TW202021590A - 血小板計數-治療骨髓纖維化之不可知方法 - Google Patents

Abstract

對SIMPLIFY 1及2試驗資料之重新分析表明，MMB對於未用JAKi治療的患者及作為RUX之二線療法的患者有效，在處於患來自潛在疾病及RUX療法之血小板減少症之風險下的患者中提供減少脾臟腫大、改善骨髓纖維化相關症狀及增加輸血獨立性的益處。因此，描述了治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖維化之方法。所述方法可包含向鑑別為具有(i)骨髓纖維化及(ii)小於150×10⁹/L之血小板計數的個體投予治療有效量之莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。亦描述了包含持續多週之時段向患有骨髓纖維化之個體投予治療有效穩定劑量之莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中所述個體係評估為在所述時段期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。

Description

血小板計數-治療骨髓纖維化之不可知方法

交叉引用

本申請案主張2018年8月21日申請之美國臨時申請案第62/720,782號、2018年10月22日申請之美國臨時申請案第62/749,052號及2018年12月3日申請之美國臨時申請案第62/774,752號之權益，其各自以全文引用的方式併入本文中。

骨髓纖維化(MF)為一種影響全世界約40,000至50,000名患者之疾病，其中70-80%之患者係歸類為中度至高風險MF患者。所有MF患者之中值存活期約為6年，但對於分類為中度-2或高風險MF之患者顯著更差，分別為4年及2.25年。

骨髓纖維化可以原發性MF(PMF)形式從頭發生，或可產生於預先存在之骨髓增生性贅瘤(MPN)，主要是真性紅血球增多症(PV)或原發性血小板增多症(ET)。一旦此等病況達到明顯的纖維化階段，其在臨床上幾乎無法區分。

MF之三種主要疾病表現為(1)貧血，通常與血小板減少症或其他血球減少症有關；(2)全身症狀，如疲勞、盜汗、發熱、惡病質、骨痛、瘙 癢及體重減輕；及(3)由於髓外造血引起的內臟增大，主要是脾臟且肝臟較少，其可引起通常相關的症狀，諸如腹脹及疼痛、早飽、呼吸困難及腹瀉。

蘆可替尼(Ruxolitinib，RUX)為一種Janus激酶(JAK)抑制劑，用於治療中度及高風險骨髓纖維化，包含原發性骨髓纖維化，真性紅血球增多症後骨髓纖維化及原發性血小板增多症後骨髓纖維化。蘆可替尼用於治療約70%之現有患者，但未經批准用於患有嚴重血小板減少症之患者。

此外，用蘆可替尼治療本身可引起血小板減少症。在蘆可替尼的兩個3期臨床試驗中，開始使用蘆可替尼之前的血小板計數為100×10⁹至200×10⁹/L之患者與輸入血小板計數大於200×10⁹/L之患者相比，3級或4級血小板減少症之頻率更高(17%相對於7%)。在產生3級或4級血小板減少症之患者中，血小板減少症發病之時間約為8週。藉由劑量減少或劑量中斷，血小板減少症通常是可逆的。血小板計數恢復至高於50×10⁹/L之中值時間為14天。

在臨床實踐中，治療中的血小板減少症藉由減少劑量或暫時中斷蘆可替尼治療來管理，且按需要進行血小板輸注。在停用蘆可替尼後，骨髓增生性贅瘤之症狀可在少至7天內恢復至治療前的嚴重程度。

MF為一種慢性、進行性且始終致命的疾病。當前的照護標準蘆可替尼無法向30%的現有患者投予。蘆可替尼本身造成血小板減少及貧血，導致劑量減少或中斷及症狀復發。大多數患者在蘆可替尼療法後需要額外治療。

不幸的是，最近批准的JAK2/FLT3抑制劑非達替尼(fedratinib)與蘆可替尼具有相似的血液學毒性概況，且僅欲向基線血小板計數為50×10⁹/L或更大的患者投予，對於4級血小板減少症或其他不良事件減少劑量。因此，儘管蘆可替尼及非達替尼可用，但仍需要針對此致命疾病的其他療法。

莫羅替尼(Momelotinib，MMB)為JAK1、JAK2及I型活化素A受體(ACVR1)之強效、選擇性、口服生物可用的小分子抑制劑，其開發用於治療骨髓纖維化(MF)。然而，在MF之一線及二線治療的兩個三期臨床試驗(分別為SIMPLIFY-1及-2)中，MMB未能滿足此兩個臨床試驗中之每一者之預定義主要或次要終點中的一者。

在SIMPLIFY-1試驗(NCT01969838)中，在骨髓纖維化患者中研究MMB相對於蘆可替尼(RUX)之功效及安全性，所述患者未用JAK抑制劑治療且血小板計數為至少50×10⁹每公升(/L)。患有高風險或中度-2風險或有症狀的中度-1風險骨髓纖維化之患者(N=432)接受24週治療，每天一次200mg MMB或每天兩次(或每個標記)20mg RUX，之後所有患者均可接受開放標記的莫羅替尼。量測功效，目的是藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注率及輸注獨立性或輸注依賴性來證明MMB相對於RUX的非劣效性。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

對SIMPLIFY-1試驗結果的初步分析由Mesa等人(SIMPLIFY-1：未用Janus激酶抑制劑治療的骨髓纖維化患者中莫羅替尼相對於蘆可替尼的III期隨機化試驗(SIMPLIFY-1：A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis”),《臨床腫瘤學雜誌(J.Clinical Oncology)》2017,35(34)：3844-3850)報導。對SIMPLIFY-1試驗資料之所述分析表明，對於未用JAKi治療之患者的脾臟尺寸減小，莫羅替尼不劣於RUX，因此符合所述研究之主要終點。然而，總症狀評分(TSS)反應的次要終點未表現出非劣效性，儘管有證據表明在所述研究中有症狀的患者存在莫羅替尼之症狀益處。與RUX相比，MMB治療與輸血獨立率增加、輸血依賴率降低及輸血率降低相關，以上所有者均為標稱統計學顯著的。

在SIMPLIFY-2試驗(NCT02101268)中，在先前用蘆可替尼(RUX)治療的患有骨髓纖維化之貧血或血小板減少個體中研究MMB相對於最佳可用治療(BAT)之功效及安全性。所需的基線血小板計數無下限。藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注率及輸注獨立性或輸注依賴性來量測功效，目的是表明MMB優於BAT。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

對SIMPLIFY-2試驗結果的初步分析由Harrison等人(“先前用蘆可替尼治療的骨髓纖維化患者中的莫羅替尼相對於最佳可用療法(SIMPLIFY 2)：隨機、開放標記、3期試驗(Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib(SIMPLIFY 2)：a randomised,open-label,phase 3 trial.)”《柳葉刀血液學(Lancet Haematol)》；第5卷，第2期，2018年2月，第e73-e81頁)報導。對SIMPLIFY-2試驗資料之所述分析表明，對於脾臟尺寸減小，莫羅替尼並不優於主要的蘆可替尼BAT，因此試驗未能達成其主要終點，且停止了正式的分層統計測試。

觀測到TSS反應率及輸血獨立率相對於BAT之標稱統計顯著性。亦注意到較低的輸血依賴率及減輕的輸血負擔。由於在隨機化研究治療開始之前未能要求停用蘆可替尼，初步分析變得複雜。藉由不包含來自先前蘆可替尼的強制性清除，在此研究中對任一組個體之脾臟反應評估均為模糊的。此外，基於RUX的脾臟進展，未選擇入選本研究之患者。

吾人重新分析了來自SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2試驗之資料，且發現莫羅替尼在血小板計數為150×10⁹每公升(/L)或更低之患者中有效地減小脾臟尺寸(SSR)、改善總症狀評分(TSS)且提高輸血獨立率，而無莫羅替尼投予導致的血小板減少症，且因此不需要針對血小板減少症減少或中斷劑量。吾人之重新分析表明，MMB對於未用JAKi治療的患者及作為RUX之二線療法的 患者有效，在患有來自潛在疾病及當前照護標準之血小板減少症或有患所述血小板減少症之風險的患者群體中提供減少脾臟腫大及改善骨髓纖維化相關症狀及改善輸血獨立率的益處。

因此，本發明描述治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖維化之方法。在一些實施例中，所述方法包含向鑑別為具有(i)骨髓纖維化及(ii)小於150×10⁹/L之血小板計數的個體投予治療有效量的莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖維化之方法，其包含向個體投予治療有效穩定劑量的莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽，持續多週之時段，其中個體係評估為在治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。

參看以下描述及隨附圖式將更好地理解本發明之此等及其他特徵、態樣及優勢。

圖1顯示與骨髓纖維化(一種慢性骨髓增生性贅瘤(MPN))之特徵相關的示意圖。

圖2顯示了說明骨髓纖維化疾病之三種特徵及在初次診斷之後一年展現此等表現之患者比例的示意圖。參見Tefferi A等人.Mayo Clin.Proc.2012；87：25-33。

圖3顯示患有輕度、中等或重度貧血相對於無貧血之骨髓纖維化個體隨時間推移之存活率的圖示，表明貧血為重要預後因素。基線貧血：輕度=Hgb

10g/dl但低於正常下限。中度=Hgb在8g/dl與<10g/dl之間；重度=Hgb<8 g/dl或輸血依賴。參見例如Nicolosi等人.《白血病(Leukemia)》2018 32(5)：1189-1199。

圖4顯示說明骨髓纖維化中貧血之路徑的示意圖。

圖5A-5B說明莫羅替尼在患有骨髓纖維化之個體中之貧血益處的生物基礎。ACVR1及鐵調素：鐵代謝路徑涉及TGFβ超家族受體，諸如ACVR1；ACVR1經由Smads傳信，活化鐵調素轉錄(圖5A)；且鐵調素升高導致紅血球生成減少(圖5B)。靶向TGFβ超家族之其他治療劑包含盧帕西普(luspatercept)及索塔西普(sotatercept)。

圖6為說明莫羅替尼療法改善骨髓纖維化疾病之三種特徵的示意圖。

圖7說明莫羅替尼為差異性JAK抑制劑(JAKi)。無其他JAKi一直表現出更廣泛的能力來滿足MF患者之需求：僅莫羅替尼具有穩定的脾臟、症狀及貧血益處。已對莫羅替尼進行了超過20項1、2和3期臨床研究，包含向超過1,200名患者給藥。超過550名骨髓纖維化患者接受了治療，且一些患者已接受治療至少7年。莫羅替尼可在MF中提供一系列穩定益處，例如脾臟、症狀及貧血，且為唯一與高貧血及血小板減少症比率無關的JAKi。

圖8A-8B顯示了概述用莫羅替尼(MMB)治療骨髓纖維化之兩個完成的3期研究(SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2)之參數的示意圖。圖8A：先前未用JAKi治療之一線群體中MMB之SIMPLIFY-1研究。對於SIMPLIFY-1，目標為相比於蘆可替尼(RUX)之非劣效性。圖8B：先前用RUX治療的貧血或血小板減少性個體之二線群體的SIMPLIFY-2研究對於SIMPLIFY-2，目標為由於最佳可用治療(BAT)。

圖9顯示中值基線及中值第24週平均症狀評分之圖示，其評估為SIMPLIFY 1試驗中構成總症狀評分(TSS)之7種個體症狀之每日症狀評分的4 週平均值，表明莫羅替尼及蘆可替尼均以臨床上類似的方式相對於基線顯著改善所有症狀。條形圖插圖顯示相對於RUX，平均值及中值基線TSS在莫羅替尼組中更高。

圖10顯示在SIMPLIFY 11中，患者在開始MMB之後的快速及持續血紅素改善，及隨機分入蘆可替尼之個體在第24週後交叉至莫羅替尼之後類似的快速及持續血紅素改善。

圖11為說明莫羅替尼在MMB投予後持續地減少鐵調素的圖示。除了給藥後急劇下降外，與基線和入選時的給藥前水準相比，24週研究時段期間也存在逐漸下降。轉化生物學2期研究(N=41；GS-US-352-1672)。

圖12顯示MMB之探索性轉化生物學研究的示意圖。

圖13為在莫羅替尼治療開始後升高的鐵及血紅素水準之說明性時刻表，如由來自轉化生物學2期研究(N=41；GS-US-352-1672)之資料支持。

圖14顯示了說明總體及關於針對MMB治療輸血獨立之反應者(TI-R)觀測之鐵及血紅素水準增加的圖示。轉化生物學2期研究(N=41；GS-US-352-1672)。

圖15顯示莫羅替尼二鹽酸鹽無水形式IV之X射線粉末繞射(XRPD)。

圖16顯示莫羅替尼二鹽酸鹽無水形式IV之差示掃描熱量測定(DSC)曲線圖。

圖17顯示莫羅替尼二鹽酸鹽無水形式IV之熱解重量分析(TGA)。

圖18顯示莫羅替尼二鹽酸鹽無水形式IV之動態氣相吸附(DVS)曲線圖。

圖19顯示莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II之XRPD圖。

圖20顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式I之XRPD圖。

圖21顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式III之XRPD圖。

圖22顯示莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II之DSC曲線圖。

圖23顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式I之DSC曲線圖。

圖24顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式III之DSC曲線圖。

圖25顯示莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II之TGA。

圖26顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式I之TGA。

圖27顯示莫羅替尼單鹽酸鹽無水形式III之TGA。

圖28顯示莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II之DVS曲線圖。

圖29顯示在SIMPLIFY-1研究之24週RUX或MMB治療期間，不需要紅血球(RBC)輸注之患者比例的Kaplan-Meier估計。

圖30顯示概述使用莫羅替尼(MMB)治療骨髓纖維化之MOMENTUM研究之參數的示意圖。

圖31顯示在24週雙盲治療階段內，SIMPLIFY 1研究中MMB相對於RUX個體之平均(±標準誤差)血小板計數之曲線圖。

圖32顯示對於SIMPLIFY 1研究(意向治療(ITT)分析)之MMB相對於RUX之雙盲及開放標記治療階段，隨時間推移之平均(±標準誤差)血小板計數之曲線圖。

圖33顯示對於SIMPLIFY 2研究(ITT)之MMB相對於最佳可用療法(BAT)之隨機及延長治療階段，隨時間推移之平均(±標準誤差)血小板計數的曲線圖。

圖34藉由在SIMPLIFY 1試驗之前24週期間對於經治療患者之治療顯示劑量類別，顯示在治療期間RUX劑量下降及MMB劑量水準相對穩定。

圖35藉由在SIMPLIFY 2試驗之前24週期間對於經治療患者之治療顯示劑量類別，顯示在治療期間RUX劑量下降及MMB劑量水準相對穩定。

圖36顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之所有MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之脾臟反應率(SRR)的圖示。圖36-47中之水平條指示所有患者(所有pts)之平均反應的95%信賴區間。

圖37顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如6或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之SRR的圖示。

圖38顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如10或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之SRR的圖示。

圖39顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之所有MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之總症狀評分(TSS)的圖示。

圖40顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如6或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TSS的圖示。

圖41顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如10或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TSS的圖示。

圖42顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之所有MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之輸血依賴(TD)至獨立(TI)轉化率的圖示。

圖43顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如6或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TD至TI轉化率的圖示。

圖44顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如10或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TD至TI率的圖示。

圖45顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之所有MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之輸血獨立性(TI)反應的圖示。

圖46顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如6或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TI反應的圖示。

圖47顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如10或更大之基線TSS)MMB或對照(亦即，RUX)患者，相對於基線血小板計數子組在第24週時之TI反應的圖示。

莫羅替尼(MMB)為JAK1、JAK2及ACVR1之強效、選擇性、口服生物可用的小分子抑制劑，其開發用於治療骨髓纖維化(MF)。

然而，在兩個三期臨床試驗(SIMPLIFY-1及-2)中，MMB未能滿足SIMPLIFY-1中之TSS反應之預定義次要終點及SIMPLIFY-2中之SRR之主要終點。

在SIMPLIFY-1試驗(NCT01969838；GS-US-352-0101)中，在 未用JAK抑制劑治療之骨髓纖維化患者中研究了MMB相對於蘆可替尼(RUX)之功效及安全性。患有高風險或中度-2風險或有症狀的中度-1風險骨髓纖維化之患者(N=432)接受24週治療，每天一次200mg MMB或每天兩次(或每個標記)20mg RUX，之後所有患者均可接受開放標記的莫羅替尼。量測功效，目的是藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注速率及輸注獨立性或輸注依賴性來證明MMB相對於RUX的非劣效性。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

對SIMPLIFY 1試驗結果的初步分析由Mesa等人(SIMPLIFY-1：未用Janus激酶抑制劑治療的骨髓纖維化患者中莫羅替尼相對於蘆可替尼的III期隨機化試驗(SIMPLIFY-1：A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis”),《臨床腫瘤學雜誌(J.Clinical Oncology)》2017,35(34)：3844-3850)報導。對SIMPLIFY-1試驗資料之分析表明，對於未用JAKi治療之患者的脾臟尺寸減小，莫羅替尼不劣於RUX，因此符合所述研究之主要終點。然而，總症狀評分(TSS)反應的次要終點未表現出非劣效性，儘管有證據表明在所述研究中有症狀的患者存在莫羅替尼之症狀益處。與RUX相比，MMB治療與輸血獨立率增加、輸血依賴率降低及輸血率降低相關，以上所有者均為標稱統計學顯著的。

在SIMPLIFY-2試驗(NCT02101268；GS-US-352-1214)中，在先前用蘆可替尼(RUX)治療的患有骨髓纖維化之貧血或血小板減少患者中研究MMB相對於最佳可用治療(BAT)之功效及安全性。所需的基線血小板計數無下限。藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注率及輸注獨立性或輸注依賴性來量測功效，目的是證明MMB優於BAT。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

對SIMPLIFY-2試驗結果的初步分析由Harrison等人(“先前用蘆可替尼治療的骨髓纖維化患者中的莫羅替尼相對於最佳可用療法(SIMPLIFY 2)：隨機、開放標記、3期試驗(Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib(SIMPLIFY 2)：a randomised,open-label,phase 3 trial.)”《柳葉刀血液學(Lancet Haematol)》；第5卷，第2期，2018年2月，第e73-e81頁)報導。對SIMPLIFY-2試驗資料之所述分析表明，對於脾臟尺寸減小，莫羅替尼並不優於BAT，因此試驗未能達成其主要終點。

儘管關鍵次要終點在Harrison等人之分析中為標稱顯著的，但此等在分析終點之層次上不視為統計顯著的。一般而言，與BAT組患者相比，莫羅替尼組患者之總症狀評分(TSS)反應更大，輸血更少，輸血獨立性更高，且輸血依賴性更低。由於在隨機化研究治療開始之前未能要求停用蘆可替尼，初步分析變得複雜。藉由不包含來自先前蘆可替尼的強制性清除，在此研究中對任一組個體之脾臟反應評估均為模糊的。此外，基於RUX的脾臟進展，未選擇入選本研究之患者。

吾人重新分析了來自SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2試驗之資料，且發現莫羅替尼在血小板計數為150×10⁹每公升或更低之患者中有效地減小脾臟尺寸(SSR)、改善總症狀評分(TSS)且提高輸血獨立率，而無莫羅替尼投予導致的血小板減少症，且因此不需要針對血小板減少症減少或中斷劑量。吾人之重新分析表明MMB對於未用JAKi治療的患者及作為RUX之二線療法的患者有效，在患有來自潛在疾病及當前照護標準之血小板減少症或有患所述血小板減少症之風險的患者群體中提供諸如減少脾臟腫大及改善骨髓纖維化相關症狀及/或改善輸血獨立率的益處。

因此，本發明描述治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖 維化之方法。在一些實施例中，所述方法包含向鑑別為具有(i)骨髓纖維化及(ii)小於150×10⁹/L之血小板計數的個體投予治療有效量的莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

因此，本發明描述治療骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖維化之方法，其包含向個體投予治療有效穩定劑量的莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽，持續多週之時段，其中個體係評估為在治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。

治療骨髓纖維化之方法

在第一態樣中，提供用於治療個體之骨髓增生性贅瘤(MPN)，諸如骨髓纖維化而無基線(治療前)血小板計數之顯著減少或在治療期間(治療中)罹患血小板減少症之風險的方法。特定言之，提供治療個體之MPN之方法，所述個體係鑑別為具有特別低血小板計數，或處於罹患血小板減少症之風險下。在一些實施例中，將血小板計數小於150×10⁹/L之個體(例如如本文所述)作為根據本發明方法進行治療之目標。在一些實施例中，方法提供在長時間段內投予治療有效穩定劑量之莫羅替尼，同時避免功效限制性劑量減少，蘆可替尼患者在治療中的血小板計數降至低於某些臨限值時通常需要所述劑量減少。

如實驗部分及圖式的分析中所示，相比於習知蘆可替尼療法，莫羅替尼療法可向具有特別低血小板計數之骨髓纖維化患者提供期望的治療益處。圖34說明當未用JAKi治療之骨髓纖維化患者具有小於150×10⁹/L，諸如小於100×10⁹/L之基線血小板計數時，SIMPLIFY 1研究之MMB患者的脾臟反應率(SRR)優於RUX患者。當個體在治療開始亦有症狀，例如個體之總症狀評分(TSS)為6或更大時，MMB相比於習知RUX療法之優勢展示為更顯著(圖37、40、43)。

在一些實施例中，方法包含向鑑別為具有(i)骨髓增生性贅瘤 (MPN)及(ii)小於150×10⁹/L之血小板計數個體的個體投予治療有效量的莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在所述方法之某些實施例中，個體鑑別為具有小於100×10⁹/L之血小板計數。在一些實施例中，個體亦鑑別為具有至少25×10⁹/L，諸如至少30×10⁹/L、至少40×10⁹/L或至少50×10⁹/L之血小板計數。在一些實施例中，個體鑑別為具有

25×10⁹/L且<50×10⁹/L之血小板計數。在一些實施例中，個體鑑別為具有

50×10⁹/L且<100×10⁹/L之血小板計數。在一些實施例中，個體鑑別為具有

100×10⁹/L且<150×10⁹/L之血小板計數。一般而言，將150×10⁹/L至約450×10⁹/L之血小板計數視為正常水準。血小板減少症一般表徵為血小板計數小於150×10⁹/L，且另外表徵為1-4級(取決於個體之特定血小板計數)。在一些情況下，將3級或4級血小板減少症(血小板計數小於50×10⁹/L)視為嚴重且需要緊急注意。

可在開始莫羅替尼療法之前測定個體在血小板計數。因此，方法之態樣包含測定患者樣品中之血小板水準(例如血小板計數)。血小板計數可為基線血小板計數。在一些實施例中，在開始莫羅替尼療法之前的一週內測定基線血小板計數，其中患者：i)在開始莫羅替尼療法之前的至少兩週內未用先前JAK抑制劑療法治療；或ii)未用先前JAKi療法治療。在一些實施例中，基線血小板計數係經由在開始莫羅替尼療法之前的兩週或三週內採集的樣品來測定，其中患者在採集血小板樣品之前的至少兩週內未用先前JAK抑制劑療法治療。在某些實施例中，在治療期間監測患者之血小板計數，例如以確定是否自基線值發生任何顯著變化(例如，血小板計數自基線減少25%或更少，諸如20%或更少、15%或更少、10%或更少或5%)。可使用任何方便的方法來測定患者之血小板計數，例如經由採樣。可適用於本文所揭示之方法之血小板計數方法包含但不限於電子粒子計數法(例如，Coulter S-plus)、光學計數法(例如，Ortho ELT 8)及使用血球計之計數方法。

圖31-33顯示SIMPLIFY 1研究中MMB相對於RUX個體之平均血小板計數的曲線圖。此資料表明，用MMB治療之個體能夠在治療期間，例如在研究之24週雙盲階段期間維持血小板水準。相比之下，RUX個體顯示血小板計數自基線顯著減少，其在許多情況下可導致所需劑量減少(例如，如本文所述)。因此，MMB個體罹患血小板減少症(例如3級或4級血小板減少症)，或必須經歷不期望的劑量減少之風險更低，因為其能夠在療法期間在很大程度上維持其血小板計數。藉由比較，在習知RUX治療期間可能需要劑量減少(例如如本文所述)來避免或解決諸如血小板減少症之不良事件的產生。

因此，本發明之態樣包含使用MMB治療個體之MPN(例如如本文所述)之方法，其不造成血小板減少症，不增加血小板減少症之風險或不惡化血小板減少症之程度(例如由治療期間血小板計數之降低引起)，且因此不需要在治療時段期間針對血小板減少症減少或中斷劑量。在一些實施例中，方法包含持續多週之治療期投予治療有效穩定劑量之莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽，亦即在不減少劑量的情況下投予MMB或其醫藥學上可接受之鹽。根據此等方法治療之個體可在治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。在某些實施例中，MPN為MF。

「穩定劑量」為根據給藥方案(例如，如本文所述)在設定的時間單位(例如，一天至一週)內投予之藥物的量，所述給藥方案持續多個規則的給藥間隔而不減少劑量(亦即，具有一致劑量)，從而在治療期間在個體中維持藥物之治療有效水準。在某些實施例中，穩定劑量為在治療期間維持之一致日劑量(例如，每日一次)。在一些實施例中，可調整特定給藥方案，但投予之藥物的量保持一致。在一些實施例中，根據特定方案每日一次或兩次投予穩定劑量。可選擇莫羅替尼之任何方便的治療有效劑量(例如，如本文所述)作為用於本發明方法之穩定劑量。可根據任何方便的方案(例如，如本文所述) 投予穩定劑量。在某些實施例中，莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效穩定劑量為200毫克/天。在某些實施例中，穩定劑量係每日投予一次。在某些實施例中，穩定劑量為BID。在某些實施例中，穩定劑量係經口投予。

如上所概述，根據此等方法治療之個體可在治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。因此，本文所揭示之方法之實施例包含向評估為在治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數之個體投予MMB。預定臨限值血小板計數可為基於個體在開始治療之前的血小板計數確定之血小板計數水準。在一些實施例中，個體在開始治療之前的血小板計數係稱為基線血小板計數(例如，如本文所述)。在一些實施例中，預定臨限值血小板計數為呈低於個體之基線血小板計數至多25%，諸如在低於個體之基線血小板計數20%內、15%內、10%內或5%內之水準的血小板水準。在一些實施例中，預定臨限值血小板計數係選擇為呈基線血小板計數之75%或更大，諸如基線血小板計數之80%或更大、85%或更大、90%或更大或95%或更大之水準。

通常，在開始MMB療法之前的一週內測定基線血小板計數，其中患者在開始MMB療法之前的至少兩週內未用先前JAK抑制劑療法治療。先前JAK抑制劑療法(諸如RUX療法)可影響所治療個體之血小板計數，且因此在不治療的情況下使個體之預期血小板計數偏斜。

投予治療有效穩定劑量之治療期可為長時間段。在一些實施例中，無劑量減少之多週為8週或更久，例如10週或更久。在一些實施例中，無劑量減少之多週為12週或更久。在一些實施例中，無劑量減少之多週為24週或更久(例如，超過24週)，諸如28週或更久、32週或更久、36週或更久、40週或更久、44週或更多時間、48週或更久、52週或更久，或甚至更久。在一些實施例中，無劑量減少之治療期為1年或更久，諸如2年或更久、3年或更久、4年或更久、5年或更久、6年或更久、7年或更久或8年或更久。

在一些實施例中，個體在治療期間維持血小板計數高於50×10⁹/L或更大，例如100×10⁹/L或更大、150×10⁹/L或更大、200×10⁹/L或更大、250×10⁹/L或更大、300×10⁹/L或更大或甚至更大的臨限值血小板計數。在一些實施例中，個體在治療期間維持血小板計數高於臨限值血小板計數，所述臨限值血小板計數小於150×10⁹/L，而無需歸因於血小板減少症的風險減少劑量。在一些實施例中，個體在治療期間維持血小板計數高於臨限值血小板計數，所述臨限值血小板計數為

50×10⁹/L且<150×10⁹/L。在一些實施例中，臨限值血小板計數為

25×10⁹/L且<50×10⁹/L。在一些實施例中，臨限值血小板計數為

50×10⁹/L且<100×10⁹/L。在一些實施例中，臨限值血小板計數為

100×10⁹/L且<150×10⁹/L。

在一些實施例中，個體為已鑑別或診斷為患有骨髓增生性贅瘤(MPN)或處於患有MPN之風險下的個體。「骨髓增生性疾病」及「骨髓增生性腫瘤(MPN)」，尤其是真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及骨髓纖維化(MF)為一組多樣但相互關聯的多能性造血幹細胞克隆性疾病，其共用一系列生物、病理及臨床特徵，包含一或多種骨髓起源細胞之相對過度產生、活體外生長因子非依賴性集落形成、骨髓細胞過多、髓外造血、脾腫大及肝腫大，以及血栓性及/或出血性素質。已建立了骨髓增生性贅瘤研究及治療國際工作組(IWG-MRT)以描繪及定義此等病況(參見例如Vannucchi等人，CA Cancer J.Clin.,2009,59：171-191)。

可使用任何方便的方法來鑑定或診斷根據本發明方法將成為治療候選者之個體。可使用諸如上述IWG-MRT標準之方法鑑別具有MPN且尤其MF(例如，PMF)的個體，特別是人類患者。一些MPN與失調的JAK1及JAK2信號傳導相關。「處於」患特定形式之MPN之「風險下」的個體為具有疾病早期形式之個體，且可例如包含具有其遺傳標記，諸如與PV(>95%)、ET(60%)及PMF(60%)相關之JAK2V617F對偶基因的個體。若個體已表現出早期形式 的症狀，則亦將其視為「處於」一種MPN形式之「風險下」。

在某些實施例中，個體中診斷之MPN為骨髓纖維化(MF)。骨髓纖維化意欲包含原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後MF(PV後MF)及原發性血小板增多症後MF(ET後MF)。PMF之診斷可根據世界衛生組織(WHO)2016標準進行。PV/ET後MF之診斷可根據國際工作組-骨髓增生性贅瘤研究及治療(IWG-MRT)標準確認。

在一些情況下，個體係分類為具有中度或高風險MF。患有骨髓纖維化之個體可分類為具有存活期縮短之低、中度-1、中度-2或高風險，且中值存活時間分別為大約11、8、4及2年。可根據表1中概述之標準對個體進行分類。參見例如Cervantes等人(「基於骨髓纖維化研究及治療國際工作組之研究用於原發性骨髓纖維化的新預後評分系統(New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment.)」《血液(Blood.)》2009；113：2895-2901)。MF患者之風險分層亦可如下地達成：根據國際預後評分系統(IPSS)(參見Cervantes等人)、動態IPSS(DIPSS)(參見Passamonti等人「用於預測原發性骨髓纖維化存活期之動態預後模型：IWG-MRT(骨髓增生性贅瘤研究及治療國際工作組)之研究(A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis：a study by the IWG-MRT(International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))」《血液》2010；115：1703-1708)、DIPSS plus(Gangat等人「DIPSS plus：併入來自核型、血小板計數及輸血狀態之預後資訊的用於原發性骨髓纖維化之精細動態國際預後評分系統(DIPSS plus：a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype,platelet count,and transfusion status)」《臨床腫瘤學雜誌(J. Clin.Oncol.)》,2011；29：392-397)及突變增強IPSS(MIPSS)(Vannucchi等人，「用於原發性骨髓纖維化之突變增強國際預後評分系統(MIPSS)：AGIMM及IWG-MRT項目[摘要](Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System(MIPSS)for primary myelofibrosis：an AGIMM & IWG-MRT project[abstract])」,《血液》2014；124：405)。

表1：MF患者之風險分層。參見Harrison等人《白血病及淋巴瘤(Leukemia & Lymphoma)》,2016第57卷，第10期，2259-2267之表1。

在某些實施例中，作為根據本發明方法進行治療之目標的患者係鑑別為患有骨髓纖維化且為有症狀的。有症狀的患者為顯示一或多種疾病症狀之患者。有症狀的患者可使用骨髓增生性贅瘤-症狀評估表(MPN-SAF)總症狀評分(TSS)指南來評估。參見例如Gwaltney C,Paty J,Kwitkowski VE等人制定統一的患者報告結果調查表來評估臨床試驗中的骨髓纖維化症狀(Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials.)《白血病研究(Leukemia Research.)》2017。在一些實施例中，有症狀的骨髓纖維化患者為鑑別為具有6或更大，諸如7或更大、8或更大、9或更大或10或更大之總症狀評分(TSS)評分的患者。

本發明方法可用作所關注之MPN的一線治療。在某些情況下，MPN為骨髓纖維化。待根據本發明方法治療之患者可未經Janus激酶抑制劑(JAKi)療法治療。亦提供二線治療方法。在某些實施例中，待根據本發明方法治療之患者先前已用JAK抑制劑治療。在特定實施例中，JAK抑制劑為蘆可替尼(RUX)。在特定實施例中，JAK抑制劑為非達替尼。在某些情況下，先前治療之患者對Janus激酶抑制劑(例如RUX或非達替尼)之反應不足，或未自所述抑制劑獲得足夠益處，或不耐受所述抑制劑。在一些實施例中，未能對前述療法(例如RUX或非達替尼)作出反應或停止對其作出反應之患者係根據本發明方法治療。在一些情況下，個體未自先前治療獲得任何有益或期望的臨床結果，例如如通過主要或次要終點確定。

在某些實施例中，個體或患者為如下者：(i)未接受任何疾病治療(即未經治療)，(ii)已接受先前治療(例如JAKi，諸如RUX或非達替尼)且不耐受先前治療；或(iii)未自先前治療(例如JAKi，諸如RUX)獲得足夠益處、未對其作出反應或對其具有抗藥性，或復發。在特定實施例中，患者未自先前治療(例如JAKi，諸如RUX或非達替尼)獲得足夠益處，因為所 需劑量減少(例如歸因於不良事件)導致較少治療益處。

「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或期望的結果(包含臨床結果)之途徑。有益或期望的臨床結果可包含以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減少由疾病或病況造成之一或多種症狀或表現，及/或減輕疾病或病況之程度)；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展(例如穩定疾病或病況、預防或延緩疾病或病況之惡化或進展及/或預防或延緩疾病或病況擴散(例如轉移))；c)緩解疾病，亦即引起臨床症狀消退(例如改善疾病狀態、緩解或改善一或多種症狀或表現、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一藥物之效果、延緩疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期；及/或d)改善或穩定一或多個臨床終點(例如如本文所描述)或防止其下降，包含但不限於輸血獨立性、自輸血依賴轉變為獨立、總症狀評分(TSS)、脾臟反應(SRR)及貧血改善。

作為一種慢性疾病，MF之特徵在於高疾病負擔、疾病併發症、生活品質降低(QoL)及存活期縮短。患有所述疾病之患者經歷大範圍症狀，所述症狀對其社會功能、身體活動、與日常任務之獨立性及總體生產力產生不利影響。影響MF患者之最常見症狀包含與全身性炎症相關之全身症狀，諸如盜汗、發熱及體重減輕；繼發於脾腫大之腹部症狀，諸如腹部不適/疼痛、早飽、呼吸困難及腹瀉；諸如疲勞之貧血症狀；及繼發於MF併發症之症狀。疲勞(fatigue/weariness/tiredness)已鑑別為最常見及最嚴重症狀。

本發明之態樣包含至少改善鑑別為具有MPN之個體之一或多種疾病症狀或表現的方法。在一些情況下，MPN為骨髓纖維化，且骨髓纖維化之一或多種症狀如本文所述。可改善之骨髓纖維化症狀包含但不限於疲勞、盜汗、發熱、惡病質、骨痛、瘙癢、體重減輕、腹脹及疼痛、早飽、呼吸困難及腹瀉。所述疾病之其他表現包含但不限於貧血、血小板減少症及肝脾腫大。

對進行中之疾病之治療尤其令人感興趣，其中治療穩定或減少患者之不期望的臨床症狀。預期的無進展存活時間可以數月至數年來量測，其取決於預後因素，包含復發次數、疾病階段及其他因素。延長存活期包含但不限於至少1個月、約至少2個月、約至少3個月、約至少4個月、約至少6個月、約至少1年、約至少2年、約至少3年或更久。

總存活期亦可以數月至數年來量測。患者之症狀可保持靜止或可減少。術語「有效量」係指可有效地引發所需生物或醫學反應的量，包含在向個體投予用於治療疾病時足以實現此類疾病治療之化合物的量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重度及年齡、體重等而變化。有效量可包含一系列量。

術語「個體」及「患者」可互換使用且指已成為或將成為治療、觀測或實驗對象之動物，諸如哺乳動物(包含人類)。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。可使用本發明方法治療多種其他哺乳動物。例如，可治療哺乳動物，包含但不限於母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、天竺鼠、大鼠或其他牛類動物、綿羊類動物、馬類動物、犬類動物、貓類動物、嚙齒類動物或鼠類物種。

「有需要之人類」係指可能患有或疑似患有將受益於某些治療(例如用根據本申請案之化合物治療)之疾病或病況的人類。術語「有需要之個體」或「有需要之患者」係指可能患有、診斷患有或疑似患有將受益於本文所述之治療之疾病、或病症、或病況的個體或患者。

術語化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之「治療有效量」意謂當向個體投予時足以實現治療，例如提供治療益處，諸如改善一或多種症狀或減緩疾病進展的量。治療有效量可視個體及治療之疾病 或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重度及投予方式而變化，其可易於測定。

本申請案之化合物或其組合物可使用本文所述之任何適合之模式每天投予一次、兩次、三次或四次。另外，投予MMB或用MMB治療可持續多天；舉例而言，對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。治療週期為熟知的，且經常與在各循環之間的約1至28天，通常約7天或約14天之休止期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。

在經鑑別個體之治療中，MMB化合物之適當單位劑量一般將為每天每kg患者體重約0.01至500mg，其可以單次或多次劑量投予。劑量水準將為每天約0.1至約250mg/kg；諸如每天約0.5至約100mg/kg。適合之劑量水準可為每天約0.01至250mg/kg，每天約0.05至100mg/kg，或每天約0.1至50mg/kg。在此範圍內，劑量可為每天0.05至0.5、0.5至5、或5至50mg/kg。適合之單位劑量將通常在10至500mg，諸如50-400mg範圍內，例如100、150、200、250或300mg。對於經口投予，組合物較佳以含有1.0至1000毫克活性成分，尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分之錠劑形式提供。出於治療功效及/或針對待治療之患者進行劑量之症狀調整，劑量可選擇為例如此等範圍中之任一者內之任何劑量。化合物將較佳以每天1至4次，較佳每天一次或兩次之方案投予。

應瞭解，對於任何特定患者而言，特定劑量水準及給藥頻率可變化且將取決於多種因素，包含所採用之特定化合物的活性、所述化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投予模式及時間、排泄率、藥物組合、特定病況之嚴重度及經受治療之主體。

在本發明方法之一些實施例中，本文所描述之MMB化合物之治 療有效量為50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg之劑量。在某些情況下，治療有效量在100毫克/天與300毫克/天之間，諸如100毫克/天、150毫克/天、200毫克/天、250毫克/天或300毫克/天。在某些情況下，治療有效量在50毫克/天與200毫克/天之間，諸如50毫克/天、100毫克/天、150毫克/天或200毫克/天。在本發明方法之一些實施例中，治療有效量為200毫克/天。投予可為經口。在一些情況下，投予為每日一次。在一些情況下，投予為BID，例如以等分劑量。在某些情況下，MMB與食物一起投予。在某些情況下，MMB不與食物一起投予。

對於不能口服攝取錠劑之患者，治療有效量之MMB化合物可經由另一途徑，例如經由鼻胃管投予。

由實施本發明方法產生之MMB療法的結果改善可表現為一或多個臨床終點(例如，如本文所述)，諸如貧血反應、脾臟反應及/或症狀反應的改善。「貧血反應」意謂患者之血紅素水準增加或輸血依賴性患者變為輸血獨立。合意地，實現0.5g/dL，諸如1.0g/dL、1.5g/dL或2.0g/dL之最小血紅素增加，持續最少8週，其為國際工作組(IWG)共識標準中規定之改良水準。然而，血紅素之較小但仍在醫學上顯著之增加亦視為在術語「貧血反應」內。「輸血獨立性」為貧血終點且係指個體在12週時段內不需要RBC輸注且在12週時段內不具有小於8g/dL至8.5g/dL之血紅素水準。在一些實施例中，12週輸血獨立性時段為24週研究時段之最終12週。在研究之第24週的紅血球(RBC)輸注獨立率意謂第24週輸血獨立之個體的比例，不包含與臨床明顯出血相關之病例。

「脾臟反應」意謂如藉由在體檢期間觸診先前可觸知的脾臟或藉由診斷成像評估之患者脾臟尺寸的減小。IWG共識標準規定，在基線時(在治療之前)為至少10cm之脾臟的可觸知脾腫大(脾臟腫大)至少減小50%，或 在基線時在左肋緣下方超過5cm處可觸知的脾臟變得不可觸知。然而，較小的減小亦視為在術語「脾臟反應」內。可藉由觸診評估脾臟腫大。脾臟尺寸及體積亦可藉由診斷成像，諸如超音波、CT或MRI)來量測。在一些情況下，將正常脾臟尺寸視為頭尾長度大約11.0cm。

「症狀反應(symptom response/symptomatic response)」意謂相比於在治療(例如如本文所述)開始時或之前測定之基線TSS，患者之平均每日TSS降低至少50%。

莫羅替尼

在本文所描述之方法中，莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以治療有效量投予。

莫羅替尼(MMB)為JAK(JAK1及JAK2)及ACVR1之抑制劑，亦稱為N-(氰基甲基)-4-(2-(4-N-嗎啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺或CYT-0387且具有式I之結構：

「醫藥學上可接受之鹽」係指保留基礎化合物之生物有效性及特性，且不在生物學上或以其他方式不期望的化合物之鹽。MMB可以酸加成鹽形式存在。可使用無機及有機酸製備鹼性藥物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。適用於與MMB反應以形成醫藥學上可接受之鹽(酸加成鹽)的酸及其實現方法為熟練的技術人員已知。若MMB以酸加成鹽形式存在，則可藉由使酸式鹽溶液鹼 化獲得MMB游離鹼。溶劑合物係藉由溶劑與MMB化合物之相互作用形成。本文所述之MMB化合物之鹽的溶劑合物亦用於本文所描述之方法的特定實施例中。在一些情況下，MMB化合物溶劑合物為水合物。

本文所揭示之方法之實施例使用莫羅替尼之任何方便的酸添加醫藥學上可接受之鹽，或其溶劑合物或水合物。在一些實施例中，莫羅替尼化合物為鹽酸鹽。在某些實施例中，可用於本發明方法中之化合物鹽酸鹽為式II之莫羅替尼單鹽酸鹽：

在某些實施例中，莫羅替尼單鹽酸鹽為無水的。在某些實施例中，莫羅替尼單鹽酸鹽為水合物，例如單水合物。

在特定實施例中，使用的莫羅替尼鹽酸鹽為式III之莫羅替尼二鹽酸鹽：

在某些實施例中，莫羅替尼二鹽酸鹽為無水的。在某些實施例中，莫羅替尼二鹽酸鹽為水合物，例如莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物。

本文所描述之方法之實施例使用莫羅替尼之任何結晶鹽形式，包含但不限於WO2015191846中所述之彼等形式，其揭示內容以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，莫羅替尼之結晶鹽形式係稱為化合物之多晶型形式。

在一些實施例中，使用的MMB化合物為呈晶形II之莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物。晶形II係藉由一或多個如下參數表徵。晶形II可表徵為具有如下T=100°K處之單位晶胞參數之晶體：a=10.2837(6)A，b=10.4981(6)A，c=11.5143(7)A，a=83.297(2)°，β=87.649(2)°，γ=67.445(2)°，及三斜晶系P-1空間群。晶形II可藉由基本上如圖19中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。晶形II可藉由在7.7°、19.3°、24.0°、25.7°及29.6° 2-Θ+0.2° 2-Θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。晶形II可藉由基本上如圖22中所示之差示掃描熱量測定(DSC)圖案表徵。晶形II可藉由基本上如圖28中所示之動態氣相吸附(DVS)圖案，或藉由基本上如圖25中所示之熱解重量分析(TGA)表徵。

在一些實施例中，使用的MMB化合物為呈晶形I之無水莫羅替尼單鹽酸鹽。晶形I係藉由一或多個如下參數表徵。晶形I可藉由基本上如圖20中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。晶形I可藉由在13.5°、20.9°、26.1°、26.6°及28.3° 2-Θ+0.2° 2-Θ處具有峰之X射線粉末繞射(「XRPD」)圖案表徵。晶形I可藉由基本上如圖23中所示之差示掃描熱量測定(DSC)圖案表徵。晶形I可藉由基本上如圖26中所示之TGA表徵。

在一些實施例中，使用的MMB化合物為呈晶形III之無水莫羅替尼單鹽酸鹽。晶形III係藉由一或多個如下參數表徵。晶形III可藉由基本上如圖21中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。晶形III可藉由在12.7°、14.6°、17.8°、19.7°及23.3° 2-Θ+0.2° 2-Θ處具有峰之X射線粉末繞射圖案表徵。晶形III可藉由基本上如圖24中所示之差示掃描熱量測定(DSC)圖案表徵。晶 形III可藉由基本上如圖27中所示之TGA表徵。

在一些實施例中，使用的MMB化合物為莫羅替尼二鹽酸鹽無水形式IV(MMB形式IV)。晶形IV係藉由一或多個如下參數表徵。晶形III可具有一XRPD圖案，所述XRPD圖案在5.5°、10.1°、14.9°、25.1°及26.6° 2-Θ+0.2° 2-Θ處具有峰。

以下專利申請案出於所有目的以引用的方式併入，包含但不限於其中描述之MMB的用途：2008年3月12日申請之國際申請案第PCT/AU2008/000339號；及2011年11月29日申請之國際申請案第PCT/AU2011/001551號；及2015年6月11日申請之國際申請案第PCT/US2015/035316號；及2017年8月8日申請之國際申請案第PCT/US2017/045957號。

醫藥組合物

MMB化合物通常以醫藥組合物形式投予。本文所揭示之方法之實施例包含投予含有本文所揭示之MMB化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物，及選自載劑、佐劑及賦形劑之一或多種醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。

醫藥組合物可以單劑量或多劑量形式投予。醫藥組合物可藉由各種方法投予。在某些實施例中，醫藥組合物係藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜 內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投予。

經口投予為投予本文所述之MMB化合物的當前較佳途徑。在當前較佳實施例中，本文所述之其MMB形式或組合物係調配用於使用醫藥學上可接受之載劑經口投予。調配用於經口投予之醫藥組合物可呈錠劑、膠囊、扁囊劑、糖衣藥丸、口含劑、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液或粉末形式。

投予可經由例如膠囊或包覆腸溶包衣錠劑。在製備包含本文所描述之MMB化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或溶劑合物或水合物之醫藥組合物時，活性成分通常用賦形劑稀釋及/或包封於此類載劑內，所述載劑可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。

關於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合，以形成含有具有上式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以便組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑及膠囊。本文中所描述之MMB化合物之錠劑可經包衣或以其他方式混配以提供得到長效或保護免受胃之酸性條件之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，所述腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包含多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

本文所描述之MMB化合物針對任何特定個體之特定劑量將視多種因素而定，所述因素包含所採用之特定化合物之活性、經歷療法之個體之年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄率、藥物組合及特定疾病之嚴重度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的MMB化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.01與200mg/kg之間的劑量可為適當的。在一些實施例中，介於約0.01與150mg/kg之間可為適當的。在其他實施例中，介於0.05與100mg/kg之間的劑量可為適當的。當在體型廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重標準化尤其適用。

醫藥學上可接受之媒劑

醫藥學上可接受之媒劑包含載劑、佐劑及賦形劑，例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包含無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。

術語「載劑」係指稀釋劑或填充劑、崩解劑、沈澱抑制劑、界面活性劑、滑動劑、黏合劑、潤滑劑、抗氧化劑及與MMB化合物一起投予之其他賦形劑及媒劑。適用於本文所描述之方法中投予之劑型之載劑的實例包含但不限於單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥基硬脂酸羥基二十八烷基酯、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、單水合乳糖、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠態二氧化矽、聚矽氧、聚矽氧黏著劑4102及聚矽氧乳液。然而，應理解，選擇用於本發明中提供之醫藥組合物的載劑及組合物中此類載 劑之量可視調配方法(例如乾式粒化調配、固體分散調配)而變化。

術語「稀釋劑」或「填充劑」通常係指用於在遞送之前稀釋MMB化合物之物質。稀釋劑亦可用於使化合物穩定。稀釋劑之實例可包含澱粉、醣類、雙醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、去水磷酸氫鈣、甘露醇、微晶纖維素及磷酸三鈣。

術語「崩解劑」一般係指添加至固體製劑時促進其投藥後之分解或崩解，且允許儘可能有效地釋放活性成分以使其迅速溶解的物質。崩解劑之實例包含玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、預膠凝化澱粉及褐藻酸。

術語「沈澱抑制劑」通常係指防止或抑制活性劑沈澱的物質。沈澱抑制劑之一個實例包含羥丙基甲基纖維素。

術語「界面活性劑」通常係指降低兩種液體之間或液體與固體之間的表面張力之化合物。界面活性劑之實例包含泊洛沙姆及月桂基硫酸鈉。

術語「滑動劑」一般係指用於錠劑及膠囊調配物以在錠劑壓縮期間改良流動特性且產生抗結塊效應之物質。滑動劑之實例包含膠態二氧化矽、滑石、煙霧狀二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。

術語「黏合劑」一般係指可用於將載劑之活性及惰性組分黏合在一起以維持黏性及離散部分的任何醫藥學上可接受之膜。黏合劑之實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、乙基纖維素、明膠及聚乙二醇。

術語「潤滑劑」一般係指添加至粉末共混物中以防止經壓縮粉末塊狀物在製錠或囊封製程期間黏附至設備之物質。潤滑劑可在製錠期間有助於 錠劑自模具排出，且可改良粉末流。潤滑劑之實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉或滑石；及增溶劑，諸如脂肪酸，包含月桂酸、油酸及Cg/Cio脂肪酸。

術語「抗氧化劑」通常係指抑制其他物質氧化之物質。在本發明之某些實施例中，將抗氧化劑添加至醫藥組合物中。抗氧化劑之實例包含乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫代甘油、硫代乙醇酸、生育酚(維生素E)、D-a生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(維生素E TPGS)及沒食子酸丙酯。在某些實施例中，抗氧化劑為沒食子酸丙酯。

在一些實施例中，醫藥組合物包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II及選自丁基化羥基大茴香醚(BHA抗壞血酸及沒食子酸丙酯之抗氧化劑。在特定實施例中，醫藥組合物包括MMB二鹽酸鹽單水合物形式II及抗氧化劑沒食子酸丙酯。抗氧化劑可以足以預防、抑制及/或減少MMB活性成分(諸如MMB形式II)降解之量存在。舉例而言，抗氧化劑可以約0.001%、約0.002%、約0.005%、約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.5%或約1重量%的量存在於醫藥組合物中。在一個實施例中，醫藥組合物包含約0.001%、約0.01%、約0.1%、約0.2%、約0.5%或約1%之量的沒食子酸丙酯。在特定實施例中，醫藥組合物包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II及約0.2%之沒食子酸丙酯。

在某些態樣中，醫藥組合物包含MMB化合物活性劑(例如，MMB二鹽酸鹽單水合物形式II)，及(a)-(e)中之一或多者：a)至少一種稀釋劑；b)至少一種崩解劑；c)至少一種滑動劑；d)至少一種潤滑劑；及e)至少一種抗氧化劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種或至少兩種稀釋劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或兩種稀釋劑。在特定實施例中，稀釋劑選自甘露醇、微晶纖維素、乳糖、右旋糖、蔗糖、ludiflash、F-melt、advantose、GalenlQ及其任何混合物。在一個實施例中，稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或其混合物。

在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種崩解劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一種崩解劑。在一特定實施例中，崩解劑為乙醇酸澱粉鈉。在一個實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在另一實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。

在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種滑動劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一種滑動劑。在一個實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種潤滑劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一種潤滑劑。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。

在特定實施例中，醫藥組合物包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II、至少一種稀釋劑、至少一種崩解劑、至少一種滑動劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在其他實施例中，至少一種稀釋劑為微晶纖維素，至少一種崩解劑為乙醇酸澱粉鈉，至少一種滑動劑為膠態二氧化矽，至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂，且至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。在其他實施例中，至少一種稀釋劑為乳糖，至少一種崩解劑為乙醇酸澱粉鈉，至少一種滑動劑為膠態二氧化矽，至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂，且至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。

在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II、至少兩種稀釋劑、至少一種崩解劑、至少一種滑動劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在其他實施例中，至少兩種稀釋劑為微晶纖維素及乳糖，至少一種崩解劑為乙醇酸澱粉鈉，至少一種滑動劑為膠態二氧化矽，至少一種潤 滑劑為硬脂酸鎂，且至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。

在某些實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約80%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約85%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約90%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約95%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在特定實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約97%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約98%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約99%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在其他實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約99.5%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在特定實施例中，醫藥組合物包含MMB化合物，其中至少約99.9%為MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。

應理解，醫藥組合物包含本文中詳述之醫藥學上可接受之載劑，如同特定且單獨地列出醫藥學上可接受之載劑的每一組合一般。

單位劑型

在一些實施例中，如本文所述之醫藥組合物係以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適用作用於個體(例如人類個體及其他哺乳動物)之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生期望治療效應之預定量之MMB化合物活性物質，以及適合之醫藥載劑。

在另一實施例中，單位劑型包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II。在一些實施例中，單位劑型包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II，其量等於約10mg至約1000mg、約10mg至約800mg、約10mg至約700mg about 10mg至約500mg、約10mg至約400mg、約10mg至約300mg、約10mg至約250 mg、約10mg至約200mg、約10mg至約150mg、約10mg至約100mg、約10mg至約50mg、約50mg至約1000mg、約50mg至約800mg、約50mg至約700mg about 50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約250mg、約50mg至約200mg、約50mg至約150mg、約50mg至約100mg、約100mg至約1000mgs、約100mg至約800mg、約100mg至約700mg about 100mg至約500mg、約100mg至約400mg、約100mg至約300mg、約100mg至約250mg、約100mg至約200mg、約150mg至約300mg、約150mg至約250mg、約150mg至約200mg、約200mg至約300mg、約200mg至約250mg或約200mg至約300mg MMB游離鹼。

在某些本發明實施例中，單位劑型包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在其他實施例中，單位劑型包含MMB二鹽酸鹽單水合物形式II、至少兩種稀釋劑、至少一種崩解劑、至少一種滑動劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在其他實施例中，單位劑型包含約36%至44% MMB二鹽酸鹽單水合物形式II；約44%至58%稀釋劑；約4%至8%崩解劑、約0.25%至0.75%滑動劑、約1.2%至1.8%潤滑劑及約0.1%至0.5%抗氧化劑。在其他實施例中，至少兩種稀釋劑為微晶纖維素及乳糖，至少一種崩解劑為乙醇酸澱粉鈉，至少一種滑動劑為膠態二氧化矽，至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂，且至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。在其他實施例中，單位劑型包含約36%至44% MMB二鹽酸鹽單水合物形式II；約30%至38%微晶纖維素；約14%至20%乳糖、約4%至8%乙醇酸澱粉鈉、約0.25%至0.75%膠態二氧化矽、約1.2%至1.8%硬脂酸鎂及約0.1%至0.5%沒食子酸丙酯。

本文所述之醫藥組合物可使用任何習知方法製造，諸如但不限於混合、溶解、造粒、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋、熔紡、噴霧乾燥或凍乾方法。熟練技術人員將識別藉由習知調配物製備錠劑之適合方法及技 術。製備用於壓縮為錠劑之粉末的例示性方法及技術包含乾式造粒或濕式造粒。乾式造粒通常係指不使用液體溶液而形成顆粒之方法，而濕式造粒通常係指添加液體溶液至粉末以造粒之方法。

蘆可替尼療法

本發明之態樣包含使用MMB作為二線療法治療個體之MPN(例如如本文所述)之方法。在一些實施例中，個體已用先前一線JAK抑制劑療法，諸如蘆可替尼或非達替尼治療。SIMPLIFY 1及2臨床試驗之習知蘆可替尼療法之其他細節提供於下。

蘆可替尼通常以等分劑量BID投予。骨髓纖維化患者之推薦劑量範圍為10倍，自25mg每日兩次之高劑量至5mg每日一次之低劑量。蘆可替尼之推薦起始劑量係基於血小板計數，其中對於治療前血小板計數為100至200×109/L之患者，推薦15mg每日兩次之減毒起始劑量(表3)。在開始治療之前，每2至4週進行全血球計數(CBC)及血小板計數直至劑量穩定，且接著如臨床上所指示。劑量可基於安全性及功效來滴定。

對於以100×10⁹/L或更大血小板計數起始治療之骨髓纖維化患者，血液學毒性之蘆可替尼劑量修改指南包含治療中斷及重新開始給藥。針對血小板計數小於50×10⁹/L或絕對嗜中性白血球計數(ANC)小於0.5×10⁹/L中斷治療。在血小板計數恢復至高於50×10⁹/L且ANC高於0.75×10⁹/L之後，可重新開始給藥。在針對低於0.5×10⁹/L之ANC中斷治療後，在ANC恢復至0.75×10⁹/L或更大之後，以更高的5mg每日一次或5mg每日兩次重新開始給藥，低於治療中斷之前的一週之最大劑量。在針對小於50×10⁹/L之血小板計數中斷治療且 恢復平高於此臨限值後，最大重新開始劑量顯示於表4中。

若血小板計數如表5及6中所概述地減少，則考慮減小蘆可替尼劑量，從而避免由於而小板減少症而中斷劑量。

對於以50×10⁹/L至小於100×10⁹/L之血小板計數起始治療之骨髓纖維化患者，針對血液學毒性之蘆可替尼劑量修改包含治療中斷及重新開始給藥。針對血小板計數小於25×10⁹/L或ANC小於0.5×10⁹/L中斷治療。在血小板計數恢復至高於35×10⁹/L且ANC高於0.75×10⁹/L之後，可重新開始蘆可替尼給藥。給藥可以更高的5mg每日一次或5mg每日兩次重新開始，其低於血小板計數減小至低於25×10⁹/L或ANC低於0.5×10⁹/L(導致劑量中斷)之前的一週之最大劑量。針對血小板計數小於35×10⁹/L減少蘆可替尼之劑量，如表3中所 述。

應理解，本發明不限於所描述之特定實施例，因此當然可變化。亦應理解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲限制本發明之範疇，因為本發明之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。

在提供值範圍之情況下，應理解，本發明涵蓋彼範圍之上限與下限之間之各中間值(除非上下文另外清晰地指示，否則至下限單位之十分之一)及彼所陳述範圍內之任何其他所陳述或中間值。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包含於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。在所陳述範圍包含限度中之一個或兩個之情況下，本發明亦包含排除彼等所包含限度中之一者或兩者之範圍。

在數值前具有術語「約」之情況下，本文呈現特定範圍。術語「約」在本文中用以提供用於其後之準確數值以及接近或近似所述術語之後之數值之數值的文字支持。在確定數值是否接近或近似特定敍述之數值中，接近或近似未敍述之數值可為在呈現其之上下文中提供特定敍述之數值的實質性等效物的數值。

除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本領域中熟習此項技術者通常所理解相同的含義。儘管在本發明之操作或測試中 亦可使用與本文中所描述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料，但現描述代表性說明性方法及材料。

必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「所述」包含複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排他性術語或使用「否定性」限制之前提基礎。

本說明書中所引用之所有公開案及專利均以引用之方式併入本文中，如同特定地且單獨地指示各個別公開案或專利以引用之方式併入一般，且以引用之方式併入本文中以結合所引用之公開案揭示且描述方法及/或材料。對任何公開案之引用係關於其在申請日期之前之揭示內容，且不應解釋為承認本發明未經授權藉助於先前發明將所述公開案之日期提前。此外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案的日期。

如本領域中熟習此項技術者在閱讀本發明之後將顯而易見，本文中所描述及說明之個別實施例中之每一者具有離散組分及特徵，其可容易地與其他若干實施例中之任一者的特徵分離或與其組合而不會背離本發明之範疇或精神。任何所述方法均可以所述事件順序或以邏輯上可能的任何其他順序來進行。

實例

以下為用於實施本發明之特定實施例的實例。實例僅出於達成說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。已努力確保關於所使用數值(例如量、溫度等)之準確性，但當然應該允許一些實驗誤差及偏差。

實例1：SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2

莫羅替尼(MMB)為JAK1、JAK2及ACVR1之強效、選擇性、 口服生物可用的小分子抑制劑，其開發用於治療骨髓纖維化(MF)。然而，在MF之一線及二線治療的兩個三期臨床試驗(分別為SIMPLIFY-1及-2)中，MMB未能滿足SIMPLIFY-1中之TSS反應之所有預定義次要終點及SIMPLIFY-2中之SRR之主要終點。

在SIMPLIFY-1試驗(NCT01969838)中，在未用JAK抑制劑治療且血小板計數為

50×10⁹/L之骨髓纖維化患者中研究MMB相對於蘆可替尼(RUX)之功效及安全性。患有高風險或中度-2風險或有症狀的中度-1風險骨髓纖維化之患者(N=432)接受24週治療，每天一次200mg MMB或每天兩次(或每個標記)20mg RUX，之後所有患者均可接受開放標記的莫羅替尼。量測功效，目的是藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注速率及輸注獨立性或輸注依賴性來證明MMB相對於RUX的非劣效性。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

在SIMPLIFY-2試驗(NCT02101268)中，在先前用蘆可替尼(RUX)治療的患有骨髓纖維化之貧血或血小板減少個體中研究MMB之功效及安全性。藉由脾臟反應、總症狀評分(TSS)、紅血球輸注率及輸注獨立性或輸注依賴性來量測功效，目的是證明MMB優於BAT。特定言之，已用且先前用(RUX)治療(持續至少28天)之貧血或血小板減少性骨髓纖維化患者在24週內研究針對MMB相對於最佳可用治療(BAT)之反應，主要為RUX(89%之患者)但替代地無治療或其他標準干預，在所述時段後所有患者可接受延長的MMB治療。試驗中包含先前經治療RUX患者，其需要紅血球輸注或RUX劑量減少，具有3級血小板減少症、貧血及/或3級或更糟的出血，具有至少5cm之可觸知脾臟且無2級或更高的周圍神經病變。所需的基線血小板計數無下限。主要終點為與基線相比，24週時脾臟體積減小至少35%。

圖8A-8B顯示了概述用莫羅替尼(MMB)治療骨髓纖維化之兩 個完成的3期研究(SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2)之參數的示意圖。圖8A：先前未用JAKi治療之一線群體中MMB之SIMPLIFY-1研究。對於SIMPLIFY-1，目標為相對於蘆可替尼(RUX)之非劣效性(MMB：N=215個個體，及RUX：N=217個個體)。圖8B：先前用RUX治療之貧血或血小板減少個體之二線群體之SIMPLIFY-2研究(RUX之紅血球(RBC)輸注=64%。RUX劑量調整：血小板減少症=21%；貧血/血腫=35%)。對於SIMPLIFY-2，目標為優於最佳可用治療(BAT)(MMB：N=104個個體，及BAT：N=52個個體)。在SIMPLIFY-1及SIMPLIFY兩者中：主要終點：在24週時脾臟體積間小>=35%。次要終點：在24週時之總症狀評分(TSS)反應。對RBC輸注要求的影響。

對SIMPLIFY-1試驗結果的初步分析由Mesa等人(SIMPLIFY-1：未用Janus激酶抑制劑治療的骨髓纖維化患者中莫羅替尼相對於蘆可替尼的III期隨機化試驗(SIMPLIFY-1：A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients with Myelofibrosis”),《臨床腫瘤學雜誌(J.Clinical Oncology)》2017,35(34)：3844-3850)報導。對SIMPLIFY-1試驗資料之分析表明，對於未用JAKi治療之患者的脾臟尺寸減小，莫羅替尼不劣於RUX，因此符合所述研究之主要終點。然而，總症狀評分(TSS)反應的次要終點未表現出非劣效性，儘管有證據表明在所述研究中有症狀的患者存在莫羅替尼的明顯症狀益處。與RUX相比，MMB治療與輸血獨立率增加、輸血依賴率降低及輸血率降低相關，以上所有者均為標稱統計學顯著的。

SIMPLIFY-2試驗結果係由Harrison等人(“先前用蘆可替尼治療的骨髓纖維化患者中的莫羅替尼相對於最佳可用療法(SIMPLIFY 2)：隨機、開放標記、3期試驗(Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib(SIMPLIFY 2)：a randomised, open-label,phase 3 trial.)”《柳葉刀血液學(Lancet Haematol)》；第5卷，第2期，2018年2月，第e73-e81頁)報導。對SIMPLIFY-2試驗資料之解釋表明，對於脾臟尺寸減小，莫羅替尼並不優於BAT，因此試驗未能達成其主要終點。

儘管關鍵次要終點在Harrison等人之分析中為標稱顯著的，但此等在分析終點之層次上不視為統計顯著的。一般而言，與BAT組患者相比，莫羅替尼組患者之總症狀評分(TSS)反應更大，輸血更少，輸血獨立性更高，且輸血依賴性更低。由於在隨機化研究治療開始之前未能允許或甚至准許停用蘆可替尼，初步分析變得複雜。藉由不包含來自先前蘆可替尼的強制性清除，在此研究中對任一組個體之脾臟反應評估均為模糊的。此外，基於RUX的脾臟進展，未選擇入選本研究之患者。

實例2：SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2重新分析

吾人重新分析了來自SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2試驗之資料，且發現莫羅替尼在血小板計數為150×10⁹每公升或更低之患者中有效地減小脾臟尺寸(SSR)、改善總症狀評分(TSS)且提高輸血獨立率，而無莫羅替尼投予導致的血小板減少症，且因此不需要針對血小板減少症減少或中斷劑量。吾人之重新分析表明，MMB對於未用JAKi治療的患者及作為RUX之二線療法的患者有效，在患有來自潛在疾病及當前照護標準之血小板減少症或有患所述血小板減少症之風險的患者群體中提供減少脾臟腫大、改善骨髓纖維化相關症狀及增加輸血獨立率的益處。

MMB或RUX治療期間的血小板水準

圖31顯示在雙盲治療階段之24週內，SIMPLIFY 1研究中MMB相對於RUX個體之平均(±標準誤差)血小板計數之曲線圖。RUX患者之平均血小板計數明顯低於MMB患者之平均血小板計數。

圖32顯示對於SIMPLIFY 1研究(意向治療(ITT)分析)之 MMB相對於RUX之雙盲及開放標記治療階段，隨時間推移之平均(±標準誤差)血小板計數之曲線圖。

圖33顯示對於SIMPLIFY 2研究(意向治療(ITT)分析)之MMB相對於最佳可用療法(BAT)之隨機及延長治療階段，隨時間推移之平均(±標準誤差)血小板計數的曲線圖。

圖31-33顯示SIMPLIFY 1研究中MMB相對於RUX個體之平均血小板計數的曲線圖，其表明用MMB治療之個體能夠在治療期間，例如在研究之24週雙盲階段期間維持血小板水準。相比之下，RUX個體顯示血小板計數自基線顯著減少，其在許多情況下可導致所需劑量減少(例如，如本文所述)。因此，MMB個體罹患血小板減少症(例如3級或4級血小板減少症)，或必須經歷非所需劑量減少之風險更低，因為其能夠在療法期間在很大程度上維持其血小板計數。

圖32-33亦說明MMB在24週之後在自RUX轉換為MMB後恢復血小板(反彈)之能力。

圖34藉由在24週雙盲治療階段期間研究之各週的組顯示SIMPLIFY 1之平均每日劑量的曲線圖。豎直條表示接受不同劑量之個體的比例。絕大部分MMB個體在整個研究過程中每天接受200mg。在RUX組中，不到一半的個體接受標準40毫克/天(20mg BID)且近四分之一僅接受10毫克/天(5mg BID)。

圖35藉由在24週隨機化治療階段期間研究之各週的組顯示SIMPLIFY 2之平均每日劑量的曲線圖。豎直條表示接受不同劑量之個體的比例。絕大部分MMB個體在整個研究過程中每天接受200mg。在BAT組中，整個研究過程中最常見的劑量為20毫克/天(10mg BID)，接著為10毫克/天(5mg BID)。極少數個體(大約10%)接受40毫克/天(20mg BID)。

圖34-35分別顯示了SIMPLIFY 1或2試驗之經治療患者根據治療的劑量分類，表面在24週治療期間RUX劑量下降(劑量減少)及MMB劑量水準之相對穩定性。

根據基線血小板計數子組之患者反應

SIMPLIFY 1(S1)

對於在研究之MMB相對於RUX組中具有特定基線血小板計數之個體子組重新分析SIMPLFY 1臨床試驗資料。

患者資料係根據以下基線血小板計數(PLT)子組且尤其根據150×10⁹/L之臨限值PLT分析：1)PLT<50×10⁹/L；2)50×10⁹/L

PLT<100×10⁹/L；3)100×10⁹/L

PLT<150×10⁹/L。重新分析之資料呈現於表13中(SIMPLIFY 1)。亦在下圖中說明所選資料。

表7-9中呈現之資料顯示，一般而言，對於各終點(TSS、SRR及第24週TI率)，子組2(50×10⁹/L

PLT<100×10⁹/L)及3(100×10⁹/L

PLT<150×10⁹/L)個體之RUX反應率相對於ITT反應率傾向於下降(功效降低)，其中大部分結果超出了各終點實現之結果的95% CI。在開始RUX療法時有症狀的RUX個體(TSS

6，或TSS

10)之反應率與此觀測結果一致。

分析表明，對於具有低血小板之患者(子組2-3)，RUX之功效(SRR、TSS、TI)降低或極大地降低，且對於血小板為<50K×10⁹/L(子組1)(未示出)之患者禁用。

表10-12顯示根據對應於表7-9之基線血小板計數對SIMPLIFY 1之MMB組之資料的分析。表10-12中呈現之資料顯示，一般而言，對於各終點(TSS、SRR及第24週TI率)，子組2(50×10⁹/L

PLT<100×10⁹/L)及3(100×10⁹/L

PLT<150×10⁹/L)之MMB反應率相對於ITT反應率保持一致，其中大部分結果保持於各終點獲得之結果的95% CI內。在開始RUX療法時有症狀的MMB個體(TSS

6，或TSS

10)之反應率與此觀測結果一致。

與RUX患者所顯示之通常惡化的反應形成對比，子組3及2之MMB個體一般展示相比於所有患者之反應的穩定功效(例如24週時之TSS及TI率)。

儘管子組3之脾臟反應率(SRR)(表11)低於針對所有MMB患者及子組2患者測定之反應，但此子組3 SRR率就此子組之MMB相對於RUX而言仍較高。

圖36顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之所有MMB或RUX患者，在第24週時相對於基線血小板計數子組之脾臟反應率(SRR)的圖示。水平條指示所有患者(所有pts)之平均反應的95%信賴區間。

圖37-38顯示對於SIMPLIFY 1研究中治療之有症狀的(例如分別為6或更大，或10或更大之TSS)MMB或RUX患者，在第24週時相對於基線血小板計數子組之脾臟反應率(SRR)的圖示。水平條指示所有患者(所有pts)之平均反應的95%信賴區間。

圖42-44顯示在第24週時輸血依賴性向獨立性轉化率之類似結果。圖39-41顯示症狀反應率(TSS)之類似結果。

此等圖及表說明相比於習知蘆可替尼療法，莫羅替尼療法可向基 線血小板計數為150×10⁹/L或更小之骨髓纖維化患者提供期望的治療益處。圖36說明當未用JAKi治療之骨髓纖維化患者具有150×10⁹/L或更小，諸如100×10⁹/L或更小之基線血小板計數時，SIMPLIFY 1研究之MMB患者的脾臟反應率(SRR)優於RUX患者。當個體在開始治療時亦有症狀，例如個體具有6或更大(圖37)，諸如10或更大(圖38)之總症狀評分(TSS)時，MMB優於習知RUX療法之優勢顯示為更明顯。發現輸血依賴性向獨立性轉化率(圖42-44)及症狀反應率(圖39-41)之類似優點。

SIMPLIFY 2(S2)

對於在研究之MMB相對於BAT組中具有特定基線血小板計數之個體子組重新分析SIMPLFY 2臨床試驗資料。

患者資料係根據以下基線血小板計數(PLT)子組且尤其根據150×10⁹/L之臨限值PLT分析：1)PLT<50×10⁹/L；2)50×10⁹/L

PLT<100×10⁹/L；3)100×10⁹/L

PLT<150×10⁹/L。重新分析之資料呈現於表14中(SIMPLIFY 2)。

自SIMPLIFY 2資料吾人知曉，MMB可以全劑量向患者給藥而無關於血小板計數，包含血小板為<50×10⁹/L之患者。SRR、TSS、TI功效結果在血小板為50至100×10⁹/L之患者(子組2)中用MMB來維持且在血小板為100至150×10⁹/L之患者(子組3)中針對TSS及TI終點來維持。

SIMPLIFY 2研究總體上為較小研究(SIMPLIFY 1之規模的<1/3)且因此基線血小板計數子組中之患者之數目均較小，且結果之固有變異性更大。

一般而言，對於除了SRR之外的所有終點，表14之分析顯示基線血小板計數子組<150×10⁹/L中MMB個體相比於BAT個體之優良結果。例如，對於基線血小板計數子組3(100至150×10⁹/L)中之MMB個體，輸血依賴性向獨立性轉化率在第24週為46%(相對於BAT個體之9%)。

此等結果通常與針對SIMPLIFY 1在上文顯示之結果一致。然 而，由於較小SIMPLIFY 2研究中資料之固有變異性，未得出關於藉由MMB療法向低基線而小板計數子組患者提供之臨床益處之量值的結論。

SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2之結果的進一步分析及表徵闡述如下：

SIMPLIFY 1結果：

針對脾腫大之莫羅替尼活性：26.5% SRR。對於脾臟，莫羅替尼在統計學上不劣於RUX(p=0.011)。

在RUX交叉之後，莫羅替尼顯示深化的脾臟反應。深化反應：在開放標記期(莫羅替尼組)之任何時候的46.2%脾臟反應(SRR)。RUX後益處：16.5%接受蘆可替尼之個體未達成脾臟反應，但在24週之額外莫羅替尼治療(交叉組)之後達成脾臟反應。

圖9顯示中值基線及中值第24週平均症狀評分之圖示，其評估為SIMPLIFY 1試驗中構成總症狀評分(TSS)之7種個體症狀之每日症狀評分的4週平均值，表明莫羅替尼提供與RUX臨床上類似的症狀益處。莫羅替尼及蘆可替尼均以臨床上類似的方式相對於基線顯著改善所有症狀(在SIMPLIFY-1中，MMB之總症狀評分(TSS)略遜於RUX：28.4%相對於42.2%(非劣比例差0.00(-0.08，0.08)))。MMB相對於RUX之平均值及中值基線TSS較高，表明由缺乏分層所致之基線評分不平衡，且其導致需要在MMB組中達成TSS之更大絕對減少以達成反應。

圖10顯示在SIMPLIFY 1中，患者在開始MMB之後的快速及持續血紅素改善，及隨機分入蘆可替尼之個體在第24週後交叉至莫羅替尼之後類似的快速及持續血紅素改善。

在簡化1試驗中，莫羅替尼在骨髓纖維化患者中耐受良好。莫羅替尼之貧血率為14%，相對於RUX之38%。莫羅替尼之

3級貧血率為6%，相對於RUX之23%。

莫羅替尼在SIMPLIFY-1中具有與蘆可替尼類似的總體安全概況且展示顯著較低比率的血小板減少症及貧血。儘管不良事件(AE)率總體上類似，但相對於蘆可替尼，較少接受莫羅替尼之患者經歷AE且較少患者經歷3級或4級AE。

莫羅替尼之無白血病存活期(LFS)及總存活期(OS)趨勢優於蘆可替尼(未達到mLFS/MOS)。

SIMPLIFY 2結果：

在二線患者中，莫羅替尼相比於BAT(約90%蘆可替尼)對症狀顯示顯著活性。統計顯著症狀反應(p<0.001)：莫羅替尼之26.2% TSS相對於最佳可用治療(BAT)之5.9%。

莫羅替尼之LFS及OS趨勢優於最佳可用療法。MMB之mOS為28個月。當相比於蘆可替尼治療後患者中報導之14個月的歷史對照存活期時，莫羅替尼提供值得注意的RUX後存活期(Newberry等人，2017《血液》130(9)：1125-1131)。

莫羅替尼對貧血及輸血顯示有差別的活性。在SIMPLIFY 1中，莫羅替尼在66%患者中促進及維持輸血獨立性，相對於RUX之49%。統計顯著輸血獨立(TI)率(p<0.001)。在SIMPLIFY 2中，莫羅替尼消除輸血：32.8%在基線處輸血依賴(TD)之患者在接受莫羅替尼之第24週時為TI，相對於BAT之3.7%。在SIMPLIFY 2中，莫羅替尼促進及維持輸血獨立性：43%之患者在接受莫羅替尼之第24週時為TI，相對於BAT之21%。

SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫羅替尼提供輸血獨立性(TI)維持。

SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫羅替尼提供自輸血依賴轉化為獨立(12週)：對於SIMPLIFY-1，

12週輸血獨立率為49.1%。對於SIMPLIFY-2，

12週輸血獨立率為46.6%。

SIMPLIFY-1及SIMPLIFY-2 3期研究表明，莫羅替尼提供輸血依賴轉化為獨立(8週)：對於SIMPLIFY-1，

8週輸血獨立率為58.5%。對於SIMPLIFY-2，

8週輸血獨立率為46.6%。

跨12週/8週輸血依賴至獨立率研究之組合分析表明，

12週輸血獨立率為44.1%，且

8週輸血獨立率為48.7%(來自SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2及'1672之TD患者(n=152)之組合TI反應率)。此彙總資料代表了連續的中度/高風險MF患者。

圖11為說明莫羅替尼在MMB投予後持續地減少鐵調素之圖示。轉化生物學2期研究(N=41；GS-US-352-1672)。12週輸血獨立(TI)反應率為34%，表明臨床有效機制，其中ACVR1活性及鐵調素降低且鐵及血紅素增加。

圖13為在莫羅替尼治療開始後升高的鐵及血紅素水準之說明性時刻表。莫羅替尼治療減少鐵調素，導致血清鐵及運鐵蛋白在2週內增加，向紅血球母細胞提供大量鐵以促進RBC成熟。隨著紅血球生成恢復，鐵含量隨後正常化，而血紅素、RBC及血小板繼續增加直至第24週。

轉化生物學研究

在一項轉化生物學研究中，吾人確定了莫羅替尼對血漿鐵調素、鐵儲存及可用性標記物、紅血球生成及發炎的影響，以探索莫羅替尼對MF相關貧血及輸血獨立性之有利作用的機制。參見Oh等人「藉由莫羅替尼之鐵調素抑制與輸血依賴性骨髓纖維化患者中增加之鐵可用性及紅血球生成相關聯(Hepcidin Suppression by Momelotinib Is Associated With Increased Iron Availability and Erythropoiesis in Transfusion-Dependent Myelofibrosis Patients)」摘要#4282：發表於ASH 60th Annual Meeting & Exposition：2018年12月1-4日，San Diego,CA，其揭示內容以引用的方式併入本文中。

圖12顯示探索性轉化生物學研究之示意圖。群體：原發性MF (PMF)、真性紅血球增多症後MF(PV後MF)或原發性血小板增多症後MF(ET後MF)。需要MF療法(在調查員看來)。高風險或中度-2(DIPSS)。在基線處輸血依賴(TD)。[定義為在MMB之第一劑量之前的8週內

4 U紅血球(RBC)輸注]。目標：探索性轉化生物學研究(MMB：N=41個個體)。目標：主要目標：測定用莫羅替尼治療的患有MF之TD個體的輸血獨立性反應率(TI；

12週及

8週)次要目標：評估鐵代謝標記物之基線水準及變化；評估JAK1/2抑制；評估患有MF之輸血依賴性個體中之莫羅替尼藥物動力學；及評估循環細胞介素及發炎性標記物之變化。

圖14顯示了說明總體及關於針對MMB治療輸血獨立之反應者(TI-R)觀測之鐵及血紅素水準增加的圖示。

結果

主要終點：

12週輸血獨立率為34.1%。次要終點：

8週輸血獨立率為39.0%。

TI-NR患者之貧血益處。對於任何8週時間(RBC單位；

2單位減少)，在77.8%之病例中觀測到TI-NR患者之輸血負擔減輕(

50%)。

實例3：

動態及時間-事件分析證明了與用蘆可替尼治療頭對頭相比，用莫羅替尼治療的未經Janus激酶抑制劑治療的骨髓纖維化患者輸血需求的顯著降低。

莫羅替尼(MMB)為開發用於治療中度及高風險骨髓纖維化(MF)的JAK1、JAK2及ACVR1之強力、選擇性、口服生物可用、小分子抑制劑。MF發病機制中不可或缺的全身發炎導致ACVR1活性增加，從而增加鐵調素分泌，導致鐵穩態擾動和鐵限制性貧血(Ganz T.全身性鐵穩態(Systemic Iron Homeostasis：),《生理學評論(Physiol Rev.)》2013；93：1721-41；及Langdon JM,Yates SC,Femnou LK等人「慢性發炎貧血小鼠模型中紅血球生成之鐵調素依賴性及鐵調素獨立性(Hepcidin-dependent and hepcidin-independent regulation of erythropoiesis in a mouse model of anemia of chronic inflammation)」,《美國血液學雜誌(Am J Hematol.)》2014；89：470-9)。MMB對JAK抑制劑(JAKi)類別中獨特的ACVR1之抑制導致鐵調素減少，恢復鐵穩態及RBC產生且減輕貧血及輸血依賴性(TD)。慢性、進行性貧血為MF之一個關鍵特徵；貧血及TD強烈預測存活期降低(Pardanani A,Finke C,Abdelrahman RA,Lasho TL及Tefferi A.「原發性骨髓纖維化中鐵調素、鐵蛋白及炎性細胞介素循環水準之間的相關性及預後相互作用(Associations and prognostic interactions between circulating levels of hepcidin,ferritin and inflammatory cytokines in primary myelofibrosis.)」《美國血液學雜誌》2013；88：312-6)。MMB為具有強力ACVR1抑制活性之唯一臨床階段JAKi，與導致惡化之蘆可替尼(RUX)相比導致貧血改善。

先前報導了SIMPLIFY-1(S1)試驗，一種雙盲、活性受控3期研究，其中432名患者接受用MMB或RUX隨機化治療24週(Mesa RA,Kiladjian JJ,Catalano J V.等人「Simplify-1：患有骨髓纖維化的未經Janus激酶抑制劑治療之患者中莫羅替尼相對於蘆可替尼之III期隨機化試驗(Simplify-1：A phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in janus kinase inhibitor-naïve patients with myelofibrosis)」,《臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)》,2017；35：3844-50)。除了顯著減少脾腫大及改善全身症狀外，研究亦表明，MMB組患者對於所有測試之貧血終點均達成標稱統計顯著性，包含與RUX患者相比在第24週時更高的輸血獨立率(p<0.001)及更低的TD率(p=0.019)，與MMB之促紅血球生成作用一致。總體而言，在接受MMB相對於RUX之患者中注意到輸血需求明顯減少。

由於輸血負擔為臨床醫師及患者非常關注的問題，為了更好地瞭解RBC輸血的動態，吾人經由統計模型，利用多種新穎貧血益處終點，包含輸血時間和輸血跨越時間之總體強度進一步檢查了S1資料。計算0及4辭輸血之患者比例，且亦進行時間-事件分析，檢查輸注第一單位之時間及輸注第五單位之時間。由於輸血通常包含2個單位，所以輸注的第五單位代表事實上的第三輸血事件。輸注單位之數目亦視為復發事件，且在具有及不具有患者之基線特徵作為共變量的情況下進行檢查。最後，基於與輸血資料擬合的零膨脹負二項(ZINB)分佈的混合模型用於比較治療組之間輸血負擔為零的個體的比例及平均輸血率。

在24週隨機治療期間不需要輸注任何單位之患者比例的Kaplan-Meier估計對於MMB及RUX分別為73%及46%(p<0.0001；圖29)，而需要4個或更少單位之患者比例為83%及62%(p<0.0001)。當將輸注單位作為復發事件檢查時，對於具有及不具有患者基線特徵作為共變量之模型，接受MMB之患者之風險比均為接受RUX之患者之風險比的二分之一(HR 0.522；p<0.0001)。ZINB共變數模型證明，相對於RUX，MMB在前24週內輸注零單 位之機率增加了9.3倍(p<0.0001)。

總之，所描述之新型動態及時間-事件分析方法為MF患者之輸血負擔標準量度的相關及資訊性補充。此等分析之結果允許更詳細地描述相比於未用JAKi治療之患者之雙盲研究中之RUX，MMB之差異性貧血益處。此等結果當與來自SIMPLIFY研究之額外資料組合時表明，MMB能夠解決MF之三個特徵性特徵，亦即脾腫大、全身症狀及貧血，將其與其他JAK抑制劑區分開來。

實例4：

MOMENTUM臨床研究

進行一項隨機化、雙盲、3期研究，以評估在先前用JAK抑制劑療法治療的患有原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)後骨髓纖維化或原發性血小板增多症(ET)後骨髓纖維化之有症狀的貧血個體中，莫羅替尼(MMB)相對於達那唑(DAN)之活性(MOMENTUM試驗)。評估MMB在減輕輸血負擔中之益處。除了評估全身症狀、脾腫大及貧血外，MOMENTUM另外評估貧血益處與患者報導之臨床益處量度之間的關聯。

莫羅替尼(MMB)或N-(氰基甲基)-4-(2(4N-嗎啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物為活性成分。

主要目標：測定MMB相對於DAN之功效，其藉由先前用批准的JAK抑制劑療法治療的患有PMF、PV後骨髓纖維化(MF)或ET後MF之個體中骨髓纖維化症狀評估表v4.0(MFSAF)總症狀評分(TSS)之改良來評估。

次要目標：

●比較MMB相對於DAN對第24週之輸血獨立(TI)狀態之影響

●比較用MMB相對於DAN治療之個體的SRR

●比較用MMB相對於DAN治療之個體中的RBC輸血要求

●評估MFSAF TSS反應之持續時間

●評估第24週之TI狀態持續時間

●比較MMB相對於DAN對貧血反應及輸血需求的益處

●比較用MMB相對於DAN治療之個體在第24週時相對於基線MFSAF TSS的改變

●表徵MMB之安全性

●比較用MMB相對於DAN治療之個體的總存活期(OS)及無白血病存活期(LFS)

●評估MMB暴露(藥物動力學[PK])與結果的關聯

●由方案所定義之其他次要目標。

探索性目標：

●評估用MMB相對於DAN治療之個體的脾臟進展時間

●其他探索性終點。

試驗設計：

此為隨機化、雙盲研究，用於確認先前接受批准用於MF的Janus激酶(JAK)抑制劑療法持續最少90天或最少28天(若JAK抑制劑療法由於8週內

4單位之RBC輸血需求，或血小板減少症、貧血或血腫之3/4級不良事件(AE)而複雜化)之個體中MMB相對於DAN之差異性臨床益處。個體必須在篩選時為有症狀的(MFSAF TSS

10)，及貧血的(血紅素(Hgb)<10g/dL)。

對於在篩選時正進行JAK抑制劑療法之個體，JAK抑制劑療法必須在至少1週之時段內逐漸減少，接著為在隨機化之前結束的2週非治療間隔。在隨機化之前需要7天基線時段(第BL1至BL7天)，在此期間擷取每日症狀評分。對於已逐漸減少及中斷其先前JAK抑制劑且已開始此14天非治療間 隔之個體，7天基線時段僅在完成非治療間隔之1週後開始。研究治療之第1天在隨機化之後的3天內發生。

個體經口自投予其隨機治療，MMB加DAN安慰劑或DAN加MMB安慰劑。

儘可能使個體保持對其隨機治療分配不知情。例如，為了能夠決定允許哪些患者起始開放標記MMB，必須遵循非盲過程。在完成所有第24週評估後，個體可選擇在開放標記延長治療期內接受MMB，除了在完成第24週之前停止盲法研究治療的個體(若揭盲確認其正接受MMB)。在第24週之前，個體與調查員或指定人員討論其是否希望在完成第24週後接受開放標記MMB。除了早期自MMB組停藥之個體外，個體可在以下時間點開始開放標記MMB且繼續治療至第204週結束：a)若其完成隨機治療期和所有第24週評估，則在第24週結束時；b)若其在第24週結束之前停止用DAN治療，但繼續進行研究評估且未接受禁用藥物治療，則在第24週結束時；c)若其符合方案定義之經確認有症狀的脾臟進展標準，則在隨機治療期間的任何時間。用MMB進行開放標記治療可持續至第204週結束。一旦個體完成48週研究，可進行向MMB延伸研究(若可用)的轉變。

在第24週結束時接受臨床益處之隨機分為接受DAN的個體可繼續開放標記DAN治療直至第48週。保留於DAN或交叉至MMB之決定必須在第24週結束前作出。

當主要終點之結果對於所有個體可測定時，亦即當各個體已完成隨機治療期或退出時，進行主要功效終點分析。包含篩選、隨機治療、開放標記延長治療、安全隨訪及存活期隨訪期之試驗的最大參與為大致7年。在進行試驗期間，資料監測委員會(DMC)審查臨床試驗之臨時進展、安全性資料、關鍵功效終點，且就繼續進行研究向贊助者提出建議。雖然將要求DMC就未來 的研究行為向贊助商提供建議，但贊助商仍保留對研究各態樣之最終決策權。

在篩選及基線期後，此試驗開始於24週隨機治療期，在此期間收集資料用於主要功效分析。個體在2：1基礎上隨機分組(MMB加DAN安慰劑：DAN加MMB安慰劑)，按基線MFSAF TSS、低於左肋緣之基線可觸知脾臟長度、在隨機化之前的8週內輸注之基線RBC單位及研究現場分層。

盲法治療(MMB加安慰劑或DAN加安慰劑)可因血小板減少症、嗜中性白血球缺乏症、非血液學或其他毒性(根據方案規定標準)而中斷及/或減少。以減小的劑量繼續治療優於治療中止，然而，若觀測到疾病進展或毒性，其根據調查員之判斷中會損害繼續治療的能力及/或安全持續治療所需的試驗特定程序，則中斷研究治療。具有根據方案所定義之經確認有症狀的脾臟進展或白血病轉化的個體停止研究治療。若隨機分至DAN之個體滿足方案定義的經確認有症狀的脾臟進展標準，則其可在隨機治療期間的任何時間交叉至MMB。

若個體停止治療，則嘗試根據事件時間表繼續進行所有試驗評估(包含輸血記錄，症狀評估及患者報導結果[PRO])，至第24週結束，且進行隨訪程序，包含安全隨訪問診及存活期隨訪評估。

僅當個體在中斷治療之後繼續試驗評估對於個體或調查員而言不可能或不可接受時才應使個體退出試驗。

方法：

篩選及基線評估：

在獲得知情同意之後開始篩選活動。篩選評估包含關於女性生育潛力之血清驗孕測試(WOCBP)；實驗室測試(化學、差分CBC及尿檢)；病毒學篩選；體檢，包含疾病相關臨床徵象、生命體徵、12導程心電圖(ECG)；動態國際預後評分系統(DIPSS或DIPSS-plus)疾病評估；及東部腫瘤協作組 (EGOG)機能狀態。在簽署知情同意書(ICF)時開始記錄AE及嚴重不良事件(SAE)。記錄醫療及藥物治療史，包含JAK抑制劑療法之最後一個療程、最後一次脾臟體積量測，以及在先前療法期間之最佳脾臟反應(根據IWG標準之反應、穩定疾病或脾臟進展)。開始記錄伴隨藥物治療，包含使用個體完成的麻醉止痛藥日誌。開始記錄RBC輸注，包含輸血前Hgb濃度，及記錄輸血是否由於諸如臨床明顯出血或事故/損傷等因素而給予。自個體記錄收集隨機化之前12週時段的輸血史及輸血前Hgb濃度。對個體進行使用發給其之ePRO裝置的培訓。ePRO裝置為患者用於在家以及研究問診時收集每日PRO資料之物理硬體。為確定資格，MFSAF使用現場的ePRO裝置在一天內完成。在即將進行隨機化之前的連續7天，使用ePRO裝置之每日MFSAF評估係由個體在家完成以測定基線MFSAF TSS。

在基線處，進行尿妊娠測試(對於WOCBP)，連同實驗室測試(化學、差分CBC、尿檢及血液樣品，用於探索性評估，包含突變分析)、體檢(包含疾病相關臨床徵象、生命體徵、ECOG機能狀態)，且繼續記錄AE及SAE、RBC輸注及伴隨藥物治療。用於分層之基線脾臟長度量測係藉由觸診(或超音波)進行，作為體檢之一部分。

為了提供脾臟體積之一致基線評估，若個體無法進行MRI，則必須在以下時段內進行基線磁共振成像(MRI)掃描或電腦斷層攝影(CT)掃描：對於在篩選時接受任何已知減小脾臟尺寸之活性MF療法(包含JAK抑制劑)的個體，掃描應在第1天之前的1週內(較佳在3天內，若可行的話)進行；對於在篩選時段開始時未接受任何已知減小脾臟尺寸之活性MF療法的個體，掃描應在研究治療之第一劑量(第1天)之前的14天內進行。然而，在開始研究治療之前不需要掃描結果。

MFSAF基線評估係使用ePRO設備以電子方式在家完成；在即 將進行隨機化之前的連續7天(第BL1至BL7天)完成每日評估。若此7天評估時段缺失超過3個每日MFSAF TSS結果，則將所述評分視為缺失且個體不應進行隨機化。因此，重要的是若現場經告知個體錯過了基線MFSAF之一天，則其關於完成每日評估之重要性立即聯繫所述個體及律師。若基線MFSAF由於除了個體不順從以外的原因(例如ePRO裝置之技術問題)而缺失，則應聯繫主辦人以獲得指導。

亦在關於歐洲癌症研究及治療組織生活品質調查表(EORTC QLQ-C30)、患者報導結果量測資訊系統(PROMIS)-身體機能、患者嚴重度全局印象(PGIS)及EuroQoL五維(EQ-5D)之現場問診期間使用ePRO裝置以電子方式完成基線評估。

研究治療之第一天(第1天)：

研究治療之第一劑量(第1天)係在隨機化之後的3天內發生。在第一次給藥後，個體需要保持觀察至少4小時，且在第一次給藥當天直至研究治療投予後至少4小時不應進行抗高血壓療法。第1天之研究程序包含分配研究治療、體檢、生命體徵、ECG、ECOG機能狀態及開始每日MFSAF記錄及每日研究治療自投藥。

功效評估：

為了評估輸血狀態，在隨機化之前的12週自個體記錄收集RBC輸血史，包含輸血前Hgb濃度，且在每次問診時收集，直至停藥。在隨機治療期，輸血及CBC記錄至少每4週發生一次，即使個體已停止治療亦如此。在開放標籤延長治療期，在每次研究問診時繼續輸血及CBC記錄，直至第96週結束或停藥。

PRO調查表每隔一段時間以電子方式完成。MFSAF在整個隨機治療期間每天使用ePRO裝置每日完成，且在開放標記延長治療期之第25週至 第48週之各4週時段(±7天)的最後7天完成。在第24週之前停止治療之個體繼續每日MFSAF評估，直至第24週結束。

在定期問診時完成臨床、實驗室及疾病評估(包含ECOG機能狀態及MF症狀評估)，及RBC輸血之持續記錄。

在第24週及第48週結束時評估脾臟體積，且視需要確認脾臟進展。

在存活期隨訪期間評估無白血病存活期及OS。

安全性評估：在簽署ICF時開始記錄AE及SAE，且持續至研究治療之最後劑量之後30天。在問診時完成伴隨藥物治療、實驗室測試(化學、差分CBC及尿檢)、尿妊娠測試、12導聯ECG、體檢(包含藉由觸診或超音波進行脾臟長度量測)及生命體徵。

探索性評估：在不同時間點收集額外探索性資料。

藥物動力學評估：在不同時間點收集用於PK分析的血液樣品。

個體數目：最初180個個體，其可增加至最多270個。

診斷及主要納入標準：

先前用經批准JAK抑制劑療法治療之具有PMF、PV後MF或ET後MF之有症狀的貧血個體。

納入標準：

1. 年齡

18歲

2. 根據世界衛生組織(WHO)2016標準確診PMF，或根據國際工作組-骨髓增生性贅瘤研究及治療(IWG-MRT)標準確診PV/ET後MF

3. 有症狀的，定義為在篩選問診時藉由單一MFSAF v4.0評估而評估之

10個單位的MFSAF TSS

4. 貧血，定義為以下中之任一者：

-對於任何個體；在基線評估之第一天(BL1)之前的28天內接受輸血，輸血前Hgb<10g/dL，或

-對於在篩選時無進行中的JAK抑制劑療法之個體；在基線時段(第BL1天至第BL7天期間)Hgb<10g/dL，或

-對於在篩選時接受進行中的JAK抑制劑療法之個體；在篩選期間，在JAK抑制劑開始逐漸減少之前，Hgb<10g/dL

5. 先前用批准的JAK抑制劑療法治療PMF或PV/ET後MF持續

90天或

28天，若JAK抑制劑療法由於8週內

4單位之RBC輸血需求，或血小板減少症、貧血或血腫之3/4級AE而複雜化

-在篩選之前停止JAK抑制劑治療之個體不需要額外的非治療間隔

-對於在篩選時正進行JAK抑制劑療法之個體，JAK抑制劑療法必須在至少1週之時段內逐漸減少，且在第BL1天(基線MFSAF評估之連續7天中的第一天)之前7天開始非治療間隔

6. 基線脾腫大，定義為在LCM以下具有

5cm之可觸知脾臟，或在成像時具有

450cm³之體積(超音波、MRI或CT為可接受的)，在隨機化之前的任何時間點篩選期間進行評估

7. 如由DIPSS或DIPSS-plus所定義之高風險、中度-2或中度-1風險

8. 未計劃進行同種異體幹細胞移植

9. 可接受的實驗室評估：

10. 東部腫瘤協作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態為0、1或2。

11. 預期壽命>24週

12. 能夠理解且願意簽署ICF

13. 願意且能夠根據方案使用ePRO裝置完成PRO評估

14. WOCBP，男性與具有生育潛力之配偶，及個體與懷孕或哺乳配偶必須同意遵循臨床試驗方案之避孕要求，自MMB的第一次投藥，貫穿整個試驗及MMB之最後一次給藥之後6個月有效。

排除標準：

1. 在所指出時段內使用以下治療(標準a-i)：

a. 任何時候之MMB

b. 在隨機化之前的2週內之JAK抑制劑療法(參照納入標準#5)

c. 在隨機化之前的2週內之活性抗MF療法。可使用針對非MF適應症之支持性護理，包含類固醇

d. 在隨機化之前的1週內之強效細胞色素P450 3A4(CYP3A4)誘導劑

e. 在隨機化之前的4週內之研究性藥劑

f. 在隨機化之前的4週內之紅血球生成刺激劑(ESA)

g. 在隨機化之前的3個月內之達那唑

h. 在隨機化之前的3個月內之脾臟照射

i. 當前用辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)或羅素他汀(rosuvastatin)治療

2. 前列腺癌病史，已以手術方式或藉由放射線療法治療(意圖治癒)且假定治癒之局部前列腺癌除外

3. 前列腺特異性抗原(PSA)>4ng/mL

4. 不適合進行脾臟體積量測，由於先前的脾切除術或不願意或無法經歷MRI或CT掃描以進行脾臟體積量測

5. 以下(標準a-k)中之任一者：

a. 不受控的間發疾病，包含但不限於：活性不受控的感染(個體針對受控的感染接受門診抗細菌及/或抗病毒治療或因為感染預防可能包含在試驗中)

b. 在隨機化之前4週內，根據不良事件常用術語標準(CTCAE)v5.0，顯著活性或慢性出血事件

2級

c. 在隨機化之前6個月內的不穩定型心絞痛

d. 在隨機化之前的6個月內的症狀性充血性心臟衰竭

e. 在隨機化之前6個月內的不受控心律不整

f. QTcF時間間隔>500毫秒，除非歸因於束支性傳導阻滯

g. 當前進行性栓塞(不管治療)

h. 卟啉症病史

i. Child-Pugh評分

10

j. 精神疾病、社會狀況或任何其他將限制符合試驗要求或可能干擾研究結果解釋的情況，由調查員或贊助者判斷

k. 在研究治療之前及期間，無法或不願意遵守MF療法和其他藥物治療之方案限制

6. 具有先前或併發惡性腫瘤之患者，其自然病史或治療很可能干擾研究方案之安全性或有效性評估

7. 由鐵、維生素B12或葉酸缺乏，或自體免疫或遺傳性溶血性貧血或胃腸道出血引起的已知臨床顯著貧血

8. HIV之已知陽性狀態

9. 慢性活性或急性病毒性肝炎A、B或C型感染，或B型或C型肝炎攜 帶者(B型及C型肝炎需要測試)

10. 根據CTCAE v5.0為>1級的來自先前療法之未解決的非血液學毒性

11. 存在根據CTCAE v5.0為

2級之周邊神經病變

12. 已懷孕或哺乳的婦女

13. 已知對MMB或DAN、其代謝物或調配賦形劑的不耐受或過敏。

14. 患有半乳糖不耐、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙之罕見遺傳問題的患者。注意：DAN膠囊含有乳糖。

研究產品、參考療法及安慰劑劑量及投藥模式：

MMB加DAN安慰劑或DAN加MMB安慰劑每天在大致相同時間經口自投予，不考慮食物。MMB之起始劑量為200mg；較佳在早晨投予。DAN之起始劑量為600mg每日總劑量。MMB或DAN之盲法治療及開放標記治療可由於血小板減少症、嗜中性白血球缺乏症或根據方案規定標準之其他毒性而在適當情況下逐漸減少，及中斷及/或減少。

此試驗中之起始MMB劑量為200mg。此劑量導致脾腫大、全身症狀及貧血益處的臨床改善，且在長使用時段內具有良好耐受性，在3期SIMPLIFY研究中未觀測到顯著的藥物相關安全性問題。此試驗中之起始DAN劑量為600mg每日總劑量。繼續開放標記DAN治療直至第48週之個體接受400mg每日總劑量之減少劑量，且可漸進地減少為維持反應所必需之最小劑量。由於治療相關毒性，研究治療之劑量減少。

治療持續時間：

隨機治療期之持續時間為24週。用MMB進行開放標記延長治療(對於隨機分至MMB之患者)或交叉至用MMB治療(對於隨機分為接受DAN之患者)可持續至第204週結束，亦即總治療時段為大致4年。包含篩選、隨機治療、開放標記延長治療及隨訪期在內的試驗之最大參與大致為7年。

一旦個體完成48週研究，可進行向MMB延伸研究(若可用)的轉變。

評估標準：

主要終點：

第24週之MFSAF TSS反應率。TSS反應率定義為相比於基線，在第24週即將結束之前的28天內達成TSS減小

50%之個體的比例。

次要終點(簡化)：

在第24週結束時具有TI狀態之個體的比例；定義為在第24週即將結束之前的

12週內不需要RBC輸血(除了在臨床明顯出血的情況下)，Hgb水準

8g/dL。在所有個體中評估

SRR；定義為在第24週結束時具有脾臟反應(脾臟體積自基線之減小

35%)之個體的比例

其他次要終點包含：貧血益處及反應持續時間、相對於基線MFSAF TSS之平均改變、安全性評估、存活期分析、PRO相對於基線之改變及MMB血漿濃度之量度。

探索性終點(簡化)：

探索性終點包含脾臟進展的時間及其他終點。

定義：

骨髓纖維化症狀評估表總症狀評分(MFSAF TSS)：

有症狀的：在篩選問診時根據MFSAF v4.0評估之

10單位的MFSAF TSS。

基線MFSAF TSS：在即將隨機化之前的連續7天(第BL1至BL7天)時段內的每日MFSAF TSS。

MFSAF TSS反應：在第24週時MFSAF TSS之

50%減小，亦即與基線相比，第24週結束之前的連續28天時段的每日TSS平均值。

脾臟反應及進展：

脾臟反應：脾臟體積自基線減小

35%。

確認的脾臟進展：定義為滿足以下兩個標準：

●伴有體重減輕的早飽惡化

2級(即自基線開始

10%)，或在以下任一者之後的持續性脾臟疼痛惡化：

-連續2週每日麻醉止痛藥，或

-麻醉止痛藥之每日劑量自基線增加

50%。

●脾臟體積自基線增加

15%(進行額外的磁共振成像[MRI]或電腦斷層攝影[CT]掃描以確認脾臟進展)。

貧血：

貧血：出於研究資格的目的定義為以下中之任一者：

●對於任何個體；在基線評估之第一天(BL1)之前的28天內接受輸血，輸血前Hgb<10g/dL，或

●對於在篩選時無進行中的JAK抑制劑療法之個體；在基線時段(第BL1天至第BL7天期間)Hgb<10g/dL，或

●對於在篩選時接受進行中的JAK抑制劑療法之個體；在篩選期間，在JAK抑制劑開始逐漸減少之前，Hgb<10g/dL

基線Hgb水準：在隨機化之前最後觀測到的Hgb，除非在28天內接受RBC輸血，在此情況下使用輸血前(輸血前最多7天)Hgb值。

基線RBC輸血要求：每月所需之RBC輸血單位數；根據隨機化之前8週 時段內給予的RBC輸血次數確定(注意：在隨機化之前的12週時段內收集輸血史)。

輸血獨立(TI)：不需要RBC輸血(除了在臨床明顯出血的情況下)

12週，Hgb水準

8g/dL。

輸血依賴(TD)：在隨機化之前的8週內需要RBC輸血

4單位。僅將Hgb水準

9.5g/dL時給予之RBC輸血計入TD。針對臨床明顯出血或事故/損傷(由調查員評估)給予之RBC輸血不計入TD。

需要輸血(TR)：不符合TD或TI標準。

TI反應持續時間：自確立TI狀態之12週時段之第一天至第一RBC輸血(除了在臨床明顯出血的情況下)或Hgb水準<8g/dL之天數。

轉化為TI狀態：對於基線時為TD或TR之個體，不需要RBC輸血(臨床明顯出血除外)

12週，Hgb水準

8g/dL。

轉化為TD狀態：對於基線時為TI或TR之個體，在第24週之前的8週時段內(以及對於MMB組，第48週)需要

4個RBC單位。

RBC輸血率：每月RBC單位之平均數量與臨床明顯出血或事故/損傷無關。

白血病轉化：

白血病轉化：骨髓母細胞計數

20%或外周血母細胞含量

20%，以及絕對母細胞計數

1×10⁹/L，持續

2週。

調整或停止劑量之標準

由於血小板減少症、嗜中性白血球缺乏症或其他毒性，盲法治療(MMB加安慰劑或DAN加安慰劑)及用MMB或DAN之開放標記治療中斷及/或減少。在隨機治療期間，在根據下文之方案規定標準有毒性的情況下，研究治療之兩種組分，亦即MMB加安慰劑或DAN加安慰劑的劑量減小。

以減小之劑量繼續研究治療優於治療中止。劑量減小係藉由依序 劑量遞減，除非在非血液學或其他毒性的情況下。治療可中斷長達28天，包含逐漸減少，且如以下部分中所述地重新開始。若毒性持續超過28天，則可在贊助商批准後重新開始治療。若再次出現毒性，則可進行額外的治療中斷，且若恢復治療則可應用依序劑量減小。在解決毒性或返回至基線等級時允許再升級。

針對血小板減少症之劑量調整

在整個研究中監測血小板計數，且基於血小板減少症程度調整研究治療劑量。根據研究者之判斷，在解決毒性或返回至基線等級時允許再升級。

脾臟進展、白血病轉化及疾病進展

具有經確認有症狀的脾臟進展或白血病轉化的個體停止研究治療。由於確認的症狀性脾臟進展而中止的隨機分配至DAN之個體可交叉至用MMB進行開放標記治療。

若觀測到疾病進展或毒性，其根據調查員之判斷中會損害繼續治療的能力及/或安全持續治療所需的試驗特定程序，則中斷研究治療。

研究治療交叉

在第24週之前，個體與調查員或指定人員討論其是否希望在完成所有第24週評估後接受開放標記MMB。在完成所有第24週評估後，個體能夠在開放標記延長治療期內接受MMB，限制條件為根據試驗標準不限制其如此。

願意且能夠接受開放標記MMB之個體可在以下時間點開始開放標記MMB且持續治療直至第204週結束：

●若其完成隨機治療期及所有第24週評估，則在第24週結束時。

●若其在第24週結束前停止用DAN治療，但繼續進行研究評估且未接受禁用藥物治療，則在第24週結束時。

●若其符合方案定義的症狀性脾臟進展標準，且確認其根據非盲法接受DAN隨機治療，則在隨機治療期間之任何時間。

在完成隨機治療期(包含所有第24週評估)後，選擇接受開放標記MMB且不受方案限制之個體開始以200mg起始劑量進行治療，除非在隨機治療期間，研究治療之劑量針對疑似MMB相關毒性而減小。根據調查員之判斷，在解決毒性或返回至基線等級後允許劑量再升級至200mg MMB之最大日劑量。

在第24週結束時接受臨床益處且不交叉至MMB之隨機至接受DAN的個體可繼續開放標記DAN治療直至第48週，最大總日劑量為400mg。在隨機治療期間接受減小劑量之DAN的個體應保持減小之劑量。在用DAN進行開放標記治療期間，劑量可逐漸減小至維持反應所需的最小劑量。選擇不繼續開放標記MMB或DAN之個體停止研究治療。

MOMENTUM試驗為隨機化、雙盲、3期研究，用於評估在先前用JAK抑制劑療法治療的患有原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)後骨髓纖維化或原發性血小板增多症(ET)後骨髓纖維化之有症狀的貧血個體中，莫羅替尼(MMB)相對於達那唑(DAN)之活性(MOMENTUM試驗)。3期研究之結果確認MMB(例如如上文所述)在減輕輸血負擔及全身症狀、脾腫大及貧血中的臨床益處。藉由3期研究之結果證實貧血益處與患者報導之臨床益處量度之間的關聯。

儘管已出於理解清楚性之目的藉助於圖示及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示一般技術者容易顯而易見的是可在不背離所 附申請專利範圍之精神或範疇的情況下對其作出某些改變及修改。

因此，先前僅說明本發明之原理。應瞭解，本領域中熟習此項技術者將能夠設計各種配置，儘管並未在本文中明確地描述或展示，但所述配置體現本發明之原理且包含於其精神及範疇內。此外，本文中所敍述之所有實例及條件語言主要預期輔助讀者理解本發明之原理及由本發明人貢獻之概念以促進此項技術，且所有實例及條件語言應理解為不限於此等所特定引述之實例及條件。此外，本文中敍述本發明之原理、態樣及實施例以及其特定實例之所有陳述意欲涵蓋其結構等效物及功能等效物兩者。另外，希望所述等效物包括目前已知之等效物及未來研發之等效物(亦即不管結構如何，執行相同功能之所研發之任何元素)兩者。此外，本文中所揭示之任何內容均不意欲專用於公眾，無論申請專利範圍中是否明確敍述此揭示內容。

因此，本發明之範疇不意欲限於本文所顯示及描述之例示性實施例。相反，本發明之範疇及精神係藉由隨附申請專利範圍體現。在申請專利範圍中，僅當精確片語「用於之方法(means for)」或精確片語「用於之步驟(step for)」敍述於申請專利範圍中之限制的開頭時，35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)才明確地定義為調用於申請專利範圍中之此類限制；若此類精確片語未用於申請專利範圍中之限制，則不調用35 U.S.C.§ 112(f)or 35 U.S.C.§112(6)。

Claims (66)

1. 一種治療個體之骨髓纖維化的方法，所述方法包括：

   向鑑別為具有(i)骨髓纖維化及(ii)小於150×10⁹/L之血小板計數的個體投予治療有效量之莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述個體係鑑別為具有小於100×10⁹/L之血小板計數。
3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中所述個體係鑑別為具有小於50×10⁹/L之血小板計數。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，其中所述血小板計數為在開始莫羅替尼療法之前的一週內測定之基線血小板計數，其中所述個體在莫羅替尼療法之前的至少2週未用先前JAK抑制劑療法治療。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法，其進一步包括測定患有骨髓纖維化之個體樣品中之血小板水準的較早步驟。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之方法，其中所述個體先前已用JAK抑制劑治療。
7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中所述個體先前已用蘆可替尼治療。
8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中所述個體為對蘆可替尼反應不足或不耐受之成人。
9. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中所述個體未能對先前蘆可替尼療法作出反應或停止對其作出反應。
10. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中所述個體先前已用非達替尼治療。
11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中所述個體為對非達替尼反應不足或不耐受之成人。
12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中所述個體未能對先前非達替尼療法作出反應或停止對其作出反應。
13. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之方法，其中所述個體未用JAK抑制劑療法治療。
14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為中度或高風險骨髓纖維化。
15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為中度-2或高風險骨髓纖維化。
16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化(PMF)。
17. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為真性紅血球增多症後或原發性血小板增多症後骨髓纖維化(PV/ET後MF)。
18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽。
19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物。
20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II。
21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II為晶形，其包括具有如下T=100°K處之單位晶胞參數之晶體：a=10.2837(6)Å，b=10.4981(6)Å，c=11.5143(7)Å，α=83.297(2)°，β=87.649(2)°， y=67.445(2)°，及三斜晶系P-1空間群。
22. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖19中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。
23. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由在約7.7°、19.3°、24.0°、25.7°及29.6° 2-θ±0.2° 2-θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。
24. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖22中所示之差示掃描熱量測定(DSC)圖案表徵。
25. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖28中所示之動態氣相吸附(DVS)圖案表徵。
26. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投予。
27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日投予。
28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次地投予。
29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述之方法，其中所述治療有效量在50毫克/天與200毫克/天之間。
30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述治療有效量為200毫克/天。
31. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述治療有效量為 150毫克/天。
32. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述治療有效量為100毫克/天。
33. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述治療有效量為50毫克/天。
34. 一種治療個體之骨髓纖維化的方法，所述方法包括：

    持續多週之治療期向患有骨髓纖維化之個體投予治療有效穩定劑量之莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中所述個體係評估為在所述治療期間維持血小板計數高於預定臨限值血小板計數。
35. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中所述穩定劑量為200毫克/天。
36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投予。
37. 如申請專利範圍第35項或第36項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次地投予。
38. 如申請專利範圍第34項至第37項中任一項所述之方法，其中所述個體先前已用JAK抑制劑治療。
39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中所述個體先前已用蘆可替尼治療。
40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中所述個體為對蘆可替尼反應不足或不耐受之成人。
41. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中所述個體未能對先前蘆可替尼療法作出反應或停止對其作出反應。
42. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中所述個體先前已用 非達替尼治療。
43. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中所述個體為對非達替尼反應不足或不耐受之成人。
44. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中所述個體未能對先前非達替尼療法作出反應或停止對其作出反應。
45. 如申請專利範圍第34項至第37項中任一項所述之方法，其中所述個體未用JAK抑制劑療法治療。
46. 如申請專利範圍第34項至第45項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為中度或高風險骨髓纖維化。
47. 如申請專利範圍第46項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為中度-2或高風險骨髓纖維化。
48. 如申請專利範圍第34項至第47項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化(PMF)。
49. 如申請專利範圍第34項至第47項中任一項所述之方法，其中所述骨髓纖維化為真性紅血球增多症後或原發性血小板增多症後骨髓纖維化。
50. 如申請專利範圍第34項至第49項中任一項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽。
51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物。
52. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中所述莫羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽為莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II。
53. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II為晶形，其包括具有如下T=100°K處之單位晶胞參數之晶體：a=10.2837(6)Å，b=10.4981(6)Å，c=11.5143(7)Å，α=83.297(2)°，β=87.649(2)°， y=67.445(2)°，及三斜晶系P-1空間群。
54. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖19中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。
55. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由在約7.7°、19.3°、24.0°、25.7°及29.6° 2-θ±0.2° 2-θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案表徵。
56. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖22中所示之差示掃描熱量測定(DSC)圖案表徵。
57. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中所述莫羅替尼二鹽酸鹽單水合物形式II係藉由基本上如圖28中所示之動態氣相吸附(DVS)圖案表徵。
58. 如申請專利範圍第34項至第57項中任一項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持血小板計數高於50×10⁹/L或更大之臨限值血小板計數。
59. 如申請專利範圍第34項至第57項中任一項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持血小板計數高於100×10⁹/L或更大之臨限值血小板計數。
60. 如申請專利範圍第34項至第59項中任一項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持小於150×10⁹/L之血小板計數。
61. 如申請專利範圍第34項至第59項中任一項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持血小板計數高於150×10⁹/L或更大之臨限值血小板計數。
62. 如申請專利範圍第61項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持血小板計數高於200×10⁹/L或更大之臨限值血小板計數。
63. 如申請專利範圍第61項所述之方法，其中所述個體在所述治療期間維持血小板計數高於250×10⁹/L或更大之臨限值血小板計數。
64. 如申請專利範圍第34項至第63項中任一項所述之方法，其中所述多週之治療期為12週或更久。
65. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中所述多週之治療期為24週或更久。
66. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中所述多週之治療期為36週或更久。

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