WO2013062441A1 - Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения - Google Patents

Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения Download PDF

Info

Publication number
WO2013062441A1
WO2013062441A1 PCT/RU2012/000858 RU2012000858W WO2013062441A1 WO 2013062441 A1 WO2013062441 A1 WO 2013062441A1 RU 2012000858 W RU2012000858 W RU 2012000858W WO 2013062441 A1 WO2013062441 A1 WO 2013062441A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
atorvastatin
nicergoline
treatment
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000858
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2013062441A1 publication Critical patent/WO2013062441A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions and combinations for the treatment of cerebrovascular diseases.
  • Brain diseases are a leading cause of morbidity, mortality and disability. About 400-450 thousand cerebral strokes are registered annually in Russia, of which up to 200 thousand are fatal, and of the surviving patients, at least 80% remain disabled of varying severity [Gusev E.I., Gekht AB 2005].
  • Factors that contribute to the development of vascular diseases of the heart and brain are the conditions of modern life, primarily environmental imbalance, urbanization and acceleration of the vital rhythm, nervous tension, which leads to overstrain in labor processes, inadequate motor activity, an increase in the incidence of diabetes mellitus, features of modern nutrition, excessive alcohol consumption.
  • TNMK transient cerebrovascular accident
  • vasculitis for example, vasculitis, blood diseases.
  • ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm.
  • 10,305 patients with arterial hypertension, without coronary heart disease (CHD), while having at least 3 risk factors for CHD, in addition to arterial hypertension were randomized to receive 10 mg of atorvastatin (a lipid-lowering drug) or placebo . 90% did not have a history of cerebrovascular disease.
  • statins in patients with diabetes
  • the American Heart Association and the Council of the American Stroke Association issued recommendations in 2006, according to which, in order to reduce the risk of stroke, patients with sugar diabetes, especially in the presence of other risk factors for cardiovascular diseases, statin treatment should be prescribed along with close monitoring of arterial hypertension.
  • statins Unlike HPS and other statin studies, in which the primary goal was to assess the effect of statins on the incidence of clinically evident coronary artery disease and stroke was a secondary endpoint, the goal of the SPARCL study (Stroke Preventionby Aggressive Reductionin Cholesterol Levels) was to study the effect of intensive statin therapy on reduced risk of re-stroke.
  • atorvastatin significantly improves the clinical picture of circulatory disorders, including cerebral circulation.
  • Nicergoline - a derivative of the ergot alkaloid exhibits al-blocking effect.
  • the therapeutic efficacy of Nicergoline is formed by two main pharmacological properties: 1) - adrenergic blocking effect - decreased vascular resistance, increased arterial blood flow, improved blood supply to the brain and other tissues, and 2) increases the activity of noradrenergic, dopaminergic and acetylcholinergic systems and thus a direct effect on cerebral neurotransmitter systems.
  • Nicergoline affects cholinergic processes in the nervous tissue.
  • the weakening of cholinergic neuromediation is currently considered as a leading link in the development of age-related memory impairments, cognitive functions, and in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases of the brain.
  • Nicergoline increases the synthesis of acetylcholine by activating cholinacetyl transferase, increases the release of acetylcholine from presynaptic terminals, reduces the breakdown of acetylcholine by inhibiting acetylcholine esterase, and also normalizes the content of postsynaptic M-cholinergic receptors in the central nervous system.
  • Nicergoline stimulates the reuptake of glutamate and prevents the development of glutamate-mediated neurotoxic effects during hypoxia, has an anti-apoptotic effect, exhibits antioxidant effects, stimulates the formation of nerve growth factor, the so-called neurotrophic effect contributing preservation of cholinergic neurons, regulates the metabolism of calcium in the nervous tissue.
  • the nicotinic acid residue contained in the nicergoline molecule has a direct myotropic antispasmodic effect on the muscle membrane of resistive vessels, increases their permeability to glucose, and is most pronounced in relation to the vessels of the brain and limbs.
  • the objective of the invention is the creation of an effective pharmaceutical combination, improving the quality of life of patients, reducing the incidence of disability, expanding the arsenal of drugs with a complex effect in vascular disorders, identifying and establishing therapeutic efficacy of the combination.
  • a pharmaceutical composition that includes atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salt, nicergoline and excipients, which allow the preparation to be made in tablet form.
  • target additives used lactose, potato starch, microcrystalline cellulose, collidone and magnesium stearate in the following ratio of components, wt.%:
  • the new pharmaceutical composition may be in the form of a solid coated dosage form, preferably in the form of a tablet, but not necessarily.
  • the presence of the shell of the claimed composition gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, improves its appearance and organoleptic properties.
  • composition is proposed based on polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable dyes or the finished mixture of the brand "Orayuu II".
  • the claimed pharmaceutical composition can be made in the form of capsules.
  • the most common ways to obtain tablets are three technological schemes: with wet granulation, dry granulation and direct compression (Technology of dosage forms / Edited by Ivanova L.A. - M.: Medicine, 1991, v.2, p.142).
  • the purified rat aorta were fixed in a 10% buffered formalin solution. Then stained and planimetric. The degree of atherosclerotic lesion was determined in the aorta as a whole and in its three departments: the aortic arch, thoracic and abdominal.
  • the severity of atherosclerotic lesions was assessed by the percentage of the area of the zones of lipoidosis to the total area of the vessel or department.
  • mice were quarantined for 14 days.
  • Experimental atherosclerosis was induced by feeding the animals a 1% cholesterol diet for 14 weeks.
  • the diet included 100 g / day of atherogenic food, 60 g of standard compound feed.
  • the experimental group from the first day of the experiment against the background of atherogenic food received the oral combination “Atorvastatin (1 mg) + Nicergoline (1 mg)”.
  • Acute Circulatory Hypoxia Model Acute Circulatory Hypoxia Model
  • Circulatory hypoxia was modeled using gravitational overloads in the cranio-caudal direction.
  • the value of gravitational overloads was made so that the mortality of animals (male mice) in the control group was close to 50%.
  • the value of gravitational overloads was 18 g for 10 minutes.
  • the gradient of the rise and fall of loads was 0.30-0.33g per second [Methodical recommendations for the experimental study of drugs proposed for clinical study as antihypoxic drugs / Approved by the Federal Ministry of Health of the USSR 1 1. 04. 90, order N ° 7 - M., 1990. - 18 s].
  • the results of the studied drugs on the resistance of male mice to circulatory hypoxia are presented in table 2.
  • Nimodipine (INN) Nimotop TM was used as a vasodilator used in acute cerebrovascular disorders.
  • Table 6 presents the intervals of normal values of some vegetative indicators in white outbred rats (own research results):
  • the histological data of serial frontal sections of the brain of animals from the control groups showed that the parts of the brain supplied by the branches of the middle cerebral artery underwent the most pronounced pathological changes in the frontal and parietal parts of the cerebral cortex and were characterized by wrinkling and hyperchromia of neurons with initial tortuosity of the apical processes.
  • the average histological score in the Nimodipine group and combination was 1.7 ⁇ 0.18.
  • the claimed pharmaceutical combination is applicable as an effective drug for the correction of circulatory disorders in diseases of the cardiovascular system, including in violation cerebral circulation, which improves the quality of life of patients and reduce the incidence of disability.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности терапии нарушений мозгового кровообращения и касается фармацевтической комбинации, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах. Изобретение относится к области медицины, в частности неврологии, и может быть использовано в учреждениях практического здравоохранения при лечении больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, на этапах ранней и поздней реабилитации, а также последствий церебрального инсульта.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ИЗ АТОРВАСТАТИНА И НИЦЕРГОЛИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям для лечения нарушений мозгового кровообращения.
Предшествующий уровень техники
Нарушение мозгового кровообращения является важнейшей медико-социальной проблемой в нашей стране. Заболевания головного мозга - ведущая причина заболеваемости, смертности и инвалидности. В России ежегодно регистрируется около 400-450 тыс. мозговых инсультов, из которых до 200 тыс. заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами разной степени тяжести [Гусев Е.И., Гехт А.Б. 2005].
Факторы, которые способствуют развитию сосудистых заболеваний сердца и мозга являются условия современной жизни, прежде всего экологический дисбаланс, урбанизация и ускорение жизненного ритма, нервное напряжение, переходящее в перенапряжение в трудовых процессах, недостаточная двигательная активность, рост заболеваемости сахарного диабета, особенности современного питания, избыточное потребления алкоголя.
Все больше детей и молодых людей в Штатах попадают в число пострадавших от инсульта, частота инсультов среди лиц в возрасте 5 - 44 лет менее чем за 10 лет выросла примерно на треть. При этом у людей, переживших инсульт, обычно отмечалось повышенное давление, диабет и ожирение. По данным Американской кардиологической ассоциации, затраты на медицинское обслуживание больных с инсультом составляют 13,5 млрд. долларов в год.
Таким бразом, профилактика, лечение и реабилитация цереброваскулярной патологии, представляются не только медицинской задачей, но и медико-социальной, имеющей важное значение для государства и его экономики.
Основные причины ТНМК и инсультов (по Линдсей Доу, жур. «Лечащий врач» 9/1999):
1. ТНМК (транзитное нарушение мозгового кровообращения) /церебральный инфаркт:
- атеросклероз крупной артерии;
- кардиоэмболии; - атеросклероз мелких артерий;
- неустановленные (например, если присутствуют две и более возможные причины);
- прочие (например, васкулит, болезни крови).
2. Первичное внутримозговое кровоизлияние:
- гипертензия (как правило, в базальных ганглиях, мосту и мозжечке);
- аневризма;
- порок развития сосудов;
- церебральная амилоидная ангиопатия;
- нарушения в системе коагуляции.
Проанализировав 26 исследований статинов (всего 95 ООО пациентов), можно сделать вывод, что риск развития инсульта при их назначении снижается с 3,4% до 2,7% [Amarenco.P, LabreucheJ, Lavallee.P, Touboul.P: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: Systematic review and up-to-datemeta-analysis. Stroke 2004;35:2902-2909.]. В большей своей части, это обусловлено снижением риска, т.н. «нефатальных инсультов» с 2,7% до 2, 1%. Обзорный анализ включал результаты Heart Protection Study, гдеоценивались результаты эффективности статинов при вторичной профилактике [Heart Protection Study Collaborative Group: Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.]. Это исследование выявило миопатию у одного дополнительного пациентана 10 000 пролеченных пациентов в год [Heart Protection Study Collaborative Group :Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.].
Первым исследованием, показавшим достоверное снижение частоты инсульта при применении статинов у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), стало ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm). В данном исследовании 10 305 пациентов с артериальной гипертензией, без ишемической болезни сердца (ИБС), в то же время с наличием не менее 3- х факторов риска ИБС, помимо артериальной гипертензии, были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина (гиполипидемическое средство) или плацебо. У 90% не выявлено цереброваскулярного заболевания в анамнезе. Применение аторвастатина в дозе 10 мг приводило к снижению уровня холестерина ЛПНП на 29% по сравнению с плацебо (от 3,4 ммоль/л [131 мг/дл] до 2,3 ммоль/л [89 мг/дл]) и ассоциировалось со снижением на 27% частоты фатального или нефатального инсульта (95% ДИ 4-44; р = 0,024). Известно, что сахарный диабет является выраженной причиной риска инсульта. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 больных с сахарным диабетом, как минимум одним фактором риска сердечно-сосудистого заболевания, и без наличия кардиоваску-лярной патологии или инсульта в анамнезе были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина или плацебо. Развитие фатального или нефатального инсульта наблюдалось у 21 пациента в группе аторвастатина по сравнению с 39 в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска инсульта на 48% (95% ДИ 1 1 -69; р = 0,016). Средняя разница в концентрации холестерина ЛПНП между группами составляла 1 ,2 ммоль/л (46 мг/дл). На данных результатов предыдущих исследований можно было бы предположить, что такая разница будет соответствовать снижению риска инсульта приблизительно на 25%, однако показатель снижения риска в исследовании CARDS оказался почти в два раза выше, хотя 95% ДИ и включал значение 25%. В связи с четко продемонстрированной пользой применения статинов у пациентов с сахарным диабетом Американская ассоциация сердца и Совет при Американской ассоциации инсульта в 2006 г. издали рекомендации, согласно которым с целью снижения риска инсульта пациентам с сахарным диабетом, особенно при наличии и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, следует назначать лечение статинами наряду с тщательным контролем артериальной гипертензии.
В отличие от HPS и других исследований по изучению статинов, в которых первичной целью являлась оценка влияния статинов на частоту клинически проявляющейся ИБС, а инсульт был вторичной конечной точкой, задачей исследования SPARCL (Stroke Preventionby Aggressive Reductionin Cholesterol Levels) стало изучение влияния интенсивной терапии статинами на снижение риска повторного инсульта.
Таким образом, можно сделать вывод, что применение аторвастатина значительно улучшает клиническую картину нарушения кровообращения, в том числе и мозгового кровообращения.
Ницерголин - производное вещество от алкалоида спорыньи, проявляет al-адреноблокирующее действие. Терапевтическая эффективность Ницерголина ормируется двумя основными фармакологическими свойствами: 1) - адреноблокирующее действие - снижение сосудистого сопротивления, увеличение артериального кровотока, улучшение кровоснабжения головного мозга и других тканей и 2) увеличивает активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической систем и таким образом ,прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы.
В действии ницерголина важными являются его нейромедиаторные эффекты. Ницерголин влияет на холинергические процессы в нервной ткани. Ослабление холинергической нейромедиации рассматривается в настоящее время как ведущее звено в развитии возрастных нарушений памяти, когнитивных функций, в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний головного мозга. Ницерголин повышает синтез ацетилхолина путем активации холинацетилтрансферазы, повышает высвобождение ацетилхолина из пресинаптическихтерминалей, уменьшает распад ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолин-эстеразы, также нормализует содержание постсинаптических М- холинорецепторов в центральной нервной системе. Ницерголин стимулирует обратный захват глутамата и препятствует развитию опосредованных глутаматом нейротоксических эффектов при гипоксии, оказывает антиапоптозное действие, проявляет антиоксидантные эффекты, стимулирует образование фактора роста нервов, т.н. нейротрофическое действие, способствующего сохранности холинергических нейронов, регулирует обмен кальция в нервной ткани.
Содержащийся в составе молекулы ницерголина остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на мышечную оболочку резистивных сосудов, повышает их проницаемость для глюкозы, при этом наиболее ярко проявляется в отношении сосудов головного мозга и конечностей.
Раскрытие изобретения
Изучив собственный клинический опыт, опыт коллег и литературные источники, авторами было сделано предположение, что у специалистов, имеющих дело с нарушениями мозгового кровообращения, отсутствует лекарственное средство, которое бы заключало в себе одновременно несколько свойств, которые по предположению авторов, могут не только дополнять друг друга в своем терапевтическом эффекте, но и быть безопасными в применении, а также, взаимно потенцировать разнонаправленное терапевтическое действие каждого, приводя к выраженному положительному клиническому результату, при конкретной патологической ситуации. Задачей данного изобретения является создание эффективной фармацевтической комбинации, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение арсенала лекарственных средств, обладающих комплексным действием при сосудистых нарушениях, выявление и установление терапевтической эффективности комбинации.
Для решения данной задачи была разработана фармацевтическая композиция, включающая в себя аторвастатин и его фармацевтически приемлемую соль, ницерголин и вспомогательные вещества, которые позволяют изготавливать средство в форме таблетки.
В качестве целевых добавок использована лактоза, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, коллидон и стеарат магния при следующем соотношении компонентов, масс.%:
Аторвастатин 2,0 - 5,5
Ницерголин 2,0 - 5,5
Лактоза 47,0 - 51 ,5
Крахмал картофельный 14,0 - 15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 - 23,5
Коллидон 450 - 4,5
Стеарат магния 0,5 -2,5 Таким образом, авторы смогли получить пример фармацевтической композиции, обладающей хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования. При этом таблетки обладают свойствами, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство, а именно, имеют товарный вид, обладают достаточной прочностью и распадаемостью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов.
Новый фармацевтический состав может быть выполнен в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки, но не обязательно. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает её внешний вид и органолептические свойства.
В качестве оболочки предлагается композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Ораёгу II».
Также заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена и в виде капсул. Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм/Под редакцией Ивановой Л. А. - М. : Медицина, 1991 , т.2, с.142).
Лучший пример осуществления изобретения
С целью подтверждения или опровержения предполагаемых концепций авторами был проведен ряд экспериментов.
Опыт 1. Определение выраженности липоидоза аорты
Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 гг. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%- ой холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма и 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1мг) + Ницерголин (1мг)». Контрольная группа А получала только атерогенный корм, контрольная группа Б состояла из интактных животных. Было проведено две серии опытов. Проводили эвтаназию животных путем передозировки местного анестетика новокаина. Перед этим животные голодали 18 часов.
Очищенные аорты крыс фиксировали в 10% растворе забуференного формалина. Далее окрашивали и проводили планиметрию. Степень атеросклеротического поражения определяли в аорте в целом и в трех её отделах: дуге аорты, грудном и брюшном.
Выраженность атеросклеротического поражения оценивали процентным отношением площади зон липоидоза к общей площади сосуда или отдела.
Статистическое сравнение данных проводили при помощи двух выборочного t-теста Стьюдента с различными дисперсиями.
Результаты исследования:
Средний процент поражения в группе крыс, получавших только холестерин, составлял 27.6±3.9%, а в группе крыс, получавших исследуемую субстанцию - 18.9±5.8 %. Достоверное уменьшение атеросклеротического поражения на 37 % наблюдалось в дуге аорты. Таблица 1.
Figure imgf000014_0001
Опыт 2. Оценка терапевтической эффективности
Исследование проведено на половозрелых мышах и половозрелых крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 200-220 гг, выращенных в питомнике РАН «Рапполово».
До эксперимента животных подвергали 14-ти дневному карантину. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%-ной холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма, 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1 мг) + Ницерголин (1мг)». Контрольная группа А состояла из интактных животных (п=1 1), контрольная группа Б (п=10) получала только атерогенную диету. Модель острой циркуляторной гипоксии
(гравитационные перегрузки). Продольные гравитационные перегрузки, создаваемые центрифугой, приводят к нарушению кровообращения головного мозга, характер которых зависит от величины, продолжительности и вектора радиальных ускорений. При кранио-каудальном векторе ускорений или т.н. положительное радиальное ускорение, происходит перемещение крови в каудальном направлении, что приводит к ишемии в мозговой ткани, как результат падения артериального давления в сосудистом бассейне головного мозга.
Циркуляторную гипоксию моделировали с помощью гравитационных перегрузок в кранио-каудальном направлении. Значение гравитационных перегрузок составлялось так, чтобы смертность животных (мышей- самцов) в контрольной группе приближалась к 50%. Значение гравитационных перегрузок равнялось 18 g в течение 10 минут. Градиент нарастания и падения нагрузок составил 0,30-0,33g в секунду [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаем- ых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Одобрены ФК МЗ СССР 1 1. 04. 90 г., приказ N°7 - М., 1990. - 18 с]. Результаты изучаемых препаратов на устойчивость мышей самцов к циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки) представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Figure imgf000016_0001
Примечание: * - р<0.05 по отношению к контролю
Представленные данные в таблице, показывают, что введение исследуемой комбинации привело к увеличению выживаемости животных по сравнению с контрольными группами животных, что свидетельствует о наличии терапевтической активности в условиях индуцированной ишемиисосудов головного мозга, вызванной гравитационными перегрузками, на фоне искусственного атеросклеротического процесса.
После этого была проверена гипотеза о возможности, снижение эффективной дозировки входящих в комбинацию терапевтических агентов. Изучение проходило путем титрования доз. При этом, исследуемые группы животные были меньше, количество животных в группе составляло 4. Таблица 3.
Figure imgf000017_0001
Опыт 3. Изучение терапевтических эффектов при остром нарушении кровообращения изучаемой комбинации в условиях локальной ишемии головного мозга у крыс, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий на фоне искусственного атеросклеротического процесса.
Эксперименты выполнены на крысах, которым моделировали локальную ишемию, путем тотальной перевязки сонных артерий. Каждая группа включала по 9 выживших после операции животных. В качестве позитивного контроля использовали Нимодипин (МНН) «Нимотоп»™, как вазодилатор применяющийся при острых нарушениях мозгового кровоборащения.
В каждой группе, после начала введения изучаемых растворов, погибло еще по 1 крысе. В контрольной группе интактных животных, гибель животного наступила в пределах 1 - 2-х минут. В группе лечения Нимодипин животное погибло по прошествии 1-го часа после начала терапии, в группе, получавшей комбинированный препарат - через 2 часа после окончания терапии.
Одним из распространённых очаговых неврологических симптомов, свидетельствующих об острой ишемии мозга, является наличие развитие птоза. Из таблицы 4 видно, что у животных, которым было смоделирована острая локальная ишемия и не получавших лечения, развился птоз одного из глаз в 75% случаев, использование изучаемой комбинации привело к достоверному снижению процента животных с подобным нарушением.
Таблица 4.
Figure imgf000018_0001
Примечание: * - р<0.05 по отношению к контролю Продолжение Таблицы 4.
Данные неврологических тестов в баллах
Figure imgf000019_0001
Таблица 5. Вегетативные показатели. Изменение показателей дыхательной системы и ректальной температуры у крыс
Экспериментальные группы Частота Ректальная дыхания, температура в мин"1 (М±т, °С) М±т
Контроль 85.6±12.6 37.8±0.3
(интактные животные)
Контроль 79.9±9.5 36. .2
(атерогенная диета)
Нимодипин (МНН) 99.6±4.9* 36.7±0.1 * «Нимотоп»™
Аторвастатин 97.6±5.1 * 36.9±0.4*
Аторвастатин+Ницерголин 1 10.7±5.7* 37.4±0.1 * Примечание: * - p<0.05 по отношению к контролю
У животных, получавших комбинацию, вегетативные показатели, такие как частота дыхательных движений и температура тела были достоверно выше, чем у крыс из группы контроля. Это характеризует восстановление систем терморегуляции и дыхания (уровень показателей, при этом, не выходил за пределы обобщенного контроля нормы и данных собственных исследований). При этом в группе Нимодипина (МНН) и Аторвастатина, изменения регистрируемых данных носили промежуточный характер.
В таблице 6 представлены интервалы нормальных величин некоторых вегетативных показателей у белых беспородных крыс (собственные результаты исследования):
Таблица 6.
95 %
доверительный
Среднее интервал
Показатель значение, истинного Количество
X среднего животных значения
М=х± t93*mx
Т, °С 37,4 37,3-37,5 215
ЧД, мин '' 1 15 1 1 1-1 19 197 Как следует из представленных в таблице 7 данных, у животных с ишемией мозга, наблюдалось резкое снижение двигатательной и исследовательской активности. Введение и Нимодипина и изучаемой комбинации привело к изменению поведения крыс в условиях «открытого поля» в сторону активации по сравнению с животными, не получавшими лечения. У крыс наблюдали нормализацию длительности латентного периода выхода в центр поля и числа заглядываний в норки.
Гистологическое данные серийных фронтальных срезов головного мозга животных контрольных групп показали, что отделы головного мозга, кровоснабжаемые ветвями средней мозговой артерией, подверглись наиболее выраженным патологическим изменениям во фронтальном и париетальном отделе церебральной коры и характеризовались сморщиванием и гиперхромией нейронов с начальной извитостью апикальных отростков.
Дифференцировать ядерно-цитоплазматический комплекс было невозможно. Изменения носили массовый характер с включением всех нервных клеток I, II и III слоев. При этом в подкорковых узлах (хвостатое ядро, наружная треть бледного шара) имелись относительно не выраженные изменения, выражающиеся хроматолизом, и вакуолизацией цитоплазмы некоторых нейрональных клеток. В клетках фиксировался выраженный оттек.
Имеются единичные случаи невроофагии. Средний гистологический бал был равен 2,6 ± 0,3.
Применение комбинации рефератного препарата и комбинации оказывало благоприятное действие в отношении структур головного мозга. Так, например, во фронтальных, париетальных отделах коры головного мозга гиперхромное сморщивание наблюдается лишь со стороны пирамид-ных клеток III слоя. Нейроны хвостатого ядра характеризовались, всего лишь слабыми изменениями.
Средний гистологический бал в группе Нимодипина и комбинации составил 1 ,7 ± 0,18.
Также было установлено, что добавление в заявленную комбинацию Гидрохлортиазида в размере 0,5 мг - 1,5 мг, улучшало неврологические тесты и гистологические данные.
Промышленная применимость Заявляемая фармацевтическая комбинация применима в качестве эффективного лекарственного средства для коррекции нарушений кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе при нарушении мозгового кровообращения, позволяющего повысить качество жизни больных и снизить частоту инвалидизации.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для коррекции нарушений кровообращения при заболеваниях сердечно-
5 сосудистой системы, характеризующаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.
2. Фармацевтическая композиция по п.1 отличающаяся тем, ю что в качестве целевых добавок, содержит лактозу, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, коллидон, стеарат магния при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Аторвастатин 2,0 - 5,5
Ницерголин 2,0 - 5,5
Лактоза 47,0 - 51 ,5
Картофельный крахмал 14,0 - 15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 - 23,5
Коллидон 4,0 - 4,5
Стеарат магния 0,5 -2,5
3. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся 15 тем, что млекопитающим является человек.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 , отличающаяся тем, что дополнительно содержит терапевтически эффективное количество гидрохлортиазида.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся 5 тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток, покрытых оболочкой.
ю 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».
8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся 15 тем, что она выполнена в виде капсул.
PCT/RU2012/000858 2011-10-27 2012-10-23 Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения WO2013062441A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011143392 2011-10-27
RU2011143392/15A RU2481124C1 (ru) 2011-10-27 2011-10-27 Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013062441A1 true WO2013062441A1 (ru) 2013-05-02

Family

ID=48168143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000858 WO2013062441A1 (ru) 2011-10-27 2012-10-23 Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2481124C1 (ru)
WO (1) WO2013062441A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111904938A (zh) * 2020-05-15 2020-11-10 山东方明药业集团股份有限公司 一种尼麦角林片剂的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011260A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
WO2009092601A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
EA015226B1 (ru) * 2005-11-23 2011-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гетероциклические сетр ингибиторы

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008139377A (ru) * 2008-10-06 2010-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "ИТЭРА" (RU) Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011260A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
EA015226B1 (ru) * 2005-11-23 2011-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гетероциклические сетр ингибиторы
WO2009092601A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Nitsergolin (Nicergoline): instruktsiia, primenenie i formula Spravochnik lekarstv RLS", 2003, Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet.ru/mnnindexid_I184.htm> [retrieved on 20130129] *
"Single statin dose improves coronary circulation", AM J CARDIOL, vol. 96, 2005, pages 89 - 91, Retrieved from the Internet <URL:http://www.cvspectrum.org/cms/templates/artcle.aspx?articleid=5151&zoneid=1> [retrieved on 20120531] *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111904938A (zh) * 2020-05-15 2020-11-10 山东方明药业集团股份有限公司 一种尼麦角林片剂的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2481124C1 (ru) 2013-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080181942A1 (en) Delta-9-THC compositions and methods for treating symptoms associated with multiple sclerosis
US10028991B2 (en) Composition, and method of using the composition, effective for minimizing the harmful effects associated with individuals suffering from alcohol intoxication
US9815827B2 (en) Agent for treatment of schizophrenia
US20160256449A1 (en) H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer&#39;s disease
KR20120050473A (ko) 탈수초성 질환 및 다른 신경계 질환을 앓는 환자에서 신경-인지 및/또는 신경-정신 손상을 개선하기 위한 4-아미노피리딘의 용도
KR20150038072A (ko) 라퀴니모드와 팜프리딘의 병용물에 의한 다발성 경화증의 치료
JP3464012B2 (ja) 精神症候治療剤
TW200815012A (en) Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an AA1RA
Ciccone Geriatric pharmacology
RU2327448C1 (ru) Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов
KR20140091522A (ko) 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도
JP5106809B2 (ja) ラクトフェリンを含有する医薬組成物ならびに加工食品
RU2481124C1 (ru) Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
US20190224208A1 (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
TWI289060B (en) Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients
WO2023000247A1 (zh) α-细辛脑在制备预防或治疗出血性脑卒中药物中的应用
WO2023192372A1 (en) Methods of treating sjögren-larssen syndrome
WO2021101409A2 (ru) Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты)
CN107648240A (zh) 一种抗高血压药物复方制剂
JP2024510021A (ja) タシピミジン製剤およびその使用
WO2020070618A1 (en) Compound (8ar,12as,13as)-5,8,8a,9,10,11,12,12a,13,13a- decaidro-3-methoxy-12-(ethylsulphonyl)-6h- isochino [2,1-g] [1,6] naftiridine for use in the treatment of psychoses
Lambert Management of significant side effects and physical illness
JP2005112835A (ja) 高血圧治療用の新規医薬組成物並びに加工食品の製法
US20130267533A1 (en) 5ht1a agonists for treatment of high cholesterol

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12844558

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12844558

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1