KR20210047308A - 골수섬유증을 치료하는 혈소판 수-불특정 방법 - Google Patents
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Abstract
SIMPLIFY 1 및 2 시험 데이터의 재분석은 MMB가 JAKi-미노출 환자 및 RUX에 대한 2차 치료에 효과적이며, 기저 질환 및 RUX 요법에서 혈소판감소증 위험이 있는 환자에서 확대된 비장 감소, 골수섬유증 관련 증상 개선, 및 수혈 독립성 증가의 이익을 제공한다. 따라서, 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 치료 유효량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (i) 골수섬유증 및 (ii) 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한 복수 주 동안 치료에 효과적인 안정된 용량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 골수섬유증이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는 것으로 평가된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2018년 8월 21일 출원된 미국 가출원 번호 제62/720,782호, 2018년 10월 22일 출원된 미국 가출원 번호 제62/749,052호 및 2018년 12월 3일 출원된 미국 가출원 번호 제62/774,752호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
골수섬유증(MF)은 전 세계적으로 약 40,000 내지 50,000 명의 환자에게 영향을 미치는 질환이며, 이 중 70-80%의 환자가 중간 및 고위험 MF 환자로 분류된다. 모든 MF 환자의 중앙 생존기간은 약 6 년이지만, 중간 -2 또는 고위험 MF로 분류된 환자의 경우 각각 4 년 및 2.25 년으로 상당히 더 나쁘다.
골수섬유증은 원발성 MF(PMF)로 새로 발생할 수 있거나 또는 기존의 골수증식성 신생물(MPN), 주로 진성 적혈구증가증(PV) 또는 본태성 혈소판증가증(ET)에서 발생할 수 있다. 이러한 상태가 명백히 섬유증 단계에 도달하면, 사실상 임상적으로 구별할 수 없다.
MF의 3가지 주요한 질환 징후는 (1) 종종 혈소판감소증 또는 다른 혈구감소증과 관련한 빈혈; (2) 피로, 식은땀, 발열, 악액질, 뼈 통증, 가려움증, 및 체중 감소와 같은 체질 증상; 및 (3) 복부 팽만 및 통증, 조기 포만감, 호흡 곤란 및 설사와 같은 일반적으로 관련된 증상을 유발할 수 있는, 주로 비장에서 발생하고 간에서는 덜 자주 발생하는 골수외 조혈로 인한 장기종대이다.
룩소리티닙(Ruxolitinib; RUX)은 원발성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증을 포함하는 중간 및 고위험 골수섬유증의 치료에 사용되는 야누스 키나제(JAK) 억제제이다. 룩소리티닙은 현재 환자의 약 70%를 치료하는 데 사용되지만, 중증 혈소판감소증 환자에 대해서는 승인되지 않았다.
또한, 룩소리티닙을 사용한 치료 자체가 혈소판감소증을 유발할 수 있다. 룩소리티닙에 대한 2가지 임상 3상 시험에서, 룩소리티닙 시작 전 혈소판 수가 100 x 109 내지 200 x 109/L인 환자는 진입 혈소판 수가 200 x 109/L 초과인 환자에 비해 3 또는 4 등급 혈소판감소증의 빈도가 더 높았다(17% 대 7%). 3 또는 4 등급 혈소판감소증이 발생한 환자에서, 혈소판감소증 발병까지의 중앙 시간은 약 8 주였다. 혈소판감소증은 일반적으로 용량 감소 또는 용량 중단으로 가역적이었다. 50 x 109/L 이상의 혈소판 수 회복까지의 중앙 시간은 14 일이었다.
임상 실습에서, 치료 중인 혈소판감소증은 용량을 줄이거나 또는 필요에 따라 혈소판 수혈을 통해 룩소리티닙 치료를 일시적으로 중단함으로써 관리된다. 룩소리티닙 중단 후, 골수증식성 신생물의 증상은 최소 7 일 이내에 치료 전 중증도로 되돌아 갈 수 있다.
MF는 만성적이고 진행성이며 변함없이 치명적인 질환이다. 현재 치료 기준(standard of care)인 룩소리티닙은 현재 환자의 30%에게 투여할 수 없다. 룩소리티닙 자체는 혈소판감소증 및 빈혈을 유발하여, 용량 감소 또는 중단 및 증상 재발을 야기한다. 대부분의 환자는 룩소리티닙 요법 후 추가 치료가 필요하다.
불행하게도, 최근 승인된 JAK2/FLT3 억제제인 페드라티닙(fedratinib)은 룩소리티닙과 유사한 혈액학적 독성 프로파일을 가지고 있고 기준선 혈소판 수가 50 x 109/L 이상인 환자에게만 투여되며, 4 등급 혈소판감소증 또는 다른 부작용에 대해서는 용량이 감소된다. 결과적으로, 룩소리티닙 및 페드라티닙의 이용가능성에도 불구하고, 이 치명적인 질환에 대한 추가 요법이 계속해서 필요하다.
모멜로티닙(Momelotinib; MMB)은 골수섬유증(MF)의 치료를 위해 개발된 JAK1, JAK2 및 액티빈 A 수용체, 유형 I(ACVR1)의 강력하고 선택적이며 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. 그러나, MF의 1차 및 2차 치료(각각 SIMPLIFY-1 및 -2)에 대한 2가지 임상 3상 시험에서, MMB는 이러한 두 임상 시험 각각에서 미리 정의된 1차 또는 2차 평가변수(endpoint) 중 하나를 충족하지 못했다.
SIMPLIFY-1 시험(NCT01969838)에서, 룩소리티닙(RUX) 대비 MMB의 효능 및 안전성은 JAK 억제제로의 치료에 미노출(naive)되고 혈소판 수가 리터 당(/L) 적어도 50 x 109인 골수섬유증 환자에서 연구되었다. 고위험 또는 중간-2 위험 또는 증후성 중간-1 위험 골수섬유증 환자(N = 432)는 200 mg MMB 1 일 1 회 또는 20 mg RUX 1 일 2 회(또는 라벨 당)로 24 주 치료를 받았고, 이후 모든 환자가 공개 표지(open-label) 모멜로티닙을 받을 수 있다. 효능은 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 RUX에 대한 MMB의 비열등성(non-inferiority)을 입증하는 것을 목표로 측정되었다. 1차 평가변수는 기준선과 비교하여 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
SIMPLIFY-1 시험 결과의 초기 분석은 Mesa et al.(SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis", J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3844-3850)에 의해 보고되었다. SIMPLIFY-1 시험 데이터의 해당 분석은 모멜로티닙이 JAKi-미노출 환자의 비장 크기 감소에 대해 RUX보다 열등하지 않으며, 따라서 연구의 1차 평가변수를 충족하였음을 나타낸다. 그러나 해당 연구에서 증후성 환자에서 모멜로티닙의 증후성 이익의 입증에도 불구하고 총 증상 점수(TSS) 반응의 2차 평가변수에 대해 비열등성이 입증되지 않았다. MMB 치료는 RUX에 비해 수혈 독립성 비율 증가, 수혈 의존성 비율 감소 및 수혈 비율 감소와 관련되어 있으며, 모두 명목상 통계적으로 유의하였다.
SIMPLIFY-2 시험(NCT02101268)에서, 최적 치료요법(BAT) 대비 MMB의 효능 및 안전성은 룩소리티닙(RUX)으로 이전에 치료된 골수섬유증이 있는 빈혈 또는 혈소판감소증 대상체에서 연구되었다. 필요한 기준선 혈소판 수에 대한 하한치는 없었다. 효능은 BAT보다 MMB의 우월성을 입증하기 위한 목표로, 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 측정되었다. 1차 평가변수는 기준선과 비교하여 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
SIMPLIFY-2 시험 결과의 초기 분석은 Harrison et al.("Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial." Lancet Haematol; Volume 5, Issue 2, February 2018, Pages e73-e81)에 의해 보고되었다. SIMPLIFY-2 시험 데이터의 해당 분석은 모멜로티닙이 비장 크기 감소에 대해 대부분 룩소리티닙 BAT보다 우수하지 않았으며, 따라서 시험이 1차 평가변수를 달성하지 못했고 공식적인 계층적 통계 테스트가 중단되었음을 나타낸다.
BAT 대비 TSS 반응률 및 수혈 독립성 비율에 대해 명목상 통계적 유의성이 관찰되었다. 또한 더 낮은 수혈 의존성 비율 및 수혈 부담 감소에 주목하였다. 초기 분석은 무작위화 연구 치료의 시작 전에 룩소리티닙의 중단을 지시하지 못했기 때문에 복잡하였다. 이전 룩소리티닙의 필수 세척을 포함하지 않음으로써, 이 연구에서 어느 한 아암(arm)의 대상체에 대한 비장 반응의 평가가 모호해졌다. 게다나, 이 연구에 등록된 환자는 RUX에 대한 비장 진행에 기초하여 선택되지 않았다.
본 발명자들은 SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 시험의 데이터를 재분석하였고 모멜로티닙이 혈소판 수가 리터 당(/L) 150 x 109 이하인 환자에서, 혈소판감소증을 유발하는 모멜로티닙 투여 없이, 따라서 혈소판감소증에 대한 용량 감소 또는 중단의 필요 없이, 비장 크기(SSR) 감소, 총 증상 점수(TSS) 개선, 및 수혈 독립성 비율 개선에 효과적임을 발견하였다. 본 발명자들의 재분석은 MMB가 JAKi-미노출 환자 및 RUX에 대한 2차 요법 시 환자에서 효과적이며, 기저 질환 및 현재 치료 기준에서 혈소판감소증이 있거나 또는 위험이 있는 환자 집단에서 확대된 비장 감소 및 골수섬유증 관련 증상 개선 및 수혈 독립성 비율 개선의 이익을 제공함을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법을 기재한다. 일부 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (i) 골수섬유증 및 (ii) 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 복수 주 동안 치료에 효과적인 안정된 용량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판(threshold platelet) 수 이상으로 유지하는 것으로 평가된다.
본 개시내용의 이들 및 다른 특징, 측면, 및 이점은 하기 설명, 및 첨부 도면과 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 만성 골수증식성 신생물(MPN)인 골수섬유증의 특성과 관련된 개략도를 도시한다.
도 2는 골수섬유증에 대한 질환의 3가지 특성 및 초기 진단 1 년 후에 이러한 징후를 나타내는 환자의 비율을 예시하는 개략도를 도시한다. Tefferi A et al. Mayo Clin. Proc. 2012; 87:25-33 참조.
도 3은 빈혈 없음 대비 경증, 중등증 또는 중증 빈혈이 있는 골수섬유증 대상체에 대한 시간 경과에 따른 생존율 그래프를 도시하며, 빈혈이 중요한 예후 인자임을 나타낸다. 기준선 빈혈: 경증 = Hgb 10 g/dl 이상이지만 정상 하한치 미만. 중등증 = Hgb 8 g/dl 내지 10 g/dl 미만; 중증 = Hgb 8 g/dl 미만 또는 수혈 의존성. 예를 들어, Nicolosi et al. Leukemia 2018 32(5):1189-1199 참조.
도 4는 골수섬유증에서 빈혈의 경로를 예시하는 개략도를 도시한다.
도 5a-5b는 골수섬유증이 있는 대상체에서 모멜로티닙의 빈혈 이익에 대한 생물학적 근거를 도시한다. ACVR1 및 헵시딘: 철분 대사 경로는 ACVR1과 같은 TGFβ 수퍼패밀리 수용체를 수반하며; ACVR1은 헵시딘의 전사를 활성화하는 Smad를 통해 신호를 전달하고(도 5a); 상승된 헵시딘은 적혈구 생성을 감소시킨다(도 5b). TGFβ 수퍼패밀리를 표적화하는 다른 치료제는 루스파터셉트(luspatercept) 및 소타터셉트(sotatercept)를 포함한다.
도 6은 모멜로티닙 요법이 골수섬유증 질환의 3가지 특성을 개선함을 도시하는 개략도이다.
도 7은 모멜로티닙이 분화된 JAK 억제제(JAKi)임을 도시한다. 다른 JAKi는 MF 환자의 요구를 해결하는 광범위한 능력을 일관되게 입증하지 않았다: 모멜로티닙만이 강력한 비장, 증상 및 빈혈 이익을 가지고 있다. 모멜로티닙은 1,200 명 초과의 환자에 대한 투약을 포함하여, 20가지 초과의 임상 1, 2 및 3상 연구에서 연구된 바 있다. 550 명 이상의 골수섬유증 환자가 치료된 바 있으며, 여러 환자가 적어도 7 년 동안 치료중에 있다. 모멜로티닙은 MF에서 강력한 이익 스펙트럼, 예를 들어, 비장, 증상 및 빈혈을 제공할 수 있으며 높은 비율의 빈혈 및 혈소판감소증과 관련이 없는 유일한 JAKi이다.
도 8a-8b는 골수섬유증의 모멜로티닙(MMB) 치료에 대한 2가지 완료된 3상 연구의 매개변수를 요약한 개략도를 도시한다: SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2. 도 8a: JAKi로 이전에 치료되지 않은 1차 집단에서 MMB의 SIMPLIFY-1 연구. SIMPLIFY-1의 경우, 목표는 룩소리티닙(RUX)에 비해 비열등성이었다. 도 8b: RUX로 이전에 치료된 빈혈 또는 혈소판감소증 대상체의 2차 집단의 SIMPLIFY-2 연구. SIMPLIFY-2의 경우, 목표는 최적 치료요법(BAT)에 비해 우월성이었다.
도 9는 모멜로티닙 및 룩소리티닙이 둘 다 임상적으로 비교가능한 방식으로 기준선에 비해 모든 증상을 실질적으로 개선시킴을 나타내는 SIMPLIFY 1 시험에서 총 증상 점수(TSS)를 구성하는 7 개의 개별 증상에 대한 일일 증상 점수의 4-주 평균으로 평가된 중앙 기준선 및 중앙 24 주 평균 증상 점수의 그래프를 도시한다. 막대 그래프 삽입은 평균 및 중앙 기준선 TSS가 RUX 대비 모멜로티닙 아암에서 더 높았음을 나타낸다.
도 10은 MMB 개시 후 환자에서 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선 및 SIMPLIFY 11에서 24 주 후에 모멜로티닙으로 교차 후 룩소리티닙으로 무작위화된 대상체에서 유사한 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선을 도시한다.
도 11은 모멜로티닙이 MMB 투여 후 헵시딘을 일관되게 감소시킴을 도시하는 그래프이다. 투약 후 급격한 감소 이외에도, 등록 시 기준선 및 투약전 수준에 비해 24-주 연구 기간에 걸쳐 또한 점진적으로 감소하였다. 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672).
도 12는 MMB의 탐색적 중개 생물학 연구의 개략도를 나타낸다.
도 13은 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672)의 데이터에 의해 지지된 모멜로티닙 치료 개시 후 상승된 철분 및 헤모글로빈 수준의 예시적인 타임라인이다.
도 14는 MMB 치료에 대하여 전반적으로 및 수혈 독립성 반응자(TI-R)에 대해 관찰된 증가된 철분 및 헤모글로빈 수준을 예시하는 그래프를 도시한다. 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672).
도 15는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV의 X-선 분말 회절(XRPD)을 도시한다.
도 16은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV에 대한 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한다.
도 17은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV의 열 중량 분석(TGA)을 도시한다.
도 18은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV에 대한 수분 흡착 분석기(DVS) 플롯을 도시한다.
도 19는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 22는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 23은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 24는 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 25는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 TGA를 도시한다.
도 26은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 TGA를 도시한다.
도 27은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 TGA를 도시한다.
도 28은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DVS 플롯을 도시한다.
도 29는 SIMPLIFY-1 연구의 RUX 또는 MMB 치료 24 주 동안 적혈구(RBC) 수혈을 필요로 하지 않는 환자 비율의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정을 도시한다.
도 30은 모멜로티닙(MMB)을 사용한 골수섬유증 치료에 대한 MOMENTUM 연구의 매개변수를 요약한 개략도를 도시한다.
도 31은 24 주 이중 맹검 치료 단계에 걸쳐 SIMPLIFY 1 연구에서 RUX 대상체 대비 MMB에 대하여 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 32는 SIMPLIFY 1 연구(ITT(치료 의향) 분석)의 RUX 대비 MMB에 대하여 이중 맹검 및 공개 표지 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 33은 SIMPLIFY 2 연구(ITT)의 최적 치료요법(BAT) 대비 MMB에 대하여 무작위화 및 연장된 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 34는 치료 동안 RUX 용량 감소 및 MMB 용량 수준의 상대적 안정성을 나타내는 SIMPLIFY 1 시험의 첫 24 주 동안 치료된 환자에 대한 치료별 용량 범주를 도시한다.
도 35는 치료 동안 RUX 용량 감소 및 MMB 용량 수준의 상대적 안정성을 나타내는 SIMPLIFY 2 시험의 첫 24 주 동안 치료된 환자에 대한 치료별 용량 범주를 도시한다.
도 36은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 비장 반응률(SRR)의 그래프를 도시한다. 도 36-47의 그래프에서 수평 막대는 모든 환자(All pts)에 대하여 평균 반응에 대한 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 37은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 SRR의 그래프를 도시한다.
도 38은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 SRR의 그래프를 도시한다.
도 39는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 총 증상 점수(TSS)의 그래프를 도시한다.
도 40은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 TSS의 그래프를 도시한다.
도 41은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 TSS의 그래프를 도시한다.
도 42는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 수혈 의존성(TD)에서 독립성(TI)으로 전환 비율 그래프를 도시한다.
도 43은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TD에서 TI로의 전환 비율 그래프를 도시한다.
도 44는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TD에서 TI로의 비율 그래프를 도시한다.
도 45는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 수혈 독립성(TI) 반응의 그래프를 도시한다.
도 46은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TI 반응의 그래프를 도시한다.
도 47은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TI 반응의 그래프를 도시한다.
도 1은 만성 골수증식성 신생물(MPN)인 골수섬유증의 특성과 관련된 개략도를 도시한다.
도 2는 골수섬유증에 대한 질환의 3가지 특성 및 초기 진단 1 년 후에 이러한 징후를 나타내는 환자의 비율을 예시하는 개략도를 도시한다. Tefferi A et al. Mayo Clin. Proc. 2012; 87:25-33 참조.
도 3은 빈혈 없음 대비 경증, 중등증 또는 중증 빈혈이 있는 골수섬유증 대상체에 대한 시간 경과에 따른 생존율 그래프를 도시하며, 빈혈이 중요한 예후 인자임을 나타낸다. 기준선 빈혈: 경증 = Hgb 10 g/dl 이상이지만 정상 하한치 미만. 중등증 = Hgb 8 g/dl 내지 10 g/dl 미만; 중증 = Hgb 8 g/dl 미만 또는 수혈 의존성. 예를 들어, Nicolosi et al. Leukemia 2018 32(5):1189-1199 참조.
도 4는 골수섬유증에서 빈혈의 경로를 예시하는 개략도를 도시한다.
도 5a-5b는 골수섬유증이 있는 대상체에서 모멜로티닙의 빈혈 이익에 대한 생물학적 근거를 도시한다. ACVR1 및 헵시딘: 철분 대사 경로는 ACVR1과 같은 TGFβ 수퍼패밀리 수용체를 수반하며; ACVR1은 헵시딘의 전사를 활성화하는 Smad를 통해 신호를 전달하고(도 5a); 상승된 헵시딘은 적혈구 생성을 감소시킨다(도 5b). TGFβ 수퍼패밀리를 표적화하는 다른 치료제는 루스파터셉트(luspatercept) 및 소타터셉트(sotatercept)를 포함한다.
도 6은 모멜로티닙 요법이 골수섬유증 질환의 3가지 특성을 개선함을 도시하는 개략도이다.
도 7은 모멜로티닙이 분화된 JAK 억제제(JAKi)임을 도시한다. 다른 JAKi는 MF 환자의 요구를 해결하는 광범위한 능력을 일관되게 입증하지 않았다: 모멜로티닙만이 강력한 비장, 증상 및 빈혈 이익을 가지고 있다. 모멜로티닙은 1,200 명 초과의 환자에 대한 투약을 포함하여, 20가지 초과의 임상 1, 2 및 3상 연구에서 연구된 바 있다. 550 명 이상의 골수섬유증 환자가 치료된 바 있으며, 여러 환자가 적어도 7 년 동안 치료중에 있다. 모멜로티닙은 MF에서 강력한 이익 스펙트럼, 예를 들어, 비장, 증상 및 빈혈을 제공할 수 있으며 높은 비율의 빈혈 및 혈소판감소증과 관련이 없는 유일한 JAKi이다.
도 8a-8b는 골수섬유증의 모멜로티닙(MMB) 치료에 대한 2가지 완료된 3상 연구의 매개변수를 요약한 개략도를 도시한다: SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2. 도 8a: JAKi로 이전에 치료되지 않은 1차 집단에서 MMB의 SIMPLIFY-1 연구. SIMPLIFY-1의 경우, 목표는 룩소리티닙(RUX)에 비해 비열등성이었다. 도 8b: RUX로 이전에 치료된 빈혈 또는 혈소판감소증 대상체의 2차 집단의 SIMPLIFY-2 연구. SIMPLIFY-2의 경우, 목표는 최적 치료요법(BAT)에 비해 우월성이었다.
도 9는 모멜로티닙 및 룩소리티닙이 둘 다 임상적으로 비교가능한 방식으로 기준선에 비해 모든 증상을 실질적으로 개선시킴을 나타내는 SIMPLIFY 1 시험에서 총 증상 점수(TSS)를 구성하는 7 개의 개별 증상에 대한 일일 증상 점수의 4-주 평균으로 평가된 중앙 기준선 및 중앙 24 주 평균 증상 점수의 그래프를 도시한다. 막대 그래프 삽입은 평균 및 중앙 기준선 TSS가 RUX 대비 모멜로티닙 아암에서 더 높았음을 나타낸다.
도 10은 MMB 개시 후 환자에서 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선 및 SIMPLIFY 11에서 24 주 후에 모멜로티닙으로 교차 후 룩소리티닙으로 무작위화된 대상체에서 유사한 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선을 도시한다.
도 11은 모멜로티닙이 MMB 투여 후 헵시딘을 일관되게 감소시킴을 도시하는 그래프이다. 투약 후 급격한 감소 이외에도, 등록 시 기준선 및 투약전 수준에 비해 24-주 연구 기간에 걸쳐 또한 점진적으로 감소하였다. 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672).
도 12는 MMB의 탐색적 중개 생물학 연구의 개략도를 나타낸다.
도 13은 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672)의 데이터에 의해 지지된 모멜로티닙 치료 개시 후 상승된 철분 및 헤모글로빈 수준의 예시적인 타임라인이다.
도 14는 MMB 치료에 대하여 전반적으로 및 수혈 독립성 반응자(TI-R)에 대해 관찰된 증가된 철분 및 헤모글로빈 수준을 예시하는 그래프를 도시한다. 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672).
도 15는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV의 X-선 분말 회절(XRPD)을 도시한다.
도 16은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV에 대한 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한다.
도 17은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV의 열 중량 분석(TGA)을 도시한다.
도 18은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV에 대한 수분 흡착 분석기(DVS) 플롯을 도시한다.
도 19는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 22는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 23은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 24는 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 DSC 플롯을 도시한다.
도 25는 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 TGA를 도시한다.
도 26은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 I에 대한 TGA를 도시한다.
도 27은 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수 형태 III에 대한 TGA를 도시한다.
도 28은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DVS 플롯을 도시한다.
도 29는 SIMPLIFY-1 연구의 RUX 또는 MMB 치료 24 주 동안 적혈구(RBC) 수혈을 필요로 하지 않는 환자 비율의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정을 도시한다.
도 30은 모멜로티닙(MMB)을 사용한 골수섬유증 치료에 대한 MOMENTUM 연구의 매개변수를 요약한 개략도를 도시한다.
도 31은 24 주 이중 맹검 치료 단계에 걸쳐 SIMPLIFY 1 연구에서 RUX 대상체 대비 MMB에 대하여 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 32는 SIMPLIFY 1 연구(ITT(치료 의향) 분석)의 RUX 대비 MMB에 대하여 이중 맹검 및 공개 표지 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 33은 SIMPLIFY 2 연구(ITT)의 최적 치료요법(BAT) 대비 MMB에 대하여 무작위화 및 연장된 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 도시한다.
도 34는 치료 동안 RUX 용량 감소 및 MMB 용량 수준의 상대적 안정성을 나타내는 SIMPLIFY 1 시험의 첫 24 주 동안 치료된 환자에 대한 치료별 용량 범주를 도시한다.
도 35는 치료 동안 RUX 용량 감소 및 MMB 용량 수준의 상대적 안정성을 나타내는 SIMPLIFY 2 시험의 첫 24 주 동안 치료된 환자에 대한 치료별 용량 범주를 도시한다.
도 36은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 비장 반응률(SRR)의 그래프를 도시한다. 도 36-47의 그래프에서 수평 막대는 모든 환자(All pts)에 대하여 평균 반응에 대한 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 37은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 SRR의 그래프를 도시한다.
도 38은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 SRR의 그래프를 도시한다.
도 39는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 총 증상 점수(TSS)의 그래프를 도시한다.
도 40은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 TSS의 그래프를 도시한다.
도 41은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차 TSS의 그래프를 도시한다.
도 42는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 수혈 의존성(TD)에서 독립성(TI)으로 전환 비율 그래프를 도시한다.
도 43은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TD에서 TI로의 전환 비율 그래프를 도시한다.
도 44는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TD에서 TI로의 비율 그래프를 도시한다.
도 45는 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 수혈 독립성(TI) 반응의 그래프를 도시한다.
도 46은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 6 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TI 반응의 그래프를 도시한다.
도 47은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, 기준선 TSS 10 이상) MMB 또는 대조군(즉, RUX) 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹에 대한 24 주차에 TI 반응의 그래프를 도시한다.
모멜로티닙(MMB)은 골수섬유증(MF)의 치료를 위해 개발된 JAK1, JAK2 및 ACVR1의 강력하고 선택적이며 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다.
그러나, 2가지 임상 3상 시험(SIMPLIFY-1 및 -2)에서, MMB는 SIMPLIFY-1에서 TSS 반응의 사전 정의된 2차 평가변수 및 SIMPLIFY-2에서 SRR의 1차 평가변수를 충족하지 못했다.
SIMPLIFY-1 시험(NCT01969838; GS-US-352-0101)에서, 룩소리티닙(RUX) 대비 MMB의 효능 및 안전성을 JAK 억제제를 사용한 치료에 미노출된 골수섬유증 환자에서 연구하였다. 고위험 또는 중간-2 위험 또는 증후성 중간-1 위험 골수섬유증 환자(N = 432)는 200 mg MMB 1 일 1 회 또는 20 mg RUX 1 일 2 회(또는 라벨 당)로 24 주 치료를 받았고, 이후 모든 환자가 공개 표지 모멜로티닙을 받을 수 있다. 효능은 RUX에 대한 MMB의 비열등성을 입증하는 것을 목표로, 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 측정하였다. 1차 평가변수는 기준선과 비교하여 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
SIMPLIFY 1 시험 결과의 초기 분석은 Mesa et al.(SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis", J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3844-3850)에 의해 보고되었다. SIMPLIFY-1 시험 데이터의 해당 분석은 모멜로티닙이 JAKi-미노출 환자에서 비장 크기 감소에 대해 RUX보다 열등하지 않으며, 따라서 연구의 1차 평가변수를 충족함을 나타낸다. 그러나 해당 연구에서 증후성 환자에서 모멜로티닙의 증후성 이익의 입증에도 불구하고, 총 증상 점수(TSS) 반응의 2차 평가변수에 대해 비열등성이 입증되지 않았다. MMB 치료는 RUX에 비해 수혈 독립성 비율 증가, 수혈 의존성 비율 감소 및 수혈 비율 감소와 관련되어 있으며, 모두 명목상 통계적으로 유의하였다.
SIMPLIFY-2 시험(NCT02101268; GS-US-352-1214)에서, 최적 치료요법(BAT) 대비 MMB의 효능 및 안전성을 룩소리티닙(RUX)으로 이전에 치료된 골수섬유증이 있는 빈혈 또는 혈소판감소증 대상체에서 연구하였다. 필요한 기준선 혈소판 수에 대한 하한치는 없었다. 효능은 BAT보다 MMB의 우월성을 입증하는 것을 목표로, 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 측정하였다. 1차 평가변수는 기준선과 비교하여 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
SIMPLIFY-2 시험 결과의 초기 분석은 Harrison et al.("Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial." Lancet Haematol; Volume 5, Issue 2, February 2018, 페이지 e73-e81)에 의해 보고되었다. SIMPLIFY-2 시험 데이터의 해당 분석은 모멜로티닙이 비장 크기 감소에 대해 BAT보다 우수하지 않았으며, 따라서 시험이 1차 평가변수를 달성하지 못했음을 나타낸다.
주요 2차 평가변수는 Harrison et al.의 분석에서 명목상 유의하였지만, 이들은 분석 평가변수의 계층에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다. 일반적으로, 모멜로티닙 그룹의 환자는 BAT 그룹의 환자에 비해 총 증상 점수(TSS) 반응이 더 크고, 수혈이 더 적고, 수혈 독립성이 더 높으며, 수혈 의존성이 더 낮았다. 초기 분석은 무작위화 연구 치료의 시작 전에 룩소리티닙의 중단을 지시하지 않아서 복잡하였다. 이전 룩소리티닙의 필수 세척을 포함하지 않음으로써, 이 연구에서 어느 한 아암의 대상체에 대한 비장 반응의 평가가 모호해졌다. 또한, 이 연구에 등록된 환자는 RUX에 대한 비장 진행에 기초하여 선택되지 않았다.
본 발명자들은 SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 시험의 데이터를 재분석하고 모멜로티닙이 혈소판 수가 리터 당 150 x 109 이하인 환자에서, 혈소판감소증을 유발하는 모멜로티닙 투여 없이, 따라서 혈소판감소증에 대한 용량 감소 또는 중단의 필요 없이, 비장 크기(SSR) 감소, 총 증상 점수(TSS) 개선, 수혈 독립성 비율 개선에 효과적임을 발견하였다. 본 발명자들의 재분석은 MMB가 JAKi-미노출 환자 및 RUX에 대한 2차 요법 시 환자에서 효과적이며, 기저 질환 및 현재 치료 기준에서 혈소판감소증이 있거나 또는 위험이 있는 환자 집단에서 확대된 비장 감소, 골수섬유증 관련 증상 개선 및/또는 수혈 독립성 비율 개선과 같은 이익을 제공함을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법을 기재한다. 일부 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (i) 골수섬유증 및 (ii) 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 복수 주 동안 치료에 효과적인 안정된 용량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법을 기재하며, 여기서 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는 것으로 평가된다.
골수섬유증을 치료하는 방법
제1 측면에서, 기준선(치료 전) 혈소판 수의 유의한 감소 또는 치료 동안(치료중) 혈소판감소증 발병 위험이 없는 대상체에서 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하기 위한 방법이 제시된다. 특히, 특정한 낮은 혈소판 수를 갖거나, 또는 혈소판감소증이 발병 위험이 있는 것으로 식별된 대상체에서 MPN을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 혈소판 수가 150 x 109/L 미만(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)인 대상체는 본 발명의 방법에 따른 치료에 대해 표적화된다. 일부 구현예에서, 방법은 치료중 혈소판 수가 특정 임계치 미만으로 감소할 때 룩소리티닙 환자에게 종종 필요한 효능-제한 용량 감소를 피하면서 연장된 시간에 걸쳐 치료에 효과적인 안정된 용량의 모멜로티닙 투여를 위한 방법을 제공한다.
실험 섹션 및 도면의 분석에서 입증된 바와 같이, 모멜로티닙 요법은 통상적인 룩소리티닙 요법과 비교하여 특정한 낮은 혈소판 수를 갖는 골수섬유증 환자에게 바람직한 치료 이익을 제공할 수 있다. 도 34는 SIMPLIFY 1 연구의 MMB 환자에 대한 비장 반응률(SRR)이 JAKi-미노출 골수섬유증 환자가 150 x 109/L 미만, 예컨대 100 x 109/L 미만의 기준선 혈소판 수를 가질 때 RUX 환자보다 더 우수하였음을 입증한다. 통상적인 RUX 요법에 비해 MMB의 이점은 대상체가 또한 요법 개시 시 증후성일 때, 예를 들어, 대상체가 총 증상 점수(TSS) 6 이상일 때 더 우세한 것으로 나타났다(도 37, 40, 43).
일부 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (i) 골수증식성 신생물(MPN) 및 (ii) 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 특정 구현예에서, 대상체는 100 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된다. 일부 구현예에서, 대상체는 또한 적어도 25 x 109/L, 예컨대 적어도 30 x 109/L, 적어도 40 x 109/L 또는 적어도 50 x 109/L의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된다. 일부 구현예에서, 대상체는 25 x 109/L 이상 및 50 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된다. 일부 구현예에서, 대상체는 50 x 109/L 이상 및 100 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된다. 일부 구현예에서, 대상체는 100 x 109/L 이상 및 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된다. 일반적으로, 150 x 109/L 내지 약 450 x 109/L의 혈소판 수가 정상 수준으로 간주된다. 혈소판감소증은 일반적으로 150 x 109/L 미만의 혈소판 수를 특징으로 하며, 추가로 대상체의 특정한 혈소판 수에 따라 1-4 등급을 특징으로 한다. 일부 경우에, 3 또는 4 등급 혈소판감소증(50 x 109/L 미만의 혈소판 수)은 중증으로 간주되어 응급 처치가 필요하다.
대상체의 혈소판 수는 모멜로티닙 요법의 개시 전에 결정될 수 있다. 따라서, 방법의 측면은 환자의 샘플에서 혈소판 수준(예를 들어, 혈소판 수)을 결정하는 것을 포함한다. 혈소판 수는 기준선 혈소판 수일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준선 혈소판 수는 모멜로티닙 요법의 개시 전 1 주 이내에 결정되며, 여기서 환자는 i) 모멜로티닙 요법 개시 전에 적어도 2 주 동안 이전 JAK 억제제 요법으로 치료되지 않았거나; 또는 ii) 이전 JAKi 요법에 미노출되었다. 일부 구현예에서, 기준선 혈소판 수는 모멜로티닙 요법의 개시 전 2 또는 3 주 이내에 취한 샘플을 통해 결정되며, 여기서 환자는 혈소판 샘플을 취하기 전에 적어도 2 주 동안 이전 JAK 억제제 요법으로 치료되지 않았다. 특정 구현예에서, 환자의 혈소판 수는 치료 동안 모니터링되어, 예를 들어, 기준선 값에서 임의의 유의한 변화(예를 들어, 기준선에서 혈소판 수의 25% 이하, 예컨대 20% 이하, 15% 이하 10% 이하 또는 5% 이하 감소)가 발생하는지 여부가 결정된다. 예를 들어, 샘플링을 통해 환자의 혈소판 수를 결정하는 임의의 편리한 방법이 활용될 수 있다. 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합할 수 있는 혈소판을 계수하는 방법은 전자 입자 계수 방법(예를 들어, Coulter S-플러스), 광학 계수 방법(예를 들어, Ortho ELT 8) 및 혈구계를 사용한 계수 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
도 31-33은 SIMPLIFY 1 연구에서 RUX 대상체 대비 MMB에 대한 평균 혈소판 수의 플롯을 도시한다. 이 데이터는 MMB로 치료된 대상체가 치료 기간 동안, 예를 들어 연구의 24 주 이중 맹검 단계 동안 혈소판 수준을 유지할 수 있었음을 나타낸다. 이에 비해, RUX 대상체는 기준선으로부터 혈소판 수의 유의한 감소를 보였으며, 이는 많은 경우에 필요한 용량 감소(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)로 이어질 수 있다. 따라서 MMB 대상체는 요법 동안 혈소판 수를 대체로 유지할 수 있었기 때문에 혈소판감소증(예를 들어, 3 또는 4 등급 혈소판감소증)이 발생하거나, 또는 바람직하지 않은 용량 감소를 겪을 위험이 더 낮아졌다. 이에 비해, 혈소판감소증과 같은 부작용의 발생을 피하거나 또는 해결하기 위해 통상적인 RUX 치료 동안 용량 감소(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)가 필요할 수 있다.
따라서 본 개시내용의 측면은 혈소판감소증 유발, 혈소판감소증 위험 증가, 또는 혈소판감소증 정도의 악화(예를 들어, 치료 동안 혈소판 수의 감소로 인해 유발됨) 없이, 따라서 치료 기간 동안 혈소판감소증에 대한 용량 감소 또는 중단할 필요없이, MMB를 사용하여 MPN(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)에 대해 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 복수 주의 치료 기간 동안 치료에 효과적인 안정된 용량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 즉, 용량 감소 없이 MMB 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에 따라 치료된 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수 이상으로 유지할 수 있다. 특정 구현예에서, MPN은 MF이다.
"안정된 용량"은 용량 감소 없이(즉, 일관된 용량으로) 다중 규칙적 용량 간격 동안 계속되는 투여량 레지멘(regimen)(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)에 따라 설정된 시간 단위(예를 들어, 1 일 내지 1 주) 동안 투여되어, 치료 기간 동안 대상체에서 약물의 치료 유효 수준을 유지하는 약물의 양이다. 특정 구현예에서, 안정된 용량은 치료 기간 동안 유지되는 일관된 일일 용량(예를 들어, 1 일 1 회)이다. 일부 구현예에서, 특정한 투여량 레지멘은 조정될 수 있지만, 투여되는 약물의 양은 일관되게 유지된다. 일부 구현예에서, 안정된 용량은 특정한 레지멘에 따라 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다. 모멜로티닙의 임의의 편리한 치료 유효 용량(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)은 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 안정된 용량으로 선택될 수 있다. 안정된 용량은 임의의 편리한 레지멘(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)에 따라 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료에 효과적인 안정된 용량은 200 mg/일이다. 특정 구현예에서, 안정된 용량은 1 일 1 회 투여된다. 특정 구현예에서, 안정된 용량은 BID이다. 특정 구현예에서, 안정된 용량은 경구로 투여된다.
상기 요약된 바와 같이, 이러한 방법에 따라 치료된 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수 이상으로 유지할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 구현예는 MMB를 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는 것으로 평가된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 미리 결정된 한계 혈소판 수는 치료 개시 전에 대상체의 혈소판 수에 기초하여 결정되는 혈소판 수 수준일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에 대상체의 혈소판 수는 기준선 혈소판 수(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)로 지칭된다. 일부 구현예에서, 미리 결정된 한계 혈소판 수는 대상체의 기준선 혈소판 수보다 최대 25% 이하, 예컨대 대상체의 기준선 혈소판 수보다 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내 수준인 혈소판 수준이다. 일부 구현예에서, 미리 결정된 한계 혈소판 수는 기준선 혈소판 수의 75% 이상, 예컨대 기준선 혈소판 수의 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 수준이 되도록 선택된다.
전형적으로, 기준선 혈소판 수는 MMB 요법의 개시 전 1 주 이내에 결정되며, 여기서 환자는 MMB 요법의 개시 전에 적어도 2 주 동안 이전 JAK 억제제 용법으로 치료되지 않았다. RUX 요법과 같은 이전 JAK 억제제 요법은 치료된 대상체의 혈소판 수에 영향을 미치며 따라서 요법이 없을 때 대상체의 예상 혈소판 수를 왜곡할 수 있다.
치료에 효과적인 안정된 용량이 투여되는 동안의 치료 기간은 연장된 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량 감소가 없는 복수 주는 8 주 이상, 예컨대 10 주 이상이다. 일부 구현예에서, 용량 감소가 없는 복수 주는 12 주 이상이다. 일부 구현예에서, 용량 감소가 없는 복수 주는 24 주 이상(예를 들어, 24 주 초과), 예컨대 28 주 이상, 32 주 이상, 36 주 이상, 40 주 이상, 44 주 또는 그 이상, 48 주 이상, 52 주 이상, 또는 심지어 그 이상이다. 일부 구현예에서, 용량 감소가 없는 치료 기간은 1 년 이상, 예컨대 2 년 이상, 3 년 이상, 4 년 이상, 5 년 이상, 6 년 이상, 7 년 이상, 또는 8 년 이상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 50 x 109/L 이상, 예컨대 100 x 109/L 이상, 150 x 109/L 이상, 200 x 109/L 이상, 250 x 109/L 이상, 300 x 109/L 이상, 또는 심지어 그 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지한다. 일부 구현예에서, 대상체는 혈소판감소증 위험으로 인한 용량 감소에 대한 요구 없이, 치료 기간 동안 혈소판 수를 150 x 109/L 미만인 한계 혈소판 수 이상으로 유지한다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 50 x 109/L 이상 및 150 x 109/L 미만인 한계 혈소판 수 이상으로 유지한다. 일부 구현예에서, 한계 혈소판 수는 25 x 109/L 이상 및 50 x 109/L 미만이다. 일부 구현예에서, 한계 혈소판 수는 50 x 109/L 이상 및 100 x 109/L 미만이다. 일부 구현예에서, 한계 혈소판 수는 100 x 109/L 이상 및 150 x 109/L 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체는 골수증식성 신생물(MPN)이 있거나, 또는 이에 대한 위험이 있는 것으로 식별되거나 또는 진단된 대상체이다. "골수증식성 질환" 및 "골수증식성 신생물(MPN)" 가장 특히 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 및 골수섬유증(MF)은 다양하지만 하나 이상의 골수성 기원 세포, 시험관내 성장 인자 독립적 콜로니 형성, 골수 세포과다성, 골수외 조혈, 비장- 및 간비대, 및 조혈성 및/또는 출혈성 소질의 상대적 과잉 생산을 포함하는 생물학적, 병리학적 및 임상 특징 범위를 공유하는 다능성 조혈 줄기 세포의 클론성 장애의 상호 관련된 그룹이다. 국제 워킹 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT)는 이러한 병태를 기술하고 정의하기 위해 설립되었다(예를 들어 Vannucchi et al., CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171-191 참조).
임의의 편리한 방법을 활용하여 본 발명의 방법에 따라 치료 후보가 될 대상체를 식별하거나 또는 진단할 수 있다. MPN 및 특히 MF(예를 들어, PMF)가 존재하는 대상체, 가장 특히 인간 환자는 상기 언급된 IWG-MRT 기준과 같은 방법을 사용하여 식별할 수 있다. 일부 MPN은 조절 장애 JAK1 및 JAK2 신호전달과 관련이 있다. 특정한 형태의 MPN의 "위험이 있는" 대상체는 질환의 초기 단계 형태를 갖는 대상체이며, 예를 들어 PV(>95%), ET(60%) 및 PMF(60%)와 관련된 JAK2V617F 대립유전자와 같은 유전적 마커를 갖는 대상체를 포함할 수 있다. 또한 대상체가 이미 초기 단계 형태의 증상을 나타내는 경우 MPN 형태의 "위험이 있는" 것으로 간주된다.
특정 구현예에서, 대상체에서 진단되는 MPN은 골수섬유증(MF)이다. 골수섬유증은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증 후 MF(post-PV MF) 및 본태성 혈소판감소증 후 MF(post-ET MF)를 포함하는 것을 의미한다. PMF의 진단은 세계보건기구(WHO) 2016 기준에 따라 수행될 수 있다. post-PV/ET MF의 진단은 국제 워킹 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 기준에 따라 확인될 수 있다.
일부 경우에, 대상체는 중간 또는 고위험 MF를 가지는 것으로 분류된다. 골수섬유증이 있는 대상체는 각각 약 11 년, 8 년, 4 년 및 2 년의 중앙 생존 시간으로 저위험, 중간-1, 중간-2, 또는 고위험의 단축된 생존 기간을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 대상체는 표 1에 요약된 기준에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, Cervantes et al.("New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment." Blood. 2009; 113:2895-2901) 참조. MF 환자의 위험 계층화는 또한 국제 예후 점수 시스템(IPSS)(Cervantes et al. 참조), 동적 IPSS(DIPSS)(Passamonti et al. "A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)" Blood 2010;115: 1703-1708 참조), DIPSS 플러스(Gangat et al. "DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status", J. Clin. Oncol.,2011;29:392-397), 및 돌연변이 향상된 IPSS(MIPSS)(Vannucchi et al., "Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG-MRT project [abstract]", Blood. 2014; 124:405)에 따라 달성될 수 있다.
표 1: MF 환자의 위험 계층화. Harrison et al. Leukemia & Lymphoma, 2016 Vol. 57, No. 10, 2259-2267의 표 1 참조.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 따른 치료에 대해 표적화된 환자는 골수섬유증을 갖고 증후성인 것으로 식별된다. 증후성 환자는 하나 이상의 질환 증상을 보이는 환자이다. 증후성 환자는 골수증식성 신생물-증상 평가 양식(MPN-SAF) 총 증상 점수(TSS) 지침을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leukemia Research. 2017 참조. 일부 구현예에서, 증후성 골수섬유증 환자는 6 이상, 예컨대 7 이상, 8 이상, 9 이상 또는 10 이상의 총 증상 점수(TSS)를 갖는 것으로 식별된 환자이다.
본 발명의 방법은 관심 MPN에 대한 1차 치료로 활용될 수 있다. 특정 경우에, MPN은 골수섬유증이다. 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 환자는 야누스 키나제 억제제(JAKi) 요법에 미노출될 수 있다. 2차 치료 방법이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 환자는 JAK 억제제로 이전에 치료된 바 있다. 특정 구현예에서, JAK 억제제는 룩소리티닙(RUX)이다. 특정 구현예에서, JAK 억제제는 페드라티닙이다. 특정 경우에, 이전에 치료된 환자는 야누스 키나제 억제제, 예를 들어 RUX 또는 페드라티닙에 대해 불충분하게 반응하거나, 또는 이로부터 충분한 이익을 얻지 못했거나, 또는 불내성이었다. 일부 구현예에서, 이전 요법(예를 들어, RUX 또는 페드라티닙)에 반응하지 않거나 또는 반응이 중단된 환자는 본 개시내용의 방법에 따라 치료된다. 일부 경우에, 대상체는 예를 들어 1차 또는 2차 평가변수를 통해 결정된 바와 같이 이전 치료로부터 임의의 유익하거나 또는 원하는 임상 결과를 수득하지 못했다.
특정 구현예에서, 대상체 또는 환자는 (i) 질환에 대한 임의의 치료를 받지 않았거나(즉, 미노출), (ii) 이전 치료(예를 들어, JAKi, 예컨대 RUX 또는 페드라티닙)를 받았고 이전 치료에 불내성이거나; 또는 (iii) 이전 치료(예를 들어, JAKi, 예컨대 RUX)로부터 충분한 이익을 얻지 못했거나, 반응하지 않았거나 또는 내성이 있거나, 또는 재발한 환자이다. 특정 구현예에서, 환자는 필요한 용량 감소(예를 들어, 부작용으로 인함)는 적은 치료 이익을 초래하기 때문에 이전 치료(예를 들어, JAKi, 예컨대 RUX 또는 페드라티닙)로부터 충분한 이익을 얻지 못하고 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익하거나 또는 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태 억제(예를 들어, 질환 또는 병태로 인한 하나 이상의 증상 또는 징후 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도 감소); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 늦추거나 또는 저지(예를 들어, 질환 또는 병태 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연); c) 질환 완화, 즉, 임상 증상의 퇴행 유발(예를 들어, 질환 상태 개선, 하나 이상의 증상 또는 징후 완화 또는 개선, 질환 또는 병태의 부분 또는 전체 완화 제공, 또 다른 약제 효과 향상, 질환 진행 지연, 삶의 질 향상, 및/또는 생존 연장; 및/또는 d) 수혈 독립성, 수혈 의존성에서 독립성으로의 전환, 총 증상 점수(TSS), 비장 반응(SRR) 및 빈혈 개선을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 임상 평가변수(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 감소를 개선 또는 안정화 또는 예방.
만성 질환인 MF는 높은 질환 부담, 질환 합병증, 삶의 질(QoL) 감소 및 생존 기간 단축을 특징으로 한다. 질환을 앓고있는 환자는 사회적 기능화, 신체 활동, 일상 업무에 대한 독립성, 및 전반적인 생산성에 부정적인 영향을 미치는 광범위한 증상을 경험한다. MF 환자에게 영향을 미치는 가장 흔한 증상은 식은땀, 발열, 및 체중 감소와 같은 전신 염증과 관련된 체질 증상; 복부 불편감/통증, 조기 포만감, 호흡 곤란, 및 설사와 같은 비장비대에 2차적인 복부 증상; 피로와 같은 빈혈 증상; MF의 합병증에 2차적인 증상을 포함한다. 피로(지침, 권태)가 가장 통상적이고 가장 심각한 증상으로 식별된 바 있다.
본 개시내용의 측면은 MPN을 갖는 것으로 식별된 대상체의 질환 중 하나 이상의 증상 또는 징후를 적어도 개선하는 방법을 포함한다. 일부 경우에, MPN은 골수섬유증이고, 골수섬유증의 하나 이상의 증상은 본원에 기재된 바와 같다. 개선될 수 있는 골수섬유증의 증상은 피로, 식은땀, 발열, 악액질, 뼈 통증, 가려움증, 체중 감소, 복부 팽창 및 통증, 조기 포만감, 호흡 곤란, 및 설사를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 질환의 다른 징후는 빈혈, 혈소판감소증, 및 간-비장비대를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화하거나 또는 감소시키는 진행중인 질환의 치료가 특히 관심 대상이다. 예상된 무진행 생존 시간은 재발 수, 질환 단계, 및 다른 인자를 포함한 예후 인자에 따라 수 개월에서 수 년까지 측정될 수 있다. 생존 시간 연장은 제한없이 적어도 1 개월, 약 적어도 2 개월, 약 적어도 3 개월, 약 적어도 4 개월, 약 적어도 6 개월, 약 적어도 1 년, 약 적어도 2 년, 약 적어도 3 년, 또는 그 이상의 시간을 포함한다.
전반적인 생존은 또한 수 개월에서 수 년까지 측정될 수 있다. 환자의 증상은 정적으로 유지될 수 있거나 또는 감소할 수 있다. 용어 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 화합물의 양을 포함하는, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 효과적일 수 있는 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 또는 대상이 될 포유동물(인간 포함)과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학 적용에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 다양한 다른 포유동물이 본 개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물이 치료될 수 있다.
"이를 필요로 하는 인간"은 특정 치료로부터 이익을 얻을 수 있는; 예를 들어, 본 출원에 따른 화합물로 치료되는 질환 또는 병태를 가질 수 있거나 또는 갖는 것으로 의심되는 인간을 지칭한다. 용어 "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 본원에 기재된 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 또는 장애, 또는 병태를 가질 수 있거나, 이로 진단되거나, 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자를 지칭한다.
용어 "치료 유효량"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 증상 완화 또는 질환 진행 저하와 같은 치료 이익을 제공하기 위해 대상체에게 투여될 때 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 용이하게 결정될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 본원에 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1 일 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회 투여될 수 있다. 또한, MMB를 사용한 투여 또는 치료는 수 일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 하나의 치료 주기 동안 적어도 7 일, 14 일, 또는 28 일 동안 계속될 것이다. 치료 주기는 일반적으로 알려져 있으며 주기 사이에 약 1 내지 28 일, 통상적으로 약 7 일 또는 약 14 일의 휴식 기간으로 빈번하게 교대된다. 다른 구현예에서, 치료 주기는 또한 연속적일 수 있다.
식별된 대상체의 치료에서, MMB 화합물의 적절한 단위 용량은 일반적으로 하루에 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 예컨대 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 적합한 단위 용량은 전형적으로 10 내지 500 mg, 예컨대 50-400 mg, 예를 들어 100, 150, 200, 250 또는 300 mg 범위 내일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 투여량은 치료할 환자에 대한 투여량의 치료 효능 및/또는 증후성 조절을 위해, 예를 들어 임의의 이들 범위 내의 임의의 용량으로 선택될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 하루에 1 내지 4 회, 바람직하게는 하루에 1 회 또는 2 회 레지멘으로 투여될 것이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여량 빈도는 달라질 수 있으며 이용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 요법을 겪고 있는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라짐이 이해될 것이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 MMB 화합물의 치료 유효량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량이다. 특정 경우에, 치료 유효량은 100 mg/일 내지 300 mg/일, 예컨대 100 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 250 mg/일, 또는 300 mg/일이다. 특정 경우에, 치료 유효량은 50 mg/일 내지 200 mg/일, 예컨대 50 mg/일, 100 mg/일, 150 mg/일 또는 200 mg/일이다. 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 치료 유효량은 200 mg/일이다. 투여는 경구 투여일 수 있다. 특정 경우에, 투여는 1 일 1 회이다. 일부 경우에, 투여는 예를 들어 동일하게 분할된 용량으로 BID이다. 특정 경우에, MMB는 음식과 함께 투여된다. 특정 경우에, MMB는 음식 없이 투여된다.
정제를 경구로 섭취할 수 없는 환자의 경우, 치료 유효량의 MMB 화합물은 또 다른 다른 경로, 예를 들어 비강 영양 튜브를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법을 실행하여 야기된 MMB 요법의 개선된 결과는 하나 이상의 임상 평가변수(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 예컨대 빈혈 반응, 비장 반응 및/또는 증상 반응에서의 개선으로 나타날 수 있다. "빈혈 반응"이란 환자의 헤모글로빈 수준의 증가 또는 수혈 의존성에서 수혈 독립성이 된 환자를 의미한다. 바람직하게는, 최소 8 주 동안 지속되는 0.5 g/dL, 예컨대 1.0 g/dL 1.5 g/dL 또는 2.0 g/dL의 헤모글로빈의 최소 증가가 달성되며, 이는 국제 워킹 그룹(IWG) 합의 기준에 명시된 개선 수준이다. 그러나, 더 작지만 여전히 의학적으로 유의한 헤모글로빈의 증가가 또한 용어 "빈혈 반응"에 포함되는 것으로 간주된다. "수혈 독립성"은 빈혈 평가변수이며 12 주 기간 동안 RBC 수혈이 필요하지 않고 12 주 기간 동안 8 g/dL 미만 내지 8.5 g/dL의 헤모글로빈 수준이 없는 대상체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 12 주 기간의 수혈 독립성은 24 주 연구 기간의 말기 12 주이다. 연구 24 주차에 적혈구(RBC) 수혈 독립성 비율이란 임상적으로 명백한 출혈과 관련된 사례를 제외하고, 24 주차에 수혈 독립성인 대상체의 비율을 의미한다.
"비장 반응"이란 신체 검사 동안 이전에 촉진할 수 있는 비장의 촉진 또는 진단 영상에 의해 평가된 환자의 비장 크기 감소를 의미한다. IWG 합의 기준은 기준선(치료 전)에서 적어도 10 cm인 비장, 또는 기준선에서 왼쪽 늑골연 아래 5 cm 초과에서 촉진할 수 있는 비장의 촉진할 수 있는 비장비대(비장 확대)의 최소 50% 감소가 촉진할 수 없게 되는 것을 명시한다. 그러나, 더 작은 감소가 또한 용어 "비장 반응"에 포함되는 것으로 간주된다. 비장 확대는 촉진으로 평가될 수 있다. 비장 크기 및 부피는 또한 초음파, CT 또는 MRI와 같은 진단 영상에 의해 측정될 수 있다). 일부 경우에, 정상 비장 크기는 약 11.0 cm의 두개골 길이인 것으로 간주된다.
"증상 반응" 또는 "증후성 반응"이란 치료 개시 시점 또는 이전에 결정된 기준선 TSS(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)와 비교하여 적어도 50%의 환자의 일일 평균 TSS 감소를 의미한다.
모멜로티닙
본원에 기재된 방법에서, 모멜로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여된다.
모멜로티닙(MMB)은 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 또는 CYT-0387로도 알려진 JAK(JAK1 및 JAK2) 및 ACVR1의 억제제이며 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
"약제학적으로 허용되는 염"은 기저 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 화합물의 염을 지칭한다. MMB는 산 부가 염으로 존재할 수 있다. 염기성 약물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산을 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염(산 부가 염)을 형성하도록 MMB와의 반응에 유용한 산, 및 이를 달성하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. MMB가 산 부가 염으로 존재하는 경우, MMB 유리 염기는 산 염 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 용매화물은 용매 및 MMB 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 MMB 화합물의 염의 용매화물이 또한 본원에 기재된 방법의 특정 구현예에 사용된다. 일부 경우에, MMB 화합물 용매화물은 수화물이다.
본원에 개시된 방법의 구현예는 모멜로티닙의 임의의 편리한 산 부가 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 사용한다. 일부 구현예에서, 모멜로티닙 화합물은 하이드로클로라이드 염이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 것으로 밝혀진 화합물 하이드로클로라이드 염은 하기 화학식 II의 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드이다:
특정 구현예에서, 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 염은 무수물이다. 특정 구현예에서, 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 염은 수화물, 예를 들어, 일수화물이다.
특정 구현예에서, 사용된 모멜로티닙 하이드로클로라이드 염은 하기 화학식 III의 모멜로티닙 디하이드로클로라이드이다:
특정 구현예에서, 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 염은 무수물이다. 특정 구현예에서, 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 염은 수화물, 예를 들어 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물이다.
본원에 기재된 방법의 구현예는 WO2015191846에 기재된 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 모멜로티닙의 임의의 결정질 염 형태를 사용하며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 모멜로티닙의 결정질 염 형태는 화합물의 다형체 형태로 지칭된다.
일부 구현예에서, 사용된 MMB 화합물은 결정질 형태 II인 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물이다. 결정질 형태 II는 다음과 같은 하나 이상의 매개변수를 특징으로 한다. 결정질 형태 II는 T = 100°K에서 a =10.2837(6) A, b = 10.4981(6) A, c = 11.5143(7) A, a = 83.297(2)°, β = 87.649(2)°, γ = 67.445(2)°, 및 삼사정계 P-1 공간군의 단위 셀 매개변수를 갖는 결정을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ + 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정(DSC) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 실질적으로 도 28에 제시된 바와 같은 수분 흡착 분석기(DVS) 패턴, 또는 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 열 중량 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 사용된 MMB 화합물은 결정질 형태 I인 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수물이다. 결정질 형태 I은 다음과 같은 하나 이상의 매개변수를 특징으로 한다. 결정질 형태 I은 실질적으로 도 20에 제시된 바와 같은 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 I은 13.5°, 20.9°, 26.1°, 26.6°, 및 28.3° 2-θ + 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절("XRPD") 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 I은 실질적으로 도 23에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정(DSC) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 I은 실질적으로 도 26에 제시된 바와 같은 TGA를 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 사용된 MMB 화합물은 결정질 형태 III인 모멜로티닙 모노하이드로클로라이드 무수물이다. 결정질 형태 III은 다음과 같은 하나 이상의 매개변수를 특징으로 한다. 결정질 형태 III은 실질적으로 도 21에 제시된 바와 같은 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 12.7°, 14.6°, 17.8°, 19.7°, 및 23.3°2-θ + 0.2°2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 실질적으로 도 24에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정(DSC) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 실질적으로 도 27에 제시된 바와 같은 TGA를 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 사용된 MMB 화합물은 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 무수 형태 IV(MMB 형태 IV)이다. 결정질 형태 IV는 다음과 같은 하나 이상의 매개변수를 특징으로 한다. 결정질 형태 III은 5.5°, 10.1°, 14.9°, 25.1°, 및 26.6° 2-θ + 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가질 수 있다.
다음 특허 출원은 본원에 기재된 MMB의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 목적을 위해 참조로 포함된다: 2008년 3월 12일 출원된 국제 출원 번호 PCT/AU2008/000339; 및 2011년 11월 29일 출원된 국제 출원 번호 PCT/AU2011/001551; 및 2015년 6월 11일 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2015/035316; 및 2017년 8월 8일 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2017/045957.
약제학적 조성물
MMB 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 본원에 개시된 방법의 구현예는 본원에 개시된 MMB 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 및 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여된다.
경구 투여는 본원에 기재된 MMB 화합물의 현재 바람직한 투여 경로이다. 현재 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 이의 MMB의 형태 또는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 카셰(cachet), 당의정, 로젠지(lozenge), 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁제, 또는 분말 형태일 수 있다.
투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용성 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 MMB 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 사셰, 카셰, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 상기 화학식의 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 또는 용매화물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 조성물이 정제, 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산될 수 있다. 본원에 기재된 MMB 화합물의 정제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위장의 산 상태로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
임의의 특정 대상체에 대해 본원에 기재된 MMB 화합물의 특정 용량 수준은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료를 겪고 있는 대상체에서 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램 당 MMB 화합물의 밀리그램(mg/kg)의 수로 표현될 수 있다. 약 0.01 내지 200 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 0.01 및 150 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 구현예에서 0.05 내지 100 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정상화는 어린이 및 성인 인간 모두에서 약물을 사용할 때 또는 개와 같은 비인간 대상체에서의 효과적인 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환할 때 발생하는 것과 같이, 광범위하게 다른 크기의 대상체 사이의 투여량을 조절할 때 특히 유용하다.
약제학적으로 허용되는 비히클
약제학적으로 허용되는 비히클은 담체, 보조제 및 부형제, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함한다.
용어 "담체"는 희석제 또는 충전제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 및 MMB 화합물과 투여되는 다른 부형제 및 비히클을 지칭한다. 본원에 기재된 방법에서 투여되는 투여 형태에 유용한 담체의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러나, 본 개시내용에 제공된 약제학적 조성물에 대해 선택된 담체, 및 조성물에서 이러한 담체의 양은 제형 방법(예를 들어, 건식 과립화 제형, 고체 분산 제형)에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "희석제" 또는 "충전제"는 일반적으로 MMB 화합물을 전달하기 전에 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 희석제의 예는 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 하이드록시프로필 셀룰로스, 당 알코올, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 또는 나트륨 카르보네이트, 락토스, 락토스 일수화물, 디칼슘 포스페이트, 셀룰로스, 압축성 당, 이염기성 칼슘 포스페이트 탈수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로 고체 제제에 첨가 시, 투여 후 분해 또는 붕해를 용이하게 하고 활성 성분을 가능한 한 효율적으로 방출하여 빠른 용해를 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형된 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비겔화된 전분, 및 알긴산을 포함한다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 활성제의 침전을 방지하거나 또는 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 일 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 두 액체 사이 또는 액체 및 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 화합물을 지칭한다. 계면활성제의 예는 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
용어 "활택제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동 특성을 개선하고 고결 방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 흄드 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함한다.
용어 "결합제"는 일반적으로 응집성 및 이산된 부분을 유지하기 위해 담체의 활성 및 불활성 성분과 함께 결합하는데 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 필름을 지칭한다. 결합제의 예는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 압축된 분말 덩어리가 장비에 달라 붙는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 정제화 동안 다이에서 정제를 사출하는 데 도움이 될 수 있으며 분말 흐름을 개선할 수 있다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 활석; 및 라우르산, 올레산 및 Cg/Cio 지방산을 포함하는 지방산과 같은 가용화제를 포함한다.
용어 "산화방지제"는 일반적으로 다른 물질의 산화를 억제하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 산화방지제는 약제학적 조성물에 첨가된다. 산화방지제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염, 나트륨 술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 비술파이트, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 토코페롤(비타민 E), D-a 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS) 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 산화방지제는 프로필 갈레이트이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 및 프로필 갈레이트로부터 선택된 산화방지제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 산화방지제 프로필 갈레이트를 포함한다. 산화방지제는 MMB 활성 성분(예를 들어, MMB 형태 II)의 분해를 방지, 억제, 및/또는 감소시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예로서, 산화방지제는 약제학적 조성물에 중량 기준 약 0.001, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.5%, 또는 약 1%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.5%, 또는 약 1%의 양으로 프로필 갈레이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 약 0.2%의 프로필 갈레이트를 포함한다.
특정 측면에서, 약제학적 조성물은 MMB 화합물 활성제(예를 들어, MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II), 및 다음 (a)-(e) 중 하나 이상을 포함한다: a) 적어도 하나의 희석제; b) 적어도 하나의 붕해제; c) 적어도 하나의 활택제; d) 적어도 하나의 윤활제; 및 e) 적어도 하나의 산화방지제.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나 또는 적어도 2 개의 희석제(들)를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 1 개 또는 2 개의 희석제(들)를 포함한다. 특정 구현예에서, 희석제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 루디플래시(ludiflash), F-멜트(F-melt), 아드반토스(advantose), GalenlQ, 및 이의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 희석제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 또는 이의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나의 붕해제를 포함한다. 특정 구현예에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 일 구현예에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 활택제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나의 활택제를 포함한다. 일 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나의 윤활제를 포함한다. 일 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제, 및 적어도 하나의 산화방지제를 포함한다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 희석제는 미세결정질 셀룰로스이고, 적어도 하나의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 적어도 하나의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 하나의 산화방지제는 프로필 갈레이트이다. 추가의 구현예에서, 적어도 하나의 희석제는 락토스이고, 적어도 하나의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 적어도 하나의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 하나의 산화방지제는 프로필 갈레이트이다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 2 개의 희석제, 적어도 하나의의 붕해제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제, 및 적어도 하나의 산화방지제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 2 개의 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스이고, 적어도 하나의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 적어도 하나의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 하나의 산화방지제는 프로필 갈레이트이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 80%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 85%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 90%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 95%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 97%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 98%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 99%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 99.5%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 99.9%가 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인 MMB 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체의 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 나열된 것처럼 본원에 상세히 기재된 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 이해해야 한다.
단위 투여 형태
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 대상체(예를 들어, 인간 대상체 및 다른 포유동물)에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 이산된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 MMB 화합물 활성 물질을 함유한다.
추가의 구현예에서, 단위 투여 형태는 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 700 mg 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mgs, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg의 MMB 유리 염기와 동등한 양의 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 단위 투여 형태는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다른 구현예에서, 단위 투여 형태는 MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 2 개의 희석제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제, 및 적어도 하나의 산화방지제를 포함한다. 추가의 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 36% 내지 44% MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II; 약 44% 내지 58% 희석제; 약 4% 내지 8% 붕해제, 약 0.25% 내지 0.75% 활택제, 약 1.2% 내지 1.8% 윤활제, 및 약 0.1% 내지 0.5% 산화방지제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 2 개의 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스이고, 적어도 하나의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 적어도 하나의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 하나의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 하나의 산화방지제는 프로필 갈레이트이다. 추가의 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 36% 내지 44% MMB 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II; 약 30% 내지 38% 미세결정질 셀룰로스; 약 14% 내지 20% 락토스, 약 4% 내지 8% 나트륨 전분 글리콜레이트, 약 0.25% 내지 0.75% 콜로이드성 이산화규소, 약 1.2% 내지 1.8% 마그네슘 스테아레이트, 및 약 0.1% 내지 0.5% 프로필 갈레이트를 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 가루화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획, 용융-방사, 분무-건조, 또는 동결 건조 공정과 같으나 이에 제한되지 않는 임의의 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 당업자는 통상적인 제형에 의해 정제를 제조하기 위한 적합한 방법 및 기술을 인지할 것이다. 정제로 압축하기 위한 분말을 제조하는 예시적인 방법 및 기술은 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함한다. 건식 과립화는 일반적으로 액체 용액을 사용하지 않고 과립을 형성하는 공정을 지칭하는 반면, 습식 과립화는 일반적으로 분말에 액체 용액을 첨가하여 과립화하는 공정을 지칭한다.
룩소리티닙 요법
본 개시내용의 측면은 2차 요법으로서 MMB를 사용하여 MPN(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)에 대해 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 룩소리티닙 또는 페드라티닙과 같은 이전 1차 JAK 억제제 요법으로 치료된 바 있다. SIMPLIFY 1 및 2 임상 시험의 통상적인 룩소리티닙 요법에 대한 추가의 상세한 내용은 아래에 제공되어 있다.
룩소리티닙은 전형적으로 균등하게 분할된 용량으로 BID 투여된다. 골수섬유증 환자에게 권장된 용량의 범위는 최고 25 mg 1 일 2 회에서 최저 5 mg 1 일 1 회까지 10 배이다. 룩소리티닙의 권장된 시작 용량은 혈소판 수에 기초하며, 치료 전 혈소판 수가 100 내지 200 x 109/L인 환자에게 15 mg 1 일 2 회의 약화된 시작 용량이 권장된다(표 3). 전혈구 수(CBC) 및 혈소판 수는 요법을 개시하기 전에 용량이 안정화될 때까지 2 내지 4 주마다, 이어서 임상적으로 지시된 바와 같이 수행된다. 용량은 안전성 및 효능에 기초하여 적정될 수 있다.
100 x 109/L 이상의 혈소판 수로 치료를 시작하는 골수섬유증 환자의 혈액학적 독성에 대한 룩소리티닙 용량 변형 지침은 치료 중단 및 투약 재개를 포함한다. 혈소판 수 50 x 109/L 미만 또는 절대 호중구 수(ANC) 0.5 x 109/L 미만인 경우 치료를 중단한다. 혈소판 수 50 x 109/L 이상 및 ANC 0.75 x 109/L 이상을 회복한 후, 투약이 재개될 수 있다. ANC 0.5 X 109/L 이하의 경우 치료 중단 후, ANC가 0.75 X 109/L 이상으로 회복된 후, 치료 중단 전 주의 최대 용량보다 더 높은 5 mg 1 일 1 회 또는 5 mg 1 일 2 회 용량으로 투약을 재개한다. 50 x 109/L 미만의 혈소판 수의 경우 치료 중단되고 이러한 한계 이상으로 회복 후, 최대 재개 용량은 표 4에 표시되어 있다.
혈소판감소증에 대한 용량 중단을 피하기 위한 목표로 표 5 및 6에 요약된 바와 같이 혈소판 수가 감소하는 경우 룩소리티닙 용량 감소가 고려된다.
혈소판 수가 50 x 109/L 내지 100 x 109/L 미만인 치료를 시작하는 골수섬유증 환자의 혈액학적 독성에 대한 룩소리티닙 용량 변형은 치료 중단 및 투약 재개를 포함한다. 혈소판 수 25 x 109/L 미만 또는 ANC 0.5 x 109/L 미만인 경우 치료를 중단한다. 혈소판 수 35 x 109/L 이상 및 ANC 0.75 x 109/L 이상을 회복한 후, 룩소리티닙 투약이 재개될 수 있다. 투약은 용량 중단을 초래한 혈소판 수 25 x 109/L 미만 또는 ANC 0.5 x 109/L 미만으로 감소하기 전 주의 최대 용량보다 더 높은 5 mg 1 일 1 회 또는 5 mg 1 일 2 회 용량으로 재개될 수 있다. 표 3에 기재된 바와 같이 혈소판 수 35 x 109/L 미만인 경우 룩소리티닙의 용량을 줄인다.
본 발명은 기재된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 물론 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 특정 구현예만을 기재하려는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 각 중간 값은 문맥상 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 해당 범위의 상한치 및 하한치 및 해당 명시된 범위 내의 임의의 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이에 하한치 단위의 10 분의 1까지 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며 또한 명시된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한에 따라 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 제한 중 어느 하나 또는 둘 다를 제외한 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약"이 수치 값에 선행하여 본원에 제시된다. 용어 "약"은 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 또는 대략적인 숫자뿐만 아니라, 용어가 선행하는 정확한 숫자에 대한 문자적 지원을 제공하기 위해 본원에 사용된다. 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 또는 대략적인지 여부를 결정하는 데 있어서, 언급되지 않은 숫자와 가깝거나 또는 대략적인 숫자는 제시된 맥락에서 구체적으로 언급된 숫자와 실질적으로 동등한 숫자를 제공할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 재료가 이제 기재된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 청구범위가 임의의 임의적인 요소를 제외하기 위해 작성될 수 있다는 점에 추가로 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구범위 요소의 인용, 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "단독" 등과 같은 이러한 배타적 용어의 사용에 대한 선행 근거로 제공되도록 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각 개별 간행물 또는 특허가 참조에 의해 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 것처럼 본원에 참조로 포함되고 간행물이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 재료를 개시하고 기재하기 위해 본원에 참조로 포함된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 이전에 공개를 위한 것이며 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 간행물을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 독립적으로 확인이 필요할 수 있는 실제 간행물 날짜와 상이할 수 있다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재되고 예시된 각각의 개별 구현예는 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않고 임의의 다른 여러 구현예의 특징에서 용이하게 분리되거나 또는 이와 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 언급된 방법은 언급된 이벤트의 순서 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
실시예
하기는 본 발명을 수행하기 위한 특정 구현예의 실시예이다. 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 시도가 있었지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 물론 허용되어야 한다.
실시예 1: SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2
모멜로티닙(MMB)은 골수섬유증(MF)의 치료를 위해 개발된 JAK1, JAK2 및 ACVR1의 강력하고 선택적이며 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. 그러나, MF의 1차 및 2차 치료에 대한 2가지 임상 3상 시험(각각 SIMPLIFY-1 및 -2)에서, MMB는 SIMPLIFY-1에서 TSS 반응의 사전 정의된 2차 평가변수 및 SIMPLIFY-2에서 SRR의 1차 평가변수를 모두 충족하지 못했다.
SIMPLIFY-1 시험(NCT01969838)에서, 룩소리티닙(RUX) 대비 MMB의 효능 및 안전성을 JAK 억제제 치료에 미노출되고 혈소판 수가 50 x 109/L 이상인 골수섬유증 환자에서 연구하였다. 고위험 또는 중간-2 위험 또는 증후성 중간-1 위험 골수섬유증 환자(N = 432)는 200 mg MMB 1일 2 회 또는 20 mg RUX 1 일 2 회(또는 라벨 당)로 24 주 치료를 받았으며, 이후 모든 환자는 공개 표지 모멜로티닙을 받을 수 있다. 효능은 RUX에 대한 MMB의 비열등성을 입증하는 것을 목표로, 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 측정하였다. 1차 평가변수는 기준선에 비해 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
SIMPLIFY-2 시험(NCT02101268)에서, MMB의 효능 및 안전성을 룩소리티닙(RUX)으로 이전에 치료된 골수섬유증이 있는 빈혈 또는 혈소판감소증 대상체에서 연구하였다. 효능은 BAT보다 MMB의 우월성을 입증하기 위한 목표로, 비장 반응, 총 증상 점수(TSS), 적혈구 수혈 비율, 및 수혈 독립성 또는 수혈 의존성에 의해 측정하였다. 구체적으로, (RUX)로 이전에 치료된(적어도 28 일 동안) 빈혈 또는 혈소판감소성 골수섬유증 환자를 최적 치료요법(BAT), 주로 RUX(환자의 89%)지만 대안적으로 치료 또는 다른 표준 개입이 없는 것 대비 MMB에 대한 반응에 대하여 24 주 동안 연구하였으며, 이 기간 후 모든 환자는 연장된 MMB 치료를 받을 수 있다. 적어도 5cm의 촉진가능한 비장이 있고 2 등급 이상의 말초 신경병증이 없는, 적혈구 수혈 또는 3 등급 혈소판감소증, 빈혈, 및/또는 3 등급 이상의 출혈을 동반한 RUX 용량 감소가 필요한 이전에 치료된 RUX 환자가 시험에 포함되었다. 필요한 기준선 혈소판 수에 대한 하한치는 없었다. 1차 평가변수는 기준선과 비교하여 24 주차에 비장 부피의 적어도 35% 감소였다.
도 8a-8b는 골수섬유증의 모멜로티닙(MMB) 치료에 대한 2가지 완료된 3상 연구의 매개변수를 요약하는 개략도를 도시한다: SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2. 도 8a: JAKi로 이전에 치료되지 않은 1차 집단에서 MMB의 SIMPLIFY-1 연구. SIMPLIFY-1의 경우, 목표는 룩소리티닙(RUX)에 대한 비열등성이었다(MMB: N = 215 명 대상체, 및 RUX: N = 217 명 대상체). 도 8b: RUX로 이전에 치료된 빈혈 또는 혈소판감소증 환자의 2차 집단의 SIMPLIFY-2 연구(RUX에 대한 적혈구(RBC) 수혈 = 64%. RUX 용량 조정: 혈소판감소증 = 21%; 빈혈/혈종 = 35%). SIMPLIFY-2의 경우, 목표는 최적 치료요법(BAT)보다 우월성이었다(MMB: N = 104 명 대상체, 및 BAT: N = 52 명 대상체). SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY 둘 다에서: 1차 평가변수: 24 주차에 비장 부피의 > = 35% 감소. 2차 평가변수: 24 주차에 총 증상 점수(TSS) 반응. 적혈구 수혈 요건에 대한 효과.
SIMPLIFY-1 시험 결과의 초기 분석은 Mesa et al.(SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis", J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3844-3850)에 의해 보고되었다. SIMPLIFY-1 시험 데이터의 해당 분석은 모멜로티닙이 JAKi-미노출 환자에서 비장 크기 감소에 대해 RUX보다 열등하지 않았으며, 따라서 연구의 1차 평가변수를 충족함을 나타낸다. 그러나, 해당 연구에서 증후성 환자의 증후성 이익을 입증할 수 있는 모멜로티닙의 증거에도 불구하고 총 증상 점수(TSS) 반응의 2차 평가변수에 대해 비열등성은 입증되지 않았다. MMB 치료는 RUX에 비해 수혈 독립성 비율 증가, 수혈 의존성 비율 감소 및 수혈 비율 감소와 관련되어 있으며, 모두 명목상 통계적으로 유의하였다.
SIMPLIFY-2 시험의 결과는 Harrison et al.("Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial." Lancet Haematol; Volume 5, Issue 2, February 2018, Pages e73-e81)에 의해 보고되었다. 모멜로티닙에서 나타낸 SIMPLIFY-2 시험 데이터의 해석은 비장 크기 감소에 대해 BAT보다 우수하지 않았으며 따라서 시험은 1차 평가변수를 달성하지 못했다.
주요 2차 평가변수는 Harrison et al.의 분석에서 명목상 유의하였지만, 이들은 분석 평가변수의 계층에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다. 일반적으로, 모멜로티닙 그룹의 환자는 BAT 그룹의 환자에 비해 더 큰 총 증상 점수(TSS) 반응, 더 적은 수혈, 더 높은 수혈 독립성, 및 더 낮은 수혈 의존성을 갖는다. 초기 분석은 무작위화 연구 치료를 시작하기 전에 룩소리티닙을 중단시키거나 또는 심지어 중단을 허용하지 않았기 때문에 복잡하였다. 이전 룩소리티닙으로부터 필수 세척을 포함하지 않음으로써, 이 연구에서 어느 한 아암의 대상체에 대한 비장 반응의 평가가 모호해졌다. 또한 이 연구에 등록된 환자는 RUX에 대한 비장 진행에 기초하여 선택되지 않았다.
실시예 2 : SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 재분석
본 발명자들은 SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 시험의 데이터를 재분석하고 모멜로티닙이 혈소판 수가 리터 당 150 x 109 이하인 환자에서, 혈소판감소증을 유발하는 모멜로티닙 투여 없이, 따라서 혈소판감소증에 대한 용량 감소 또는 중단 필요 없이 비장 크기(SSR) 감소, 총 증상 점수(TSS) 개선, 수혈 독립성 비율 개선에 효과적임을 발견하였다. 본 발명자들의 재분석은 MMB가 JAKi-미노출 환자 및 RUX에 대한 2차 요법 시 환자에서 효과적이며, 기저 질환 및 현재 치료 기준에서 혈소판감소증이 있거나 또는 위험이 있는 환자 집단에서 확대된 비장 감소, 골수섬유증 관련 증상 개선, 및 수혈 독립성 비율 증가의 이익을 제공함을 나타낸다.
MMB 또는 RUX 치료 동안 혈소판 수준
도 31은 이중 맹검 치료 단계의 24 주 동안 SIMPLIFY 1 연구에서 RUX 대상체 대비 MMB에 대하여 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 제시한다. RUX 환자의 평균 혈소판 수는 MMB 환자의 평균 혈소판 수보다 명백히 더 낮다.
도 32는 SIMPLIFY 1 연구(ITT(치료 의향) 분석)의 RUX 대비 MMB에 대하여 이중 맹검 및 공개 표지 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 제시한다.
도 33은 SIMPLIFY 2 연구(ITT(치료 의향) 분석)의 최적 치료요법(BAT) 대비 MMB에 대하여 무작위화 및 연장된 치료 단계에 대한 시간 경과에 따른 평균(± 표준 오차) 혈소판 수의 플롯을 제시한다.
도 31-33은 MMB로 치료된 대상체가 치료 기간 동안, 예를 들어 연구의 24 주 이중 맹검 기간 동안 혈소판 수준을 유지할 수 있었음을 나타내는 SIMPLIFY 1 연구에서 RUX 대상체 대비 MMB에 대한 평균 혈소판 수의 플롯을 제시한다. 이에 비해, RUX 대상체는 기준선으로부터 혈소판 수의 유의한 감소를 보였으며, 많은 경우에 필요한 용량 감소(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)로 이어질 수 있다. 따라서 MMB 대상체는 혈소판감소증(예를 들어, 3 또는 4 등급 혈소판감소증)이 발생하거나, 또는 요법 동안 혈소판 수를 주로 유지할 수 있었기 때문에 바람직하지 않은 용량 감소를 겪을 위험이 더 낮다.
도 32-33은 또한 24 주 후에 RUX에서 MMB로 전환될 때 (되돌아온) 혈소판을 회복하는 MMB의 능력을 예시한다.
도 34는 24 주 이중 맹검 치료 단계 동안 연구의 각 주 동안 아암에 의한, SIMPLIFY 1에서의 평균 일일 용량의 플롯을 제시한다. 수직 막대는 다양한 용량을 받은 대상체의 비율을 나타낸다. 대다수의 MMB 대상체는 연구 과정 전반에 걸쳐 하루에 200 mg을 받았다. RUX 아암에서, 대상체의 절반 미만은 표준 40 mg/일(20 mg BID)을 받았고 거의 1/4은 10 mg/일(5 mg BID)만을 받았다.
도 35는 24 주 무작위화 치료 단계 동안 연구의 각 주 동안 아암에 의한, SIMPLIFY 2에서의 평균 일일 용량의 플롯을 제시한다. 수직 막대는 다양한 용량을 받은 대상체의 비율을 나타낸다. 대다수의 MMB 대상체는 연구 과정 전반에 걸쳐 하루에 200 mg을 받았다. BAT 아암에서, 연구 과정에 걸쳐 가장 통상적인 용량은 20 mg/일(10 mg BID), 이어서 10 mg/일(5 mg BID)이었다. 매우 적은 수의 대상체(대략 10%)는 40 mg/일(20 mg BID)을 받았다.
도 34-35는 각각 SIMPLIFY 1 또는 2 시험의 치료된 환자에 대한 치료별 용량 범주를 제시하며, 이는 24 주 치료 기간 동안 RUX 용량의 감소(용량 감소) 및 MMB 용량 수준의 상대적 안정성이 있었음을 나타낸다.
기준선 혈소판 수 하위그룹에 따른 환자 반응
SIMPLIFY 1(S1)
SIMPLFY 1 임상 시험 데이터를 연구의 RUX 아암 대비 MMB에서 특정 기준선 혈소판 수를 갖는 대상체의 하위그룹에 대해 재분석하였다.
환자 데이터를 하기 기준선 혈소판 수(PLT) 하위그룹에 따라, 특히 150 x 109/L의 한계 PLT에 따라 분석하였다: 1) PLT < 50 x 109/L; 2) 50 x 109/L ≤ PLT < 100 x 109/L; 3) 100 x 109/L ≤ PLT < 150 x 109/L. 재분석된 데이터는 표 13에 제시되어 있다(SIMPLIFY 1). 선택된 데이터는 또한 하기 도면에 예시되어 있다.
표 7-9에 제시된 데이터는 일반적으로 각 평가변수(TSS, SRR 및 24 주 TI 비율)에 대해, RUX에 대한 반응률이 ITT 반응률에 비해 하위그룹 2(50 x 109/L ≤ PLT < 100 x 109/L) 및 3(100 x 109/L ≤ PLT < 150 x 109/L)에서 대상체에 대해 하향 경향을 보였으며(감소된 효능) 대부분의 결과는 각 평가변수에 대해 달성된 결과의 95% CI의 범위 밖에 있음을 나타낸다. RUX 요법 개시 시 증후성이었던 RUX 대상체에 대한 반응률(TSS ≥ 6, 또는 TSS ≥ 10)은 이 관찰과 일치한다.
분석은 효능(SRR, TSS, TI)이 혈소판이 낮은 환자(하위그룹 2-3)에서 RUX를 사용하면 감소하거나 크게 감소하고 혈소판이 50K x 109/L 미만인 환자(하위그룹 1)에서는 제한적임을 나타낸다(제시되지 않음).
표 10-12는 표 7-9에 상응하는 기준선 혈소판 수에 따른 SIMPLIFY 1의 MMB 아암에 대한 데이터 분석을 제시한다. 표 10-12에 제시된 데이터는 일반적으로 각 평가변수(TSS, SRR 및 24 주 TI 비율)에 대해, MMB에 대한 반응률이 ITT 반응률에 비해 하위그룹 2(50 x 109/L ≤ PLT < 100 x 109/L) 및 3(100 x 109/L ≤ PLT < 150 x 109/L)과 일관되게 유지되며 대부분의 결과는 각 평가변수에 대해 달성된 결과의 95% CI 내에 남아있음을 나타낸다. MMB 요법 개시 시 증후성이었던 MMB 대상체에 대한 반응률(TSS ≥ 6, 또는 TSS ≥ 10)은 이 관찰과 일치한다.
RUX 환자에 대해 일반적으로 악화되는 반응과 달리, 하위그룹 3 및 2의 MMB 대상체는 모든 환자에 대한 반응과 비교하여 일반적으로 안정된 효능(예를 들어, 24 주차에 TSS 및 TI 비율)을 입증하였다.
하위그룹 3에 대한 비장 반응률(SRR)(표 11)이 모든 MMB 환자 및 하위그룹 2 환자에 대해 결정된 반응보다 낮았지만,이 하위그룹 3 SRR 비율은 이 하위그룹에 대한 RUX에 비해 MMB에서 여전히 더 높았다.
도 36은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 모든 MMB 또는 RUX 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹 대비 24 주차에 비장 반응률(SRR)의 그래프를 제시한다. 수평 막대는 모든 환자(All pts)에 대한 평균 반응의 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 37-38은 SIMPLIFY 1 연구에서 치료된 증후성(예를 들어, TSS 각각 6 이상, 또는 10 이상) MMB 또는 RUX 환자에 대하여 기준선 혈소판 수 하위그룹 대비 24 주차에 비장 반응률(SRR)의 그래프를 제시한다. 수평 막대는 모든 환자(All pts)에 대한 평균 반응의 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 42-44는 24 주차에 수혈 의존성에서 독립성으로의 전환 비율에 대해 유사한 결과를 제시한다. 도 39-41은 증상 반응률(TSS)에 대해 유사한 결과를 제시한다. 도 45-47은 24 주차에 TI 반응에 대해 유사한 결과를 제시한다.
이들 그래프 및 표는 모멜로티닙 요법이 통상적인 룩소리티닙 요법과 비교하여 기준선 혈소판 수가 150 x 109/L 이하인 골수섬유증 환자에게 바람직한 치료 이익을 제공할 수 있음을 예시한다. 도 36은 SIMPLIFY 1 연구에서 MMB 환자의 비장 반응률(SRR)이 JAKi-미노출 골수섬유증 환자가 150 x 109/L 이하, 예컨대 100 x 109/L 이하의 기준선 혈소판 수를 가졌을 때 RUX 환자보다 낫다는 것을 예시한다. 통상적인 RUX 요법에 비해 MMB의 이점은 대상체가 또한 요법의 개시 시 증후성인 경우, 예를 들어, 대상체가 6 이상(도 37), 예컨대 10 이상(도 38)의 총 증상 점수(TSS)를 가졌을 때 더욱 명백한 것으로 제시되었다. 유사한 이점을 수혈 독립성에서 의존성으로의 전환 비율(도 42-44), 및 증상 반응률(도 39-41)에 대해 발견하였다.
SIMPLIFY 2(S2)
SIMPLFY 2 임상 시험 데이터를 연구의 BAT 아암에 비해 MMB에서 특정 기준선 혈소판 수를 갖는 대상체의 하위그룹에 대해 재분석하였다.
환자 데이터를 하기 기준선 혈소판 수(PLT) 하위그룹에 따라, 특히 150 x 109/L의 한계 PLT에 따라 분석하였다: 1) PLT < 50 x 109/L; 2) 50 x 109/L ≤ PLT < 100 x 109/L; 3) 100 x 109/L ≤ PLT < 150 x 109/L. 재분석된 데이터는 표 14에 제시되어 있다(SIMPLIFY 2).
SIMPLIFY 2 데이터에서 본 발명자들은 혈소판 수에 관계없이 혈소판이 50 x 109/L 미만인 환자를 포함한 환자에서 MMB가 전체 용량으로 투약될 수 있음을 알고 있다. SRR, TSS, TI 효능 결과는 혈소판이 50 내지 100 x 109/L인 환자(하위그룹 2)에서 MMB로 유지되고 혈소판이 100 내지 150 x 109/L인 환자(하위그룹 3)에서 TSS 및 TI 평가변수에 대해 유지된다.
SIMPLIFY 2 연구는 전반적으로 더 작은 연구(SIMPLIFY 1의 1/3 미만 크기)이므로 기준선 혈소판 수 하위그룹의 환자의 수는 모두 더 적으며 결과 전반에 걸쳐 더 많은 고유한 변동성이 있다.
일반적으로, 표 14의 분석은, SRR을 제외한 모든 평가변수에 대해, 150 x 109/L 미만의 기준선 혈소판 수 하위그룹에서 BAT 대상체와 비교하여 MMB 대상체에 대한 우수한 결과를 제시한다. 예를 들어, 기준선 혈소판 수 하위그룹 3(100 내지 150 x 109/L)에서 MMB 대상체의 경우, 24 주차에 수혈 독립성에서 의존성으로의 전환 비율은 BAT 대상체의 경우 9%에 비해 46%였다.
이들 결과는 일반적으로 SIMPLIFY 1에 대해 상기 제시된 결과와 일치한다. 그러나, 더 작은 SIMPLIFY 2 연구에서 데이터의 고유한 가변성으로 인해, MMB 요법에 의해 낮은 기준선 혈소판 수 하위그룹 환자에게 제공되는 임상적 이익의 규모에 대한 결론은 도출되지 않았다.
SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2의 결과에 대한 추가 분석 및 특성화는 하기 제시되어 있다.
SIMPLIFY 1 결과:
비장비대에 대한 모멜로티닙 활성: 26.5% SRR. 모멜로티닙은 비장에서 RUX보다 통계적으로 열등하지 않았다(p = 0.011).
모멜로티닙은 RUX 교차 후 심화된 비장 반응을 제시하였다. 심화 반응: 공개 표지 단계(모멜로티닙 아암)에서 언제든지 46.2% 비장 반응(SRR). RUX 후 이익: 대상체의 16.5%가 룩소리티닙에 대해 비장 반응을 달성하지 않았지만 추가의 모멜로티닙 치료(교차 아암) 24 주 후에 달성하였다.
도 9는 모멜로티닙이 RUX에 대해 임상적으로 필적할만한 증상 이익을 제공함을 나타내는 SIMPLIFY 1 시험에서 총 증상 점수(TSS)를 구성하는 7 개의 개별 증상에 대한 일일 증상 점수의 4-주 평균으로 평가된 중앙 기준선 및 중앙 24 주 평균 증상 점수의 그래프를 제시한다. 모멜로티닙 및 룩소리티닙은 모두 임상적으로 비교가능한 방식으로 기준선에 비해 모든 증상을 실질적으로 개선시켰다(MMB는 SIMPLIFY-1에서 RUX에 대한 총 증상 점수(TSS) 비열등성을 미미하게 놓쳤다: 28.4% vs. 42.2%(비열등 비율 차이 0.00(-0.08, 0.08))). 평균 및 중앙 기준선 TSS는 RUX 대비 MMB에서 더 높으며, 이는 계층화의 부족으로 인한 기준선 점수의 불균형을 입증하며 반응을 달성하기 위해 MMB 아암에서 TSS의 더 큰 절대 감소를 달성해야 할 필요성을 초래하였다.
도 10은 MMB 개시 후에 환자에서 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선 및 SIMPLIFY 1에서 24 주 후에 모멜로티닙으로 교차 후 룩소리티닙으로 무작위화된 대상체에서 유사한 빠르고 지속적인 헤모글로빈 개선을 제시한다.
모멜로티닙은 SIMPLIFY 1 시험에서 골수섬유증 환자에서 널리 허용되었다. 빈혈 비율은 RUX의 경우 38%에 비해 모멜로티닙의 경우 14%였다. 3 등급 이상의 빈혈 비율은 RUX의 경우 23%에 비해 모멜로티닙의 경우 6%였다.
모멜로티닙은 SIMPLIFY-1에서 룩소리티닙과 필적할만한 전반적인 안전성 프로파일을 가지며 실질적으로 더 낮은 비율의 혈소판감소증 및 빈혈을 입증한다. 이상 반응(AE) 비율은 일반적으로 필적할만하였지만, 더 적은 수의 환자가 AE를 경험하고 더 적은 환자가 룩소리티닙 대비 모멜로티닙에 대해 3 또는 4 등급 AE를 경험하였다.
백혈병 완치 생존(LFS) 및 전체 생존(OS)은 룩소리티닙보다 모멜로티닙을 선호하는 경향이 있다(mLFS/mOS 도달하지 않음).
SIMPLIFY 2 결과:
모멜로티닙은 2차 환자에서 BAT(~ 90% 룩소리티닙)에 비해 증상에 대해 뚜렷한 활성을 나타냈다. 통계적으로 유의한 증상 반응(p<0.001): 최적 치료요법(BAT)의 경우 5.9% 대비 모멜로티닙의 경우 26.2% TSS.
LFS 및 OS는 최적 치료요법에 비해 모멜로티닙을 선호하는 경향이 있다. MMB에 대한 mOS는 28 개월이다. 모멜로티닙은 룩소리티닙 후 치료된 환자에서 보고된 14 개월의 과거 대조군 생존과 비교할 때 RUX 후 주목할만한 생존을 제공하였다(Newberry et al., 2017 Blood 130(9):1125-1131).
모멜로티닙은 빈혈 및 수혈에 대해 차별화된 활성을 나타낸다. SIMPLIFY 1에서, 모멜로티닙은 RUX의 경우 49%에 비해 환자의 66%에서 수혈 독립성을 촉진하고 유지하였다. 통계적으로 유의한 수혈 독립성(TI) 비율(p<0.001). SIMPLIFY 2에서 모멜로티닙은 수혈을 제거하였다: BAT의 경우 3.7%에 비해, 기준선에서 수혈 의존성(TD) 환자의 32.8%가 모멜로티닙에 대해 24 주차에 TI였다. SIMPLIFY 2에서 모멜로티닙은 수혈 독립성을 촉진하고 유지하였다: BAT의 경우 21%에 비해, 환자의 43%가 모멜로티닙에 대해 24 주차에 TI였다.
SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 3상 연구는 모멜로티닙이 수혈 독립성(TI)을 유지하였음을 나타낸다.
SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 3상 연구는 모멜로티닙이 수혈 의존성에서 독립성으로의 전환(12 주)을 제공하였음을 나타낸다. SIMPLIFY-1의 경우, 12 주 이상 수혈 독립성 비율은 49.1%였다. SIMPLIFY-2의 경우, 12 주 이상 수혈 독립성 비율은 46.6%였다.
SIMPLIFY-1 및 SIMPLIFY-2 3상 연구는 모멜로티닙이 수혈 의존성에서 독립성으로의 전환(8 주)을 제공하였음을 나타낸다. SIMPLIFY-1의 경우, 8 주 이상 수혈 독립성 비율은 58.5%였다. SIMPLIFY-2의 경우, 8 주 이상 수혈 독립성 비율은 46.6%였다.
12 주차/8 주차에 수혈 의존성에서 독립성으로의 비율 연구에 대한 조합 분석은 12 주 이상 수혈 독립성 비율이 44.1%였고, 8 주 이상 수혈 독립성 비율이 48.7%였음을 나타낸다(SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2, 및 '1672(n = 152)로부터 TD 환자에서 조합 TI 반응률. 이 집계 데이터는 중간/고위험 MF 환자의 연속체를 나타낸다.
도 11은 모멜로티닙이 MMB 투여 후 헵시딘을 일관되게 감소시킴을 예시하는 그래프이다. 중개 생물학 2상 연구(N = 41; GS-US-352-1672). 12 주 수혈 독립성(TI) 반응률은 34%였으며, 이는 ACVR1 활성 및 헵시딘이 감소하고 철분 및 헤모글로빈이 증가하는 임상적으로 효과적인 메커니즘을 나타낸다.
도 13은 모멜로티닙 치료 개시 후 상승된 철분 및 헤모글로빈 수준의 예시적인 타임라인이다. 모멜로티닙 치료는 헵시딘을 감소시켜, 2 주 이내에 혈청 철분 및 트랜스페린을 증가시켜, 적혈모세포에 철분의 볼루스를 제공하여 RBC 성숙을 촉진한다. 적혈구 생성이 회복됨에 따라, 이후에 철분 수준은 정상화되지만 헤모글로빈, RBC 및 혈소판은 24 주까지 계속 증가한다.
중개 생물학 연구
중개 생물학 연구에서, 본 발명자들은 혈장 헵시딘, 철분 저장 및 가용성 마커, 적혈구 생성, 및 염증에 대한 모멜로티닙의 영향을 결정하여 MF 관련 빈혈 및 수혈 독립성에 대한 모멜로티닙의 유리한 효과의 메커니즘을 탐구하였다. Oh et al. "Hepcidin Suppression by Momelotinib Is Associated With Increased Iron Availability and Erythropoiesis in Transfusion-Dependent Myelofibrosis Patients", Abstract #4282: Presented at ASH 60th Annual Meeting & Exposition: December 1-4, 2018, San Diego, CA를 참조하며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
도 12는 탐색적 중개 생물학 연구의 개략도를 도시한다. 집단: 원발성 MF(PMF), 진성 적혈구증가증 후 MF(post-PV MF), 또는 본태성 혈소판증가증 후 MF(post-ET MF). MF 요법 필요(조사자의 의견). 고위험 또는 중간-2(DIPSS). 기준선에서 수혈 의존성(TD). [MMB의 첫번째 용량 전 8 주 동안 4 이상 U의 적혈구(RBC) 수혈로 정의됨]. 목표 : 탐색적 중개 생물학 연구(MMB: N=41 명의 대상체). 목적: 1차 목적: 모멜로티닙으로 치료된 MF가 있는 TD 환자에 대한 수혈 독립성 반응률(TI; ≥ 12 주 및 ≥ 8 주) 결정. 2차 목적: 철분 대사 마커에서 기준선 수준 및 변화 평가; JAK1/2 억제 평가; MF가 있는 수혈 의존성 대상체에서 모멜로티닙 약동학 평가; 및 순환 사이토카인 및 염증 마커에서 변화 평가.
도 14는 MMB 치료에 대한 전반적으로 및 수혈 독립성 반응자(TI-R)에 대해 관찰된 증가된 철분 및 헤모글로빈 수준을 예시하는 그래프를 도시한다.
결과
1차 평가변수: 12 주 이상 수혈 독립성 비율은 34.1%였다. 2차 평가변수: 8 주 이상 수혈 독립성 비율은 39.0%였다.
TI-NR 환자에서 빈혈 이익. TI-NR 환자에서 감소된 수혈 부담(≥ 50%)이 임의의 8 주 기간 동안 77.8%의 사례에서 관찰되었다(RBC 단위; 2 이상 단위 감소).
실시예 3:
동적 및 이벤트 발생 시간 분석은 모멜로티닙으로 치료된 야누스-키나제 억제제-미노출 골수섬유증 환자에 대한 수혈 요건이 룩소리티닙과 일대일 비교하여 현저하게 감소됨을 입증한다.
모멜로티닙(MMB)은 중간 및 고위험 골수섬유증(MF) 치료를 위해 개발되고 있는 JAK1, JAK2 및 ACVR1의 강력하고 선택적이며 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. MF의 발병에 필수적인 전신 염증은 ACVR1 활성을 증가시키고 차례로 헵시딘 분비를 증가시켜, 교란된 철분 항상성 및 철분 제한된 빈혈을 초래한다(Ganz T. "Systemic Iron Homeostasis:, Physiol Rev. 2013;93:1721-41; 및 Langdon JM, Yates SC, Femnou LK et al. "Hepcidin-dependent and hepcidin-independent regulation of erythropoiesis in a mouse model of anemia of chronic inflammation", Am J Hematol. 2014;89:470-9). JAK 억제제(JAKi) 클래스 중에서 고유한 ACVR1의 MMB 억제는 헵시딘 감소를 유발하여, 철분 항상성 및 RBC 생성을 회복하고 빈혈 및 수혈 의존성(TD)을 완화시킨다. 만성 진행성 빈혈은 MF의 주요 특징이며; 빈혈 및 TD는 생존 감소를 강력하게 예측한다(Pardanani A, Finke C, Abdelrahman RA, Lasho TL and Tefferi A. "Associations and prognostic interactions between circulating levels of hepcidin, ferritin and inflammatory cytokines in primary myelofibrosis." Am J Hematol. 2013;88:312-6). MMB는 강력한 ACVR1 억제 활성을 갖는 유일한 임상 단계 JAKi이며, 악화를 초래하는 룩소리티닙(RUX)과 대조적으로 빈혈을 개선시킨다.
432 명의 환자가 24 주 동안 MMB 또는 RUX로 무작위화 치료를 받은 이중 맹검 활성 대조 3상 연구인 SIMPLIFY-1(S1) 시험이 이전에 보고되었다(Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano J V. et al. "Simplify-1: A phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in janus kinase inhibitor-naive patients with myelofibrosis", Journal of Clinical Oncology, 2017;35:3844-50). 비장비대의 유의한 감소 및 체질 증상의 개선 이외에도, 연구는 MMB 아암의 환자가 RUX에 대한 환자에 비해 24 주 차에 더 높은 수혈 독립성 비율(p <0.001) 및 더 낮은 TD 비율(p = 0.019)을 포함하여, MMB의 적혈구생성 전 효과와 일치하는 테스트된 모든 빈혈 평가변수에 대해 명목상 통계적 유의성을 달성하였음을 입증하였다. 전반적으로, RUX에 비해 MMB를 받은 환자에서 현저하게 감소된 수혈 요건에 주목하였다.
수혈 부담은 임상의 및 환자에게 중요한 관심사이므로, 동적 RBC 수혈을 더 잘 이해하기 위해 본 발명자들은 수혈까지의 시간 및 시간에 따른 수혈의 전반적인 강도를 포함하여 다양한 새로운 빈혈 이익 평가변수를 활용하는 통계 모델을 통해 S1 데이터를 추가로 조사하였다. 0 및 4 회 수혈 환자의 비율을 계산하고 수혈된 첫번째 시간 및 5번째 시간 단위를 검사하는 이벤트 발생 시간 분석을 또한 수행하였다. 수혈은 전형적으로 2 단위를 포함하므로, 수혈된 5번째 단위는 사실상 3 번째 수혈 이벤트를 나타낸다. 수혈된 단위의 수는 또한 재발성 이벤트로 간주되었고 공변량으로서 환자의 기준선 특성이 있거나 없이 조사하였다. 마지막으로, 수혈 데이터에 적합한 0과잉 음이항(ZINB) 분포에 기초한 혼합 모델을 이용하여 수혈 부담 0인 대상체 비율의 치료 그룹 및 평균 수혈 비율 사이를 비교하였다.
24 주 무작위화 치료 기간 동안 수혈된 임의의 단위를 필요로 하지 않는 환자 비율의 카플란-마이어 추정치는 MMB 및 RUX에 대해 각각 73% 및 46%였지만(p <0.0001; 도 29), 4 이하 단위를 필요로 하는 환자의 비율은 83% 및 62%였다(p <0.0001). 재발 이벤트로서 수혈된 단위를 검사할 때, MMB를 받은 환자는 공변량으로서 환자의 기준선 특성이 있거나 없는 모델 둘 다에 대해 RUX에 대한 환자보다 약 절반의 위험비(HR 0.522; p <0.0001)를 보유하였다. ZINB 공변량 모델은 MMB가 RUX에 비해 처음 24 주 동안 9.3 배(p <0.0001)만큼 수혈된 0 단위를 가질 가능성을 증가시켰음을 입증하였다.
종합하면, 기재된 새로운 동적 및 이벤트 발생 시간 분석 방법은 MF 환자에서 수혈 부담의 표준 척도와 관련되고 유익한 추가 사항이다. 이러한 분석의 결과는 JAKi-미노출 환자의 이중 맹검 연구에서 RUX와 비교하여 MMB의 차별화된 빈혈 이익을 보다 상세하게 설명한다. 이러한 결과는 SIMPLIFY 연구의 추가 데이터와 조합하면 MMB가 MF의 3가지 특성, 즉 비장비대, 체질 증상 및 빈혈을 다룰 수 있으며, 다른 JAK 억제제와 구별됨을 입증한다.
실시예 4:
MOMENTUM 임상 연구
JAK 억제제 요법으로 이전에 치료된 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증(PV) 후 골수섬유증, 또는 본태성 혈소판증가증(ET) 후 골수섬유증이 있는 증후성 빈혈 대상체에서 다나졸(danazol)(DAN)에 비해 모멜로티닙(MMB)의 활성을 평가하는 무작위화 이중 맹검 3상 연구(MOMENTUM 시험)를 수행한다. 수혈 부담을 줄이는 데 있어서 MMB의 이익을 평가한다. 체질 증상, 비장비대 및 빈혈에 대한 평가 이외에도, MOMENTUM은 빈혈 이익 및 환자 보고된 임상 이익 척도 사이의 연관성을 추가로 평가한다.
모멜로티닙(MMB) 또는 N-(시아노메틸)-4-(2(4모폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드, 디하이드로클로라이드 일수화물이 활성 성분이다.
1차 목적: 승인된 JAK 억제제 요법으로 이전에 치료된 PMF, post-PV 골수섬유증(MF) 또는 post-ET MF가 있는 대상체에서 골수섬유증 증상 평가 양식 v4.0(MFSAF) 총 증상 점수(TSS)의 개선에 의해 평가된 DAN 대비 MMB의 효능 결정.
2차 목적:
· 24 주차에 수혈 독립성(TI) 상태에 대한 DAN 대비 MMB의 효과 비교
· DAN 대비 MMB로 치료된 대상체에 대한 SRR 비교
· DAN 대비 MMB로 치료된 대상체에서 RBC 수혈 요건 비교
· MFSAF TSS 반응의 지속시간 평가
· 24 주차에 TI 상태의 지속시간 평가
· 빈혈 반응 및 수혈 요건에 대한 DAN 대비 MMB의 이익 비교
· DAN 대비 MMB로 치료된 대상체에서 24 주차에 기준선 MFSAF TSS로부터의 변화 비교
· MMB의 안전성 특성화
· DAN 대비 MMB로 치료된 대상체의 전체 생존(OS) 및 백혈병 완치 생존(LFS) 비교
· MMB 노출(약동학 [PK])과 결과의 연관성 평가
· 프로토콜에 정의된 바와 같은 다른 2차 목적.
탐색적 목적:
· DAN 대비 MMB로 치료된 대상체에 대해 비장 진행까지의 시간 평가
· 다른 탐색적 평가변수.
시험 설계:
본 시험은 최소 90 일, 또는 JAK 억제제 요법이 8 주 동안 4 이상 단위의 RBC 수혈 요건, 또는 혈소판감소증, 빈혈, 또는 혈종의 3/4 등급 이상 반응(AE)에 의해 복잡해진 경우 최소 28 일 동안 MF에 대해 승인된 야누스 키나제(JAK) 억제제 요법을 이전에 받았던 대상체에서 DAN 대비 MMB의 차별화된 임상 이익을 확인하기 위한 무작위화 이중 맹검 연구이다. 대상체는 스크리닝 시 MFSAF TSS 10 이상으로 증후성이고, 헤모글로빈(Hgb) 10 g/dL 미만인 빈혈이 있어야 한다.
스크리닝 시 JAK 억제제 요법이 진행중인 대상체의 경우, JAK 억제제 요법은 적어도 1 주의 기간에 걸쳐 점감된(tapered) 다음, 무작위화 이전에 종료되는 2-주 비치료 간격이 이어져야 한다. 7-일 기준선 기간(BL1 내지 BL7 일)은 일일 증상 점수가 캡쳐되는 시간 동안 무작위화 전에 필요한다. 이전 JAK 억제제가 점감되다가 중단되고, 이러한 14-일 비치료 간격을 시작한 대상체의 경우, 7-일 기준선 기간은 1 주의 비치료 간격이 완료된 후에만 시작한다. 연구 치료 제1 일은 무작위화 후 3 일 이내에 발생한다.
대상체는 무작위화 치료, MMB + DAN 위약 또는 DAN + MMB 위약을 경구로 자가 투여한다.
대상체는 가능할 때마다 무작위화 치료 배정을 알지 못한 채로 있있다. 예를 들어, 어느 환자가 공개 표지 MMB를 개시하게 되었는지에 대한 결정을 가능하게 하기 위해, 비맹검 과정을 따라야 한다. 모든 24 주 평가 완료 후, 대상체는 MMB를 받고 있다는 것이 비맹검으로 확인된 경우 24 주 완료 전에 맹검 연구 치료가 중단된 대상체를 제외하고, 공개 표지 연장 치료 기간에 MMB를 받는 옵션이 제공된다. 24 주 이전에, 대상체는 24 주 완료 후 공개 표지 MMB를 받기 원하는지 여부를 조사자 또는 지정자와 논의한다. MMB 아암에서 조기에 중단된 대상체를 제외하고, 대상체는 하기 시점에 공개 표지 MMB를 시작하고 204 주차 말까지 요법을 계속할 수 있다; a) 무작위화 치료 기간 및 모든 24 주 평가를 완료한 경우 24 주차 말; b) 24 주차 말 전에 DAN를 사용한 치료를 중단하였지만 연구 평가가 계속되고 금지된 약제를 받지 않은 경우 24 주차 말; c) 확인된 증후성 비장 진행에 대한 프로토콜-지정 기준을 충족하는 경우 무작위화 치료 기간 동안 언제든지. MMB를 사용한 공개 표지 치료는 204 주차 말까지 계속할 수 있다. 대상체가 적어도 48 주 연구 진행을 완료한다면 가능한 경우 MMB 연장 연구로의 전이가 발생할 수 있다.
24 주차 말에 임상적 이익을 받고 있는 DAN을 받도록 무작위화된 대상체는 48 주차까지 공개 표지 DAN 요법을 계속할 수 있다. DAN을 유지할지 또는 MMB로 교차할지 여부는 24 주차 말까지 결정해야 한다.
1차 유효성 평가변수 분석은 1차 평가변수의 결과가 모든 대상체에 대해 결정가능할 때, 즉, 각 대상체가 무작위화 치료 기간을 완료하거나 또는 도중 하차하였을 때 발생한다. 스크리닝, 무작위화 치료, 공개 표지 연장 치료, 안전성 추적, 및 생존 추적 기간을 포함한 시험의 최대 참여 기간은 약 7 년이다. 시험을 수행하는 동안, 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 임상 시험의 중간 진행 상황, 안전성 데이터, 중요 효능 평가변수, 및 연구의 지속적인 수행과 관련하여 의뢰자에 대한 권장사항을 검토한다. DMC는 향후 연구 수행과 관련하여 의뢰자에게 조언을 요청할 것이지만, 의뢰자는 연구의 모든 측면에 대한 최종 의사 결정 권한을 보유한다.
스크리닝 및 기준선 기간 후, 이 시험은 24 주 무작위화 치료 기간으로 시작하며,이 시간 동안 1차 효능 분석을 위한 데이터를 수집한다. 대상체는 기준선 MFSAF TSS, 왼쪽 늑골연 아래 기준선 촉진가능한 비장 길이, 무작위화 전 8 주 기간 동안 수혈된 기준선 RBC 단위, 및 조사 부위에 의해 계층화된 2:1 기준(MMB + DAN 위약: DAN + MMB 위약)으로 무작위화한다.
맹검 치료(MMB + 위약 또는 DAN + 위약)는 프로토콜-지정 기준에 따라 혈소판감소증, 호중구감소증, 비혈액학적 또는 다른 독성으로 인해 중단 및/또는 감소될 수 있다. 감소된 용량으로 치료를 계속하는 것이 치료 중단보다 선호되지만, 질환 진행 또는 독성이 연구자의 판단에 따라 요법을 계속하는 능력 및/또는 요법의 안전한 지속에 필요한 시험-특이적 절차를 손상시키는 것으로 관찰되는 경우 연구 치료를 중단한다. 프로토콜 또는 백혈병성 변형에 따라 정의된 바와 같은 증후성 비장 진행이 확인된 대상체는 연구 치료를 중단한다. DAN으로 무작위화된 대상체는 확인된 증후성 비장 진행에 대한 프로토콜-지정 기준을 충족하는 경우 무작위화 치료 기간 동안 언제든지 MMB로 교차할 수 있다.
대상체가 치료를 중단하는 경우 이벤트 일정에 따른 모든 시험 평가(수혈 기록, 증상 평가, 및 환자 보고된 결과[PRO] 포함)를 24 주차 말까지 계속하고, 안전성 추적 방문 및 생존 추적 평가를 포함한 추적 절차를 수행하려는 모든 시도가 이루어진다.
대상체가 치료 중단 후 시험 평가를 계속하는 것이 가능하지 않거나 또는 대상체 또는 조사자가 수용할 수 없는 경우에만 대상체는 시험에서 철회되어야 한다.
방법론:
스크리닝 및 기준선 평가:
스크리닝 활성은 사전 동의를 얻은 후에 시작한다. 스크리닝 평가는 가임 여성(WOCBP)을 위한 혈청 임신 검사, 실험실 테스트(화학물질, CBC 감별, 및 소변 검사), 바이러스학 스크린, 질환 관련 임상 징후, 활력 징후, 12-리드 심전도(ECG), 동적 국제 예후 점수 시스템(DIPSS 또는 DIPSS-플러스) 질환 평가, 및 미동부 종약학 협력 그룹(EGOG) 수행 상태를 포함한 신체 검사를 포함한다. AE 및 심각한 부작용(SAE)의 기록은 사전 동의 양식(ICF)에 서명할 때 시작한다. 의학적 및 약물 이력은 JAK 억제제 요법의 마지막 과정, 마지막 비장 부피 측정, 및 이전 요법 동안 최고 비장 반응(IWG 기준에 따른 반응, 안정된 질환, 또는 비장 진행)을 포함하여 기록된다. 대상체가 작성한 마약성 진통제 일지의 사용을 포함하여 동반 약제의 기록을 시작한다. 수혈 전 Hgb 농도를 포함하여 RBC 수혈 기록을 시작하고, 임상적으로 명백한 출혈, 또는 사고/부상과 같은 요인으로 인해 수혈을 받았는지 여부에 대한 서류가 주어졌다. 무작위화 전 12 주 동안의 수혈 이력 및 수혈 전 Hgb 농도를 대상체 기록에서 수집한다. 대상체는 자신에게 발급된 ePRO 장치의 사용에 대해 훈련받는다. ePRO 장치는 환자가 가정에서 및 또한 연구 방문 시 일일 PRO 데이터를 수집하는 데 사용되는 물리적 하드웨어이다. 적격성을 결정하기 위해, MFSAF는 현장에서 ePRO 장치를 사용하여 하루에 완료된다. 연속 7 일 동안, 무작위화 직전에, ePRO 장치를 사용한 일일 MFSAF 평가는 대상체가 기준선 MFSAF TSS를 결정하기 위해 가정에서 완료한다.
기준선에서, 실험실 테스트(화학물질, CBC 감별, 소변 검사, 돌연변이 분석을 포함한 탐색적 평가를 위한 혈액 샘플), 질환 관련 임상 징후, 활력 징후, ECOG 수행 상태를 포함한 신체 검사, 및 AE 및 SAE, RBC 수혈, 및 동반 약제의 지속적인 기록과 함께, 소변 임신 테스트(WOCBP의 경우)를 수행한다. 계층화를 위한 기준선 비장 길이 측정은 신체 검사의 일부로 촉진(또는 초음파)에 의해 이루어진다.
비장 부피의 일관된 기준선 평가를 제공하기 위해, 기준선 자기 공명 영상(MRI) 스캔, 또는 대상체가 MRI를 할 수 없는 경우 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔을 하기 기간 내에 수행해야 한다: 스크리닝 시 비장 크기를 줄이는 것으로 알려진 임의의 활성 MF 요법(JAK 억제제 포함)을 받은 대상체의 경우, 스캔은 제1 일 전 1 주 이내(가능한 경우 3 일 이내가 바람직함)에 수행되어야 하며; 스크리닝 기간의 시작 시 비장 크기를 줄이는 것으로 알려진 임의의 활성 MF 요법을 받지 않은 대상체의 경우, 스캔은 연구 치료의 첫번째 용량(제1 일) 전 14 일 이내에 수행되어야 한다. 그러나, 스캔 결과는 연구 치료를 시작하기 전에 필요하지 않다.
MFSAF 기준선 평가는 가정에서 ePRO 장치를 사용하여 전자적으로 완료되며; 일일 평가는 무작위화 직전에 연속 7 일(BL1 내지 BL7 일) 동안 완료된다. 이러한 7-일 평가 기간에서 일일 MFSAF TSS 결과가 3 회 초과초 누락된 경우, 점수는 누락된 것으로 간주되며 대상체는 무작위화되지 않아야 한다. 따라서, 대상체가 기준선 MFSAF를 하루 누락했다는 사실을 현장에 통보하면 즉시 대상체에게 연락하고 일일 평가 완료의 중요성에 대해 상담하는 것이 중요한다. 대상체 미준수(예를 들어, ePRO 장치의 기술적 문제) 이외의 이유로 기준선 MFSAF가 누락된 경우, 의뢰자에게 연락하여 지침을 받아야 한다.
기준선 평가는 또한 현장 방문 동안 유럽 암 연구 치료 기구 삶의 질 지표(EORTC QLQ-C30), 환자 보고 성과 측정 정보 체계(PROMIS) - 신체 기능, 환자 전반적 인상 심각도(PGIS), 및 EuroQoL Five Dimension(EQ-5D)에 대해 ePRO 장치를 사용하여 전자적으로 완료된다.
연구 치료 첫째날(제1 일):
연구 치료의 첫번째 용량(제1 일)은 무작위화 후 3 일 이내에 발생한다. 대상체는 첫번째 용량 후 최소 4 시간 동안 관찰을 위해 남아있을 필요가 있고, 항-고혈압 요법은 연구 치료 투여 후 적어도 4 시간까지 첫번째 용량 일에 받지 않아야 한다. 제1 일의 연구 절차는 연구 치료 분배, 신체 검사, 활력 징후, ECG, ECOG 수행 상태, 및 일일 MFSAF 기록 시작 및 일일 연구 치료 자가 투여를 포함한다.
효능 평가:
수혈 상태를 평가하기 위해, 수혈 전 Hgb 농도를 포함한 RBC 수혈 이력을 무작위화 전 12 주 동안, 및 중단할 때까지 각 방문 시 대상체 기록에서 수집한다. 무작위화 치료 기간에서, 수혈 및 CBC 기록은 대상체가 요법을 중단했더라도 4 주마다 적어도 1 회 발생한다. 공개 표지 연장 치료 기간에서, 수혈 및 CBC 기록은 96 주차 말 까지, 또는 중단할 때까지 각 연구 방문 시 계속한다.
PRO 설문지는 간격을 두고 전자적으로 완료한다. MFSAF는 무작위화 치료 기간 전반에 걸쳐 ePRO 장치를 사용하여 일일 완료하며, 공개 표지 연장 치료 기간의 25 주에서 48 주까지 각 4-주 기간(± 7 일)의 마지막 7 일 동안 완료한다. 24 주차 전에 치료를 중단한 대상체는 24 주차 말까지 일일 MFSAF 평가를 계속한다.
임상, 실험실, 및 질환 평가(ECOG 수행 상태 및 MF 증상 평가 포함), 및 적혈구(RBC) 수혈의 연속 기록은 정기 방문 시 완료한다.
비장 부피는 24 주차 및 48 주차 말에 평가하며 비장 진행을 확인하는 데 필요하다.
백혈병 완치 생존 및 OS는 생존 추적 동안 평가한다.
안전성 평가: AE 및 SAE의 기록은 ICF에 서명할 때 시작하여 연구 치료의 마지막 용량 후 30 일까지 계속한다. 병용 약제, 실험실 테스트(화학물질, CBC 감별, 소변 검사), 소변 임신 검사, 12-리드 ECG, 신체 검사(촉진 또는 초음파에 의한 비장 길이 측정 포함), 및 활력 징후는 방문 시 완료한다.
탐색적 평가: 추가 탐색적 데이터는 다양한 시점에서 수집한다.
약동학적 평가: PK 분석을 위한 혈액 샘플은 다양한 시점에서 수집한다.
대상체 수: 처음에는 180 명이며, 최대 270 명까지 늘릴 수 있다.
포함을 위한 진단 및 주요 기준:
승인된 JAK 억제제 요법으로 이전에 치료된 PMF, post-PV MF, 또는 post-ET MF가 있는 증후성 빈혈 대상체.
포함 기준:
1. 18 세 이상
2. 세계보건기구(WHO) 2016 기준에 따른 PMF, 또는 국제 워킹 그룹-골수증식성 신생물 연구 및 치료(IWG-MRT) 기준에 따른 post-PV/ET MF의 진단 확인
3. 스크리닝 방문 시 단일 MFSAF v4.0 평가에 의해 평가된 10 이상 단위의 MFSAF TSS로 정의된 증후성
4. 다음 중 어느 하나로 정의된 빈혈:
- 임의의 대상체의 경우; 기준선 평가 첫째날(BL1) 전 28 일 이내에 수혈을 받았으며, 수혈 전 Hgb 10 g/dL 미만, 또는
- 스크리닝 시 진행중인 JAK 억제제 요법이 없는 대상체의 경우; 기준선 기간(BL1 내지 BL7 일) 동안 Hgb 10 g/dL 미만, 또는
- 스크리닝 시 진행중인 JAK 억제제 요법을 받는 대상체의 경우; JAK 억제제 점감을 시작하기 전에, 스크리닝 동안 Hgb 10 g/dL 미만
5. 90 일 이상, 또는 JAK 억제제 요법이 8 주에 4 이상 단위의 RBC 수혈 요건, 또는 혈소판감소증, 빈형, 또는 혈종의 3/4 등급 AE에 의해 복잡해진 경우 28 일 이상 동안 PMF 또는 post-PV/ET MF에 대해 승인된 JAK로 이전에 치료됨
- 스크리닝 전에 JAK 억제제 치료를 중단한 대상체는 추가의 비치료 간격이 필요하지 않음
- 스크리닝 시 JAK 억제제 요법이 진행중인 대상체의 경우, JAK 억제제 요법은 적어도 1 주 동안 점감되어야 하며 비치료 간격은 BL1 일 7 일 전에 시작(기준선 MFSAF 평가의 연속 7 일 중 첫째날).
6. LCM 아래 5 cm 이상에서 촉진가능한 비장이 있거나, 또는 영상(초음파, MRI 또는 CT 허용)에서 450 cm3 이상의 부피가 있는 것으로 정의된, 무작위화 전에 어느 시점에서든 스크리닝 동안 평가된 기준선 비장비대
7. DIPSS, 또는 DIPSS-플러스로 정의된 바와 같은 고위험, 중간-2, 또는 중간-1 위험
8. 동종 줄기 세포 이식 계획 없음
9. 허용되는 실험실 평가 :
10. 미동부 종약학 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 0, 1, 또는 2
11. 기대 수명 24 주 초과
12. ICF를 이해하고 서명할 의향 있음
13. 프로토콜에 따라 ePRO 장치를 사용하여 PRO 평가를 완료할 의향 및 능력 있음
14. WOCBP, 가임 파트너가 있는 남성, 및 임신 중이거나 또는 수유 파트너가 있는 대상체는 MMB의 첫번째 투여부터 효과적인 임상 시험 프로토콜의 피임 요건을 시험 기간 내내 및 MMB의 마지막 투여 후 6 개월 동안 따르는 데 동의해야 한다.
제외 기준:
1. 명시된 기간 이내에 다음 치료 사용(기준 a-i):
a. MMB 언제든지
b. 무작위화 전 2 주 이내에 JAK 억제제 요법(포함 기준 #5 참조)
c. 무작위화 전 2 주 이내에 활성 항-MF 요법. 비-MF 적응증을 위한 스테로이드를 포함한 보조 치료가 사용될 수 있음
d. 무작위화 전 1 주 이내에 강력한 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 유도체
e. 무작위화 전 4 주 이내에 조사 제제
f. 무작위화 전 4 주 이내에 적혈구생성 자극제(ESA)
g. 무작위화 전 3 개월 이내에 다나졸
h. 무작위화 전 3 개월 이내에 비장 조사
i. 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin) 또는 로수바스타틴(rosuvastatin)을 사용한 현재 치료
2. 외과적으로 치료되거나 또는 치료 의도로 방사선요법으로 치료되고 완치된 것으로 추정되는 국소 전립선암을 제외한, 전립선암의 병력
3. 전립선 특이적 항원(PSA) 4 ng/mL 초과
4. 이전 비장절제술로 인해 비장 부피 측정에 적합하지 않거나 또는 비장 부피 측정을 위한 MRI 또는 CT 스캔 진행을 원하지 않거나 또는 받을 수 없는 경우
5. 다음 중 어느 하나(기준 a-k):
a. 활성 미통제된 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 미통제된 병발성 질환(통제 중인 감염에 대해 외래 환자의 항균 및/또는 항바이러스 치료를 받거나 또는 감염 예방을 받은 대상체가 시험에 포함될 수 있음)
b. 무작위화 전 4 주 이내에, 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) v5.0에 따라 2 등급 이상의 유의한 활성 또는 만성 출혈 이벤트
c. 무작위화 전 6 개월 이내에 불안정 협심증
d. 무작위화 전 6 개월 이내에 증후성 울혈성 심부전
e. 무작위화 전 6 개월 이내에 미통제된 심부정맥
f. 다발 갈래 차단에 기인하지 않는 한, QTcF 간격 500 msec 초과
g. 치료에도 불구하고 현재 진행성 혈전증
h. 포르피린증 이력
i. 차일드 퍼(Child-Pugh) 점수 10 이상
j. 조사자 또는 의뢰자의 판단에 따라, 정신 질병, 사회적 상황, 또는 시험 요건 준수를 제한하거나 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 임의의 다른 조건
k. 연구 치료 전 및 도중에 MF 요법 및 다른 약제에 대한 프로토콜 제한을 준수할 수 없거나 또는 준수할 의향이 없는 경우
6. 자연 이력 또는 치료가 조사 레지멘의 안전성 또는 효율성 평가를 방해할 유의한 가능성이 있는, 이전에 또는 동시에 악성종양이 있는 대상체
7. 철분, 비타민 B12, 또는 엽산 결핍, 또는 자가면역 또는 유전성 용혈성 빈혈, 또는 위장 출혈로 인한 알려진 임상적으로 유의한 빈혈
8. HIV에 대해 알려진 양성 상태
9. 만성 활성 또는 급성 바이러스 A, B 또는 C형 간염 감염, 또는 B 또는 C형 간염 보균자(B 및 C형 간염에 필요한 테스트)
10. CTCAE v5.0에 따라 1 등급을 초과하는 이전 요법에서 해결되지 않은 비혈액학적 독성
11. CTCAE v5.0에 따라 2 등급 이상의 말초 신경병증의 존재
12. 이미 임신 중이거나 또는 수유 중인 여성
13. MMB 또는 DAN, 이의 대사산물, 또는 제형 부형제에 대해 알려진 불내성 또는 과민증.
14. 갈락토스 불내성, Lapp 락타제 결핍 또는 글루코스-갈락토스 흡수 불량의 드문 유전적 문제가 있는 환자. 참고: DAN 캡슐은 락토스를 함유한다.
조사 제품, 참조 요법, 및 위약 투여량 및 투여 방식:
MMB + DAN 위약 또는 DAN + MMB 위약을 음식에 관계없이 매일 거의 같은 시간에 경구로 자가 투여한다. MMB의 시작 용량은 200 mg이며; 아침에 투여하는 것이 바람직하다. DAN의 시작 용량은 총 일일 용량 600 mg이다. MMB 또는 DAN을 사용한 맹검 치료 및 공개 표지 치료는 적절한 경우에 점차 줄어들 수 있으며, 혈소판감소증, 호중구감소증, 또는 프로토콜-지정 기준에 따른 다른 독성으로 인해 중단 및/또는 감소될 수 있다.
본 시험에서 시작 MMB 용량은 200 mg이다. 이 용량은 비장비대, 체질 증상, 및 빈혈 이익에서 임상적 개선을 초래하였으며, 3상 SIMPLIFY 연구에서 관찰된 유의한 약물 관련 안전성 우려 없이 연장된 사용 기간 동안 잘 용인되었다. 본 시험에서 시작 DAN 용량은 총 일일 용량 600 mg이다. 48 주까지 공개 표지 DAN 치료를 계속하는 대상체는 총 일일 용량 400 mg으로 감소된 용량을 받고, 반응을 유지하는 데 필요한 최소 용량으로 점진적으로 감소될 수 있다. 연구 치료의 용량은 치료 관련 독성으로 인해 감소된다.
치료 지속기간:
무작위화 치료 기간은 24 주의 지속기간이다. MMB를 사용한 공개 표지 연장 치료(MMB로 무작위화된 경우) 또는 MMB를 사용한 치료로의 교차(DAN을 받도록 무작위화된 경우)는 204 주차 말까지 계속될 수 있으며, 즉, 총 치료 기간은 약 4 년이다. 스크리닝, 무작위화 치료, 공개 표지 연장 치료, 및 추적 기간을 포함한 시험의 최대 참여 기간은 약 7 년이다.
MMB 연장 연구로의 전이는 가능한 경우 대상체가 적어도 48 주 동안 연구를 완료하면 발생할 수 있다.
평가 기준:
1차 평가변수:
24 주차에 MFSAF TSS 반응률. TSS 반응률은 기준선에 비해 24 주차 말 직전 28 일 동안 TSS에서 50% 이상 감소를 달성한 대상체의 비율로 정의된다.
2차 평가변수(축약됨):
24 주차 말에 TI 상태에 있는 대상체의 비율; 24 주차 말 직전 12 주 이상 동안 RBC 수혈(임상적으로 명백한 출혈의 경우 제외)이 필요하지 않은 것으로 정의되며, Hgb 수준은 8 g/dL 이상이다. 모든 대상체에서 평가된다
SRR; 24 주차 말에 비장 반응(기준선에서 35% 이상의 비장 부피 감소)이 있는 대상체의 비율로 정의됨
다른 2차 평가변수는 빈혈 이익 및 반응 지속기간 측정, 기준선 MFSAF TSS로부터의 평균 변화, 안전성 평가, 생존 분석, PRO에서 기준선으로부터의 변화, 및 MMB의 혈장 농도를 포함한다.
탐색적 평가변수(축약됨):
탐색적 평가변수는 비장 진행까지의 시간 및 다른 평가변수를 포함한다.
정의:
골수섬유증 증상 평가 양식 총 증상 점수(MFSAF TSS):
증후성: 스크리닝 방문 시 MFSAF v4.0에 의해 평가된 10 이상 단위의 MFSAF TSS.
기준선 MFSAF TSS: 무작위화 직전 연속 7 일(BL1 내지 BL7 일) 동안 일일 MFSAF TSS의 평균.
MFSAF TSS 반응: 24 주차에 MFSAF TSS에서 50% 이상 감소, 즉, 기준선에 비해 24 주차 말 전에 연속 28-일 기간에서의 일일 TSS 평균.
비장 반응 및 진행:
비장 반응: 기준선에서 35% 이상 비장 부피 감소.
확인된 비장 진행: 하기 기준을 모두 충족하는 것으로 정의됨.
· 2 등급 이상(즉, 기준선에서 10% 이상)의 체중 감소가 있는 조기 포만감 악화, 또는 다음 중 어느 하나에 따른 지속적인 비장 통증의 악화:
- 일일 마약성 진통제 2 주 연속, 또는
- 마약성 진통제의 일일 용량 중 기준선에서 50% 이상 증가.
· 기준선에서 비장 부피 15% 이상 증가(추가의 자기 공명 영상[MRI] 또는 컴퓨터 단층촬영[CT] 스캔을 수행하여 비장 진행 확임함).
빈혈:
빈혈: 연구 적격성에 대한 목적으로 하기 중 어느 하나로 정의됨.
· 임의의 대상체의 경우; 기준선 평가 첫째날(BL1) 전 28 일 이내에 수혈을 받았으며, 수혈 전 Hgb 10 g/dL 미만, 또는
· 스크리닝 시 진행중인 JAK 억제제 요법이 없는 대상체의 경우; 기준선 기간(BL1 내지 BL7 일) 동안 Hgb 10 g/dL 미만, 또는
· 스크리닝 시 진행중인 JAK 억제제 요법을 받는 대상체의 경우; JAK 억제제 점감의 시작 전에, 스크리닝 동안 Hgb 10 g/dL 미만
기준선 Hgb 수준: 수혈 전(수혈 전 7 일까지) Hgb 값이 사용되는 경우 28 일 이내에 RBC 수혈을 받지 않는 한, 무작위화 전에 마지막으로 관찰된 Hgb.
기준선 RBC 수혈 요건: 1 개월 당 필요한 RBC 수혈 단위 수; 무작위화 전 8-주 기간에 제공된 RBC 수혈 수로 결정됨(참고: 수혈 이력은 무작위화 전 12 주 동안 수집됨).
수혈 독립성(TI): 12 주 이상 동안 RBC 수혈(임상적으로 명백한 출혈의 경우 제외)이 필요하지 않으며, Hgb 수준 8 g/dL 이상.
수혈 의존성(TD): 무작위화 전 8 주 동안 4 이상 단위의 적혈구 수혈 필요. Hgb 수준이 9.5 g/dL 이하일 때 주어진 RBC 수혈만을 TD에 대해 계산한다. 임상적으로 명백한 출혈, 또는 사고/부상(조사자에 의해 평가된 바와 같음)에 대해 제공된 RBC 수혈은 TD에 대해 계산하지 않는다.
수혈 필요(TR): TD 또는 TI 기준을 충족하지 않음.
TI 반응 지속기간: TI 상태가 설정된 12-주 기간의 첫째날부터 첫번째 RBC 수혈(임상적으로 명백한 출혈의 경우 제외)까지의 일 수 또는 Hgb 수준 8 g/dL 미만.
TI 상태로의 전환: 기준선에서 TD 또는 TR이었던 대상체의 경우, 12 주 이상 동안 RBC 수혈(임상적으로 명백한 출혈의 경우 제외)에 대한 요건 상실, Hgb 수준 8 g/dL 이상.
TD 상태로의 전환: 기준선에서 TI 또는 TR이었던 대상체의 경우, 24 주(및 MMB 아암의 경우 48 주) 전에 8-주 동안 4 이상의 RBC 단위에 대한 요건 발생.
RBC 수혈 비율: 임상적으로 명백한 출혈, 또는 사고/부상과 관련이 없는 1 개월 당 RBC 단위의 평균 수.
백혈병성 변형:
백혈병성 변형: 2 주 이상 동안 지속되는 1x109/L 이상의 절대 모세포 수와 관련된 20% 이상의 골수 모세포 수 또는 20% 이상의 말초 혈액 모세포 수.
용량 조정 또는 중지 기준
MMB 또는 DAN을 사용한 맹검 치료(MMB + 위약 또는 DAN + 위약) 및 공개 표지 치료는 혈소판감소증, 호중구감소증, 또는 다른 독성으로 인해 중단 및/또는 감소된다. 무작위화 치료 기간 동안, 연구 치료의 두 성분, 즉 MMB + 위약 또는 DAN + 위약의 용량은 하기 프로토콜-지정 기준에 따라 독성 이벤트에서 감소된다.
감소된 용량으로 연구 치료를 계속하는 것이 치료 중단보다 선호된다. 용량 감소는 비혈액학적 또는 다른 독성의 경우를 제외하고 순차적인 용량 감소이다. 점감을 포함하여 최대 28 일 동안 치료를 중단하고, 하기 섹션에 기재된 바와 같이 재개할 수 있다. 독성이 28 일 이상 지속되면, 치료는 의뢰자 승인 시 재개할 수 있다. 독성이 재발하면, 추가의 치료 중단이 이루어질 수 있으며 치료가 재개되면 순차적인 용량 감소가 적용될 수 있다. 독성이 해결되거나 또는 기준선 등급으로 돌아가면 재증가가 허용된다.
혈소판감소증에 대한 용량 조정
혈소판 수는 연구 전반에 걸쳐 모니터링되고 혈소판감소증의 정도에 기초하여 연구 치료 용량이 조정된다. 조사자의 재량에 따라, 독성이 해결되거나 또는 기준선 등급으로 돌아가면 재증가가 허용된다.
비장 진행, 백혈병성 면형, 및 질환 진행
증후성 비장 진행 또는 백혈병성 변형이 확인된 대상체는 연구 치료를 중단한다. 확인된 증후성 비장 진행으로 인해 중단된 DAN에 무작위화된 대상체는 MMB를 사용한 공개 표지 치료로 교차할 수 있다.
조사자의 판단에 따라, 질환 진행 또는 독성이 관찰되어 요법을 계속할 수 있는 능력 및/또는 요법의 안전한 지속에 필요한 시험 특이적절차를 위태롭게 하는 것으로 관찰된 경우 연구 치료가 중단된다.
연구 치료 교차
24 주 전에, 대상체는 모든 24 주 평가를 완료한 후 공개 표지 MMB를 받기 원하는지 여부를 조사자 또는 지정자와 논의한다. 모든 24 주 평가 완료 후, 대상체는 시험 기준에 따라 그렇게 수행하는 것이 제한되지 않는 한, 공개 표지 연장 치료 기간에 MMB를 받을 수 있다.
공개 표지 MMB를 받을 의향이 있고 받을 수 있는 대상체는 하기 시점에 공개 표지 MMB를 시작하고 204 주 말까지 요법을 계속할 수 있다:
· 무작위화 치료 기간 및 모든 24 주 평가를 완료한 경우 24 주차 말.
· 24 주 말 전에 DAN를 사용한 치료를 중단했지만, 연구 평가가 계속되고 금지된 약제를 받지 않은 경우 24 주차 말
· 증후성 비장 진행에 대한 프로토콜 정의 기준을 충족하고 비맹검 과정에 따라 DAN으로 무작위화 치료를 받고 있는 것으로 확인된 경우 무작위화 치료 기간 동안 언제든지.
모든 24 주 평가를 포함한 무작위화 치료 기간의 완료 시, 공개 표지 MMB를 받도록 선택되고 그렇게 수행하는 것이 프로토콜에 의해 제한되지 않는 대상체는 무작위화 치료 기간 동안 연구 치료의 용량이 의심된 MMB 관련 독성에 대해 감소되지 않는 한, 200 mg 시작 용량으로 치료를 시작한다. 용량 재증가는 연구자의 재량에 따라 독성이 해결되거나 또는 기준선 등급으로 돌아가면 최대 일일 용량 200 mg MMB로 허용된다.
24 주 말에 임상적 이익을 받고 있고 MMB로 교차하지 않는 DAN을 받도록 무작위화된 대상체는 최대 총 일일 투여량 400 mg으로 48 주까지 공개 표지 DAN 요법을 계속할 수 있다. 무작위화 치료 기간 동안 감소된 용량의 DAN을 받고 있는 대상체는 감소된 용량을 유지해야 한다. DAN으로 공개 표지 치료 동안, 용량은 반응을 유지하는 데 필요한 최소 용량으로 점진적으로 감소될 수 있다. 공개 표지 MMB 또는 DAN을 계속하지 않기로 선택한 대상체는 연구 치료를 중단한다.
MOMENTUM 시험은 JAK 억제제 요법으로 이전에 치료된 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증(PV) 후 골수섬유증, 또는 본태성 혈소판증가증(ET) 후 골수섬유증이 있는 증후성 빈혈 대상체에서 다나졸(DAN) 대비 모멜로티닙(MMB)의 활성을 평가하기 위한 무작위화 이중 맹검 3상 연구이다(MOMENTUM 시험). 3상 연구 결과는 수혈 부담, 체질 증상, 비장비대 및 빈혈을 줄이는 데 있어서 MMB의 임상적 이익(예를 들어, 상기 기재된 바와 같음)을 확인한다. 빈혈 이익 및 임상적 이익의 환자 보고된 척도 사이의 연관성은 3상 연구 결과에 의해 확인된다.
상기 기재된 발명이 이해의 명료성을 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 특정 변화 및 변형이 이로 이루어질 수 있음이 당업자에게는 용이하게 명백하다.
따라서, 전술한 내용은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업자는 본원에 명시적으로 기재되거나 또는 제시되지 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하고 이의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 방식을 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 본 발명자들이 관련 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 이해하는 데 도움을 주도록 의도되며, 이러한 구체적으로 인용된 예 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 측면, 및 구현예 뿐만 아니라 이의 특정 예를 언급하는 본원의 모든 진술은 이의 구조적 및 기능적 등가물을 모두 포함하도록 의도된다. 추가로, 이러한 등가물은 현재 알려진 등가물 및 향후 개발될 등가물, 즉, 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하도록 개발될 임의의 요소를 모두 포함하도록 의도된다. 더욱이, 본원에 개시된 어떤 것도 이러한 개시내용이 청구범위에 명시적으로 언급되는지 여부에 관계없이 대중에게 공개되는 것으로 의도되지 않는다.
따라서, 본 발명의 범위는 본원에 제시되고 기재된 예시적인 구현예로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다. 청구범위에서, 35 U.S.C. § 112(f) 또는 35 U.S.C. § 112(6)은 정확한 어구 "를 의미한다" 또는 정확한 어구 "에 대한 단계"가 청구범위에서 이러한 제한을 시작할 때 언급된 경우에만 청구범위의 제한에 적용되는 것으로 명시적으로 정의되며; 이러한 정확한 어구가 청구범위의 제한에 사용되지 않으면, 35 U.S.C. § 112(f) 또는 35 U.S.C. § 112(6)은 적용되지 않는다.
Claims (66)
- 대상체에서 골수섬유증을 치료하는 방법으로서,
치료 유효량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 (i) 골수섬유증 및 (ii) 150 x 109/L 미만의 혈소판 수(platelet count)를 갖는 것으로 식별된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 대상체가 100 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 식별된, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 대상체가 50 x 109/L 미만의 혈소판 수를 갖는 것으로 확인된, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈소판 수가 모멜로티닙 요법의 개시 전 1 주 이내에 결정된 기준선 혈소판 수치이며, 상기 대상체가 모멜리티닙 요법 전에 적어도 2 주 동안 이전 JAK 억제제 요법으로 치료된 바 없는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 골수섬유증이 있는 대상체의 샘플에서 혈소판 수준을 결정하는 초기 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 JAK 억제제로 이전에 치료된 바 있는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 대상체가 룩소리티닙으로 이전에 치료된 바 있는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 대상체가 룩소리티닙에 대해 불충분한 반응을 보였거나 또는 이에 불내성인 성인 인간인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 대상체가 이전 룩소리티닙 요법에 대해 반응하지 않거나 또는 반응이 중단된, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 대상체가 페드라티닙으로 이전에 치료된 바 있는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 대상체가 페드라티닙에 대해 불충분한 반응으로 보였거나 또는 이에 불내성인 성인 인간인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 대상체가 이전 페드라티닙 요법에 대해 반응하지 않거나 또는 반응이 중단된, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 JAK 억제제 요법에 미노출된, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 중간 또는 고위험 골수섬유증인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 골수섬유증이 중간-2 또는 고위험 골수섬유증인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF)인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 진성 적혈구증가증 후 또는 본태성 혈소판감소증 후 골수섬유증(Post-PV/ET MF)인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 염인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 T = 100° K에서 a=10.2837(6) Å, b=10.4981(6) Å, c=1l.5143(7) Å, α=83.297(2)°, β=87.649(2)°, y=67.445(2)°, 및 삼사정계 P-1 공간군의 단위 셀 매개변수를 갖는 결정을 포함하는 결정질 형태인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 약 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 것으로 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 28에 제시된 바와 같은 수분 흡착 분석기(DVS; dynamic vapor sorption) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1 일 1 회 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량이 50 mg/일 내지 200 mg/일인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 치료 유효량이 200 mg/일인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 치료 유효량이 150 mg/일인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 치료 유효량이 100 mg/일인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 치료 유효량이 50 mg/일인, 방법.
- 대상체에서 골수섬유증을 치료하는 방법으로서,
복수 주의 치료 기간 동안 치료에 효과적인 안전된 용량의 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 골수섬유증이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 치료 기간 동안 혈소판 수를 미리 결정된 한계 혈소판 수(threshold platelet count) 이상으로 유지하는 것으로 평가되는, 방법. - 제34항에 있어서, 상기 안정된 용량이 200 mg/일인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하는, 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1 일 1 회 투여하는, 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 JAK 억제제로 이전에 치료된, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 대상체가 룩소리티닙으로 이전에 치료된 바 있는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 대상체가 룩소리티닙에 대해 불충분한 반응을 보였거나 또는 이에 불내성인 성인 인간인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 대상체가 이전 룩소리티닙 요법에 대해 반응하지 않거나 또는 반응이 중단된, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 대상체가 페드라티닙으로 이전에 치료된 바 있는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체가 페드라티닙에 대해 불충분한 반응을 보였거나 또는 이에 불내성인 성인 인간인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체가 이전 페드라티닙 요법에 대해 반응하지 않거나 또는 반응이 중단된, 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 JAK 억제제 요법에 미노출된, 방법.
- 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 중간 또는 고위험 골수섬유증인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 골수섬유증이 중간-2 또는 고위험 골수섬유증인, 방법.
- 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 원발성 골수섬유증(PMF)인, 방법.
- 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수섬유증이 진성 적혈구증가증 후 또는 본태성 혈소판감소증 후 골수섬유증인, 방법.
- 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 염인, 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물인, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 모멜로티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II인, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 T=100° K에서 a =10.2837(6) Å, b=10.4981(6) Å, c=1l.5143(7) Å, α=83.297(2)°, β=87.649(2)°, y=67.445(2)°, 및 삼사정계 P-1 공간군의 단위 셀 매개변수를 갖는 결정을 포함하는 결정질 형태인, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 약 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ±0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 것으로 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 모멜로티닙 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 II가 실질적으로 도 28에 제시된 바와 같은 수분 흡착 분석기(DVS) 패턴을 특징으로 하는, 방법.
- 제34항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 50 x 109/L 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는 방법.
- 제34항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 100 x 109/L 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는, 방법.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 150 x 109/L 미만으로 유지하는, 방법.
- 제34항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 150 x 109/L 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 200 x 109/L 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 대상체가 치료 기간 동안 혈소판 수를 250 x 109/L 이상의 한계 혈소판 수 이상으로 유지하는, 방법.
- 제34항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수 주의 치료 기간이 12 주 이상인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 복수 주의 치료 기간이 24 주 이상인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 복수 주의 치료 기간이 36 주 이상인, 방법.
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