JP2000327571A - 抗かゆみ組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 広範な原因に由来する種々の病的なかゆみに
対する、非特異的な抗かゆみ剤を提供すること。 【解決手段】 異性化リノール酸及び／又はその薬剤学
的に許容しうる塩を含むことを特徴とする、抗かゆみ外
用組成物及び内服用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗かゆみ外用組成
物及び抗かゆみ内服用組成物に関し、更に具体的には、
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳液、パ
ップ剤、硬膏剤及び絆創膏等の形態の抗かゆみ外用組成
物、並びに、軟カプセル剤その他の形態の抗かゆみ内服
用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】かゆみは、表皮の最外層で自覚される特
殊な感覚であるが、その発生する機序はよく知られてい
ない。かゆみは、弱い痛覚刺激などの、特定の刺激条件
下で生じる特殊な痛覚であるとも考えられており、かゆ
みを起こす強い刺激を持続的に与えると、痛みが誘発さ
れることが知られている。また、かゆみは皮膚の特定の
点（かゆみ点）でのみ感受され、これは痛点と一致する
とされている。しかしその一方、かゆみは、痛覚受容体
とは別の、これに隣接した掻痒受容体を介して感受され
るという可能性も指摘されている。かゆみが皮膚の表皮
の最外層でしか起こらないのに対し、痛覚は皮膚の深部
においても感受されるということ、並びに、痛みを起こ
さずに種々の強度のかゆみを発生させることができ、且
つかゆみを起こすことなく種々の強度の痛みを発生させ
られるということ等は、この可能性を支持している。

【０００３】病的なかゆみは、蕁麻疹等、接触性皮膚
炎、アトピー性皮膚炎等によく見られるほか、接触性老
人性皮膚掻痒症、透析患者の乾燥肌その他の皮膚疾患、
肝硬変、尿毒症、慢性腎不全、糖尿病、甲状腺機能亢
進、悪性リンパ腫その他の全身的疾患においても自覚さ
れる。

【０００４】病的なかゆみ誘発する種々の原因があると
考えられているものの、それらの原因は、未だ十分には
解明されていない。Ｉ型（即時型）アレルギーはかゆみ
誘発に至る代表的な反応であるが、Ｉ型アレルギーによ
れば、肥満細胞上のＩｇＥと抗原との反応によって肥満
細胞からヒスタミンが放出される。また、かゆみを伴な
う皮膚の損傷では皮内にヒスタミンが遊離されているこ
と、及び、ヒスタミンの皮内注射が激しいかゆみを誘発
することが知られている。これらのことから、かゆみの
主要な直接原因として肥満細胞からのヒスタミンの放出
が考えられている。

【０００５】かゆみの対症療法としては、抗ヒスタミン
剤が汎用されているほか、抗プラスミン剤、ＳＨ系製剤
（還元型グルタチオン）、チオ硫酸ナトリウム、ビタミ
ンＢ２等も用いられている。また、注射剤としてはヒス
タグロビン、ノイロトロピン等も用いられている。しか
しながら、病的な激しいかゆみを鎮める対症療法とし
て、これら従来の薬剤は必ずしも満足できるものでな
い。

【０００６】一方、米国特許第５，５８５，４００号
は、卵白アルブミンで感作したモルモットの気管を用い
た実験において、共役二重結合を有するリノール酸
（９、１１−オクタデカジエン酸及び１０，１２−オク
タデカジエン酸）を数週間にわたって摂取させた動物か
ら摘出した気管では、卵白アルブミンの添加による気管
の収縮が対照に比して抑制されたとの知見に基づき、共
役リノール酸の投与によるＩ型すなわちＩｇＥを介した
過敏症の抑制方法を請求している。しかしながら同時
に、同公報には、同実験においてヒスタミンの遊離に対
しては共役リノール酸の摂取による影響はなかった、と
いう結果も記載されている。

【０００７】共役リノール酸（本明細書において、「異
性化リノール酸」ともいう。）は、リノール酸の異性体
として牛肉、乳製品等に少量含有されていることが古く
より知られている。近年になってその多様な作用が明ら
かにされつつある。例えば、種々の癌細胞に対して共役
リノール酸に抗癌作用のあることが報告されている（Pa
riza, MW. et al., Garcinogenesis, 6: 591-593 (198
5), Ha, YL. et al., Carcinogenesis, 8: 1881-1887
(1987), Ha, YL. et al, Cancer Res., 50: 1097-1101
(1990), Pariza, MW. et al., Clin. Biol. Res., 347:
217-221 (1990),Ip, C. et al, Cancer Res., 51: 611
8-6124 (1991), Ip, C. et al., CancerRes., 54: 1212
-1215 (1994).）。上記の作用の他にも、例えば、米国
特許第５５５４６４６号には、共役リノール酸の摂取が
動物の体脂肪を選択的に減少させることが開示されてお
り、また特表平１０−５０８１８９号には、共役リノー
ル酸の摂取が動物の身体のタンパク質量を増加させるこ
とも開示されている。

【０００８】このように異性化リノール酸は様々な作用
を有するが、共役二重結合を含んだ脂肪酸であるため、
そのままの形で生体内に取り込まれているとは考えられ
ず、何らかの形に代謝されて取り込まれ、その代謝物が
又はその後の種々の代謝物の何れか若しくは複数が上記
の様々な作用を示していると考えられる。実際、異性化
リノール酸が癌の発生から転移までの全ての段階で阻害
活性を示すということから、異性化リノール酸が代謝に
よる酸化段階を経て何らかの活性物質に変化し、その活
性代謝物が抗癌作用をあらわしているとの仮説が立てら
れている（Pariza, MW. et al., Adv. Experim. Med. B
iol., 289: 269-272 (1991), Chin, SF.et al., J. Foo
d Compos. Anal., 5(3): 185-197 (1992).）。また、異
性化リノール酸分子の共役二重結合を介してエンドパー
オキサイドが生じ、これが代謝経路中で最終的にフラン
脂肪酸に変化して前述の種々の活性を示すのではないか
とも推測されている（Yurawecz, HP. et al., Lipids,
30: 595-598 (1995).）。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これら
多様な興味深い作用を有する異性化リノール酸について
研究をしていたところ、動物のかゆみが異性化リノール
酸を経口投与することによって緩和されるとの印象を得
た。先に述べた通り、米国特許第５，５８５，４００号
によって、異性化リノール酸の摂取は、ヒスタミン（か
ゆみの最大の原因物質と考えられている）の遊離を抑制
しないことが既に知られており、しかもかゆみに関する
何らかの効果を示差するような報告も何ら見られなかっ
たため、異性化リノール酸の経口投与がかゆみを抑制す
るというようなことは予想外であった。そこで、かゆみ
抑制効果の有無の評価を試み、異性化リノール酸の経口
投与が、確かに、動物に生じさせた異常なかゆみを顕著
に抑制すること、しかも経口投与終了後もかゆみの抑制
がある期間持続するという優れた効果を確認し、平成１
１年３月２９〜３１日に開催された日本薬学会第１１９
年会において、及び、事前に発行されたその講演要旨集
（発行日平成１１年３月５日）において発表した。

【００１０】一方、病的なかゆみにはその背後に全身的
要因が大きく関与している場合が少なくないものの、自
覚症状として見たときは、皮膚表面に限局された問題で
あり、自覚症状そのものの緩和ないし除去が最大の問題
である。またかゆみは必ずしも皮膚全面に生ずるわけで
はなく、通常はある領域に限って発生するから、他の、
かゆみを生じていない皮膚領域に対しては、抗かゆみ物
質が到達する必要がない。またかゆみの強さは部位によ
っても強弱があるため、それに応じて抗かゆみ物質の到
達を増減できた方が望ましい。

【００１１】この点で、もしも異性化リノール酸の局所
適用で効果が現れ得るなら、目的部位に限局して所望量
の異性化リノール酸を用いることができ、好都合であ
る。しかしながら、異性化リノール酸に関しては、経口
投与によって顕著な抗かゆみ効果を確認したものの、先
に述べた通り、経口投与された異性化リノール酸がその
ままの形で吸収されて、そのままの形で薬理作用を発揮
しているとは考えられておらず、消化管からの吸収過程
や肝臓等における代謝を受けて初めて活性物質となると
考えられている。従って、化合物自体に抗かゆみ効果が
ある抗ヒスタミン剤やサリチル酸メチル等とは異なり、
異性化リノール酸を直接皮膚に適用しても、必要な代謝
を経ることができないため抗かゆみ効果は発現しない筈
であると推定された。

【００１２】異性化リノール酸の持つ抗かゆみ効果に関
して更に研究を進める前提として、この推定の正しさを
確認するため、異性化リノール酸をマウスに塗布して抗
かゆみ効果の発現の有無を試験したところ、期待に反し
て、用量に関連してかゆみ抑制効果が認められた。すな
わち、かゆみの原因物質ヒスタミンを遊離させる薬物で
処理したマウスに生ずる皮膚のかゆみ（掻動作回数で他
覚的に評価）を、異性化リノール酸含有組成物の塗布が
明らかに抑制することが判明した。

【００１３】本発明の内服用組成物は、異性化リノール
酸の経口投与による上記知見に基づき、また本発明の外
用組成物は、上記塗布による知見及び更なる検討に基づ
いたものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、異性
化リノール酸及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を
含むことを特徴とする、抗かゆみ外用組成物を提供す
る。

【００１５】また本発明は、抗かゆみ外用組成物の製造
における抗かゆみ成分としての異性化リノール酸又はそ
の薬剤学的に許容し得る塩の使用をも提供する。

【００１６】また更に本発明は、異性化リノール酸及び
／又はその薬剤学的に許容しうる塩を含むことを特徴と
する、抗かゆみ内服用組成物を提供する。

【００１７】なおも更に本発明は、抗かゆみ内服用組成
物の製造における抗かゆみ成分としての異性化リノール
酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の使用をも提供す
る。

【００１８】本明細書において、「異性化リノール酸」
＝とは、９，１１−オクタデカジエン酸、１０，１２−
オクタデカジエン酸及びこれらの混合物を包含する。本
発明における主要成分である異性化リノール酸は、かゆ
みを引き起こす主体であるヒスタミンの放出以降の段階
でかゆみ抑制するよう作用するこため、本発明によって
得られる抗かゆみ外用組成物は、蕁麻疹、接触性皮膚
炎、アトピー性皮膚炎、接触性老人性皮膚掻痒症、透析
患者の乾燥肌その他種々の皮膚疾患、肝硬変、尿毒症、
慢性腎不全、糖尿病、甲状腺機能亢進、悪性リンパ腫そ
の他、特定の原因に限定されることなく、種々の原因に
よるかゆみの抑制に広く用いることができる。

【００１９】

【発明の実施の形態】異性化リノール酸の薬剤学的に許
容し得る塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩が好ましいものとして挙げられる
が、薬剤学的に許容し得るものである限り、必ずしもこ
れらの塩に限定されない。

【００２０】異性化リノール酸はもとより天然の食品成
分でもあり比較的無毒であるため、本発明の抗かゆみ外
用組成物中の濃度に明確な上限はないが、抗かゆみ外用
組成物中の異性化リノール酸の含量は、通常は、１０重
量％程度まであれば十分である。抑制を目的とするかゆ
みの程度にもより、また長期間皮膚に適用する場合には
少量でも効果が現れるため、本発明の抗かゆみ外用組成
物中の異性化リノール酸の濃度には明確な下限はない
が、通常の用途については、０．１重量％程度を下限と
みなしてよい。従って、通常は、本発明の抗かゆみ外用
組成物中の異性化リノール酸の濃度は０．１〜１０重量
％の範囲、より好ましくは、０．５〜５重量％、更に好
ましくは１〜３重量％であってよい。

【００２１】また現在「異性化リノール酸」として商業
的に入手できる製品は、９，１１−オクタデカジエン酸
及び１０，１２−オクタデカジエン酸の他に通常のリノ
ール酸や近隣の脂肪酸を不純物として含有したものが一
般的である。それら不純物が異性化リノール酸の作用を
妨害するとは認められないため、本発明の抗かゆみ外用
組成物に、本来の異性化リノール酸以外にそれら不純物
が含有されていても特に問題はない。

【００２２】本発明において、内服用抗かゆみ組成物の
形態としては、特に限定されず、異性化リノール酸を含
有する軟カプセル剤、異性化リノール酸を適宜の単体粉
末に担持させて得られる散剤やこれを収容した硬カプセ
ル剤、錠剤、液剤その他適宜の形態であって良い。これ
らのうち、軟カプセル剤は、処方化及び製造が簡便であ
るという点で特に好ましい。

【００２３】本発明において、抗かゆみ外用組成物は種
々の形態であってよい。すなわち、例えば、軟膏剤、ク
リーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳液、パップ剤、硬
膏剤、絆創膏等の形態とすることができる。それらは抗
かゆみを唯一の又は主たる目的とする組成物でなくて
も、例えば、通常の美顔パックの成分中に、かゆみ防止
のために含有させてたものであってもよく、絆創膏の粘
着剤層中に、かぶれによるかゆみを防止するために含ま
せてもよい。この場合、本発明の「抗かゆみ外用組成
物」とは、そのような絆創膏の粘着剤層をいう。また、
かゆみ防止効果のある他の成分、例えばマレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタ
ミン剤や、サリチル酸メチル、メントール等と異性化リ
ノール酸とを併用した組成物としてもよい。従って、従
来のかゆみ止めを目的としたゲル剤、ローション剤、硬
膏剤その他に異性化リノール酸を更に含有させたもので
あってもよい。

【００２４】また、皮膚にはエステラーゼが活性に存在
しており、これによりエステル類は皮膚内において酸と
アルコールとに加水分解されることが知られている。従
って、本発明において用いる異性化リノール酸は、必ず
しも遊離酸又はその塩の形を用いなくともよく、アルコ
ール類とのエステルの形としてもよい。この場合、アル
コール類としては、炭素数２〜５程度のものが好まし
く、そのようなアルコールの特に好ましい例としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３―ペンタ
ノールが挙げられる。異性化リノール酸とアルコール類
とのエステルは、このタイプの不飽和脂肪酸とアルコー
ル類とのエステルの合成のための慣用の方法に従って容
易に製造することができる。またエステルとしては、両
方のカルボン酸をエステル化しても、また一方のカルボ
ン酸のみのエステル化であってもよい。

【００２５】以下に、先ず、異性化リノール酸について
行った経口投与による抗かゆみ効果についての試験の結
果を、次いで、皮膚への塗布による抗かゆみ効果につい
ての試験の結果を示す。なお、使用した異性化リノール
酸（ＣＬＡ）はメイプロ社より入手のもの（製造 Natur
al Lipids社, Hovdebygda, Norway）である。

【００２６】＜薬理試験 １＞ COMPOUND 48/80による
マウスのかゆみに対する異性化リノール酸の経口投与に
よる抑制効果：１回投与試験 肥満細胞からの強力なヒスタミン遊離剤として汎用され
ている COMPOUND 48/80 (CAS NUMBER:94724-12-6: Sigm
a C2313)を用いて、マウスにかゆみを惹起し、これに対
する異性化リノール酸の経口投与の効果の有無を検討し
た。 （１）材料： 約12週齢の雄性 SPF ddY マウス17匹を
用いた。経口投与のためのＣＬＡは、0.5％ＣＭＣ（カ
ルボキシメチルセルロース）に懸濁させたものを用い
た。 （２）方法： 方法１： マウスの一部をＣＬＡ群（ｎ＝５）及び対照
群（ｎ＝４）に分け、ＣＬＡ群のマウスにＣＬＡ 200ｍ
ｇ／ｋｇを、対照群のマウスにはＣＬＡを含まない0.5
％ＣＭＣを、それぞれ経口投与し、１時間後、かゆみを
惹起させるために、これらのマウスにCOMPOUND 48/80
１ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、注射直後より、各マウスに
つき全身掻動作回数を20分間にわたってカウントして比
較した。なお、対照群のマウスについては、COMPOUND 4
8/80の皮下注射前にも全身掻動作回数を20分間にわたっ
てカウントし、「惹起前」の平常値とした。 方法２： 残りのマウスを、ＣＬＡ群（ｎ＝４）及び対
照群（ｎ＝４）に分け、ＣＬＡ群のマウスにＣＬＡ 200
ｍｇ／ｋｇを、対照群のマウスにはＣＬＡを含まない0.
5％ＣＭＣを、それぞれ経口投与し、24時間後、かゆみ
を惹起させるために、これらのマウスにCOMPOUND 48/80
１ｍｇ／ｋｇを皮下注射し、注射直後より、各マウス
につき全身掻動作回数を20分間にわたってカウントして
比較した。なお、対照群のマウスについては、COMPOUND
48/80の皮下注射前にも全身掻動作回数を20分間にわた
ってカウントし、「惹起前」の平常値とした。

【００２７】（３）結果： 方法１による結果は、図１
(a)に示した通りであり、COMPOUND 48/80 によるかゆみ
の惹起の１時間前にＣＬＡ投与を投与しても、全身掻動
作回数の抑制は見られず、ＣＬＡはかゆみを抑制してい
ない。これに対して、方法２による図１(b)に示した結
果から明らかな通り、COMPOUND 48/80 によるかゆみの
惹起の24時間前にＣＬＡを投与したときは、COMPOUND 4
8/80によって引き起こされる全身掻動作は顕著に抑制さ
れている。従って、COMPOUND 48/80によるかゆみの惹起
の24時間前のＣＬＡ投与が、かゆみの発生を抑制したこ
とが明らかである。投与から24時間を経過しても顕著な
効果が見られたことから、ＣＬＡの抗かゆみ作用は比較
的持続時間が長いと考えられる。ＣＬＡはヒスタミン遊
離には影響を与えないことが報告されているため（米国
特許第５，５８５，４００号）、ＣＬＡの抗かゆみ作用
は、他のメディエーター類の合成阻害又はレセプター拮
抗等によるものである可能性が考えられるが、現在のと
ころメカニズムは不明である。しかしながら、ヒスタミ
ンが種々の疾患によってもたらされるかゆみの最も直接
的な要因であることから、COMPOUND 48/80 によるかゆ
みに対する抑制効果は、特定の原因によるかゆみに限定
されることなく種々の疾患に起因するかゆみに対して有
効であると考えられる。なお、方法１で抑制効果が見ら
れなかったのは、ＣＬＡの吸収のための十分な時間が確
保されなかったためであろう。

【００２８】＜薬理試験 ２＞ COMPOUND 48/80による
マウスのかゆみに対する異性化リノール酸の抑制効果：
連続投与試験 （１）材料及び方法： ４週齢の雄性SPF ddYマウス13
匹を２群（ＣＬＡ投与群７匹、ＣＬＡ未処置群６匹）に
分けて用いた。経口投与のためのＣＬＡは、0.5％ＣＭ
Ｃに懸濁させたものを用いた。ＣＬＡ投与群にはＣＬＡ
100ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与を連続13回行い、ＣＬＡ
未処置群には0.5％ＣＭＣ 0.3ｍＬ／30ｇ／日の経口投
与を同様に連続13回行なった。ＣＬＡの最終投与の約６
時間後に、かゆみを惹起させるために、１ｍｇ／ｋｇの
COMPOUND 48/80 を各マウスに皮下注射し、注射直後よ
り、各マウスにつき全身掻動作回数を20分間にわたって
カウントし、両群の掻動作回数を比較した。更には、こ
れより10日間のＣＬＡウォッシュアウト期間の後、同量
の COMPOUND 48/80 を各マウスに再度皮下注射し、同様
に全身掻動作回数を20分間にわたってカウントして比較
した。

【００２９】（２）結果： 図２(a)は、ＣＬＡの最終
投与６時間後のCOMPOUND 48/80 による掻動作回数のカ
ウント結果を示す。図から明らかなように、ＣＬＡ未処
置群ではCOMPOUND 48/80投与後に掻動作回数が著しく増
加したのに対し、ＣＬＡ投与群では掻動作回数の増加は
遥かに小ｆさく、COMPOUND 48/80 によるかゆみがＣＬ
Ａ投与群で強力に抑制されていることが明らかである。
また、前記の薬理試験１との比較から、ＣＬＡの連続投
与は１回投与よりも更に顕著な抗かゆみ効果を示してお
り、連続投与によっても抗かゆみ効果は減弱せず逆に増
強していることが認められる。このことは、種々の疾患
に起因して生ずる長期間の持続的かゆみに対してＣＬＡ
が優れた治療剤となり得ることを示している。図２(b)
は、ＣＬＡ最終投与後10日間のウォッシュアウト期間を
挟んだ後の COMPOUND 48/80 による掻動作回数のカウン
ト結果を示しており、10日間のウォッシュアウト後も、
ＣＬＡ投与群ではＣＬＡ未処置群より掻動作回数が少な
い傾向が明らかである。このことはＣＬＡの抗かゆみ効
果が投与を止めてもかなりの期間持続すること、及び、
投与を中止してもリバウンドによるかゆみの増悪が起こ
らないことも示している。

【００３０】＜薬理試験 ３＞ ヒスタミンによるマウ
スの血圧低下に対するＣＬＡの効果 ＣＬＡの抗かゆみ作用のメカニズムの研究の一部とし
て、ヒスタミンによる血圧低下に対するＣＬＡの効果を
検討した。 （１）材料及び方法： ６週齢の雄性SPF ddYマウスを
用い、マウスを対照群（ｎ＝３）、ＣＬＡ−１時間前投
与群（ｎ＝３）、ＣＬＡ−24時間前投与群（ｎ＝３）、
塩酸ジフェンヒドラミン投与群（ｎ＝２）に分けて試験
に用いた。各群のマウスにヒスタミン10ｍｇ／ｋｇを静
注し、それに先立ち、ＣＬＡ−１時間前投与群及びＣＬ
Ａ−24時間前投与群にはＣＬＡ200ｍｇ／ｋｇをそれぞ
れ１時間前及び24時間前に経口投与し、塩酸ジフェンヒ
ドラミン投与群には塩酸ジフェンヒドラミン（Ｈ１レセ
プター拮抗薬）10ｍｇ／ｋｇを30分前に静脈内投与し
た。血圧測定は、BP−1030（室町機械）を用いて行なっ
た。

【００３１】（２）結果： 図３に結果を示す。縦軸は
ヒスタミン投与前のベースライン血圧との比較による血
圧の相対値を示し、横軸はヒスタミン投与後の時間
（分）を示す。対照群では、ヒスタミン投与により血圧
がベースラインの50％以下まで低下した（図中、−●
−）。この血圧低下は、塩酸ジフェンヒドラミンにより
ほぼ完全に抑制された（図中、−△−）。一方、ＣＬＡ
−１時間前投与群では血圧低下の抑制傾向が認められた
もののベースラインの約60％近くまで血圧低下がみられ
た（図中、−○−）。これに対し、ＣＬＡ−24時間前投
与群では、血圧低下の抑制は顕著であり、血圧はベース
ラインの約80％程度にまでしか低下しなかった（図中、
−▲−）。この結果から、ＣＬＡはヒスタミンＨ１拮抗
作用を有することが示唆されるが、そうであるとしても
その作用は典型的な抗ヒスタミン薬である塩酸ジフェン
ヒドラミンの１／20以下と弱いことが明らかである。そ
れでもなお先の試験結果よりＣＬＡ連続投与時に顕著な
抗かゆみ作用が見られていることから、ＣＬＡは、抗ヒ
スタミン作用以外の何らかの抗かゆみ機構で作用してい
る可能性が考えられる。

【００３２】＜薬理試験 ４＞ ＣＬＡの抗アナフィラ
キシー効果 血圧法により、ＣＬＡの抗アナフィラキシー効果の有無
につき検討した。 （１）材料および方法： ４週齢の雄性SPF ddYマウス
を試験に用いた。動物をＣＬＡ投与群（ｎ＝７）と未処
置群（ｎ＝７）とに分けて用いた。経口投与のためのＣ
ＬＡは、0.5％ＣＭＣに懸濁させたものを用いた。ＣＬ
Ａ投与群にはＣＬＡ 100ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与を連
続13回行い、ＣＬＡ未処置群には0.5％ＣＭＣ 0.3ｍＬ
／30ｇ／日の経口投与を同様に連続13回行なった。ＣＬ
Ａ／ＣＭＣ又はＣＭＣの投与開始５日後に、両群のマウ
スに卵白リゾチーム（ＨＥＬ）50μｇ／ＣＦＡ 25μＬ
＋生理食塩水 25μＬの混合物（ＣＦＡ＝完全フロイン
トアジュバント）を両群のマウスに腹腔内投与して感作
させた後、ＣＬＡ／ＣＭＣ又はＣＭＣの最終投与の24時
間後にＨＥＬ 1.0μｇ／生理食塩水30μＬを静脈内投与
し、アナフィラキシーを惹起させた。惹起後、15〜20分
における血圧低下値を指標として、両群のアナフィラキ
シーの程度を比較した。血圧測定には、BP−1030（室町
機械）を用いた。

【００３３】（２）結果： 結果を図４に示す。未処置
群ではアナフィラキシー惹起後の血圧はベースラインの
60％以下に低下したのに対して、ＣＬＡ投与群ではベー
スラインの約90％程度を維持していることから、ＣＬＡ
投与によりアナフィラキシーが抑制されていることは明
らかである。

【００３４】＜薬理試験 ５＞ アナフィラキシー惹起
マウスの血流に対するＣＬＡの効果 マウスにおけるアナフィラキシーによる血流低下を指標
として、ＣＬＡの効果を検討した。 （１）材料及び方法： ４週齢の雄性SPF ddYマウス14
匹を、ＣＬＡ投与群（ｎ＝７）及び対照群（ｎ＝７）に
分けて使用した。ＣＬＡ投与群には、0.5％のＣＭＣに
懸濁させたＣＬＡ 100ｍｇ／ｋｇ／日を14日間連続して
経口投与し、対照群には、0.5％ＣＭＣ 0.3ｍＬ／30ｇ
／日を同様に経口投与した。感作は、ＨＥＬ50μｇ／Ｃ
ＦＡ25μＬ＋生理食塩水25μＬの混合物を、ＣＬＡの最
終投与の９日前に腹腔内投与することにより行なった。
ＨＥＬによるチャレンジは、ＨＥＬ10μｇ／生理食塩水
30μＬを静脈内投与することにより行なった。チャレン
ジはＣＬＡの最終投与の24時間後に行い、惹起30分前よ
り血流測定部位（尾部）を37℃に加温し、惹起20分前よ
り平常値（ベースライン）の測定を開始し、惹起と同時
に血流の経時的変化を記録した。血流の測定には、非接
触型レーザー組織血流計オメガフロー（Neuroscence）
を用いた。

【００３５】（２）結果： 結果を図５に示す。対照群
では、ＨＥＬによるチャレンジ後の血流（実践で示し
た）はベースラインの約35％にまで低下したが、ＣＬＡ
投与群の血流（破線で示した）はベースラインの約75％
までの低下に止まった。

【００３６】＜薬理試験 ６＞ マウスのＩｇＥ抗体産
生に対するＣＬＡの効果 ＩｇＥの産生をＣＬＡが抑制するか否かを検討するた
め、ＰＣＡ反応を用いて以下の試験を行なった。 （１）材料及び方法： 薬理試験５で使用した各マウス
より血清を調製した。各血清の50μＬを11週齢の雄性Wi
star STラットに皮内注射し、48時間後、ＨＥＬ１ｍｇ
／0.5％エバンスブルーを0.5ｍＬ静脈内注射することに
よりチャレンジし、30分後、ラットの皮膚に生じた青班
の直径を測定した。 （２）結果： 表１及び２に示すように、各ＣＬＡ投与
群からの血清と対照群からの血清との間に、ＰＣＡ反応
陽性率及び青班の平均サイズの何れの点でも差は認めら
れなかった。このことは、ＣＬＡにＩｇＥ抗体産生抑制
作用はないことを示している。

【００３７】

【表１】

【００３８】＜薬理試験 ７＞ COMPOUND 48/80による
マウスのかゆみに対する異性化リノール酸含有組成物の
塗布による抑制効果：５日間塗布試験 COMPOUND 48/80を用いて、マウスにかゆみを惹起し、こ
れに対するＣＬＡ含有組成物の塗布の効果を検討した。 （１）材料： ５週齢の雄性 SPF ddY マウス25匹を用
いた。塗布のためのＣＬＡ含有組成物としては、ＣＬＡ
をマクロゴール200に溶解させて、溶液30μｌ中のＣＬ
Ａ量が、それぞれ0.625ｍｇ、1.25ｍｇ、2.5ｍｇ及び５
ｍｇとなるように調製したものを用いた。また、用いた
ＣＬＡは、異性化リノール酸としての純度が約75％のも
のであり、異性化リノール酸の内訳としては、シス−
９、トランス−１１−オクタデカジエン酸とトランス−
１０，シス−１２−オクタデカジエン酸とが、ほぼ等し
い割合で含有されている。残りの約25％の不純物は、通
常のリノール酸及び近隣の脂肪酸であり、それらは異性
化リノール酸の効果には直接の影響を及ぼさない。な
お、以下の試験において、ＣＬＡの濃度等の数値につい
ては純度換算しておらず、それらは用いたＣＬＡそのも
のの重量に基づく値である。 （２）方法： ５群のマウス（各ｎ＝５）のうち、各濃
度のＣＬＡ含有組成物群については各組成物の30μｌ／
日を首部分に５日間塗布し、対照群にはマグロゴール20
0の30μｌ／日を首部分に５日間塗布した。最終塗布の2
4時間後、対照群及びＣＬＡ含有組成物群につき、それ
ぞれ塗布部位にCOMPOUND 48/80 を３ｍｇ／ｋｇの量で
塗布部位に皮下投与し、その直後からの首部掻動作回数
を20分間にわたってカウントした。なお、対照群のマウ
スについては、COMPOUND 48/80の皮下注射前にも全身掻
動作回数を20分間にわたってカウントし、「惹起前」の
平常値とした。

【００３９】（３）結果： 結果を図６に示す。図より
明らかな通り、ＣＬＡ含有組成物投与群では、掻動作回
数の減少が認められ、対照〜2.5ｍｇ／日の範囲でで効
果に用量依存的な関係が明瞭に認められ、特に1.25ｍｇ
／日及び2.5ｍｇ／日群において効果は顕著であった。
従って、この試験条件においては、最適なＣＬＡ投与量
は1.25〜2.5ｍｇ／ｋｇ／日であり、組成物中の濃度と
しては、約４〜８重量％である。

【００４０】＜薬理試験 ８＞ COMPOUND 48/80による
マウスのかゆみに対する異性化リノール酸含有組成物の
塗布による抑制効果：１０日間塗布試験 COMPOUND 48/80を用いて、マウスにかゆみを惹起し、こ
れに対するＣＬＡ含有組成物の塗布の効果を検討した。 （１）材料： ５週齢の雄性 SPF ddY マウス25匹を用
いた。塗布のためのＣＬＡ含有組成物としては、ＣＬＡ
をマクロゴール200に溶解させて、溶液30μｌ中のＣＬ
Ａ量が、それぞれ0.625ｍｇ、1.25ｍｇ、2.5ｍｇ及び５
ｍｇとなるように調製したものを用いた。またＣＬＡと
しては、上記の薬理試験７で用いたのと同一組成のもの
を、やはり純度換算せずに用いた。 （２）方法： ５群のマウス（各ｎ＝５）のうち、各濃
度のＣＬＡ含有組成物群については、各組成物の30μｌ
／日を首部分に10日間塗布し、対照群にはマグロゴール
200の30μｌ／日を首部分に10日間塗布した。最終塗布
の24時間後、対照群及びＣＬＡ含有組成物群につき、そ
れぞれCOMPOUND 48/80 を３ｍｇ／ｋｇの量で塗布部位
に皮下投与し、その直後からの首部掻動作回数を20分間
にわたってカウントした。なお、対照群のマウスについ
ては、COMPOUND 48/80の皮下注射前にも全身掻動作回数
を20分間にわたってカウントし、「惹起前」の平常値と
した。 （３）結果： 結果を図７に示す。図より明らかな通
り、ＣＬＡ含有組成物投与群では、掻動作回数が全般的
に減少し、特に1.25ｍｇ／ｋｇ群において顕著であっ
た。すなわちこの結果から、ＣＬＡの10日間の塗布にお
いても、かゆみの抑制効果が、用量に関連する形で減少
したことが分かる。この試験条件においては、最適なＣ
ＬＡ投与量は1.25ｍｇ／ｋｇ／日であり、組成物中のＣ
ＬＡの濃度としては、約４重量％である。

【００４１】以上の試験結果より、異性化リノール酸
は、経口投与及び塗布の何れでも抗かゆみ効果を示すこ
とが明らかとなった。またＣＬＡは、抗体産生より後の
機構でアナフィラキシー及びかゆみを抑制していると考
えられる。ＣＬＡの抗かゆみメカニズムとして、肥満細
胞の脱顆粒抑制、ヒスタミンレセプター拮抗作用等が推
測はされるものの、ヒスタミン遊離に影響を与えないと
する報告もあり（米国特許第５，５８５，４００号）、
抗ヒスタミン効果は塩酸ジフェンヒドラミンの１／20以
下であることから、正しいメカニズムの解明は今後の課
題である。

【００４２】ＣＬＡの抗かゆみ効果について、連続塗布
による場合は、最適な濃度範囲が存在することが上記薬
理試験７及び８から窺われるが、上記試験でCOMPOUND 4
8/80により惹起される強度なかゆみを評価系に用いてい
るため、より穏やかなかゆみに対しては、より低投与量
で十分な効果を示すものと考えられる。また、遊離の異
性化リノール酸はカルボン酸由来の酸性を示すが、一部
を中和して酸性度を緩和することにより皮膚に対してマ
イルドなものとすることができる。エチルアルコール等
により異性化リノール酸の一部又は全部をエステル化し
ても同様である。エステルは酸に比して一般に皮膚透過
性に優れる一方、皮膚内にはエステラーぜー活性がある
ため、透過後に皮膚内で異性化リノール酸が復元される
ことになる。なお、抗かゆみ外用組成物中における異性
化リノール酸の濃度及び塗布の頻度／期間については、
臨床上かゆみの程度や体質などを考慮しつつ設定するこ
とができ、また、もとよりそうすべき事項である。

【００４３】以下、本発明の代表的実施例のいくつかを
掲げるが、本発明がこれらの実施例に限定されることは
意図しない。

【００４４】＜実施例１＞ 経口投与用組成物 次の処方に従い、常法により軟カプセル剤を製造する。 異性化リノール酸・・・・・・・・２５０ｍｇ軟カプセル基剤・・・・・・・・・・適量

【００４５】＜実施例２＞ 外用（皮膚用）組成物 次の処方に従って成分を混和し、常法により外用組成物
（軟膏剤）とする。 （処方） 異性化リノール酸・・・・・・・・・・・・５ｇマクロゴール４００・・・・・・・・・・９５ｇ 全量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ

【００４６】＜実施例３＞ 外用（皮膚用）組成物 次の処方に従って成分を混和し、常法により外用組成物
（軟膏剤）とする。 異性化リノール酸・・・・・・・・・・・・１ｇマクロゴール１５００・・・・・・・・・９９ｇ 全量・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ

【００４７】＜実施例４＞次の処方に従って成分を混和
し、常法により外用組成物（軟膏剤）とする。 異性化リノール酸・・・・・・・・・・・・・・５ｇ 白色ワセリン・・・・・・・・・・・・・・２４５ｇ ステアリルアルコール・・・・・・・・・・２００ｇ プロピレングリコール・・・・・・・・・・１２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60・・・・・４０ｇ モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・１０ｇ パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル・・・・・・・・・１ｇ精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１０００ｇ

【００４８】次の処方に従って成分を混和し、常法によ
り外用組成物（軟膏剤）とする。 異性化リノール酸・・・・・・・・・・・・・・５ｇ白色ワセリン・・・・・・・・・・・・・・・９９ｇ 全量・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ

【図面の簡単な説明】

【図１】 マウスのかゆみに対する異性化リノール酸の
単回経口投与による抑制効果を示すグラフ。

【図２】 マウスのかゆみに対する異性化リノール酸の
連続経口投与による抑制効果を示すグラフ。

【図３】 ヒスタミンによるマウスの血圧低下に対する
異性化リノール酸の効果を示すグラフ。

【図４】 異性化リノール酸の抗アナフィラキシー効果
を示すグラフ。

【図５】 アナフィラキシー惹起マウスの血流に対する
異性化リノール酸の効果を示すグラフ。

【図６】 マウスのかゆみに対する異性化リノール酸含
有組成物の５日間塗布による抑制効果を示すグラフ。

【図７】 マウスのかゆみに対する異性化リノール酸含
有組成物の10日間塗布による抑制効果を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｄ Ａ６１Ｋ 31/231 31/23 ６０１ (72)発明者 水谷 章子 大阪市中央区北久宝寺町１丁目３番６号 山本香料株式會社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA11 AA16 AA56 AA72 BB01 BB31 CC03 CC18 DD09 DD34 DD37 DD38 DD44 DD46 EE23 4C206 AA01 AA02 DA04 DB07 KA12 MA01 MA02 MA04 MA36 MA41 MA48 MA52 MA57 MA72 MA83 ZA89 ZC54

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】異性化リノール酸及び／又はその薬剤学的
   に許容しうる塩を含むことを特徴とする、抗かゆみ外用
   組成物。
2. 【請求項２】該抗かゆみ外用組成物中における異性化リ
   ノール酸及び／又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度
   が０．１〜１０重量％である、請求項１の抗かゆみ外用
   組成物。
3. 【請求項３】該薬剤学的に許容し得る塩が、異性化リノ
   ール酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である
   請求項１又は２の抗かゆみ外用組成物。
4. 【請求項４】軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル
   剤、乳液、パップ剤、硬膏剤又は絆創膏の形態である、
   請求項１ないし３の何れかの抗かゆみ外用組成物。
5. 【請求項５】抗かゆみ外用組成物の製造における抗かゆ
   み成分としての異性化リノール酸又はその薬剤学的に許
   容し得る塩の使用。
6. 【請求項６】該抗かゆみ外用組成物中における異性化リ
   ノール酸及び／又はその薬剤学的に許容し得る塩の濃度
   が０．１５〜１０重量％である、請求項５の使用。
7. 【請求項７】該薬剤学的に許容し得る塩が、異性化リノ
   ール酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である
   請求項５又は６の使用。
8. 【請求項８】該抗かゆみ外用組成物が軟膏剤、クリーム
   剤、ローション剤、ゲル剤、乳液、パップ剤、硬膏剤又
   は絆創膏の形態である、請求項５又は６の使用。
9. 【請求項９】該異性化リノール酸又はその薬剤学的に許
   容し得る塩に代えてその薬剤学的に許容し得るエステル
   を含有することを特徴とする、請求項１ないし４の何れ
   かの抗かゆみ外用組成物。
10. 【請求項１０】該エステルが、メタノール、エタノー
    ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
    ル、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノー
    ル、２−ペンタノール及び３―ペンタノールよりなる群
    より選ばれるアルコールとのエステルである、請求項８
    の抗かゆみ外用組成物
11. 【請求項１１】該異性化リノール酸又はその薬剤学的に
    許容し得る塩に代えてその薬剤学的に許容し得るエステ
    ルを使用するものである、請求項５の使用。
12. 【請求項１２】該エステルが、メタノール、エタノー
    ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
    ル、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノー
    ル、２−ペンタノール及び３―ペンタノールよりなる群
    より選ばれるアルコールとのエステルである、請求項１
    ０の使用。
13. 【請求項１３】異性化リノール酸を薬効成分として含有
    することを特徴とする、内服用抗かゆみ組成物。
14. 【請求項１４】軟カプセル剤の形態である、請求項１３
    の内服用抗かゆみ組成物。
15. 【請求項１５】抗かゆみ内服用組成物の製造における抗
    かゆみ成分としての異性化リノール酸又はその薬剤学的
    に許容し得る塩の使用。