CN104994877A - 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物的施用，该组合物包含抗雌激素，优选为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如反式-克罗米芬，用于治疗癌症和相关疾病。本发明还涉及通过施用一种组合物降低有需要的对象中IGF-1水平的方法，该组合物包括抗雌激素药物，优选为SERM，诸如反式-克罗米芬。

Description

用于癌症治疗的反式-克罗米芬
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月2日提交的美国临时申请号61/722,013的权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及治疗癌症和相关疾病的组合物和方法。具体地，本发明涉及选择性雌激素受体调节剂如反式-克罗米芬(trans-clomiphene)或其代谢物通过降低对象中的胰岛素样生长因子(IGF-1)治疗对象癌症的用途。
背景技术
胰岛素样生长因子(IGF)轴涉及许多不同信号因子(IGF-1、IGF-2和IGF-3)、它们的各种同源结合蛋白(IGF-BP)以及两种IGF、胰岛素和IGF-胰岛素混合型受体蛋白(分别地IGF-R、INS-R和IGN-R)之间的复杂相互作用。IGF是生长刺激肽，结构上类似于胰岛素，其参与有丝分裂、细胞分化以及凋亡的调节。通常，IGF-1主要由肝脏产生并且很大程度上起到内分泌激素的作用。已经描述了在多种肿瘤(包括骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、妇科癌、胃肠癌、前列腺癌和肺癌)中IGF-1信号通路的改变。动物和人类的研究已经表明，在这些癌症中IGF-1也起到旁分泌和自分泌激素的作用，其由肿瘤细胞产生，并与IGF-R相互作用，其也经常由肿瘤细胞过表达[Arnaldez和Helman,Hematol.Oncol.Clin.North Am.,26:527(2012)]。许多研究已经建立了高血清水平的IGF-1和增长的癌症发病率以及死亡率之间的关系。因此，IGF轴提供了新的发展有效的癌症疗法的机会。已探索了几种利用IGF轴的治疗方法，包括阻止IGF-R功能以及增加IGF-BP的利用率的各种策略[Heidegger等人,Cancer Biology and Therapy11:701(2011)]。
20多年前，当Arteaga和Osbourne报道抗IGF-R的抗体体外抑制乳腺癌细胞的生长时，IGF-R首次被认定为有前途的治疗靶标[Arteaga和Osbourne，Cancer Res49:6237(1989)]。自那时以来，已经开发了多达30个靶向IGF-R的不同药剂且已报道超过60个评估抗IGF-R治疗的临床试验[参见，Heidegger等人，CancerBiology and Therapy11:701(2011)]。大部分靶向IGF-R的试剂是单克隆抗体(mAb)，其在初期I期和II期试验中显示出良好的安全性。但是，更近的III期临床试验，与不同药物治疗组合，显示这种方法有可能会出现一些问题。在2010年3月，一个更成功抗IGF-R的单克隆抗体figitumumab与紫杉醇或埃罗替尼(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI))组合使用的III期临床试验被停止，因为早期结果表明，药物的组合并没有比单独任一药物显著有效，以及该组合药物组经历升高水平的不良反应的安全性问题。有趣地，高水平的游离IGF-1似乎是对抗figitumumab疗法的标记[Gualberto等人(2010b)Br J Cancer104:68(2010)]。值得注意的是，在figitumumab治疗组中观察到的副作用之一是高血糖症，这表明，IGF-R的抑制产生了与INS-R的串扰。尽管有这个挫折，figitumumab及相关抗IGF-RmAbs仍然是增加疗效并预防或减少副作用的现有最佳治疗候选者以及方法之一，对于常规临床用途中使用这类药物将是非常宝贵的。
抗IGF-RmAb的一种替代方案靶向IGF-R的信号转导酪氨酸激酶活性(IGFR-TKI)。该生化策略类似于EGFR-TKI药物如吉非替尼、埃罗替尼及其他，它们已被批准用于治疗肺癌、肝细胞癌和肾癌。本质上，IGFR-TKI竞争IGF-R的ATP结合位点并阻断受体过渡到磷酸化活性构象。最初的临床结果报告类似IGF-RmAbs观察到的副作用，尤其是高血糖症方面。因此，IGFR-TKI治疗似乎面临与IGF-R和INS-R系统之间串扰相同的问题。实际上，由于IGF-R、INS-R和IGN-R的ATP结合域几乎是相同的，且IGFR-TKI药物可能以同等或近似相等的亲和力结合每个受体种类，该作用可能不仅是由于串扰。
靶向IGF-R用于癌症治疗的第三种方法涉及反义寡核苷酸(IGFR-ASO)，其在翻译之前选择性靶向和破坏IGF-R转录。临床前研究已经开发了一些有希望的候选者，其包括至少一种IGFR-ASO，其能够抑制紫杉醇抗性前列腺肿瘤模型的生长。IGFR-ASO策略的特异性很有希望避免IGF-R单克隆抗体和IGFR-TKI疗法所观察到的串扰问题，特别是引起高血糖的倾向。然而，该系统的生物学是复杂的，不能肯定IGFR-ASO将被证明在临床上有用。一个实验室临床研究表明，IGFR-ASO的耐受性良好，但是这种方法面临不良的半衰期和递送问题。没有口服递送途径是可用的，而常规临床使用这些化合物需要克服此限制。
作为其癌症治疗剂的潜力，已探索IGF轴的一个其他方面。在此方法中，增加IGF-BP的利用率，以减少能够活化IGF-R的可用游离IGF。IGF-BP对它们特定的同源IGF有很大选择性，且临床前的工作表明，这些蛋白质表现出促凋亡、抗增殖和抗血管生成特性。遗憾的是，这种方法未进行任何临床研究，且不是所有的体外结果都已在动物模型上重复。虽然有希望，但是仍有许多工作要做，以发展这一策略成为有用的疗法。
除了IGF-BP的前期阶段工作，已知没有直接限制IGF-1利用率以限制IGF-R活化的方法。降低可用来激活IGF-R的IGF-1的水平而未引起IGF-R和INS-R之间的串扰、涉及安全口服递送药物的策略对该领域是很有价值的。
他莫昔芬是一种结合至雌激素受体(ER)的三苯基烯衍生物。取决于靶向组织，其同时具有雌激素和抗雌激素的作用。其对乳腺上皮细胞是强烈地抗雌激素的，因此其用于预防和治疗乳腺癌。在指向发现新避孕剂的程序中最初筛选了他莫昔芬。虽然这不是一个生育控制有用的药物，但是最终发现他莫昔芬可用于临床治疗乳腺癌。他莫昔芬的治疗机制复杂，他莫昔芬的主要作用是通过雌激素受体发挥，但该药物也可调节IGF-1水平。但是，至少有一项研究报道了他莫昔芬治疗后没有改变循环IGF-1的水平[Campbell等人，J.Clin.Pathol:Mol Pathol.54:307(2001)]。体外研究表明，他莫昔芬也可在至少一些癌症细胞类型中破坏IGF-1自分泌环路，但对其他没有影响[Howe等人，Cancer Res.56:4049(1960)]。
他莫昔芬是一种前药，需要通过肝细胞色素P450酶激活代谢。特别是，CYP2D6有助于转换药学无活性的他莫昔芬和其最主要的代谢物N-去甲基他莫昔芬为吲哚昔芬(4-羟基-N-去甲基他莫昔芬)——药物的药学活性形式，相比其任一前体其具有对ER高得多的亲和力。CYP3A4也起着活化他莫昔芬或4-羟基他莫昔芬为N-脱甲基形式的关键作用。他莫昔芬代谢的广泛药物基因组学分析显示了CYP2D6的某些人等位基因无法激活他莫昔芬为吲哚昔芬，因此具有这些等位基因的患者没有从他莫昔芬治疗中获益。
另一种结构类似的具有雌激素和抗雌激素活性的三苯基烯衍生物是氯米芬。克罗米芬阻断正常的雌激素反馈到丘脑并且随后的负反馈到垂体。这导致促黄体激素和促卵泡激素的增加。在男性中，这些促性腺激素的水平的升高导致来自睾丸的睾丸间质细胞的更高睾酮水平的产生。在女性中，这些促性腺激素水平的升高导致排卵。克罗米芬已被用于治疗女性不孕症多年，严重副作用的水平相对低。
Ernst等人J.Pharmaceut.Sci.65：148(1976)已经表明，克罗米芬是两种几何异构体的混合物，其被称为顺式，-Z-，克罗米芬(顺式-克罗米，或氯米芬)和反式，E-，克罗米芬，(反式-克罗米芬或恩氯米芬)。Ernst等人还注意到，(反式异构体)是抗雌激素的，而顺式异构体是更有效的和更雌激素的形式，但也被报道具有抗雌激素活性[同上]。最近，分离的克罗米芬的反式异构体已发展用于特别是治疗男性二次性腺功能减退，且目前以进行III期试验。
如同他莫昔芬，克罗米芬分别由肝脏酶CYP2D6和CYP3A4代谢为4-羟基和N-去烷基形式〔Ghobadi等人，Drug Metab.Pharmacokinet23:101(2008)和Murdter等人，Hum.Mol.Genet.21:1145(2012)]。Murdter还表明，4-羟基-反式-克罗米芬((E)-4OH-克罗米芬)和N-去乙基-4-羟基-反式-克罗米芬((E)-DE-4-OH-克罗米芬)是人类雌激素受体的强配体[同上]。他莫昔芬和克罗米芬都以相同的肝酶激活的事实表明，其他三苯基烯衍生物由这些酶代谢时也可产生活性药物化合物。此外，这两种化合物作为抗雌性激素的事实暗示它们可具有相似的抗癌活性，以及其他有用的药物性质。
在药物开发的过程中，本发明人观察到以分离的反式克罗米芬治疗男性伴随着清晰并显著的IGF-1降低。因此，克罗米芬的特定衍生物和相关三苯基烯衍生物代表了一类针对IGF轴的新癌症疗法。这些化合物的药学性质表明，它们代表引人注目的更低毒性的他莫昔芬和其它IGF轴靶向治疗的替代方案。
发明内容
在几个实施方案中，本发明涉及用于减少有需要的对象的血清中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的方法，其包括向对象施用有效量的组合物，该组合物包含抗雌激素或其类似物或药学上可接受的盐。对象可以是血清IGF-1水平高于正常范围的男性或女性，包括但不限于，IGF-1水平在300ng/ml以上，350ng/ml以上，400ng/ml以上或500ng/ml以上。优选地抗雌激素是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个特别优选的实施方案中，向IGF-1水平升高的男性施用含有反式-克罗米芬或其类似物或药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物基本上不含顺式-克罗米芬。根据本发明使用的优选的反式-氯米芬类似物为(E)-4-OH-克罗米芬(图2)和(E)-4-OH-去乙基克罗米芬(图3)。
在相关的实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用一种组合物，该组合物包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐。对象可以是血清IGF-1水平升高的男性或女性。在优选的实施方案中，所述癌症选自肺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾癌、胃肠癌、子宫癌、卵巢癌、骨肉瘤和膀胱癌。抗雌激素可以是SERM，并在特别优选的实施方案中，该组合物包括约0％至29％w/w的(顺式，-Z-，反式-克罗米芬)(以下称“顺式-克罗米芬”)和大约100％至71％w/w的(反式-，E，顺式-克罗米芬)(以下，称为“反式-克罗米芬”)作为活性剂、或其类似物或药学上可接受的盐。组合物可基本上由反式-克罗米芬或其盐组成。
本发明还涉及一种治疗升高的IGF-1水平的方法，包括向有需要的对象施用一种组合物，该组合物包含有效量的抗雌激素，优选为SERM，如反式-克罗米芬、或其类似物或药学上可接受的盐。对象可以是男性或女性。
本发明还提供了相对于未治疗对象减少或延迟对象中肿瘤生长的方法，所述方法包括向对象施用IGF-1下降量的组合物，该组合物包含抗雌激素药，优选为SERM，诸如反式-克罗米芬。对象可以是男性或女性。
本发明还提供了用于抑制人生长激素(hGH)的垂体产生的方法，包括向对象施用有效量的抗雌激素，优选为SERM，如反式-克罗米芬、或其类似物或药学上可接受的盐。对象可以是男性或女性。
本发明还提供了用于预防癌症或降低具有2型糖尿病的对象中癌症风险的方法，包括向所述对象施用IGF-1下降量的抗雌激素，优选为SERM如反式-克罗米芬、或其类似物或药学上可接受的盐。对象可以是男性或女性。优选地，抗雌激素与二甲双胍、苯乙双胍、或丁双胍共同施用至对象，其作用是通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)和抑制mTor进一步降低癌症风险。
本发明还提供了一种联合疗法，通过该方法，将一种组合物与一种或多种附加药剂顺序地或同时地共同施用，该组合物包含有效量的抗雌激素，优选为SERM如反式-克罗米芬、或其类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗雌激素与一种或多种药剂共同施用，所述药剂设计为通过其受体，如抗IGF受体抗体、IGF受体相关激酶酶抑制剂、IGF受体反义寡核苷酸或IGF结合蛋白信号，进一步降低血清IGF-1水平或IGF-1信号传导。在其他实施方案中，抗雌激素与一种或多种可以降低癌症风险的化学预防剂共同施用，所述化学预防剂如二甲双胍、苯乙双胍、或丁双胍或类似物，其通过激活AMPK起作用以及抑制下游mTor路径。在仍其他实施方案中，所述抗雌激素与一种或多种化疗剂共同施用，所述化疗剂优先靶向增殖细胞，如紫杉烷、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、VM-26、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、环磷酰胺、阿霉素、博来霉素和类似物。
附图说明
图1说明AndroxalTM和Testim对总血清中IGF-1水平的影响。
图2显示(E)-4-OH-克罗米芬的化学结构。
图3显示(E)-4-DE-克罗米芬的化学结构。
图4显示(Z)-4-OH-克罗米芬的化学结构。
图5显示4-OH-吡咯烷他莫昔芬的化学结构。
图6显示4-OH-托瑞米芬的化学结构。
图7显示4-OH-固定环他莫昔芬的化学结构。
图8显示4-甲氧基-N-二乙基化吡咯烷他莫昔芬(萘福昔定)的化学结构。
图9显示4-羟基-N-吡咯烷他莫昔芬的化学结构。
图10显示(E)4-OH-非培米芬(Fispemifine)的化学结构。
具体实施方式
本发明提供用于减少在需要这种治疗的对象中IGF-1水平的方法。本发明是基于令人惊讶的发现，即反式-克罗米芬可用于显著降低血清IGF-1的水平。克罗米芬被认为通过特异性刺激促性腺激素LH和FSH的分泌发挥其在丘脑-垂体轴的水平的影响。已知这些促性腺激素的激素没有一种在癌症建立或增殖中发挥一般作用。研究恩氯米芬对男性的影响发现，由脑垂体分泌的其他激素如肾上腺皮质激素、催乳激素或促甲状腺激素没有改变。已知由垂体分泌的生长激素(GH)驱动肝脏产生IGF-1。不希望受理论的束缚，认为，反式-克罗米芬抑制垂体产生GH，从而降低内分泌刺激产生肝IGF-1。反式-克罗米酚对降低血清IGF-1水平的活性使得所述组合物可用于治疗多种具有强烈IGF-1表达或过度表达作为共同的根本病因的癌症。
优选地，施用所述组合物至具有血清IGF-1水平高于正常范围的对象，如上述，如高于250ng/ml、高于300ng/ml、高于350ng/ml、高于400ng/ml、高于450ng/ml或高于500ng/ml。举例而言，对象可以具有300至1200ng/ml或其间的任何范围的血清IGF-1水平。人的IGF-1水平的正常范围取决于年龄和性别，并可以如参考Friedrich N.等人，Growth Horm.IGF Res，18(3)：228-37(2008)确定。
在几个实施方案中，本发明提供了用于降低对象中血清IGF-1水平的方法以及用于治疗对象癌症的方法，其包括施用包含有效量的克罗米芬或其一种三苯基烯类似物的组合物。优选地，该组合物基本上由反式-克罗米芬或选自(E)-4-OH-克罗米芬(图2)和(E)-4-OH-去乙基-克罗米芬的代谢物(图3)组成。该对象可以是男性或女性。
应当理解的是，在本文中使用术语“癌症”之处，这涉及National CancerInstitutes’Dictionary of Cancer Terms定义的癌症或该综合征的任何其他公认的定义。在本领域中所用的“癌症”的同义词包括：癌(Carcinoma)，这是癌症的上位术语，其开始于皮肤或在衬在或覆盖内部器官的组织中；肉瘤，其是开始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔或支持性组织的癌症的上位术语；白血病表示从血液形成组织如骨髓中开始的癌症；淋巴瘤和多发性骨髓瘤是开始于免疫系统的细胞的癌症。但是应该理解的是，在这里使用术语“癌症”之处，它也指癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。此外，癌症通常是由它们发生在身体内的部位描述。例如，睾丸癌可以指源自睾丸的癌或肉瘤，卵巢癌可以指源自卵巢癌的肉瘤。乳腺癌可以是源自乳房或乳腺组织的癌、肉瘤或淋巴瘤。肺癌可以是肺部的癌、肉瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
源自身体的一部分的癌症细胞可以通过称为转移的过程向身体的其它部分迁移。从身体的另一部分迁移来的癌细胞形成的肿瘤被称为“转移性肿瘤”或“转移性癌症”。在某些情况下，转移性肿瘤或转移性癌症的起源可能是未知的。转移癌扩散到整个身体，或者它可以被狭窄地隔离到单个部位或身体内的有限部位集合。转移性肿瘤可能已经从彼此分化，或从源肿瘤分化，这样它们对特定的抗癌疗法有不同的反应。
术语“血清IGF-1”是指在血清中循环的IGF-1，其未结合至IGF结合蛋白。就这方面应理解，血清IGF-1的水平依赖于源自肝细胞的IGF-1产生和螯合IGF-1的IGF-1结合蛋白的浓度。
本文定义代表克罗米芬类似物的三苯基烯衍生物家族包括所有未改性的顺式和反式形式，以及各种4-羟基化的、N-脱烷基化的和4-羟基-N脱烷基化的克罗米芬、他莫昔芬、吡咯烷他莫昔芬、托瑞米芬、固定环他莫昔芬、非培米芬以及所有具有基本上类似结构的其他分子。
在本发明各个的实施方案中，施用组合物——其包含有效量的抗雌激素，优选为SERM如反式-克罗米芬——用于治疗在具有升高水平的血清IGF-1的对象中的癌症。癌症可包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，无论是转移的或不定位在体内的任何部分的。优选地，癌症的特征在于升高水平的血清IGF-1。对象可以是男性或女性。
在本发明的另一个实施方案中，向患有癌症的对象施用包含有效量的抗雌激素(优选反式-克罗米芬)的组合物可以与任何已知的治疗方案组合。一方面，已知的治疗方案可以靶向IGF轴，包括但不限于药物诸如抗IGF受体抗体、IGF受体相关激酶和IGF受体反义寡核苷酸。在其它方面，已知的治疗方案可以包括一种或多种化疗剂，其优选靶向癌细胞。在这方面，已知癌细胞可以产生IGF-1，其以自分泌/旁分泌的方式作用。因此，癌细胞靶向化疗剂与本发明的组合物的共同施用提供了降低内分泌和自分泌/旁分泌IGF-1的机制。此类癌细胞靶向化疗剂包括但不限于，靶向EGF轴的化学疗法，或雌激素受体药物，烷基化药物如环磷酰胺，抗代谢物如5-氟尿嘧啶，抗肿瘤抗生素例如博来霉素，植物生物碱如长春花碱，拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷，免疫疗法等。此外，可以证明这样的组合物有效地与靶向癌症的放射疗法关联。可以同时地、分别地或相继地与任何上述已知治疗方案一起施用本发明的组合物。
在本发明另一个实施方案中，包含抗雌激素的有效量的组合物的施用可用于治疗对象的IGF-1水平升高。对象可以是男性或女性。
在本发明另一个实施方案中，患有癌症且血清IGF-1水平升高的患者被施用包含有效量的抗雌激素的组合物，该抗雌激素优选为反式-克罗米芬。患者是否具有升高的血清IGF-1水平通过参考患者的年龄和性别如上所述测定。在各个实施方案中，癌症患者的IGF-1水平可高于约250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050或1060ng/ml。在一个优选的实施方案中，癌症患者具有高于正常范围的IGF水平，例如高于300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050ng/ml或其间的任何范围，如300-1050、400-1050或500-1050ng/ml。组合物可包含有效降低癌症患者的IGF-1水平至正常范围的抗雌激素(优选反式-克罗米芬)量，例如，低于约500、400、300、250或200ng/ml。
在一些实施方案中，需要通过本发明任意方法治疗的对象是第二性腺机能减退的男性。在相关的实施方案，需要通过本发明任意方法治疗的对象是男性，该男性的体重指数至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31或至少32。例如，需要治疗的对象可以是体重指数至少25的男性。
在相关的实施方案中，需要通过本发明任意方法治疗的对象是2型糖尿病的男性或女性，在这种情况下，优选施用本发明组合物作为设计用于降低患癌风险的剂量方案的一部分。在优选的实施方案中，对象是患有2型糖尿病的男性且向对象顺序或同时共同施用抗雌激素(优选SERM如反式-克罗米芬)与二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍。
在本发明一个优选的实施方案中，向患有单一癌症或转移性癌症且血清IGF-1水平升高的患者施用有效量的组合物的一种或多种剂量，该组合物包含反式-克罗米芬，剂量为1mg至200mg(尽管最佳剂量的确定在本领域普通技术人员的水平之内)，以治疗癌症。顺式-克罗米芬也可以存在于组合物中，只要反式-克罗米芬与顺式-克罗米芬的比率大于71/29。克罗米芬的反式-及顺式-异构体的类似物诸如在Ernst等人如上所描述的以及本文所描述的代谢物也可以用于本发明的实践中。
抗雌激素的“有效量”被定义为有效降低对象IGF-1水平至低于开始治疗前的基线水平的量。优选地，本发明的组合物在治疗疗程中有效降低对象中IGF-1水平至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。例如，该组合物可以有效降低血清IGF-1水平15％至40％。优选地，在治疗期间该组合物可有效降低血清IGF-1水平至相对于对象性别和年龄的正常范围，例如参考IGF-1的梅奥诊所参考值(Mayo Clinic Reference Values forIGF-1)[可在www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+andInterpretive/83357获得，2012年10月22日最后访问]。本发明的组合物可以为缓释制剂的形式，如下述文献中所述制备：美国专利号6221399，日本专利4-312522，Meshali等人，Int.J.Phar.89：177-181(1993)，Kharenko等人，Intern.Symp.Control R el.Bioact.Mater.22：232-233(1995)，WO95/35093，Dangprasit等人，Drug.Devel.and Incl.Pharm.21(20)：2323-2337(1995)；美国专利号6143353，6190591，6096338，6129933，6126969，6248363，和本领域熟知的其它缓释制剂。在本发明的方法中使用的优选的抗雌激素是反式-克罗米芬，其有效剂量的范围可以从1至200mg，或从5至100mg。反式-克罗米芬的剂量也可以为12.5至50mg。反式-克罗米芬的剂量也可以为12.5mg、25mg或50mg。
如本申请中所用的术语“治疗”表示治疗性处理和预防性的或防止性的措施，其中目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与癌症有关的病况。就本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状、减轻疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病的状态、延缓或减慢疾病进展、改善或减缓疾病状态和缓解(无论部分还是全部)、无论可检测或不可检测。“治疗”还可以意味着，与如果不接受治疗的预期生存相比，延长生存。需要治疗的个体包括：已经患有所述病况或障碍的那些个体，以及易于发展所述病况或障碍的那些个体，或要预防所述病况或障碍的那些个体。
如本申请中所用的术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”表示治疗性处理和预防性的或防止性的措施，其中目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与癌症有关的征状。针对本发明的目的，有益或所需的临床结果包括，但不限于，纠正临床参数、缩小临床参数的范围、稳定(即，不恶化)临床参数和延缓或缓解临床参数的范围。
“抗雌激素”指防止雌激素对雌激素依赖靶组织表达其作用从而拮抗各种雌激素依赖过程的化合物。基于意外的发现：抗雌激素的反式克罗米芬异构体可用于降低血清IGF-1水平，期望其他具有抗雌激素活性的化合物将可用于本发明。在所有情况下，用于本发明的实践的抗雌激素是能在哺乳动物中降低IGF-1水平的那些。不希望囿于理论，认为施用抗雌激素将通过阻断被生长激素驱动的肝脏产生内分泌IGF-1而导致IGF-1水平的降低。
可用于实践本发明的抗雌激素可以是纯抗雌激素，或者可以如在选择性雌激素受体调节剂(SERM)的情况下那样具有部分雌激素作用，它们对一些组织和其它的雌激素组织表现出抗雌激素性能。
本发明的SERM包括，但不限于，三苯基烯，其包括：2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(他莫昔芬)以及在美国专利号4536516中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；4'-羟基-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(4'-羟基他莫昔芬)，以及在美国专利4623660中描述的其它化合物，其通过引用并入本文，以及脱烷基化变型4'-羟基-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N-一甲基-乙胺(N-脱甲基-4'-羟基他莫昔芬，其也被称为吲哚昔芬)；固定环他莫昔芬及其4'-羟基、N-脱甲基、N-脱乙基、4'-羟基-N-脱甲基和4'-羟基-N-去乙基形式；1-[4'-(二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3'-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬)和在美国专利号5047431中描述的其它化合物，以及它们的4'-羟基、N-脱乙基和4'-羟基-N-脱乙基形式；2-[对-[4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(托瑞米芬)以及美国专利号4696949、5491173和4996225中所述的其它化合物，其每一个通过引用并入本文，以及4'-羟基托瑞米芬，N-脱甲基-托瑞米芬和N-脱甲基-4'-羟基托瑞米芬；1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮(碘昔芬)以及在美国专利号4839155中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；以及4-羟基吡咯烷他莫昔芬；2-(2-{4-[(1Z)-4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基]苯氧基}乙氧基)乙-1-醇(非培米芬)和在美国专利号7504530中描述的其它化合物，其每一个通过引用并入本文，以及4'-羟基非培米芬；克罗米芬及其两个异构体；以及在美国专利号4696949和5491173和6576645中描述的化合物，其每一个通过引用引入本文，以及(E)4'-羟基克罗米芬，(E)N-脱乙基-克罗米芬和(E)N-脱乙基-4'-羟基克罗米芬。
本发明的SERMS还包括，但不限于，苯并噻吩衍生物，诸如：[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮(雷洛昔芬)和在美国专利号4418068和5393763中描述的其它化合物，其每一个都通过引用并入本文；LY353381；和LY335563和WO98/45286、WO98/45287和WO98/45288描述的其他化合物；苯并吡喃衍生物，诸如：(+)-7-特戊酰氧基-3-(4’特戊酰氧基苯基)-4-甲基-2-(4”-(2”哌啶并乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(EM800/SCH57050)，以及在WO96/26201描述的其它化合物；(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-色烯-7-醇(EM652)；萘衍生物如：顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇在(拉索昔芬/CP336156)和美国专利号5552412描述的其它化合物；3,4-二氢-2-(对甲氧基苯基)-1-萘基-对-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基甲酮(曲奥昔芬/LY133314)和在美国专利4,230,862中描述的其它化合物，在此通过引用并入；以及1-(4-取代的烷氧基)苄基)萘化合物，例如在美国专利号6509356中描述的那些，其通过引用并入本文；苯并二氢吡喃，如3,4-反-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(左美罗昔芬)和描述于WO97/25034、WO97/25035、WO97/25037和WO97/25038的其他化合物；和1-(2-((4-(-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷(西替考马)和在美国专利3822287中描述的其它化合物，其通过引用并入本文。
其他本发明的SERM包括但不限于，在美国专利号6,387,920、6,743,815、6,750,213、6,869,969、6,927,224、7,045,540、7,138,426、7,151,196和7,157,604描述的化合物，其每一个通过引用并入本文。
本发明进一步非限制性的雌激素包括：6α-氯-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(氯甲孕酮)；6-氯-17-羟基孕甾-1,4,6-三烯-3,20-二酮(地马孕酮)；1-[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-2-苯基乙烯基]苯氧基]乙基]吡咯烷(硝米芬/CN-55,945-27)；和1-[2-[对-(3,4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)苯氧基]乙基]吡咯烷(nafoxidene)。
本发明进一步非限制性的雌激素包括吲哚类，诸如在J.Med.Chem.,33:2635-2640(1990)、J.Med.Chem.,30:131-136(1987)、WO93/10741、WO95/17383、WO93/23374和美国专利6,503,938和6,069,153中公开的那些，它们所有均通过引用并入本文。
本发明的进一步的非限制性的抗雌激素药物包括2-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基-丙腈(阿那曲唑)以及在EP0296749中所述的其它化合物；6-亚甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(依西美坦)以及在美国专利4808616中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；4-[(4-氰基苯基)-(1,2,4-三唑-1-基)甲基]苄腈(来曲唑)，并在美国专利5473078中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；1-[4'-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3'-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬)和在美国专利5047431中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；2α,3α-环硫-5α-雄烷-17β-醇(环硫雄醇)；2α,3α-环硫-5α-雄甾-17β-基-1-甲氧环戊氧基(美雄烷)；4-[(2Z,4Z)-4-(4-羟基苯基)己-2,4-二烯-3-基]苯酚(己二烯雌烯(cycladiene))和在美国专利号2464203和2465505中描述的其它化合物。这两者都通过引用并入本文。Unlisted Drugs，28(10)：169(O)(1976年)中描述的CI-680；Unlisted Drugs，26(7)：106(1)(1974年)中描述的CI-628；13-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基甾-4,9,1三烯-3-酮(R2323)；二酚氢化和赤-MEA，二者都描述在Geynet等人，Gynecol.Invest.3(1)：2-29(1972)中；1-[1-氯-2,2-双(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯(氯烯雌醚)，其在Merck Index，第10版，#2149中描述；1-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-1-苯基-2-(对茴香基)乙醇(乙胺雌酚(ethyamoxytriphetol))，其在Merck Index，第10版，#3668中描述；和2-对氯苯基-1-[对-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-1-对甲苯基乙醇(三苯乙醇(triparanol))以及在美国专利号2914562中描述的其它化合物，其通过引用并入本文。
本发明其它的抗雌激素包括但不限于：(2E)-3-(4–(1E)-1,2-二苯基丁-1-烯基)苯基)丙烯酸(GW5638)、GW7604和在Wilson等人，Endocrinology,138(9):3901-3911(1997)以及WO95/10513中描述的其他化合物；1-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-乙醇(MER-25)，盐酸N,N-二乙基-2-[4-(5-甲氧基-2-苯基-3H-茚-1-基)苯氧基]乙胺(U-11,555A)，盐酸1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(U-11,100A)，ICI-46669，2-[4-[(Z)-1,2-二苯基丁-1-烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺；2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸(ICI-46474)，以及在Terenius等人，Gynec.Invest，3：96-107(1972)中描述的其它化合物；2-羟基-6-萘丙酸(丙二烯酸)；[4-[(4-乙酰氧基苯基)亚环己基甲基]苯基]乙酸酯(环芬尼/ICI-48213)；[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(雷洛昔芬)；4-[(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-丙-2-基苯基)丁-1-烯基]苯酚(DP-TAT-59/米普昔芬)；(1RS,2RS)-4,4'-二乙酰氧基-5,5'-二氟-(1-乙基-2-亚甲基)二间苯二酚二乙酸酯(乙酰氟拉洛)；6-羟基-2-(对羟基苯基)-苯并(b)噻吩-3-基[2-(1-吡咯烷基)乙氧基苯基]酮(LY-117018)；和[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)苯并(b)噻吩-3-基]-[4-(2-(1-哌啶基)-乙氧基)苯基]甲酮(LY-156758)。
本发明还有其它抗雌激素，包括但不限于：非甾体雌激素受体配体，例如在美国专利号5681835，5877219，6207716，6340774和6599921中描述的那些，其每一个通过引用并入本文；甾类衍生物，例如在美国专利号4659516中描述的那些，其通过引用并入本文；7α-11-氨烷基-雌三烯，诸如在WO98/07740中描述的那些；11-β-卤素-7α-取代的雌三烯，诸如在WO99/33855中描述的那些；17α-烷基-17β-氧基-雌三烯，如在美国专利申请号10/305418中描述的那些，其通过引用并入本文中；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚，诸如在美国专利号7,132,417中描述的那些，其通过引用并入本文；4-氟代-2H-苯并吡喃，诸如美国专利号6844336中描述的那些，其通过引用并入本文；(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮和在WO95/10513和美国专利号4133814中描述的其它苯并噻吩，其通过引用并入本文；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚，诸如在美国专利号5998402中描述的那些，其通过引用并入本文；3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基)苯基]-丙烯酰胺和在美国专利号5985910中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；2-苯基-1-[4-(氨基-1-基-烷-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇和在美国专利号5780497和5880137中描述的其它化合物，其通过引用并入本文；类固醇，如在美国专利号6455517，6548491，6747018和7041839中描述的那些，其每一个在此通过引用并入；二-(3'-羟苯基)-烷烃化合物，诸如在美国专利号4094994中描述的那些，其通过引用并入本文中；酚衍生物，诸如在美国专利号4751240描述的那些，其通过引用并入本文中；2,3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类似物，如在Saeed等人，J.Med.Chem.，33：3210-3216(1990)和Sharma等人J.Med.Chem.33:3216-3229(1990)中描述的那些；及苯并呋喃和三芳基呋喃类似物，诸如在Durani等人J.Med.Chem.,32:1700-1707(1989)中描述的那些。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的抗雌激素的盐。取决于工艺条件，所得的盐化合物可以是中性或盐的形式。盐形式包括水合物和其它溶剂合物以及结晶多晶型物。这些终产物的游离碱和盐都可以用于本发明中。
酸加成盐可使用碱性试剂如碱金属或通过离子交换转化为游离碱。得到的游离碱也可以与有机或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用形成合适的药学上可接受的盐的酸。这些酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族酸、脂环族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、扑酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯乙酸、扁桃酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。所有结晶形式的多晶形物可以用于本发明中。优选的盐是柠檬酸盐。
根据本发明也可使用碱加成盐，并通过将游离酸形式与足够量的期望的碱接触进行制备，以传统方式产生盐。通过以酸接触盐形式，并通过常规方式分离游离酸，可再生游离酸形式。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺形成，如碱和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、钙、镁等。一些合适的胺的实例为氨基酸，如赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺等。
本发明的组合物可以以适合于口服、肠胃外、透皮、直肠、穿粘膜或局部施用的形式制备。肠胃外施用包括但不限于静脉、动脉、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、脑池内及心室内。
本文中的术语“口服施用”或“可口服递送”包括将治疗剂或其组合物递送至对象的任何形式，其中药剂或组合物被置于对象口中，无论药剂或组合物是否被吞入。因此，“口服施用”包括口腔和舌下以及食管(如吸入)施用。
在又一个实施方案中，本发明的组合物配制为直肠栓剂，其可包含栓剂基质，包括但不限于可可脂或甘油酯。
本发明的组合物也可配制用于吸入，其可以是下述形式：包括但不限于溶液、悬浮液或乳剂——作为干粉施用，或以气雾剂的形式——使用推进剂如一氟二氯甲烷或三氯氟甲烷。
本发明的组合物也可配制用于透皮递送，例如，作为乳膏、软膏、洗液、糊剂、凝胶、医用膏药、贴片或膜。此类组合物可包括任何适合的赋形剂，如渗透促进剂等。
本发明的组合物也可配制用于肠胃外施用，包括但不限于通过注射或持续输液。注射制剂可以是悬浮剂、溶液或油性或水性载体中的乳剂的形式。此类组合物也可提供为粉末的形式，以便使用合适的载体(包括，但不限于，灭菌无热原水、WFI等)进行重新配制。
本发明的组合物也可配制为长效制剂，其通过植入或肌肉注射进行施用。此类组合物可使用合适的聚合或疏水材料(例如，作为食用油中的乳剂)、离子交换树脂或作为微溶衍化物(例如，作为微溶盐)进行配制。
本发明的组合物也可配制为脂质体制剂。脂质体制剂可包括渗入感兴趣细胞或角质层并与细胞膜融合，进而将脂质体内容物送入细胞的脂质体。例如，可使用如Yarosh的美国专利号5,077,211、Redziniak等的美国专利号4,621,023或Redziniak等的美国专利号4,508,703中所述的脂质体。
本发明的组合物可采用固体剂量单位的形式，如药片(如，混悬型药片、咬合混悬型药片、速释药片、咀嚼药片、泡腾片剂、双层药片等)、胶囊药片、胶囊剂(如，软胶囊或硬胶囊)、剂粉(如，封包粉剂、可分发的剂粉或泡腾剂粉)、锭剂、囊剂、扁囊剂、片剂、药丸、糖丸、微粒、胶囊微粒、粉末气雾制剂，或其它任何适宜合理施用的固体剂型。优选的剂型是软胶囊或硬胶囊。
可以根据各种相关的、已知的药物技术的任一种制备片剂。在一个实施方案中，药片或其它固体剂型可通过应用一种或多种方法的过程进行制备，此类方法包括但不限于(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或非水制粒、(5)湿式制粒，或(6)融合。
制备片剂的湿法成粒过程中的各个步骤通常包括研磨和筛选成分、混合干粉、湿成团、颗粒化及最终研磨。干法成粒包括在大功率旋转压片机上将粉末混合物压成粗片或“弹丸”。然后通过研磨操作(通常通过振荡成粒机)，将弹丸粉碎成颗粒。各个步骤包括混合粉末、压制(挤压)并研磨(弹丸粉碎或颗粒化)。通常，上述步骤不涉及湿粘合剂或湿气。
在另一个实施方案中，可通过混合抗雌激素与一种或多种药用赋形剂制备固体剂型，形成基本均相的预制混合物。然后，可细分预制混合物，并可选地进行进一步处理(如，压制、包封、封包、分发等)为任何期望的剂型。
通过压制本发明的粉末或颗粒化组合物，可制备压制片剂。术语“压制片剂”通常指适合口服的普通、无包衣药片，通过单次挤压或在预压拌合后经过最终挤压进行制备。本发明的片剂可经过包衣或其他混合处理，以提供有利于改进加工或耐储存特性的剂型。在一个实施方案中，选择任何此类包衣以便基本不会延迟本发明组合物在施用给对象后的治疗作用的开始。本文中使用的术语“混悬片剂”指置于水中后可迅速分解的压制片剂。
本发明组合物的适用液态剂型包括溶液、水性或油性混悬剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、液态气雾剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等。此类组合物也可配制为干产品，在使用前用水或其它适用载体构建。
在一个实施方案中，将液态或半固态组合物储存在密闭容器中，置于室温、冷藏(如大约5-10℃)温度或冷冻温度下，时间持续大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，在其中具有至少约90％、至少约92.5％、至少约95％、或至少约97.5％的原抗雌激素化合物。
本发明的组合物，如果需要，可包括一种或多种药学上可接受的赋形物。本文中的术语“赋形剂”指用作载体或媒介物，向对象输送治疗剂，或添加至药用组合物以改进组合物的加工或储存性，或允许或促成组合物单位剂量的形成的本身非治疗剂的任何物质。例证但不限于，赋形剂可包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、表面改良剂或表面活性剂、芳香剂、悬浮剂、乳化剂、非水载体、防腐剂、抗氧化剂、胶合剂、用于调整pH值和渗透压的试剂(如缓冲剂)、防腐剂、增稠剂、甜味剂、增香剂、掩味剂、着色剂或染料、渗透促进剂以及可改进组合物外观的物质。
本发明的组合物可选地使用的赋形剂可以是固态、半固态、液态或其组合。含赋形剂的本发明组合物可用已知的制药技术制备，其包括将赋形剂与药物或治疗剂混合。
本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。可单独或组合使用的适用稀释剂例证性包括，乳糖，包括无水乳糖和一水乳糖；淀粉，包括可直接压制淀粉和水解淀粉(如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(如，CereloseTM2000)和一水葡萄糖；二水合磷酸二氢钙；蔗糖基稀释剂；精制细砂糖；一水合硫酸氢钙；二水合硫酸钙；粒状三水合乳酸钙；葡萄糖结合剂；肌糖；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、α-纤维素及非晶态纤维素的食品级原料(如，RexcelTM)及粉末纤维素；碳酸钙；甘油；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮等。此类稀释剂(如存在)总体占组合物总重量的约5％至约99％、约10％至约85％、或约20％至约80％。选择的任何稀释剂或多种稀释剂优选地具有合适的流动性和在期望片剂时的可压缩性。
使用超粒度微晶纤维素(亦即，经干燥步骤后，向湿粒状组合物添加微晶纤维素)可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。
本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，特别是用于片剂、胶囊剂或其它固态制剂。可单独或组合使用的适用崩解剂包括，淀粉，包括羟乙酸淀粉钠(如，PenWest的ExplotabTM)和预胶化玉米淀粉(如，NationalTM1551、NationalTM1550及ColocornTM1500)，粘土(如，VeegumTMHV)，纤维素，如纯纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(如，FMC的Ac-Di-SolTM)，海藻酸盐，交联聚维酮，和树胶，如琼胶、瓜耳胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。
崩解剂可在制备组合物的过程中，在任何合适的步骤添加，特别是在颗粒化步骤之前，或在压制前的润滑步骤中。此类崩解剂(如存在)总体占组合物总重量的约0.2％至约30％、约0.2％至约10％、或约0.2％至约5％。
本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的粘合剂或胶粘剂作为赋形剂，特别是用于片制剂。此类粘合剂和胶粘剂优选地赋予要制成片剂的粉末足够的粘合，以允许通常加工操作，如上胶料、润滑、压制和包装，但仍允许片剂在服用后可崩解以及组合物可被吸收。可单独或组合使用的适用粘合剂和胶粘剂包括，阿拉伯树胶；黄芪胶；蔗糖；凝胶；葡萄糖；淀粉，如(但不限于)预胶凝淀粉(如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纤维素，如(但不限于)甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸盐；镁铝硅酸盐；PEG；瓜尔豆胶；多聚糖酸；膨润土；聚维酮，如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(如，KlucelTM)；和乙基纤维素(如，EthocelTM)。此类粘合剂和/或胶粘剂(如存在)总体占组合物总重量的约0.5％至约25％、约0.75％至约15％、或约1％至约10％。
本发明的组合物可选地包括一种或多种药学上可接受的润湿剂作为赋形剂。可用作本发明组合物的润湿剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，如苯扎氯铵，苄索氯铵及氯化十六烷基吡啶，磺琥辛酯钠、烷基酚聚氧乙烯醚，如壬苯醇醚9，壬苯醇醚10，及辛苯聚糖9，泊洛沙姆(聚乙二醇和聚氧化丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油剂，如聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡单-和二脂酸甘油酯(如，Gattefossé的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(20)鲸脂醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯(40)硬脂酸盐，聚氧乙烯山梨聚糖醚，如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80(如，ICI的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸脂(如，Gattefossé的LauroglycolTM)，硫酸十二烷基酯钠，脂肪酸及其盐类，如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺酯，甘油基脂肪酸酯，如单硬脂酸甘油酯，山梨聚糖酯，如单月桂酸山梨醇酐酯、单油酸山梨醇酐酯、山梨聚糖甘油一棕榈酸酯和单硬脂酸山梨糖醇酐酯，四丁酚醇及其混合物。此类润湿剂(如存在)总体占组合物总重量的约0.25％至约15％、约0.4％至约10％、或约0.5％至约5％。
本发明的组合物可选包括一种或多种药学上可接受的滑润剂(包括抗粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。可单独或组合使用的合适的滑润剂包括，甘油基必和佩特(behapate)(如，CompritolTM888)；硬脂酸及其盐类，包括镁(硬脂酸镁)，硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(如，SterotexTM)；胶体氧化硅；硅酸镁；石蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氧化钠；DL-亮氨酸；PEG(如，CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。此类滑润剂(如存在)总体占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.2％至约8％、或约0.25％至约5％。
适用的抗粘剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨基酸、月桂基硫酸钠和金属硬脂酸盐。例如，滑石是一种抗粘剂或助流剂，可用于减少设备表面的配制粘性，并可减少混合物中的静电。一种或多种抗粘剂(如存在)占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.25％至约5％、或约0.5％至约2％。
助流剂可用于促进固态剂型的粉末流动。适用助流剂包括胶体二氧化硅、淀粉、滑石、磷酸三钙、粉末纤维素及三硅酸镁。特别优选胶体二氧化硅。
本发明的组合物可包括一种或多种消泡剂。二甲基硅油是一种例证性消泡剂。消泡剂，如果存在，占组合物总重量的约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.001％至约1％。
本发明所使用的例证性抗氧化剂包括，但不限于，丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、焦亚硫酸钾等。如期望，本发明组合物中通常有一种或多种抗氧化剂，按重量计其量约0.01％至2.5％，例如，约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约1.5％、约1.75％、约2％、约2.25％、或约2.5％。
在多个实施方案中，本发明的组合物可包括防腐剂。合适的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵，甲基、乙基、丙基或对羟基苯甲酸丁酯，苯甲醇，苯基乙醇，苄苏鎓，甲基或丙基对羟基苯甲酸及山梨酸或它们的组合。通常，任选的防腐剂的量按重量计为约0.01％至约0.5％或约0.01％至约2.5％。
在一个实施方案中，本发明的组合物可选包括缓冲剂。缓冲剂包括可减少pH值变化的试剂。本发明的各种组合物所使用的例证性缓冲剂种类包括IA族金属的盐类，包括例如IA族金属的重碳酸盐、IA族金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂，或镁缓冲剂。适用的缓冲剂包括上述任何的碳酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如，磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、重碳酸盐和碳酸盐。
合适的缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸铝、乙酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠、干氢氧化铝凝胶、乙酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、硅酸铝酸镁、硫酸镁氧化物、镁酞酸酯、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸钾、聚磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡糖酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、钠酒石酸、三聚磷酸钠、合成水滑石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨基丁三醇。(部分基于The Merck Index，Merck&Co.Rahway，N.J.(2001)中提供的列表)。进一步，任何两种或更多种上述缓冲剂的组合物或混合物可用于本文所述的药用组合物。本发明组合物中的一种或多种缓冲剂(如期望)按重量计其量约0.01％至约5％或约0.01％至约3％。
在多个实施方案中，本发明的组合物可包括一种或多种增加粘性的试剂。用于增加粘性的例证性试剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、卡拉胶、树脂胶和/或它们的组合物。通常，本发明组合物中的一种或多种用于增加粘性的试剂(如需要)按重量计其量约0.1％至约10％，或约0.1％至约5％。
在多个实施方案中，本发明的组合物包括“感官试剂(organoleptic agent)”，以改进组合物的感官特性。本文中的“感官试剂”指可以改进味道或气味，或帮助掩蔽本发明组合物令人不快的味道或气味的任何赋形剂。此类试剂包括增甜剂、增香剂和/或味觉掩蔽剂。适用的增甜剂和/或增香剂包括可为药用组合物增加甜味或香味的任何试剂。本发明组合物中通常使用的可选感官试剂按总重量计其量为约0.1mg/毫升至约10mg/毫升、约0.5mg/毫升至5mg/毫升或约1mg/毫升。
示例性的甜味剂或调味剂包括但不限于阿拉伯胶糖浆、茴香脑、茴香油、芳香酏剂、苯甲醛、苯甲醛酏剂、环糊精、葛缕子、葛缕子油、小豆蔻油、豆蔻籽、豆蔻精、豆蔻酊剂、樱桃汁、樱桃糖浆、肉桂、肉桂油、肉桂水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、可可糖浆、芫荽油、右旋糖、圣草、圣草液体提取物、圣草糖浆、芳香、乙酸乙酯、乙基香草醛、茴香油、姜、生姜流浸膏、生姜油树脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麦芽糊精、甘油、甘草、甘草酏剂、甘草提取物、纯甘草提取物、甘草液体提取物、甘草糖浆、蜂蜜、异醇酏剂、薰衣草油、柠檬油、柠檬酊、甘露糖醇、水杨酸甲酯、肉豆蔻油、橙苦、酏剂、橙色苦、油、橙花油、橙花水、橙油、橘皮、苦、桔皮甜、酊剂、橙精神、橙色糖浆、薄荷、薄荷油、薄荷精神、薄荷水、苯乙醇、树莓汁、树莓糖浆、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、更强(stronger)、糖精、糖精钙、糖精钠、菝葜糖浆、菝葜、山梨糖醇溶液、留兰香、留兰香油、蔗糖、三氯蔗糖、糖浆、百里香油、妥鲁香脂、吐鲁香脂糖浆、香草、香草酊剂、香草醛、野樱桃糖浆或它们的组合。
示例性的掩味剂包括，但不限于，环糊精、环糊精乳状液、环糊精颗粒、环糊精复合物，或它们的组合物。
示例性的悬浮剂包括，但不限于，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶，和氢化食用脂肪。
示例性乳化剂包括，但不限于，卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯，及阿拉伯树胶。非水载体包括但不限于，食油、杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。
上述赋形剂可具备本领域已知的多种作用。例如，淀粉可作为填料以及崩解剂。上述赋形剂的归类未以任何方式进行限制。
本发明的组合物能够以任何方式施用，包括，但不限于，口服、肠胃外、舌下、透皮、直肠、穿粘膜、局部、经由吸入、经由口腔，或上述方式的组合。肠胃外施用包括，但不限于，静脉、动脉、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、脑池内及心室内。
治疗所需的组合物的治疗有效量，根据期望活性的时间长度以及待治疗患者的年龄和病况等因素而有所不同，并由主治医师最终确定。但是，一般而言，用于治疗患者的剂量通常在每天大约0.001mg/kg至大约500mg/kg的范围，例如，每天大约1μg/kg至大约1mg/kg或每天大约1μg/kg至大约100μg/kg。对于大多数大型哺乳动物，每天总剂量为大约1至100mg，优选剂量为大约2至80mg。可调整给药方案，以获得最佳的治疗效果。可以单剂量方便地施用期望剂量，或者按合理的间隔作为多个剂量施用，例如，每天2次、3次、4次或更多次子剂量。
举例说明，可给对象施用本发明组合物以提供对象下述量的抗雌激素：大约1μg/kg至大约1mg/kg体重，例如、约1g/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg或约1mg/kg体重。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含1mg至约200mg剂量的反式-克罗米芬(虽然确定最佳剂量在本领域普通技术人员的水平之内)。组合物可以包含下述剂量的反式-克罗米芬：约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或它们之间的值。该组合物还包含下述比例的反式-克罗米芬和顺式-克罗米芬：约71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1、99.5/0.5或它们之间的值。反式-和顺式-克罗米芬异构体的类似物，诸如上文Ernst等人描述的那些，也可用于本发明的实践。
本发明的组合物还可以长期施用。就此而言，该组合物可以施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更多天的期间。该组合物还可以施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月的施用期间。该组合物还可以施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的施用期间。在施用期间，该组合物可以每天施用或定期施用，诸如每隔一天等。
本发明的组合物还可以间歇地施用。例如，该组合物可以施用1、2、3、4、5周或更多周的施用期间，然后停止一段时间，然后施用1、2、3、4、5周或更多周的施用期间，以此类推。
所有本文引用的参考文献以引用其全部内容的方式并入。
以下实施例旨在举例说明本发明，而不打算限制本发明的范围，如所附权利要求书所提出的。
实施例1反式-克罗米芬和外源性睾酮对游离血清IGF-1的治疗效果
在三个独立的临床研究中测试分离的反式-克罗米芬异构体对游离血清IGF-1的效果。
根据第一个研究对男性成年对象施用反式-克罗米芬(通过口服胶囊25mg/天)或局部睾酮凝胶(每日应用50mg)6个月期间，所述男性成年对象的早晨总睾酮血浓度<300ng/dl且血清LH<15IU/ml，其之前经历过6个月至2年的局部睾酮治疗。初次筛选随访(随访1-V1)后，对象的局部睾酮替代治疗中断三周或三个月。在清除期的末尾(随访2-V2)，对对象的基线血清的(循环)IGF-1的测量值进行定量测定，这通过免疫酶分析法(Immunodiagnostics Systems Ltd.,IGF-1试剂盒)，并开始以反式-克罗米芬或治疗。在初始剂量后三个月(随访4-V4),初始剂量后六个月(随访5-V5)和终止治疗后一个月(随访6-V6)进行跟踪测量。7位对象完成了6个月的反式-克罗米芬治疗，且5位对象完成了6个月的治疗。结果显示在表1中。在基线(V2)，两个患者组中的血清IGF-1水平平均约为140ng/ml。治疗3个月后(V4)，在反式-克罗米芬组中的血清IGF-1水平明显降低至低于80ng/ml；组没有观察到相应的降低。治疗6个月后(V5)，在反式-克罗米芬组中IGF-1水平保持低下；在6个月时，组在IGF-1上仍然未表现出变化。因此，在施用反式-克罗米芬的对象中，循环血清IGF-1的水平降低超过40％，而外源睾酮对循环血清IGF-1没有影响。重要的是，除了低睾酮，这些对象在其他方面是健康的，因此，施用反式-克罗米芬提供了一种降低由肝脏产生的血清IGF-1(即生长激素依赖性IGF-1)水平的有效方法。
另一研究测量以反式-克罗米芬治疗后具有低/低-正常睾酮的男性的血清IGF-1水平。简言之，38位男性以12.5mg每天施用反式-克罗米芬，35位男性以25mg每天施用反式-克罗米芬，且43位男性施用安慰剂(对照组)。在基线和各治疗组以反式-克罗米芬或安慰剂治疗三个月后，如上所述以免疫酶分析法测量血清IGF-1水平。所述结果显示在以下的表1中，且显示了12.5mg组的血清IGF-1水平的约32％平均降低，以及25mg组的血清IGF-1水平的36％平均降低。
表1
在第三研究中，三个剂量的反式-克罗米芬(6.5mg、12.5mg和25mg，各个每日施用)相对于基线对IGF-1水平的效果与睾酮凝胶(Androgel)(每日施用)比较。简言之，男性睾酮水平不超过350ng/dl(平均年龄＝53.1；平均BMI＝31.8)随机分配至4个治疗组中。如上所述以免疫酶分析方法测量基线以及治疗6周以后IGF-1的水平。结果提供在以下表2中，且显示了在以反式-克罗米芬治疗的对象中血清IGF-1水平的35％至45％的降低。
表2
讨论
这些结果一起表明反式-克罗米芬显著降低血清IGF-1水平，由此使得SERM可用于治疗各种IGF-1强烈表达或过表达的癌症。不被理论束缚，认为通过激素依赖机制，反式-克罗米芬抑制肝IGF-1的产生，由此降低循环血清IGF-1浓度。
实施例2以抗雌激素治疗癌症
患癌症患者可以通过与实施例1中报道的类似的方案治疗。在这种情况下，在药物治疗前，建立游离循环IGF-1水平，然后在治疗程序中监测。药物可以是反式-克罗米芬，或其可以是反式-克罗米芬的任意抗雌激素类似物或各种抗雌激素(包括反式-克罗米芬)的组合。与实施例1相反，药物治疗是连续的，直至循环IGF-1水平确定达到正常且稳定的水平，或者已对癌症进行治疗。
实施例3以抗雌激素改进抗-IGF-R抗体对癌症的治疗
正经历抗-IGF-R抗体(诸如figitumumab)治疗的患癌症的对象可以得益于之前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低游离循环IGF-1。在这种情况下，游离循环IGF-1水平在抗雌激素治疗之前是确定的。如果检测到高水平的IGF-1，表明该对象不可能对抗体治疗产生积极的应答，该对象将以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-1。一旦IGF-1水平降低至可接受的水平，将开始治疗性的抗体治疗。
实施例4以抗雌激素改进IGF-R络氨酸激酶抑制剂对癌症的治疗
患癌症的正经历酪氨酸激酶抑制剂治疗的对象可以得益于之前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-1。在这种情况下，在以有效对抗IGF-1R的酪氨酸激酶抑制剂治疗之前或同时抑制游离循环IGF-1。
实施例5以抗雌激素改进IGF-BP对癌症的治疗效果
患癌症的正经历抗-IGF-BP治疗以降低游离循环IGF-1水平的对象可以得益于之前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-1的产生。在这种情况下，在以IGF-BP治疗之前或同时抑制游离循环IGF-1。
实施例6以抗雌激素促进IGF-ASO对癌症的治疗效果
患癌症的正经历IGF-ASO治疗以降低IGF-R存在于肿瘤细胞上的数量的对象可以得益于之前或同时以反式-克罗米芬或其他抗雌激素治疗以降低循环IGF-1的产生。在这种情况下，在以IGF-BP治疗之前或同时抑制游离循环IGF-ASO。

Claims (33)

1. 一种降低有需要的对象的血清中胰岛素样生长因子（IGF-1）水平的方法，其包括向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含选择性雌激素受体调节剂（SERM）。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0％至29％w/w的顺式-克罗米芬和约100％至71％的反式-克罗米芬或它们的类似物或药学上可接受的盐。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含约100％w/w的作为活性剂的反式-克罗米芬或其类似物或药学上可接受的盐。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述组合物包含约5至100mg的反式-克罗米芬。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述组合物包括12.5和50mg之间的反式-克罗米芬，优选约12.5、25或50mg。
6. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物每天施用。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述组合物施用至少两周的期间。
8. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象是男性。
9. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象的IGF-1水平高于正常范围，如300 ng/ml以上、350 ng/ml以上、400 ng/ml以上或500 ng/ml以上。
10. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述对象的IGF-1水平至少20％、优选至少30％、更优选至少40％的SERM量。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述对象的IGF-1水平20％至45%的SERM量。
12. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述对象患有选自肺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、骨肉瘤和膀胱癌的癌症。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述对象是患有肺癌、肝细胞癌、肾癌、胃肠癌、骨肉瘤、乳腺癌或膀胱癌的男性。
14. 如权利要求12或13所述的方法，其中一种或多种化疗剂与SERM共同施用。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：抗IGF受体抗体、IGF受体相关激酶抑制剂、IGF结合蛋白和IGF受体反义寡核苷酸。
16. 如权利要求14或15所述的方法，其中所述SERM和所述一种或多种化疗剂依次施用。
17. 如权利要求14或15所述的方法，其中所述SERM和所述一种或多种化疗剂同时施用。
18. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述SERM是选自(E)-4-OH-克罗米芬和(E)-4-OH-N-去乙基克罗米芬或其药学上可接受的盐的反式-克罗米芬的代谢物。
19. 一种治疗对象中癌症的方法，包括向IGF-1血清水平升高的对象施用有效量的包括SERM的组合物。
20. 如权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含0％至约29％w/w的顺式-克罗米芬及约100％至约71％的反式-克罗米芬或它们的药学上可接收的盐或类似物。
21. 如权利要求20所述的方法，其中所述组合物包含约100％w/w的作为活性剂的反式-克罗米芬或其药学上可接收的盐或类似物。
22. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者在所述施用之前的IGF-1水平为200mg/ml和1000ng/ml之间。
23. 如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述组合物包含有效减少所述患者的IGF-1水平至少20％、优选至少30％、更优选至少40％的SERM量。
24. 如权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5至100 mg反式-克罗米芬。
25. 如权利要求24所述的方法，其中所述组合物包括12.5至50 mg之间的反式-克罗米芬，优选为约12.5、25或50mg。
26. 一种相对于未治疗对象减少或延迟对象中肿瘤生长的方法，其包括向所述对象施用血清IGF-1降低量的包含SERM的组合物。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述组合物包含约100％w/w的作为活性剂的反式-克罗米芬或其药学上可接受的盐。
28. 如权利要求26所述的方法，其中所述对象是男性。
29. 一种降低2型糖尿病对象中癌症风险的方法，包括向所述对象共同施用组合物，所述组合物包括血清IGF-1降低量的SERM和选自二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍的药物。
30. 如权利要求29所述的方法，其中所述组合物和所述药物依次施用。
31. 如权利要求29所述的方法，其中所述组合物和所述药物同时施用。
32. 如权利要求29所述的方法，其中所述对象是男性。
33. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述药学上有效的盐为柠檬酸盐。
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