JP6797691B2 - ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途 - Google Patents
ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途 Download PDFInfo
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Description
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
項2.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、項1に記載の医薬。
項3.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、項1に記載の医薬。
項4.
物質関連障害を予防又は治療するための項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
項5.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項4に記載の医薬。
項6.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項5に記載の医薬。
項7.
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための項5に記載の医薬。
項8.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項7に記載の医薬。
項9.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項8に記載の医薬。
項10.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。
項11.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。
物質関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。
項13.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項12に記載の使用。
項14.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項13に記載の使用。
項15.
医薬が、アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための医薬である項13に記載の使用。
項16.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項15に記載の使用。
項17.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項16に記載の使用。
物質関連障害の予防又は治療方法であって、それを必要とする対象に、(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与することを含み、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、一つの製剤又は別々の製剤として、同時に又は時間差をおいて別々に投与される方法。
項19.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項18に記載の方法。
項20.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項19に記載の方法。
項21.
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療する方法である、項19に記載の方法。
項22.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項21に記載の方法。
項23.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項22に記載の方法。
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び(III)薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項25.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキット。
項27.
物質関連障害の予防又は治療用キットである項26に記載のキット。
項28.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項27に記載のキット。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項1〜11のいずれか1項に記載の医薬。
項30.
溶媒和物が、二水和物である項29に記載の医薬。
項31.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項1〜11、29及び30のいずれか1項に記載の医薬。
項32.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項31に記載の医薬。
項33.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項32に記載の医薬。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項12〜17のいずれか1項に記載の使用。
項35.
溶媒和物が、二水和物である項34に記載の使用。
項36.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項12〜17、34及び35のいずれか1項に記載の使用。
項37.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項36に記載の使用。
項38.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項37に記載の使用。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
項40.
溶媒和物が、二水和物である項39に記載の方法。
項41.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項18〜23、39及び40のいずれか1項に記載の方法。
項42.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項41に記載の方法。
項43.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項42に記載の方法。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項24に記載の医薬組成物。
項45.
溶媒和物が、二水和物である項44に記載の医薬組成物。
項46.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項24、44及び45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項47.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項46に記載の医薬組成物。
項48.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項47に記載の医薬組成物。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項26〜28のいずれか1項に記載のキット。
項50.
溶媒和物が、二水和物である項49に記載のキット。
項51.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項26〜28、49及び50のいずれか1項に記載のキット。
項52.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項51に記載のキット。
項53.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項52に記載のキット。
既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
項55.
既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミド、ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる項54記載の医薬。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
項57.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
項58.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項6に記載の医薬。
項59.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項8に記載の医薬。
項60.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項14に記載の使用。
項61.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項16に記載の使用。
項62.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項20に記載の方法。
項63.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項22に記載の方法。
項64.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項24に記載の医薬組成物。
項65.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項25に記載の医薬組成物の製造方法。
項66.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項28に記載のキット。
本発明で用いられるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の用量は、組み合わせ後の薬剤の性質、患者の病状を考慮して設定される。上に示されるように、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩は、1つの組成物中で組み合わされずに別々に投与されてもよい。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。
「既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者」とは、「節酒治療において、WHO飲酒分類(WHO/MSD/MSB/00.4, INTERNATIONAL GUIDE FOR MONITORING ALCOHOL CONSUMPTION AND RELATED HARM, chapter 2.2及びThe quantification of drug-caused mortality and morbidity in Australia, 1998, chapter 2.5.1)の基準でリスクがMedium(男性:41〜60 g/日、女性:21〜40 g/日)以下にならなかった人、もしくは断酒治療によって断酒できなかった人」を意味する。
(1)抗酒薬(シアナミド、ジスルフィラム等)、
(2)断酒薬(アカンプロサート等)、
(3)減酒薬(ナルメフェン、ナルトレキソン等)、
(4)抗精神病薬(アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等の非定型抗精神病薬、及び定型抗精神病薬)、
(5)抗てんかん薬(トピラマート、ゾニサミド、ギャバペンチン、ビガバトリン、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン等)、
(6)抗うつ薬[選択的セロトニン再取り込み阻害薬(フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム等)、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬(ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬(ミルタザピン等)、三環系及び四環系抗うつ薬(デシプラミン等)、モノアミン酸化酵素阻害剤等]、
(7)抗不安薬又は睡眠薬(ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、ニトラゼパム、フルトラゼパム、ゾピクロン、ミアンセリン、トラゾドン、ラメルテオン、タンドスピロン等)、
(8)その他(バレニクリン、ブプロピオン、アトモキセチン、イブジラスト、バクロフェン、ブスピロン等)
等が挙げられる。
1) アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用
マウスをエタノール含有液体餌にて5日間飼育することでアルコール依存症が形成されるとの報告(Narita M et al., Eur J Pharmacol 401 (2000) 191-5)を参考に、また、エタノール含有液体餌にて飼育したラットが、エタノール退薬後、退薬症候とともに自発運動量の亢進が起きるとの報告(Iso H, Jpn J Psychopharmacol 3 (1983) 23-8)に基づいて、アルコール依存症マウスにおける退薬後の自発運動量を測定したところ、有意な自発運動量の亢進が確認された。このアルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用は、アルコール関連障害に伴う各種症状、特に衝動性症状と深くかかわっている可能性がある。
アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定することにより、ブレクスピプラゾールとナルメフェンの併用効果を確認することができる。
測定方法:C57BL/6Jマウス(雄)を個別飼育下で、5日間、3%エタノール含有スキムミルクを自由摂取させ、アルコール依存症マウスを作製する。6日目、エタノール非含有餌に切り替えた後の自発運動量を測定する。2〜4日目の平均エタノール摂取量が20g/kg/日以上で、かつ、5日目の体重が14.5g以上の個体を試験に供する。
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁する。薬剤投与は6日目の自発運動量測定の直前に各マウスに経口投与する。ブレクスピプラゾールの投与量は、0.02〜0.03mg/kgに設定する。
ナルメフェン塩酸塩一水和物は生理食塩水に溶解する。薬剤投与は6日目の自発運動量測定の直前に各マウスに皮下投与する。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、0.08〜0.12mg/kgに設定する。
5日目の自発運動量と、6日目のエタノール退薬後の自発運動量の差を個体毎に算出することにより、エタノール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定する。
1) 制限アクセスパラダイムによるアルコール摂取量測定
測定方法:アルコールに対する飲酒欲求という衝動行動をSinclairらの方法(Alcohol 1992; 9:441-44及びAlcohol & Alcoholism 2001;36:2-10)を参考にして、以下のように評価した。まず、Wistarラット(雄)を隔離飼育下で、数週間10%エタノール水溶液及び水道水を自由摂取させた。各個体のエタノール摂取量が安定した後、1日に1時間のみエタノール摂取可能とする制限アクセスパラダイムに移行し、毎日、1時間のエタノール摂取量を測定した。エタノール摂取量は、制限アクセスパラダイム開始直前と終了直後の10%エタノール水溶液を充填した給水瓶の重量測定の結果から算出した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量が、100%エタノール換算で0.4 g/kg/hr以上の個体を使用した。制限アクセスパラダイム試験は、9:00AM-4:00PMの間に実施した。
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始1時間前に各ラットに経口投与した。ブレクスピプラゾールの投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.01 mg/kgを選択した(データ非表示)。
ナルメフェン塩酸塩一水和物(Tocris Bioscience)は生理食塩水に溶解した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始20分前に各ラットに皮下投与した。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.04 mg/kgを選択した(データ非表示)。
ラットは全部で12匹使用。各群3匹の試験を2回実施し、各群6匹とした。動物は十分な休薬期間の後、繰り返し使用した。
検定の有意水準は5%とした。統計ソフトは、SAS(R9.3、SAS Institute Japan)を使用した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量と、薬剤投与期間中の制限アクセスパラダイムでの4日間の平均エタノール摂取量との差を個体毎に算出し、ブレクスピプラゾールの有無及びナルメフェンの有無を因子として二元配置分散分析にて解析を行った。
試験結果を図1に示す。
Claims (17)
- (I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
- (I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、請求項1に記載の医薬。
- ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、請求項1に記載の医薬。
- アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項5に記載の医薬。
- アルコール関連障害が、アルコール依存である請求項6に記載の医薬。
- ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含むアルコール関連障害の予防又は治療用医薬。
- ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含むアルコール関連障害の予防又は治療用医薬。
- アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。 - (I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び(III)薬理学的に許容される担体を含有する、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬組成物。
- (I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬組成物の製造方法。
- (I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含む、アルコール関連障害の予防又は治療用キット。
- 既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミド、ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる請求項14記載の医薬。
- ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
- ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
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