EA028400B1 - Способ профилактики и лечения ожирения и избыточного веса и связанных с ними нарушений - Google Patents

Abstract

Предложен способ профилактики и лечения нарушений, связанных с с избыточным весом или ожирением, предусмтривающий комбинированную терапию сибутрамином в пероральной форме в виде таблеток или капсул и тестостероном или его производными в форме для внутримышечного введения, субдермального, трансдермального и буккального применения. Комбинированная терапия сибутрамином и тестостероном обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном снижении веса и побочных явлений при совместном применении в составе композиции тестостерона и сибутрамина при нарушениях, связанных с избыточным весом или ожирением.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к способу профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете.

Уровень техники

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.

Известно, что при снижении веса уменьшается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 9%, на 44% - вероятность развития сахарного диабета 2 типа, на 20% - общая смертность, на 40% смертность от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением [СНшса1 дшбейпек оп 1Ье ίάοηΐίΠοαΙίοη. суа1иаОоп. апб !геа!теп! о£ оуспусщШ апб оЬезНу ίη аби1!§. Ναΐίοηαΐ ПъОЦЦез о£ Неа1!Ь, 1998].

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [ТЬе Еайпд И18огбег8/Еб. Ву Л.Е О1апшш А.Е. 81аЬу. 8ргшдег-Уег1ад Νον Уогк 1пс., 1993, р. 283; Во/ίπ Р.То^агбз а Р§усо1оду о£ £ооб сЬоюе. ΙιΜίΙιιΙ Иапопе, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного лишних калорий, в частности с жирами.

Для лечения расстройств, связанных с избыточным весом или ожирением, с целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.

Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.

Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие ш νί\Ό за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛИВП (липопротеины высокой плотности) и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО (моноаминоксидаза); не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-НТ₁, 5-НТ_1А, 5НТ_1В, 5-НТ_2С, 5-НТ_2С), адренергические (бета₁, бета₂, бета₃, альфа₁, альфа₂), дофаминовые (И₁, И₂), мускариновые, гистаминовые (Н₁), бензодиазепиновые и ΝΜΌΑ рецепторы (рецепторы Ν-метил-Иаспартата).

Известно, что такие половые гормоны как эстрогены и андрогены, играют важную роль в энергетическом обмене, метаболизме и развитии жировой ткани и в поддержании нормального телосложения. Подтверждено, что пониженные уровни или эстрогена, или тестостерона коррелировали с увеличением накопления телесного жира (Регдо1а О.И. 2000; Сооке Р.8. е! а1. 2004 и МоЬатеб Μ.Κ. е! а1. 2000).

Половые гормоны могут воздействовать на жировую ткань разными путями, например путем воздействия на количество и размер адипоцитов, липогенез и липолиз, путем модулирования аппетита или затрат энергии и т.п. (Регдо1а О.И. 2000; Сооке Р.8. е! а1. 2004 и Νηηζ А. е! а1. 2003). С учетом этого было предпринято изучение гормонозаместительной терапии и диетических добавок как средств компенсации этих воздействий (8ауедЬ К. е! а1. 1999 и ВЬа!Ьепа 8.1. е! а1. 2002).

Особенностью ожирения у мужчин являются изменения метаболизма половых гормонов, вызывающие или усугубляющие эректильную дисфункцию (ВепкеП О. е! а1., 1979, СЬипд \7.8., 8оЬп кН., Рагк Υ.Υ., 1999; Ауегеа А. е! а1., 2000), что подтверждают СЬеп Κ.Υ. е! а1 (2006), выявившие обратную корреляцию между концентрацией тестостерона, окружностью талии и уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности.

В медицинской практике применяют препараты тестостерона либо его синтетические аналоги при гипофункции яичек и связанных с этим нарушениях - половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой сфере у подростков и т.п. Нормы содержания тестостерона могут изменяться в зависимости от метода определения. В среднем нормой содержания тестостерона в плазме крови является 11-33 нмоль/л у мужчин и 0,24-3,8 нмоль/л у женщин.

Предложен способ профилактики ожирения у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (РАИАМ) путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней лютеинизирующего гормона, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5 альфа-дигидротестостерона, 17 бетаэстрадиола (патент КИ 2235502).

- 1 028400

Предложена также диета для лечения ожирения, включающая определённые ограничения в приёме пищи в сочетании с минералами и витаминами, дополнительно предусматривающая приём гормонов, в частности тестостерона (патент И8 5855949).

Известно, что восстановление уровня тестостерона до физиологических показателей у мужчин с дефицитом тестостерона приводит к потере массы жира и увеличению мышечной массы (8ааб Е. Луегка Α., Ыбоп А.М., СоогеиЬ. 1. ТекЮкЮгопе ак Ро!еийа1 ЕГГесПуе Ткегару ίη ТгеаПпеШ оП ОЪекйу ίη Меп \\ί11ι ТекЮкЮгопе Оейаепсу. Ке\ае\\\ Сигг. 01аЪе1е5 Кеу. 2012, 8 (2):131-143). Согласно результатам исследований по оценке воздействия тестостерон-терапии на конституцию тела мужчин среднего и старшего возраста общая масса жировой ткани снизилась на 1,6 кг, что соответствует -6,2% по сравнению с базовыми показателями; масса тела без учета жировой ткани увеличилась на 1,6 кг, что соответствует +2,7% по сравнению с базовыми показателями; таким образом, масса тела не претерпела абсолютно никаких изменений. В другом исследовании тестостерон-терапии у мужчин с показателями тестостерона ниже нормы наблюдалось уменьшение окружности талии, массы висцеральной жировой ткани и улучшение гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (НОМА-ΙΚ) без изменения индекса массы тела. У большого числа мужчин с ожирением, которые страдают от сахарного диабета 2-го типа, уровень андрогенов снижен. У таких пациентов терапия тестостероном способствует снижению жировой массы и увеличению мышечной массы

В исследованиях с использованием инъекций ундеканоата длительного действия снижение массы жировой ткани составило 5,4 кг, с увеличением мышечной массы на 4,2 кг. Также было зафиксировано снижение уровня общего холестерина на 0,23 ммоль/л, особенно у мужчин с низкими показателями базового тестостерона, без изменения показателей ЛПНП.

При применении по отдельности препаратов против избыточного веса обычно удаётся достичь уменьшения веса приблизительно на 10%. Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса (М. С1апб1 I. Ка/. Ргекей апб ЕШиге: Ркагтасо1одю ТгеаПпеШ оП ОЪекйу. 1. ОЬек.. 2011, ν. 2011: 636181; V. Нашег. СотрагаПуе ЕПйаепсу апб 8аГе1у оП Ркагтасо1одюа1 Арргоаскек 1о Не МападетеШ оП ОЪекПу. 01аЪе1е5 Саге., 2011, ν. 34, по. 8прр1етеп1 2, рр. 349-354).

Добавление к диетотерапии сибутрамина приводит не только к потере массы тела, но и достоверному повышению уровня свободного тестостерона и улучшению липидного спектра крови больных ожирением. Так, уровень общего и свободного тестостерона повышается на 8 и 11% соответственно (Кондрашкина О. В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему Влияние сибутрамина на половую функцию у мужчин с ожирением Москва - 2007. Медицинские Диссертации Ьйр://тебюа1-б155.сот/тебютаМгуаше-51Ъи1татша-па-ро^иуи-Гипк1:51уи-и-ти7ЬсЫп-5о/1йгешет#г\//3НВ5б56Кк. Однако в данном исследовании не упоминается о применении комбинированной терапии сибутрамином и тестостероном и о каком-либо эффекте её по сравнению с монотерапией каждым из препаратов.

В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с избыточным весом и ожирением, и, учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, поиск и создание новых безопасных и эффективных лекарственных средств, в том числе комбинированных, для профилактики и лечения метаболических расстройств, является актуальной проблемой современной фармакологии.

Сущность изобретения

Авторами настоящего изобретения предложен способ профилактики и лечения избыточного веса или ожирения и нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту сибутрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 5-30 мг и тестостерона или его производных в количестве 2-200 мг.

В одном из аспектов способ профилактики и лечения избыточного веса и ожирения и связанных с ними нарушений включает внутримышечное введение пациенту тестостерона ундеканоата в количестве 500-1000 мг однократно каждые 8-10 недель, или однократно в дозе 500-1000 мг с последующим введением через шесть и 12 недель; или внутримышечное введение тестостерон энантата или ципионата тестостерона в количестве 50-100 мг в неделю, или в количестве 100-400 мг каждые 2-3 недели; при ежедневном приёме сибутрамина в суточной дозе от 10 до 15 мг, причём пациентами являются мужчины.

Согласно другому аспекту способ профилактики и лечения избыточного веса и ожирения и связанных с ними нарушений включает внутримышечное введение тестостерон пропионата пациентам мужчинам в количестве 100-500 мг однократно каждые 5-7 дней и пациентам женщинам при дозировке 10-50 мг однократно каждые 5-7 дней, при ежедневном приёме сибутрамина в суточной дозе от 10 до 15 мг при продолжительности приема 20-30 недель.

Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в частности, включает использование инъекционных, трансдермальных (гели, мази, кремы, пластыри и трансдермальная имплантация капсул) и буккальных препаратов тестостерона.

- 2 028400

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ снижения веса и заключается в использовании сибутрамина или его фармацевтически приемлемой соли и тестостерона или его производных, включая синтетические аналоги (метилтестостерон), эфиры тестостерона, например тестостерона ацетат, пропионат, фенилпропионат, изокапроат (изогексаноат), энантат, гексагидробензилкарбонат или циклогексилметилкарбонат, ципионат, деканоат, ундециленат или ундесиленат, лаурат, гертилат, обладающих выраженным синергетическим эффектом при совместном применении.

Согласно заявленному способу сибутрамин и тестостерон могут быть использованы в следующих количествах:

сибутрамин или его фармацевтически приемлемая соль - от 5 до 30 мг; тестостерон или его производные - от 2 до 200 мг.

Предложенный способ предназначен для профилактики и лечения ожирения и нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в частности, включает использование инъекционных, трансдермальных (гели, мази, кремы, пластыри и трансдермальная имплантация капсул) и буккальных препаратов тестостерона.

Совместное влияние тестостерона и сибутрамина согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 1495, включая женщин и мужчин в возрасте 35-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 27-45 кг/м², причём 9% из них имели признаки диабета II типа (пример 1).

В исследовании был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижения массы веса и побочных эффектов при совместной терапии тестостероном или его производными в количестве 2-200 мг и сибутрамином или его фармацевтичеки приемлемой солью в количестве 5-30 мг, предпочтительно тестостероном в количестве 10-150 мг и сибутрамином в количестве 10-15 мг, относительно терапии с использованием по отдельности тестостерона в количестве 2-200 мг и сибутрамина в количестве 5-30 мг.

В одном из вариантов способа обычно начальная доза тестостерона составляет 120-200 мг/сут в течение 2-3 недель и последующая поддерживающая доза тестостерона составляет 10-120 мг/сут в течение 20-30 недель. В другом воплощении доза тестостерона составляет 10-120 мг в сутки.

Женщинам с нормальными уровнями тестостерона, так и женщинам с дефицитом тестостерона, требуются менее высокие количества тестостерона. Женщины предпочтительно принимают тестостерон в суточной дозе 10-80 мг.

В способе в соответствии с изобретением может быть использована фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов сибутрамин и тестостерон в следующих количествах:

сибутрамин или его фармацевтически приемлемая соль - от 5 до 30 мг; тестостерон или его производные - от 2 до 200 мг и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Композиция может быть выполнена в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники (Садчикова Н.П. и др. Химико-фармацевтический журнал. 2003, N 10, стр. 27-30; Н. §искет, Р. Рисйк Ρ. δρβίδβτ: РНагта/сШПсНс ТесЬпо1од1е, 2-е издание, изд-во С. ТЫеше Уегкщ. Штутгарт 1991 г., стр. 347-368; Промышленная технология лекарств. Национальный фармацевтический университет, кафедра заводской технологии лекарств. Харьков, 2010. Н11р:///11.пирН.еби.иа/Н1т1/теб1са110п). В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике или лечении, композицию назначают предпочтительно для перорального применения.

Для получения фармацевтической композиции используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты (носители, наполнители, растворители и т.д.). Пероральная форма с фармацевтической композиции согласно изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, включающую таблетки, капсулы, драже, гранулы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием. Драже представляют собой твердую дозированную лекарственную форму, получаемую в результате многочисленных наслаиваний активных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы.

Таблетки, содержащие различные наполнители, например целлюлозу микрокристаллическую, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурил- 3 028400 сульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом.

В качестве примера таблетка может содержать 100-500 мг тестостерона и 10-15 мг сибутрамина и вспомогательные вещества, такие как повидон К 90, кукурузный крахмал, кросповидон, магния стеарат, тальк; или кремния диоксид коллоидный, кросповидон, кроскармеллозу натрия, магния стеарат, тальк и микрокристаллическую целлюлозу; оболочка может содержать метакриловую кислоту и метилметакрилата сополимер, макрогол 6000, титана диоксид, тальк. Капсулы могут содержать в качестве вспомогательных веществ лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, стеарат магния и диоксид кремния. Биоадгезивная буккальная таблетка может содержать в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, лактозу, водонерастворимый поперечно-сшитый поликарбоксильный полимер и водорастворимый полимер.

В качестве солей сибутрамина используются любые фармацевтически приемлемые соли, как например, гидрохлорида моногидрат, ацетат, формиат, сульфат и т.д.

В настоящий момент представлены разнообразные лекарственные формы тестостерона, имеющие доказанную эффективность и безопасность. К ним относятся препараты для внутримышечного введения, субдермального и трансдермального применения, таблетированные формы. Так, например тестостерона ундеканоат и 17-альфа-алкилированные производные тестостерона (особенно метилтестостерон) хорошо усваиваются при оральном применении. К инъекционным формам тестостерона длительного действия относятся масляные препараты эфирных производных тестостерона, такие как, например, тестостерона энантат, ципионат и ундеканоат.

В одном из аспектов изобретения может быть использован набор или комплект (упаковка), содержащий по отдельности сибутрамин или его фармацевтически приемлемую соль в пероральной форме в количестве 10-15 мг и тестостерон или его производные в количестве 2-1000 мг в форме для перорального, внутримышечного, субдермального, трансдермального (например, в виде крема, геля или пластыря) и буккального применения. Терапевтические агенты по данному изобретению могут быть упакованы в форме наборов или комплектов, в которых дозы расположены в порядке, соответствующем требуемому способу введения. Набор содержит лекарственные дозы, приспособленные для последовательного ежедневного введения сибутрамина и введения тестостерона согласно рекомендуемой схеме, причем каждая лекарственная доза содержит по меньшей мере один из терапевтических агентов по данному изобретению, что облегчает комбинированное введение сибутрамина и тестостерона по любому из различных вариантов настоящего изобретения. Наборы или комплекты также содержат инструкции для пациента.

В одном воплощении изобретения влияние комбинированной терапии при применении тестостерона в виде инъекций и сибутрамина в пероральной форме на массу тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 545 (примеры 2 и 3). В исследовании достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижения жировой массы веса и побочных эффектов при комбинированной терапии тестостероном или его производными в виде инъекций и сибутрамином в пероральной форме.

В другом воплощении изобретения влияние комбинированной терапии при применении трансдермальных форм тестостерона и сибутрамина в пероральной форме на массу тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 155 (примеры 4 и 5). В исследованиях также достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижений жировой массы веса и побочных эффектов при комбинированной терапии трансдермальными формами тестостерона и сибутрамином в пероральной форме.

При использовании предложенного способа профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, режим и дозы введения тестостерона и сибутрамина согласно изобретению зависят от пола, возраста, стадии заболевания, состояния пациента и желаемого эффекта. Разовую дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Тестостерона энантат и ципионат обладают сходными фармакокинетическими свойствами. В одном варианте изобретения при комбинированной терапии сибутрамином и инъекционными формами тестостерон энантата или ципионата суточная доза препаратов тестостерона составляет 50-100 мг в неделю. В другом варианте изобретения энантат тестостерона или ципионат тестостерона вводится в количестве 100-400 или 150-300 мг каждые 2-3 недели в/м.

Согласно другому варианту изобретения тестостерона ундеканоат вводится в/м в количестве 100500 мг каждые 3-4 недели, или 500-1000 мг каждые 8-10 недель или или 2 раза в дозе 500-1000 мг через шесть недель, затем через 12 недель. В ещё одном варианте изобретения тестостерона буциклат вводится в количестве 500-1000 мг каждые 12-16 недель в/м.

В ещё одном варианте изобретения тестостерона пропионат мужчинам вводится в количестве 100500 мг в неделю, или 10-100 мг в день или через день в/м.

В ещё одном варианте изобретения женщины принимают пропионат каждые 5-7 дней при дозиров- 4 028400 ке 5-50 мг в инъекцию при продолжительности приема 8-10 недель.

Трансдермальные формы тестостерона представлены в виде пластырей и гелей или кремов. Для достижения наилучшего эффекта показано их ежедневное применение. Суточная доза тестостерона при таком способе введения составляет 2-10 мг. Индивидуальные особенности кожной абсорбции могут потребовать увеличения суточной дозы до 10-50 мг.

В одном из вариантов осуществления изобретения пластыри тестостерона у женщин могут применяться в суточной дозе 2,5-7,5 мг.

В другом варианте осуществления изобретения буккальные таблетки могут назначаться в разовой дозе до 30 мг тестостерона 3 раза в день.

Согласно существующим рекомендациям используют сибутрамин в стандартной дозировке (5-30 мг/сутки).

Рекомендуемые предпочтительные схемы введения тестостерона для начала комбинированной терапии в сочетании с сибутрамином в соответствии с изобретением:

в одном варианте осуществления изобретения в/м введение 50-100 мг тестостерона энантата или ципионата еженедельно, либо от 100 до 200 мг каждые 2 недели;

в другом варианте осуществления изобретения в/м введение тестостерона ундеканоата 100-500 мг каждые 3-4 недели или 500-1000 мг каждые 8-10 недель в/м; или 2 раза в дозе 500-1000 мг через шесть недель, затем через 12 недель;

в ещё одном варианте изобретения в/м введение тестостерона пропионата мужчинам - по 10-25 мг ежедневно, или по 25-50 мг 2- 3 раза в неделю, или 50-200 мг 1 раз в 15 дней; в зависимости от результатов лечения дозу уменьшают и длительно назначают поддерживающие дозы в количестве 5-10 мг ежедневно.

Женщинам назначают в/м введение тестостерона пропионата по 5-25 мг через день или 50-100 мг 1 раз в 2-3 недели; или 25-50 мг ежедневно или 50-100 мг 1 раз в неделю в течение нескольких месяцев, затем в зависимости результатов лечения дозу уменьшают и длительно назначают поддерживающие дозы (50-200 мг через 1-2 недели);

В ещё одном варианте изобретения применяют аппликацию на ночь одного или двух 5-мг пластырей с тестостероном на кожу спины, бедра или плеча;

В ещё одном варианте изобретения применяют аппликации 5-10 г/сут. геля, содержащего тестостерон;

В ещё одном варианте изобретения применяют буккальные биоадгезивные таблетки в дозе до 30 мг 1-2 раза в сутки.

Затем дозу необязательно подвергают коррекции, опираясь на данные о результатах ответа пациента на лечение.

Рекомендуется контролировать концентрацию тестостерона через 2 или 3 месяца после начала лечения. Следует определять концентрацию тестостерона в середине интервала между введениями. Если концентрация тестостерона в плазме крови составляет > 700 нг/дл (24,5 нмоль/л), следует скорректировать дозу или частоту введений. При использовании кожного пластыря следует оценивать концентрацию тестостерона в плазме крови через 3-12 ч после аппликации пластыря; следует скорректировать дозу таким образом, чтобы концентрация тестостерона не превышала диапазон нормальных значений. При использовании кожного геля концентрацию тестостерона в плазме крови стоит оценивать через любое время после того, как пациент в течение 1 недели получал лечение; следует скорректировать дозу, чтобы концентрация тестостерона не превышала диапазон нормальных значений.

При проведении сравнительного исследования эффективности и безопасности тестостерона в комбинированной терапии с сибутрамином было показано, что у мужчин и женщин с ожирением совместное назначение тестостерона и сибутрамина ведет к снижению индекса массы тела (ИМТ) за счет уменьшения количества висцеральной жировой ткани и способствует улучшению липидного профиля.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности тестостерона в комбинированной терапии с сибутрамином было обследовано 1495 пациентов, из них 740 мужчин с уровнем общего тестостерона <12 нмоль/л, средний возраст пациентов - 45,5 ± 10,25 лет. В составе фармацевтической композиции мужчинам назначали тестостерона ундеканоат в количестве 2-200 мг/сут., женщинам - в количестве 2-80 мг/сут., согласно существующим рекомендациям использовался сибутрамин в стандартной дозировке (5-30 мг/сутки); общая продолжительность исследования составила 30 недель (пример 1).

Совместное применение тестостерона и сибутрамина позволило обнаружить синергетический эффект этих препаратов на антропометрические показатели пациентов. В группе, получавшей совместно тестостерон и сибутрамин, было отмечено клинически значимое снижение массы тела на 17,5% (р<0,005) против 11,3% в группе сибутрамина и против 2,8% в группе тестостерона (пример 1, табл. 1). При совместном применении тестостерона и сибутрамина ИМТ уменьшился на 12,8% (р<0,005), в группе сибутрамина на 7% и в группе, принимавшей тестостерон, практически не изменился. Более выраженное уменьшение объема талии на 16% (р<0,005) в группе тестостерон + сибутрамин против 10,4% (р<0,005) в группе монотерапии сибутрамином и против 4,7% в группе монотерапии тестостероном свидетельствует

- 5 028400 о том, что совместное променение тестостерона и сибутрамина обнаруживает значительный синергетический эффект в коррекции массы висцеральной жировой ткани (пример 1, табл. 1). Необходимо отметить, что незначительное уменьшение объема талии происходило практически у каждого пациента, находящегося на монотерапии тестостероном.

При анализе данных импедансометрии выявлено статистически значимое снижение процентного соотношения жировой ткани в группе тестостерон + сибутрамин на 11,5% (р<0,005), в то время как в группе сибутрамина снижение составляло 4,42%.

При оценке влияния совместной терапии на липидный спектр выявлена статистически достоверная и более выраженная по сравнению с группами тестостерона и сибутрамина положительная динамика снижения концентрации общего холестерина (на 12,5%; р<0,005), триглицеридов (на 15,61%; р<0,005) и ЛИНИ (на 14,0%; р<0,005) в группе тестостерон + сибутрамин.

Синергетический эффект комбинированной терапии сибутрамином и тестостероном на снижение массы тела также подтверждён в клинических исследованиях при использовании инъекционных форм тестостерона (примеры 2 и 3) и трансдермальных форм в виде пластыря и геля (примеры 4 и 5).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Влияние тестостерона и сибутрамина на снижение массы тела.

Влияние тестостерона и сибутрамина согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 1475 женщин и мужчин в возрасте 35-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 27-45 кг/м², из которых 9% имели признаки диабета II типа.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.

Исходные характеристики пациентов:

ИМТ 37,60 ± 6,76;

масса тела 108,9 ± 25,5 кг;

окружность талии 110,5 ± 15,4 см.

26,3% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,6%, другие сердечно-сосудистые заболевания 5,7%, сахарный диабет - 9%.

При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.

Эффективность препарата оценивалась по динамике массы тела и окружности талии.

Для контроля безопасности и влияния на сердечно-сосудистую систему совместного применения сибутрамина и тестостерона согласно изобретению регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений. Проводилась оценка лабораторных показателей в динамике (липидограмма плазмы крови; уровень глюкозы в плазме крови), регистрировалась частота возникновения и тип нежелательных явлений.

Препарат применялся в виде капсул, содержащих 5-30 мг сибутрамина и 10-200 мг тестостерона ундеканоата у мужчин и 5-30 мг сибутрамина и 2-80 мг тестостерона ундеканоата у женщин.

После 30-недельной терапии уменьшение окружности талии у мужчин составило в среднем 10,4%, у женщин -16%. Эти данные свидетельствуют о снижении количества висцерального жира.

Имелось также благоприятное изменение показателей липидограммы, снижение триглицеридов на 15,61%, ЛИНИ на 14% и общего холестерина на 12,5%.

Таким образом, в результате проведения клинических исследований с использованием заявленного способа были достигнуты значительные результаты в снижении массы тела, улучшение липидного состава крови и сердечно-сосудистой деятельности и, как следствие, профилактика заболеваний, связанных с ожирением.

В исследованиях было показан синергетический эффект относительно снижения веса, снижения побочных воздействий сибутрамина, причём было отмечено улучшение сердечно-сосудистой системы.

Частота возникновения побочных явлений при применении комбинации сибутрамина с тестостероном согласно изобретению составила 2,8%, что примерно в 10 раз ниже, чем при применении чистого сибутрамина.

Общее количество пациентов, имевших нежелательные явления при применении комбинации сибутрамина с тестостероном согласно изобретению, составило 1,8% из 1070 пациентов, из них у 10% пациентов были жалобы на сухость во рту, у 9% - на головную боль, у 8% - на нарушения сна. Как правило, эти явления были выражены в слабой степени, и уменьшались по мере продолжения приема препарата. При применении сибутрамина из 100 пациентов у 17,5% пациентов были жалобы на сухость во рту, у 30,3% - на головную боль, у 10,7% - на нарушения сна, у 2,6% - на тахикардию, у 4,3% - на депрессию.

- 6 028400

Частыми специфическими побочными эффектами тестостерона являются повышение уровня гематокрита, возникновение акне, увеличение жирности кожи, чувство напряжения в молочных железах. При применении комбинации сибутрамина с тестостероном согласно изобретению, эти явления также были выражены в слабой степени, и уменьшались по мере продолжения приема препарата.

Таким образом, способ согласно изобретению является эффективным и безопасным относительно снижения веса и позволяет пациентам с избыточным весом или ожирением достичь желаемых результатов без побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, а также предотвратить рецидив нарастания массы тела в последующем.

Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат и тестостерона ундеканоат, на контроль массы тела у женщин (М±т)*

Вещество (доза, мг/сут) перорально	Число пациентов	Уменьшение объёма талии %	Потеря в весе на 30-ую неделю исследований, %
Сибутрамина г/х (10)	60	10,4±0,43	11,3±0,5
тестостерона ундеканоат(50)	120	4,7±0,25	2,8±0,6
Тестостерона ундеканоат(2) Сибутрамина г/х (5)	65	12,8±0,33	15,2±0,41
Тестостерона ундеканоат(50) Сибутрамина г/х (10)	140	17,5±0,37	18,7±0,45
Тестостерона ундеканоат(80) Сибутрамина г/х (5)	290	17,9±0,21	19,2±0,3
Тестостерона ундеканоат (10) Сибутрамина г/х (15)	80	15,4±0,34	17,3±0,4

*М - среднее значение снижения веса; М - отклонение от среднего; р< 0.001;

η - число участников

Из данных, представленных в таблице, следует, что участники контрольной группы, кто принимал по отдельности 10 мг сибутрамина и 50 мг тестостерона, в течение 30 недель, похудели в среднем на 11,3±0,5% и 2,8±0,6% соответственно. Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую 10 мг сибутрамина и 50 мг тестостерона, уменьшился через 30 недель на 18,7±0,45%. Объём талии у тех, кто принимал композицию, содержащую 50 мг тестостерона и 10 мг сибутрамина, уменьшился приблизительно на 17,5±0,37%. Объём талии у участников контрольной группы, кто принимал по отдельности 10 мг сибутрамина и 50 мг тестостерона, в течение 30 недель, похудели в среднем на 10,4±0,43 и 4,7±0,25% соответственно.

Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции, содержащей тестостерона ундеканоат и сибутрамин, на снижение массы тела у мужчин (М±т)*.

Вещество (доза, мг/су г)	Снижение веса через 20 недель, %	Снижение веса через 30 недель, %
Сибутрамин (10) и= 50	8,2±0,4	11,4±0,2
Тестостерона ундеканоат (120) п= 60	2,1±0,52	2,7±0,55
Сибутрамин (5) п= 70	4,6±0,3	6,4±0,2
Тестостерона ундеканоат (200) п= 45	2,3±0,4	2,9±0,75
Тестостерона ундеканоат (120) Сибутрамин (10) п=70	11,7±0,4	16,4±0,3
Тестостерона ундеканоат (5) Сибутрамин (5) п=60	9, 9±0,12	13,2±0,29
Тестостерона ундеканоат (160) Сибутрамин (15) п=80	15, 9±0,35	16,2±0,25
Тестостерона ундеканоат (40) Сибутрамин (5) п=40	13, 5±0,25	14,9±0,42
Тестостерона ундеканоат (75) Сибутрамин (30) п= 50	14, 85±0,30	15,7±0,35
Тестостерон (100)	16, 9±0,12	18,2±0,29

- 7 028400

Сибутрамин (20) п=75
Тестостерон (200) Сибутрамин (15) п=60	17, 1+0,15	19,8+0,2
Тестостерон (200) Сибутрамин (5) п=20	15, 85+0,32	16,7+0,25

*М - среднее значение снижения веса; т - отклонение от среднего; р< 0.001;

η - число участников

Из данных, представленных в таблице, следует, что участники контрольной группы, кто принимал по отдельности 10 мг сибутрамина и 120 мг тестостерона, в течение 30 недель, похудели в среднем на 11,4±0,2% и 2,7±0,55% соответственно. Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую 10 мг сибутрамина и 120 мг тестостерона, уменьшился через 30 недель на 16,4±0,3%. Те, кто принимал композицию, содержащую 200 мг тестостерона и 5 мг сибутрамина, похудели приблизительно на 16,7±0,25%. Участники контрольной группы, кто принимал по отдельности 5 мг сибутрамина и 200 мг тестостерона, в течение 30 недель, похудели в среднем на 6,4±0,2 и 2,9±0,75% соответственно.

Вес участников группы, принимавшей 160 мг тестостерона и 15 мг сибутрамина, снизился через 30 недель на 16,2±0,25%. Те, кто принимал композицию, содержащую 200 мг тестостерона и 15 мг сибутрамина, похудели приблизительно на 19,8±0,2%.

Побочные эффекты были исследованы на здоровых добровольцах. В контрольной группе, принимавшей сибутрамин, наблюдались бессоница, сухой рот, головокружение. В отличие от контроля, при совместном использовании тестостерона и сибутрамина согласно изобретению при суточной дозе тестостерона от 2 до 200 мг и сибутрамина от 5 до 30 мг эти явления были выражены в слабой степени и уменьшались по мере продолжения приема препарата.

В контрольной группе, принимавшей сибутрамин, наблюдалось также увеличение как систолического, так и диастолического давления, и частоты сердечных сокращений. При дозе сибутрамина 30 мг приблизительно у 12% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное систолическое давление и приблизительно у 22% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное диастолическое давление; приблизительно у 9% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.

При использовании согласно изобретению тестостерона в дозах 2-200 мг и сибутрамина в дозах 530 мг незначительное повышение систолического давления наблюдалпсь в среднем у 4% пациентов и повышение диастолического давления крови наблюдалось у 7% пациентов; и у приблизительно 2% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.

Таким образом, в разультате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижении веса и побочных эффектов при использовании способа изобретения.

На основании исследований эффетивности и безопасности был идентифицирован предпочтительный клинический интервал доз от 10 до 150 мг/сутки тестостерона и 10-15 мг/сутки сибутрамина.

Пример 2.

Пациенты (180 мужчин), включенные в исследование, получали тестостерона ундеканоат 1000 мг в 4 мл масляного раствора в инъекцию в/м и 50 пациентов мужчин получали тестостерона ундеканоат 500 мг в 4 мл масляного раствора в инъекцию в/м. Продолжительность терапии в каждой группе составляла 30 недель по следующей схеме: всего 4 инъекции тестостерона ундеканоата - в начале исследования, затем 2 раза по одной инъекции с интервалом 6 недель и одна инъекция через 12 недель, на фоне сибутрамина в суточной дозе 15 мг.

В обеих группах, получавшей терапию тестостероном, было отмечено в среднем уменьшение окружности талии со 118 до 112 см, у некоторых (5,4%) до менее 96 см, снижение уровня холестерина с 5,4 до 5,2 ммоль/л, ЛПНП с 3,67 до 3,69; триглицеридов с 2 до 1,6; снижение массы тела с 110 до 109 кг; снижение ИМТ с 34,5 до 32,9. В группе, получавшей комбинированную терапию тестостероном и сибутрамином, было отмечено уменьшение окружности талии в среднем на 16 см, снижение массы тела в среднем на 17 кг; снижение ИМТ с 34,6 до 27,1.

Полученные результаты свидетельствуют о значительном синергетическом действии сибутрамина и тестостерона на снижение массы тела.

Пример 3.

150 мужчин, 40-65 лет, с уровнем тестостерона менее 12 нмоль/л и объёмом талии > 100 см, принимали в/м тестостерона пропионат в инъекциях в количестве 100 мг в неделю; женщины (50 пациентов с объёмом талии > 100 см) принимали пропионат каждые 7 дней при дозировке 50 мг в инъекцию при продолжительности приема 30 недель. Согласно существующим рекомендациям использовали сибутрамин в

- 8 028400 стандартной дозировке (15 мг/сутки). Уровень общего тестостерона у мужчин увеличился от 8.5 нмоль/л в начале терапии до около 17.5 нмоль/л после 30 недель терапии (р < 0.0001). Отмечено снижение общего холестерина (6.5 ± 0,9 1о 4.4 ± 0.35 ммоль/л), триглицеридов (4.1 ± 0.44 1о 2.0 ±0.15 ммоль/л) (р < 0.005). Также наблюдалось значительное снижение систолического и диастолического давления. В контрольной группе, принимавшей тестостерон, наблюдалось уменьшение окужности талии на 4,0 см и снижение массы тела на 2.5 ± 0.5 кг, однако снижение массы тела не являлось статистически значимым (р<0,1), что обусловлено анаболическим влиянием тестостерона на мышечную ткань. При этом объём талии уменьшился статистически значимо (р<0,001), что подтверждает эффективность тестостерона в отношении висцерального ожирения. Комбинированная терапия приводила к уменьшению окужности талии на 7.80 ± 0.2 см и снижению массы тела на 17, 6 кг (р<0,001).

Значительное синергетическое действие на снижение массы тела при комбинированной терапии сибутрамином и тестостероном наблюдалось при использовании инъекционных форм тестостерон энантата (30 пациентов мужчин получали 50 мг препарата в инъекцию еженедельно в/м) и ципионата (45 пациентов мужчин получали 100 мг препарата в инъекцию каждые 2 недели в/м). Комбинированная терапия в течение 30 недель приводила к уменьшению окружности талии на 8.4 ± 0.4 см и снижению массы тела на 16, 4 кг (р<0,001). При монотерапии сибутрамином в контрольной группе (40 пациентов мужчин) снижение массы тела составило в среднем 10,7 кг и окружность талии уменьшилась на 6,5 см.

Пример 4.

В условиях клиники исследовали эффект совместного применения сибутрамина и пластыря с тестостероном у пациентов женщин (85). Среднее содержание тестостерона в пластыре с акриловым адгезивом на безспиртовой подложке составляет 2,5 мг. Пластырь накладывали ежедневно в течение 20 недель. Сибутрамин принимали ежедневно в суточной дозе 15 мг. В группе, получавшей комбинированную терапию тестостероном и сибутрамином, было отмечено уменьшение окружности талии статистически значимо (р<0,001) в среднем на 14,9 ± 0.4 см и снижение массы тела на 16, 6 кг (р<0,001).

В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено уменьшение окружности талии в среднем на 3 см; снижение массы тела на 2 кг. В группе, получавшей терапию сибутрамином, было отмечено уменьшение окружности талии в среднем на 8,75 см; снижение массы тела в среднем на 9, 25 кг. Полученные результаты свидетельствуют о значительном синергетическом действии сибутрамина и тестостерона на снижение жировой массы тела.

Пример 5.

Пациенты женщины (70) применяли гелевую форму тестостерона в суточной дозе 2,5 мг/день тестостерона в течение 30 недель. Гель втирали в чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и ягодиц один раз в день.

Сибутрамин принимали ежедневно в суточной дозе 10 мг.

В группе, получавшей комбинированную терапию тестостероном и сибутрамином, было отмечено уменьшение окружности талии статистически значимо (р<0,001) в среднем на 15,5 ± 0.24 см и снижение массы тела на 17, 1 кг (р<0,001).

В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено уменьшение окружности талии в среднем на 1,5 см; снижение массы тела на 1,5 кг. В группе, получавшей терапию сибутрамином, было отмечено уменьшение окружности талии в среднем на 11,2 см; снижение массы тела в среднем на 12,7 кг. Полученные результаты свидетельствуют о значительном синергетическом действии сибутрамина и тестостерона на снижение массы тела.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ профилактики и лечения ожирения и избыточного веса и связанных с ними нарушений, включающий введение пациенту сибутрамина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 5-30 мг и тестостерона или его производных в количестве 2-200 мг ежедневно в течение 20-30 недель.
2. 2. Способ по п.1, заключающий в том, что пациенту вводят тестостерон или его производное в количестве 10-150 мг и сибутрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 10-15 мг ежедневно в течение 20-30 недель.
3. 3. Способ профилактики и лечения избыточного веса и ожирения и связанных с ними нарушений, включающий внутримышечное введение пациенту тестостерона ундеканоата в количестве 500-1000 мг однократно каждые 8-10 недель, или однократно в дозе 500-1000 мг с последующим введением через шесть и 12 недель; или внутримышечное введение тестостерон энантата или ципионата тестостерона в количестве 50-100 мг в неделю, или в количестве 100-400 мг каждые 2-3 недели; при ежедневном приёме сибутрамина в суточной дозе от 10 до 15 мг, причём пациентами являются мужчины.
4. 4. Способ профилактики и лечения избыточного веса и ожирения и связанных с ними нарушений, нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включающий внутримышечное введение тестостерон пропионата пациентам мужчинам в количестве 100-500 мг однократно каждые 5-7 дней, и пациентам женщинам при дозировке 10-50 мг однократно каждые 5-7 дней, при ежедневном приёме сибутрамина в суточной дозе от 10 до 15 мг при продолжительности приема 20-30 недель.

   - 9 028400
5. 5. Способ по пп.1-4, включающий применение трансдермальных форм тестостерона в виде пластыря, геля или крема.
6. 6. Способ по пп.1, 2 или 5, включающий аппликацию пластыря, геля или крема, содержащего тестостерон в количестве от 5 до 10 мг 1 раз в сутки.