의해 비검증된 방법을 이용하여 측정되었다.
또한, XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5, P2 및 P7의 혈장 농도는 QPS, LLC(3 Innovation Way, Suite 240, Newark, DE 19711, USA)에 의한 비-GLP 방사성-정량적 방법을 이용하여 결정되었다. 방사성-정량적 방법 및 결과의 상세한 보고서는 DMPK 보고서에서 발견될 수 있다.
3.4 약물동태학적 매개변수 추산
3.4.1 질량 평형 및 혈액-대-혈장 분포
질량 평형은 소변 및 대변에서 회수된 전체 투여된 방사능의 백분율로서 계산되었다. 질량 평형을 계산할 목적을 위해, 투여된 방사능의 양은 투약 용액에서의 전체 방사능에서 구토(어떤 것이 발생하는 경우), 투약 컵까지의 흡수 등으로 인해 소실된 임의의 방사능을 뺀 것으로 정의된다.
(전혈이 수집된 시점에 대해 오직 계산된) 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구와 연관된 방사능의 백분율을 결정하기 위해, 하기를 계산하였다: 특정 비교 시점에 헤마토크리트에 조정된 혈장 대 전혈에서의 방사능의 양 (ETR = Xe/Xb = 1 - [Cp * (1 - Hct) / Cb], 여기서 Cp는 혈장에서의 방사능의 양을 나타내고, Cb는 혈액에서의 방사능의 양을 나타내고, Hct는 헤마토크리트 값을 나타낸다. -1일, 2일 및 4일에 대한 헤마토크리트 값은 이 계산에서 사용에 대해 평균이 되었다.
3.4.2 혈장 및 전혈
적절한 바대로, PK 매개변수는 비구획 접근법을 이용하여 혈장에서의 XL184 및/또는 대사물질 농도, 및 혈장 및 전혈에서의 방사능(즉, 방사능으로부터의 나노그램 당량)에 대해 허용된 데이터로서 계산되었다. PK 변수는 WinNonlin Professional, 버전 5.2를 이용하여 컴퓨팅되었다. 각각의 PK 변수에 대한 정의는 하기 표에 기재된다. [14C]-XL184(100μCi) 경구 투여에 대한 실제 경과한 샘플링 시간은 PK 메트릭의 추산에 사용되었다.
Cmax 및 피크 농도에 대한 시간(tmax)은 관찰된 혈액/혈장 농도 데이터로부터 직접 결정되었다. 시간 0으로부터 투약 후 24시간, 투약 후 72시간, 또는 마지막 정량화 가능한 농도(Ct)까지의 농도-시간 곡선 하 면적인 AUC0 -24, AUC0 -72 및 AUC0 -t는 직선 사다리꼴 방법을 이용하여 계산되었다.
시간 0으로부터 투약 후 24시간, 투약 후 72시간, 또는 마지막 정량화 가능한 농도까지의 혈액/혈장 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0 -t)은 직선 사다리꼴 규칙을 이용하여 숫자 적분에 의해 예측되었다(식 1):
식 중, Ci는 24, 72시간 또는 ti의 상응하는 샘플링 시점에서의 혈액/혈장 농도이고, n은 마지막 정량화 가능한 농도(포함)까지의 시점의 수이다.
반감기(t1/2)의 예상치는 하기(식 2)를 이용하여 계산되었다:
식 중, 겉보기 단계의 종말 단계 배치 속도 상수(kel)의 값은 WinNonlin을 이용하여 비구획적 분석에 의해 결정되었다. 회귀 분석은 개별 혈액/혈장 농도 시간 데이터의 반대수 도면의 종말 선형 단계에서 수행되었다. 분석 동안에, WinNonlin은 비-0농도로 마지막 3개의 점, 이어서 마지막 4개의 점 및 마지막 5개 등을 이용하여 회귀를 반복하였다. Cmax 이전의 점을 사용하지 않았다. 의존 변수에 대한 0의 값을 갖는 점은 배제되었다. 각각의 회귀에 대해, 조정된 R2를 컴퓨팅하였다:
식 중, n은 회귀에서의 데이터 점의 수이고, R2는 상관 계수의 자승이다. WinNonlin은 가장 큰 조정된 R2로 회귀를 이용하여 kel을 추산하고, 조정된 R2가 개선하지 않지만 가장 큰 조정된 R2 값의 0.0001 내인 경우, 더 큰 수의 점을 갖는 회귀를 이용하였다. kel은 양수를 가져야 하고, 적어도 3개의 데이터 점으로부터 계산되었다.
임의의 개별 대상체에 대한 종말 단계가 기재된 기준을 만족하지 못하면, t1/2는 보고 불가능하다고 생각되었다.
무한 시간까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0 - inf)은 하기(식 4)를 이용하여 컴퓨팅되었다:
식 중, Ct는 마지막 측정 가능한 농도였다.
3.5 몇몇 데이터 취급 절차
PK 프로필이 정량화 가능한 농도 값으로 5개 초과의 연속 데이터 점을 함유하지 않는 경우, 이 PK 프로필은 약물동태학자에 의해 평가 불가능하다고 생각되었다.
약물동태학적 분석에 포함된 유일한 대상체는 요약 통계학에 포함되었다.
정량화 한계(Quantification Limit: BQL ) 미만:
정량화 가능한 한계(BQL)보다 낮은 혈장, 혈액, 소변 및 대변 농도는 PK 메트릭의 계산에 대해 0의 값으로 입력되었다.
무한 시간까지의 농도 시간 곡선 하 면적(
AUC
0
-
inf
)
AUC 0 - inf 는 하기 기준이 만족되는 경우 보고 가능하다고 생각되었다:
개별 대상체에 대한 AUC0 - inf가 상기 기준 어느 하나에 해당하는 경우, 값은 NE 또는 NR로서 보고되고, 여기서
데이터 포맷(유효숫자 및 소수점):
약물동태학적 매개변수는, tmax(2 소수자리) 및 정수(0 소수자리)인 CV% 및 N을 예외하고, 개별 매개변수 및 요약 통계학에 대해 3개의 유효숫자로 기록된다.
3.6 PK 매개변수의 통계학적 평가
서술적 통계학[샘플 크기, 평균, 표준 편차(SD), 평균 표준 오차(SEM), 최소, 중앙치, 최대, 변동 계수 및 기하 평균]은 약물동태학적 매개변수 예측을 기재하는 부문에서 확인된 PK 매개변수에 대해 계산되었다. 유추적 통계학은 계산되지 않았다.
4. 약물동태학적 결과
4.1 분석된 데이터세트
8명의 대상체는 연구에 등록하고 완료하였다. 대상체는 연구로부터 탈락되지 않고, 구토를 경험하지 않았다. 따라서, 통계학적 분석 집단은 8명의 대상체로 이루어진다.
4.2 약물동태학적 결과
4.2.1 질량 평형 결과
개별 대상체에 대한 [14C]-방사능을 갖는 XL184의 용량의 실제 전체 양은 표 10에 기재된다. 8명의 건강한 남성 대상체에서의 [14C]-XL184 용액을 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 경구 용량 투여 후 전체 방사능에 기초한 소변 및 대변에서의 [14C]-방사능의 개별 누적 퍼센트 배설은 각각 표 16 및 표 17에 제시된다. 8명의 건강한 남성 대상체에서의 용액으로서 제형화된 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 용량 투여 후 전체 방사능에 기초한 소변 및 대변에서의 [14C]-방사능의 전체 누적 백분율 회수는 표 19에 제시된다.
100μCi [14C] XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 대한 전체 방사능의 개별 대상체 소변 및 대변 누적 배설 곡선은 추적되었다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C] XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 소변 및 대변에서의 전체 방사능의 시간에 대한 평균(±SD) 누적 배설 도면은 도 1에 도시된다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C] XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 소변 및 대변에서의 (용량의 백분율로서의) 전체 방사능의 누적 회수의 요약은 표 11에 제시된다.
용량의 평균 27.29%(표 19에 기초하여 19.78% 내지 34.88% 범위) 및 53.79%(표 19에 기초하여 46.54% 내지 61.89% 범위)는 각각 8명의 남성 건강한 지원자에게 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎ XL184의 경구 투여 이후에 소변 및 대변에서 배설되었다. 용량의 평균 81.09%(표 19에 기초하여 78.14% 내지 83.38% 범위)는 투약 후 48일에 걸쳐 소변 및 대변에서 전체로 배설되었다. 대략 1%의 전체 평균 방사능은 투약 후 28일 후 대변 및 소변에서 회수되었다. 인간 방사능 연구에서, 80% 초과의 배설물에서의 방사능의 전체 누적 회수는 질량 평형 평가 및 방사능의 충분한 회수에 허용 가능하다고 생각될 수 있다. 전체 회수는 53.79%의 주요 대변 배설 및 27.29%의 소변 배설로 성공적으로 생각되었다(81.09%).
4.2.2 약물동태학적 결과
4.2.2.1 혈장 및 전혈에서의 전체 방사능에 대한 약물동태학적 매개변수
건강한 남성 대상체에서의 용액으로서 제형화된 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎의 XL184(L-말레이트 염)의 단일 용량 투여 후 [14C]-방사능에 대한 개별 및 평균 혈장 및 전혈 농도 데이터는 각각 표 22 및 표 23에 제시된다. 개별 및 평균 헤마토크리트 값은 표 22에 기재된다. 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구(ETR)와 연관된 14C 방사능의 백분율의 개별 및 서술적 통계학은 표 26에 포함된다. 혈장 및 전혈에 대한 전체 방사능의 개별 실제 혈액 샘플링 시간은 표 27에 기재된다.
100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎의 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의한) 혈장 및 전혈 및 혈장 XL184 농도에서의 개별 대상체 14C 전체 방사능 도면은 본 명세서에서 도면에 제시된다(직선 축) 및 (반대수 축). 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎의 XL184(L-말레이트 염)의 단일 경구 투여 이후에 시간에 대한 전혈에서의 적혈구(ETR)와 연관된 14C 방사능의 개별 백분율 그래프는 본 명세서에서 도면 및 표에 표시된다.
혈장 및 전혈에서의 [14C]-방사능의 약물동태학적 매개변수에 대한 개별 대상체 및 서술적 통계학은 각각 표 26 및 표 27에 포함된다.
혈장 및 전혈 데이터에서의 전체 방사능의 약물동태학적 분석의 WinNonlin 아웃풋은 본 명세서에서 도면 및 표에 포함된다.
도 2 및 도 3(직선 축) 및 도 4 및 도 5(반대수 축)는 각각 경구 용액으로서 제형화된 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 용량의 투여 후 시간에 대한 (LC/MS/MS 방법에 의해 측정된) 혈장 및 전혈 및 혈장 XL184 농도에서의 평균(±SD) 14C 전체 방사능 도면을 예시한다. 도 6은 건강한 남성 대상체에 대한 100μCi의 [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구와 연관된 14C 방사능의 백분율의 평균(±SD) 도면을 나타낸다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 전체 방사능에 대한 혈장 및 전혈 약물동태학적 매개변수의 요약은 표 12에 제시된다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 시간에 걸친 전혈에서의 적혈구(ETR)와 연관된 14C 방사능의 백분율의 요약(평균±SD)은 표 13에 제시된다.
단일 경구 용량 이후에, 혈장 및 전혈에서의 피크 방사능은 각각 2000 및 1200ngEq/㎖의 평균 최대 값(Cmax)으로 대략 2시간(중앙치)에 달성되었다. 혈장에서의 전체 방사능의 제거 반감기(t½)는 269시간의 평균 값으로 결정되었다. 그러나, AUC0 -t / AUC0 - inf 비율이 이 8명의 대상체에 대해 0.80 미만이므로, 전혈에서의 전체 방사능의 t1/2, AUC0 - inf 및 AUC0 -72는 보고 불가능하였다. 혈장에서의 전신 노출의 평균 값(AUC0-24 및 AUC0-72)은 전혈에서의 것보다 대략 1.6배 더 높았다(표 12).
전혈 및 혈장에서의 전체 방사능은 단일 투약 이후에 모든 대상체에서 검출 가능하였다. 이 측정의 목적 중 하나는 적혈구 및 전혈에서의 [14C]-XL184의 분할을 규명하는 것이다. 적혈구 대 전혈 농도 비율은 단일 투약 후 조사되었다. 적혈구-대-전혈 전체 방사능 농도 비율을 결정하기 위해 이용된 계산의 상세내용은 부문 3.4.1에 기재되어 있다.
혈장 및 전혈에서의 전체 방사능 농도의 농도에 기초한 적혈구와 연관된 전체 방사능 농도의 평균 백분율은 단일 투약 후 72시간 내 0.174±4.51 내지 12.3±3.71의 범위이고, 이는 방사능이 주로 혈장에 존재하고 적혈구와 현저히 연관되지 않는다는 것을 나타낸다(표 13).
4.2.2.2 LC/MS/MS 방법에 의한 XL184 및 이의 대사물질에 대한 혈장 약물동태학적 매개변수
건강한 남성 대상체에서의 경구 용액으로서 제형화된 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎의 XL184(L-말레이트 염)의 단일 용량 투여 후 LC/MS/MS 방법에 의한 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 데이터는 표 28 내지 표 32A에 제시된다. 파라-플루오로아닐린(pFA) 대사물질 농도는 모든 대상체에 대해 LLOQ보다 낮았다. 개별 실제 혈장 샘플링 시간은 표 23에 기재되어 있다. LC/MS/MS 방법에 의한 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트의 개별 대상체 및 서술적 통계학 혈장 약물동태학적 매개변수는 표 33 내지 36에 포함된다.
도 7 및 도 8(직선 축) 및 도 9 및 도 10(반대수 축)은, 경구 용액으로서 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 용량의 투여 후 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된, 각각 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 및 6-데메틸 반이합체 설페이트의 시간에 대한 평균(±SD) 혈장 농도 도면을 예시한다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 LC/MS/MS 방법에 의해 측정된 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트의 혈장 약물동태학적 매개변수의 요약은 표 14에 제시된다.
XL184인 모 화합물은 경구 투여 후 신속히 흡수되고, 비교적 천천히 제거되었다. 혈장에서의 주요 순환 대사물질은 6-데메틸 반이합체 설페이트이었다. 단일 경구 용량 이후에, 혈장에서의 XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트의 평균 피크 농도는 각각 1250, 52.9, 118, 236 및 230ng/㎖의 평균 최대 농도 값(Cmax)으로 대략 1.49, 18.99, 13.50, 24.00 및 168.00시간(중앙치)에 달성되었다. XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균 예측된 제거 반감기는 각각 102, 91.8, 89.2 및 86.0시간이었다(도 7, 도 8, 도 9 및 도 10 및 표 14). 그러나, 모든 대상체에 대한 6-데메틸 반이합체 설페이트의 제거 반감기는 결정될 수 없었다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트에 대해, 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출(AUC0 -t(대사물질) / AUC0-t(모))은 각각 9.93%, 15.0%, 42.9% 및 150%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트에 대한 평균 노출 비율(AUC0 -t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 4개의 측정된 대사물질))은 각각 32.4%, 3.09%, 4.90%, 13.8% 및 45.9%이었다.
4.2.2.3 방사능-정량화 방법을 이용한 XL184 및 이의 대사물질에 대한 혈장 약물동태학적 매개변수
2명의 대상체에 대한 샘플은 조사 연구에 사용되었다. 따라서, 오직 6명의 대상체의 PK 프로필은 방사능-정량화 방법을 이용하여 결정되었다. 336시간 후 낮은 방사능으로 인해, 504시간 및 648시간에 대한 샘플은 분석되지 않았다. 건강한 남성 대상체에서의 경구 용액으로서 제형화된 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 175㎎의 XL184(L-말레이트 염)의 단일 용량 투여 후 방사성-정량적 방법을 이용한 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5, P2 및 P7에 대한 개별 및 평균 혈장 농도 데이터는 표 15에 제시된다.
개별 실제 혈장 샘플링 시간은 표 23에 기재되어 있다. 방사성-정량적 방법을 이용한 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5, P2 및 P7의 개별 대상체 및 서술적 통계학 혈장 약물동태학적 매개변수는 표 45에 포함된다.
도 11 및 도 12(직선 축) 및 도 13 및 도 14(반대수 축)는, 경구 용액으로서 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 용량의 투여 후 방사성-정량적 방법에 의해 측정된, 각각 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7의 시간에 대한 평균(±SD) 혈장 농도 도면을 예시한다.
건강한 남성 대상체에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 단일 175㎎ 경구 투여 이후에 방사성-정량적 방법에 의해 측정된, XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7의 혈장 약물동태학적 매개변수의 요약은 표 15에 제시된다. 대상체가 정량화 가능한 P2 농도 값으로 5개 초과의 연속 데이터 점을 갖지 않으므로, 표 15에 포함된 약물동태학적 매개변수 정보가 없다. XL184의 제안된 주요 생물변형 생성물은 반응식 3에 표시된다.
반응식 3.
XL184인 모 화합물은 경구 투여 후 신속히 흡수되고, 비교적 느리게 제거되었다. 단일 경구 용량 이후에, 혈장에서의 XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7의 평균 피크 농도는 각각 1080, 210, 299, 649, 379, 194 및 95.3ngEq/㎖의 평균 최대 농도 값(Cmax)으로 대략 1.99, 1.49, 3.00, 4.50, 71.99, 2.00 및 2.00시간에 달성되었다. XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 P5의 평균 예측된 제거 반감기는 각각 70.5, 57.9, 73.1, 79.2 및 73.4시간이었다(도 11, 도 12, 도 13 및 도 14 및 표 15). 그러나, 모든 대상체에 대한 6-데메틸 반이합체 설페이트 및 P7의 제거 반감기는 보고 불가능하였다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7에 대해, 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0 -t(모))은 각각 34.4%, 34.1%, 188%, 283%, 24.5% 및 1.54%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7에 대한 평균 노출 비율(AUC0-t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 측정된 대사물질)은 각각 20.0%, 6.25%, 7.16%, 37.6%, 40.3%, 4.10% 및 0.386%이었다.
LC/MS/MS와 방사성-정량적 방법 사이에 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0 -t(모)) 및 전체 노출에 대한 모 및 대사물질에 대한 평균 노출 비율(AUC0 -t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 측정된 대사물질))의 결과는 상이한데, 왜냐하면 이들이 2개의 상이한 방법이기 때문이다. 이 연구에서 LC/MS/MS는 검증된 방법(6-데메틸 반이합체 설페이트 제외)이고, GLP 환경 하에 실행되었다. 반대로, 이 연구에서 방사성-정량적 방법은 검증된 방법이 아니고, 비-GLP 환경 하에 실행되었다.
5. 결론
8명의 남성 건강한 지원자에 대한 100μCi [14C]-XL184를 함유하는 XL184(L-말레이트 염)의 175㎎ 용량의 경구 투여 이후에, 81.09%의 전체 방사능의 평균 회수는 48일 내에 달성되었다. 대략 1%의 전체 평균 방사능은 투약 후 28일 후 대변 및 소변에서 회수되었다. 방사능은 주로 대변(53.79%)에서 제거되고, 나머지는 소변(27.29%)에서 제거되었다.
단일 경구 용량 이후에, 혈장 및 전혈에서의 피크 방사능은 각각 2000 및 1200 ngEq/㎖의 평균 최대 값(Cmax)으로 대략 2시간(중앙치)에 달성되었다. 혈장에서의 전체 방사능의 제거 반감기는 269시간의 평균 값으로 결정되었다. 혈장에서의 전신 노출의 평균 값(AUC0-24 및 AUC0-72)은 전혈에서의 것보다 대략 1.6배 더 높았다.
전혈에 대한 적혈구와 연관된 평균 백분율 전체 방사능 농도는 단일 투약 후 72시간 내 0.174±4.51 내지 12.3±3.71의 범위였고, 이는 방사능이 주로 혈장에 존재하고 적혈구와 현저히 연관되지 않는다는 것을 나타낸다.
XL184는 경구 투여 후 신속히 흡수되고, 비교적 느리게 제거되었다. 혈장에서의 주요 순환 대사물질은 6-데메틸 반이합체 설페이트이었다. 단일 경구 용량 이후에, LC/MS/MS 방법에 의한 혈장에서의 XL184 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트의 평균 피크 농도는 각각 1250, 52.9, 118, 236 및 230ng/㎖의 평균 최대 농도 값(Cmax)로 대략 1.49, 18.99, 13.50, 24.00 및 168.00시간(중앙치)에 달성되었다. XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드 및 XL184-설페이트의 평균 예측된 제거 반감기는 각각 102, 91.8, 89.2 및 86.0시간이었다. 그러나, 모든 대상체에 대한 6-데메틸 반이합체 설페이트의 제거 반감기는 결정될 수 없었다. 파라-플루오로아닐린(pFA) 대사물질 농도는 모든 대상체에 대해 LLOQ보다 낮았다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 및 6-데메틸 반이합체 설페이트에 대해, LC/MS/MS 방법에 의한 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0 -t(대사물질) / AUC0 -t(모))은 각각 9.93%, 15.0%, 42.9% 및 150%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 6-데메틸 반이합체 설페이트에 대한 평균 노출 비율(AUC0 -t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 4개의 측정된 대사물질))은 각각 32.4%, 3.09%, 4.90%, 13.8% 및 45.9%이었다.
단일 경구 용량 이후에, 방사성-정량적 방법을 이용한 혈장에서의 XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7의 평균 피크 농도는 각각 1080, 210, 299, 649, 379, 194 및 95.3ngEq/㎖의 평균 최대 농도 값(Cmax)으로 대략 1.99, 1.49, 2.00, 4.50, 71.99, 2.00 및 2.00시간에 활성화되었다. XL184, XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트 및 P5의 평균 예측된 제거 반감기는 각각 70.5, 57.9, 73.1, 79.2 및 73.4시간이었다.
대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5, 및 P7에 대해, 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0 -t(모))은 각각 34.4%, 34.1%, 188%, 283%, 24.5% 및 1.54%이었다. 전체 노출에 대한 모 및 대사물질 XL184-반이합체, XL184-N-옥사이드, XL184-설페이트, 6-데메틸 반이합체 설페이트, P5 및 P7에 대한 평균 노출 비율(AUC0-t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 측정된 대사물질))은 각각 20.0%, 6.25%, 7.16%, 37.6%, 40.3%, 4.10% 및 0.386%이었다.
LC/MS/MS와 방사성-정량적 방법 사이에 모 XL184에 대한 평균 대사물질 노출 비율(AUC0-t(대사물질) / AUC0 -t(모)) 및 전체 노출에 대한 모 및 대사물질에 대한 평균 노출 비율(AUC0 -t(각각의 분석물질) / AUC0 -t(모 + 측정된 대사물질))의 결과는 상이한데, 왜냐하면 이들이 2개의 상이한 방법이기 때문이다. 이 연구에서 LC/MS/MS는 검증된 방법(6-데메틸 반이합체 설페이트 제외)이고, GLP 환경 하에 실행되었다. 반대로, 이 연구에서 방사성-정량적 방법은 검증된 방법이 아니고, 비-GLP 환경 하에 실행되었다.
경구 용액을 위한 [14C]-XL184에 대한 비히클의 제조를 위한 절차: PEG-400/TPGS/에탄올 85/10/5 w/w/w
600g에 대한 예 - 원하는 다른 용적에 비례하는 스케일 양.
1. 약 600g의 PEG 400을 50℃에서 설정된 오븐에서 가열한다.
2. 50℃에서 설정된 오븐에서 약 100g의 TPGS를 가열한다. TPGS가 완전히 액화될 때까지 가열한다.
3. 캡을 갖는 1000㎖ 유리 병을 칭량하고, 중량을 기록한다.
4. 저울을 단다.
5. 단계 1로부터의 510g의 따뜻한 PEG 400을 단계 4로부터의 유리 병으로 칭량한다.
6. 저울을 단다.
7. 단계 2로부터의 60g의 TPGS를 단계 6으로부터의 병으로 칭량한다.
8. 가볍게 맴돌이시킴으로써 단계 7로부터의 병의 내용물을 혼합한다.
9. 약 30분 동안 50℃에서 설정된 오븐에 단계 8로부터의 병을 배치하고, 내용물을 간헐적으로 맴돌이시킴으로써, 용액이 균질하도록 보장하였다.
10. 오븐으로부터 단계 9로부터의 병을 제거하고, 이것을 실온으로 냉각되게 한다.
11. 병을 저울에 배치하고, 저울을 단다.
12. 단계 11로부터의 병에 30g의 에탄올을 칭량하고, 캡을 갖는 병을 밀봉하고, 용액이 균질해질 때까지 내용물을 혼합한다.
13. 병을 하기와 같이 표지한다:
"경구 용액을 위한 [14C(U)]XL184에 대한 비히클"
"25℃ 내지 37℃에서 완전히 캡핑하여 저장한다"
제조 일자 및 시간
사용 일자 및 시간(제조 24시간 내 사용).
주의: 비히클은 25℃ 내지 37℃에서 저장되어야 한다. 비히클은, 연장된 기간(4-6시간) 동안 25℃ 미만의 온도에 노출될 때, TPGS의 침전으로 인해 혼탁해진다. 이것이 발생하면, 비히클을 37℃로 가열하여 임의의 침전물을 용해시킬 수 있다. 제형의 제조가 허용 가능한 동안 주변 온도에 비히클로 취급.
[14C]-XL184의 경구 용액의 제조를 위한 절차
175㎎/대상체(염 기준); 100μCi/대상체; 비히클 중의 약물의 농도는 약 8㎎/㎖(염 기준)이다.
1. 지시에 따라 500g의 비히클을 제조한다; 시나몬향(0.1% v/v)을 포함한다.
2. 약 263㎖의 비히클을 무게 잰 용량 분취 용기(제안 500㎖ 분량)로 분배한다.
3. 2100㎎의 비표지된 XL184를 첨가한다.
4. 대략 10㎎의 표지된 XL184를 첨가한다.
5. 지시에 따라 비히클 중에 약물을 용해시킨다.
6. 전체 양을 칭량한다.
7. 각각 약 1g의 2 또는 3의 분취량을 배출시키고, LSC 및 약물 효력에 의해 단위 중량당 방사능을 결정한다.
8. 각각의 대상체에 대한 약 22㎖ 분취량을 분배하고, 각각의 분취량에 대해 정확한 중량을 얻는다.
9. 각각의 분취량을 대상체에게 투여한다.
각각의 대상체에 분배된 용량은, 단계 8에서의 각각의 분취량의 중량에 단계 7에서 결정된 활성을 곱하여서 정확히 결정될 것이다.
참조문헌
상기 개시내용은 명확함 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예의 방식으로 약간 자세히 기재되어 있다. 본 발명은 다양한 구체적인 및 바람직한 실시형태 및 기법을 참조하여 기재되어 있다. 그러나, 많은 변경 및 변형이 본 발명의 사상 및 범주 내에 있으면서 이루어질 수 있다고 이해되어야 한다. 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범주 내에 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명확할 것이다. 따라서, 상기 설명이 예시적이고 제한이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주가 상기 설명을 참조하여 결정되지 않아야 하고, 이러한 청구항이 권한 부여하는 균등물의 완전한 범위와 함께 하기 첨부된 청구항을 참조하여 대신에 결정되어야 한다.
Claims (17)
- 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여용 액체 약제학적 조성물이며,
여기서 담체는 50% 내지 95%의 폴리에틸렌글라이콜(w/w), 1% 내지 30%의 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 숙시네이트(TPGS)(w/w) 및 0.5% 내지 20%의 에탄올(w/w)을 포함하는 것인, 액체 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 화합물 1은 L-말레이트 염(또는 S-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1은 D-말레이트 염(또는 R-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 약제학적 조성물에 존재하는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 1㎎ 내지 200㎎의 범위인, 액체 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 액체 약제학적 조성물에 존재하는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 140㎎, 120㎎, 80㎎, 60㎎, 40㎎ 또는 20㎎인, 액체 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 액체 약제학적 조성물은, 단일 용량으로 복수의 환자에게 투여될 때, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 19% 미만, 18% 미만, 17% 미만, 16% 미만, 15% 미만, 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만 또는 10% 미만의 AUC0-t, AUC0-24, AUC0-72, AUC0-inf 또는 Cmax에 대한 %CV를 제공하는 것인, 액체 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 표 중 어느 하나에 제공된 바와 같은 액체 약제학적 조성물:
,
, 및
. - 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 치료하기 위한 액체 약제학적 조성물이며, 액체 약제학적 조성물은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고,
여기서 담체는 50% 내지 95%의 폴리에틸렌글라이콜(w/w), 1% 내지 30%의 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 숙시네이트(TPGS)(w/w) 및 0.5% 내지 20%의 에탄올(w/w)을 포함하고, 복수의 환자에 대한 액체 약제학적 조성물의 단일 용량의 경구 투여는 정제 제형에 비해 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 19% 미만, 18% 미만, 17% 미만, 16% 미만, 15% 미만, 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만 또는 10% 미만의 AUC0-t, AUC0-24, AUC0-72, AUC0-inf 또는 Cmax에 대한 %CV를 제공하는 것인, 액체 약제학적 조성물. - 제8항에 있어서, 화합물 1은 L-말레이트 염(또는 S-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 화합물 1은 D-말레이트 염(또는 R-말레이트 염)인, 액체 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양은 진행성 요로상피암종 또는 신장 세포 암종인, 액체 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 140㎎, 120㎎, 100㎎, 95㎎, 90㎎, 85㎎, 80㎎, 75㎎, 70㎎, 65㎎, 60㎎, 55㎎, 50㎎, 45㎎, 40㎎, 35㎎, 30㎎, 25㎎, 20㎎, 15㎎, 10㎎ 또는 5㎎의 양으로 공복과 함께 1일 1회 액체 투여형으로 환자에게 투여되는 것인, 액체 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 140㎎, 120㎎, 80㎎, 60㎎, 40㎎ 또는 20㎎의 양으로 공복과 함께 1일 1회 액체 약제학적 조성물로 환자에게 투여되는 것인, 액체 약제학적 조성물.
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