CN106456634A - 布雷帕唑和纳美芬的组合及其用于治疗物质有关的病症的用途 - Google Patents

布雷帕唑和纳美芬的组合及其用于治疗物质有关的病症的用途 Download PDF

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前田健二
中村舞
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Blue Burke Pharmaceuticals
H Lundbeck AS
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Blue Burke Pharmaceuticals
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种药物，其包含(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐的组合，其中，在单个制剂中含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐，或者配制含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物组合物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物组合物以组合使用。

Description

布雷帕唑和纳美芬的组合及其用于治疗物质有关的病症的 用途
技术领域
本发明涉及一种使用布雷帕唑(brexpiprazole)或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的组合的药物。
背景技术
已知布雷帕唑(7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)或其药学上可接受的盐具有多巴胺D2受体部分激动剂活性(D2受体部分激动剂活性)、血清素5-HT2A受体拮抗剂活性(5-HT2A受体拮抗剂活性)和肾上腺素能α1受体拮抗剂活性(α1受体拮抗剂活性)，并且，除此之外，同时具有血清素吸收抑制作用(或血清素重吸收抑制作用)(专利文献1和专利文献2)。此外，已知布雷帕唑具有血清素5-HT1A受体拮抗剂活性(5-HT1A受体拮抗剂活性)(非专利文献1)。
纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇)具有以下化学式
并且可以使用本领域中熟知的方法来制备，例如，通过如WO2012/059103(专利文献3)中所述的由去甲羟吗啡酮来制造纳曲酮开始，并且随后通过如WO2010/136039(专利文献4)中所述的例如通过Wittig反应由纳曲酮来制造纳美芬。
纳美芬是一种具有不同μ、δ和κ受体轮廓的阿片样物质系统调节剂。体外研究已经证明纳美芬是一种在所述μ和δ受体上具有拮抗剂活性且在所述κ受体上具有部分激动剂活性的选择性阿片样物质受体配体。已经显示急性酒精摄入导致可提供正强化的中脑边缘(mesolimbic)多巴胺释放(由β-内啡肽类的释放促进)。认为纳美芬可能通过调节这些皮质-中脑边缘功能来抵消所述强化效果并且减少饮酒。
纳美芬在治疗酒精依赖中的效力和耐受性已经在由Lundbeck进行的三个III期研究(两个证实性六个月效力研究和一个1年安全性研究)(非专利文献2至4)和由Biotie公司进行的酒精使用病症的5个研究(非专利文献5)中评估。
在2013年2月，已经将上市许可授予在欧盟(EU)使用商标Selincro(注册商标)的口服纳美芬，用于减少有酒精依赖的成年患者的饮酒。
WO2005/089486(专利文献5)公开了当同时施用阿片样物质拮抗剂纳曲酮时，多巴胺D2受体部分激动剂阿立哌唑不影响(即，不削弱也不增强)纳曲酮的降低乙醇摄入的能力。
文献列表
专利文献
专利文献1:WO2006/112464
专利文献2:JP-A-2008-115172
专利文献3:WO2012/059103
专利文献4:WO2010/136039
专利文献5:WO2005/089486
非专利文献
非专利文献1:Maeda et al.,Brexpiprazole I:In Vitro and In VivoCharacterization of a Novel Serotonin-Dopamine Activity Modulator.JPharmacolExp Ther(2014)；350:589–604
非专利文献2:Mann et al.,Extending the Treatment Options in AlcoholDependence:A Randomized Controlled Study of As-NeededNalmefene.Biol.Psychiatry(2013)；73:706-713
非专利文献3:Gual et al.,A randomised,double-blind,placebo-controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use,in patients with alcoholdependence.European Neuropsychopharmacology(2013)；23(11):1432-1442
非专利文献4:van den Brink et al.,Long-term efficacy,tolerability andsafety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence:A 1-year,randomised controlled study.J.Psychopharmacol.,published online before printMarch 26,2014,doi:10.1177/0269881114527362
非专利文献5:Karhuvaara et al.,Alcohol.Clin.Exp.Res.(2007)；31:1179-1187
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗物质有关的病症(如，酒精有关的病症等)的药物。
技术方案
如上所述，为阿片样物质拮抗剂的纳曲酮和为多巴胺D2受体部分激动剂的阿立哌唑的组合施用不影响两个药物的能力。即，公开的是该组合施用未显示出协同效应或者甚至累加效应。在这样的情况下，本发明的发明人已经在尝试解决上述问题的方面进行了深入研究，并且发现组合使用为阿片样物质拮抗剂的纳美芬和为多巴胺D2受体部分激动剂的布雷帕唑不仅出人意外的提供了累加效应而且还提供了协同效应。基于该发现，完成了本发明。
本发明优选提供在第1项至第63项中显示的药物、用途、用于预防或治疗疾病的方法、药物组合物、药物组合物的制备方法和试剂盒。
第1项
一种药物，其包含(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐的组合，其中，在单个制剂中含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐，或者配制含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物组合物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物组合物以组合使用。
第2项
根据第1项所述的药物，其中，在单个制剂中含有(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐。
第3项
根据第1项所述的药物，其中，配制含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物组合物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物组合物以组合使用。
第4项
根据第1项至第3项中任意一项所述的药物，其用于预防或治疗物质有关的病症。
第5项
根据第4项所述的药物，其中，所述物质有关的病症是酒精有关的病症。
第6项
根据第5项所述的药物，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第7项
根据第5项所述的药物，其用于预防或治疗酒精有关的病症的冲动性症状。
第8项
根据第7项所述的药物，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第9项
根据第8项所述的药物，其中，所述酒精有关的病症是酒精依赖。
第10项
一种包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物，其用于与纳美芬或其药学上可接受的盐组合使用。
第11项
一种包含纳美芬或其药学上可接受的盐的药物，其用于与布雷帕唑或其药学上可接受的盐组合使用。
第12项
(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐与(II)纳美芬或其药学上可接受的盐组合用于制备预防或治疗物质有关的病症的药物的用途。
第13项
根据第12项所述的用途，其中，所述物质有关的病症是酒精有关的病症。
第14项
根据第13项所述的用途，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第15项
根据第13项所述的用途，其中，所述药物用于预防或治疗酒精有关的病症的冲动性症状。
第16项
根据第15项所述的用途，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第17项
根据第16项所述的用途，其中，所述酒精有关的病症是酒精依赖。
第18项
一种用于预防或治疗物质有关的病症的方法，其包含向有此需要的受治者施用(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐作为单个制剂施用或作为单独的制剂同时或以交错的方式分别施用。
第19项
根据第18项所述的方法，其中，所述物质有关的病症是酒精有关的病症。
第20项
根据第19项所述的方法，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第21项
根据第19项所述的方法，其为一种用于预防或治疗酒精有关的病症的冲动性症状的方法。
第22项
根据第21项所述的方法，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
第23项
根据第22项所述的方法，其中，所述酒精有关的病症是酒精依赖。
第24项
一种药物组合物，其包含(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐、(II)纳美芬或其药学上可接受的盐和(III)药理学上可接受的载体。
第25项
一种制备药物组合物的方法，其包括将(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐与药理学上可接受的载体混合。
第26项
一种试剂盒，其包含(I)含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物和(II)含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物。
第27项
根据第26项所述的试剂盒，其用于预防或治疗物质有关的病症。
第28项
根据第27项所述的试剂盒，其中，所述物质有关的病症是酒精有关的病症。
第29项
根据第1项至第11项中任意一项所述的药物，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
第30项
根据第29项所述的药物，其中，所述溶剂合物是二水合物。
第31项
根据第1项至第11项、第29项和第30项中任意一项所述的药物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的一水合物或二水合物。
第32项
根据第31项所述的药物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的二水合物。
第33项
根据第32项所述的药物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第34项
根据第12项至第17项中任意一项所述的用途，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
第35项
根据第34项所述的用途，其中，所述溶剂合物是二水合物。
第36项
根据第12项至第17项、第34项和第35项中任意一项所述的用途，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的一水合物或二水合物。
第37项
根据第36项所述的用途，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的二水合物。
第38项
根据第37项所述的用途，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第39项
根据第18项至第23项中任意一项所述的方法，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
第40项
根据第39项所述的方法，其中，所述溶剂合物是二水合物。
第41项
根据第18项至第23项、第39项和第40项中任意一项所述的方法，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的一水合物或二水合物。
第42项
根据第41项所述的方法，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的二水合物。
第43项
根据第42项所述的方法，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第44项
根据第24项所述的药物组合物，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
第45项
根据第44项所述的药物组合物，其中，所述溶剂合物是二水合物。
第46项
根据第24项、第44项和第45项中任意一项所述的药物组合物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的一水合物或二水合物。
第47项
根据第46项所述的药物组合物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的二水合物。
第48项
根据第47项所述的药物组合物，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第49项
根据第26项至第28项中任意一项所述的试剂盒，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
第50项
根据第49项所述的试剂盒，其中，所述溶剂合物是二水合物。
第51项
根据第26项至第28项、第49项和第50项中任意一项所述的试剂盒，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的一水合物或二水合物。
第52项
根据第51项所述的试剂盒，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是纳美芬或其药学上可接受的盐的二水合物。
第53项
根据第52项所述的试剂盒，其中，纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第54项
根据第1项至第3项中任意一项所述的药物，其用于治疗对他们来说用于酒精有关的病症的现有治疗药物仅提供不足效果的患者。
第55项
根据第54项所述的药物，其中，所述用于酒精有关的病症的现有治疗药物选自氰胺、双硫仑、阿坎酸、纳美芬和纳曲酮。
第56项
一种药物，其用于治疗酒精有关的病症，包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐作为活性成分，其用于接受用纳美芬或其药学上可接受的盐的制剂治疗的患者。
第57项
一种药物，其用于治疗酒精有关的病症，包含纳美芬或其药学上可接受的盐作为活性成分，其用于接受用布雷帕唑或其药学上可接受的盐的制剂治疗的患者。
第58项
根据第6项所述的药物，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第59项
根据第8项所述的药物，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第60项
根据第14项所述的用途，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第61项
根据第16项所述的用途，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第62项
根据第20项所述的方法，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第63项
根据第22项所述的方法，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第64项
根据第24项所述的药物组合物，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第65项
根据第25项所述的制备药物组合物的方法，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
第66项
根据第28项所述的试剂盒，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐是布雷帕唑，并且纳美芬或其药学上可接受的盐是二水合盐酸纳美芬。
有益效果
布雷帕唑和纳美芬的组合施用与各药物的单一施用相比可提供协同效应。组合使用极低剂量的布雷帕唑和纳美芬，可抑制冲动的乙醇摄入行为。此外，显示出两种药物的组合使用能够使布雷帕唑增强纳美芬的治疗效果。此外，显示出两种药物的组合使用能够使纳美芬增强布雷帕唑的治疗效果。由于可以使用较低剂量因此预计副作用较低。
附图说明
[图1]图1是显示实施例1的试验结果的图表。
具体实施方式
本发明中可用的布雷帕唑的药学上可接受的盐的优选例子包括使用无机酸的盐，如，硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等；使用有机酸的盐，如，醋酸盐、磺酸盐(例如，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐等)、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、苯甲酸盐等。布雷帕唑或其药学上可接受的盐可以是一种溶剂合物。所述溶剂合物的优选例子是布雷帕唑或其药学上可接受的盐的二水合物(WO2013/162046)。
本发明中可使用的布雷帕唑或其药学上可接受的盐还包括相同的同位素标记的化合物，其中，一或多个原子由一或多个具有特定原子质量或质量数的原子替代。可以在布雷帕唑或其药学上可接受的盐中引入的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl等。某些同位素标记的布雷帕唑或其药学上可接受的盐(其含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素，例如，引入放射性同位素(如3H、14C等)的布雷帕唑或其药学上可接受的盐)对药物组织分布测定和/或底物组织分布测定是有用的。由于容易制备和探测能力，尤其优选氚标记的(即，3H)同位素或碳-14(即，14C)同位素。此外，期望用较重同位素如氘(即，2H)等的取代来提供由于增加的体内半衰期或降低的施用所需剂量引起的改善的新陈代谢稳定性和特有的治疗优势。布雷帕唑或其药学上可接受的盐的同位素标记化合物通常可以根据WO2006/112464和WO2013/162046中公开的方法通过用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
布雷帕唑或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、它们的使用剂量等在WO2006/112464和WO2013/162046中公开，并且，其公开内容在此通过引用并入。
纳美芬或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、它们的使用剂量等在美国专利第3,814,768号、美国专利第4,751,307号、美国专利第4,535,157号和WO2010/063292中公开，并且，其公开内容在此通过引用并入。
纳美芬的药学上可接受的盐的例子包括盐酸化物、一水合盐酸化物、二水合盐酸化物等。更优选的例子是二水合盐酸纳美芬。
使用布雷帕唑或其药学上可接受的盐与纳美芬或其药学上可接受的盐组合的药物具有优异的效果。因此，由于可以应用较低剂量因此预计该药物引起较少副作用并且具有优异的安全性。
布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐可以口服施用或肠胃外施用。
在本说明书中，当使用包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐组合的药物时，布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的施用时间没有限制，并且布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐可以同时配制成单个制剂，或者布雷帕唑或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物和纳美芬或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物可以同时或以交错的方式向施用的受治者施用。当施用布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐时，可以同时施用它们。或者，可以先施用纳美芬或其药学上可接受的盐，然后可以施用布雷帕唑或其药学上可接受的盐，或者可以先施用布雷帕唑或其药学上可接受的盐，然后可以施用纳美芬或其药学上可接受的盐。对以交错的方式施用来说，时间差根据剂型和施用方法变化。例如，当先施用布雷帕唑或其药学上可接受的盐时，可以举出包括在施用布雷帕唑或其药学上可接受的盐后，在1分钟-3天内，优选10分钟-1日内，更优选15分钟至1小时内施用纳美芬或其药学上可接受的盐的方法。纳美芬或其药学上可接受的盐的剂量可以与临床上使用的剂量相似，并且可以适当地根据施用的受治者、施用途径、疾病等来确定。
本发明所述的药物的施用形式没有特别限制，并且布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐仅需要在施用时组合。该施用形式的例子包括(1)施用通过同时配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐而获得的单个制剂，(2)通过同一施用途径同时施用由分别配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐而获得的两种制剂，(3)以交错的方式通过同一施用途径施用由分别配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐而获得的两种制剂(例如，按布雷帕唑或其药学上可接受的盐；纳美芬或其药学上可接受的盐的顺序施用，或者按相反顺序施用)，(4)通过不同施用途径同时施用由分别配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐而获得的两种制剂，(5)以交错的方式通过不同施用途径施用由分别配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐而获得的一种或多种制剂(例如，按布雷帕唑或其药学上可接受的盐；纳美芬或其药学上可接受的盐的顺序施用，或者按相反顺序施用)等。
本发明所述的包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐、纳美芬或其药学上可接受的盐和/或布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐组合(其为本发明的构成成分)的药物显示出低毒性，并且例如，根据已知方法，布雷帕唑或其药学上可接受的盐和/或纳美芬或其药学上可接受的盐可以与药理学上可接受的载体混合而产生可以安全地口服或肠胃外施用(例如，局部、直肠、静脉等)的药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂)、粉末、粒、胶囊(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释制剂等。注射剂可以通过静脉、肌肉、皮下或器官内施用来施用，或者直接向伤口施用。赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣衣料、着色剂、悬浮剂、甜味剂或表面活性剂适当地用作可以用于制备本发明所述的药物组合物的药理学上可接受的载体，并且根据已知方法形成一般药物制剂。药物制剂的剂型的例子包括粉末、片剂、丸、胶囊等。
所述赋形剂的例子包括乳糖、无水乳糖、精制蔗糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、糊精、晶状纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、土豆淀粉、无水磷酸氢钙等。
所述崩解剂的例子包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。
所述粘合剂的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、糖浆、淀粉糖浆等。
所述助流剂的例子包括轻质无水硅酸、合成硅酸铝、水合二氧化硅、硬脂酸钙、硅铝酸镁、滑石等。
所述润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、氧化镁、滑石、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。
所述包衣衣料的例子包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇、滑石等。
所述着色剂的例子包括黄色三氧化二铁、褐色氧化铁、三氧化二铁、黑色氧化铁、氧化钛、食品蓝1号、食品红2号、食品红3号、食品黄4号等。
所述悬浮剂的例子包括聚山梨醇酯、聚乙二醇、阿拉伯树胶、甘油、明胶等。
所述甜味剂的例子包括阿斯巴甜、糖精、糖精钠、淀粉糖浆，果糖等。
所述表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
根据已知方法，通过填装硬胶囊(如明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊、聚乙烯醇胶囊等)或基于明胶的软胶囊来制备胶囊。常规的各种有机或无机载体物质可以作为制剂原料使用，并且其例子包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，以及用于液体制剂的溶剂、溶解剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂等。此外，如需要，可以适当使用适量的添加剂，如一般防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
剂量
考虑到组合后药物的性质和患者的状况，确定在本发明中使用的布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的剂量。如上所示，布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐可以分别施用而不组合成一个组合物。例如，可以应用以下指南作为所述剂量的概要。
在以下剂量的描述中，例如，“大约0.005–大约50mg/2次/1日”指一天两次每次施用大约0.005–大约50mg。
布雷帕唑或其药学上可接受的盐：通常大约0.01–大约100mg/1次/1日(或大约0.005–大约50mg/2次/1日)，优选大约0.1–大约4mg/1次/1日(或大约0.05–大约2mg/2次/1日)。根据需要，所述剂量可以是0.05-2mg/1次/1日。
纳美芬或其药学上可接受的盐：通常大约0.1–大约100mg/1次/1日(或大约0.05–大约50mg/2次/1日)，优选大约1–大约20mg/1次/1日(或大约0.5–大约10mg/2次/1日)。根据需要，所述剂量可以是0.5-10mg/1次/1日。
在本发明中，使用的布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的比例，相对于1重量份的前者，通常可以是大约0.01–大约500重量份的后者，优选大约0.1–大约100重量份的后者。
本发明所述的药物中的布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的混合比可以适当地根据施用的受治者、施用途径、疾病等来确定。例如，虽然本发明所述的药物中的布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐的总比例根据剂型变化，但是相对于整个制剂，其通常是大约0.01–大约99.99wt％，优选大约0.1–大约99.9wt％，更优选大约1–大约30wt％。上述药理学上可接受的载体用于剩余部分。
此外，当分别配制布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐时，可以使用相似含量。
本发明还可以是包含分别配制的含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物的试剂盒的形式。制剂的类型没有特殊限制，并且可以举出片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂)、粉末、粒、胶囊(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释制剂等。优选的是，例如，包含含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的口服制剂(片剂、粉末、粒、胶囊或液体制剂)和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的口服制剂(片剂、粉末、粒、胶囊或液体制剂)的试剂盒。
本发明所述的药物和药物组合物对预防或治疗物质有关的病症(例如，酒精有关的病症(酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒除综合征等)、安非他明有关的病症(安非他明使用病症等)、大麻有关的病症(大麻使用病症等)、可卡因有关的病症(可卡因使用病症等)、致幻剂有关的病症(致幻剂使用障碍等)等)是有用的。
此外，本发明所述的药物和药物组合物对预防或治疗物质有关的病症(例如，酒精有关的病症(酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒除综合征等)、安非他明有关的病症(安非他明使用障碍等)、大麻有关的病症(大麻使用障碍等)、可卡因有关的病症(可卡因使用障碍等)、致幻剂有关的病症(致幻剂使用病症等)等)的冲动性症状是有用的。
本发明所述的药物和药物组合物对预防或治疗酒精有关的病症，以及预防或治疗酒精有关的病症的冲动性症状特别有用。
所述冲动性症状是与冲动行为有关的症状。冲动行为的具体例子包括人身攻击、精神错乱、烦躁不安、激动、无意识行为和异常行为(例如，性欲不正常行为)、游荡、尖锐的声音、尖叫、暴力语言、缺乏动力、不断质疑、遮蔽、企图自杀和自杀、自我伤害行为、威胁、偷窃、暴食、胁迫行动、短路反应、恐惧反应、毁坏财产、穿着不当/脱衣、低价销售等。酒精有关的病症的冲动行为的具体例子不仅包括冲动饮酒行为，其中患者不能抑制酒精的摄入行为，而且还包括尽管在未来可导致不希望的影响仍采取快速行动来满足当前欲望的症状。在后者的情况下，患者经常犯罪，如暴力行为等。
本发明所述的药物和药物组合物可以用于治疗对他们来说用于酒精有关的病症的现有治疗药物仅提供不足效果的患者。
“对他们来说用于酒精有关的病症的现有治疗药物仅提供不足效果的患者”指根据WHO饮酒分类标准(WHO/MSD/MSB/00.4，第2.2章INTERNATIONAL GUIDE FOR MONITORINGALCOHOL CONSUMPTION AND RELATED HARM，以及第2.5.1章The quantification of drug-caused mortality and morbidity in Australia，1998)不能在节酒治疗中实现中等风险(男性:41至60g/天，女性:21至40g/天)或以下的那些，或者不能通过戒酒治疗来实现戒除酒精的那些。
用于酒精有关的病症的现有治疗药物的例子包括
(1)戒酒药(氰胺、双硫仑等)，
(2)酒精依赖的治疗药物(阿坎酸等)，
(3)减少饮酒的药物(纳美芬、纳曲酮等)，
(4)抗精神病药(非典型抗精神病药，如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮等，和典型抗精神病药)，
(5)抗癫痫药(托吡酯、唑尼沙胺、加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、丙戊酸、卡马西平等)，
(6)抗抑郁药[选择性血清素重吸收抑制剂(氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰等)、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素能和特异性5羟色胺能抗抑郁剂(米氮平等)、三环和四环抗抑郁剂(地昔帕明等)、单胺氧化酶抑制剂等]，
(7)抗焦虑药或睡眠药(氯氟卓乙酯、依替唑仑、硝西泮、氟硝西泮、佐匹克隆、米安色林、曲唑酮、雷美尔通、坦度螺酮等)，
(8)其他(伐尼克兰、安非他酮、阿托西汀、异丁司特、巴氯芬、丁螺环酮等)等。
实施例
参考实施例1
1)酒精依赖小鼠的酒精戒除诱发性运动行为增加活动
根据可以通过以含有乙醇的流质饮食饲养小鼠5天来形成酒精依赖的报告(Narita M et al.,Eur J Pharmacol 401(2000)191–5)，并且基于以含有乙醇的流质饮食饲养大鼠显示出在乙醇戒除后运动行为随戒除综合征增加的报告(Iso H,Jpn JPsychopharmacol 3(1983)23–8)，测量乙醇依赖小鼠戒除后的运动行为。因此，确定了运动行为的显著增加。酒精依赖小鼠的酒精戒除诱发性运动行为增加活动可极大地涉及与酒精有关的病症有关的各种症状(尤其是冲动性症状)。
组合使用布雷帕唑和纳美芬的效果可以通过测量酒精依赖小鼠的酒精戒除诱发性运动行为增加活动来确定。测量方法：酒精依赖小鼠是通过在单独住宿的情况下以自由摄取含有3％乙醇的脱脂牛奶饲养C57BL/6J小鼠(雄性)5天而产生。第6天，在变为无乙醇饮食后测量运动行为。具有2-4天平均乙醇摄入不少于20g/kg/天的且第5天体重不少于14.5g的动物接受试验。
2)药物的制备，施用方法和剂量的确定
将布雷帕唑悬浮于含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中。在第6天测量运动行为之前立刻向每个小鼠口服施用药物。将布雷帕唑的剂量设定为0.02至0.03mg/kg。
3)药物的制备，施用方法和剂量的确定
将一水合盐酸纳美芬溶解在盐溶液中。在第6天测量运动行为之前立刻经皮下向每个小鼠施用药物。将一水合盐酸纳美芬的剂量设定为0.08至0.12mg/kg。
4)运动行为的测量
在每个动物的乙醇戒除后，所述乙醇戒除诱发性运动行为增加活动通过计算第5天的运动行为和第6天的运动行为的差来测量。
实施例1
1)通过限制访问模式测量酒精摄入
测量方法：通过参考Sinclair等人(Alcohol 1992；9:441–44and Alcohol&Alcoholism 2001；36:2-10)的方法如下评估饮酒渴望的冲动行为。首先，在隔离饲养的情况下，允许Wistar大鼠(雄性)随意饮用10％乙醇水溶液和自来水数周。在每个动物的乙醇摄入变得稳定之后，开始允许每日仅1小时乙醇摄入的限制访问模式，并且每日测量所述1小时的乙醇摄入。开始限制访问模式之前立刻和完成限制访问模式之后立刻由装有10％乙醇水溶液的供水瓶的重量测量的结果计算所述乙醇摄入。使用在紧接药物评估前4天的限制访问模式中基于100％的乙醇显示出平均乙醇摄入不少于0.4g/kg/hr的动物。限制访问模式试验在9:00AM-4:00PM期间进行。
2)药物的制备，施用方法和剂量的确定
将布雷帕唑悬浮于含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中。在开始限制访问模式前1小时将药物向每个小鼠每日一次口服施用4天。将布雷帕唑的剂量选为0.01mg/kg，该剂量不会通过本身影响新环境下的乙醇摄入和自发性运动行为(未显示数据)。
3)药物的制备，施用方法和剂量的确定
将一水合盐酸纳美芬(Tocris Bioscience)溶解在盐溶液中。在开始限制访问模式前1小时将药物经皮下向每个小鼠每日一次施用4天。将一水合盐酸纳美芬的剂量选为0.04mg/kg，该剂量不会通过本身影响新环境下的乙醇摄入和自发性运动行为(未显示数据)。
4)大鼠的数量
总共使用12只大鼠。将每组使用3只大鼠的试验进行两次成为每组6只大鼠。在药物中断足够时间后重复使用所述动物。
5)统计分析
将所述试验的显著性水平设定为5％。使用SAS(R9.3,SAS Institute Japan)作为统计软件。计算每个动物紧接药物评估前4天的限制访问模式的平均乙醇摄入和所述药物施用期间4天的限制访问模式的平均乙醇摄入之间的差，并且通过由使用有无布雷帕唑和有无纳美芬作为因子的双向因子方差分析来分析。
6)结果
试验结果在图1中显示。
向确认在限制访问模式中4天摄入乙醇平均不少于0.4g/kg/hr的大鼠，在摄入乙醇前1小时口服施用0.01mg/kg的布雷帕唑和在摄入乙醇前20分钟经皮下施用0.04mg/kg的一水合盐酸纳美芬两者4天，并且计算口服施用前4天的限制访问模式的平均乙醇摄入和服药期期间4天的平均乙醇摄入之间的差，并通过双向因子方差分析来分析。因此，仅组合施用布雷帕唑和纳美芬的组显示出乙醇摄入的显著降低(相互作用:p＝0.0033)。这样统计上地显示出组合使用两种药物具有协同作用。
已经由上述结果阐明的是，在10％乙醇水溶液的限制访问模式的情况下，布雷帕唑和纳美芬可通过其极低剂量的组合使用来抑制Wistar大鼠的冲动性乙醇摄入行为。有报告叙述了临床上已经被确认抑制酒精依赖患者的冲动性饮酒行为并且能够控制饮酒的纳美芬，当以高于本试验中使用的剂量大约10倍的剂量单独使用时，显示出该评估系统的作用(Alcohol&Alcoholism 2001；36:2-10)。因此，该试验结果显示出组合使用两种药物不但抑制有酒精依赖患者的冲动性饮酒行为而且还能够使布雷帕唑增强纳美芬的治疗效果。相反，该试验结果显示出组合使用两种药物能够使纳美芬增强布雷帕唑的治疗效果。由于可以使用较低剂量因此预计副作用较低。
本申请基于在日本提交的专利申请第2014-88148号，其全部内容在此通过引用并入。

Claims (20)

1.一种药物，其包含(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐的组合，其中，在单个制剂中含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐，或者配制含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物组合物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物组合物以组合使用。
2.根据权利要求1所述的药物，其中，在单个制剂中含有(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物，其中，配制含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物组合物和含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物组合物以组合使用。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物，其用于预防或治疗物质有关的病症。
5.根据权利要求4所述的药物，其中，所述物质有关的病症是酒精有关的病症。
6.根据权利要求5所述的药物，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
7.根据权利要求5所述的药物，其用于预防或治疗酒精有关的病症的冲动性症状。
8.根据权利要求7所述的药物，其中，所述酒精有关的病症选自酒精使用病症、酒精诱发性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒和酒精戒除综合征。
9.根据权利要求8所述的药物，其中，所述酒精有关的病症是酒精依赖。
10.一种包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物，其用于与纳美芬或其药学上可接受的盐组合使用。
11.一种包含纳美芬或其药学上可接受的盐的药物，其用于与布雷帕唑或其药学上可接受的盐组合使用。
12.(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐与(II)纳美芬或其药学上可接受的盐组合用于制备预防或治疗物质有关的病症的药物的用途。
13.一种用于预防或治疗物质有关的病症的方法，其包括向有此需要的受治者施用(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐，其中，布雷帕唑或其药学上可接受的盐和纳美芬或其药学上可接受的盐作为单个制剂施用或作为单独的制剂同时或以交错的方式分别施用。
14.一种药物组合物，其包含(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐、(II)纳美芬或其药学上可接受的盐和(III)药理学上可接受的载体。
15.一种制备药物组合物的方法，其包括将(I)布雷帕唑或其药学上可接受的盐和(II)纳美芬或其药学上可接受的盐与药理学上可接受的载体混合。
16.一种试剂盒，其包含(I)含有布雷帕唑或其药学上可接受的盐的药物和(II)含有纳美芬或其药学上可接受的盐的药物。
17.根据权利要求1至3中任意一项所述的药物，其用于治疗对他们来说用于酒精有关的病症的现有治疗药物仅提供不足效果的患者。
18.根据权利要求17所述的药物，其中，所述用于酒精有关的病症的现有治疗药物选自氰胺、双硫仑、阿坎酸、纳美芬和纳曲酮。
19.一种药物，其用于治疗酒精有关的病症，包含布雷帕唑或其药学上可接受的盐作为活性成分，其用于接受用纳美芬或其药学上可接受的盐的制剂治疗的患者。
20.一种药物，其用于治疗酒精有关的病症，包含纳美芬或其药学上可接受的盐作为活性成分，其用于接受用布雷帕唑或其药学上可接受的盐的制剂治疗的患者。
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