TW202339753A - 用於與抗癌藥物共同投與之包含酞嗪酮衍生物之醫藥組合物 - Google Patents
用於與抗癌藥物共同投與之包含酞嗪酮衍生物之醫藥組合物 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供一種用於共同投與之醫藥組合物的組合，該組合包括(i)包含酞嗪酮衍生物之醫藥組合物及(ii)包含至少一種抗癌藥物之醫藥組合物。本發明組合與習知僅投與抗癌藥物相比，展現出極佳的協同效應。
Description
本發明係關於一種用於共同投與之包括酞嗪酮衍生物之醫藥組合物，其用於預防或治療癌症。更具體地說，本發明係關於一種用於共同投與之包括酞嗪酮衍生物及抗癌藥物之醫藥組合物。
本發明亦關於一種用於共同投與之包括酞嗪酮衍生物及伊立替康(irinotecan)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin)之醫藥組合物，其用於預防或治療癌症。
本發明亦關於一種治療患者之癌症的方法，該方法包括投與用於預防或治療癌症之酞嗪酮衍生物以及伊立替康及/或奧沙利鉑。
儘管習知療法(諸如放射線療法、化學療法、靶向療法、免疫療法及激素療法)為一些癌症患者提供完全反應(完全緩解)，但大部分癌症患者具有中度反應或無反應，且一定數目之癌症患者仍出現疾病進展。因此，使用此類習知療法或維持療法來治療一些患有晚期癌症之患者的嘗試受到限制。
近來，已使用包括投與抑制聚(ADP-核糖)聚合酶之PARP抑制劑(PARP-1、PARP-2及PARP-3；統稱為「PARP」)的治療方法成功解決癌細胞群內出現具有異質性及治療抗性之癌細胞。
PARP屬於涉及DNA修復之酶家族且由18種組分組成。屬於該家族的酶位於細胞核中，且當癌細胞之單股DNA發生損傷時在人類細胞之DNA修復機制中為關鍵酶。
此類PARP抑制劑經由同源重組修復方法誘導及增加細胞中之DNA損傷。在已具有同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)之癌細胞中，PARP抑制劑阻斷PARP之作用，以便在癌細胞中累積DNA損傷且誘導細胞凋亡。
PARP抑制劑之實例為奧拉帕尼(Olaparib) (AZD-2281)、盧卡帕尼(Rucaparib) (AG-014699)、尼拉帕尼(Niraparib) (MK-4827)、拉唑帕尼(Talazoparib) (BMN-673)、維利帕尼(Veliparib) (ATB-888)、弗左帕尼(Fluzoparib) (SHR-3162)、帕米帕尼(Pamiparib) (BGN-290)、塞那帕尼(Senaparib) (IMP-4297)、斯諾帕尼(Stenoparib) (2X-121)、AZD-5305及其類似物。具體地說，奧拉帕尼為人類PARP之強抑制劑，且使用單一療法或與已確立的化學療法之組合療法來抑制特定腫瘤細胞株之活體外增殖及腫瘤之活體內增殖(
Cancers 2020,
12(2), 334; doi: 10.3390/cancers12020334)。
然而，當將奧拉帕尼用作治療劑時，活體內出現對奧拉帕尼具有後天抗性之癌細胞，由此降低治療效果。因此，迫切需要研發可有效治療對某些諸如奧拉帕尼之PARP抑制劑具有抗性之癌症的新穎治療劑。
單獨使用特定PARP抑制劑之單一療法已在臨床實踐中顯示極佳的功效及安全概況，但其主要侷限性為需要HRD及快速出現抗性。最初對使用PARP抑制劑之療法起反應的許多腫瘤最終藉由恢復同源重組活性或經由刺激替代性修復路徑之活性的補償性突變而復發。因此，特定PARP抑制劑之使用限於特定腫瘤類型，且無法用於任何癌症治療中。
以全文引用之方式併入本文中的美國專利第9,682,973號揭示了由式1表示之PARP抑制劑化合物，其為具有抗癌活性之酞嗪酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。具體地說，由式1表示之化合物的鹽酸鹽形式係有前景的作為抗癌藥物之治療候選藥物之一。
[式1]
。
[技術問題] 本發明之目標為提供一種用於共同投與之醫藥組合物，包括作為具有極佳活性之聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的酞嗪酮衍生物，及至少一種抗癌藥物。
本發明之目標為提供一種用於共同投與之醫藥組合物，包括由式1表示之化合物，即酞嗪酮衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之目標的為提供一種套組，其包括作為伴隨劑(concomitant agent)用於在癌症治療中同時、分開或依序使用的酞嗪酮衍生物作為具有極佳活性之PARP抑制劑，及至少一種能夠共同投與的抗癌藥物。
本發明之目標為提供一種治療癌症之方法，該方法包括同時或依序共同投與PARP抑制劑及至少一種抗癌藥物用以治療癌症。該方法不限於與同源重組缺陷(HRD)有關之彼等方法。
此外，本發明藉由提供由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌藥物的共同投與，提供對腫瘤之協同治療效果。
[問題的解決方案] 本發明之態樣提供一種用於共同投與之包括以下作為活性成分之醫藥組合物：(i)由式1表示之化合物，即{4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲基]酞嗪-1(2H)-酮}或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)至少一種抗癌藥物：
＜式1＞
。
在本發明之另一態樣中提供用於共同投與以預防或治療癌症之醫藥組合物的組合，其中該組合包含：(i)第一醫藥組合物，其包含作為活性成分的由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； ＜式1＞
；及
(ii)第二醫藥組合物，其包含作為活性成分的至少一種抗癌藥物。
在本發明中，由式1表示之化合物可為一種類型的酞嗪酮衍生物。
在本發明中，術語「由式1表示之化合物」亦可簡稱為「式1化合物」或「本發明之化合物」。類似地，術語「由式1表示之化合物之鹽」亦可稱為「式1化合物之鹽」或「式1之鹽化合物」。舉例而言，當由式1表示之化合物以鹽酸鹽形式存在時，該化合物可稱為「式1化合物之鹽酸鹽」或「式1之鹽酸鹽化合物」。此類鹽形式可包括無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等)、有機羧酸(乙酸、諸如三氟乙酸之鹵乙酸、丙酸、順丁烯二酸、丁二酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等)、糖酸(葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等)、酸性多醣(玻尿酸、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、精胺酸(argininic acid)等)、諸如硫酸軟骨素之磺酸、包括糖酯之有機磺酸(甲烷磺酸、對甲苯磺酸等)及其類似物。較佳地，由式1表示之化合物之鹽形式可為鹽酸鹽。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中之任何適合方法通過製備呈游離鹼形式的由式1表示之化合物來製備。舉例而言，游離鹼可藉由用以下各者處理游離鹼來製備：無機酸(例如，鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等)、有機酸(例如，乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸等)、哌喃糖基酸(pyranosidyl acid) (例如，葡糖醛酸、半乳糖醛酸等)、α羥基酸(例如，檸檬酸、酒石酸等)、胺基酸(例如，天冬胺酸、麩胺酸等)、芳族酸(例如，苯甲酸、肉桂酸等)、磺酸(例如，對甲苯磺酸、乙醇磺酸等)及其類似物。
本發明之由式1表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可容易地藉由例如US 9,682,973中所揭示之方法或根據該方法獲得。
如本發明中所使用之抗癌藥物可指用於殺滅癌細胞之所有藥物。
在一些實施例中，第二醫藥組合物中之抗癌藥物係選自由以下組成之群：化學療法藥物、靶向療法藥物、免疫療法藥物及激素療法藥物。可用於本發明之組合物中的抗癌藥物之類型不受特別限制。可根據選擇抗癌藥物時所考慮之一般原則來選擇抗癌藥物，諸如癌細胞之類型、抗癌藥物之吸收速率(抗癌藥物之治療期及投與途徑)、腫瘤位置及腫瘤尺寸。特別地，本發明中可用之抗癌藥物可為(i)化學療法藥物，諸如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、有絲分裂抑制劑或其他化學療法；(ii)靶向療法藥物，諸如血管生成抑制劑、單株抗體、蛋白酶體抑制劑、信號轉導抑制劑或新穎類別；(iii)免疫治療藥物，諸如檢查點抑制劑、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法或細胞介素；或(iv)激素療法藥物，諸如芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體素釋放激素促效劑、抗雄激素或CYP17抑制劑；但不限於此。
如上文所描述，在一些實施例中，化學療法藥物係選自由以下組成之群：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一些實施例中，靶向療法藥物係選自由以下組成之群：血管生成抑制劑、單株抗體、蛋白酶體抑制劑及信號轉導抑制劑。在一些實施例中，免疫療法藥物係選自由以下組成之群：檢查點抑制劑、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法及細胞介素。在一些實施例中，激素療法藥物係選自由以下組成之群：芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體素釋放激素促效劑、抗雄激素及CYP17抑制劑。
本發明中可用之抗癌藥物較佳可為在DNA烷基化劑中屬於鉑類之抗癌藥物，或屬於拓樸異構酶抑制劑類之抗癌藥物。在DNA烷基化劑中屬於鉑類之抗癌藥物可選自六甲蜜胺(Altretamine)、卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)、環磷醯胺、達卡巴嗪(Dacarbazine)、異環磷醯胺、奧沙利鉑、替莫唑胺(Temozolomide)且較佳奧沙利鉑，但不限於此。屬於拓樸異構酶抑制劑類之抗癌藥物可選自伊立替康、伊立替康脂質體(liposomal)、拓朴替康(Topotecan)、依託泊苷(Etoposide)、替尼泊苷(Teniposide)且較佳伊立替康，但不限於此。
在某些實施例中，抗癌藥物係選自伊立替康及奧沙利鉑。在某些實施例中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實施例中，抗癌藥物為奧沙利鉑。
本發明之醫藥組合物可以將由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種抗癌藥物混合的形式投與，或以由式1表示之化合物及至少一種抗癌藥物各自經調配且同時或依序被投與的形式投與。
在一些實施例中，投與用於共同投與之醫藥組合物，其中第一醫藥組合物及第二醫藥組合物呈混合物之形式。
在一些實施例中，第一醫藥組合物及第二醫藥組合物各自以單獨劑型之形式包含在內。
在一些實施例中，投與用於共同投與之醫藥組合物，其中第一醫藥組合物及第二醫藥組合物各自經調配且同時或依序被投與。
本發明之醫藥組合物可呈同時投與兩種藥物之形式，包括其中將由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌藥物混合的混合物形式。本發明之醫藥組合物可呈由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌藥物各自經調配且同時或依序被投與的形式。在依序投與之情況下，順序可互換。根據本發明之實施例，證實當由式1表示之化合物的鹽酸鹽與抗癌藥物共同投與時，抗增殖作用以相對於癌細胞株的濃度依賴性方式展現(參見圖1及圖2)。
如本文所用，「同時」用於意謂並行地投與兩種藥劑或組合物(例如，醫藥組合物)。
如本文所用，「依序」用於意謂不並行地投與活性劑或組合物(例如，醫藥組合物)，而係一個接著另一個投與。因此，「依序」投與可允許在5分鐘、10分鐘或約數小時內投與一種藥劑/組合物(例如，醫藥組合物)，之後投與另一種，只要第一次投與之藥劑的循環半衰期使得其兩者均同時以治療有效量存在即可。投與組分之間的時間延遲將取決於組分之確切性質、其之間的相互作用及其各別半衰期而變化。
如本文所用，「分開」在本文用以意謂投與一種藥劑/組合物(例如，醫藥組合物)與另一種之間的間隙係顯著的，亦即當投與第二藥劑時，第一次投與之藥劑可不再以治療有效量存在於血流中。
本發明之醫藥組合物可用於預防或治療癌症。在本發明中，術語「癌症」係指由各種實體器官(諸如膀胱、乳房、腸、腎臟、肺、肝臟、腦、食道、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚)中之異常細胞生長引起的腫塊組成的癌症。
可藉由本發明之醫藥組合物預防或治療的癌症可包括乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞肺癌、神經內分泌腫瘤、膽道癌、膽管癌、泌尿上皮癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、血液癌、在前述癌症類型中具有同源重組缺陷之癌症及其類似者，且可較佳包括胃癌。
在本發明中，術語「胃癌」係指出現在胃中之癌症且包括出現在胃壁黏膜之腺細胞中的腺癌及其他疾病，包括出現在淋巴系統中之淋巴瘤及出現在間質組織中之胃腸基質腫瘤。
在本發明中，術語「預防」係指藉由投與本發明之醫藥組合物來抑制或延遲癌症出現、擴散及復發的任何作用，且術語「治療」係指藉由投與本發明之醫藥組合物來改良或有利地改變患有疑似或發展之癌症的個體之症狀的任何作用。
在本發明中，術語「投與」係指藉由任何適合方法向患者提供預定物質，且關於投與途徑，本發明之醫藥組合物可藉由任何一般途徑投與，只要其可到達目標組織即可。投與可包括經口投與、腹膜內投與、靜脈內投與、肌肉內投與、皮下投與、皮內投與、局部投與、鼻內投與、肺內投與或直腸內投與，但不限於此。另外，本發明之醫藥組合物可藉由能夠將活性成分輸送至目標細胞之任何裝置投與。
關於本發明之醫藥組合物的較佳經口投與方法及製劑，各者可根據習知方法調配以散劑、粒劑、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣溶膠及其類似物形式使用。此外，本發明之醫藥組合物可以外部製劑、栓劑或用於皮膚之外部製劑(軟膏、洗劑、噴霧劑、貼片、乳膏、散劑、懸浮劑、凝膠、凝膠形式等)形式使用。
在一些實施例中，每日投與一次第一醫藥組合物。在一些實施例中，第一醫藥組合物呈經口劑型。在一些實施例中，第一醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，第一醫藥組合物係以約1 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，第一醫藥組合物每次投與以約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg或約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，第一醫藥組合物每次投與以約10 mg、約20 mg、約40 mg、約80 mg、約120 mg或約160 mg給藥。
本發明之醫藥組合物的較佳非經腸投與方法及製劑包括靜脈內注射、皮下注射、皮內注射、肌肉注射、滴液注射及其類似者。注射可藉由使用諸如生理食鹽水溶液及林格氏溶液(Ringer's solution)之水性溶劑，以及諸如植物油、高脂肪酸酯(例如，油酸乙酯等)、醇(例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油等)之非水性溶劑來製備。注射可包括醫藥載劑，諸如用於預防惡化之穩定劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、BHA、生育酚、EDTA等)、乳化劑、用於調節pH之緩衝劑及用於抑制微生物生長之防腐劑(例如，硝酸苯汞、硫柳汞(thimerosal)、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、酚、甲酚、苯甲醇等)。
在一些實施例中，第二醫藥組合物呈注射劑型。在一些實施例中，每日投與一次第二醫藥組合物。在一些實施例中，第二醫藥組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，第二醫藥組合物係連續投與。
本發明之醫藥組合物可進一步包括醫藥學上可接受之載劑。在本發明中，術語「醫藥學上可接受」係指對暴露於組合物之細胞或人類展現無毒特徵。對於用作載劑，可無限制地使用此項技術中已知之任何材料，諸如緩衝劑、防腐劑、無痛劑、增溶劑、等張劑、穩定劑、基質劑、賦形劑、潤滑劑及其類似物。
在本發明中，術語「賦形劑」係指製造醫藥製劑中所用的醫藥學上可接受之非活性成分。賦形劑可包括例如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、超強崩解劑、滑動劑、pH調節劑、潤滑劑、填充劑、穩定劑、抗氧化劑、薄膜塗佈劑及其類似物，但不限於此。本發明中使用之賦形劑可藉由參考此項技術中已知之文獻適當地選擇，例如[醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients), 第六版, Pharmaceutical Press]，其以引用的方式併入本文中。
對於用作可包括於本發明之醫藥組合物中的載劑、賦形劑及稀釋劑，可使用乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯(methylhydroxybenzoate)、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。當經調配時，常用稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增效劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、界面活性劑及其類似物可用於製備。
用於經口投與之固體製劑的實例為錠劑、丸劑、散劑、粒劑、膠囊及其類似物。此類固體製劑可藉由將由式1表示之化合物與至少一種賦形劑(諸如澱粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖或明膠)混合來製備。另外，除單一賦形劑以外，可使用潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物。用於經口投與之液體製劑的實例為懸浮劑、經口液體、乳液、糖漿及其類似物。除水及液體石蠟(其為常用之簡單稀釋劑)以外，亦可包括各種賦形劑，諸如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑及其類似物。
用於非經腸投與之製劑可包括無菌溶液、非水性溶劑、懸浮劑、乳液、冷凍乾燥劑、栓劑及其類似物。作為非水性溶劑及懸浮劑，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射酯(諸如油酸乙酯)。作為栓劑之基質劑，可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐溫(tween) 61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurinum)、甘油明膠或其類似物。
同時，在醫藥學上有效量之本發明之醫藥組合物的情況下，在包括人類之哺乳動物中，本發明之醫藥組合物可單獨、或與醫藥組合物中所包括之其他活性成分組合、或與套組、產品或伴隨劑組合使用，從而預防、移除或減少癌症之有害作用。
在本發明中，術語「醫藥學上有效量」係指足以用適用於醫學治療之合理益處/風險比治療之疾病的量，且「治療有效量」之水平可藉由包括以下之因素確定：患者之健康病況、癌症類型、嚴重程度、藥物活性、藥物敏感性、投與方法、投與時間、投與途徑及分泌率、治療期、同時使用之組合或藥物及醫學領域中熟知的其他因素。應理解，相對於針對單獨或與上文所描述之組合療法組合使用的各化合物所定義的「治療有效量」，組合物中之各化合物在本發明中所投與的劑量可為較低的。具體地說，本發明之醫藥組合物、套組、產品及伴隨劑可減少腫瘤發展，減少腫瘤負荷，引起哺乳動物宿主中之腫瘤消退及/或預防癌轉移或癌症出現。在癌症治療中，可以治療有效量投與本發明之醫藥組合物。
在實施例中，本發明之由式1表示之化合物的日劑量可為約1 mg至約400 mg，較佳約2 mg至約240 mg，更佳約5 mg至約160 mg，且甚至更佳約5 mg至約120 mg。另外，作為本發明之抗癌藥物的伊立替康之日劑量可為約10 mg/m
2至約350 mg/m
2，較佳約25 mg/m
2至約100 mg/m
2，且更佳約25 mg/m
2至約75 mg/m
2。在一些實施例中，抗癌藥物(例如，伊立替康)係以約30 mg/m
2至約120 mg/m
2經靜脈內給藥。在一些實施例中，抗癌藥物(例如，伊立替康)係以約50 mg/m
2、約75 mg/m
2或約100 mg/m
2給藥。在一些實施例中，抗癌藥物(例如，伊立替康)係以約125 mg/m
2、180 mg/m
2或約350 mg/m
2經靜脈內給藥。在一些實施例中，第二醫藥組合物係以約30 mg/m
2至約120 mg/m
2經靜脈內給藥。在一些實施例中，第二醫藥組合物係以約50 mg/m
2、約75 mg/m
2或約100 mg/m
2給藥。然而，由於作為本發明之醫藥組合物之目標疾病的癌症之性質，各成分之劑量可視上文描述之條件而極大地變化，且不限於以上實施例。
如本文所用，除非另外指示或由上下文推斷，否則術語「約」或「大約」係指相對於所述定量值之±10%變化(且包括所述定量值本身)。舉例而言，除非另外說明或由上下文推斷，否則約100 mg/m
2之劑量指示100±10% mg/m
2，亦即90 mg/m
2至110 mg/m
2(包括端點)之劑量範圍。
關於本發明之用於共同投與之醫藥組合物，可根據劑量確定(i)由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)抗癌藥物的適合投與週期。在本發明中，(i)由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可一天一次至一週一次，且較佳一天一次投與，且(ii)抗癌藥物可一天一次至一週一次，且較佳一週一次投與。
在本發明之實施例中，本發明之用於共同投與之醫藥組合物的一個投與週期可為14天至21天，但不限於此。在本發明之實施例中，當(一個)投與週期為14天時，(i)在第1天至第7天、第1天至第5天或第2天至第6天，由式1表示之化合物或醫藥學上可接受之鹽可一天經口投與一次或藉由注射一天投與一次，且(ii)在第1天或第2天至第6天，抗癌藥物可藉由注射一天投與一次。
在本發明之實施例中，當(一個)投與週期為21天時，(i)在第1天至第7天、第1天至第5天或第2天至第6天，由式1表示之化合物或醫藥學上可接受之鹽可一天經口投與一次或藉由注射一天投與一次，且(ii)在第1天或第2天至第6天，抗癌藥物可一天投與一次。
在一些實施例中，第一醫藥組合物按此週期給藥，其中該週期包含投與第一醫藥組合物約14天或約21天。舉例而言，在一些實施例中，向有需要之個體投與第一醫藥組合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
在一些實施例中，第二醫藥組合物按週期給藥，其中該週期包含投與第二醫藥組合物約14天或約21天。在一些實施例中，第二醫藥組合物按週期給藥，其中該週期重複至少一次。舉例而言，在一些實施例中，向有需要之個體投與第二醫藥組合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
在一些實施例中，在一個週期中，第一醫藥組合物自第1天至第7天、自第1天至第5天或自第2天至第6天投與；且第二醫藥組合物在第1天或自第2天至第6天投與，其中每日投與一次第一醫藥組合物，每日投與一次第二醫藥組合物，且一個週期具有14天或21天之持續時間。在一些實施例中，在一個週期中，每日投與一次含有40 mg、20 mg或10 mg式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組合物，且第二醫藥組合物係以100 mg/m
2之靜脈內劑量每日投與一次。
本發明之用於共同投與之醫藥組合物可作為個別治療劑投與，可再次與其他治療劑組合投與，可依序或同時與習知治療劑一起投與，且可投與一次或多次。考慮到上文所描述之所有因素，投與能夠在無副作用之情況下以最小量獲得最大效應的量係至關重要的。
在本發明中，術語「套組」、「產品」或「伴隨劑」特定地定義「組分之套組」，意為如上文所定義的由式1表示之化合物可獨立地投與或與獨特量的不同於所組合之抗癌藥物的固定組合一起組合使用，且亦即可同時或在不同時間投與。隨後可例如同時或按時間次序，亦即在不同時間投與組分套組之組分。換言之，組分套組之任何組分可同時或以不同時間間隔投與。在伴隨製備(concomitant preparation)中所投與的由式1表示之化合物及伴隨抗癌藥物之總量的比率可變化。組合之抗癌藥物可藉由相同或不同途徑投與。在一些實施例中，第一醫藥組合物以單一劑型存在且第二醫藥組合物以單獨劑型存在。在一些實施例中，同時、分開或依序投與第一醫藥組合物。
在本發明中，術語「治療」係指治癒性、對症性及預防性治療。本發明之醫藥組合物、套組、產品及伴隨劑可在癌症進展之早期或後期用於患有癌症或腫瘤之人類中。
本發明之醫藥組合物、套組、產品及伴隨劑可能未必治療患有癌症之患者，但可藉由延遲或減緩疾病之進展或預防疾病之進一步進展來改善患者之病狀。
在本發明之整個說明書中，當提及術語「癌症治療」與本發明之醫藥組合物有關時，癌症治療可指：(a)作為治療癌症之方法，該方法包括向需要此類治療之目標投與本發明之醫藥組合物；(b)本發明之醫藥組合物用於治療癌症的用途；(c)本發明之醫藥組合物在製備供治療癌症用之藥物中的用途；及/或(d)用於治療癌症的本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供一種預防或治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與用於共同投與的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括(i)由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)至少一種抗癌藥物。
在實施例中，本文涵蓋預防或治療有需要之個體之癌症的方法，該等方法包含投與本文所描述之醫藥組合物。
在態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其中該方法包含向個體投與(i)第一醫藥組合物，其包含由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； ＜式1＞
；及
(ii)包含抗癌藥物之第二醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃癌。在一些實施例中，抗癌藥物係選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實施例中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
本發明之另一態樣提供由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造第一藥劑的用途，及抗癌藥物用於製造第二藥劑的用途，其中第一藥劑及第二藥劑用於預防或治療有需要之個體的癌症。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃癌。在一些實施例中，抗癌藥物係選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實施例中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
本發明之又一態樣提供包含由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組合物用於製造第一藥劑的用途；及包含抗癌藥物之第二醫藥組合物用於製造第二藥劑的用途，其中第一藥劑及第二藥劑用於預防或治療有需要之個體的癌症。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃癌。在一些實施例中，抗癌藥物係選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實施例中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
在一些實施例中，抗癌藥物係選自由以下組成之群：化學療法藥物、靶向療法藥物、免疫療法藥物及激素療法藥物。在一些實施例中，化學療法藥物係選自由以下組成之群：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一些實施例中，靶向療法藥物係選自由以下組成之群：血管生成抑制劑、單株抗體、蛋白酶體抑制劑及信號轉導抑制劑。在一些實施例中，免疫療法藥物係選自由以下組成之群：檢查點抑制劑、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法及細胞介素。在一些實施例中，激素療法藥物係選自由以下組成之群：芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體素釋放激素促效劑、抗雄激素及CYP17抑制劑。在一些實施例中，抗癌藥物係選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實施例中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
在一些實施例中，方法或用途包含投與呈混合物形式之第一醫藥組合物及第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以各別調配物(separate formulation)形式投與第一醫藥組合物及第二醫藥組合物，其中同時或依序投與第一醫藥組合物及第二醫藥組合物。
在一些實施例中，方法或用途包含投與各自呈單獨劑型之形式的第一醫藥組合物及第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以經口劑型投與第一醫藥組合物，且以注射劑型投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以錠劑形式投與第一醫藥組合物，且經靜脈內投與第二醫藥組合物。
在一些實施例中，方法或用途包含各每日一次投與第一醫藥組合物及第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含投與以約1 mg至約180 mg給藥之第一醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含投與以約5 mg至約170 mg給藥之第一醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含投與以約10 mg至約160 mg給藥之第一醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含投與第一醫藥組合物，其每次投與以約10 mg、約20 mg、約40 mg、約80 mg、約120 mg或約160 mg之劑量投與。在一些實施例中，第一醫藥組合物包含約1 mg至約50 mg由式1表示之化合物。在一些實施例中，第一醫藥組合物包含約5 mg至約40 mg由式1表示之化合物。在一些實施例中，第一醫藥組合物包含約5 mg、約10 mg、約20 mg或約40 mg由式1表示之化合物。在一些實施例中，第一醫藥組合物與至少8盎司水一起向有需要之個體投與。
在一些實施例中，方法或用途包含投與第二醫藥組合物，其係以約30 mg/m
2至約120 mg/m
2經靜脈內給藥。在一些實施例中，方法或用途包含投與第二醫藥組合物，其係以約50 mg/m
2、約75 mg/m
2或約100 mg/m
2經靜脈內給藥。在一些實施例中，方法或用途包含在一個週期內投與第一醫藥組合物及第二醫藥組合物，其中一個週期具有約14或21天之持續時間。在一些實施例中，週期重複至少一次。在一些實施例中，第二醫藥組合物包含呈約20 mg/mL之濃度的抗癌藥物(例如，伊立替康)。在一些實施例中，第二醫藥組合物包含5%右旋糖或0.9%氯化鈉。在一些實施例中，持續約90分鐘投與抗癌藥物(例如，伊立替康)。在一些實施例中，投與抗癌藥物(例如，伊立替康)超過約90分鐘。
在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約50 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約75 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約10 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約100 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約20 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約100 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約100 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約80 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約100 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約120 mg之劑量投與第一醫藥組合物，且以約100 mg/m
2之劑量經靜脈內投與第二醫藥組合物。
在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約50 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約75 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約10 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約100 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含每天一次以約20 mg之劑量投與第一醫藥組合物，及以約100 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約40 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約100 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約80 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約100 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。在一些實施例中，方法或用途包含以約120 mg之劑量每日一次投與第一醫藥組合物，及以約100 mg/m
2之劑量每日一次經靜脈內投與第二醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該方法包含向有需要之個體投與(i)第一醫藥組合物，其包含由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； ＜式1＞
；及
(ii)第二醫藥組合物，其包含伊立替康。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃癌。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該方法包含向有需要之個體投與(i)第一醫藥組合物，其包含由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； ＜式1＞
；及
(ii)第二醫藥組合物，其包含奧沙利鉑。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃癌。
在本發明中，術語「個體」係指包括已患有或可患有癌症之人類的所有動物，且癌症可藉由向個體投與本發明之醫藥組合物來有效地預防或治療。本發明之醫藥組合物可與現有治療劑組合投與。
本發明之醫藥組合物可與已知用於治療疾病之其他療法組合使用。其他療法可包括化學療法、放射線療法、激素療法、骨髓移植、幹細胞替代療法、其他生物療法、免疫療法及其類似療法，但不限於此。
如本文所描述，本發明之醫藥組合物之組合的治療功效可藉由各種指標確定。在一些實施例中，治療之治療功效藉由評定基於以下之改善確定：客觀反應率(ORR)、無進展存活期(PFS)、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)、達至反應之時間(TTR)、最佳總體反應(BOR)、進展時間(TTP)或總體存活期(OS)，以實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)評估。
此外，本發明之醫藥組合物之組合的治療功效可藉由腫瘤體積之減小確定。舉例而言，組合之治療功效可藉由在與單獨投與抗癌藥物相比下投與組合後腫瘤之生長體積減小來確定。組合之治療功效亦可藉由對腫瘤細胞之增殖的抑制作用來確定。舉例而言，組合之治療功效可藉由在與單獨投與抗癌藥物相比下投與組合後對腫瘤細胞之增殖的抑制作用來確定。
[本發明之有利作用] 據證實，相較於單獨投與抗癌藥物，當與已知抗癌藥物共同投與時，本發明的由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽顯示協同互補作用，由此展現極佳的抗癌活性。當本發明的由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌藥物，特別是伊立替康或奧沙利鉑共同投與時，甚至可以比先前已知抗癌藥物更低之劑量獲得相同或更佳的抗癌作用，且甚至可在已受現有治療限制之癌症中獲得極佳的效果。另外，可獲得減少劑量依賴性副作用的效果。本發明之用於共同投與之醫藥組合物藉由在預防或治療癌症，尤其甚至諸如胃癌之實體癌症方面展現顯著協同效應，藉由將由式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(第一活性成分)與抗癌藥物(第二活性成分)進行特別組合而明顯適用作抗癌藥物。
在下文中，將參考以下實例詳細描述本發明。然而，以下實例用於說明本發明，且本發明不限於此。
為評估本發明之醫藥組合物在癌症之預防及治療方面的預防性及治療性效果，如下進行以下實驗。
實驗實例 11.1.
製備及處理 DMSO 儲備溶液由式1表示之化合物的鹽酸鹽(M.W. 442.92，在下文中稱為『式1之鹽酸鹽化合物』)係自Ildong Pharmaceutical獲得。鹽酸伊立替康(M.W. 623.14)係自Sigma Aldrich獲得。
將此等藥物中之各者溶解於100% DMSO中以製備10 mM儲備溶液，隨後將其分成單次劑量且儲存在-20℃下。
將含有式1之鹽酸鹽化合物及伊立替康的10 mM儲備溶液以1/10之比率於DMSO中連續稀釋，以製備用於各處理濃度之儲備溶液。此處，以不超過1.1%之最終含量使用DMSO處理細胞。
至於細胞株，使用五種人類衍生之胃癌細胞株(亦即AGC、SNU-668、SNU-216、SNU-484及SNU-638)。細胞株之來源為韓國細胞株庫(Korean Cell Line Bank，KCLB)。至於培養基，使用由90% RPMI1640及10%加熱不活化(heat-inactivated)胎牛血清組成之完全生長培養基。
1.2.
冷凍細胞之解凍及繼代培養冷凍細胞在37℃下於水浴中解凍，懸浮於培養基中，且隨後以1,200 rpm離心2分鐘。將經沈澱之細胞懸浮於培養基中，分散於培養皿上，且在37℃下在5% CO
2中培養。反映各細胞之生長速率，以3天至5天之時間間隔週期性培養細胞。
1.3.
細胞塗鋪及藥物處理為了自培養皿移除細胞，將細胞用胰蛋白酶處理且使其在培育箱中在37℃下於5% CO
2中反應。將反應完成後收集之細胞懸浮於培養基中，且以1,200 rpm離心3分鐘。將細胞懸浮液放入血球計中以計算每單位體積之細胞數目。根據各細胞株之條件設定，將細胞懸浮液塗鋪至96孔盤中且隨後在37℃下在5% CO
2中穩定24小時。
含有伊立替康之10 mM儲備溶液以1/10之比率連續稀釋於DMSO中以製備用於各處理濃度之100×儲備溶液，且製備含有1 mM式1之鹽酸鹽化合物的1000×儲備溶液，以便製備具有1 μM之最終處理濃度的儲備溶液。為使溶劑對細胞之影響降至最低，各孔含有1.1% DMSO。將各濃度之儲備溶液添加至培養基中以具有10×濃度，且隨後以1×濃度處理細胞。單獨用伊立替康或以式1之鹽酸鹽化合物與伊立替康之組合形式處理各細胞株，各持續5天。
1.4.
MTT 分析在處理各藥物之後，將100 μL溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溶液(Sigma Aldrich)添加至各孔中，將盤在37℃下培養2小時，且移除培養基。在甲䐶(formazan)晶體溶解於100 μL DMSO中之後，使用Synergy H4微量盤讀取器(BioTek)量測各細胞在570 nm下之吸收率。
1.5.
資料分析吸收率經計算為相比於陰性對照組(100 %)在藥物之各濃度下以百分比表示之活性，該陰性對照組為僅包括溶劑(DMSO)之組。藉由非線性回歸分析以3或4個參數擬合(GraphPad Prism 7.04版)計算IC
50。
根據MTT分析，經由伊立替康中之各細胞株在有或無1 μM式1之鹽酸鹽化合物情況下的存活率來確認敏感性，且其結果示於圖1中。如圖1中所示，單獨投與伊立替康顯現細胞凋亡作用，而伊立替康與式1化合物之共同投與產生較高細胞凋亡速率。因此，據證實，藉由此類共同投與獲得之對癌症生長的抑制作用以劑量依賴性方式增加。所計算之IC
50值示於表1中。
[表1]
變化倍數(比率) =在DMSO存在下之IC
50/在1 μM式1化合物之鹽酸鹽存在下之IC
50
| 投與藥物 | IC 50值(μM ) | ||||
| SNU-484 | SNU-216 | SNU-668 | AGS | SNU-638 | |
| 實例1 (投與式1之鹽酸鹽化合物及伊立替康) | 0.336 | 0.873 | 1.40 | 0.286 | 0.305 |
| 比較實例1 (單獨投與伊立替康) | 0.789 | 2.01 | 4.30 | 0.367 | 0.657 |
| 變化倍數(比率) | 2.3 | 2.3 | 3.1 | 1.3 | 2.2 |
參考表1，發現實例1中之五種細胞株的IC
50值比比較實例1中之彼等值低1.3倍至3.1倍。因此，據證實，在使用胃癌細胞株之實驗中，相比於單獨投與抗癌藥物，本發明之醫藥組合物對腫瘤細胞之增殖展現極佳的抑制作用。
實驗實例 22.1.
製備及處理 DMSO 儲備溶液由式1表示之化合物的鹽酸鹽(M.W. 442.92，在下文中稱為『式1之鹽酸鹽化合物』)係自Ildong Pharmaceutical獲得。奧沙利鉑(M.W. 397.29)係自Sigma Aldrich獲得。
將此等藥物中之各者溶解於100% DMSO中以製備10 mM儲備溶液，隨後將其分成單次劑量且儲存在-20℃下。
將含有式1之鹽酸鹽化合物及奧沙利鉑的10 mM儲備溶液以1/10之比率連續稀釋於DMSO中，以製備用於各處理濃度之儲備溶液。此處，DMSO以不超過1.1%之最終含量用於處理細胞。
至於細胞株，使用五種人類衍生之胃癌細胞株(亦即AGC、SNU-668、SNU-216、SNU-484及SNU-638)。細胞株之來源為KCLB。至於培養基，使用由90% RPMI1640及10%加熱不活化胎牛血清組成之完全生長培養基。
2.2.
冷凍細胞之解凍及繼代培養冷凍細胞在37℃下於水浴中解凍，懸浮於培養基中，且隨後以1,200 rpm離心2分鐘。將經沈澱之細胞懸浮於培養基中，分散於培養皿上，且在37℃下在5% CO
2中培養。反映各細胞之生長速率，以3天至5天之時間間隔週期性培養細胞。
2.3.
細胞塗鋪及藥物處理為了自培養皿移除細胞，將細胞用胰蛋白酶處理且使其在培育箱中在37℃下於5% CO
2中反應。將反應完成後收集之細胞懸浮於培養基中，且以1,200 rpm離心3分鐘。將細胞懸浮液放入血球計中以計算每單位體積之細胞數目。根據各細胞株之條件設定，將細胞懸浮液塗鋪至96孔盤中且隨後在37℃下在5% CO
2中穩定24小時。
含有奧沙利鉑之10 mM儲備溶液以1/10之比率連續稀釋於DMSO中以製備用於各處理濃度之100×儲備溶液，且製備含有1 mM式1之鹽酸鹽化合物的1000×儲備溶液，以便製備具有1 μM之最終處理濃度的儲備溶液。為使溶劑對細胞之影響降至最低，各孔含有1.1% DMSO。將各濃度之儲備溶液添加至培養基中以具有10×濃度，且隨後以1×濃度處理細胞。單獨用奧沙利鉑或以式1之鹽酸鹽化合物與奧沙利鉑之組合形式處理各細胞株，各持續5天。
2.4.
MTT 分析在處理各藥物之後，將100 μL溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溶液(Sigma Aldrich)添加至各孔中，將盤在37℃下培養2小時，且移除培養基。在甲䐶晶體溶解於100 μL DMSO中之後，使用Synergy H4微量盤讀取器(BioTek)量測各細胞在570 nm下之吸收率。
吸收率經計算為相比於陰性對照組(100 %)在各藥物之各濃度下以百分比表示之活性，該陰性對照組為僅包括溶劑(DMSO)之組。藉由非線性回歸分析以3或4個參數擬合(GraphPad Prism 7.04)計算IC
50。
根據MTT分析，經由奧沙利鉑中之各細胞株在有或無1 μM式1之鹽酸鹽化合物情況下的存活率來確認敏感性，且其結果示於圖2中。如圖2中所示，單獨投與奧沙利鉑展現細胞凋亡作用，而奧沙利鉑與式1化合物之共同投與產生較高細胞凋亡速率。因此，據證實，藉由此類共同投與獲得之對癌症生長的抑制作用以劑量依賴性方式增加。所計算之IC
50值示於表2中。
[表2]
變化倍數(比率) =在DMSO存在下之IC
50/在1 μM式1化合物之鹽酸鹽存在下之IC
50
| 投與藥物 | IC 50值(μM ) | ||||
| SNU-484 | SNU-216 | SNU-668 | AGS | SNU-638 | |
| 實例2 (投與式1之鹽酸鹽化合物及奧沙利鉑) | 1.52 | (n.a.) | 14.3 | 3.05 | 11.1 |
| 比較實例2 (單獨投與奧沙利鉑) | 10.4 | (n.a.) | 11.2 | 2.38 | 30.3 |
| 變化倍數(比率) | 6.8 | (n.a.) | 0.8 | 0.8 | 2.7 |
參考表2，發現實例2中之特定細胞株的IC
50值比比較實例2中之彼等值低2.7倍至6.8倍。因此，據證實，在使用胃癌細胞株之實驗中，相比於單獨投與抗癌藥物，本發明之醫藥組合物對腫瘤細胞之增殖展現極佳的抑制作用。
實驗實例 33.1.
細胞培養在37℃下於5% CO
2中在補充有10%胎牛血清之RPMI1640中培養MKN45腫瘤細胞。在進行腫瘤移植之前收集細胞，且隨後使用細胞計數器計數。
3.2.
腫瘤移植為進行腫瘤移植，將0.1 ml PBS腫瘤懸浮液(3×10
6個MKN45腫瘤細胞)皮下接種至各小鼠之右上側腹中。
3.3.
隨機分組當小鼠之平均腫瘤尺寸達到約150 mm
3時，進行隨機分組。總共使用40隻小鼠進行測試，且每組10隻小鼠，分配為4組，如表3中所示(實例3及比較實例3至5)。隨機分組係基於「匹配分佈(matched distribution)」方法(Study Director
TM軟體，3.1.399.19版)進行。此處，將分組日標記為0。
[表3]
| 分組 | 小鼠數目 | 投與藥物 | 投與含量 (mg/kg) | 投與溶液 (mg/mL) | 投與體積 (mL/kg) | ROA | 投與頻率及持續時間 |
| 實例3 | 10 | 式1之鹽酸鹽化合物 | 2 | 0.2 | 10 | p.o. | QD×22天 |
| 伊立替康 | 5 | 1 | 5 | i.v. | QW×4次 | ||
| 比較實例3 | 10 | 媒劑 | - | - | 10 | p.o. | QD×22天 |
| 比較實例4 | 10 | 式1之鹽酸鹽化合物 | 2 | 0.2 | 10 | p.o. | QD×22天 |
| 比較實例5 | 10 | 伊立替康 | 5 | 1 | 5 | i.v. | QW×4次 |
3.4.
觀測結果及收集在腫瘤接種之後，每天檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，確認動物中腫瘤生長及處理對活動性、食物及水攝入、重量增加/減少(在隨機分組之後一週兩次量測重量)、眼/毛髮潤滑性及諸如其他異常之行為的影響。詳細記錄各動物的死亡率及觀測到的臨床症狀。
在隨機分組之後，一週兩次使用測徑規對腫瘤體積進行量測，且根據下式進行計算：
V = (長度×寬度×寬度) / 2
V(mm
3)係指腫瘤之體積，L係指腫瘤之長度(最長腫瘤尺寸)，且W係指腫瘤之寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。除了量測腫瘤及重量以外，在層流櫃(Laminar Flow Cabinet)中進行投與。
使用Study Director™軟體(3.1.399.19版)量測重量及腫瘤體積。根據所有組中之量測結果，未觀測到重量顯著減少。
3.5.
共同投與之藥物調配共同投與藥物之調配如表4中所示。
[表4]
| 投與藥物 | 投與含量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 製備 | 調配類型 | 製備頻率及儲存 |
| 媒劑 | - | - | 無菌蒸餾水 | 溶液 | |
| 式1之鹽酸鹽化合物 | 2 | 0.2 | 用5.76 mL無菌蒸餾水稀釋0.24 mL之含有式1之鹽酸鹽化合物的5 mg/mL溶液，以獲得6 mL之最終體積。 | 溶液 | 在投與之前為新鮮的 |
| 伊立替康 | 5 | 1 | 3.18 mg (伊立替康3 mg)經稱量且溶解於3 mL之0.9%生理食鹽水中 | 溶液 | 在投與之前為新鮮的 |
3.6.
腫瘤體積及生長曲線不同時間點處之平均腫瘤生長曲線示於圖3及表5中。
[表5]
| 分組 | 投與藥物 | 腫瘤體積( ,平均值± SEM) | ||||||
| 0天 | 3 rd天 | 7 th天 | 10 th天 | 14 th天 | 17 th天 | 21 st天 | ||
| 實例3 | 式1之鹽酸化合物+伊立替康 | 156.55±5.69 | 170.62±7.95 | 209.68±15.23 | 261.22±15.05 | 327.46±22.63 | 383.98±22.49 | 487.84±33.25 |
| 比較實例3 | 媒劑 | 156.63 ±7.36 | 185.29 ±9.13 | 257.49 ±18.73 | 399.38 ±32.92 | 537.06 ±45.47 | 703.05 ±53.88 | 905.67 ±52.20 |
| 比較實例4 | 式1之鹽酸鹽化合物(2 mg/kg) | 156.60 ±5.55 | 190.75 ±12.41 | 272.69 ±23.71 | 359.75 ±28.73 | 461.91 ±36.12 | 588.26 ±53.69 | 727.36 ±69.46 |
| 比較實例5 | 伊立替康 | 156.47±5.64 | 169.14±7.04 | 211.71±12.86 | 292.97±22.57 | 404.08±23.29 | 495.30±29.25 | 643.86±40.67 |
參考表5，實例3顯示與比較實例4、5相比，腫瘤體積之生長少得多。亦即證實了在使用小鼠的實驗中，與單獨投與抗癌藥物相比，本發明之用於共同投與之醫藥組合物顯著減少了腫瘤的體積生長。
3.7.
腫瘤生長之抑制在皮下MKN45人類胃癌異種移植模型之治療中，量測式1之鹽酸鹽化合物的單一製劑及式1之鹽酸鹽化合物與伊立替康的組合製劑對腫瘤生長的抑制，且結果示於表6中。
[表6]
| 分組 | 投與藥物 | 21 st天之腫瘤尺寸(mm 3，平均值±SEM) | T/C (%) | 腫瘤生長抑制(TGI，%) | p值 |
| 實例3 | 式1之鹽酸化合物+伊立替康 | 487.84±33.25 | 53.87 | 46.13 | ＜ 0.001 |
| 比較實例3 | 媒劑 | 905.67±52.20 | - | - | - |
| 比較實例4 | 式1之鹽酸鹽化合物(2 mg/kg) | 727.36±69.46 | 80.31 | 19.69 | 0.127 |
| 比較實例5 | 伊立替康 | 643.86±40.67 | 71.09 | 28.91 | 0.008 |
參考表6，當在MKN45模型中使用實例3的式1之鹽酸鹽化合物(2 mg/kg，QD)與伊立替康(5 mg/kg，QW)的組合時，腫瘤尺寸在第21天為487.84 mm
3且腫瘤生長抑制(TGI)值在第21天為46.13%。同時，使用媒劑對照組的比較實例3顯示平均腫瘤尺寸在第21天達到905.67 mm
3，其中以QD投與2 mg/kg式1之鹽酸鹽化合物的比較實例4顯示在第21天TGI之值為19.69%，且其中以QW投與5 mg/kg伊立替康的比較實例5顯示TGI之值為28.91%。此處，TGI經計算為TGI % = (1 - ΔT/ΔC)×100 (其中T及C分別係指治療組及對照組之平均腫瘤體積)。70%或更大之活體內TGI視為對治療敏感，40%與70%之間之活體內TGI視為對進行性疾病有部分反應，且40%或更小之活體內TGI視為無反應性(Cancer Res 2006; 66: (14). 2006年7月15日, Chronic Administration of Valproic Acid Inhibits Prostate Cancer Cell Growth In vitro and In vivo)。
亦即與媒劑對照組、式1之鹽酸鹽化合物的單一製劑及伊立替康的單一製劑相比，本發明的式1之鹽酸鹽化合物與伊立替康的組合可視為展現顯著抗腫瘤功效。
實驗實例 4 實驗目標本發明實驗之主要目標為評估用於患有晚期胃癌之患者的本發明之醫藥組合物之組合的安全性、最大耐受劑量(MTD)及建議2期劑量(RP2D)。
本發明實驗之次要目的為：評定本發明之醫藥組合物之組合的功效，其如以實體腫瘤反應評估準則(RECIST) v1.1評估的客觀反應率(ORR)、無進展存活期(PFS)、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)、達至反應之時間(TTR)、最佳總體反應(BOR)、進展時間(TTP)及總存活期(OS)所定義；評估式1化合物在患有晚期胃癌之患者中組合給出式1化合物及伊立替康時的單次遞增劑量(SAD)之藥物動力學(PK)；及評估式1化合物及伊立替康在患有晚期胃癌之患者中組合給出式1化合物及伊立替康時的群體PK模型化(population PK modeling)。
實驗指標實驗之主要指標為：測定本發明之醫藥化合物的MTD及RP2D；以及測定DLT的出現率及不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)的發生率。
實驗之次要指標與安全性及功效相關，其中安全性指標係指以下各者自基線之變化：安全性參數，包括體檢、生命體徵及心電圖(ECG)；及臨床實驗室結果，包括血液學、凝血測試、臨床化學及尿分析，且功效指標係指以RECIST v1.1評估，具有ORR、PFS、BOR、TTP、DCR、DOR、TTR及OS之患者的數目。
探索性指標為評定患有晚期胃癌之患者中的式1化合物之功效與ATM水平(高或低)之間的相關性。
實驗設計將實驗之各部分分成三個時段：篩選、治療及隨訪(包括生存隨訪)進行。
此處，劑量發現包括一組「式1化合物+伊立替康」。
[表7] 劑量發現部分A
縮寫：IV =靜脈內；QD =一日一次
劑量發現部分B
參考：
作為起始劑量，120 mg式1化合物+伊立替康(部分A)。
*：投與週期可為14天或21天為一個週期。
**：式1化合物之投與天數可為1至7或1至5或2至6。
***：伊立替康之投與天數可為1或2至6。
| 式1化合物 | 伊立替康之劑量/時程 (1個週期=14天*) | 患者數目 | |
| 劑量 | 時程(1個週期=14天*) | ||
| 40 mg | QD，第1天至第7天** | 50 mg/m 2IV，第1天*** | 3至6 |
| 40 mg | QD，第1天至第7天** | 75 mg/m 2IV，第1天*** | 3至6 |
| 40 mg | QD，第1天至第7天** | 100 mg/m 2IV，第1天*** | 3至6 |
| 80 mg | QD，第1天至第7天** | 3至6 | |
| 120 mg | QD，第1天至第7天** | 3至6 | |
| 120 mg | QD，連續** | 3至6 | |
| 160 mg | QD，連續** | 3至6 |
| 式1化合物 | 伊立替康之劑量/時程 (1個週期=14天*) | 聚乙二醇化G-CSF之劑量/時程 | 患者數目 | |
| 劑量 | 時程(1個週期=14天*) | |||
| 40 mg | QD，第1天至第7天** | 100 mg/m 2IV，第1天*** | 伊立替康輸注後預防至少24小時 | 3至6 |
| 20 mg | QD，第1天至第7天** | 3至6 | ||
| 10 mg | QD，第1天至第7天** |
對於劑量擴增，符合所有合格準則的約45名患有晚期胃癌之患者(每組15名患者)被選入開放劑量擴增部分中以進一步探究式1化合物與伊立替康組合的安全性、耐受性及功效。
在14天週期中，以QD形式向患者投與有適當劑量(可能RP2D)之與伊立替康組合的式1化合物，直至符合疾病進展、不可接受之毒性或另一退出準則為止。除在需要控制AE時以外，治療週期將連續進行而無中斷。當研究者確定即使在已確認疾病進展之後繼續治療在臨床上對患者有益時，可繼續使用式1化合物進行治療。
實驗群體之選擇 ( 患者之選擇 )本發明之實驗群體包括患有晚期胃癌之患者，如由三線或四線治療中之轉移性或復發性/難治性晚期疾病所定義。劑量發現部分中之患者必須患有可評估之疾病。劑量擴增部分中之患者必須患有藉由成像方法(電腦斷層攝影術[CT]或磁共振成像[MRI])在基線可量測之疾病。
患者選擇之準則如下。
■ 在進行任何臨床試驗程序之前，已簽署由獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee，IEC)/機構審查委員會(Institutional Review Board，IRB)批准的用於篩選之知情同意書(informed consent form，ICF)的患者。
■ 在同意(亦即篩選)時至少18歲的男性或女性，或當提供同意參加試驗的法定年齡超過18歲時受到當地法規要求約束的人。
■ 患有復發性或晚期轉移性胃癌(包括胃食道接合處或胃之上部)的患者，其在篩選之前用姑息性化學療法治療≥2線。
■ 對於劑量發現部分，至少1種可評估病變，及對於劑量擴增部分，至少1種根據RECIST v1.1之可量測病變。
■ 東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態≤1。
■ 在入選時預期壽命至少為12週。
■ 能夠經口投與。
■ 器官功能足夠的患者，包括臨床實驗室評定結果在研究藥物投與之前的最後1週內進行的患者。
■ 停經前女性需要在研究藥物投與之前4週內的陰性血清妊娠測試結果。此外，患者應在第1週期第1天研究藥物投與之前具有陰性尿液妊娠測試結果。在無血清及/或尿液妊娠測試之情況下，可包括因為手術絕育或閉經後已經過≥1年的無生育力的女性。
■ 具有生育力的男性及女性必須同意按研究者所指示，從研究療法之第一劑量開始直至研究療法之最後劑量之後6個月使用充分的避孕措施。有效避孕定義為一種在持續且準確地使用時產生低失敗率(亦即每年＜1%)的方法(例如：植入、注射、組合之經口避孕藥或子宮內裝置)。如由研究者所選擇，在患者之生活方式與其一致的情況下可接受的避孕可包括完全禁慾(週期性禁慾[例如：日曆(calendar)、排卵、症狀性、排卵後方法]，且戒斷並非可接受的避孕措施)。
■ 願意且能夠遵守方案之所有要求，包括研究方案中指定的禁忌及限制。
投與式1化合物以5 mg、10 mg、20 mg及40 mg錠劑提供。在IV輸注之前，式1化合物及伊立替康以呈20 mg/ml之濃度的無菌、淺黃色、澄清水溶液形式提供，意欲用5%右旋糖注射液，美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)或0.9%氯化鈉注射液USP稀釋。較佳稀釋劑為5%右旋糖注射液USP。
式1化合物及伊立替康之投與週期及投與劑量如表7中所示。
式1化合物以QD形式與至少8盎司(oz) (約240 mL)水一起投與。在完成所有研究程序之後，經由IV注射歷經90分鐘投與伊立替康。
功效評定功效評定包括根據RECIST v1.1評估之ORR、PFS、DCR、DOR、TTR、BOR、TTP及OS。
放射照相腫瘤評定包括根據RECIST v1.1之所有已知或疑似疾病位點。
在研究治療中斷之後，至少每12週對所有患者之存活進行存活隨訪。存活監測持續至患者死亡或研究結束為止，以先發生者為準。
功效分析ORR定義為根據RECIST v1.1定義之具有部分反應或完全反應的患者之比例。在基線患有可量測病變之患者中進行ORR分析。在ORR分析時不具有適當基線後腫瘤評定的患者視為無反應者。提供各治療組之ORR比率，包括相應的95%威爾遜評分(Wilson score) CI。
PFS定義為自開始研究治療至研究者對於疾病進展的判定(根據RECIST v1.1)以放射方式確認之日期或至因任何原因而死亡(以先發生者為準)的時間。
DCR定義為達成具有確認之完全反應(CR)、確認之PR或SD (SD之最少時段為6週)之BOR的患者之比例。
DOR定義為自首次記錄客觀反應(CR或PR之確認)之日期至基於目標疾病進展或由於任何原因之死亡首次記錄之日期(以先發生者為準)的時段。刪失(censoring)規則類似於PFS。
TTR定義為自研究治療之開始日期至首次記錄客觀反應(CR或PR之確認)之日期的時段。刪失規則類似於PFS。
確認之BOR定義為在自第一次投與測試藥物至疾病之進展/復發或死亡的時段期間所評估的最佳反應。對於在腫瘤評定時滿足第一反應準則之後的最終BOR評定中的PR或CR反應者，應在下一連續評定時將對應患者評估為PR或CR反應者。在基線具有可量測病變且具有可用腫瘤評定結果的患者包括於BOR分析中，且在基線之後無腫瘤評定的患者被視為無反應者。
TTP定義為自第一次投與研究性藥物至第一次疾病進展的時段。在最後腫瘤評定日刪失在研究完成時無疾病進展的患者(包括在疾病進展之前死亡的患者)或由於退出而不進行隨訪的患者。
OS定義為自第一次投與研究藥物至因任何原因而死亡的時段。在知道患者活著的最後一日刪失活著的患者。
實驗實例 5 實驗結果患者之BOR評定結果示於表8中。
[表8]
最佳總體反應(BOR)：自開始投與直至發生疾病進展/復發為止記錄的最佳總體反應(最小量測值)
完全反應(CR)：已觀測到所有腫瘤完全消失，且所有病理學淋巴結減少至小於10 mm
部分反應(PR)：直徑總和降低至少30%
穩定疾病(SD)：均不為CR、PR及PD，亦即狀態不變
進行性疾病(PD)：直徑總和增加至少20%、直徑總和絕對增加至少5 mm及出現一或多種新穎病變
| 分組 | C2D1 | C3D1 | C4D1 | C5D1 | C6D1 | C8D1 | C9D1 | C18D1 | Tx(天數) | BOR (%) |
| 患者1 | SD (0) | SD (2.3) | SD (4.7) | 172 | SD (0) | |||||
| 患者2 | PR (-55.6) | PR (-50.0) | 253 | PR (-55.6) | ||||||
| 患者3 | SD (-17.1) | 152 | SD (-17.1) | |||||||
| 患者4 | SD (0) | SD (-3.6) | SD (-7.14) | 461 | SD (-7.14) | |||||
| 患者5 | SD (-27.8) | PR (-38.9) | PR (-72.2) | 421 | PR (-72.2) | |||||
| 患者6 | SD (-13.3) | CR (-46.7) | 168 | CR (-46.7) |
根據系統性審查，基於標準照護中3至6%之客觀反應率(ORR = CR+PR)及僅1.61個月至3.67個月之PFS，已知3期胃癌顯示出不符合要求的結果。然而，根據以上實驗結果，證實了本發明之醫藥組合物之組合的客觀反應率為33.33%，達至9名患者中之3名，且治療之中值持續時間超過5個月，從而(截至2022年底的5.6個月)展現明顯極佳的結果。
圖1為顯示由式1表示之化合物的鹽酸鹽與伊立替康共同投與之情況與單獨投與伊立替康之情況相比的細胞存活率的圖式。
圖2為顯示由式1表示之化合物的鹽酸鹽與奧沙利鉑共同投與之情況與單獨投與奧沙利鉑之情況相比的細胞存活率的圖式。
圖3為顯示在皮下MKN45人類胃癌異種移植模型中單獨投與式1化合物之鹽酸鹽的情況同將式1化合物之鹽酸鹽與伊立替康共同投與的情況相比對腫瘤體積之影響(平均值±SEM)的圖式。
Claims (26)
- 一種用於共同投與以預防或治療癌症之醫藥組合物的組合，其中該組合包含：(i)第一醫藥組合物，其包含作為活性成分的式1所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； ＜式1＞ ；及 (ii)第二醫藥組合物，其包含作為活性成分的至少一種抗癌藥物。
- 如請求項1之組合，其中該抗癌藥物係選自由以下組成之群：化學療法藥物、靶向療法藥物、免疫療法藥物及激素療法藥物。
- 如請求項2之組合，其中該化學療法藥物係選自由以下組成之群：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。
- 如請求項2之組合，其中該靶向療法藥物係選自由以下組成之群：血管生成抑制劑、單株抗體、蛋白酶體抑制劑及信號轉導抑制劑。
- 如請求項2之組合，其中該免疫療法藥物係選自由以下組成之群：檢查點抑制劑、嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor；CAR) T細胞療法及細胞介素。
- 如請求項2之組合，其中該激素療法藥物係選自由以下組成之群：芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體素釋放激素促效劑、抗雄激素及CYP17抑制劑。
- 如請求項1之組合，其中該抗癌藥物係選自伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
- 如請求項1之組合，其中該抗癌藥物為伊立替康。
- 如請求項1之組合，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
- 如請求項1之組合，其中用於共同投與之該等醫藥組合物係經投與，其中該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物呈混合物形式。
- 如請求項1之組合，其中用於共同投與之該等醫藥組合物係經投與，其中該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物各自經調配，且係同時或依序經投與。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物各自呈單獨劑型(separate dosage form)之形式包含在內。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物呈口服劑型，且該第二醫藥組合物呈注射劑型。 [請求項12] 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物係每日投與一次。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物包含約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg或約50 mg之該式1表示之化合物。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物每次投與係給予約1 mg至約180 mg劑量。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物每次投與係給予約10 mg、約20 mg、約40 mg、約80 mg、約120 mg或約160 mg劑量。
- 如請求項1之組合，其中該第二醫藥組合物係以靜脈內給予約30 mg/m 2至約120 mg/m 2劑量。
- 如請求項1之組合，其中該第二醫藥組合物係以靜脈內給予約50 mg/m 2、約75 mg/m 2或約100 mg/m 2劑量。
- 如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物係按週期給予劑量，其中該週期包含投與該第一醫藥組合物約14天或約21天。
- 如請求項1之組合，其中該第二醫藥組合物按週期給予劑量，其中該週期包含投與該第二醫藥組合物約14天或約21天。
- 如請求項1之組合，其中該第二醫藥組合物按週期給予劑量，其中該週期重複至少一次。
- 如請求項1之組合，其中該癌症為胃癌。
- 一種預防或治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體共同投與如請求項1至9中任一項之組合。
- 如請求項23之方法，其中該癌症為胃癌。
- 一種用於預防或治療癌症之套組，該套組包含如請求項1之組合，其中該第一醫藥組合物係同時、分開或依序投與。
- 如請求項25之套組，其中該第一醫藥組合物以單一劑型存在，且該第二醫藥組合物以單獨劑型存在。
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