BR112021002963A2 - métodos agnósticos de contagem de plaquetas de tratamento de mielofibrose - Google Patents

Abstract

MÉTODOS AGNÓSTICOS DE CONTAGEM DE PLAQUETAS DE TRATAMENTO DE MIELOFIBROSE. Trata-se de reanálise dos dados de ensaios SIMPLIFY 1 e 2 que indica que o MMB é eficaz em pacientes nunca expostos a JAKi e na terapia de segunda linha para RUX, fornecendo benefícios de redução de baço aumentado, melhora de sintomas relacionados à mielofibrose e aumento de independência de transfusão em pacientes com risco de ter trombocitopenia da doença subjacente e da terapia com RUX. Desse modo, são descritos métodos para tratar neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose. Os métodos podem incluir administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um sujeito identificado como tendo (i) mielofibrose e (ii) uma contagem de plaquetas inferior a 150 x 109/l. Também são descritos métodos que incluem administrar a um sujeito com mielofibrose uma dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um período de uma pluralidade de semanas, em que o sujeito é avaliado como mantendo uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período.

Description

“MÉTODOS AGNÓSTICOS DE CONTAGEM DE PLAQUETAS DE TRATAMENTO DE MIELOFIBROSE” REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. no. 62/720.782, depositado em 21 de agosto de 2018, Pedido Provisório U.S. no. 62/749.052, depositado em 22 de outubro de 2018 e Pedido Provisório U.S. no. 62/774.752, depositado em 3 de dezembro de 2018, cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[0002] A mielofibrose (MF) é uma doença que afeta aproximadamente 40.000 a 50.000 pacientes no mundo todo, dos quais 70 a 80% dos pacientes são classificados como pacientes com MF de risco intermediário a alto. A sobrevida média para todos os pacientes com MF é de cerca de 6 anos, mas é consideravelmente pior para pacientes classificados como tendo MF intermediária-2 ou de alto risco, em 4 anos e 2,25 anos, respectivamente.

[0003] A mielofibrose pode ocorrer de novo como MF primária (PMF) ou pode surgir de uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) preexistente, principalmente policitemia vera (PV) ou trombocitemia essencial (ET). Uma vez que essas condições atingem o estágio abertamente fibrótico, as mesmas são praticamente indistinguíveis clinicamente.

[0004] As três manifestações cardinais da doença de MF são (1) anemia, frequentemente associada à trombocitopenia ou outras citopenias; (2) sintomas constitucionais, tais como fadiga, suores noturnos, febre, caquexia, dor óssea, prurido e perda de peso; e (3) organomegalia devido à hematopoiese extramedular, principalmente do baço e menos frequentemente do fígado, que pode causar sintomas comumente associados, tais como distensão e dor abdominal, saciedade precoce, dispneia e diarreia.

[0005] Ruxolitinibe (RUX) é um inibidor de Janus quinase (JAK) usado para o tratamento de mielofibrose de riscos intermediário e alto, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial. O ruxolitinibe é usado no tratamento de aproximadamente 70% dos pacientes presentes, mas não está aprovado para pacientes com trombocitopenia grave.

[0006] Além disso, o tratamento com ruxolitinibe pode causar trombocitopenia. Nos dois ensaios clínicos de ruxolitinibe de Fase 3, os pacientes com uma contagem de plaquetas de 100 x 10 9 a 200 x 109/l antes de iniciar ruxolitinibe tinham uma frequência mais elevada de trombocitopenia de Grau 3 ou 4 em comparação com pacientes com uma entrada de contagem de plaquetas superior a 200 × 109/l (17% versus 7%). Em pacientes que desenvolveram trombocitopenia de Grau 3 ou 4, o tempo médio para o início de trombocitopenia foi de aproximadamente 8 semanas. A trombocitopenia foi geralmente reversível com redução ou interrupção da dose. O tempo médio para a recuperação de contagens de plaquetas acima de 50 x 109/l foi de 14 dias.

[0007] Na prática clínica, a trombocitopenia durante o tratamento é tratada reduzindo-se a dose ou interrompendo-se temporariamente o tratamento com ruxolitinibe, com transfusões de plaquetas, conforme necessário. Após a descontinuação de ruxolitinibe, os sintomas de neoplasias mieloproliferativas podem retornar à gravidade pré-tratamento em apenas 7 dias.

[0008] MF é uma doença crônica, progressiva e invariavelmente fatal. Ruxolitinibe, o padrão de tratamento atual, não pode ser administrado a 30% dos pacientes presentes. O próprio ruxolitinibe causa trombocitopenia e anemia, levando à redução ou interrupção de dose e recorrência de sintomas. A maioria dos pacientes precisa de tratamento adicional após a terapia com ruxolitinibe.

[0009] Infelizmente, o inibidor de JAK2/FLT3 recentemente aprovado, fedratinibe, tem um perfil de toxicidade hematológica similar ao ruxolitinibe e deve ser administrado apenas a pacientes com contagem de plaquetas de linha de base de 50 x 109/L ou mais, com redução da dose para trombocitopenia de Grau 4 ou outro eventos adversos. Consequentemente, apesar da disponibilidade de ruxolitinibe e fedratinibe, continua a haver necessidade de terapias adicionais para esta doença fatal.

SUMÁRIO

[0010] Momelotinibe (MMB) é um potente, seletivo e oralmente biodisponível inibidor de pequenas moléculas de JAK1, JAK2 e receptor de ativina A, tipo I (ACVR1) que foi desenvolvido para o tratamento de mielofibrose (MF). Em dois ensaios clínicos de Fase três para tratamento de primeira linha e segunda linha de MF (SIMPLIFY-1 e -2, respectivamente), no entanto, o MMB falhou em atender a um dos critérios de avaliação primários ou secundários predefinidos em cada um desses dois ensaios clínicos.

[0011] No ensaio SIMPLIFY-1 (NCT01969838), a eficácia e segurança de MMB versus ruxolitinibe (RUX) foi estudada em pacientes com mielofibrose que nunca foram expostos ao tratamento com um inibidor de JAK e com uma contagem de plaquetas de pelo menos 50 x 109 por litro (/l). Pacientes (N = 432) com mielofibrose de alto risco ou risco intermediário- 2 ou risco intermediário-1 sintomática receberam 24 semanas de tratamento com 200 mg de MMB uma vez ao dia ou 20 mg de RUX duas vezes ao dia (ou por rótulo), após o que todos os pacientes poderiam receber momelotinibe em rótulo aberto. A eficácia foi medida, com o objetivo de demonstrar a não inferioridade de MMB em relação a RUX, pela resposta do baço, pontuação total dos sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0012] Uma análise inicial dos resultados do ensaio SIMPLIFY-1 foi relatada por Mesa et al. (SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”, J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3.844 a 3.850). Essa análise dos dados do ensaio SIMPLIFY-1 indicou que o momelotinibe não era inferior ao RUX para a redução do tamanho do baço em pacientes nunca expostos a JAKi, atendendo assim ao critério de avaliação primário do estudo. No entanto, a não inferioridade não foi demonstrada para o critério de avaliação secundário da resposta de pontuação total de sintomas (TSS), apesar da evidência de benefícios sintomáticos do momelotinibe em pacientes sintomáticos naquele estudo. O tratamento com MMB foi associado a uma taxa de independência de transfusão aumentada, uma taxa de dependência de transfusão diminuída e uma taxa de transfusão reduzida em comparação com RUX, todas as quais foram particularmente estatisticamente significativas.

[0013] No ensaio SIMPLIFY-2 (NCT02101268), a eficácia e a segurança de MMB versus o melhor tratamento disponível (BAT) foram estudadas em sujeitos anêmicos ou trombocitopênicos com mielofibrose que foram previamente tratados com ruxolitinibe (RUX). Não houve limite inferior para uma contagem de plaquetas de linha de base necessária. A eficácia, com o objetivo de demonstrar superioridade de MMB sobre BAT, foi medida pela resposta do baço, pontuação total de sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0014] Uma análise inicial dos resultados do ensaio SIMPLIFY-2 foi relatada por Harrison et al. (“Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial”. Lancet Haematol; Volume 5, Edição 2, fevereiro de 2018, Páginas e73 a e81). Essa análise dos dados do ensaio SIMPLIFY-2 indicou que o momelotinibe não foi superior ao BAT predominantemente com ruxolitinibe para a redução do tamanho do baço, portanto, o ensaio não conseguiu atingir seu critério de avaliação primário e o teste estatístico hierárquico formal foi encerrado.

[0015] Relevância estatística nominal foi observada quanto à taxa de resposta de TSS e taxa de independência de transfusão versus BAT. Uma menor taxa de dependência de transfusão e diminuição da carga de transfusão também foi observada. A análise inicial foi complicada pelo fracasso em determinar a descontinuação de ruxolitinibe antes do início do tratamento do estudo randomizado. Por não incluir uma eliminação obrigatória de ruxolitinibe anterior, a avaliação da resposta esplênica foi obscurecida neste estudo em sujeitos em ambos os braços. Além disso, os pacientes inscritos neste estudo não foram selecionados com base na progressão esplênica em RUX.

[0016] Analisou-se novamente os dados dos estudos SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 e constatou-se que o momelotinibe é eficaz na redução do tamanho do baço (SSR), melhorando as pontuações de sintomas totais (TSS) e melhorando as taxas de independência de transfusão em pacientes cujas contagens de plaquetas são de 150 x 109 por litro (/l) ou abaixo, sem administração de momelotinibe que causa trombocitopenia, e, por conseguinte, sem a necessidade de uma redução da dose ou interrupção para trombocitopenia. Nossas reanálises indicam que o MMB é eficaz em pacientes nunca expostos a JAKi e em pacientes como uma terapia de segunda linha para RUX, fornecendo benefícios na redução do aumento do baço e na melhora dos sintomas relacionados à mielofibrose e na melhora das taxas de independência de transfusão em uma população de pacientes com ou em risco de trombocitopenia da doença subjacente e do padrão atual de atendimento.

[0017] Consequentemente, esta divulgação descreve métodos de tratamento de neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito identificado como tendo (i) mielofibrose e (ii) uma contagem de plaquetas inferior a 150 x 109/l. Também são fornecidos métodos de tratamento de neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose, que incluem administrar a um sujeito uma dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um período de várias semanas, em que o sujeito é avaliado como mantendo uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] Estes e outros recursos, aspectos e vantagens da presente divulgação serão mais bem compreendidos com relação à descrição a seguir e aos desenhos anexos.

[0019] A Figura 1 mostra um esquema relacionado às características de mielofibrose, uma neoplasia mieloproliferativa crônica (MPN).

[0020] A Figura 2 mostra um esquema que ilustra três características da doença para mielofibrose e a proporção de pacientes que apresentam essas manifestações um ano após o diagnóstico inicial. Consultar Tefferi A et al. Mayo Clin. Proc. 2012; 87:25 a 33.

[0021] A Figura 3 mostra um gráfico da taxa de sobrevivência ao longo do tempo para sujeitos com mielofibrose com anemia leve, moderada ou grave versus nenhuma anemia, indicando que a anemia é um fator prognóstico importante. Anemia de linha de base: Leve = Hgb ≥ 10 g/dl, mas abaixo do limite inferior do normal. Moderada = Hgb entre 8 g/dl e < 10 g/dl; Grave = Hgb < 8 g/dl ou dependente de transfusão. Consultar, por exemplo, Nicolosi et al. Leukemia 2018 32(5):1.189 a 1.199.

[0022] A Figura 4 mostra um esquema que ilustra as vias para a anemia em mielofibrose.

[0023] As Figuras 5A e 5B ilustram uma base biológica para o benefício de anemia do momelotinibe em sujeitos com mielofibrose. ACVR1 e hepcidina: a via de metabolismo de ferro envolve os receptores de superfamília de TGFβ, tal como ACVR1; ACVR1 sinaliza através de Smads que ativam a transcrição de hepcidina (Figura 5A); e hepcidina elevada leva à diminuição de eritropoiese (Figura 5B). Outros produtos terapêuticos direcionados à superfamília de TGFβ incluem luspatercept e sotatercept.

[0024] A Figura 6 é um esquema que ilustra que a terapia com momelotinibe melhora três características da doença mielofibrose.

[0025] A Figura 7 ilustra que o momelotinibe é um inibidor de JAK diferenciado (JAKi). Nenhum outro JAKi demonstrou consistentemente uma capacidade mais ampla de atender às necessidades de pacientes com MF: somente o momelotinibe tem benefícios significantes no baço, nos sintomas e na anemia. Momelotinibe foi estudado em 20 estudos clínicos de Fases 1, 2 e 3, incluindo a dosagem de mais de 1.200 pacientes. Mais de 550 pacientes com mielofibrose foram tratados e vários pacientes estão em tratamento há pelo menos sete anos. Momelotinibe pode fornecer um espectro de benefícios significantes na MF, por exemplo, baço, sintomas e anemia, e é o único JAKi que não está associado a altas taxas de anemia e trombocitopenia.

[0026] As Figuras 8A e 8B mostram esquemas que resumem os parâmetros de dois estudos de Fase 3 concluídos com tratamento de mielofibrose com momelotinibe (MMB): SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2. A Figura 8A: estudo SIMPLIFY-1 de MMB em uma população de primeira linha não tratada previamente com JAKi. Para SIMPLIFY-1, o objetivo era não inferioridade sobre ruxolitinibe (RUX). Figura 8B: estudo SIMPLIFY-2 da população de segunda linha de sujeitos anêmicos ou trombocitopênicos previamente tratados com RUX. Para SIMPLIFY-2, o objetivo era superioridade sobre melhor tratamento disponível (BAT).

[0027] A Figura 9 mostra um gráfico de linha de base mediana e pontuação média de sintomas da semana 24 avaliada como a média de 4 semanas de pontuações de sintomas diários para os 7 sintomas individuais que compõem a pontuação total de sintomas (TSS) no ensaio SIMPLIFY 1, indicando que tanto o momelotinibe quanto o ruxolitinibe melhoraram substancialmente todos os sintomas em relação à linha de base de uma maneira clinicamente comparável. O gráfico de barras mostra que a TSS de linha de base média e mediana foi maior no braço de momelotinibe em comparação com RUX.

[0028] A Figura 10 mostra uma melhora rápida e sustentada de hemoglobina em pacientes após o início de MMB e uma melhora rápida e sustentada de hemoglobina similar em sujeitos randomizados para ruxolitinibe após cruzamento para momelotinibe após a semana 24 em SIMPLIFY 11.

[0029] A Figura 11 é um gráfico que ilustra a diminuição consistente de hepcidina de momelotinibe após a administração de MMB. Além dos declínios agudos após a dosagem, houve também um declínio gradual ao longo do período de estudo de 24 semanas em comparação com a linha de base e os níveis de pré-dosagem no momento da inscrição. Estudo de biologia translacional de Fase 2 (N=41; GS-US-352-1672).

[0030] A Figura 12 mostra um esquema de um estudo exploratório de biologia translacional de MMB.

[0031] A Figura 13 é uma linha do tempo ilustrativa de nível elevado de ferro e hemoglobina após o início do tratamento com momelotinibe, conforme sustentado por dados do estudo de biologia translacional de Fase 2 (N=41; GS-US-352-1672).

[0032] A Figura 14 mostra gráficos que ilustram níveis aumentados de ferro e hemoglobina observados em geral e quanto a respondedor independente de transfusão (TI-R) ao tratamento com MMB. Estudo de biologia translacional de Fase 2 (N=41; GS-US-352-1672).

[0033] A Figura 15 mostra uma difração de pó de raios X (XRPD) de Forma IV anidra de dicloridrato de momelotinibe.

[0034] A Figura 16 mostra uma plotagem de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma IV anidra de dicloridrato de momelotinibe.

[0035] A Figura 17 mostra uma análise termogravimétrica (TGA) de Forma IV anidra de dicloridrato de momelotinibe.

[0036] A Figura 18 mostra uma plotagem de Sorção de Vapor Dinâmica (DVS) para a Forma IV anidra de dicloridrato de momelotinibe.

[0037] A Figura 19 mostra um padrão de XRPD para a Forma II de dicloridrato de momelotinibe monoidratado.

[0038] A Figura 20 mostra um padrão de XRPD para a Forma I anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0039] A Figura 21 mostra um padrão de XRPD para a Forma III anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0040] A Figura 22 mostra uma plotagem de DSC para a Forma II de dicloridrato de momelotinibe monoidratado.

[0041] A Figura 23 mostra uma plotagem de DSC para a Forma I anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0042] A Figura 24 mostra uma plotagem de DSC para a Forma III anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0043] A Figura 25 mostra uma TGA para a Forma II de dicloridrato de momelotinibe monoidratado.

[0044] A Figura 26 mostra uma TGA para a Forma I anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0045] A Figura 27 mostra uma TGA para a Forma III anidra de monocloridrato de momelotinibe.

[0046] A Figura 28 mostra uma plotagem de DVS para a Forma II de dicloridrato de momelotinibe monoidratado.

[0047] A Figura 29 mostra estimativas de Kaplan- Meier da proporção de pacientes que não precisam de transfusão de hemácias (RBC) durante 24 semanas de tratamento com RUX ou MMB de estudo SIMPLIFY-1.

[0048] A Figura 30 mostra um esquema que resume os parâmetros do estudo MOMENTUM de tratamento de mielofibrose com o uso de momelotinibe (MMB).

[0049] A Figura 31 mostra uma plotagem da média (± erro padrão) das contagens de plaquetas para sujeitos com MMB versus RUX no estudo SIMPLIFY 1 ao longo da fase de tratamento duplo-cego de 24 semanas.

[0050] A Figura 32 mostra uma plotagem de contagem média de plaquetas (± erro padrão) ao longo do tempo para as fases de tratamento duplo-cego e aberto para MMB versus RUX do estudo SIMPLIFY 1 (análise de Intenção de Tratar (ITT)).

[0051] A Figura 33 mostra uma plotagem de contagem de plaquetas média (± erro padrão) ao longo do tempo para fases de tratamento randomizado e estendido para MMB versus melhor terapia disponível (BAT) do estudo SIMPLIFY 2 (ITT).

[0052] A Figura 34 mostra categorias de dose por tratamento para pacientes tratados durante as primeiras 24 semanas do ensaio SIMPLIFY 1, mostrando a queda nas doses de RUX e a estabilidade relativa dos níveis de dose de MMB durante o tratamento.

[0053] A Figura 35 mostra categorias de dose por tratamento para pacientes tratados durante as primeiras 24 semanas do estudo SIMPLIFY 2, mostrando a queda nas doses de RUX e a estabilidade relativa dos níveis de dose de MMB durante o tratamento.

[0054] A Figura 36 mostra um gráfico da taxa de resposta esplênica (SRR) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para todos os pacientes com MMB ou controle (isto é, RUX) tratados no estudo SIMPLIFY 1. As barras horizontais nos gráficos das Figuras 36 a 47 indicam intervalos de confiança de 95% para a resposta média para todos os pacientes (todos os pts).

[0055] A Figura 37 mostra um gráfico de SRR na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 6 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0056] A Figura 38 mostra um gráfico de SRR na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 10 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0057] A Figura 39 mostra um gráfico de pontuação total de sintomas (TSS) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para todos os pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0058] A Figura 40 mostra um gráfico de TSS na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 6 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0059] A Figura 41 mostra um gráfico de TSS na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 10 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0060] A Figura 42 mostra um gráfico da taxa de conversão de dependência de transfusão (TD) para independência (TI) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para todos os pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0061] A Figura 43 mostra um gráfico da taxa de conversão de TD em TI na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 6 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0062] A Figura 44 mostra um gráfico da taxa de TD a TI na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes sintomáticos de MMB ou de controle (isto é, RUX) (por exemplo, TSS de linha de base de 10 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0063] A Figura 45 mostra um gráfico de resposta de independência de transfusão (TI) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para todos os pacientes de MMB ou de controle (ou seja, RUX) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0064] A Figura 46 mostra um gráfico de resposta de TI na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 6 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

[0065] A Figura 47 mostra um gráfico de resposta de TI na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes de MMB ou de controle (isto é, RUX) sintomáticos (por exemplo, TSS de linha de base de 10 ou mais) tratados no estudo SIMPLIFY 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0066] Momelotinibe (MMB) é um inibidor de moléculas pequenas potente, seletivo, oralmente biodisponível de JAK1, JAK2 e ACVR1 que foi desenvolvido para o tratamento de mielofibrose (MF). Em dois ensaios clínicos de Fase três (SIMPLIFY-1 e -2), no entanto, o MMB não atendeu aos critérios de avaliação secundários predefinidos de resposta de TSS no SIMPLIFY-1 e ao critério de avaliação primário de SRR no SIMPLIFY-2.

[0067] No ensaio SIMPLIFY-1 (NCT01969838; GS- US-352-0101), a eficácia e a segurança de MMB versus ruxolitinibe (RUX) foram estudadas em pacientes com mielofibrose que nunca foram expostos ao tratamento com um inibidor de JAK. Pacientes (N = 432) com mielofibrose de alto risco ou risco intermediário-2 ou risco intermediário-1 sintomática receberam 24 semanas de tratamento com 200 mg de MMB uma vez ao dia ou 20 mg de RUX duas vezes ao dia (ou por rótulo), após o que todos os pacientes poderiam receber momelotinibe em rótulo aberto. A eficácia foi medida, com o objetivo de demonstrar a não inferioridade de MMB em relação a RUX, pela resposta do baço, pontuação total dos sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0068] Uma análise inicial dos resultados do ensaio SIMPLIFY 1 foi relatada por Mesa et al. (SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”, J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3.844 a 3.850). Essa análise dos dados do ensaio SIMPLIFY-1 indicou que o momelotinibe não era inferior ao RUX para a redução do tamanho do baço em pacientes nunca expostos a JAKi, atendendo assim ao critério de avaliação primário do estudo. No entanto, a não inferioridade não foi demonstrada para o critério de avaliação secundário da resposta de pontuação total de sintomas (TSS), apesar da evidência dos benefícios sintomáticos do momelotinibe em pacientes sintomáticos naquele estudo. O tratamento com MMB foi associado a uma taxa de independência de transfusão aumentada, uma taxa de dependência de transfusão diminuída e uma taxa de transfusão reduzida em comparação com RUX, todas as quais foram particularmente estatisticamente significativas.

[0069] No ensaio SIMPLIFY-2 (NCT02101268; GS- US-352-1214), a eficácia e a segurança de MMB versus o melhor tratamento disponível (BAT) foram estudadas em sujeitos anêmicos ou trombocitopênicos com mielofibrose que foram previamente tratados com ruxolitinibe (RUX). Não houve limite inferior para a contagem de plaquetas de linha de base necessária. A eficácia, com o objetivo de demonstrar superioridade de MMB sobre BAT, foi medida pela resposta do baço, pontuação total de sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0070] Uma análise inicial dos resultados do ensaio SIMPLIFY-2 foi relatada por Harrison et al. (“Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib

(SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial”. Lancet Haematol; Volume 5, Edição 2, fevereiro de 2018, Páginas e73 a e81). Essa análise dos dados do ensaio SIMPLIFY-2 indicou que o momelotinibe não foi superior ao BAT quanto à redução do tamanho do baço, portanto, o ensaio falhou em atingir seu critério de avaliação primário.

[0071] Embora os principais critérios de avaliação secundários fossem particularmente significativos na análise de Harrison et al., teses não foram consideradas estatisticamente significativas na hierarquia dos critérios de avaliação de análise. Em geral, os pacientes no grupo de momelotinibe tiveram uma maior resposta de pontuação total de sintomas (TSS), menos transfusões, maior independência de transfusão e menor dependência de transfusão em comparação com os pacientes do grupo de BAT. A análise inicial foi complicada pelo fracasso em determinar a descontinuação de ruxolitinibe antes do início do tratamento do estudo randomizado. Por não incluir uma eliminação obrigatória de ruxolitinibe anterior, a avaliação da resposta esplênica foi obscurecida neste estudo em sujeitos em ambos os braços. Além disso, os pacientes inscritos neste estudo não foram selecionados com base na progressão esplênica em RUX.

[0072] Analisou-se novamente os dados dos estudos SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 e descobriu-se que o momelotinibe é eficaz na redução do tamanho do baço (SSR), melhorando as pontuações de sintomas totais (TSS) e melhorando as taxas de independência de transfusão em pacientes cujas contagens de plaquetas são 150 x 10 9 por litro, ou abaixo, sem administração de momelotinibe causando trombocitopenia, e, por conseguinte, sem a necessidade de uma redução ou interrupção da dose para trombocitopenia. As reanálises indicam que o MMB é eficaz em pacientes nunca expostos a JAKi e em pacientes como uma terapia de segunda linha para RUX, fornecendo benefícios tal como redução do baço aumentado e melhora dos sintomas relacionados à mielofibrose e/ou melhora das taxas de independência de transfusão em uma população de pacientes com ou com risco de ter trombocitopenia da doença subjacente e do padrão atual de tratamento.

[0073] Consequentemente, esta divulgação descreve métodos de tratamento de neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito identificado como tendo (i) mielofibrose e (ii) uma contagem de plaquetas inferior a 150 x 109/l.

[0074] Por conseguinte, esta divulgação descreve métodos de tratamento de neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose, que incluem a administração a um sujeito de uma dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um período de uma pluralidade de semanas, em que o sujeito é avaliado como mantendo uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento.

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE MIELOFIBROSE

[0075] Em um primeiro aspecto, são apresentados métodos para tratar neoplasias mieloproliferativas (MPN), tal como mielofibrose, em sujeitos sem reduções significativas de contagens de plaquetas iniciais (pré- tratamento) ou risco de desenvolvimento de trombocitopenia durante o tratamento (em tratamento). Em particular, são fornecidos métodos de tratamento de uma MPN em sujeitos que são identificados como tendo contagens de plaquetas particularmente baixas, ou estando em risco de desenvolver trombocitopenia. Em algumas modalidades, os sujeitos que têm uma contagem de plaquetas de menos de 150 x 109/l (por exemplo, conforme descrito no presente documento) são direcionados para tratamento de acordo com os métodos em questão. Em algumas modalidades, os métodos fornecem a administração de doses estáveis terapeuticamente eficazes de momelotinibe por um longo período de tempo ao mesmo tempo que evita-se as reduções de dose que limitam a eficácia que muitas vezes são necessárias para pacientes de ruxolitinibe quando a contagem de plaquetas em tratamento cai abaixo de determinados limiares.

[0076] Conforme demonstrado na análise da seção experimental e figuras, terapia com momelotinibe pode fornecer um benefício terapêutico desejável para pacientes de mielofibrose tendo contagens de plaquetas baixas em comparação com terapia com ruxolitinibe. A Figura 34 ilustra que a taxa de resposta esplênica (SRR) de pacientes com MMB do estudo SIMPLIFY 1 foi melhor do que pacientes com RUX quando os pacientes com mielofibrose nunca expostos a JAKi tinham contagem de plaquetas de linha de base inferior a 150 x 109/L, tal como menos de 100 x 109/l. Essa vantagem de MMB sobre a terapia com RUX convencional mostrou ser mais acentuada quando o sujeito também estava sintomático no início da terapia, por exemplo, o sujeito tinha uma Pontuação Total de Sintomas (TSS) de 6 ou mais (Figuras 37, 40, 43).

[0077] Em algumas modalidades, o método inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito identificado como tendo (i) uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) e (ii) uma contagem de plaquetas de menos do que 150 x 109/l. Em determinadas modalidades do método, o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas inferior a 100 x 109/l. Em algumas modalidades, o sujeito é também identificado como tendo uma contagem de plaquetas de pelo menos 25 x 10 9/l, tal como pelo menos 30 x 109/l, pelo menos 40 x 109/l ou pelo menos 50 x 109/l. Em algumas modalidades, o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas ≥ 25 x 109/l e < 50 x 109/l. Em algumas modalidades, o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 10 9/l e < 100 x 109/l. Em algumas modalidades, o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l e < 150 x 109/l. Em geral, as contagens de plaquetas de 150 x 10 9/l a cerca de 450 x 109/l são consideradas como sendo níveis normais. A trombocitopenia caracteriza-se geralmente por contagens de plaquetas inferiores a 150 x 109/l, e ainda caracteriza-se por Graus 1 a 4 de acordo com as contagens de plaquetas particulares do sujeito. Em alguns casos, a trombocitopenia de Grau 3 ou 4 (contagens de plaquetas inferior a 50 x 10 9/l) é considerada grave e requer cuidados emergenciais.

[0078] A contagem de plaquetas de um sujeito pode ser determinada antes do início da terapia com momelotinibe. Assim, os aspectos dos métodos incluem a determinação do nível de plaquetas em uma amostra do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas). A contagem de plaquetas pode ser uma contagem de plaquetas de linha de base. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas de linha de base é determinada dentro de uma semana antes do início da terapia com momelotinibe, em que o paciente: i) não foi tratado com terapia anterior com inibidor de JAK por pelo menos duas semanas antes do início da terapia com momelotinibe; ou ii) nunca foi exposto à terapia de JAKi anterior. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas de linha de base é determinada por meio de uma amostra colhida dentro de duas ou três semanas antes do início da terapia com momelotinibe, em que o paciente não tinha sido tratado com terapia com inibidor de JAK anterior por pelo menos duas semanas antes de a amostra de plaquetas ser coletada. Em determinadas modalidades, a contagem de plaquetas do paciente é monitorada durante o tratamento, por exemplo, para determinar se ocorre ou não qualquer alteração significativa a partir de um valor de linha de base (por exemplo, uma diminuição de 25% ou menos, como 20% ou menos, 15% ou menos 10% ou menos ou 5% ou na contagem de plaquetas de linha de base). Quaisquer métodos convenientes podem ser utilizados para determinar a contagem de plaquetas de um paciente, por exemplo, por meio de amostragem. Métodos para contagem de plaquetas que podem ser adaptados para uso nos métodos divulgados no presente documento incluem, mas sem limitação, um método de contagem eletrônica de partículas (por exemplo, Coulter S-plus), um método de contagem óptica (por exemplo, Ortho ELT 8) e um método de contagem usando um hemocitômetro.

[0079] As Figuras 31 a 33 mostram gráficos de contagens médias de plaquetas para sujeitos com MMB versus RUX no estudo SIMPLIFY 1.Esses dados indicam que os sujeitos tratados com MMB foram capazes de manter os níveis de plaquetas durante o período de tratamento, por exemplo, durante a fase duplo-cega de 24 semanas do estudo. Em comparação, os sujeitos de RUX mostraram reduções significativas nas contagens de plaquetas desde o início, o que em muitos casos pode levar à redução da dose necessária (por exemplo, conforme descrito no presente documento). Os sujeitos de MMB estavam, portanto, com menor risco de desenvolver trombocitopenia (por exemplo, trombocitopenia de Grau 3 ou 4), ou de ter que se submeter a uma redução indesejável da dose porque foram capazes de manter amplamente suas contagens de plaquetas durante a terapia. Por comparação, redução da dose (por exemplo, conforme descrito no presente documento) pode ser necessária durante o tratamento com RUX convencional para evitar ou abordar o desenvolvimento de eventos adversos, tal como trombocitopenia.

[0080] Aspectos desta divulgação, portanto, incluem métodos de tratamento de um sujeito com relação a uma MPN (por exemplo, conforme descrito neste documento) com o uso de MMB sem causar trombocitopenia, aumento do risco de trombocitopenia ou agravamento do grau de trombocitopenia (por exemplo, como causado por uma queda na contagem de plaquetas durante o tratamento) e sem, portanto, requerer redução da dose ou interrupção para trombocitopenia durante o período de tratamento. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de uma dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por um período de tratamento de uma pluralidade de semanas, isto é, a administração de MMB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sem redução da dose. Os sujeitos tratados de acordo com esses métodos podem manter uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento. Em determinadas modalidades, a MPN é MF.

[0081] Uma “dose estável” é uma quantidade de um medicamento administrado durante uma unidade de tempo definida (por exemplo, um dia a uma semana) de acordo com um regime de dosagem (por exemplo, conforme descrito neste documento) que continua por vários intervalos de dosagem regulares sem redução de dose (isto é, com doses consistentes), mantendo assim os níveis terapeuticamente eficazes do fármaco no sujeito durante o período de tratamento. Em determinadas modalidades, a dose estável é uma dose diária consistente (por exemplo, uma vez ao dia) que é mantida durante o período de tratamento. Em algumas modalidades, o regime de dosagem particular pode ser ajustado, mas a quantidade de fármaco administrada permanece consistente. Em algumas modalidades, uma dose estável é administrada uma ou duas vezes ao dia de acordo com um determinado regime. Qualquer dose terapeuticamente eficaz conveniente (por exemplo, conforme descrito no presente documento) de momelotinibe pode ser selecionada como a dose estável para uso nos métodos em questão. A dose estável pode ser administrada de acordo com qualquer regime conveniente (por exemplo, conforme descrito no presente documento). Em determinadas modalidades, a dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 200 mg/dia. Em determinadas modalidades, a dose estável é administrada uma vez ao dia. Em determinadas modalidades, a dose estável é duas vezes ao dia. Em determinadas modalidades, a dose estável é administrada por via oral.

[0082] Conforme resumido acima, os sujeitos tratados de acordo com esses métodos podem manter uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento. Por conseguinte, modalidades dos métodos divulgados no presente documento incluem a administração do MMB a um sujeito avaliado como mantendo uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento. O limiar predeterminado de contagem de plaquetas pode ser um nível de contagem de plaquetas que é determinado com base na contagem de plaquetas de um sujeito antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas do sujeito antes do início do tratamento é referida como uma contagem de plaquetas de linha de base (por exemplo, conforme descrito neste documento). Em algumas modalidades, o limiar predeterminado de contagem de plaquetas é um nível de plaquetas que está em um nível que está no máximo 25% abaixo da contagem de plaquetas de linha de base do sujeito, tal como dentro de 20%, dentro de 15%, dentro de 10% ou 5% abaixo da contagem de plaquetas de linha de base do sujeito. Em algumas modalidades, o limiar predeterminado de contagem de plaquetas é selecionado para estar em um nível de 75% ou mais da contagem de plaquetas de linha de base, tal como 80% ou mais, 85% ou mais, 90% ou mais, ou 95% ou mais da contagem de plaquetas de linha de base.

[0083] Normalmente, a contagem de plaquetas de linha de base é determinada dentro de uma semana antes do início da terapia com MMB, quando o paciente não tinha sido tratado com terapia com inibidor de JAK por pelo menos duas semanas antes do início da terapia com MMB. A terapia anterior com inibidor de JAK, como a terapia RUX, pode afetar a contagem de plaquetas do sujeito a ser tratado e, assim, distorcer a contagem de plaquetas esperada de um sujeito na ausência de terapia.

[0084] O período de tratamento durante o qual a dose estável terapeuticamente eficaz é administrada pode ser um período de tempo prolongado. Em algumas modalidades, a pluralidade de semanas sem redução da dose é de 8 semanas ou mais, tal como 10 semanas ou mais. Em algumas modalidades, a pluralidade de semanas sem redução da dose é de 12 semanas ou mais. Em algumas modalidades, a pluralidade de semanas sem redução de dose é de 24 semanas ou mais (por exemplo, mais de 24 semanas), tal como 28 semanas ou mais, 32 semanas ou mais, 36 semanas ou mais, 40 semanas ou mais, 44 semanas ou mais, 48 semanas ou mais, 52 semanas ou mais, ou até mais. Em algumas modalidades, o período de tratamento sem redução da dose é de 1 ano ou mais, tal como 2 anos ou mais, 3 anos ou mais, 4 anos ou mais, 5 anos ou mais, 6 anos ou mais, 7 anos ou mais, ou 8 anos ou mais.

[0085] Em algumas modalidades, o sujeito mantém uma contagem de plaquetas acima de uma contagem de plaquetas limiar de 50 x 109/l ou mais durante o período de tratamento, tal como 100 x 109/l ou mais, 150 x 109/l ou mais, 200 x 109/l ou mais, 250 x 109/l ou mais, 300 x 109/l ou mais, ou ainda mais. Em algumas modalidades, o sujeito mantém uma contagem de plaquetas durante o período de tratamento acima de uma contagem de plaquetas limiar que seja inferior a 150 x 109/l, sem necessidade de redução da dose devido ao risco de trombocitopenia. Em algumas modalidades, o sujeito mantém uma contagem de plaquetas durante o período de tratamento acima de um limiar de contagem de plaquetas, isto é, ≥ 50 x 109/l e < 150 x 109/l. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas limiar é ≥ 25 x 109/l e < 50 x 109/l. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas limiar é ≥ 50 x 109/l e < 100 x 109/l. Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas limiar é ≥ 100 x 109/l e < 150 x 109/l.

[0086] Em algumas modalidades, o sujeito é aquele que foi identificado ou diagnosticado como tendo, ou que está com risco de ter, uma Neoplasia Mieloproliferativa (MPN). “Doenças mieloproliferativas” e “neoplasias mieloproliferativas (MPN)” mais notavelmente policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose (MF) são um grupo diverso, mas interrelacionado de doenças clonais de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes que compartilham uma gama de características biológicas, patológicas e clínicas, incluindo a superprodução relativa de uma ou mais células de origem mieloide, formação de colônia independente do fator de crescimento in vitro, hipercelularidade de medula, hematopoiese extramedular, espleno e hepatomegalia e diátese trombótica e/ou hemorrágica. Um grupo de trabalho internacional para pesquisa e tratamento de neoplasias mieloproliferativas (IWG-

MRT) foi estabelecido para delinear e definir essas condições (consultar, por exemplo, Vannucchi et al., CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171 a 191).

[0087] Quaisquer métodos convenientes podem ser utilizados para identificar ou diagnosticar um sujeito que seria um candidato ao tratamento de acordo com os métodos em questão. Os sujeitos, principalmente os pacientes humanos, que apresentam MPN e particularmente MF (por exemplo, PMF) são identificáveis com o uso de métodos, tais como os critérios de IWG-MRT acima mencionados. Alguns MPNs estão associados à sinalização de JAK1 e JAK2 desregulada. Os sujeitos “em risco de” uma forma particular de MPN são sujeitos com uma forma de estágio inicial da doença e podem, por exemplo, incluir sujeitos com um marcador genético da mesma, tal como o alelo JAK2V617F que está associado a PV (> 95%), a ET (60%) e a PMF (60%). Os sujeitos também serão considerados “em risco de” uma forma de MPN se já manifestarem sintomas em um estágio anterior.

[0088] Em determinadas modalidades, a MPN que é diagnosticada no sujeito é a mielofibrose (MF). Mielofibrose pretende incluir mielofibrose primária (PMF), MF pós-policitemia vera (MF pós-PV) e MF pós- trombocitemia essencial (MF pós-ET). O diagnóstico de PMF pode ser realizado de acordo com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS). O diagnóstico de MF pós-PV/ET pode ser confirmado de acordo com os critérios do International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT).

[0089] Em alguns casos, o sujeito é classificado como portador de MF de risco intermediário ou alto. Os sujeitos com mielofibrose podem ser classificados como tendo risco baixo, intermediário-1, intermediário- 2 ou alto de sobrevida reduzida, com tempos de sobrevida mediana de aproximadamente 11, 8, 4 e 2 anos, respectivamente. O sujeito pode ser classificado de acordo com os critérios resumidos na Tabela 1. Consultar, por exemplo, Cervantes et al. (“New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for

Myelofibrosis Research and Treatment.” Blood. 2009; 113:2.895 a 2.901). A estratificação de risco de pacientes com MF também pode ser alcançada de acordo com o International Prognostic Scoring System (IPSS) (consultar Cervantes et al.), o IPSS dinâmico (DIPSS) (consultar Passamonti et al. “A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)” Blood 2010;115: 1.703 a 1.708), DIPSS plus (Gangat et al. “DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status”, J.

Clin.

Oncol., 2011; 29:392 a 397), e IPSS com mutação (MIPSS) (Vannucchi et al., “Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG- MRT project [abstract]”, Blood. 2014; 124:405).

TABELA 1: ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO DOS PACIENTES COM MF. Consultar a Tabela 1 de Harrison et al. Leukemia & Lymphoma, 2016 Vol. 57, no. 10, 2.259 a 2.267.

NR: não alcançado. aOs fatores de risco incluem idade > 65 anos, sintomas constitucionais (definidos como perda de peso > 10% do valor de linha de base no ano anterior ao diagnóstico e/ou febre inexplicada ou sudorese excessiva persistindo por mais de 1 mês), hemoglobina 25 10 9/l, e blastos de sangue periférico a 1%. bOs fatores de risco (pontuação) incluem idade > 65 anos (1), sintomas constitucionais (1), hemoglobina < 10 g/dl (2), contagem de leucócitos > 25 109/l (1) e blastos de sangue periférico a 1% (1). c A pontuação é baseada em categorias de risco DIPSS (baixo risco, 0 pontos; risco intermediário 1, 1 ponto; risco intermediário-2, 2 pontos; alto risco, 3 pontos) e fatores de risco adicionais (cariótipo desfavorável, 1 ponto; contagem de plaquetas <100 109/l, 1 ponto; necessidade de transfusão, 1 ponto). d Fatores de risco (pontuação) incluem idade > 60 anos (1,5), sintomas constitucionais (0,5), hemoglobina < 100 g/l (0,5), contagem de plaquetas <200 10 9/l (1,0), estado de mutação triplo negativo (1,5), JAK2 ou mutação MPL (0,5), ASXL1 (0,5) e SRSF2 (0,5).

[0090] Em determinadas modalidades, o paciente direcionado para tratamento de acordo com os métodos em questão é identificado como tendo mielofibrose e sendo sintomático. Um paciente sintomático é aquele que apresenta um ou mais sintomas da doença. Pacientes sintomáticos podem ser avaliados com o uso das diretrizes de pontuação total de sintomas (TSS) do formulário de avaliação de sintomas de neoplasias mieloproliferativas (MPN-SAF). Consultar, por exemplo, Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leukemia Research. 2017. Em algumas modalidades, um paciente com mielofibrose sintomática é aquele identificado como tendo uma pontuação total de sintomas (TSS) de 6 ou mais, tal como 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais ou 10 ou mais.

[0091] Os métodos em questão podem ser utilizados como um tratamento de primeira linha para a MPN de interesse. Em determinados casos, a MPN é mielofibrose. O paciente a ser tratado de acordo com os métodos desta divulgação pode não ter sido exposto anteriormente à terapia com inibidor de Janus quinase (JAKi). Métodos de tratamento de segunda linha também são fornecidos. Em determinadas modalidades, o paciente a ser tratado de acordo com os métodos desta divulgação foi tratado anteriormente com um inibidor de JAK. Em modalidades particulares, o inibidor de JAK é ruxolitinibe (RUX). Em modalidades particulares, o inibidor de JAK é fedratinibe. Em determinados casos, o paciente tratado anteriormente teve uma resposta inadequada, não obteve benefício suficiente ou foi intolerante a um inibidor de Janus quinase, por exemplo, RUX ou fedratinibe. Em algumas modalidades, um paciente que não respondeu ou parou de responder à terapia anterior (por exemplo, com RUX ou fedratinibe) é tratado de acordo com os métodos desta divulgação. Em alguns casos, o sujeito não obteve quaisquer resultados clínicos benéficos ou desejados de um tratamento anterior, por exemplo, conforme determinado por meio de um critério de avaliação primário ou secundário.

[0092] Em determinadas modalidades, o sujeito ou paciente é aquele que (i) não recebeu (isto é, não exposto anteriormente a) nenhum tratamento para a doença, (ii) recebeu um tratamento anterior (por exemplo, JAKi, tal como RUX ou fedratinibe) e é intolerante ao tratamento anterior; ou (iii) não está obtendo benefício suficiente, não respondeu ou é resistente a, ou teve uma recidiva de um tratamento anterior (por exemplo, JAKi, tal como RUX). Em modalidades particulares, o paciente não está obtendo benefício suficiente de um tratamento anterior (por exemplo, JAKi, tal como RUX ou fedratinibe) porque as reduções de dose necessárias (por exemplo, devido a um evento adverso) resultam em menos benefício terapêutico.

[0093] “Tratamento” ou “tratar” é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dos seguintes: a) inibição da doença ou condição (por exemplo, diminuindo um ou mais sintomas ou manifestações resultantes da doença ou condição e/ou diminuindo a extensão da doença ou condição); b) retardamento ou interrupção do desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados à doença ou condição (por exemplo, estabilização da doença ou condição, prevenção ou retardamento do agravamento ou progressão da doença ou condição e/ou prevenção ou retardamento da propagação (por exemplo, metástase) da doença ou condição); c) alívio da doença, isto é, causar a regressão dos sintomas clínicos (por exemplo, melhorar o estado da doença, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou manifestações, fornecer remissão parcial ou total da doença ou condição, aumentar o efeito de outro medicamento, atrasar a progressão da doença, aumentar a qualidade de vida e/ou prolongar a sobrevida); e/ou d) melhorar ou estabilizar ou prevenir o declínio em um ou mais critérios de avaliação clínicos (por exemplo, conforme descrito no presente documento), incluindo, mas sem limitação, independência da transfusão, conversão de dependente de transfusão em independente, pontuação total de sintomas (TSS), resposta esplênica (SRR) e melhora de anemia.

[0094] Como uma doença crônica, a MF é caracterizada por uma alta carga de doença, complicações da doença, redução da qualidade de vida (QV) e redução da sobrevida. Os pacientes que sofrem da doença experimentam uma ampla gama de sintomas que afetam negativamente seu funcionamento social, atividade física, independência nas tarefas diárias e produtividade geral. Os sintomas mais comuns que afetam pacientes com MF incluem sintomas constitucionais associados à inflamação sistêmica, tais como suores noturnos, febre e perda de peso; sintomas abdominais secundários à esplenomegalia, tais como desconforto/dor abdominal, saciedade precoce, dispneia e diarreia; sintomas de anemia, tal como fadiga; e sintomas secundários a complicações de MF. A fadiga (desânimo, cansaço) foi identificada como o sintoma mais comum e mais grave.

[0095] Aspectos da divulgação incluem métodos para pelo menos melhorar um ou mais sintomas ou manifestações da doença de um sujeito identificado como tendo uma MPN. Em alguns casos, a MPN é mielofibrose e um ou mais sintomas de mielofibrose são conforme descritos no presente documento. Os sintomas de mielofibrose que podem ser melhorados incluem, mas sem limitação, fadiga, suores noturnos, febre, caquexia, dor óssea, prurido, perda de peso, distensão e dor abdominal, saciedade precoce, dispneia e diarreia. Outras manifestações da doença incluem, mas sem limitação, anemia, trombocitopenia e hepatoesplenomegalia.

[0096] O tratamento da doença em curso, em que o tratamento estabiliza ou reduz os sintomas clínicos indesejáveis do paciente, é de particular interesse. Os tempos de sobrevida livre de progressão esperados podem ser medidos em meses a anos, dependendo de fatores prognósticos, incluindo o número de recidivas, estágio da doença e outros fatores. O prolongamento de sobrevivência inclui, sem limitação, tempos de pelo menos 1 mês, cerca de pelo menos 2 meses, cerca de pelo menos 3 meses, cerca de pelo menos 4 meses, cerca de pelo menos 6 meses, cerca de pelo menos 1 ano, cerca de pelo menos 2 anos, cerca de pelo menos 3 anos ou mais.

[0097] A sobrevida geral também pode ser medida em meses a anos. Os sintomas do paciente podem permanecer estáticos ou podem diminuir. O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade que pode ser eficaz para desencadear a resposta biológica ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A quantidade eficaz variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do sujeito a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma variedade de quantidades.

[0098] Os termos “sujeito” e “paciente” são usados indistintamente e se referem a um animal, tal como um mamífero (incluindo um ser humano), que foi ou será objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos descritos no presente documento podem ser úteis em terapia humana e/ou aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero. Em uma modalidade, o sujeito é um ser humano. Diversos outros mamíferos podem ser tratados com o uso dos métodos da presente divulgação. Por exemplo, mamíferos incluindo, mas sem limitação, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores ou murinos, podem ser tratados.

[0099] “Ser Humano em necessidade do mesmo” se refere a um ser humano que pode ter ou está com suspeita de ter doenças ou condições que se beneficiariam de determinado tratamento; por exemplo, ser tratado com os compostos de acordo com o presente pedido. Os termos “sujeito em necessidade do mesmo” ou “paciente em necessidade do mesmo” se referem a um sujeito ou uma paciente que pode ter, é diagnosticado com ou está com suspeita de ter uma doença, ou distúrbio ou condição que se beneficiaria do tratamento descrito no presente documento.

[0100] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto ou um sal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento quando administrado a um sujeito, por exemplo, para fornecer um benefício terapêutico, tal como a melhoria de um ou mais sintomas ou desaceleração de progressão da doença. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo do sujeito e da doença ou condição a ser tratada, do peso e da idade do sujeito, da gravidade da doença ou condição e da forma de administração, que pode ser facilmente determinada.

[0101] Os compostos do presente pedido ou as composições dos mesmos podem ser administrados uma, duas, três ou quatro vezes ao dia, usando qualquer modo adequado descrito no presente documento. Além disso, a administração ou tratamento com MMB pode ser continuado por vários dias; por exemplo, comumente o tratamento continua por pelo menos 7 dias, 14 dias ou 28 dias, para um ciclo de tratamento. Os ciclos de tratamento são geralmente conhecidos e frequentemente alternados com períodos de repouso de cerca de 1 a 28 dias, comumente cerca de 7 dias ou cerca de 14 dias, entre os ciclos. Os ciclos de tratamento, em outras modalidades, também podem ser contínuos.

[0102] No tratamento de um sujeito identificado, uma dose unitária apropriada do composto de MMB será geralmente de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrada em doses unitárias ou em múltiplas doses. O nível de dosagem será de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; tal como cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Doses unitárias adequadas estarão tipicamente na faixa de 10 a 500 mg,

tal como de 50 a 400 mg, por exemplo, 100, 150, 200, 250 ou 300 mg. Para administração oral, as composições são fornecidas, de preferência, na forma de comprimidos que contêm de 1,0 a 1.000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1.000 miligramas do ingrediente ativo. A dosagem pode ser selecionada, por exemplo, para qualquer dose dentro de qualquer uma dessas faixas, para eficácia terapêutica e/ou ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. O composto será administrado, de preferência, em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, uma ou duas vezes por dia.

[0103] Será entendido que o nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular e o hospedeiro em terapia.

[0104] Em algumas modalidades dos métodos em questão, a quantidade terapêutica eficaz do composto de MMB descrito no presente documento é uma dose de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg. Em determinados casos, a quantidade terapeuticamente eficaz está entre 100 mg/dia e 300 mg/dia, tal como 100 mg/dia, 150 mg/dia, 200 mg/dia, 250 mg/dia ou 300 mg/dia. Em determinados casos, a quantidade terapeuticamente eficaz está entre 50 mg/dia e 200 mg/dia, tal como 50 mg/dia, 100 mg/dia, 150 mg/dia ou 200 mg/dia. Em algumas modalidades dos métodos em questão, a quantidade terapêutica eficaz é de 200 mg/dia. A administração pode ser oral. Em alguns casos, a administração é uma vez ao dia. Em alguns casos, a administração é duas vezes ao dia, por exemplo, em doses igualmente divididas. Em determinados casos, o MMB é administrado com alimentos. Em determinados casos, o MMB é administrado sem alimentos.

[0105] Para pacientes incapazes de ingerir comprimidos por via oral, a quantidade terapêutica eficaz do composto de MMB pode ser administrada por outra via, por exemplo, por meio de um tubo nasogástrico.

[0106] O resultado melhorado da terapia com MMB que resulta da prática dos métodos em questão pode ser manifestado como uma melhoria em um ou mais critérios de avaliação clínicos (por exemplo, conforme descrito no presente documento), tal como resposta à anemia, resposta do baço e/ou resposta do sintoma. “Resposta à anemia” significa um aumento no nível de hemoglobina do paciente ou um paciente que era dependente de transfusão tornando-se independente de transfusão. Desejavelmente, um aumento mínimo em hemoglobina de 0,5 g/dl, tal como 1,0 g/dl, 1,5 g/dl ou 2,0 g/dl com duração mínima de 8 semanas é alcançado, que é o nível de melhoria especificado nos critérios de consenso do Grupo de Trabalho Internacional (IWG). No entanto, aumentos menores, mas ainda clinicamente significativos, em hemoglobina também são considerados dentro do termo “resposta à anemia”. “Independência de transfusão” é um critério de avaliação de anemia e se refere a um sujeito que não necessitou de transfusões de hemácias por um período de 12 semanas e não teve níveis de hemoglobina inferiores a 8 g/dl a 8,5 g/dl durante o período de 12 semanas. Em algumas modalidades, o período de 12 semanas de independência de transfusão são as 12 semanas terminais de um período de estudo de 24 semanas. Por taxa de independência de transfusão de hemácias (RBC) na semana 24 de um estudo entende-se a proporção de sujeitos que eram independentes de transfusão na semana 24, excluindo os casos associados a sangramento clinicamente evidente.

[0107] Por “resposta do baço” entende-se uma redução no tamanho do baço do paciente, conforme avaliado por palpação de um baço previamente palpável durante o exame físico ou por diagnóstico por imagem. Os critérios de consenso do IWG especificam que há uma redução mínima de 50% em esplenomegalia palpável (aumento do baço) de um baço que tem pelo menos 10 cm na linha de base (antes do tratamento) ou de um baço que é palpável a mais de 5 cm abaixo da margem costal esquerda na linha de base que torna-se não palpável. No entanto, reduções menores também são consideradas dentro do termo “resposta do baço”. O aumento esplênico pode ser avaliado por palpação. O tamanho e o volume esplênicos também podem ser medidos por imagens diagnósticas, tal como ultrassom, CT ou MRI). Em alguns casos, o tamanho normal do baço é considerado cerca de 11,0 cm no comprimento craniocaudal.

[0108] Por “resposta aos sintomas” ou “resposta sintomática” entende-se uma redução na TSS média diária de um paciente de pelo menos 50% em comparação com uma TSS de linha de base determinada no início do tratamento ou antes do mesmo (por exemplo, conforme descrito no presente documento).

MOMELOTINIBE

[0109] Nos métodos descritos no presente documento, momelotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em quantidades terapeuticamente eficazes.

[0110] Momelotinibe (MMB) é um inibidor de JAK (JAK1 e JAK2) e ACVR1 que também é conhecido como N-(cianometil)-4-(2-(4- morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida ou CYT-0387 e tem a estrutura de Fórmula I: (Fórmula I)

[0111] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um composto que retém a eficácia biológica e as propriedades do composto subjacente e que não é biologicamente ou de outra forma indesejável.

O MMB pode estar presente como um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de fármacos básicos podem ser preparados com o uso de ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos úteis para a reação com MMB para formar sais farmaceuticamente aceitáveis (sais de adição de ácido), e métodos para realizar o mesmo, são conhecidos pelos especialistas na técnica. Se o MMB estiver presente como um sal de adição de ácido, a base livre de MMB pode ser obtida basificando-se uma solução do sal de ácido. Um solvato é formado pela interação de um solvente e um composto de MMB. Os solvatos de sais dos compostos de MMB descritos no presente documento também são usados em modalidades particulares dos métodos descritos neste documento. Em alguns casos, o solvato de composto de MMB é um hidrato.

[0112] As modalidades dos métodos divulgados no presente documento usam quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácido convenientes de momelotinibe, ou um solvato ou hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de momelotinibe é um sal de cloridrato. Em determinadas modalidades, o sal de cloridrato de composto que encontra uso nos métodos em questão é o monocloridrato de momelotinibe de fórmula II: (Fórmula II)

[0113] Em determinadas modalidades, o sal de monocloridrato de momelotinibe é anidro. Em determinadas modalidades, o sal de monocloridrato de momelotinibe é um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato.

[0114] Em modalidades particulares, o sal de cloridrato de momelotinibe usado é o dicloridrato de momelotinibe de fórmula III:

(Fórmula III)

[0115] Em determinadas modalidades, o sal de dicloridrato de momelotinibe é anidro. Em determinadas modalidades, o sal de dicloridrato de momelotinibe é um hidrato, por exemplo, dicloridrato de momelotinibe monoidratado.

[0116] As modalidades dos métodos descritos neste documento usam quaisquer formas cristalinas de sal de momelotinibe, incluindo, mas sem limitação, as formas descritas no documento WO2015191846, cuja divulgação é incorporada ao presente documento a título de referência. Em algumas modalidades, uma forma de sal cristalino de momelotinibe é referida como uma forma polimórfica do composto.

[0117] Em algumas modalidades, o composto de MMB usado é dicloridrato de momelotinibe monoidratado que está sob a Forma cristalina II. A Forma cristalina II é caracterizada por um ou mais parâmetros, como segue. A Forma cristalina II pode ser caracterizada por cristais com parâmetros de célula unitária em T = -173,15 °C (100 °K) de: a = 10,2837 (6) A, b = 10,4981 (6) A, c = 11,5143 (7) A, a = 83,297 (2)°, β = 87,649 (2)°, γ = 67,445 (2)°, e um grupo espacial P-I triclínico. A Forma II cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente conforme estabelecido na Figura 19. A Forma cristalina II pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° e 29,6° 2-Θ + 0,2° 2-Θ. A Forma II cristalina pode ser caracterizada por padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente conforme estabelecido na Figura 22. A Forma II cristalina pode ser caracterizada por um padrão de sorção de vapor dinâmica (DVS)

substancialmente conforme estabelecido na Figura 28, ou por uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente conforme estabelecido na Figura 25.

[0118] Em algumas modalidades, o composto de MMB usado é monocloridrato de momelotinibe anidro que está sob a Forma cristalina I. A Forma cristalina I é caracterizada por um ou mais parâmetros, como segue. A Forma cristalina I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente conforme estabelecido na Figura 20. A Forma cristalina I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios-X (“XRPD”) com picos a 13,5°, 20,9°, 26,1°, 26,6° e 28,3° 2-Θ + 0,2° 2-Θ. A Forma cristalina I pode ser caracterizada por um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente conforme estabelecido na Figura

23. A Forma cristalina I pode ser caracterizada por uma TGA substancialmente conforme estabelecido na Figura 26.

[0119] Em algumas modalidades, o composto de MMB usado é o monocloridrato de momelotinibe anidro que está sob a Forma cristalina III. A Forma cristalina III é caracterizada por um ou mais parâmetros, como segue. A Forma cristalina III pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente conforme estabelecido na Figura 21. A Forma cristalina III pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó com picos a 12,7°, 14,6°, 17,8°, 19,7° e 23,3° 2-Θ + 0,2° 2-Θ. A Forma cristalina III pode ser caracterizada por um padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente conforme estabelecido na Figura 24. A Forma cristalina III pode ser caracterizada por uma TGA substancialmente conforme estabelecido na Figura 27.

[0120] Em algumas modalidades, o composto de MMB usado é a Forma IV anidra de dicloridrato de momelotinibe (Forma IV de MMB). A Forma cristalina IV é caracterizada por um ou mais parâmetros, como segue. A Forma cristalina III pode ter um padrão de XRPD com picos a 5,5°, 10,1°, 14,9°, 25,1° e 26,6° 2-Θ + 0,2° 2-Θ.

TABELA 2: PICOS DE XRPD PARA FORMAS DE MOMELOTINIBE Mono-hidrato de Dicloridrato de Monocloridrato de Monocloridrato de dicloridrato de MMB anidro MMB anidro MMB anidro

MMB Forma I Forma I Forma III Forma II Intensida Intensida Intensida Intensida Posiç Posiç Posiç Posiç de de de de ão ão ão ão Relativa Relativa Relativa Relativa [º2ª] [º2ª] [º2ª] [º2ª] [%] [%] [%] [%] 5,5 31,0 7,7 33,7 13,5 15,3 12,7 85,0 10,1 100,0 19,3 43,7 20,9 100,0 14,6 50,0 14,9 66,5 24,0 100,0 26,1 20,6 17,8 55,5 25,1 86,7 25,7 79,0 26,6 15,5 19,7 100,0 26,6 69,3 29,6 35,7 28,3 16,6 23,3 60,1

[0121] Os seguintes pedidos de patente são incorporados a título de referência para todos os fins, incluindo, mas sem limitação, o uso de MMB aqui descrito: Pedido Internacional n o. PCT/AU2008/000339, depositado em 12 de março de 2008; e o pedido internacional no. PCT/AU2011/001551, depositado em 29 de novembro de 2011; e o pedido internacional no. PCT/US2015/035316, depositado em 11 de junho de 2015; e o pedido internacional no. PCT/US2017/045957, depositado em 8 de agosto de 2017.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0122] Os compostos de MMB são geralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas. As modalidades dos métodos divulgados no presente documento incluem administrar uma composição farmacêutica que contém um composto de MMB divulgado neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou hidrato do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de carreadores, adjuvantes e excipientes.

[0123] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses unitárias ou em múltiplas doses. A composição farmacêutica pode ser administrada por vários métodos. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada por injeção intra- arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica ou como um inalante.

[0124] A administração oral é uma via atualmente preferencial para a administração dos compostos de MMB descritos no presente documento. Em modalidades atualmente preferenciais, as formas ou composições de MMB do mesmo descritas no presente documento são formuladas para administração oral com o uso de carreadores farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas formuladas para administração oral podem estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, hóstias, drágeas, pastilhas, líquidos, géis, xaropes, pastas, elixires, suspensões ou pós.

[0125] A administração pode ser através de, por exemplo, cápsula ou comprimidos com revestimento entérico. Ao produzir as composições farmacêuticas que incluem um composto de MMB descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou hidrato do mesmo, o ingrediente ativo é geralmente diluído por um excipiente e/ou coberto dentro de um tal carreador que pode estar sob a forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode estar sob a forma de um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar sob a forma de comprimidos, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (tal como um sólido ou em um meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[0126] Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto de qualquer uma das fórmulas anteriores ou um sal, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se refere a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo pode ser disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos e cápsulas. Os comprimidos dos compostos de MMB descritos no presente documento podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de ação prolongada ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode incluir um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0127] O nível de dose específica de um composto de MMB descrito no presente documento para qualquer sujeito particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença particular no sujeito em terapia. Por exemplo, uma dosagem pode ser expressa como um número de miligramas de um composto de MMB por quilograma de peso corporal do sujeito (mg/kg). Dosagens entre cerca de 0,01 e 200 mg/kg podem ser apropriadas. Em algumas modalidades, cerca de 0,01 e 150 mg/kg podem ser apropriados. Em outras modalidades, uma dosagem entre 0,05 e 100 mg/kg pode ser apropriada. A normalização de acordo com o peso corporal do sujeito é particularmente útil ao ajustar as dosagens entre sujeitos de tamanhos amplamente diferentes, como ocorre ao usar o fármaco em crianças e seres humanos adultos ou ao converter uma dosagem eficaz em um sujeito não humano, tal como um cão, em um dosagem adequada para um sujeito humano.

VEÍCULOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

[0128] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem carreadores, adjuvantes e excipientes, por exemplo, diluentes sólidos inertes e cargas, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.

[0129] O termo “carreador” se refere a diluentes ou cargas, desintegrantes, inibidores de precipitação, tensoativos, deslizantes, ligantes, lubrificantes, antioxidantes e outros excipientes e veículos com os quais o composto de MMB é administrado. Exemplos de carreadores que são úteis em formas de dosagem administradas nos métodos descritos no presente documento incluem, mas sem limitação, monoestearato de alumínio, estearato de alumínio, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, crospovidona, isoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxiestearato de hidroxioctacosanila, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lactose, lactose mono- hidratada, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 407, povidona, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicone, adesivo de silicone 4102 e emulsão de silicone. Deve ser entendido, no entanto, que os carreadores selecionados para as composições farmacêuticas fornecidas na presente divulgação, e as quantidades de tais carreadores na composição, podem variar dependendo do método de formulação (por exemplo, formulação de granulação seca, formulação de dispersão sólida).

[0130] O termo “diluente” ou “carga” se refere, de modo geral, a uma substância que é usada para diluir o composto de MMB antes da entrega. Os diluentes também podem servir para estabilizar compostos. Exemplos de diluentes podem incluir amido, sacarídeos, dissacarídeos, sacarose, lactose, polissacarídeos, celulose, éteres de celulose,

hidroxipropilcelulose, álcoois de açúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulose microcristalina, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico, celulose, açúcares compressíveis, fosfato de cálcio dibásico desidratado, manitol, celulose microcristalina e fosfato de cálcio tribásico.

[0131] O termo “desintegrante” se refere, de modo geral, a uma substância que, após a adição a uma preparação sólida, facilita a sua quebra ou desintegração após a administração e permite a liberação de um ingrediente ativo tão eficientemente quanto possível para permitir sua rápida dissolução. Exemplos de desintegrantes incluem amido de milho, glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, carboximetilamido de sódio, povidona, amido pré- gelatinizado e ácido algínico.

[0132] O termo “inibidores de precipitação” se refere, de modo geral, a uma substância que previne ou inibe a precipitação do agente ativo. Um exemplo de um inibidor de precipitação inclui hidroxipropilmetilcelulose.

[0133] O termo “tensoativos” se refere, de modo geral, a compostos que reduzem a tensão superficial entre dois líquidos ou entre um líquido e um sólido. Exemplos de tensoativos incluem poloxâmero e lauril sulfato de sódio.

[0134] O termo “deslizante” se refere, de modo geral, a uma substância usada em formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo durante a compressão de comprimido e para produzir um efeito antiaglomeração. Exemplos de deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, talco, sílica pirogênica, amido, derivados de amido e bentonita.

[0135] O termo “aglutinante” se refere, de modo geral, a qualquer filme farmaceuticamente aceitável que pode ser usado para ligar os componentes ativos e inertes do carreador para manter porções coesivas e distintas. Exemplos de ligantes incluem hidroxipropilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose, povidona, copovidona, etilcelulose, gelatina e polietilenoglicol.

[0136] O termo “lubrificante” se refere, de modo geral, a uma substância que é adicionada a uma mescla de pó para evitar que a massa de pó compactado grude no equipamento durante o processo de formação de comprimidos ou encapsulamento. Um lubrificante pode ajudar na ejeção do comprimido dos moldes durante a formação de comprimidos e pode melhorar o fluxo de pó. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica, gorduras, estearato de cálcio, polietilenoglicol, estearilfumarato de sódio ou talco; e solubilizantes, tais como ácidos graxos, incluindo ácido láurico, ácido oleico e ácido graxo de Cg/Cio.

[0137] O termo “antioxidante” se refere, de modo geral, a uma substância que inibe a oxidação de outras substâncias. Em determinadas modalidades da invenção, antioxidantes são adicionados à composição farmacêutica. Exemplos de antioxidantes incluem ácido etilenodiaminotetra-acético, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, tioglicerol, ácido tioglicólico, tocoferol (vitamina E), succinato de D-a tocoferil polietilenoglicol 1000 (vitamina E TPGS) e galato de propila. Em determinadas modalidades, o antioxidante é galato de propila.

[0138] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de MMB e um antioxidante selecionado a partir de hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico e galato de propila. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica compreende a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado e o antioxidante galato de propila. O antioxidante pode estar presente em uma quantidade suficiente para prevenir, inibir e/ou reduzir a degradação do ingrediente ativo MMB (tal como Forma II de MMB). A título de exemplo, o antioxidante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001, cerca de 0,002%, cerca de

0,005%, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,5% ou cerca de 1% em peso na composição farmacêutica. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui galato de propila em uma quantidade de cerca de 0,001%, cerca de 0,01%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,5% ou cerca de 1%. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica inclui a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado e cerca de 0,2% de galato de propila.

[0139] Em determinados aspectos, uma composição farmacêutica que inclui um agente ativo composto por MMB (por exemplo, Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado) e um ou mais dentre (a) a (e): a) pelo menos um diluente; b) pelo menos um desintegrante; c) pelo menos um deslizante; d) pelo menos um lubrificante; e) pelo menos um antioxidante.

[0140] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos um diluente ou pelo menos dois diluentes. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui um ou dois diluentes. Em modalidades particulares, o diluente é selecionado a partir de manitol, celulose microcristalina, lactose, dextrose, sacarose, ludiflash, F-melt, Advantose, GalenlQ e quaisquer misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o diluente é manitol, celulose microcristalina ou uma mistura dos mesmos.

[0141] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos um desintegrante. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui um desintegrante. Em uma modalidade particular, o desintegrante é amidoglicolato de sódio. Em uma modalidade, o desintegrante é croscarmelose de sódio. Em outra modalidade, o desintegrante é crospovidona.

[0142] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos um deslizante. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui um deslizante. Em uma modalidade, o deslizante é dióxido de silício coloidal.

[0143] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos um lubrificante. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui um lubrificante. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio.

[0144] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica inclui a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado, pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante, pelo menos um deslizante, pelo menos um lubrificante e pelo menos um antioxidante. Em outras modalidades, o pelo menos um diluente é celulose microcristalina, o pelo menos um desintegrante é amidoglicolato de sódio, o pelo menos um deslizante é dióxido de silício coloidal, o pelo menos um lubrificante é estearato de magnésio e pelo menos um antioxidante é galato de propila. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um diluente é lactose, o pelo menos um desintegrante é amidoglicolato de sódio, o pelo menos um deslizante é dióxido de silício coloidal, o pelo menos um lubrificante é estearato de magnésio e pelo menos um antioxidante é galato de propila.

[0145] Em outras modalidades, a composição farmacêutica inclui a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado, pelo menos dois diluentes, pelo menos um desintegrante, pelo menos um deslizante, pelo menos um lubrificante e pelo menos um antioxidante. Em ainda outras modalidades, os pelo menos dois diluentes são celulose microcristalina e lactose, o pelo menos um desintegrante é amidoglicolato de sódio, o pelo menos um deslizante é dióxido de silício coloidal, o pelo menos um lubrificante é estearato de magnésio e pelo menos um antioxidante é galato de propila.

[0146] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 80% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 85% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 90% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 95% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 97% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 98% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 99% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 99,5% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica inclui o composto de MMB do qual pelo menos cerca de 99,9% é a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado.

[0147] Deve ser entendido que a composição farmacêutica inclui carreadores farmaceuticamente aceitáveis detalhados no presente documento, da mesma forma como se cada combinação de carreadores farmaceuticamente aceitáveis fosse especificamente e individualmente listada.

FORMAS DE DOSAGEM UNITÁRIA

[0148] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitária” se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos (por exemplo, sujeitos humanos e outros mamíferos), em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo de composto de MMB calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um carreador farmacêutico adequado.

[0149] Em uma outra modalidade, as formas de dosagem unitária incluem a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária inclui a Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado em quantidade equivalente a cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 800 mg, cerca de 10 mg a cerca de 700 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, cerca de 50 mg a cerca de 700 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, cerca de 100 mg a cerca de 700 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, a cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg ou cerca de 200 mg a cerca de 300 mg de base livre de MMB.

[0150] Em determinadas modalidades da invenção, a forma de dosagem unitária inclui pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a forma de dosagem unitária inclui Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado, pelo menos dois diluentes, pelo menos um desintegrante, pelo menos um deslizante, pelo menos um lubrificante e pelo menos um antioxidante. Em ainda outras modalidades, a forma de dosagem unitária inclui cerca de 36% a 44% de Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado; cerca de 44% a 58% de diluente; cerca de 4% a 8% de desintegrante, cerca de 0,25% a 0,75% de deslizante, cerca de 1,2% a 1,8% de lubrificante e cerca de 0,1% a 0,5% de antioxidante. Em ainda outras modalidades, os pelo menos dois diluentes são celulose microcristalina e lactose, o pelo menos um desintegrante é amidoglicolato de sódio, o pelo menos um deslizante é dióxido de silício coloidal, o pelo menos um lubrificante é estearato de magnésio e pelo menos um antioxidante é galato de propila. Em ainda outras modalidades, a forma de dosagem unitária inclui cerca de 36% a 44% de Forma II de dicloridrato de MMB monoidratado; cerca de 30% a 38% de celulose microcristalina; cerca de 14% a 20% de lactose, cerca de 4% a 8% de glicolato de amido de sódio, cerca de 0,25% a 0,75% de dióxido de silício coloidal, cerca de 1,2% a 1,8% de estearato de magnésio e cerca de 0,1% a 0,5% de galato de propila.

[0151] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser fabricadas usando qualquer método convencional, tal como, mas sem limitação, processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento, fiação por fusão, secagem por pulverização ou liofilização. Um perito versado reconhece métodos e técnicas adequados para preparar um comprimido por formulação convencional. Métodos e técnicas exemplificativos para preparar pós para compressão em um comprimido incluem granulação seca ou granulação úmida. A granulação seca se refere, de modo geral, ao processo de formação de grânulos sem usar uma solução líquida, enquanto a granulação úmida se refere, de modo geral, ao processo de adição de uma solução líquida a pós para granulação.

TERAPIA COM RUXOLITINIBE

[0152] Aspectos desta divulgação incluem métodos de tratamento de um sujeito para uma MPN (por exemplo, conforme descrito no presente documento) com o uso de MMB como uma terapia de segunda linha. Em algumas modalidades, o sujeito foi tratado com uma terapia de inibidor de JAK de primeira linha anterior, tal como ruxolitinibe ou fedratinibe. Mais detalhes sobre a terapia convencional com ruxolitinibe dos ensaios clínicos SIMPLIFY 1 e 2 são fornecidos abaixo.

[0153] O ruxolitinibe é normalmente administrado duas vezes ao dia em doses igualmente divididas. A faixa de doses recomendadas para pacientes com mielofibrose é de 10 vezes, de um máximo de 25 mg duas vezes ao dia a um mínimo de 5 mg uma vez ao dia. A dose inicial recomendada de ruxolitinibe é baseada na contagem de plaquetas, com uma dose inicial atenuada de 15 mg duas vezes ao dia recomendada para pacientes cuja contagem de plaquetas pré-tratamento é de 100 a 200 x 109/l (Tabela 3). Um hemograma completo (CBC) e contagem de plaquetas são realizados antes do início da terapia, a cada 2 a 4 semanas até que as doses sejam estabilizadas e, então, conforme indicação clínica. As doses podem ser tituladas com base na segurança e na eficácia.

TABELA 3: DOSES INICIAIS DE RUXOLITINIBE Contagem de plaquetas Dose Inicial Maior do que 200 × 109/l 20 mg por via oral duas vezes ao dia 100109/l a 200 × 109/l 15 mg por via oral duas vezes ao dia 50 × 109/l a menos de 100 × 109/l 5 mg por via oral duas vezes ao dia

[0154] Orientações de modificação de dose de ruxolitinibe para toxicidade hematológica para pacientes com tratamento inicial de mielofibrose com uma contagem de plaquetas de 100 × 10 9/l ou maior incluem interrupção de tratamento e reinício de dosagem. Interrupção de tratamento para a contagem de plaquetas inferior a 50 x 109/l ou contagem de neutrófilo absoluta (ANC) inferior a 0,5 x 109/l. Após a recuperação de contagens de plaquetas superiores a 50 x 109/l e ANC acima de 0,75 x 109/l, a dosagem pode ser reiniciada. Após a interrupção do tratamento para ANC abaixo de 0,5 X 10 9/l, após ANC recuperar para 0,75 X 109/l ou mais, reiniciar a dosagem de 5 mg uma vez ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia abaixo da maior dose na semana anterior à interrupção do tratamento. Após a interrupção do tratamento para contagem de plaquetas inferior a 50 × 109/l e recuperação acima desse limiar, a dose máxima de reinício é exibida na Tabela 4. TABELA 4: Mielofibrose: doses máximas de reinício para RUX após a interrupção de segurança para trombocitopenia para pacientes que iniciam o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 x 109/l ou superior Contagem de Dose máxima ao reiniciar o tratamento com RUX plaquetas atual Maior ou igual a 125 20 mg duas vezes ao dia × 109/l 100 a menos de 125 15 mg duas vezes ao dia × 109/l 75 a menos de 100 × 10 mg duas vezes ao dia por pelo menos 2 semanas; 109/l se estável, pode aumentar para 15 mg duas vezes ao dia 50 a menos de 75 × 5 mg duas vezes ao dia por pelo menos 2 semanas; se 109/l estável, pode aumentar para 10 mg duas vezes ao dia 9 Menos de 50 × 10 /l Continue mantendo

[0155] As reduções de dose de ruxolitinibe são consideradas se as contagens de plaquetas diminuírem, conforme descrito nas Tabelas 5 e 6, com o objetivo de evitar interrupções da dose por trombocitopenia.

TABELA 5: Recomendações de dosagem de ruxolitinibe para trombocitopenia para pacientes com mielofibrose que iniciam o tratamento com uma contagem de plaquetas de 100 × 109/l ou maior.

Dose no Momento do Declínio de Plaquetas 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg duas duas duas duas Contagem duas vezes vezes ao vezes ao vezes ao vezes ao de ao dia dia dia dia dia plaquetas Nova Nova Nova Nova Nova Dose Dose Dose Dose Dose 20 mg 15 mg 100 a menos duas duas Sem Sem Sem de 125 x 109/l vezes ao vezes ao Alteração Alteração Alteração dia dia 10 mg 10 mg 10 mg 75 a menos duas duas duas Sem Sem de 100 x 109/l vezes ao vezes ao vezes ao Alteração Alteração dia dia dia 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 50 a menos duas duas duas duas Sem de 75 x 109/l vezes ao vezes ao vezes ao vezes ao Alteração dia dia dia dia Menor do que Manter Manter Manter Manter Manter 9 50 x 10 /l

[0156] As modificações da dose de ruxolitinibe para toxicidade hematológica para pacientes com mielofibrose que iniciam o tratamento com contagens de plaquetas de 50 × 10 9/l a menos de 100 × 109/l incluem interrupção do tratamento e reinício da dosagem. Interromper o tratamento para contagens de plaquetas inferiores a 25 × 10 9/l ou ANC inferior a 0,5 × 109/l. Após a recuperação de contagens de plaquetas superior a 35 x 10 9/l e ANC acima de 0,75 x 109/l, a dosagem com ruxolitinibe pode ser reiniciada. A dosagem pode ser reiniciada com 5 mg uma vez ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia abaixo da maior dose na semana anterior à diminuição na contagem de plaquetas abaixo de 25 × 109/l ou ANC abaixo de 0,5 × 109/l que levou à interrupção da dose. Reduzir a dose de ruxolitinibe para as contagens de plaquetas inferiores a 35 x 109/l, tal como descrito na Tabela 3.

TABELA 6: Modificações de dosagem de ruxolitinibe para trombocitopenia para pacientes com mielofibrose com contagem de plaquetas inicial de 50 × 109/l a menos do que 100 × 109/l. Contagem de plaquetas Recomendações de dosagem Menos de 25 × 109/l. • Interromper a dosagem 25 × 10 /l a menos de 35 × 10 /l e o • 9 9 Diminuir a dose em 5 mg declínio da contagem de plaquetas é uma vez ao dia inferior a 20% durante as quatro • Para pacientes que tomam semanas anteriores 5 mg uma vez ao dia, manter a dose de 5 mg uma vez ao dia 25 × 10 /l a menos de 35 × 10 /l e o • 9 9 Diminuir a dose em 5 mg declínio da contagem de plaquetas é duas vezes ao dia de 20% ou mais durante as quatro • Para pacientes que tomam semanas anteriores 5 mg duas vezes ao dia, diminuir a dose para 5 mg uma vez ao dia • Para pacientes que tomam 5 mg uma vez ao dia, manter a dose de 5 mg uma vez ao dia

[0157] Deve ser entendido que esta invenção não está limitada a modalidades particulares descritas, pois as mesmas podem, certamente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas, e não se destina a ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[0158] Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente o contrário, entre os limites superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou intermediário nesse intervalo declarado, está abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e também são abrangidos pela invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa declarada. Onde a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, as faixas que excluem um ou ambos os limites incluídos também estão incluídas na invenção.

[0159] Determinadas faixas são apresentadas neste documento com valores numéricos sendo precedidos pelo termo “cerca de”. O termo “cerca de” é usado neste documento para fornecer suporte literal para o número exato que ele precede, bem como um número que é próximo ou aproximadamente do número que o termo precede. Ao determinar se um número está próximo ou se aproxima de um número recitado especificamente, o número não recitado próximo ou aproximado pode ser um número que, no contexto em que é apresentado, fornece o equivalente substancial do número recitado especificamente.

[0160] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento também possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos representativos são agora descritos.

[0161] Deve-se verificar que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. É ainda observado que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Sendo assim, esta declaração se destina a servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como “exclusivamente”, “apenas” e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação ou uso de uma limitação “negativa”.

[0162] Todas as publicações e patentes citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título de referência, como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada a título de referência, e são incorporadas ao presente documento a título de referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. A citação de qualquer publicação é para sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de anteceder tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais que podem precisar ser confirmadas de forma independente.

[0163] Como será evidente para aqueles versados na técnica após a leitura desta divulgação, cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas neste documento tem componentes e recursos distintos que podem ser facilmente separados ou combinados com os recursos de qualquer uma das outras várias modalidades sem se afastar do escopo ou da essência da presente invenção. Qualquer método recitado pode ser realizado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.

EXEMPLOS

[0164] Abaixo estão exemplos de modalidades específicas para realizar a presente invenção. Os exemplos são oferecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção de forma alguma. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas alguns desvios e erros experimentais devem, certamente, ser permitidos.

EXEMPLO 1: SIMPLIFY-1 E SIMPLIFY-2

[0165] Momelotinibe (MMB) é um inibidor de moléculas pequenas potente, seletivo, oralmente biodisponível de JAK1, JAK2 e ACVR1 que foi desenvolvido para o tratamento de mielofibrose (MF). Em dois ensaios clínicos de Fase três para o tratamento de primeira linha e de segunda linha de MF (SIMPLIFY-1 e -2, respectivamente), no entanto, MMB não atendeu a todos os critérios de avaliação secundários predefinidos de resposta de TSS em SIMPLIFY-1 e ao critério de avaliação primário de SRR em SIMPLIFY-2.

[0166] No ensaio SIMPLIFY-1 (NCT01969838), a eficácia e segurança de MMB versus ruxolitinibe (RUX) foi estudada em pacientes com mielofibrose que não haviam recebido tratamento com um inibidor de JAK e uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 10 9/l. Pacientes (N = 432) com mielofibrose de alto risco ou risco intermediário-2 ou risco intermediário-1 sintomática receberam 24 semanas de tratamento com 200 mg de MMB uma vez ao dia ou 20 mg de RUX duas vezes ao dia (ou por rótulo), após o que todos os pacientes poderiam receber momelotinibe em rótulo aberto. A eficácia foi medida, com o objetivo de demonstrar a não inferioridade de MMB em relação a RUX, pela resposta do baço, pontuação total dos sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0167] No estudo SIMPLIFY-2 (NCT02101268), a eficácia e segurança de MMB foram estudadas em sujeitos anêmicos ou trombocitopênicos com mielofibrose que foram previamente tratados com ruxolitinibe (RUX). A eficácia foi medida, com o objetivo de demonstrar superioridade de MMB sobre BAT, pela resposta do baço, pontuação total de sintomas (TSS), taxa de transfusão de hemácias e independência de transfusão ou dependência de transfusão. Especificamente, pacientes com mielofibrose trombocitopênica ou anêmica que tiveram e foram previamente tratados com (RUX) (por pelo menos 28 dias) foram estudados durante 24 semanas para a resposta ao MMB versus o melhor tratamento disponível (BAT), principalmente RUX (89% dos pacientes), mas alternativamente, nenhum tratamento ou outras intervenções padrão, período após o qual todos os pacientes poderiam receber tratamento com MMB estendido. Pacientes tratados anteriormente com RUX que necessitaram de transfusões de hemácias ou redução da dose de RUX com trombocitopenia de grau 3, anemia e/ou sangramento de grau 3 ou pior, com baço palpável de pelo menos 5 cm e sem neuropatia periférica de grau 2 ou maior, foram incluídos no ensaio. Não houve limite inferior para a contagem de plaquetas de linha de base necessária. O critério de avaliação primário foi uma redução de pelo menos 35% no volume do baço em 24 semanas em comparação com a linha de base.

[0168] As Figuras 8A e 8B mostram esquemas que resumem os parâmetros de dois estudos de Fase 3 concluídos com tratamento de mielofibrose com momelotinibe (MMB): SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2. A Figura 8A: estudo SIMPLIFY-1 de MMB em uma população de primeira linha não tratada previamente com JAKi. Para SIMPLIFY-1, o objetivo era não inferioridade em relação ao ruxolitinibe (RUX) (MMB: N = 215 sujeitos, e RUX: N = 217 sujeitos). Figura 8B: Estudo SIMPLIFY-2 da população de segunda linha de sujeitos anêmicos ou trombocitopênicos previamente tratados com transfusões de RUX (hemácias (RBC) em RUX = 64%. Ajuste da dose de RUX para: trombocitopenia = 21%; anemia/hematoma = 35%). Para SIMPLIFY-2, o objetivo era superioridade sobre o melhor tratamento disponível (BAT) (MMB: N = 104 sujeitos e BAT: N = 52 sujeitos). Tanto no SIMPLIFY-1 quanto no SIMPLIFY: critério de avaliação primário: >= redução de 35% no volume do baço em 24 semanas. Critérios de avaliação secundários: resposta de pontuação total de sintomas (TSS) em 24 semanas. Efeitos sobre necessidades de transfusão de RBC.

[0169] Uma análise inicial dos resultados do ensaio SIMPLIFY-1 foi relatada por Mesa et al. (SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients with Myelofibrosis”, J. Clinical Oncology 2017, 35(34):3.844 a 3.850). Essa análise dos dados do ensaio SIMPLIFY-1 indicou que o momelotinibe não era inferior ao RUX para a redução do tamanho do baço em pacientes nunca expostos a JAKi, atendendo assim ao critério de avaliação primário do estudo. No entanto, a não inferioridade não foi demonstrada para o critério de avaliação secundário da resposta de pontuação total de sintomas (TSS), apesar da evidência dos benefícios sintomáticos demonstráveis do momelotinibe em pacientes sintomáticos naquele estudo. O tratamento com MMB foi associado a um aumento da taxa de independência de transfusão; uma redução da taxa de dependência de transfusão e uma redução da taxa de transfusão em comparação com RUX, todas particularmente estatisticamente significativas.

[0170] Os resultados do estudo SIMPLIFY-2 foram relatados por Harrison et al. (“Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial”. Lancet Haematol; Volume 5, 2ª Edição, fevereiro de 2018, Páginas e73 a e81). A interpretação dos dados do ensaio SIMPLIFY-2 indicados em momelotinibe não foi superior ao BAT para a redução do tamanho do baço, portanto, o ensaio não atingiu seu critério de avaliação primário.

[0171] Embora os principais critérios de avaliação secundários fossem particularmente significativos na análise de Harrison et al., estes não foram considerados estatisticamente significativos na hierarquia dos critérios de avaliação de análise. Em geral, os pacientes no grupo de momelotinibe têm uma resposta maior de pontuação total de sintomas (TSS), menos transfusões, maior independência de transfusão e menor dependência de transfusão em comparação com os pacientes do grupo de BAT. A análise inicial foi complicada pela falha em deixar ou mesmo permitir a suspensão de ruxolitinibe antes do início do tratamento de estudo randomizado. Por não incluir uma eliminação obrigatória de ruxolitinibe anterior, a avaliação da resposta esplênica foi obscurecida neste estudo em sujeitos em ambos os braços. Além disso, os pacientes inscritos neste estudo não foram selecionados com base na progressão esplênica em RUX. EXEMPLO 2: REANÁLISES DE SIMPLIFY-1 E SIMPLIFY- 2

[0172] Analisou-se novamente os dados dos estudos SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 e descobriu-se que o momelotinibe é eficaz na redução do tamanho do baço (SSR), melhorando as pontuações de sintomas totais (TSS) e melhorando as taxas de independência de transfusão em pacientes cujas contagens de plaquetas são 150 x 10 9 por litro, ou abaixo, sem administração de momelotinibe causando trombocitopenia, e, por conseguinte, sem a necessidade de uma redução ou interrupção da dose para trombocitopenia. Estas reanálises indicam que o MMB é eficaz em pacientes nunca expostos a JAKi e em pacientes como uma terapia de segunda linha para RUX, fornecendo benefícios de redução do baço aumentado, melhorando os sintomas relacionados à mielofibrose e aumentando as taxas de independência de transfusão em uma população de pacientes com ou em risco de ter trombocitopenia da doença subjacente e do padrão atual de atendimento.

NÍVEIS DE PLAQUETAS DURANTE O TRATAMENTO COM MMB OU RUX

[0173] A Figura 31 mostra um gráfico da média (± erro padrão) das contagens de plaquetas para sujeitos com MMB versus RUX no estudo SIMPLIFY 1 ao longo das 24 semanas da fase de tratamento duplo-cego. A contagem média de plaquetas para pacientes RUX é comprovadamente menor do que a contagem média de plaquetas para pacientes com MMB.

[0174] A Figura 32 mostra uma plotagem de contagem média de plaquetas (± erro padrão) ao longo do tempo para as fases de tratamento duplo-cego e aberto para MMB versus RUX do estudo SIMPLIFY 1 (análise de Intenção de Tratar (ITT)).

[0175] A Figura 33 mostra um gráfico de contagem média de plaquetas (± erro padrão) ao longo do tempo para fases de tratamento randomizadas e estendidas para MMB versus melhor terapia disponível (BAT) do estudo SIMPLIFY 2 (Análise de Intenção de Tratar (ITT)).

[0176] As Figuras 31 a 33 mostram gráficos de contagens médias de plaquetas para sujeitos de MMB versus RUX no estudo SIMPLIFY 1 que indicam que os sujeitos tratados com MMB foram capazes de manter os níveis de plaquetas durante o período de tratamento, por exemplo, durante a fase duplo-cega de 24 semanas do estudo. Em comparação, os sujeitos de RUX mostraram reduções significativas nas contagens de plaquetas desde o início, o que em muitos casos pode levar à redução da dose necessária (por exemplo, conforme descrito no presente documento). Os sujeitos de MMB estavam, portanto, com menor risco de desenvolver trombocitopenia (por exemplo, trombocitopenia de Grau 3 ou 4), ou de ter que se submeter a uma redução indesejável da dose porque foram capazes de manter amplamente suas contagens de plaquetas durante a terapia.

[0177] As Figuras 32 e 33 também ilustram a capacidade do MMB de recuperar plaquetas (rebote) na troca de RUX para MMB após 24 semanas.

[0178] A Figura 34 mostra um gráfico da dose média diária em SIMPLIFY 1, por braço para cada semana de estudo durante a fase de tratamento duplo-cego de 24 semanas. As barras verticais representam a proporção de sujeitos que recebem as várias doses. A grande maioria dos sujeitos de MMB recebeu 200 mg por dia ao longo do estudo. No braço de RUX, menos da metade dos sujeitos estava recebendo 40 mg/dia padrão (20 mg duas vezes ao dia) e quase um quarto estava recebendo apenas 10 mg/dia (5 mg duas vezes ao dia).

[0179] A Figura 35 mostra um gráfico de dose média diária em SIMPLIFY 2, por braço para cada semana de estudo durante a fase de tratamento randomizado de 24 semanas. As barras verticais representam a proporção de sujeitos que recebem as várias doses. A grande maioria dos sujeitos de MMB recebeu 200 mg por dia ao longo do estudo. No braço BAT, a dose mais comum ao longo do estudo foi de 20 mg/dia (10 mg duas vezes ao dia), seguida de 10 mg/dia (5 mg duas vezes ao dia). Muito poucos sujeitos (aproximadamente 10%) receberam 40 mg/dia (20 mg duas vezes ao dia).

[0180] As Figuras 34 e 35 mostram categorias de dose por tratamento para pacientes tratados dos ensaios SIMPLIFY 1 ou 2, respectivamente, indicando que houve uma queda nas doses de RUX (redução da dose) e uma estabilidade relativa dos níveis de dose de MMB durante o período de tratamento de 24 semanas.

RESPOSTAS DO PACIENTE DE ACORDO COM OS

SUBGRUPOS DE CONTAGEM DE PLAQUETAS DE LINHA DE BASE SIMPLIFY 1 (S1)

[0181] Os dados do ensaio clínico SIMPLFY 1 foram reanalisados quanto a subgrupos de sujeitos com contagens de plaquetas de linha de base particulares nos braços de MMB versus RUX do estudo.

[0182] Os dados dos pacientes foram analisados de acordo com os seguintes subgrupos de contagem de plaquetas de linha de base (PLT) e, em especial, de acordo com a PLT limiar de 150 x 10 9/l: 1) PLT < 50 x 109/l; 2) 50 x 109/l ≤ PLT < 100 x 109/l; 3) 100 x 109/l ≤ PLT < 150 x 109/l. Os dados reanalisados são apresentados na Tabela 13 (SIMPLIFY 1). Dados selecionados também são ilustrados nas figuras a seguir.

[0183] Os dados apresentados nas Tabelas 7 a 9 mostram que, em geral, para cada critério de avaliação (TSS, SRR e taxa de TI da Semana 24), as taxas de resposta para RUX tenderam para baixo (eficácia diminuída) para sujeitos nos Subgrupos 2 (50 x 10 9/l ≤ PLT < 100 x 109/l) e 3 (100 x 109/l ≤ PLT < 150 x 109/l) em relação à taxa de resposta de ITT com a maioria dos resultados fora do CI de 95% do resultado alcançado para cada critério de avaliação. As taxas de resposta para sujeitos de RUX que eram sintomáticos no início da terapia com RUX (TSS ≥ 6 ou TSS ≥ 10) são consistentes com esta observação.

[0184] A análise indica que a eficácia (SRR, TSS, TI) é diminuída ou muito diminuída com RUX em pacientes com plaquetas baixas (subgrupos 2 e 3) e é contraindicada para pacientes cujas plaquetas são < 50K x 109/l (subgrupo 1) (não mostrado).

TABELA 7: SIMPLIFY 1, TSS com RUX (de controle) (*estimativa pontual estava dentro do intervalo de confiança (CI) de 95% para todos os pacientes; todos os outros valores na tabela estavam fora do CI de 95%) Todos os Plaquetas de Plaquetas de 50 pacientes 100 a 150 a 100 (subgrupo 3) (subgrupo 2) ITT 41% 39%* 22% TSS ≥ 6 42% 33% 23% TSS ≥ 10 43% 35% 21% TABELA 8: SIMPLIFY 1, SRR de RUX (de controle) (todos os valores na tabela estavam fora do CI de 95% de todos os pacientes) Todos os Plaquetas de Plaquetas de 50 pacientes 100 a 150 a 100 (subgrupo 3) (subgrupo 2) ITT 29% 6% 0% TSS >/= 6 29% 7% 0% TSS >/= 10 29% 5% 0% TABELA 9: SIMPLIFY 1, taxa de TI da Semana 24 de RUX (de controle) (*estimativa pontual estava dentro do intervalo de confiança de 95% (CI) para todos os pacientes; todos os outros valores na tabela estavam fora do CI de 95% para todos os pacientes) Todos os Plaquetas de Plaquetas de 50 pacientes 100 a 150 a 100 (subgrupo 3) (subgrupo 2) ITT 49% 45%* 39% TSS ≥ 6 48% 41% 36% TSS ≥ 10 51% 45%* 32%

[0185] As Tabelas 10 a 12 mostram uma análise dos dados para o braço de MMB de SIMPLIFY 1 de acordo com a contagem de plaquetas de linha de base que corresponde às Tabelas 7 a 9. Os dados apresentados nas Tabelas 10 a 12 mostram que, em geral, para cada critério de avaliação (TSS, SRR e taxa de TI da Semana 24), as taxas de resposta para MMB permanecem consistentes nos Subgrupos 2 (50 x 10 9/l ≤ PLT <100 x 109/l) e 3 (100 x 109/l ≤ PLT < 150 x 109/l) em relação à taxa de resposta de ITT com a maioria dos resultados permanecendo dentro do CI de 95% do resultado alcançado para cada critério de avaliação. As taxas de resposta para sujeitos com MMB que eram sintomáticos no início da terapia com MMB (TSS ≥ 6 ou TSS ≥ 10) são consistentes com esta observação.

TABELA 10: SIMPLIFY 1, TSS de MMB (todos os valores da tabela estavam dentro do CI de 95% para todos os pacientes) Todos os Plaquetas de Plaquetas de 50 a 100 pacientes 100 a 150 (subgrupo 2) (subgrupo 3) ITT 28% 24% 33% TSS ≥ 6 33% 32% 36% TSS ≥ 10 33% 32% 36% TABELA 11: SIMPLIFY 1, SRR de MMB (‡ a estimativa pontual estava fora do intervalo de confiança (CI) de 95% para todos os pacientes; todos os outros valores na tabela estavam dentro do CI de 95% para todos os pacientes) Todos os Plaquetas de Plaquetas de 50 a 100 pacientes 100 a 150 (subgrupo 2) (subgrupo 3) ITT 27% 14% ‡ 39% ‡ TSS ≥ 6 25% 14% 43% ‡ TSS ≥ 10 24% 13% 42%

TABELA 12: SIMPLIFY 1, taxa de TI da Semana 24 de MMB (todos os valores da tabela estavam dentro do CI de 95% para todos os pacientes) Todos os Plaquetas de 100 Plaquetas de 50 a pacientes a 150 100 (subgrupo 3) (subgrupo 2) ITT 67% 62% 61% TSS ≥ 6 67% 68% 64% TSS ≥ 10 67% 68% 64%

[0186] Em contrapartida às respostas geralmente deterioradas mostradas para pacientes de RUX, os sujeitos de MMB dos subgrupos 3 e 2 demonstraram de modo geral eficácia estável (por exemplo, taxa de TSS e TI em 24 semanas) em comparação com a resposta de todos os pacientes.

[0187] Embora a taxa de resposta esplênica (SRR) para o subgrupo 3 (Tabela 11) estivesse abaixo da resposta determinada para todos os pacientes de MMB e paciente do subgrupo 2, a taxa de SRR deste subgrupo 3 ainda era maior para MMB versus RUX para este subgrupo.

[0188] A Figura 36 mostra um gráfico de taxa de resposta esplênica (SRR) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para todos os pacientes de MMB ou RUX tratados no estudo SIMPLIFY 1. As barras horizontais indicam intervalos de confiança de 95% para a resposta média de todos os pacientes (Todos os pts).

[0189] As Figuras 37 e 38 mostram um gráfico de taxa de resposta esplênica (SRR) na semana 24 versus subgrupo de contagem de plaquetas de linha de base para pacientes sintomáticos (por exemplo, TSS de 6 ou mais, ou 10 ou mais, respectivamente) de MMB ou RUX tratados no estudo SIMPLIFY 1. As barras horizontais indicam intervalos de confiança de 95% para a resposta média de todos os pacientes (Todos os pts).

[0190] As Figuras 42 a 44 mostram resultados similares para taxas de dependência de transfusão para conversão em independência na semana 24. As Figuras 39 a 41 mostram resultados similares para taxas de resposta aos sintomas (TSS). As Figuras 45 a 47 mostram resultados similares para a resposta de TI na semana 24.

[0191] Esses gráficos e tabelas ilustram que a terapia com momelotinibe pode fornecer um benefício terapêutico desejável para pacientes com mielofibrose que têm contagens de plaquetas de linha de base de 150 x 109/l ou menos em comparação com a terapia com ruxolitinibe convencional. A Figura 36 ilustra que a taxa de resposta esplênica (SRR) de pacientes de MMB do estudo SIMPLIFY 1 foi melhor do que pacientes de RUX quando os pacientes com mielofibrose nunca expostos a JAKi tinham contagem de plaquetas de linha de base de 150 x 109/l ou menos, tal como 100 x 109/l ou menos. Essa vantagem de MMB sobre a terapia de RUX convencional mostrou ser mais acentuada quando o sujeito também era sintomático no início da terapia, por exemplo, o sujeito tinha uma Pontuação Total de Sintomas (TSS) de 6 ou mais (Figura 37), tal como 10 ou mais (Figura 38). Vantagens similares foram constatadas para taxas de conversão de dependência em independência de transfusão (Figuras 42 a 44) e taxas de resposta de sintomas (Figuras 39 a 41). SIMPLIFY 2 (S2)

[0192] Os dados do ensaio clínico SIMPLIFY 2 foram reanalisados quanto a subgrupos de sujeitos que têm contagens de plaquetas de linha de base particulares nos braços de MMB versus BAT do estudo.

[0193] Os dados dos pacientes foram analisados de acordo com os seguintes subgrupos de contagem de plaquetas de linha de base (PLT) e, em especial, de acordo com uma PLT limiar de 150 x 109/l: 1) PLT < 50 x 109/l; 2) 50 x 109/l ≤ PLT < 100 x 109/l; 3) 100 x 109/l ≤ PLT < 150 x 109/l. Os dados reanalisados são apresentados na Tabela 14 (SIMPLIFY 2).

[0194] A partir dos dados do SIMPLIFY 2, sabe-se que o MMB pode ser administrado em dose completa em pacientes, independentemente da contagem de plaquetas, incluindo aqueles cujas plaquetas são < 50 x 109/l. Os resultados de eficácia de SRR, TSS, TI são mantidos com MMB em pacientes com plaquetas de 50 a 100 x 109/l (subgrupo 2) e são mantidos para o critério de avaliação de TSS e TI em pacientes com plaquetas de 100 a 150 x 109/l (subgrupo 3).

[0195] O estudo SIMPLIFY 2 é um estudo geral menor (< 1/3 do tamanho de SIMPLIFY 1) e, portanto, o número de pacientes nos subgrupos de contagem de plaquetas de linha de base é menor com mais variabilidade inerente entre os resultados.

[0196] Em geral, a análise da Tabela 14 mostra resultados superiores para sujeitos de MMB, em comparação com sujeitos de BAT, nos subgrupos de contagem de plaquetas de linha de base < 150 x 10 9/l, para todos os critérios de avaliação, com exceção de SRR. Por exemplo, para sujeitos de MMB no subgrupo 3 de contagem de plaquetas de linha de base (100 a 150 x 109/l), a taxa de conversão de dependência de transfusão para independência na semana 24 foi de 46% versus 9% para sujeitos de BAT.

[0197] Esses resultados são, de modo geral, consistentes com aqueles mostrados acima para SIMPLIFY 1. No entanto, devido à variabilidade inerente dos dados no estudo SIMPLIFY 2 menor, não foram tiradas conclusões sobre a magnitude dos benefícios clínicos fornecidos aos pacientes do subgrupo de baixa contagem de plaquetas de linha de base pela terapia com MMB.

ANÁLISE E CARACTERIZAÇÃO ADICIONAIS DOS RESULTADOS DO SIMPLIFY-1 E DO SIMPLIFY-2 SÃO ESTABELECIDAS ABAIXO: RESULTADOS DE SIMPLIFY 1:

[0198] Atividade de momelotinibe em esplenomegalia: 26,5% de SRR. Momelotinibe foi estatisticamente não inferior ao RUX no baço (p = 0,011).

[0199] Momelotinibe mostrou uma resposta do baço aprofundada após o cruzamento com RUX. Resposta de aprofundamento: 46,2% de resposta do baço (SRR) em qualquer momento na fase de rótulo aberto (braço de momelotinibe). Benefício pós-RUX: 16,5% dos sujeitos não obtiveram uma resposta do baço com ruxolitinibe, mas o fizeram após 24 semanas de tratamento adicional com momelotinibe (braço cruzado).

[0200] A Figura 9 mostra um gráfico de linha de base mediana e pontuação média de sintomas da semana 24 avaliada como média de 4 semanas das pontuações de sintomas diários para os 7 sintomas individuais que compõem a pontuação total de sintomas (SST) no ensaio SIMPLIFY 1, indicando que momelotinibe forneceu um benefício de sintomas clinicamente comparável para RUX. Tanto o momelotinibe quanto o ruxolitinibe melhoraram substancialmente todos os sintomas em relação à linha de base de uma maneira clinicamente comparável (MMB marginalmente omitido da Pontuação Total de Sintomas (TSS), não inferioridade a RUX em SIMPLIFY-1: 28,4% vs. 42,2% (Diferença de Proporção Não Inferior 0,00 (-0,08, 0,08))). Média e mediana de TSS de linha de base maior em MMB vs. RUX, demonstrando o desequilíbrio nas pontuações de linha de base devido à falta de estratificação e que resultou na necessidade de atingir uma maior redução absoluta em TSS no braço de MMB para obter uma resposta.

[0201] A Figura 10 mostra uma melhora rápida e sustentada de hemoglobina em pacientes após o início de MMB e uma melhora rápida e sustentada da hemoglobina similar em sujeitos randomizados para ruxolitinibe após cruzamento com momelotinibe após a semana 24 em SIMPLIFY 1.

[0202] Momelotinibe foi bem tolerado em pacientes com mielofibrose no ensaio SIMPLIFY 1. A taxa de anemia foi de 14% para momelotinibe versus 38% para RUX. A taxa de anemia ≥ Grau 3 foi de 6% para momelotinibe versus 23% para RUX.

[0203] Momelotinibe tem um perfil de segurança geral comparável ao ruxolitinibe em SIMPLIFY-1 e demonstra taxas substancialmente mais baixas de trombocitopenia e anemia. Embora as taxas de eventos adversos (AE) fossem geralmente comparáveis, menos pacientes experimentaram AEs e menos pacientes experimentaram AEs de Grau 3 ou 4 com momelotinibe vs. ruxolitinibe.

[0204] As tendências de sobrevida livre de leucemia (LFS) e sobrevida global (OS) favorecem o momelotinibe em relação ao ruxolitinibe (mLFS/mOS não alcançado). RESULTADOS DE SIMPLIFY 2:

[0205] Momelotinibe mostrou uma atividade acentuada sobre os sintomas em comparação com BAT (aproximadamente 90% de ruxolitinibe) em pacientes de segunda linha. Resposta aos sintomas estatisticamente significativa (p < 0,001): 26,2% de TSS para momelotinibe versus 5,9% para o melhor tratamento disponível (BAT).

[0206] As tendências de LFS e OS favorecem o momelotinibe em relação à melhor terapia disponível. O mOS para MMB é de 28 meses. Momelotinibe forneceu sobrevida notável pós-RUX quando comparada à sobrevida de controle histórica de 14 meses relatada em pacientes tratados pós-ruxolitinibe (Newberry et al., 2017 Blood 130 (9):1.125 a 1.131).

[0207] Momelotinibe mostra atividade diferenciada em anemia e transfusões. Em SIMPLIFY 1, momelotinibe promoveu e manteve a independência de transfusão em 66% dos pacientes vs. 49% para RUX. Taxa de transfusão independente (TI) estatisticamente significativa (p < 0,001). Em

SIMPLIFY 2 transfusões eliminadas de momelotinibe: 32,8% dos pacientes dependentes de transfusão (TD) no início do estudo tinham TI na semana 24 com momelotinibe, vs. 3,7% para BAT. Em SIMPLIFY 2, o momelotinibe promoveu e manteve a independência de transfusão: 43% dos pacientes estavam com TI na semana 24 com momelotinibe, vs. 21% para BAT.

[0208] Os Estudos de Fase 3 SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 indicam que o momelotinibe proporcionou a manutenção de Independência de Transfusão (TI).

[0209] Os Estudos de Fase 3 SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 indicam que momelotinibe forneceu mudança de Dependente para Independente de Transfusão (12 semanas): Para SIMPLIFY-1, a taxa de independência de transfusão de ≥ 12 semanas foi de 49,1%. Para SIMPLIFY-2, a taxa de independência de transfusão ≥ 12 semanas foi de 46,6%.

[0210] Os Estudos de Fase 3 SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 indicam que momelotinibe forneceu mudança de Dependente para Independente de Transfusão (8 semanas): Para SIMPLIFY-1, a taxa de independência de transfusão de ≥ 8 semanas foi de 58,5%. Para SIMPLIFY-2, a taxa de independência de transfusão ≥ 8 semanas foi de 46,6%.

[0211] Uma análise combinada entre estudos de taxas de dependentes para independentes de transfusão em 12 semanas/8 semanas) indica que a taxa de independência de transfusão de ≥ 12 semanas foi de 44,1% e a taxa de independência de transfusão de ≥ 8 semanas foi de 48,7% (taxa de resposta de TI combinada em pacientes TD de SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 e ‘1672 (n = 152). Esses dados agregados são representativos de um continuum de pacientes com MF de risco intermediário/alto.

[0212] A Figura 11 é um gráfico que ilustra a diminuição consistente de hepcidina de momelotinibe após a administração de MMB. Estudo de biologia translacional de Fase 2 (N=41; GS-US-352-1672). A taxa de resposta de independente de transfusão (TI) de 12 semanas foi de 34%, indicando um mecanismo clinicamente eficaz em que a atividade de ACVR1 e a hepcidina estão diminuídas e o ferro e a hemoglobina aumentados.

[0213] A Figura 13 é uma linha do tempo ilustrativa do nível elevado de ferro e hemoglobina após o início do tratamento com momelotinibe. O tratamento com momelotinibe reduz a hepcidina, resultando em aumento de ferro sérico e de transferrina em 2 semanas, fornecendo um bólus de ferro aos eritroblastos para facilitar a maturação de RBC. Conforme a eritropoiese é restaurada, os níveis de ferro se normalizam subsequentemente,

enquanto a hemoglobina, RBCs e as plaquetas continuam a aumentar até a semana 24.

ESTUDO DE BIOLOGIA TRANSLACIONAL

[0214] Em um estudo de biologia translacional, determinou-se o impacto de momelotinibe em hepcidina plasmática, marcadores de armazenamento e disponibilidade de ferro, eritropoiese e inflamação para explorar os mecanismos dos efeitos favoráveis de momelotinibe em anemia associada a MF e na independência de transfusão. Consultar Oh et al. “Hepcidin Suppression by Momelotinib Is Associated With Increased Iron Availability and Erythropoiesis in Transfusion-Dependent Myelofibrosis Patients”, Resumo no.4282: apresentado em ASH 60th Annual Meeting & Exposition: 1 a 4 de dezembro de 2018, San Diego, CA, cuja divulgação é incorporada ao presente documento a título de referência.

[0215] A Figura 12 mostra um esquema do estudo de biologia translacional exploratório. População: MF primária (PMF), MF pós- policitemia vera (MF pós-PV) ou MF de trombocitemia pós-essencial (MF pós- ET). Requer terapia para MF (na opinião do investigador). Risco alto ou intermediário-2 (DIPSS). Dependente de Transfusão (TD) no início do estudo. [definido como ≥ 4 U de transfusão de hemácias (RBC) nas 8 semanas anteriores à primeira dose de MMB]. Objetivo: Estudo de biologia translacional exploratório (MMB: N = 41 sujeitos). Objetivos: Objetivo primário: determinar a taxa de resposta de independência de transfusão (TI; ≥ 12 semanas e ≥ 8 semanas) para sujeitos TD com MF tratados com momelotinibe. Objetivos secundários: avaliar os níveis de linha de base e as alterações nos marcadores de metabolismo férrico; avaliar a inibição de JAK1/2; avaliar a farmacocinética de momelotinibe em sujeitos dependentes de transfusão com MF; e avaliar as alterações em citocinas circulantes e marcadores inflamatórios.

TABELA 16: UMA ALTA TAXA DE FIBROSE DE MEDULA ÓSSEA AVANÇADA (GRAU 3) (73%) FOI OBSERVADA NESTA POPULAÇÃO TD. Característica de linha de base Geral N = 41 Idade, média (SD) em anos 70 (9,0) Tipo de MF, n (%) PMF 32 (78,0) MF Pós-PV/ET 9 (22,0) Tempo desde o diagnóstico de MF, média (SD) em anos 3,3 (2,78) Unidades de RBC transfundidas 8 semanas antes da 6 (2,3) inscrição, média (SD) Grau de fibrose de medula óssea, n (%) 0 ou 1 2 (4,9) 2 6 (14,6) 3 30 (73,2) Nível de risco de DIPSS, n (%) Intermediário-1/2 27 (65,9) Alto 14 (34,1) Hemoglobina, média (SD) g/dl 8,3 (0,96) < 8 g/dl (%) 29,3 ≥ 8 g/dl (%) 70,7 3 Plaquetas, média (SD) x 10 /ul 181 (129,9)

[0216] A Figura 14 mostra gráficos que ilustram níveis aumentados de ferro e hemoglobina observados em geral e quanto a respondedor independente de transfusão (TI-R) ao tratamento com MMB.

RESULTADOS

[0217] Critérios de avaliação primários: a taxa de independência de transfusão ≥ 12 semanas foi de 34,1%. Critérios de avaliação secundários: taxa de independência de transfusão ≥ 8 semanas foi de 39,0%.

[0218] Benefício de anemia em pacientes TI-NR. A redução da carga de transfusão (≥ 50%) em pacientes TI-NR foi observada em 77,8% dos casos por qualquer período de 8 semanas (unidades de RBC; diminuição ≥ 2 unidades). EXEMPLO 3:

ANÁLISES DINÂMICAS E DE TEMPO PARA EVENTO DEMONSTRAM REDUÇÃO MARCADA NOS REQUISITOS DE TRANSFUSÃO PARA PACIENTES COM MIELOFIBROSE NUNCA EXPOSTOS AO INIBIDOR DE JANUS QUINASE TRATADOS COM MOMELOTINIBE COMPARADO FRENTE A FRENTE COM RUXOLITINIBE.

[0219] Momelotinibe (MMB) é um inibidor de moléculas pequenas potente, seletivo, biodisponível oralmente de JAK1, JAK2 e ACVR1 que é desenvolvido para o tratamento de mielofibrose (MF) de risco intermediário e alto. A inflamação sistêmica essencial para a patogênese de MF leva ao aumento da atividade de ACVR1 que, por sua vez, aumenta a secreção de hepcidina, resultando em perturbação de homeostase de ferro e anemia com restrição de ferro (Ganz T. “Systemic Iron Homeostasis:, Physiol Rev. 2013;93:1.721 a 741; and Langdon JM, Yates SC, Femnou LK et al. “Hepcidin- dependent and hepcidin-independent regulation of erythropoiesis in a mouse model of anemia of chronic inflammation”, Am J Hematol. 2014; 89:470 a 479). A inibição de ACVR1 por MMB, única entre a classe de inibidores de JAK (JAKi), leva a uma redução de hepcidina, restaurando a homeostase de ferro e a produção de RBC e aliviando a anemia e a dependência de transfusão (TD). A anemia crônica e progressiva é uma característica fundamental de MF; anemia e TD são fortemente preditivos de sobrevivência reduzida (Pardanani A, Finke C, Abdelrahman RA, Lasho TL and Tefferi A. “Associations and prognostic interactions between circulating levels of hepcidin, ferritin and inflammatory cytokines in primary myelofibrosis.” Am J Hematol. 2013;88:312 a 316). O MMB é o único JAKi de estágio clínico a possuir atividade inibitória potente de ACVR1, resultando na melhora de anemia em contraste com o ruxolitinibe (RUX) que resulta em piora.

[0220] O ensaio SIMPLIFY-1 (S1), um estudo de Fase 3 duplo-cego e ativo-controlado em que 432 pacientes receberam tratamento randomizado com MMB ou RUX por 24 semanas foi relatado anteriormente (Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano J V. et al. “Simplify-1: A phase

III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in janus kinase inhibitor– naïve patients with myelofibrosis”, Journal of Clinical Oncology, 2017;35:3.844 a

3.850).Além de uma redução significativa em esplenomegalia e melhora em sintomas constitucionais, o estudo demonstrou que os pacientes no braço de MMB alcançaram relevância estatística nominal para todos os critérios de avaliação de anemia testados, incluindo uma taxa maior de independência de transfusão (p < 0,001) e taxas mais baixas de TD (p = 0,019) na semana 24, em comparação com pacientes em RUX, consistente com o efeito pró-eritropoiético do MMB. Em geral, uma diminuição comprovada da necessidade de transfusão foi observada em pacientes que receberam MMB versus RUX.

[0221] Uma vez que a carga da transfusão é uma preocupação significativa para médicos e pacientes, para entender melhor a dinâmica de transfusões de RBC, examinou-se ainda os dados de S1 por meio de modelos estatísticos, utilizando uma variedade de novos critérios de avaliação de benefício de anemia, incluindo o tempo até a transfusão e a intensidade geral de transfusões ao longo do tempo. As proporções de pacientes com 0 e 4 transfusões foram calculadas e análises de tempo para evento examinando o tempo até a primeira e a quinta unidades transfundidas também foram realizadas. Uma vez que transfusões tipicamente compreendem 2 unidades, a quinta unidade transfundida representa um terceiro evento de transfusão de facto. O número de unidades transfundidas também foi considerado eventos recorrentes e examinados com e sem as características de linha de base dos pacientes como covariáveis. Por fim, um modelo de mistura, baseado em uma distribuição binomial negativa inflacionada de zero (ZINB) ajustada aos dados de transfusão, foi empregado para comparar entre os grupos de tratamento as proporções de sujeitos com carga de transfusão zero e as taxas médias de transfusão.

[0222] As estimativas de Kaplan-Meier da proporção de pacientes que não necessitaram de quaisquer unidades transfundidas durante o período de tratamento randomizado de 24 semanas foram de 73% e

46% para MMB e RUX, respectivamente (p < 0,0001; Figura 29), enquanto a proporção de pacientes que necessitam de 4 ou menos unidades foram de 83% e 62% (p < 0,0001). Ao examinar as unidades transfundidas como eventos recorrentes, os pacientes que receberam MMB apresentaram uma razão de risco de aproximadamente metade daquela para pacientes em RUX (HR 0,522; p < 0,0001) para modelos com e sem características de linha de base do paciente como covariáveis. O modelo de covariável ZINB demonstrou que MMB aumentou a chance de ter zero unidade transfundida nas primeiras 24 semanas por um fator de 9,3 (p < 0,0001) vs. RUX.

[0223] Tomados em conjunto, os novos métodos de análise dinâmica e de tempo para evento descritos são acréscimos relevantes e informativos às medições padrão de carga de transfusão em pacientes com MF. Os resultados dessas análises permitem uma descrição mais detalhada do benefício diferenciado de anemia de MMB em comparação com RUX em um estudo duplo-cego de pacientes nunca expostos a JAKi. Esses resultados, quando combinados com dados adicionais dos estudos SIMPLIFY, demonstram que o MMB é capaz de abordar os três aspectos característicos de MF, a saber, esplenomegalia, sintomas constitucionais e anemia, diferenciando-o de outros inibidores de JAK. EXEMPLO 4:

ESTUDO CLÍNICO MOMENTUM

[0224] É realizado um estudo randomizado, duplo- cego, de Fase 3 para avaliar a atividade de momelotinibe (MMB) versus danazol (DAN) em sujeitos sintomáticos anêmicos com Mielofibrose Primária (PMF), Mielofibrose Pós-Policitemia Vera (PV) ou Mielofibrose pós-Trombocitemia Essencial (ET) que foram previamente tratados com terapia com inibidor de JAK (ensaio MOMENTUM). Os benefícios de MMB em redução da carga de transfusão são avaliados. Além da avaliação de sintomas constitucionais, esplenomegalia e anemia, o MOMENTUM avalia ainda as associações entre o benefício de anemia e as medições de benefício clínico relatadas pelo paciente.

[0225] Momelotinibe (MMB) ou N-(cianometil)-4- (2(4morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida, dicloridrato monoidratado é o ingrediente ativo.

[0226] Objetivos Primários: determinar a eficácia de MMB versus DAN avaliada pela melhora na pontuação total de sintomas (TSS) do Formulário de Avaliação de Sintomas de Mielofibrose v4.0 (MFSAF) em sujeitos com PMF, mielofibrose pós-PV (MF) ou MF pós-ET que foram previamente tratados com terapia com inibidor de JAK aprovada.

[0227] OBJETIVOS SECUNDÁRIOS: • Comparar o efeito de MMB versus DAN sobre o estado independente de transfusão (TI) na Semana 24 • Comparar SRR para sujeitos tratados com MMB versus DAN • Comparar os requisitos de transfusão de RBC em sujeitos tratados com MMB versus DAN • Avaliar a duração da resposta de TSS de MFSAF • Avaliar a duração do estado TI na Semana 24 • Comparar o benefício de MMB versus DAN na resposta à anemia e requisitos de transfusão • Comparar a alteração de TSS de MFSAF de linha de base na Semana 24 em sujeitos tratados com MMB versus DAN • Caracterizar a segurança de MMB • Comparar a sobrevida geral (OS) e a sobrevida livre de leucemia (LFS) de sujeitos tratados com MMB versus DAN • Avaliar a associação da exposição ao MMB (farmacocinética [PK]) com o resultado • Outros objetivos secundários, conforme definido pelo protocolo.

[0228] OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

• Avaliar o tempo de progressão esplênica para sujeitos tratados com MMB versus DAN • Outros critérios de avaliação exploratórios. PROJETO DE ENSAIO:

[0229] Este é um estudo randomizado duplo-cego para confirmar o benefício clínico diferenciado de MMB versus DAN em sujeitos que receberam anteriormente terapia com inibidor de Janus quinase (JAK) aprovada para MF por um mínimo de 90 dias, ou um mínimo de 28 dias se terapia com inibidor de JAK tiver sido complicada por necessidade de transfusão de RBC de ≥ 4 unidades em 8 semanas, ou eventos adversos (AEs) de grau 3/4 de trombocitopenia, anemia ou hematoma. Os sujeitos devem ser sintomáticos com uma TSS de MFSAF ≥ 10 na triagem e anêmicos com hemoglobina (Hgb) < 10 g/dl.

[0230] Para sujeitos com terapia com inibidor de JAK em curso na Triagem, a terapia com inibidor de JAK deve ser reduzida gradualmente ao longo de um período de pelo menos 1 semana, seguido por um intervalo de 2 semanas sem tratamento que termina antes da Randomização. Um Período de Linha de Base de 7 dias (Dias BL1 a BL7) é necessário antes da randomização, durante o qual as pontuações de sintomas diários são capturadas. Para os sujeitos que diminuíram e suspenderam seu inibidor de JAK anterior, e iniciaram este intervalo sem tratamento de 14 dias, o período de linha de base de 7 dias começa somente após 1 semana do intervalo sem tratamento ter sido concluído. O dia 1 de tratamento de estudo ocorre dentro de 3 dias após a randomização.

[0231] Os sujeitos autoadministram oralmente seu tratamento randomizado, MMB mais placebo de DAN ou DAN mais placebo de MMB.

[0232] Os sujeitos permanecem cegos à sua atribuição de tratamento aleatório, sempre que possível. Para permitir decisões sobre quais pacientes podem iniciar MMB de rótulo aberto, por exemplo, um processo de desocultamento deve ser seguido. Após a conclusão de todas as avaliações da Semana 24, os sujeitos têm a opção de receber MMB no Período de Tratamento Estendido de Rótulo Aberto, com exceção dos sujeitos que suspenderam o tratamento de estudo cego antes da conclusão da Semana 24 se o desocultamento tiver confirmado que estavam recebendo MMB. Antes da Semana 24, os sujeitos discutem com o investigador ou pessoa designada se desejam receber MMB de rótulo aberto após a conclusão da Semana 24. Com exceção dos sujeitos que foram suspensos precocemente do braço de MMB, os sujeitos podem começar o MMB de rótulo aberto nos seguintes pontos de tempo e continuar a terapia até o final da Semana 204; a) no final da Semana 24, se eles completarem o período de tratamento randomizado e todas as avaliações da Semana 24; b) no final da Semana 24 se eles suspenderem o tratamento com DAN antes do final da Semana 24, mas continuarem as avaliações do estudo e não receberem medicamentos proibidos; c) a qualquer momento durante o período de tratamento randomizado, se atenderem aos critérios definidos pelo protocolo para confirmação da progressão esplênica sintomática. O tratamento de rótulo aberto com MMB pode continuar até o final da Semana 204. A transição para um estudo de extensão de MMB, se disponível, pode ocorrer uma vez que o sujeito tenha completado pelo menos 48 semanas no estudo.

[0233] Os sujeitos randomizados para receber DAN que estão recebendo benefício clínico no final da semana 24 podem continuar a terapia com DAN de rótulo aberto até a Semana 48. A decisão de permanecer com DAN ou cruzar para o MMB deve ser feita até o final da Semana 24.

[0234] A análise do critério de avaliação primário de eficácia ocorre quando o resultado do critério de avaliação primário é determinável para todos os sujeitos, isto é, quando cada sujeito tiver concluído o Período de Tratamento Randomizado ou desistido. A participação máxima no estudo, incluindo os períodos de Triagem, Tratamento Randomizado, Tratamento Estendido de Rótulo Aberto, Acompanhamento de Segurança e

Acompanhamento de Sobrevivência é de aproximadamente 7 anos. Durante a realização do ensaio, um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) analisa o progresso provisório do ensaio clínico, dados de segurança, critérios de avaliação de eficácia crítica e faz recomendações ao patrocinador em relação à continuidade da realização do estudo. Embora solicite-se que o DMC aconselhe o patrocinador sobre a realização futura do estudo, o patrocinador mantém a autoridade de tomada de decisão final sobre todos os aspectos do estudo.

[0235] Após o período de triagem e linha de base, esse estudo começa com um período de tratamento randomizado de 24 semanas, durante o qual os dados são coletados para a análise primária de eficácia. Os sujeitos são randomizados em uma base de 2:1 (MMB mais placebo de DAN: DAN mais placebo de MMB), estratificado por TSS de MFSAF de linha de base, comprimento do baço palpável abaixo da margem costal esquerda de linha de base, unidades de RBC transfundidas no período de 8 semanas antes da randomização de linha de base, e sítio de investigação.

[0236] O tratamento cego (MMB mais placebo ou DAN mais placebo) pode ser interrompido e/ou reduzido devido à trombocitopenia, neutropenia, toxicidade não hematológica ou outras toxicidades de acordo com os critérios especificados pelo protocolo. A continuidade do tratamento com uma dose reduzida é preferível à suspensão do tratamento, no entanto, o tratamento do estudo é suspenso se a progressão da doença ou toxicidade for observada que, no julgamento do investigador, comprometa a capacidade de continuar a terapia e/ou procedimentos específicos do estudo necessários para a continuidade segura da terapia. Os sujeitos com progressão esplênica sintomática confirmada conforme definido pelo protocolo ou transformação leucêmica, suspendem o tratamento do estudo. Os sujeitos randomizados para DAN podem passar para MMB a qualquer momento durante o período de tratamento randomizado se atenderem aos critérios definidos pelo protocolo para progressão esplênica sintomática confirmada.

[0237] Se um sujeito suspender o tratamento, todas as tentativas são feitas para continuar todas as avaliações de ensaio de acordo com o Cronograma de Eventos (incluindo registro de transfusão, avaliações de sintomas e resultados relatados pelo paciente [PROs]), até o final da Semana 24 e para realizar o acompanhamento de procedimentos, incluindo visitas de acompanhamento de segurança e avaliações de acompanhamento de sobrevivência.

[0238] Somente se não for possível ou aceitável para o sujeito ou investigador que um sujeito continue as avaliações de ensaio após a suspensão do tratamento, o sujeito deve ser retirado do ensaio. METODOLOGIA: TRIAGEM E AVALIAÇÕES DE LINHA DE BASE:

[0239] As atividades de triagem começam após a obtenção do consentimento informado. As avaliações de triagem incluem um teste sérico de gravidez para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), exames laboratoriais (química, hemograma completo com diferencial e exame de urina), triagem virológica, exame físico, incluindo sinais clínicos relacionados à doença, sinais vitais, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), Avaliação de doenças do Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS ou DIPSS- plus) e estado de desempenho do EGOG (Eastern Cooperative Oncology Group). O registro de AEs e eventos adversos graves (SAEs) começa no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (ICF). O histórico médico e de medicação é registrado, incluindo o último curso de terapia com inibidor de JAK, última medição do volume do baço e melhor resposta do baço (resposta, doença estável ou progressão esplênica de acordo com os critérios do IWG) durante a terapia anterior. O registro de medicamentos concomitantes começa, incluindo o uso de um registro de analgésico narcótico concluído pelo paciente. O registro das transfusões de hemácias começa, incluindo a concentração de Hgb antes da transfusão e a documentação de se a transfusão foi dada devido a fatores, tal como sangramento clinicamente evidente ou acidente/lesão. O histórico de transfusão e as concentrações de Hgb pré-transfusão para o período de 12 semanas antes da randomização são coletados dos registros dos sujeitos. Os participantes são treinados no uso de um dispositivo ePRO fornecido aos mesmos. O dispositivo ePRO é o hardware físico usado pelo paciente para coletar dados de PRO diários em casa e também nas visitas do estudo. Para determinar a elegibilidade, o MFSAF é concluído em um único dia com o uso de um dispositivo ePRO no sítio. Por 7 dias consecutivos, imediatamente antes da Randomização, avaliações diárias de MFSAF com o uso de um dispositivo ePRO são concluídas em casa pelo sujeito para determinar a linha de base de TSS de MFSAF.

[0240] Na linha de base, um teste de gravidez de urina é realizado (para WOCBP), juntamente com testes de laboratório (química, CBC com diferencial, exame de urina e amostras de sangue para avaliações exploratórias, incluindo análises mutacionaiss), exame físico, incluindo sinais clínicos relacionados à doença, sinais vitais, estado de desempenho de ECOG e registro contínuo de AEs e SAEs, transfusões de RBC e medicações concomitantes. A medição do comprimento do baço na linha de base para estratificação é feita por palpação (ou ultrassom) como parte do exame físico.

[0241] A fim de fornecer uma avaliação de linha de base consistente de volume do baço, a imaginologia de ressonância magnética (MRI) de linha de base ou a tomografia computadorizada (CT) se um sujeito não puder fazer uma ressonância magnética, deve ser realizada dentro dos seguintes períodos de tempo: para sujeitos que recebem qualquer terapia para MF ativa conhecida por reduzir o tamanho do baço no rastreamento (incluindo inibidores de JAK), o exame deve ser realizado dentro de 1 semana antes do Dia 1 (dentro de 3 dias é preferível, se possível); para sujeitos que não recebem nenhuma terapia para MF ativa conhecida por reduzir o tamanho do baço no início do período de triagem, o exame deve ser realizado dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo (Dia 1). No entanto, os resultados da varredura não são necessários antes do início do tratamento de estudo.

[0242] A avaliação inicial do MFSAF é concluída eletronicamente com o uso de um dispositivo ePRO em casa; avaliações diárias são concluídas por 7 dias consecutivos (Dias BL1 a BL7) imediatamente antes da randomização. Se mais de 3 resultados diários de TSS de MFSAF estiverem faltando neste período de avaliação de 7 dias, a pontuação será considerada ausente e o sujeito não deverá ser randomizado. Portanto, é fundamental, se o sítio for notificado de que um sujeito perdeu um dia de MFSAF de referência, que ele imediatamente entre em contato com o sujeito e o aconselhe sobre a importância de concluir suas avaliações diárias. Se o MFSAF de linha de base for omitido devido a outros motivos que não seja a não conformidade do sujeito (por exemplo, problemas técnicos com o dispositivo ePRO), o patrocinador deverá ser contatado para orientação.

[0243] Avaliações de linha de base também são concluídas eletronicamente com o uso de um dispositivo ePRO durante a visita ao sítio para o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30), Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMIS) - Função Física, Impressão Global do Paciente de Gravidade (PGIS) e EuroQoL Five Dimension (EQ-5D). PRIMEIRO DIA DE TRATAMENTO DE ESTUDO (DIA 1):

[0244] A primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1) ocorre dentro de 3 dias após a randomização. Os sujeitos devem permanecer em observação por um mínimo de 4 horas após a primeira dose e a terapia anti- hipertensiva não deve ser tomada no dia da primeira dose até pelo menos 4 horas após a administração do tratamento de estudo. Os procedimentos de estudo no Dia 1 incluem dispensação de tratamento de estudo, exame físico, sinais vitais, ECG, estado de desempenho de ECOG e o início de registro diário de MFSAF e autoadministração diária de tratamento de estudo. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA:

[0245] A fim de avaliar o estado da transfusão, o histórico de transfusão de hemácias, incluindo a concentração de Hgb pré- transfusional, é coletado dos registros de sujeitos nas 12 semanas anteriores à randomização e em cada visita até a descontinuação. No período de tratamento randomizado, a transfusão e o registro do hemograma completo ocorrem pelo menos uma vez a cada 4 semanas, mesmo que o paciente tenha descontinuado a terapia. No Período de Tratamento Estendido de Rótulo Aberto, a transfusão e o registro de CBC completo continuam em cada visita do estudo até o final da Semana 96, ou suspensão.

[0246] Os questionários de PRO são preenchidos eletronicamente em intervalos. O MFSAF é concluído diariamente com o uso de um dispositivo ePRO durante todo o período de tratamento randomizado e nos últimos 7 dias de cada período de 4 semanas (± 7 dias) da semana 25 à semana 48 no período de tratamento estendido de rótulo aberto. Os sujeitos que suspenderam o tratamento antes da Semana 24 continuam as avaliações diárias de MFSAF até o final da Semana 24.

[0247] As avaliações clínicas, laboratoriais e de doença (incluindo o estado de desempenho de ECOG e avaliação de sintomas de MF) e o registro contínuo de transfusões de RBC são concluídos em visitas regulares.

[0248] O volume do baço é avaliado no final das Semanas 24 e 48, e conforme necessário para confirmar a progressão esplênica.

[0249] A sobrevida livre de leucemia e a OS são avaliadas durante o Acompanhamento de Sobrevivência.

[0250] Avaliações de Segurança: o registro de AEs e SAEs começa no momento da assinatura do ICF e continua até 30 dias após a última dose do tratamento de estudo. Medicações concomitantes, exames laboratoriais (química, hemograma completo com diferencial e exame de urina), testes de urina de gravidez, ECGs de 12 derivações, exames físicos (incluindo medições do comprimento do baço por palpação ou ultrassom) e sinais vitais são preenchidos nas visitas.

[0251] Avaliações exploratórias: dados exploratórios adicionais são coletados em vários momentos.

[0252] Avaliações farmacocinéticas: as amostras de sangue para análise farmacocinética são coletadas em vários momentos.

[0253] Número de Sujeitos: inicialmente 180 sujeitos, podendo ser aumentado até o máximo de 270.

DIAGNÓSTICO E CRITÉRIOS PRINCIPAIS PARA INCLUSÃO:

[0254] Sujeitos sintomáticos e anêmicos com PMF, MF pós-PV, ou MF pós-ET que foram previamente tratados com terapia com inibidor de JAK aprovada. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

1. Idade ≥ 18 anos

2. Diagnóstico confirmado de PMF de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 ou MF Pós-PV/ET de acordo com os critérios de Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas do International Working Group (IWG-MRT)

3. Sintomático, definido como uma TSS de MFSAF de ≥ 10 unidades avaliadas por uma única avaliação de MFSAF v4.0 na visita de Triagem

4. Anêmico, definido como qualquer um dos seguintes: − Para qualquer sujeito; ter recebido uma transfusão dentro de 28 dias antes do primeiro dia das avaliações de linha de base (BL1), com Hgb pré-transfusão < 10 g/dl, ou − Para sujeitos sem terapia contínua com inibidor de JAK na Triagem; Hgb < 10 g/dl durante o Período de Linha de Base (Dias BL1 a dia BL7), ou

− Para sujeitos que recebem terapia com inibidor de JAK em curso na Triagem; Hgb < 10 g/dl durante a Triagem, antes do início de redução de inibidor de JAK

5. Tratado previamente, com um inibidor de JAK aprovado para PMF ou MF Pós-PV/ET por ≥ 90 dias, ou ≥ 28 dias se a terapia com inibidor de JAK for complicada por necessidade de transfusão de RBC de ≥ 4 unidades em 8 semanas, ou AEs de Grau 3/4 de trombocitopenia, anemia ou hematoma − Os sujeitos que suspenderam a terapia com o inibidor de JAK antes da triagem não necessitam de nenhum intervalo adicional sem tratamento − Para sujeitos com terapia com inibidor de JAK em curso na Triagem, a terapia com inibidor de JAK deve ser reduzida ao longo de um período de pelo menos 1 semana, e um intervalo sem tratamento deve começar 7 dias antes do Dia BL1 (o primeiro de 7 dias consecutivos das avaliações de MFSAF de linha de base)

6. Esplenomegalia de linha de base, definida como tendo um baço palpável a ≥ 5 cm, abaixo do LCM, ou com volume ≥ 450 cm 3 na imaginologia (ultrassom, ressonância magnética ou CT são aceitáveis), avaliada durante a Triagem em qualquer ponto antes da Randomização

7. Risco alto, risco intermediário 2 ou intermediário 1, conforme definido por DIPSS ou DIPSS-plus

8. Nenhum transplante alogênico de células-tronco planejado

9. Avaliações laboratoriais aceitáveis:

ANC ≥ 0,75 × 109/l PLT ≥ 25 × 109/l Contagem de blastos < 10% periféricos ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se o fígado estiver envolvido por hematopoiese extramedular, conforme avaliado AST/SGOT e pelo investigador ou se relacionado à terapia ALT/SGPT quelante de ferro que foi iniciada nos 60 dias anteriores) Depuração de ≥ 30 ml/min (de acordo com cálculo de Cockcroft- creatinina Gault) calculada Bilirrubina direta ≤ 2,0 × ULN ANC = contagem absoluta de neutrófilos, ALT/SGPT = alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica, AST/SGOT = alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética, PLT = contagem de plaquetas

10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

11. Expectativa de vida > 24 semanas

12. Capaz de compreender e disposto a assinar o ICF

13. Disposto e capaz de completar avaliações de PRO com o uso de um dispositivo ePRO de acordo com o protocolo

14. WOCBP, homens com parceiras com potencial para engravidar e sujeitos com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em seguir os requisitos contraceptivos do protocolo de ensaio clínico, em vigor desde a primeira administração de MMB, durante todo o ensaio e por 6 meses após a última dose de MMB. CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Uso dos seguintes tratamentos dentro dos períodos de tempo observados (critérios a i): a. MMB a qualquer momento b. Terapia com inibidor de JAK dentro de 2 semanas antes da Randomização (consultar o critério de inclusão n o. 5)

c. Terapia anti-MF ativa dentro de 2 semanas antes da Randomização. Cuidados de suporte incluindo esteroides para indicações de não MF podem ser usados d. Indutores de citocromo potente P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 1 semana antes da Randomização e. Agente investigativo nas 4 semanas antes da Randomização f. Agente estimulador de eritropoiese (ESA) dentro de 4 semanas antes da Randomização g. Danazol dentro de 3 meses antes da Randomização h. Irradiação esplênica dentro de 3 meses antes da Randomização i. Tratamento atual com sinvastatina, atorvastatina, lovastatina ou rosuvastatina

2. Histórico de câncer de próstata, com exceção de câncer de próstata localizado que foi tratado cirurgicamente ou por radioterapia com intenção curativa e presumivelmente curado

3. Antígeno específico de próstata (PSA) > 4 ng/ml

4. Inadequado para medições de volume do baço devido à esplenectomia anterior ou relutante ou incapaz de se submeter a uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada para medição do volume do baço

5. Qualquer um dos seguintes (critérios a k): a. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas sem limitação: infecção não controlada ativa (sujeitos que recebem tratamento ambulatorial antibacteriano e/ou antiviral para infecção que está sob controle ou como profilaxia de infecção podem ser incluídos no ensaio) b. Evento de sangramento ativo ou crônico significativo ≥ Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0, dentro de 4 semanas antes da Randomização c. Angina pectoris instável nos 6 meses antes da Randomização d. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática nos 6 meses antes da Randomização e. Arritmia cardíaca não controlada dentro de 6 meses antes da Randomização f. Intervalo de QTcF > 500 ms, a menos que seja atribuído a bloqueio de ramo de feixe g. Trombose progressiva atual apesar de tratamento h. Histórico de porfiria i. Pontuação de Child-Pugh ≥ 10 j. Doença psiquiátrica, situação social ou qualquer outra condição que limite a conformidade com os requisitos de ensaio ou possa interferir na interpretação dos resultados do estudo, conforme julgado pelo investigador ou patrocinador k. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir as restrições do protocolo sobre a terapia de MF e outras medicações antes do tratamento de estudo e durante o mesmo

6. Sujeitos com uma doença maligna anterior ou concomitante, cujo histórico natural ou tratamento tem um potencial significativo para interferir na segurança ou avaliação de eficácia do regime de investigação

7. Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, ou anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal

8. Estado positivo conhecido para HIV

9. Infecção de hepatite A, B ou C viral ativa ou aguda crônica, ou portador de hepatite B ou C (teste obrigatório para hepatite B e C)

10. Toxicidades não hematológicas não resolvidas de terapias anteriores que são > Grau 1 por CTCAE v5.0

11. Presença de neuropatia periférica ≥ Grau 2 por CTCAE v5.0

12. Mulheres que já estão grávidas ou amamentando

13. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida a MMB ou DAN, seus metabólitos ou excipientes de formulação.

14. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose- galactose. Observação: as cápsulas de DAN contêm lactose. PRODUTO EM INVESTIGAÇÃO, TERAPIA DE REFERÊNCIA, E DOSAGEM E MODO DE ADMINISTRAÇÃO DE PLACEBO:

[0255] MMB mais placebo de DAN ou DAN mais placebo de MMB é autoadministrado por via oral, independentemente da alimentação, aproximadamente na mesma hora todos os dias. A dose inicial de MMB é de 200 mg; de preferência, administrada pela manhã. A dose inicial de DAN é a dose diária total de 600 mg. O tratamento cego e o tratamento de rótulo aberto com MMB ou DAN podem ser reduzidos, se apropriado, e interrompidos e/ou reduzidos devido à trombocitopenia, neutropenia ou outras toxicidades de acordo com os critérios especificados pelo protocolo.

[0256] A dose inicial de MMB neste estudo é de 200 mg. Essa dose resultou em melhorias clínicas em esplenomegalia, sintomas constitucionais e benefício da anemia, e foi bem tolerada por um período de uso prolongado, sem preocupações significativas de segurança relacionadas aos fármacos observadas nos estudos SIMPLIFY de Fase 3. A dose inicial de DAN neste estudo é a dose diária total de 600 mg. Os sujeitos que continuam o tratamento com DAN de rótulo aberto até a Semana 48 recebem uma dose reduzida de 400 mg de dose diária total, e pode ser progressivamente reduzida à dose mínima necessária para manter a resposta. A dose de tratamento de estudo é reduzida devido às toxicidades relacionadas ao tratamento. DURAÇÃO DO TRATAMENTO:

[0257] O Período de Tratamento Randomizado tem duração de 24 semanas. O tratamento estendido de rótulo aberto com MMB (para aqueles randomizados para MMB) ou que cruzou para o tratamento com MMB (para aqueles randomizados para receber DAN) pode continuar até o final da Semana 204, isto é, um período total de tratamento de aproximadamente 4 anos. A participação máxima no ensaio incluindo os períodos de Triagem, Tratamento Randomizado, Tratamento de Rótulo Aberto Estendido e Acompanhamento é de aproximadamente 7 anos.

[0258] A transição para um estudo de extensão de MMB, se disponível, pode ocorrer uma vez que o sujeito tenha completado pelo menos 48 semanas no estudo. CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO: CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO PRIMÁRIO:

[0259] A taxa de resposta de TSS de MFSAF na Semana 24. A taxa de resposta de TSS é definida como a proporção de sujeitos que alcançam uma redução ≥ 50% em TSS ao longo dos 28 dias imediatamente anteriores ao final da Semana 24 em comparação com a linha de base.

TABELA 17: OBJETIVO E CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO PRIMÁRIOS Objetivo Primário Critério de Avaliação Primário Determinar a eficácia do MMB Diferença na taxa de resposta de TSS de versus DAN avaliada pela MFSAF na Semana 24. A resposta à TSS melhora em TSS de MFSAF em é definida como a proporção de sujeitos sujeitos com PMF, MF pós-PV ou que alcançam uma redução ≥ 50% em MF pós-ET que foram TSS ao longo dos 28 dias imediatamente previamente tratados com terapia anteriores ao final da Semana 24 em com inibidor de JAK aprovado comparação com a linha de base

CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO SECUNDÁRIOS (RESUMIDOS):

[0260] Proporção de sujeitos com estado de TI no final da Semana 24; definido como não requerendo transfusão de RBC (exceto no caso de sangramento clinicamente evidente) por ≥ 12 semanas imediatamente antes do final da Semana 24, com nível de Hgb ≥ 8 g/dl. Avaliada em todos os sujeitos

[0261] SRR; definida como a proporção de sujeitos que apresentam resposta esplênica (redução no volume do baço ≥ 35% de linha de base) no final da Semana 24

[0262] Outros critérios de avaliação secundários incluem: medições de benefício de anemia e duração de resposta, alteração média de TSS de MFSAF de linha de base, avaliações de segurança, análises de sobrevivência, alteração de linha de base em PROs e concentração plasmática de MMB.

CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO EXPLORATÓRIOS (RESUMIDOS):

[0263] Os critérios de avaliação exploratórios incluem o tempo de progressão esplênica e outros critérios de avaliação. DEFINIÇÕES:

[0264] Pontuação Total de Sintomas do Formulário de Avaliação de Sintomas de Mielofibrose (TSS de MFSAF): Sintomático: TSS de MFSAF de ≥ 10 unidades avaliadas por MFSAF v4.0 na visita de Triagem. TSS de MFSAF de linha de base: média de TSS de MFSAF diária para o período de 7 dias consecutivos (Dias BL1 a BL7) imediatamente antes da Randomização. Resposta de TSS e MFSAF: ≥ 50% de redução em TSS de MFSAF na Semana 24, isto é, a média da TSS diária do período consecutivo de 28 dias antes do final da Semana 24, em comparação com a linha de base.

[0265] Resposta e Progressão Esplênicas: Resposta esplênica: ≥ 35% de redução de volume do baço de linha de base.

Progressão esplênica confirmada: definida como atendendo a ambos os seguintes critérios: • Piora de saciedade precoce com perda de peso ≥ Grau 2 (isto é, ≥ 10% de linha de base), ou piora da dor esplênica sustentada após: − 2 semanas consecutivas de medicação narcótica para dor diária, ou − ≥ 50% de aumento de linha de base na dose diária de medicação narcótica para dor. • Aumento do volume do baço ≥ 15% de linha de base (imaginologia de ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [CT] adicionais são realizadas para confirmar a progressão esplênica). ANEMIA: Anêmico: definido para o propósito de elegibilidade de estudo como qualquer um dos seguintes: • Para qualquer sujeito; ter recebido uma transfusão dentro de 28 dias antes do primeiro dia das avaliações de linha de base (BL1), com Hgb pré-transfusão < 10 g/dl, ou • Para sujeitos sem terapia contínua com inibidor de JAK na Triagem; Hgb < 10 g/dl durante o Período de Linha de Base (Dias BL1 a dia BL7), ou • Para sujeitos que recebem terapia com inibidor de JAK em curso na Triagem; Hgb < 10 g/dl durante a Triagem, antes do início de redução de inibidor de JAK Nível de Hgb de linha de base: última Hgb observada antes da Randomização, a menos que uma transfusão de RBC tenha sido recebida dentro de 28 dias, caso em que o valor de Hgb pré-transfusão (até 7 dias antes da transfusão) é usado.

Necessidade de transfusão de RBC de linha de base: número de unidades de transfusão de RBC necessárias por mês; determinado a partir do número de transfusões de RBC administradas no período de 8 semanas antes da Randomização (observação: o histórico de transfusões é coletado para o período de 12 semanas antes da Randomização). Independente de transfusão (TI): não necessita de transfusão de RBC (exceto no caso de sangramento clinicamente evidente) por ≥ 12 semanas, com nível de Hgb ≥ 8 g/dl.

Dependente de transfusão (TD): necessita de transfusão de RBC ≥ 4 unidades nas 8 semanas anteriores à Randomização.

Apenas transfusões de RBC administradas quando os níveis de Hgb são ≤ 9,5 g/dl são contadas para TD.

As transfusões de RBC dadas para sangramento clinicamente evidente ou acidente/lesão (conforme avaliado pelo investigador) não são contadas para TD.

Necessita de transfusão (TR): não atende aos critérios de TD ou TI.

Duração de resposta de TI: o número de dias desde o primeiro dia do período de 12 semanas durante o qual o estado de TI foi estabelecido, até a primeira transfusão de RBC (exceto no caso de sangramento clinicamente evidente) ou nível de Hgb < 8 g/dl.

Conversão para o estado de TI: para sujeitos que eram TD ou TR na linha de base, perda da necessidade de transfusão de RBC (exceto no caso de sangramento clinicamente evidente) por ≥ 12 semanas, com nível de Hgb ≥ 8 g/dl.

Conversão para o estado de TD: para sujeitos que eram TI ou TR na linha de base, o desenvolvimento de um requisito para ≥ 4 unidades de RBC em um período de 8 semanas antes da Semana 24 (e Semana 48 para o braço de MMB).

Taxa de transfusão de RBC: o número médio de unidades de RBC por mês não associado a sangramento clinicamente evidente ou acidente/lesão. TRANSFORMAÇÃO LEUCÊMICA: Transformação leucêmica: uma contagem de blastos na medula óssea ≥ 20% ou teor de blastos no sangue periférico ≥ 20% associado a uma contagem absoluta de blastos de ≥ 1 × 109/l que dura ≥ 2 semanas.

CRITÉRIOS PARA AJUSTE OU INTERRUPÇÃO DE DOSES

[0266] Tratamento cego (MMB plus placebo ou DAN mais placebo) e o tratamento de rótulo aberto com MMB ou DAN é interrompido e/ou reduzido devido à trombocitopenia, neutropenia ou outras toxicidades. Durante o período de tratamento randomizado, as doses de ambos os componentes do tratamento de estudo, isto é, MMB mais placebo ou DAN mais placebo, são reduzidas em caso de toxicidade de acordo com os critérios especificados pelo protocolo abaixo.

[0267] A continuação do tratamento de estudo com uma dose reduzida é preferível à suspensão do tratamento. A redução de dose é por decréscimos sequenciais da dose, exceto no caso de toxicidades não hematológicas ou outras toxicidades. O tratamento pode ser interrompido por até 28 dias, incluindo redução gradual, e reiniciado conforme descrito nas seções a seguir. Se a toxicidade persistir além de 28 dias, o tratamento poderá ser reiniciado após a aprovação do patrocinador. Se a toxicidade reaparecer, interrupções adicionais do tratamento poderão ser feitas e reduções sequenciais da dose poderão ser aplicadas se o tratamento for reiniciado. O reescalonamento é permitido após a resolução de toxicidade ou retorno ao grau de linha de base.

TABELA 18: REDUÇÃO DA DOSE DE TRATAMENTO DE ESTUDO Dose diária total de MMB Dose diária total de DAN (mg) (mg) Dose inicial 200 600 (mg/dia) Redução de dose 150 400 1 Redução de dose 100 300 2 Redução de dose 50 200 3

AJUSTES DE DOSE PARA TROMBOCITOPENIA

[0268] As contagens de plaquetas são monitoradas ao longo do estudo e a dose do tratamento do estudo é ajustada com base no grau de trombocitopenia. O reescalonamento é permitido após a resolução de toxicidade ou retorno ao grau de linha de base, a critério do investigador. PROGRESSÃO ESPLÊNICA, TRANSFORMAÇÃO

LEUCÊMICA E PROGRESSÃO DA DOENÇA

[0269] Os sujeitos com progressão esplênica sintomática ou transformação leucêmica confirmadas suspendem o tratamento de estudo. Os sujeitos randomizados para DAN que suspendem devido à progressão esplênica sintomática confirmada podem passar para o tratamento de rótulo aberto com MMB.

[0270] O tratamento de estudo é suspenso se a progressão da doença ou toxicidade for observada que, no julgamento do investigador, comprometa a capacidade de continuar a terapia e/ou procedimentos específicos de ensaio necessários para a continuidade segura de terapia.

TRATAMENTO DE ESTUDO CRUZADO

[0271] Antes da Semana 24, os sujeitos discutem com o investigador ou pessoa designada se desejam receber MMB de rótulo aberto após concluir todas as avaliações da Semana 24. Após a conclusão de todas as avaliações da Semana 24, os sujeitos podem receber MMB no Período de Tratamento Estendido de Rótulo Aberto, desde que não sejam impedidos de fazê-lo de acordo com os critérios de ensaio.

[0272] Os sujeitos que desejam e são capazes de receber MMB de rótulo aberto podem começar com MMB de rótulo aberto posteriormente e continuar a terapia até o final da Semana 204: • No final da Semana 24, se os mesmos concluírem o período de tratamento randomizado e todas as avaliações da Semana 24. • No final da Semana 24, se os mesmos suspenderem o tratamento com DAN antes do final da Semana 24, mas continuarem as avaliações de estudo e não receberem medicamentos proibidos • A qualquer momento durante o período de tratamento randomizado, se atenderem aos critérios definidos pelo protocolo para progressão esplênica sintomática e se for confirmado que estavam recebendo tratamento randomizado com DAN de acordo com o processo de desocultamento.

[0273] Na conclusão do Período de Tratamento Randomizado, incluindo todas as avaliações da Semana 24, os sujeitos que escolherem receber MMB de rótulo aberto, e não forem impedidos por protocolo de fazê-lo, começam o tratamento com a dose inicial de 200 mg, a menos que durante o Período de Tratamento Randomizado a dose de tratamento de estudo tenha sido reduzida por suspeita de toxicidade associada ao MMB. O reescalonamento de dose é permitido após a resolução de toxicidade ou retorno ao grau de linha de base, a critério do investigador, para uma dose diária máxima de 200 mg de MMB.

[0274] Os sujeitos randomizados para receber DAN que estejam recebendo benefício clínico no final da Semana 24 e não passem para MMB podem continuar a terapia com DAN de rótulo aberto até a Semana 48 com uma dose diária total máxima de 400 mg. Os sujeitos que receberam uma dose reduzida de DAN durante o período de tratamento randomizado devem permanecer com a dose reduzida. Durante o tratamento de rótulo aberto com DAN, a dose pode ser progressivamente reduzida até a dose mínima necessária para manter a resposta. Os sujeitos que optaram por não continuar com MMB ou DAN de rótulo aberto suspendem o tratamento de estudo.

[0275] O ensaio MOMENTUM é um estudo randomizado, duplo-cego, de Fase 3 para avaliar a atividade de momelotinibe (MMB) versus danazol (DAN) em sujeitos sintomáticos anêmicos com Mielofibrose Primária (PMF), Mielofibrose Pós-Policitemia Vera (PV), ou Mielofibrose pós-trombocitemia essencial (TE) que foram previamente tratados com terapia com inibidor de JAK (ensaio MOMENTUM). Os resultados do estudo de Fase 3 confirmam benefícios clínicos de MMB (por exemplo, conforme descrito acima) em redução de carga de transfusão e sintomas constitucionais, esplenomegalia e anemia. As associações entre o benefício de anemia e as medições de benefícios clínicos relatadas pelo paciente são confirmadas pelos resultados do estudo de Fase 3.

[0276] Embora a invenção acima mencionada tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é prontamente evidente para aqueles de habilidade comum na técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que determinadas alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar da essência ou do escopo das reivindicações anexas.

[0277] Consequentemente, o acima exposto ilustra apenas os princípios da invenção. Será observado que aqueles versados na técnica serão capazes de conceber vários arranjos que, embora não explicitamente descritos ou mostrados no presente documento, incorporam os princípios da invenção e estão incluídos dentro de sua essência e seu escopo. Além disso, todos os exemplos e linguagem condicional citados no presente documento se destinam principalmente a ajudar o leitor na compreensão dos princípios da invenção e dos conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a tais exemplos e condições especificamente citados. Além disso, todas as declarações do presente documento que citam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos dos mesmos, se destinam a abranger seus equivalentes estruturais e funcionais. Além disso, pretende-se que tais equivalentes incluam tanto os equivalentes atualmente conhecidos quanto os equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que desempenhem a mesma função, independentemente da estrutura. Além disso, nada divulgado neste documento se destina a ser dedicado ao público, independentemente de tal divulgação ser explicitamente citada nas reivindicações.

[0278] O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado às modalidades exemplificativas mostradas e descritas no presente documento. Em vez disso, o escopo e a essência da presente invenção são incorporados pelas reivindicações anexas. Nas reivindicações, 35 U.S.C. §112(f) ou 35 U.S.C. §112(6) é expressamente definido como sendo citado para uma limitação na reivindicação apenas quando a frase exata “meios para” ou a frase exata “etapa para” for recitada no início de tal limitação na reivindicação; se tal frase exata não for usada em uma limitação na reivindicação, então 35 U.S.C. § 112 (f) ou 35 U.S.C. §112 (6) não será citado.

Claims (66)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar mielofibrose em um sujeito, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito identificado como tendo (i) mielofibrose e (ii) uma contagem de plaquetas inferior a 150 x 109/l.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas inferior a 100 x 109/l.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sujeito é identificado como tendo uma contagem de plaquetas inferior a 50 x 109/l.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a contagem de plaquetas é uma contagem de plaquetas de linha de base determinada dentro de uma semana antes do início da terapia com momelotinibe, em que o sujeito não foi tratado com terapia com inibidor de JAK anterior por pelo menos 2 semanas antes de terapia com momelotinibe.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa anterior de determinação do nível de plaquetas em uma amostra de um sujeito com mielofibrose.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com um inibidor de JAK.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com ruxolitinibe.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano adulto que teve uma resposta inadequada ou é intolerante a ruxolitinibe.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sujeito não respondeu ou parou de responder à terapia anterior com ruxolitinibe.

10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com fedratinibe.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um ser humano adulto que teve uma resposta inadequada ou é intolerante a fedratinibe.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sujeito não respondeu ou deixou de responder à terapia com fedratinibe.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sujeito nunca foi exposto à terapia com inibidor de JAK.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose de risco intermediário ou alto.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose de risco intermediário 2 ou alto.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária (PMF).

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera ou pós-trombocitemia essencial (MF Pós- PV/ET).

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o sal de dicloridrato de momelotinibe.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é uma forma cristalina que compreende cristais com parâmetros de célula unitária em T = -173,15 °C (100 °K) de: a = 10,2837 (6) Å, b = 10,4981 (6) Å, c = 11,5143 (7) Å, α = 83,297 (2)°, β = 87,649 (2)°, y = 67,445 (2)°, e um grupo espacial P-1 triclínico.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente conforme estabelecido na Figura 19.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) como tendo picos em cerca de 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° e 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente conforme estabelecido na Figura 22.

25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de sorção de vapor dinâmica (DVS) substancialmente conforme estabelecido na Figura 28.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado diariamente.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz está entre 50 mg/dia e 200 mg/dia.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de 200 mg/dia.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é 150 mg/dia.

32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de 100 mg/dia.

33. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de 50 mg/dia.

34. Método para tratar mielofibrose em um sujeito, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um sujeito com mielofibrose uma dose estável terapeuticamente eficaz de momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um período de tratamento de uma pluralidade de semanas, em que o sujeito é avaliado como mantendo uma contagem de plaquetas acima de um limiar predeterminado de contagem de plaquetas durante o período de tratamento.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dose estável é de 200 mg/dia.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral.

37. Método, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez ao dia.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com um inibidor de JAK.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com ruxolitinibe.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um ser humano adulto que teve uma resposta inadequada ou é intolerante a ruxolitinibe.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o sujeito não respondeu ou parou de responder à terapia anterior com ruxolitinibe.

42. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com fedratinibe.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um ser humano adulto que teve uma resposta inadequada ou é intolerante a fedratinibe.

44. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sujeito não respondeu ou deixou de responder à terapia com fedratinibe.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que o sujeito nunca foi exposto à terapia com inibidor de JAK.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 45, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose de risco intermediário ou alto.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose de risco intermediário 2 ou alto.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 47, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária (PMF).

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 47, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera ou pós-trombocitemia essencial.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 49, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o sal de dicloridrato de momelotinibe.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o momelotinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é uma forma cristalina que compreende cristais com parâmetros de célula unitária em T = -173,15 °C (100 °K) de: a = 10,2837 (6) Å, b = 10,4981 (6) Å, c = 11,5143 (7) Å, α = 83,297 (2)°, β = 87,649 (2)°, y = 67,445 (2)°, e um grupo espacial P-1 triclínico.

54. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente conforme estabelecido na Figura 19.

55. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) como tendo picos em cerca de 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° e 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

56. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente conforme estabelecido na Figura 22.

57. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a Forma II de mono-hidrato de dicloridrato de momelotinibe é caracterizada por um padrão de sorção de vapor dinâmica (DVS) substancialmente conforme estabelecido na Figura 28.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 57, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas superior a um limiar de contagem de plaquetas de 50 x 109/l ou mais durante o período de tratamento.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 57, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas superior a um limiar de contagem de plaquetas de 100 x 109/l ou mais durante o período de tratamento.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 59, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas durante o período de tratamento que é inferior a 150 x 109/l.

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 59, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas superior a um limiar de contagem de plaquetas de 150 x 109/l ou mais durante o período de tratamento.

62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas acima de um limiar de contagem de plaquetas de 200 x 10 9/l ou mais durante o período de tratamento.

63. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o sujeito mantém uma contagem de plaquetas acima de um limiar de contagem de plaquetas de 250 x 10 9/l ou mais durante o período de tratamento.

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 63, caracterizado pelo fato de que o período de tratamento de uma pluralidade de semanas é de 12 semanas ou mais.

65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o período de tratamento de uma pluralidade de semanas é de 24 semanas ou mais.

66. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o período de tratamento de uma pluralidade de semanas é de 36 semanas ou mais.