CN117794545A - 骨髓纤维化的治疗中的生物标志物和患者选择 - Google Patents

骨髓纤维化的治疗中的生物标志物和患者选择 Download PDF

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Abstract

通过选择患者特异性治疗方法，可以改善骨髓纤维化患者的输血非依赖性和总体存活。患者的基线铁蛋白水平可以用作选择一线治疗的生物标志物。治疗期间患者的铁蛋白水平可以告知关于终止治疗或改变治疗以维持输血依赖性和/或将患者从输血需要的或输血依赖的转变至输血非依赖的决定。

Description

骨髓纤维化的治疗中的生物标志物和患者选择
发明领域
本发明涉及使用在骨髓纤维化治疗之前和期间的受试者的铁蛋白水平来选择用于骨髓纤维化的一线治疗和/或二线治疗的方法。特别地，患者的铁蛋白水平提供了生物标志物，其可以用于确定何时应使用莫洛替尼(momelotinib)治疗患者，该莫洛替尼是已知的治疗贫血并帮助患者获得或维持输血非依赖性的化合物。
发明背景
骨髓纤维化(MF)是影响全球大约40,000至50,000名患者的疾病，其中70-80％的患者被归类为中度风险至高度风险MF患者。所有MF患者的中位存活约为6年，但对于归类为中度2级风险或高度风险MF的患者生存期相当差，分别在4年和2.25年。
骨髓纤维化可能作为原发性MF(PMF)从头发生，也可能源于现存的骨髓增生性赘生物(MPN)、原发性真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。一旦这些病况达到明显的纤维化阶段，它们在临床上几乎无法区分。
MF的三种主要疾病表现是(1)贫血，常与血小板减少或其他血细胞减少相关联；(2)全身症状，诸如疲劳、夜间盗汗、发热、恶病质、骨痛、瘙痒和体重减轻；以及(3)主要是脾的，少数是肝的髓外造血导致的脏器肿大，这可以造成常见的相关联的症状，诸如腹胀和疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻。
鲁索替尼(Ruxolitinib)(RUX)是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，用于治疗中度风险和高度风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。鲁索替尼用于治疗大约70％的目前的患者，但未获批准用于患有重度血小板减少症的患者。
贫血和输血依赖性与骨髓纤维化患者的降低的总体存活相关联。大约60％的患有骨髓纤维化(MF)的患者是贫血的，并且45％在诊断的1年之内是输血依赖的，其中大多数随着时间的推移发展出输血依赖性。[Pardanani等人2013Am.J.Hematol.88(4)pp.312-316]提高的铁调素、中度至重度贫血和输血依赖性是MF的负面预后因素，影响总体存活(OS)和生活质量。[Nicolosi等人2018Leukemia 32(5)pp.1254-1258]
获批的JAK抑制剂(JAKi)提供了脾和症状改善，但通常是骨髓抑制的，并且不能解决输血依赖性(TD)。莫洛替尼(Momelotinib)(MMB)是有效的JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂，如此前进行的3期SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验中所证明的，其具有针对MF中的贫血、症状和脾肿大的临床活性。SIMPLIFY 1(S1)试验在未经JAKi的患者中比较了MMB和鲁索替尼(RUX)(NCT01969838)。[Mesa等人2017J.of Clin.Onc.35(34)pp.3844-3850]SIMPLIFY 2(S2)试验在经过先前的RUX疗法的患者中比较了MMB与最佳可用疗法(BAT；88％的患者中的RUX)(NCT02101268)。[Harrison等人2018Lancet.5(2)pp.e73-e81]
对于未经JAKi的患者和此前经过RUX治疗的患者，已经证明MMB在与RUX的直接比较中的贫血益处。临床前和临床转化研究已证明MMB的解决贫血和输血依赖性的能力在机制上与其对ACVR1/ALK2介导的铁调素产生的差异性抑制有关[Asshoff等人2017Blood.129(13)pp.1923-1830和Oh等人2020Blood Adv.4(18)pp.4282-4291]。
输血非依赖性，并且尤其是治疗的第24周时的输血非依赖性，与骨髓纤维化患者的改善的总体存活相关联。存在对确定或估计骨髓纤维化患者中的第24周输血非依赖性响应的方法以及将提供第24周输血非依赖性响应的治疗患有骨髓纤维化的患者的方法的需要。
发明内容
根据本说明书，提供了以下实施方案。
实施方案1是治疗受试者中的骨髓纤维化的方法，所述方法包括：
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至鉴定为(i)患有骨髓纤维化并(ii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者。
实施方案2是实施方案1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于90ng/mL且小于650ng/mL的铁蛋白水平。
实施方案3是实施方案1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
实施方案4是实施方案3所述的方法，其进一步包括将治疗有效量的第二治疗剂施用至所述受试者。
实施方案5是实施方案1至4中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平。
实施方案6是实施方案1至5中任一项所述的方法，其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
实施方案7是实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为12周或更长。
实施方案8是实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为24周或更长。
实施方案9是实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为36周或更长。
实施方案10是实施方案1至9中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
实施方案11是实施方案10的方法，其中每周一次测量受试者的样品中的铁蛋白水平。
实施方案12是实施方案10或11的方法，其中受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。
实施方案13是实施方案10或11的方法，其中受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。
实施方案14是实施方案10或11的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤。
实施方案15是实施方案10或11的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括以下步骤：
终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，其包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
实施方案16是实施方案12至15中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL。
实施方案17是实施方案12至15中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
实施方案18是维持正在治疗骨髓纤维化的受试者中的输血非依赖性的方法，所述方法包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化、(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
实施方案19是将正在治疗骨髓纤维化的受试者从输血需要的或从输血依赖的转变至输血非依赖的的方法，所述方法包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
实施方案20是实施方案18或19的方法，其中所述JAK抑制剂选自莫洛替尼或其药学上可接受的盐、鲁索替尼或菲达替尼。
实施方案21是实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐或鲁索替尼。
实施方案22是实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是鲁索替尼。
实施方案23是实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案24是实施方案4或18至23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是BET蛋白抑制剂，或是BRD4抑制剂。
实施方案25是实施方案24的方法，其中所述第二治疗剂选自GSK2820151、GSK525762、GS-5829、RO6870810(IV)、BAY1238097、CC-90010、BMS-986158、1NCB054329、1NCB057643、ODM-207、AZD5153、FT-1101、ABBV-744、ABBV-075、PLX51107、BI894999、OTX015/MK8628、ZEN003694、RVX-000222、CPI-0610、阿帕他隆(apabetalone)和菲达替尼。
实施方案26是治疗或预防正在治疗骨髓纤维化的受试者中的贫血的方法，包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)患有贫血或有风险成为贫血，并且(iii)具有大于或等于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案27是实施方案18至26中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平的较早步骤。
实施方案28是实施方案18至27中任一项所述的方法，其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
实施方案29是实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为12周或更长。
实施方案30是实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为24周或更长。
实施方案31是实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为36周或更长。
实施方案32是实施方案18至31中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
实施方案33是实施方案32的方法，其中每周测量受试者样品中的铁蛋白水平。
实施方案34是实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。
实施方案35是实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。
实施方案36是实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用JAK抑制剂或所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤。
实施方案37是实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步以下步骤：
终止施用所述JAK抑制剂或莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
实施方案38是实施方案34至37中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL。
实施方案39是实施方案34至37中任一项的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
实施方案40是实施方案1至39中任一项的方法，其中所述受试者是人。
实施方案41是实施方案1至40中任一项的方法，其中所述受试者是成年人。
实施方案42是实施方案1至41中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用莫洛替尼以外的JAK抑制剂疗法进行治疗。
实施方案43是实施方案42的方法，其中所述受试者先前已经用鲁索替尼进行治疗。
实施方案44是实施方案42或43的方法，其中所述受试者对鲁索替尼响应不足或不耐受。
实施方案45是实施方案42至44中任一项的方法，其中所述受试者对先前的鲁索替尼疗法没有响应或停止响应。
实施方案46是实施方案1至41中任一项的方法，其中所述受试者未经JAK抑制剂疗法。
实施方案47是实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐。
实施方案48是实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐一水合物。
实施方案49是实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐一水合物形式II。
实施方案50是实施方案1至49中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐以药学上可接受的组合物提供。
实施方案51是实施方案1至50中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在50mg/天和200mg/天之间。
实施方案52是实施方案51的方法，其中所述治疗有效量是200mg/天，或150mg/天，或100mg/天，或50mg/天。
实施方案53是实施方案1至52中任一项的方法，其中口服施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案54是实施方案1至53中任一项的方法，其中每天施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案55是实施方案54的方法，其中每天一次施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
本公开的进一步的方面是莫洛替尼，其用于本文公开的治疗方法。本公开的另一个方面是莫洛替尼在制备用于本文公开的治疗方法中的药物中的用途。另外的目的和优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中理解，或可以通过实践学习。这些目的和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，上述的一般描述和以下的详细描述两者都仅是示例性和说明性的，并且不是对权利要求的限制。
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图，说明了一个(多个)实施方案，并且连同说明书一起用于解释本文所述的原理。
附图简述
图1显示了来自SIMPLIFY-1试验的结果。与用鲁索替尼(RUX)治疗的受试者相比，用莫洛替尼(MMB)治疗的受试者中的第24周输血非依赖性率，其中受试者按照血小板计数(PLT)小于150×109/L、小于300×109/L，以及大于300×109/L分组。
图2显示了来自SIMPLIFY-1试验的结果。显示了与用鲁索替尼治疗的受试者相比，用莫洛替尼治疗的受试者中的第24周输血非依赖性率，其中受试者用血红蛋白水平(Hgb)小于8g/dL、小于10g/dL、小于12g/dL、小于14g/dL和大于14g/dL进行分组。
图3显示了来自SIMPLIFY-1试验的结果。显示了与用鲁索替尼治疗的受试者相比，用莫洛替尼治疗的受试者中的第24周输血非依赖性率，其中受试者按照输血非依赖的(TI)、输血需要的(TR)和输血依赖的(TD)进行分组。
图4比较了SIMPLIFY-1试验中单独用MMB治疗后或用RUX首次治疗并交叉至用MMB治疗后的骨髓纤维化受试者存活的百分比。
图5比较了SIMPLIFY-2试验中单独用MMB治疗后或用最佳可用疗法(BAT)，RUX首次治疗并交叉至用MMB治疗后的骨髓纤维化受试者存活的百分比。
图6显示了SIMPLIFY-1试验中按照第24周TI响应随机化至MMB的所有患者的总体存活。该图显示了MMB随机化后随着时间的推移输血非依赖的响应者骨髓纤维化受试者的存活率与输血非依赖的非响应者骨髓纤维化受试者的存活率。
图7显示了SIMPLIFY-1试验中按照第24周TI响应随机化至MMB的贫血的患者的总体存活。该图比较了MMB随机化后随着时间的推移输血非依赖的响应者骨髓纤维化受试者的存活率与输血非依赖的非响应者骨髓纤维化受试者的存活率。
图8显示了SIMPLIFY-2试验中按照第24周TI响应随机化至MMB的所有患者的总体存活。该图比较了MMB随机化后随着时间的推移输血非依赖的响应者骨髓纤维化受试者的存活率与输血非依赖的非响应者骨髓纤维化受试者的存活率。
图9显示了SIMPLIFY-1试验中按照第24周脾响应随机化至MMB的脾响应者患者的总体存活。该图比较了随着时间的推移所有脾响应者骨髓纤维化受试者的存活率与脾非响应者骨髓纤维化受试者的存活率。
图10显示了SIMPLIFY-1试验中按照第24周症状响应随机化至MMB的症状响应者(TSS)患者的总体存活。该图比较了随着时间的推移所有症状响应者骨髓纤维化受试者的存活率与症状非响应者骨髓纤维化受试者的存活率。
图11显示了“1672研究”中24周的治疗期间，输血非依赖的响应者受试者与输血非依赖的非响应者受试者的平均铁蛋白水平。
图12显示了来自SIMPLIFY-1的MMB受试者中的基线铁蛋白和按照第24周时输血非依赖性响应的第12周时相比于基线的变化。
图13显示了来自SIMPLIFY-1的RUX受试者中的基线铁蛋白和按照第24周时输血非依赖性响应的第12周时相比于基线的变化。
图14显示了SIMPLIFY-1试验受试者中按照基线铁蛋白水平的第24周时输血非依赖性响应。
图15显示了SIMPLIFY-2试验受试者中按照基线铁蛋白水平的第24周时输血非依赖性响应。
发明描述
I.定义
应当理解，本发明不限于所述的特定实施方案，因此当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，而不是旨在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。
当提供数值范围的时，应当理解，除非上下文另有明确规定，在该范围的上限和下限之间以及该所述范围中的任何其他所述值或中间值之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，都涵盖在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内并且也涵盖在本发明之内，但受到所述范围中任何特定地排除的限制的影响。在规定范围包括上下限的一者或两者时，排除这些所包括的限的任一个或两个的范围也包括在本发明中。
本文中呈现了某些范围，其具有前面带有术语“约”的数值。本文使用术语“约”来为其所在前的确切数字以及接近或近似该术语所在前的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体叙述的数字中，接近或近似的没有叙述的数字可以是在其呈现的上下文中提供与具体叙述的数字基本等同的数字。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述代表性的说明性方法和材料。
必须注意的是，如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、和“该、所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。进一步应当注意，可以撰写权利要求以排除任何任选的元素。因此，本声明旨在充当用于诸如“仅仅”、“仅”等等与叙述权利要求要素有关的或用于“否定式”限制的排斥性术语的前置基础。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利明确并且单独地指示以通过引用并入，并且通过引用并入以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。对任何出版物的引用是针对其在提交日之前的公开，并且不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。进一步的，所提供的公开日可能与实际公开日不同，这可以需要单独地确认。
如本文所用，术语“贫血响应”指患者的血红蛋白水平的增加或是输血依赖的患者成为输血非依赖的患者。期望地，实现持续至少8周的0.5g/dL，诸如1.0g/dL、1.5g/dL或2.0g/dL的血红蛋白的最小增加，这是国际工作组(IWG)共识标准中指定的改善的水平。然而，还将血红蛋白的较小但仍是医学上显著的增加考虑在术语“贫血响应”之内。
如本文所用，术语“输血依赖的”(TD)指受试者在开始治疗之前8周对4个或更多个单位的红细胞(RBC)的需要，或具有小于或等于8g/dL的血红蛋白(Hgb)水平。
如本文所用，术语“输血非依赖的”或“输血非依赖性”(TI)指在12周时段内不需要红细胞(RBC)输血，并且在该12周时段内具有血红蛋白水平不小于8g/dL至8.5g/dL的受试者。在一些实施方案中，输血非依赖性的12周时段是24周研究时段的末端12周。在研究的第24周时的红细胞输血非依赖性率意指在第24周时是输血非依赖的的受试者的比例，这排除了与临床明显出血相关联的病例。
如本文所用，术语“输血需要的”(TR)指其输血状态不满足TD或者TI的要求的受试者。
如本文所用，术语“第24周”或“WK24”指治疗的第24周。
如本文所用，术语“第24周输血非依赖性响应”(WK24 TI-R)指在开始治疗后第24周时其输血状态为TI的受试者的响应。
本文所用，术语“W24 TI无响应的”或“W24 TI无响应者”(TI-NR)”指未达到W24输血非依赖性响应(TI-R)的受试者，其中第24周输血非依赖性响应(TI-R)由在第24周之前≥12周之内无RBC输血，具有Hgb≥8g/dL来定义。
如本文所用，术语“W24脾响应”指与基线(BL)时或开始治疗时的体积相比，受试者的脾已经显示出35％或更多的脾体积减少。
如本文所用，术语“W24症状响应”指与BL或治疗的开始相比，受试者的MFSAF总症状得分的50％或更多的降低。
如本文所用，术语“脾响应”指如通过在体检期间触诊此前可触及的脾或者通过诊断成像所评估的患者的脾的大小的减小。IWG共识标准指定了，这是基线时(治疗之前)至少10厘米的脾的可触及的脾肿大(脾扩大)的最小50％减小，或者基线时在左肋缘下超过5厘米处可触及的脾变得不可触及。然而，还将较小的减少考虑为在术语“脾响应”之内。脾肿大可以通过触诊来评估。脾的大小和体积还可以通过诊断成像(诸如超声、CT或MRI)来测量。在某些情况下，将正常脾大小考虑为以头尾长度约11.0厘米。
如本文所用，术语“症状响应”或“症状的响应”指当与在治疗(例如，如本文所述)的初始时或之前确定的基线TSS相比，患者的平均每日TSS的至少50％的减少。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可以包括以下的一种或多种：a)抑制疾病或病况(例如，减少由疾病或病况引起的一个或多个症状或表现，和/或减弱疾病或病况的程度)；b)减缓或停止与疾病或病况相关联的一个或多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或病况，预防或延迟疾病或病况的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病况的传播(例如，转移)；c)缓解疾病，即引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、减轻或改善一个或多个症状或表现、提供疾病或病况的部分或全部缓解、增强另一种药物的效果、延缓疾病进展、提高生活的质量和/或延长存活；和/或d)改善或稳定化或预防一个或多个临床终点(例如，如本文所述)的下降，这包括但不限于，输血非依赖性、从输血依赖的转变为非依赖的、总症状评分(TSS)、脾响应(SRR)和贫血的改善。
术语“有效量”指可有效引发所需生物或医学响应的量，包括当施用至受试者以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的化合物的量。有效量将取决于化合物、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括量的范围。
术语“受试者”和“患者”可互换地使用，并且指已经是或将是治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物(包括人)。本文所述的方法可以用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。可以使用本公开的方法来治疗多种其他的哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他的牛的种、绵羊的种、马的种、犬科的种、猫科的种、啮齿类的种或鼠科的种。
“有此需要的人”指患有或疑似患有将受益于某些治疗的疾病或病况的人；例如，正在用根据本申请的化合物进行治疗的人。术语“有此需要的受试者”或“有此需要的患者”指患有、被诊断出或疑似患有将受益于本文所述的治疗的疾病、病症或病况的受试者或患者。
术语化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的“治疗有效量”意指当施用至受试者时，足以实现治疗(例如，提供治疗益处，诸如改善一个或多个症状或减缓疾病进展)的量。治疗有效量可以取决于受试者、正在治疗的疾病或病况、受试者的体重和年龄、疾病或病况的严重性以及施用的方式而变化，其可以容易地确定。
II.SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2临床试验
莫洛替尼(MMB)是有效的、选择性的、口服生物可利用的JAK1、JAK2和ACVR1的小分子抑制剂，其为治疗骨髓纤维化(MF)而开发。
然而，在两项三期临床试验(SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2)中，MMB未能满足SIMPLIFY-1中预定义的TSS响应的次要终点和SIMPLIFY-2中SRR的主要终点。
在SIMPLIFY-1试验(NCT01969838；GS-US-352-0101)中，在未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中研究了MMB与鲁索替尼(RUX)的疗效和安全性。患有高度风险或中度2级风险或有症状的中度1级风险骨髓纤维化的患者(N＝432)接受24周的治疗，其中每天一次200mg MMB或每天两次20mg RUX(或按照标签)，之后所有患者可以接受开放标签莫洛替尼。通过脾响应、总症状评分(TSS)、红细胞输血率以及输血非依赖性或输血依赖性来测量疗效，其目的是证明MMB对RUX的非劣效性。主要终点是24周时与基线相比脾体积减少至少35％。
Mesa等人(SIMPLIFY-1:A Phase III Randomized Trial of MomelotinibVersus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naive Patients withMyelofibrosis”,J.Clinical Oncology 2017,35(34):3844-3850)报告了SIMPLIFY 1试验结果的初步分析。SIMPLIFY-1试验数据的分析表明，对于减少未经JAKi的患者中的脾大小，莫洛替尼不劣于RUX，因此满足了研究的主要终点。然而，尽管该研究中有莫洛替尼在有症状的患者中有症状益处的证据，但并未证明总体症状评分(TSS)响应的次要终点的非劣效性。与RUX相比，MMB治疗与增加的输血非依赖性率、降低的输血依赖性率和降低的输血率相关联，所有这些在名义上都是统计学显著的。
在SIMPLIFY-2试验(NCT02101268；GS-US-352-1214)中，在此前用鲁索替尼(RUX)治疗的患有骨髓纤维化的贫血的受试者或血小板减少的受试者中研究了MMB与最佳可用治疗(BAT)的疗效和安全性。没有所需的基线血小板计数的下限。通过脾响应、总症状评分(TSS)、红细胞输血率以及输血非依赖性或输血依赖性来测量疗效，其目的是证明MMB对于BAT的优越性。主要终点是24周时与基线相比脾体积减少至少35％。
Harrison等人(“Momelotinib versus best available therapy in patientswith myelofibrosis previously treated with ruxolitinib(SIMPLIFY 2):arandomized,open-label,phase 3trial.Lancet Haematol；Volume 5,Issue 2,February2018,Pages e73-e81)报告了对SIMPLIFY-2试验结果的初步分析。SIMPLIFY-2试验数据的分析表明，对于减小脾大小，莫洛替尼不优于BAT，因此该试验没有达到其主要终点。
尽管关键的次要终点在由Harrison等人进行的分析中名义上是显著的，但在分析终点的体系中，不将这些考虑为统计学显著的。总体而言，与BAT组中的患者相比，莫洛替尼组中的患者具有更大的总症状评分(TSS)响应、更少的输血、更高的输血非依赖性和更低的输血依赖性。初步分析由于没有在随机化研究治疗开始前强制中止鲁索替尼而复杂化。由于不包括从先前鲁索替尼的强制清除，所以该研究中任一个臂的受试者的脾响应的评估都模糊不清。此外，该研究中登记的患者不是基于RUX上的脾进展来选择的。
对来自SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验数据的再分析发现，在血小板计数为150x109个每升或以下的患者中，莫洛替尼在减少脾大小(SSR)、改善总症状评分(TSS)和改善输血非依赖性率中是有效的，而不存在莫洛替尼施用引起的血小板减少，并因此不需要由于血小板减少而减少剂量或中断。
这些试验中收集的数据的进一步分析显示，患者基线和治疗中血清铁蛋白水平提供了关于当患者在接受莫洛替尼治疗时，该患者保持输血非依赖的或成为输血非依赖的的可能性的信息。保持输血非依赖的的患者的总体存活得到改善。
III.作为预测工具的输血非依赖性
骨髓纤维化患者经历许多疾病相关症状，包括降低的血红蛋白水平和提高的铁调素水平、脾肿大、血细胞减少和贫血。在几乎所有情况下，患者都将接受输血，其中有些患者需要重复输血。贫血和输血依赖性是与骨髓纤维化患者的降低的总体存活相关联的因素。
保持输血非依赖性的患者显示出改善的总体存活。已经显示，在治疗的第24周保持输血非依赖性的患者显示出受益于治疗的最大的总体存活。
确定第24周输血非依赖性(WK24 TI)是复杂的，并且探索了用于预测或评估WK24TI的简单标志物。分析了骨髓纤维化患者铁调素和血红蛋白水平。患者的铁调素和/或血红蛋白水平对患者的输血依赖性或非依赖性不是预测性的。然而，发现了患有骨髓纤维化的患者的铁蛋白水平对患者的输血非依赖性(包括其WK24 TI)是预测性的。
图1、2和3显示，与RUX相比的按照基线特征的MMB的SIMPLIFY-1(S1)第24周TI响应率。与RUX相比，随机化至MMB的患者中的S1中的W24 TI-R率较高，无论基线贫血的程度、或基线血小板(PLT)计数或输血状态如何。[EHA 2021poster EP 1081]。
图4和图5显示，未经JAKi的患者和暴露于JAKi的患者的存活。S1显示了在未经JAKi的患者中，无论起始疗法如何，在用MMB的延长治疗上观察到了稳健的存活。S2显示了此前已经用RUX治疗的患者的最好的报告的总体存活结果。[Verstovsek等人ASH.Presentation 2020]
IV.作为用于患者选择的生物标志物的铁蛋白
骨髓纤维化患者中的贫血通常用输血治疗，并且重复输血可以导致肝和血液中的铁过载。铁蛋白是血液蛋白，其储存过量的铁，并且在接受重复输血的患者中可以是提高的。在某些情况下，患者的铁和铁蛋白水平可以是相关的，然而，在经历炎症、输血或接受某些药物的患者中，这两个组分的相关性可能会丢失。已知RUX通常增加接受RUX的患者中的铁蛋白。
铁蛋白使用常规血液检查来测量。健康人的正常铁蛋白范围的范围为10至300ng/mL。处于本公开的目的，将小于90ng/mL的血液铁蛋白水平考虑为低水平至正常范围。将大于90ng/mL但小于或等于650ng/mL的血液铁蛋白水平考虑为中间范围至提高的水平。大于650ng/mL的血液铁蛋白水平是远远超出正常范围地提高的水平。
本文公开了基于可容易地测量的生物标志物，尤其是在24周的治疗后与患者的输血非依赖性的可能性相关或估计或预测该可能性的生物标志物来选择用于患有骨髓纤维化的患者的治疗的方法。在一些实施方案中，受试者的基线铁蛋白水平可以用于选择一线治疗。在一些实施方案中，受试者的治疗中铁蛋白水平可以用于评估一线治疗的持续活力。在一些实施方案中，受试者的治疗中铁蛋白水平可以用于选择二线治疗。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。在一些实施方案中，在治疗前测量铁蛋白水平，即基线水平。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定受试者的样品中的铁蛋白水平，即治疗中铁蛋白水平的步骤。在一些实施方案中，每周测量受试者样品中的铁蛋白水平。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内并继续治疗。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。在一些实施方案中，当铁蛋白水平超出用于确定一线治疗的范围时，可以终止该一线治疗。在一些实施方案中，然后可以选择二线治疗。在一些实施方案中，二线治疗与一线治疗不同。
在一些实施方案中，受试者的铁蛋白水平小于90ng/mL。在此范围中，在一些实施方案中，治疗方法包括施用JAK抑制剂。
在一些实施方案中，在治疗时段之前或期间受试者的铁蛋白水平大于或等于90ng/mL。在一些实施方案中，在治疗时段之前或期间受试者的铁蛋白水平大于或等于90ng/mL且小于或等于650ng/mL。当受试者的铁蛋白水平大于或等于90ng/mL时，在一些实施方案中，治疗方法包括施用莫洛替尼。
在一些实施方案中，在治疗时段之前或期间受试者的铁蛋白水平大于或等于650ng/mL。在此范围中，在一些实施方案中，治疗方法包括施用莫洛替尼。在此范围中，在一些实施方案中，治疗方法包括施用与第二治疗剂组合的莫洛替尼。
V.治疗骨髓纤维化的方法
本文提供了治疗受试者中的骨髓纤维化的方法，该方法包括：
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至被鉴定为(i)患有骨髓纤维化并(ii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者。
在一些实施方案中，受试者鉴定为具有大于90ng/mL且小于650ng/mL的铁蛋白水平。在一些实施方案中，受试者鉴定为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。在一些实施方案中，方法进一步包括将治疗有效量的第二治疗剂施用至受试者。
本文提供了维持正在治疗骨髓纤维化的受试者中的输血非依赖性的方法，该方法包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
本文提供了将正在治疗骨髓纤维化的受试者从输血需要的或从输血依赖的转变至输血非依赖的的方法，该方法包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
本文提供了治疗或预防正在治疗骨髓纤维化的受试者中的贫血的方法，包括向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，并且(ii)患有贫血或有风险成为贫血，并且(iii)具有大于或等于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
本文提供了治疗或预防正在治疗骨髓纤维化的受试者中的贫血的方法，包括向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，并且(ii)患有贫血或有风险成为贫血，并且(iii)具有大于或等于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白的水平的较早步骤。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。在一些实施方案中，每周测量受试者的样品中的铁蛋白水平。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且该方法进一步包括终止施用JAK抑制剂或莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或任选的第二治疗剂的步骤。
在一些实施方案中，受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且该方法进一步以下步骤
终止施用JAK抑制剂或莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至受试者，其中受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至受试者，其中受试者评估为具有大于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至受试者，其中受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
在一些实施方案中，治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围小于90ng/mL。
在一些实施方案中，治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL。
在一些实施方案中，治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL且小于或等于650ng/mL。
在一些实施方案中，治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于650ng/mL。
在一些实施方案中，JAK抑制剂选自莫洛替尼或其药学上可接受的盐、鲁索替尼、帕克替尼或菲达替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐或鲁索替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂是鲁索替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂是帕克替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂是菲达替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二治疗剂是BET蛋白抑制剂，例如BRD4抑制剂。在一些实施方案中，BET蛋白抑制剂选自GSK2820151、GSK525762、GS-5829、RO6870810(IV)、BAY1238097、CC-90010、BMS-986158、1NCB054329、1NCB057643、ODM-207、AZD5153、FT-1101、ABBV-744、ABBV-075、PLX51107、BI894999、OTX015/MK8628、ZEN003694、RVX-000222、CPI-0610、阿帕他隆(apabetalone)和菲达替尼。
治疗有效的稳定剂量施用的治疗时段可以是延长的时间段。在一些实施方案中，没有剂量减少的周数是8周或更长，诸如10周或更长。在一些实施方案中，没有剂量减少的周数是12周或更长。在一些实施方案中，没有剂量减少的周数是24周或更长(例如，超过24周)，诸如28周或更长、32周或更长、36周或更长、40周或更长、44周或更长、48周或更长、52周或更长或甚至更长。在一些实施方案中，没有剂量减少的治疗时段是1年或更长，诸如2年或更长、3年或更长、4年或更长、5年或更长、6年或更长、7年或更长、或8年或更长。
在一些实施方案中，将莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。在一些实施方案中，数周的治疗时段是12周或更长。在一些实施方案中，数周的治疗时段是24周或更长。在一些实施方案中，数周的治疗时段是36周或更长。
本方法可用作骨髓纤维化的一线治疗。待根据本公开的方法治疗的患者可以是未经Janus激酶抑制剂(JAKi)疗法的。还提供了二线治疗方法。在某些实施方案中，待根据本公开的方法治疗的患者此前已经用JAK抑制剂治疗。在特定的实施方案中，JAK抑制剂是鲁索替尼(RUX)。在特定的实施方案中，JAK抑制剂是菲达替尼。在某些情况下，此前治疗过的患者具有对Janus激酶抑制剂例如RUX或菲达替尼的不足响应，或没有从其得到足够的益处，或对其不耐受。在一些实施方案中，根据本公开的方法治疗对先前的疗法(例如，用RUX或菲达替尼)没有响应或停止响应的患者。在一些情况下，受试者没有从先前的治疗中获得任何有益的或期望的临床结果，例如，如经由主要终点或次要终点所确定的。
在某些实施方案中，受试者或患者是以下受试者或患者：(i)未曾接受过针对该疾病的任何治疗(即未处理的)，(ii)已经接受过先前的治疗(例如，JAKi，诸如RUX或菲达替尼)并且对先前的治疗不耐受；或(iii)未从先前的治疗(例如，JAKi，诸如RUX)中得到足够的益处，或对其没有响应或对其耐药，或对于其是复发的。在特定的实施方案中，患者没有从先前的治疗(例如，JAKi，诸如RUX或菲达替尼)中得到足够的益处，因为必要的剂量减少(例如，由于不良事件)导致较少的治疗益处。
对正在进行的疾病的治疗(其中治疗稳定化或减少患者的不期望的临床症状)特别令人感兴趣。预期的无进展存活时间可以以数月至数年来测量，这取决于预后因素，包括复发的次数、疾病的阶段和其他因素。延长存活包括但不限于至少1个月、约至少2个月、约至少3个月、约至少4个月、约至少6个月、约至少1年、约至少2年、至少3年或更长的时间。总体存活也可以以数月至数年来测量。患者的症状可以保持静止或可以减少。
本申请的化合物或其组合物可以使用本文所述的任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。此外，使用MMB进行的施用或治疗可以持续许多天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗将持续至少7天、14天或28。治疗周期通常是已知的，并且经常在周期之间以约1至28天、通常约7天或约14天的休息时段交替。在其他实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
在经鉴定的受试者的治疗中，MMB化合物的适当的单位剂量将通常为约0.01至500mg每kg患者体重每天，其可以以单剂量或多剂量施用。剂量水平将为约0.1至约250mg/kg每天；诸如约0.5至约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg每天、约0.05至100mg/kg每天、或约0.1至50mg/kg每天。在此范围之内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg每天。合适的单位剂量通常在10至500mg的范围内，诸如50-400mg，例如100、150、200、250或300mg。对于口服施用，组合物优选以含有1.0至1000毫克的活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片剂形式提供。可以将剂量选择为例如任何这些范围之内的任何剂量，以用于待治疗的患者的剂量的治疗疗效和/或症状调整。优选以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用化合物。
应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用的模式和时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重性以及经历疗法的宿主。
在本方法的一些实施方案中，本文所述的MMB化合物的治疗有效量是50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量。在某些情况下，治疗有效量在100mg/天至300mg/天之间，诸如100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天或300mg/天。在某些情况下，治疗有效量在50mg/天至200mg/天之间，诸如50mg/天、100mg/天、150mg/天或200mg/天。在本方法的一些实施方案中，治疗有效量是200mg/天。施用可以是口服的。在某些情况下，每天一次施用。在一些情况下，施用是BID，例如以等分剂量。在某些情况下，MMB与食物一起施用。在某些情况下，MMB在没有食物的情况下施用。
对于不能口服咽下片剂的患者，可以通过另一途径施用治疗有效量的MMB化合物，例如经由鼻胃管。
在一些实施方案中，由实践本方法导致的MMB疗法的改善的结果可以表现为维持输血非依赖性。在一些实施方案中，由实践本方法导致的MMB疗法的改善的结果可以表现为达到输血非依赖性。在一些实施方案中，由实践本方法导致的MMB疗法的改善的结果可以表现为维持或达到WK24 TI-R。在一些实施方案中，由实施本方法导致的MMB疗法的改善的结果可以表现为在脾响应和/或症状响应中的一个或多个临床终点的改善，诸如贫血响应。在一些实施方案中，由实践本方法导致的MMB疗法的改善的结果可以表现为延长的总体存活，例如延长至少1个月、约至少2个月、约至少3个月、约至少3个月、约至少4个月、约至少6个月、约至少1年、约至少2年、约至少3年或更长。
VI.莫洛替尼
在本文所述的方法中，莫洛替尼或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用。
莫洛替尼(MMB)是JAK(JAK1和JAK2)和ACVR1的抑制剂，还称为N-(氰甲基)-4-(2-(4-吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺或CYT-0387，并具有结构I的结构：
“药学上可接受的盐”指保留基础化合物的生物有效性和特性并且在生物学或其他方面不是不期望的化合物的盐。MMB可以作为酸加成盐存在。碱性药物的药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸来制备。用于与MMB反应以形成药学上可接受的盐(酸加成盐)的酸和用于实现其的方法是技术人员已知的。如果MMB作为酸加成盐存在，那么可以通过碱化酸式盐的溶液来获得MMB游离碱。通过溶剂和MMB化合物的相互作用形成溶剂化物。本文所述的MMB化合物的盐的溶剂化物还用于本文所述的方法的特定实施方案中。在一些情况下，MMB化合物溶剂化物是水合物。
本文公开的方法的实施方案使用莫洛替尼的任何适当的酸加成药学上可接受的盐，或其溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，莫洛替尼化合物是盐酸盐。在某些实施方案中，用于本方法的化合物盐酸盐是结构II的莫洛替尼单盐酸盐：
在某些实施方案中，莫洛替尼单盐酸盐是无水的。在某些实施方案中，莫洛替尼单盐酸盐是水合物，例如一水合物。
在特定的实施方案中，所用的莫洛替尼盐酸盐是结构III的莫洛替尼二盐酸盐：
在某些实施方案中，莫洛替尼二盐酸盐是无水的。在某些实施方案中，莫洛替尼二盐酸盐是水合物，例如莫洛替尼二盐酸盐一水合物。
本文所述的方法的实施方案使用莫洛替尼的任何结晶盐形式，包括但不限于WO2015191846中所述的那些形式，其公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，莫洛替尼的结晶盐形式称为该化合物的多晶型形式。
在一些实施方案中，所用的MMB化合物是晶形II的莫洛替尼二盐酸盐一水合物。晶型II的特征在于如下的一个或多个参数。晶型II的特征可以在于在T＝100°K时具有以下的晶胞参数的晶体：a＝10.2837(6)A、b＝10.4981(6)A、c＝11.5143(7)A、a＝83.297(2)°、β＝87.649(2)°、γ＝67.445(2)°，以及三斜P-l空间群。晶型II的特征可以在于在7.7°、19.3°、24.0°、25.7°和29.6°2-Θ+0.2°2-Θ处具有峰的x射线粉末衍射(XRPD)样式。
在一些实施方案中，所用的MMB化合物是晶形I的无水莫洛替尼单盐酸盐。晶形I的特征在于如下的一个或多个参数。晶型I的特征可以在于在13.5°、20.9°、26.1°、26.6°和28.3°2-Θ+0.2°2-Θ处具有峰的X射线粉末衍射("XRPD")样式。
在一些实施方案中，所用的MMB化合物是晶形III的无水莫洛替尼单盐酸盐。晶型III的特征在于如下的一个或多个参数。晶型III的特征可以在于在12.7°、14.6°、17.8°、19.7°和23.3°2-Θ+0.2°2-Θ处具有峰的X射线粉末衍射样式。
在一些实施方案中，所用的MMB化合物是晶形IV的无水莫洛替尼二盐酸盐。晶型IV的特征在于如下的一个或多个参数。晶型IV可以具有在5.5°、10.1°、14.9°、25.1°和26.6°2-Θ+0.2°2-Θ处具有峰的XRPD样式。
以下专利申请通过引用并入用于所有目的，包括但不限于其中所述的MMB的用途：2008年3月12日提交的国际申请号PCT/AU2008/000339；和2011年11月29日提交的国际申请号PCT/AU2011/001551；和2015年6月11日提交的国际申请号PCT/US2015/035316；和2017年8月8日提交的国际申请号PCT/US2017/045957。
VII.药物组合物
MMB化合物通常以药物组合物的形式施用。本文公开的方法的实施方案包括施用药物组合物，该药物组合物含有本文公开的MMB化合物或其药学上可接受的盐，或溶剂化物或水合物，以及选自载剂、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的媒介物。
药物组合物可以单剂量或者多剂量施用。药物组合物可以通过各种方法施用。在某些实施方案中，药物组合物通过动脉内注射施用、静脉内施用、腹膜内施用、肠胃外施用、肌内施用、皮下施用、口服施用、表面施用或作为吸入剂施用。
口服施用是目前本文所述的MMB化合物的优选的施用途径。在当前优选的实施方案中，使用药学上可接受的载体配制本文所述的MMB的形式或其组合物以用于口服施用。配制用于口服施用的药物组合物可以是以片剂、胶囊剂、扁囊剂、糖衣丸、锭剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、酏剂、混悬剂或粉剂的形式。
可以经由例如胶囊或肠溶包衣片剂施用。在制备包含本文所述的MMB化合物或其药学上可接受的盐，或溶剂化物或水合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在可以是胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料的形式，其起到活性成分的赋形剂、载剂或介质的作用。因此，组合物可以是以下形式：片剂、粉剂、锭剂、小袋剂(sachets)、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如多至按重量计10％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的粉末剂。
为了制备固体组合物诸如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其含有任何上式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的同质混合物。当将这些预制剂组合物称为同质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等同有效的单位剂型，诸如片剂和胶囊剂。本文所述的MMB化合物的片剂可以包被包衣或以其他方式进行复合以提供承担延长作用的优点的剂型，或提供保护以免受胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者是以前者上的包膜的形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入到十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
本文所述的MMB化合物对于任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用的时间、施用的途径，以及排泄率、药物组合以及经历疗法的受试者中特定疾病的严重性。例如，剂量可以表达为每千克受试者的体重的MMB化合物的毫克数(mg/kg)。约0.01和200mg/kg之间的剂量可以是适当的。在一些实施方案中，约0.01和150mg/kg可以是适当的。在其他实施方案中，0.05和100mg/kg之间的剂量可以是适当的。当在体型差异较大的受试者之间调整剂量时，诸如在儿童和成人两者中使用药物时或将非人受试者(诸如狗)中的有效剂量转变为适合于人受试者的有效剂量时所发生的，根据受试者的体重进行归一化特别有用。
VIII.药学上可接受的媒介物
药学上可接受的媒介物包括载剂、佐剂和赋形剂，例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
术语“载剂”指稀释剂或填充剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂以及与MMB化合物一起施用的其他赋形剂和媒介物。在本文所述方法中施用的剂型中有用的的载剂的实例包括但不限于：单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素,羟二十八烷醇羟基硬脂酸酯(hydroxyoctacosanylhydroxystearate)、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅胶粘合剂4102、硅乳液。然而，应当理解，为本公开中提供的药物组合物而选择的载剂以及组合物中此类载剂的量可以取决于配制的方法(例如，干法制粒配制、固体分散体配制)而变化。
术语“稀释剂”或“填充剂”通常指在递送之前用于稀释MMB化合物的物质。稀释剂还可以用于使化合物稳定。稀释剂的实例可以包括淀粉、糖类、二糖类、蔗糖、乳糖、多糖类、纤维素、纤维素醚类、羟丙基纤维素、糖醇类、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖类、脱水磷酸二钙、甘露醇、微晶纤维素和磷酸三钙。
术语“崩解剂”通常指在添加到固体制剂后，在施用后促进其破裂或崩解并允许尽可能有效地释放活性成分以允许其快速溶解的物质。崩解剂的实例包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和海藻酸。
术语“沉淀抑制剂”通常指防止或抑制活性剂沉淀的物质。沉淀抑制剂的一个实例包括羟丙基甲基纤维素。
术语“表面活性剂”通常指降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力的化合物。表面活性剂的实例包括泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。
术语“助流剂”通常指用在片剂和胶囊配制剂中以改善片剂压缩期间的流动特性并产生抗结块效果的物质。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、滑石粉、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。
术语“黏合剂”通常指任何药学上可接受的膜，其可以用于将载体的活性组分和惰性组分粘在一起以维持内聚部分和离散部分。黏合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、明胶和聚乙二醇。
术语“润滑剂”通常指添加至粉末混合物以防止压实的粉末团在压片或封装期间粘到设备上的物质。润滑剂可以在压片期间帮助片剂从模具中脱模，并可以改善粉末流动。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石粉；以及增溶剂诸如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和Cg/Cio脂肪酸。
术语“抗氧化剂”通常指抑制其他物质氧化的物质。在本发明的某些实施方案中，将抗氧化剂添加到药物组合物中。抗氧化剂的实例包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、巯基乙酸、生育酚(维生素E)、D-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)和没食子酸丙酯。在某些实施方案中，抗氧化剂是没食子酸丙酯。
在一些实施方案中，药物组合物包含MMB，例如MMB二盐酸盐一水合物形式II，和选自丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸和抗氧化剂没食子酸丙酯的抗氧化剂。抗氧化剂可以以足以防止、抑制和/或减少MMB活性成分(诸如MMB形式II)的降解的量存在。举例来说，抗氧化剂可以以按重量计约0.001、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.5％或约1％存在与药物组合物中。在一个实施方案中，药物组合物以约0.001％、约0.01％、约0.1％、约0.2％、约0.5％或约1％的量包含没食子酸丙酯。在特定的实施方案中，药物组合物包含MMB，例如MMB二盐酸盐一水合物形式II，和约0.2％的没食子酸丙酯。
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种或至少两种稀释剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或两种稀释剂。在特定的实施方案中，稀释剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、右旋糖、蔗糖、ludiflash、F-melt、advantose、GalenlQ和其任何混合物。在一个实施方案中，稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其混合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种崩解剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种崩解剂。在特定的实施方案中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在另一个实施方案中，崩解剂是交聚维酮。
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种助流剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种助流剂。在一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种润滑剂。在某些实施方案中，药物组合物包含一种润滑剂。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
应当理解，药物组合物包含本文详细描述的药学上可接受的载剂，如同将药学上可接受的载剂的每种和每种组合具体并分别列出一样。
IX.单位剂型
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物配制为单位剂型。术语“单位剂型”指与合适的药物载剂相关联的适合作为用于受试者(例如人受试者和其他哺乳动物)的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生期望治疗效果的预定量的MMB化合物活性材料。在本发明的某些实施方案中，单位剂型包含至少一种药学上可接受的载剂。
在进一步的实施方案中，单位剂型包含任何一种形式的MMB，例如MMB二盐酸盐一水合物形式II。在一些实施方案中，单位剂型包括以等同于形成以下量的MMB游离碱的量的任何一种形式的MMB(例如MMB二盐酸盐一水合物形式II)：约10mg至约1000mg、约10mg至约800mg、约10mg至约700mg、约10mg至约500mg、约10mg至约400mg、约10mg至约300mg、约10mg至约250mg、约10mg至约200mg、约10mg至约150mg、约10mg至约100mg、约10mg至约50mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约800mg、约50mg至约700mg、约50mg至约500mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约250mg、约50mg至约200mg、约50mg至约150mg、约50mg至约100mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约700mg、约100mg至约500mg、约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约100mg至约250mg、约100mg至约200mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg、约150mg至约200mg、约200mg至约300mg、约200mg至约250mg，或约200mg至约300mg。
本文所述的药物组合物可以使用任何常规方法来制备，诸如但不限于混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、封装、包埋、熔融纺丝、喷雾干燥或冻干过程。技术人员将认识到通过常规配制法制备片剂的合适的方法和技术。制备用于压缩成片剂的粉末的示例性方法和技术包括干法造粒或湿法造粒。干法造粒通常指不使用液体溶液形成颗粒的过程，而湿法造粒通常指将液体溶液添加到粉末中进行造粒的过程。
X.鲁索替尼疗法
本公开的方面包括将MMB用作二线疗法来治疗受试者的骨髓纤维化的方法。在一些实施方案中，受试者已经用先前的一线JAK抑制剂疗法诸如鲁索替尼治疗。SIMPLIFY 1和SIMPLIFY 2临床试验的常规鲁索替尼疗法的进一步细节可以在公开可获取的试验方案中找到。
鲁索替尼通常以等分剂量BID施用。患有骨髓纤维化的患者的推荐剂量范围是10倍，从高的25mg每天两次至低的5mg每天一次。鲁索替尼的推荐起始剂量基于血小板计数，其中对于其治疗前血小板计数为100至200x109/L的患者，推荐15mg每日两次的减弱的起始剂量。在起始疗法之前，每2至4周进行一次全血细胞计数(CBC)和血小板计数，直至剂量稳定，然后根据临床指示进行。可以基于安全性和有效性滴定剂量。响应症状或疾病进展的鲁索替尼剂量修改指南也可以在公开可获取的试验方案和报告中找到。
对阅读本公开的本领域技术人员来说将显而易见的是，本文所述和说明的单个的实施方案中的每一个都具有离散的的组分和特征，在不脱离本发明的范围或精神的条件下，这些组分和特征可以容易地与其他几个实施方案中的任何一个的特征分离或组合。任何所述的方法可以按照所叙述的事件的顺序或者以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。
实施例
以下是用于实施本发明的具体实施方式的实施例。仅出于说明性的目的、并且不旨在以任何方式限制本发明的范围来提供这些实施例。已经做出了努力以确保就所用数字(例如数量、温度等)而言的准确性，但当然应该允许一些实验误差和偏差。
实施例1.第24周响应和总体存活
在SIMPLFY-1(S1)和SIMPLIFY-2(S2)试验中，在对于MMB随机化的患者中探索了W24响应与总体存活(OS)之间的关系。
响应者定义如下：
·W24 TI响应(TI-R)：紧邻W24之前≥12周内无RBC输血，其中Hgb
≥8g/dL
·W24脾响应：相对于基线(BL)，≥35％脾体积减小
·W24症状响应：相对于BL，MFSAF总症状评分中的≥50％降低
使用K-M分析和所应用的比较的描述性对数秩检验来估算从基线的存活(所有p值都是描述性的)。使用比例风险回归计算风险比率。为了调整响应的时间偏倚，还比较了W24的总体存活。因为患者在两项研究中随机化至对照臂，并且在24周的随机化治疗后交叉至开放标签MMB，所以随机化至RUX或BAT/RUX相对于MMB的患者的总体存活的有效比较是不可能，因此，仅分析了MMB臂。
图6中显示了S1中，按照第24周TI响应随机化至MMB的所有患者的总体存活。随机化至MMB且在第24周时是TI响应者的患者显示出总体存活优势。与MMB TI非响应者中的50％相比，MMB TI响应者中的3年存活为80％，HR＝0.30；p<0.0001。
图7中显示了S1中，按照第24周TI响应随机化至MMB的贫血的患者的总体存活。接受MMB的患有基线贫血患者中的第24周TI响应率为45％，而接受RUX的患者中为26％。与总MMB群体中的结果一致，在基线时患有贫血的S1患者(基线之前RBC输血≤12周，或基线Hgb<10g/dL)中，MMB也显示出显著的总体存活优势，这些患者在第24周时达到TI-R，HR＝0.32；p＝0.0006。
图8中显示了S2中，按照第24周TI响应随机化至MMB的所有患者的总体存活。与TI非响应者相比，在第24周时是TI响应者的随机化至MMB的患者显示出更好的总体存活的趋势，HR＝0.57；p＝0.0652。
还在MMB患者中探索了W24脾和症状响应与总体存活之间的关系。图9和10分别显示了来自S1的脾响应者和TSS响应者中的总体存活。在S1中，当与MMB非响应者相比时，MMB脾响应者显示出总体存活的优势，HR＝0.59；p＝0.0904。同样，当与MMB非响应者相比时，MMB症状(TSS)响应者显示出总体存活的优势，HR＝0.66；p＝0.1657。在s2中，与MMB TSS非响应者相比，MMB症状(TSS)响应者中的总体存活显示出HR＝0.67和p＝0.2513(数据未显示)。
莫洛替尼(MMB)经由抑制JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2提供贫血益处，与鲁索替尼(RUX)相比导致更高的输血非依赖型(TI)比率，无论基线贫血的程度、或基线血小板计数或输血状态。此外，接受MMB的骨髓纤维化患者转变为TI或维持TI，并显著改善总体存活(OS)。
在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2两个试验中，第24周(W24)TI响应是改善的存活的强预测因子。该分析显示，W24 TI响应是在基线贫血的MMB患者中的改善的存活的预测因子。还显示了W24 TI响应与用MMB观察到的总体存活之间的相关性支持了接受MMB的MF患者中TI的临床相关。
这些结果显示，达到W24 TI响应的可能性应是关于治疗的选择的考虑。
实施例2.作为用于第24周输血响应的生物标志物的铁蛋白
图3显示了基线输血需求影响W24 TI-R的程度。尽管对于每个基线TI/TR/TD队列，MMB均优于RUX，但是患者在基线时需要的输血越多，患者成为W24 TI响应者的机会就越低。
先前的研究(“1672研究”)已经显示，高度炎症的患者无法单独从MMB达到输血非依赖性。提高的血清铁蛋白、C反应蛋白(CRP)、铁调素和WBC通常与显著的炎症相关联，而且重要的是在临床中容易测量。[Oh等人2020Blood Adv.4(18)pp.4282-4291]。这项研究显示，莫洛替尼逆转或减少了输血依赖的骨髓纤维化患者中的输血依赖，并抑制了铁调素。1672研究显示，在24周的治疗中，TI-R患者中的铁蛋白的稳定化。与铁调素类似，基线铁蛋白是患有MF的患者中的强负面预后因素。图11显示了1672研究中的24周中的TI-R和TI-NR患者的平均铁蛋白水平。
如下所证明的，基线铁蛋白水平阈值和治疗中铁蛋白水平阈值可以用于预测MMBTI-R。
在S1中，与基线非TI受试者(>800ng/mL)相比，观察到基线TI(约150ng/mL)中较低水平基线铁蛋白，这与铁蛋白在MF患者的贫血中的作用一致。当与RUX相比时，MMB在随时间推移稳定化铁蛋白上更有效。图12和13显示，当与S1中的RUX治疗的患者相比时，S1中的MMB治疗的患者中的铁蛋白水平保持稳定，其中到第12周时，大多数TI-R患者中的铁蛋白水平有非常适中的变化。到第12周时铁蛋白中具有大于100ng/mL增加的RUX治疗的患者，与第24周时的TI-NR相关联。
图14显示了S1的JAKi未处理的患者中的基线铁蛋白水平。低于650ng/mL的基线铁蛋白水平与MMB W24 TI-R相关。对于每个铁蛋白队列，MMB均优于RUX，并且在90ng/mL-650ng/mL队列中，W24 TI-R明显更高。在高于90ng/mL的患者中，RUX效果较小。尽管当患者的铁蛋白水平超过650ng/mL时，MMB总体活性下降，但在其铁蛋白水平超过650ng/mL的患者中，MMB仍然优于RUX。少于12％的JAKi未处理的群体具有高于650ng/mL的铁蛋白水平。
图15显示了S2中RUX患者中的基线铁蛋白水平。当这些阈值应用于更晚期的SIMPLIFY-2群体时，该研究中看到相同的趋势，这证明铁蛋白可以是用于MMB W24 TI-R的预测性生物标志物。呈现出小于650ng/mL的铁蛋白水平的MMB治疗的患者，具有更高的成为第24周TI-R的可能性。该研究的大于650ng/mL队列中TI-R率略高可以是从RUX切换的后果。当治疗从RUX切换到MMB时，由RUX治疗引起的上涨的铁蛋白水平似乎可以逆转。
实施例3.作为用于第24周输血响应的生物标志物的铁蛋白
骨髓纤维化(MF)通常呈现出全身症状、脾肿大和贫血，其中贫血的程度和输血依赖性在较差的总体存活(OS)最重要的预示物之中。莫洛替尼(MMB)是一种差异化的JAK1、JAK2抑制剂，具有针对ACVR1/ALK2的有力活性，ACVR1/ALK2是铁调素产生和铁代谢的关键调节因子。
在SIMPLIFY 3期研究中，MMB已经证明了针对MF的所有3个这些标志特征的强健的临床活性，其包括当与鲁索替尼(RUX)直接比较时在JAK抑制剂(JAKi)未处理背景中的SIMPLIFY-1(S1)，以及在与最佳可用疗法(BAT)的比较的此前经历了JAKi的患者中(SIMPLIFY-2[S2])。在JAKi未处理的群体(S1)和经历过JAKi的群体(S2)中，MMB还已经证明了强健的OS(Verstovsek et.al.2020)。重要的是，到第24周(W24)时达到或维持输血非依赖性(TI)的随机化至MMB的患者具有更好的OS，这进一步表明MMB的贫血益处对患有MF的患者中的长期结果产生积极地影响(Mesa等人EHA Conference 2021)。
增加的铁调素和铁蛋白与失调的铁代谢和炎症有关，此前已经显示这两者是在首次转诊时的患有MF的患者中的OS的强负面预后因素(Pardanani等人2013)。一项2期转化生物学研究此前证明，在达到W24 TI响应的输血依赖的患者中，MMB急性地和慢性地抑制提高的铁调素水平，并恢复铁稳态(Oh等人2020Blood Adv.4(18)pp.4282-4291)。
方法
基于来自2期转化生物学研究的发现，我们使用单变量分析和多重逻辑回归模型回顾地分析了S1研究中随机化至MMB和RUX的患者的血清铁蛋白、铁调素和C响应蛋白(CRP)与W24 TI响应率之间的关系。然后，这些发现在S2中的此前RUX治疗过的患者中得到独立证实。
结果
这些分析将治疗前血清铁蛋白水平鉴定为MMB和RUX治疗对来自S1的JAKi未处理的患者中W24 TI-R率的影响之间具有最大的预测性相互作用。≥90ng/mL队列中MMB相对于RUX的TI-R治疗效果(分别为62％与35％)显著高于(相互作用的p＝0.0051)<90ng/mL队列(79％和73％)中的。这些发现在较小样本量的S2研究中得到证实，其中在≥90ng/mL队列中MMB与BAT/RUX的TI-R治疗效果(分别为41％和11％)大于<90ng/mL队列(57％和50％)中的。
数据还证明了，无论基线铁蛋白如何，与随机化至MMB的患者相比，随机化至RUX的患者第24周时的血清铁蛋白相比于基线的显著增加(RUX平均铁蛋白变化+226.1ng/mL相对于MMB+13.8ng/mL，p＝0.0003)。
结论
铁蛋白是建立良好且易于测量的临床生物标志物，其与铁代谢和不受控的炎症两者相关联；然而，其在患有骨髓纤维化的患者中并不常规地进行测量。先前的分析证明，与非TI响应者相比，用MMB治疗且达到W24 TI-R的患者具有增加的OS。这些新的分析扩展了这些发现，并有力地证明，如在JAKi未处理的患者中所鉴定并在此前经历过RUX的患者中所独立证实的，在基线血清铁蛋白≥90ng/mL相对于<90ng/mL时，MMB相对于RUX治疗效果更好。进一步，此处呈现的数据显示，当与MMB相比时，来自S1的随机化至RUX的JAKi未处理的患者到第24周时具有显著提高的铁蛋白水平。总的来说，这些数据表明，血清铁蛋白可以成为重要的生物标志物，以帮助为前线的疗法选择提供信息，以及潜在指导在RUX后背景中过渡至MMB。应在未来的MMB试验中前瞻性地检查这种关联。
等同方案
尽管出于理解的清楚的目的，已经通过说明和实例的方式详细描述了前述发明，但是考虑到本发明的教导，对于本领域普通技术人员，在不脱离所附权利要求的精神或范围的条件下，可以对其进行某些变化和修改是显而易见的。
因此，前述内容仅说明本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种排列，尽管本文没有明确描述或显示，但是这些排列体现了本发明的原理并且被包括在其精神和范围内。此外，本文所叙述所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理以及由本发明人贡献以促进本领域的概念，并且应解释为是不限于此类具体叙述的实例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案及其具体实例的所有陈述，旨在涵盖其结构等同物和功能等同物两者。额外地，旨在此类等同物包括目前已知的等同物和在未来开发的等同物两者，即，无论结构如何，进行相同功能的任何开发的元件。此外，本文所公开的任何内容均不旨在献给公众，无论此类公开是否在权利要求中明确记载。
因此，本发明的范围并不旨在限于本文所示和所述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。仅当在权利要求中的限制的开头叙述确切的短语“用于...的手段(means for)”或确切的短语“用于...的步骤(step for)”时，才在权利要求中将35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)明确定义为是正在调入了限制；如果权利要求的限制中未使用此类确切短语，则不应调用35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)。
本发明的实施方案
1.治疗受试者中的骨髓纤维化的方法，所述方法包括：
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至鉴定为(i)患有骨髓纤维化并(ii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者。
2.实施方案1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于90ng/mL且小于650ng/mL的铁蛋白水平。
3.实施方案1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
4.实施方案3所述的方法，其进一步包括将治疗有效量的第二治疗剂施用至所述受试者。
5.实施方案1至4中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平。
6.实施方案1至5中任一项所述的方法，其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
7.实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为12周或更长。
8.实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为24周或更长。
9.实施方案6的方法，其中数周的治疗时段为36周或更长。
10.实施方案1至9中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
11.实施方案10的方法，其中每周一次测量受试者的样品中的铁蛋白水平。
12.实施方案10或11的方法，其中受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。
13.实施方案10或11的方法，其中受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。
14.实施方案10或11的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤。
15.实施方案10或11的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括以下步骤：
终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，其包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
16.实施方案12至15中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL。
17.实施方案12至15中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
18.维持正在治疗骨髓纤维化的受试者中的输血非依赖性的方法，所述方法包括
a.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
b.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
c.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
19.将正在治疗骨髓纤维化的受试者从输血需要的或从输血依赖的转变至输血非依赖的的方法，所述方法包括
a.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
b.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；
c.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
d.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
20.实施方案18或19的方法，其中所述JAK抑制剂选自莫洛替尼或其药学上可接受的盐、鲁索替尼或菲达替尼。
21.实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐或鲁索替尼。
22.实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是鲁索替尼。
23.实施方案20的方法，其中所述JAK抑制剂是莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
24.实施方案4或18至23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是BET蛋白抑制剂，或是BRD4抑制剂。
25.实施方案24的方法，其中所述第二治疗剂选自GSK2820151、GSK525762、GS-5829、RO6870810(IV)、BAY1238097、CC-90010、BMS-986158、1NCB054329、1NCB057643、ODM-207、AZD5153、FT-1101、ABBV-744、ABBV-075、PLX51107、BI894999、OTX015/MK8628、ZEN003694、RVX-000222、CPI-0610、阿帕他隆(apabetalone)和菲达替尼。
26.治疗或预防正在治疗骨髓纤维化的受试者中的贫血的方法，包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)患有贫血或有风险成为贫血，并且(iii)具有大于或等于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
27.实施方案18至26中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平的较早步骤。
28.实施方案18至27中任一项所述的方法，其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
29.实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为12周或更长。
30.实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为24周或更长。
31.实施方案28的方法，其中数周的治疗时段为36周或更长。
32.实施方案18至31中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
33.实施方案32的方法，其中每周测量受试者样品中的铁蛋白水平。
34.实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内。
35.实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平。
36.实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用JAK抑制剂或所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤。
37.实施方案32或33的方法，其中所述受试者评估为在治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步以下步骤：
终止施用所述JAK抑制剂或莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
38.实施方案34至37中任一项所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL。
39.实施方案34至37中任一项的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
40.实施方案1至39中任一项的方法，其中所述受试者是人。
41.实施方案1至40中任一项的方法，其中所述受试者是成年人。
42.实施方案1至41中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用莫洛替尼以外的JAK抑制剂疗法进行治疗。
43.实施方案42的方法，其中所述受试者先前已经用鲁索替尼进行治疗。
44.实施方案42或43的方法，其中所述受试者对鲁索替尼响应不足或不耐受。
45.实施方案42至44中任一项的方法，其中所述受试者对先前的鲁索替尼疗法没有响应或停止响应。
46.实施方案1至41中任一项的方法，其中所述受试者未经JAK抑制剂疗法。
47.实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐。
48.实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐一水合物。
49.实施方案1至46中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐是莫洛替尼二盐酸盐一水合物形式II。
50.实施方案1至49中任一项的方法，其中莫洛替尼或其药学上可接受的盐以药学上可接受的组合物提供。
51.实施方案1至50中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在50mg/天和200mg/天之间。
52.实施方案51的方法，其中所述治疗有效量是200mg/天，或150mg/天，或100mg/天，或50mg/天。
53.实施方案1至52中任一项的方法，其中口服施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
54.实施方案1至53中任一项的方法，其中每天施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
55.实施方案54的方法，其中每天一次施用莫洛替尼或其药学上可接受的盐。

Claims (21)

1.治疗受试者中的骨髓纤维化的方法，所述方法包括：
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至鉴定为(i)患有骨髓纤维化并(ii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者。
2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于90ng/mL且小于650ng/mL的铁蛋白水平。
3.权利要求1所述的方法，其中所述受试者鉴定为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
4.权利要求3所述的方法，其进一步包括将治疗有效量的第二治疗剂施用至所述受试者。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平。
6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
8.权利要求7所述的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括以下步骤：
终止施用所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，其包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
9.权利要求8所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL；或
其中所述治疗时段期间铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
10.维持正在治疗骨髓纤维化的受试者中的输血非依赖性的方法，所述方法包括
a.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
b.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
c.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血非依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
11.将正在治疗骨髓纤维化的受试者从输血需要的或从输血依赖的转变至输血非依赖的的方法，所述方法包括
a.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有小于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的JAK抑制剂；或
b.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；
c.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐；或
d.向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)为输血需要的或输血依赖的，并且(iii)具有大于650ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述JAK抑制剂选自莫洛替尼或其药学上可接受的盐、鲁索替尼或菲达替尼。
13.权利要求4或10至12中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是BET蛋白抑制剂，或是BRD4抑制剂。
14.治疗或预防正在治疗骨髓纤维的受试者中的贫血的方法，包括
向鉴定为(i)患有骨髓纤维化，(ii)患有贫血或有风险成为贫血，并且(iii)具有大于或等于90ng/mL的铁蛋白水平的受试者施用治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐。
15.权利要求18至26中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的铁蛋白水平的较早步骤；和/或
其中将所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用数周的治疗时段。
16.权利要求10至15中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗时段期间每月一次、或每月两次、或每周一次确定所述受试者的样品中的铁蛋白水平的步骤。
17.权利要求16所述的方法，其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间将铁蛋白水平维持在预定范围内；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括终止施用所述JAK抑制剂或所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂的步骤；或
其中所述受试者评估为在所述治疗时段期间具有不在预定范围内的铁蛋白水平，并且其中所述方法进一步包括以下步骤：
终止施用所述JAK抑制剂或所述莫洛替尼或其药学上可接受的盐和/或所述任选的第二治疗剂；和
施用二线治疗，包括：
将治疗有效量的JAK抑制剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有小于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于90ng/mL且小于或等于650ng/mL的铁蛋白水平；或
将治疗有效量的莫洛替尼或其药学上可接受的盐，以及任选的第二治疗剂施用至所述受试者，其中所述受试者评估为具有大于650ng/mL的铁蛋白水平。
18.权利要求17所述的方法，其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL，或其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于或等于90ng/mL并且小于或等于650ng/mL；或
其中所述治疗时段期间的铁蛋白水平的预定范围大于650ng/mL。
19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者此前已经用莫洛替尼以外的JAK抑制剂疗法进行治疗；或
其中所述受试者此前已经用鲁索替尼进行治疗。
20.权利要求19所述的方法，其中所述受试者具有对鲁索替尼的不足响应或对其不耐受；和/或
其中所述受试者对先前的鲁索替尼疗法没有响应或停止响应；和/或
其中所述受试者未经JAK抑制剂疗法。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在50mg/天和200mg/天之间。
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