WO2021101409A2 - Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты) - Google Patents

Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2021101409A2
WO2021101409A2 PCT/RU2020/000624 RU2020000624W WO2021101409A2 WO 2021101409 A2 WO2021101409 A2 WO 2021101409A2 RU 2020000624 W RU2020000624 W RU 2020000624W WO 2021101409 A2 WO2021101409 A2 WO 2021101409A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
triazino
morpholinoethylthio
indole
motion sickness
dihydrochloride monohydrate
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000624
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2021101409A3 (ru
Inventor
Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ
Виктор Иванович ГЕРАСИМОВ
Лев Александрович ГЛАЗНИКОВ
Александр Леонидович ПАСТУШЕНКОВ
Original Assignee
Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ
Виктор Иванович ГЕРАСИМОВ
Лев Александрович ГЛАЗНИКОВ
Александр Леонидович ПАСТУШЕНКОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ, Виктор Иванович ГЕРАСИМОВ, Лев Александрович ГЛАЗНИКОВ, Александр Леонидович ПАСТУШЕНКОВ filed Critical Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ
Publication of WO2021101409A2 publication Critical patent/WO2021101409A2/ru
Publication of WO2021101409A3 publication Critical patent/WO2021101409A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to methods for the prevention and treatment of motion sickness.
  • hyperlactacidemia is manifested in persons susceptible to motion sickness, which indicates a decrease in the intensity of the aerobic oxidation process and an increase in the anaerobic pathway of energy release, which ultimately indicates a decrease in the level of Po 2 in tissues and organs (Vladimirov G.E. and Panteleeva N. S., 1965, etc.).
  • statokinetic loads would create conditions for the expansion of both aerobic and anaerobic oxidation in various structures of the brain, as well as the vestibular apparatus, the elimination of the state of hypoxia and the rapid removal of heated toxins, which would ultimately provide optimal functioning, and hence the stabilization of various functional indicators that provide bioenergetics of the cell and homeostasis of the body as a whole.
  • the optimal level of IOC which ensures the stable functioning of the CVS in case of vestibular stimuli, as well as the optimal level of functioning of the vestibular apparatus under the influence of Coriolis accelerations, is its increase by 16-20% above the initial level.
  • the IOC returns to this level in persons resistant to the effects of Coriolis accelerations and does not decrease with continued irritation of the vestibular apparatus.
  • the IOC is maintained in individuals with varying degrees of resistance to motion sickness until the clinical symptoms of motion sickness completely disappear.
  • the use of antihypoxants promoted the optimal activity of the cardiovascular system: for the growth of the IOC and for the heart to perform a certain amount of work, there was always an optimal combination of the SV dynamics and heart rate.
  • the increase in the IOC level occurred equally both due to a moderate increase in the frequency of cardiac seduction, and an increase or preservation at the initial level, but without a decrease (as it happened during the background examination) of the SV indicator.
  • Behmitil showed the greatest efficiency here, with the use of which there was a uniform and synchronous change in the SV and pulse, which ensured a smooth and rational dynamics of the IOC.
  • boemitil significantly reduces the severity of the nystagmus reaction, contributes to a significant decrease in the asymmetry between the parameters obtained when both labyrinths are irritated.
  • the elimination of the asymmetry of the parameters of the nystagmus reaction against the background of antihypoxants occurs, firstly, due to their central mechanisms of action, ie. improving the function of the cerebral cortex, which, as you know, has a regulating and inhibitory effect on the nystagmus reaction (Khilov K.L., 1969; Vasiliev A.I., 1970, and others); secondly, due to peripheral effects, which is confirmed by the data of a number of studies, according to which antihypoxants contribute to ensuring the homeostasis of the inner ear, the optimal conditions for its activity under conditions of increased functional load.
  • the effect of the studied pharmacological agents was reflected in the subjective state of the subjects.
  • subjects who received antihypoxants at all stages of their experimental study even with repeated use, the presence of negative side effects was not observed.
  • an increase in emotional and somatic comfort was observed due to an improvement in well-being, mood, a surge of vigor, and motivation for activity increased.
  • the main manifestation of the side effect of scopolamine was a decrease in the level of activity of the subjects, expressed in a decrease in vigor, attentiveness, the appearance of a feeling of absent-mindedness, complaints of drowsiness, heaviness in the head, were noted disturbances from the side of vision, dry mouth and others.
  • the development of the motion sickness symptom complex occurs against the background of a significant decrease in a number of functional indicators of the cardiovascular system (minute and stroke volume of blood, blood filling of cerebral vessels and tone of arterial intracranial vessels).
  • the degree of decrease in these indicators is in direct proportion to the vestibulo-vegetative stability (VVU of an individual).
  • Exposure to Coriolis accelerations causes in persons with decreased VVU, deterioration of operator functions, the severity of which is more pronounced in persons with low VVU.
  • the established regularity of changes in operator functions in response to the effect of Coriolis accelerations can be used as an additional criterion in the selection of operators for work under conditions of exposure of the body to accelerations.
  • a high anti-pumping efficacy of new domestic drugs from the group of antihypoxants was revealed, which, under conditions of acceleration impact on the body, contribute to the stabilization of central and intracranial hemodynamics.
  • Bemitil and amtizol in contrast to the standard anti-pumping agent scopolamin, do not cause negative side effects and help to maintain the operator's performance under conditions of acceleration acting on the body.
  • Bethyl and amtizol are recommended for use as anti-pumping agents not only for passengers, but also for persons performing operator functions under conditions of acceleration acting on the body.
  • the most effective drug that increases vestibular resistance without disrupting high operational efficiency is bemitil with short cyclic use.
  • a complex of techniques including the study of central and intracranial hemodynamics, electronystagmography, thermometry, subjective status and a number of psychophysiological functions of a person, can be widely used to identify individual vestibular resistance to the effects of Coriolis accelerations and to objectively assess the anti-pumping effect of the studied drugs. utyvenny drugs.
  • prognostically valuable objective criteria for assessing the degree of human susceptibility to motion sickness are indicators of changes in central and intracranial hemodynamics under conditions of exposure to the body of Coriolis acceleration cumulation.
  • Persons resistant to motion sickness are characterized by an increase in IOC in relation to the initial level by 35-38% and blood filling of the cerebral vessels - by 20-24%, followed by maintaining these indicators at a level of at least 14-18% above the initial level.
  • amtizol is an experimental development that began in 1964. In 1975, the Pharmacological Committee M3 of the USSR gave permission for clinical testing of the drug as an antihypoxant. While having the same effects as gutamine, amtizol is more potent when used to protect the body from extreme factors. The most pronounced protective effect of amtizol is manifested during gravitational overloads, overheating, it preserves the mucous membrane from the action of aggressive stomach contents, restores the antiarrhythmic activity of local anesthetics in conditions of hyperthermia.
  • Amtizol is a guanylthiourea derivative, like bemitil.
  • the object of the invention is to eliminate the above technical problems and to create a method for the prevention and treatment of motion sickness, which does not have strong side effects.
  • the technical result of the invention is the possibility of prevention and treatment of motion sickness in the absence of severe side effects.
  • the specified technical result is achieved due to the fact that the claimed method for the prevention of motion sickness, in which a preparation of the group of antihypoxants is used 3 days before the expected vestibular load, characterized in that the preparation based on the active substance dihydrochloride monohydrate 3- is used as an antihypoxant preparation.
  • the active substance is dihydrochloride monohydrate
  • the active substance is dihydrochloride monohydrate
  • 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole is used in the form of tablets, which are administered orally orally for 3 days for prophylaxis before the expected vestibular load and once for 1, 5 hours immediately before motion sickness.
  • Also claimed is a method for the treatment of motion sickness which uses a drug of the group of antihypoxants, characterized in that as an antihypoxant drug is used a drug based on the active substance dihydrochloride monohydrate 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b ] indole, which is administered once at a dosage of 3.4 to 6.7 mg / kg as an injection of the composition in a solution of sodium chloride mixed with water, periodically repeating this procedure after 1 month until the symptoms of motion sickness are completely eliminated.
  • the active substance is dihydrochloride monohydrate 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole is used in the form of tablets for prophylaxis, which are administered orally by mouth for a year.
  • a preparation based on the active substance 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate is administered once for treatment at a dosage of 3.4 to 6.7 mg / kg in the form of an injection of a composition in a solution of sodium chloride mixed with water, containing NaOH at the following ratio of the mass concentration of ingredients, g / l:
  • an agent for the prevention and treatment of motion sickness obtained in the form of a composition containing 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole dihydrochloride monohydrate as an active substance in a solution of sodium chloride, mixed - Shany with water, characterized in that the composition of the medicinal product has a pH of 4.8 to 5.8, with a dynamic viscosity of 1.08 mm 2 / s at room temperature 20 ° C, and physical. the solution at the same temperature has a total composition density of 1.010 g / cm 3 .
  • an agent for the prevention and treatment of motion sickness obtained in the form of a tablet containing 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole dihydrochloride monohydrate as an active substance, as well as auxiliary substances substances and preservatives, enclosed in a gelatinous shell.
  • dihydrochloride monohydrate 3- (2-morfol inoethylthio) -1, 2, 4-triazino [5, 6-b] indole is characterized by anti-inflammatory and disaggregant activity, in particular in relation to the organ of Corti, which significantly affects the vestibular apparatus.
  • the substance of the claimed composition with a single injection at a dose of 6.7 mg / kg significantly reduces the number of blood clots in large vessels.
  • the way to prevent motion sickness is based on the use of 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate monohydrate 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole 3 days before the expected vestibular load.
  • the active substance 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole dihydrochloride monohydrate is administered once at a dosage of 3.4 to 6.7 mg / kg as an injection of the composition in a solution of sodium chloride mixed with water, containing NaOH at the following ratio of the mass concentration of ingredients, g / l: the agent is used for treatment.
  • the active substance 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate is used in the form of tablets, which are administered orally orally 3 days before the expected vestibular load and once for 1.5 hours immediately before motion sickness. Used for prophylaxis.
  • the method of treating motion sickness is based on the fact that as an antihypoxant drug, a drug based on the active substance dihydrochloride monohydrate 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole is used, which is administered once in a dosage of 3.4 to 6.7 mg / kg as an injection of the composition in a solution of sodium chloride mixed with water, periodically repeating this procedure after 1 month until the symptoms of motion sickness are completely eliminated.
  • the active ingredient is dihydrochloride monohydrate 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole is taken orally by mouth for a year.
  • a preparation based on the active substance 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate is administered once at a dosage of 3.4 to 6.7 mg / kg in the form of an injection of a composition in a solution of sodium chloride mixed with water, containing NaOH at the following ratio of the mass concentration of ingredients, g / l:
  • An injectable agent for the prevention and treatment of motion sickness is a composition containing 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate as an active substance in a solution of sodium chloride mixed with water.
  • the composition of the drug is made at a pH of 4.8 to 5.8, with a dynamic viscosity of 1.08 mm 2 / s at room temperature 20 ° C, and physical.
  • the solution at the same temperature has a total composition density of 1.010 g / cm 3 .
  • the drug for the prevention and treatment of motion sickness obtained in the form of a tablet, also contains 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-L] indole dihydrochloride monohydrate as an active substance, as well as auxiliary substances - substances and preservatives, enclosed in a gelatinous membrane, which prevents the dissolution of the active substance by gastric juice.
  • 2-morpholinoethyl bromide in the presence of an excess of alkali gives the base 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole with a yield of about 75% of theoretical.
  • the latter is treated with gaseous hydrogen chloride or hydrochloric acid in isopropyl alcohol to obtain trisane, the dihydrochloride monohydrate of 3- (2-morpholinoethylthio) -1,2,4-triazino [5,6-b] indole, with a yield of about 87% of the theoretical value.
  • the latter is purified by recrystallization from a mixture of isopropyl alcohol with dilute hydrochloric acid, dried in air and obtained in the form of lemon-yellow crystals, melting point 238-240 ° C (with decomposition).
  • the claimed invention was tested on 50 male and female volunteers from 18 to 45 years old with the so-called "seasickness”.
  • the subjects were divided into 5 groups of 10 people each.
  • Group 3 of the subjects were injected with the preparation according to the invention.
  • Group 4 was given tablets of the preparation according to the invention.
  • Test of the influence of the preventive effect was carried out for all 5 groups 2 times. The first time testing was carried out before the administration of drugs according to the invention and placebo. The second time - after the administration of drugs. Subjects were fasted 2 hours prior to each test procedure.
  • Groups 1 and 3 were injected 3 days before the expected vestibular load, respectively, at a dose of 3.4 to 6.7 mg / kg in the form of an injection, saline solution and the preparation according to the invention in the form of a composition in a solution of sodium chloride mixed with water.
  • Groups 3 and 4 which were administered the drugs according to the invention, had a pronounced positive trend, which indicated a prophylactic therapeutic effect.
  • the strongest effect of the drug according to the invention was in the form of injections, and the effect of tablets was less effective, but still there was a positive effect from the use of tablets, since the emetic effect decreased in 50% of the subjects and in 30% of the subjects it decreased.
  • the effect of nausea The effect of injections is more effective: the number of people experiencing the effect of nausea has decreased by 60% and the number of people experiencing vomiting has decreased by 71%.
  • the placebo effect for groups 1 and 2 was a decrease in nausea in 10% of the subjects and a decrease in the emetic effect in 29% of the subjects.
  • Groups 1 and 3 were injected 3 days before the expected vestibular load, respectively, at a dose of 3.4 to 6.7 mg / kg in the form of an injection, saline solution and the preparation according to the invention in the form of a composition in a solution of sodium chloride mixed with water. Subjects were fasted 2 hours prior to each test procedure.
  • test results showed that the placebo effect on the subjects only temporarily caused a slight decrease in the emetic effect, which then manifested again.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и лечения укачивания. Техническим результатом изобретения является возможность профилактики и лечения укачивания при отсутствии сильно выраженных побочных эффектов. Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ профилактики и лечения укачивания, в котором используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.

Description

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ УКАЧИВАНИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИ-
ЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ УКАЧИВАНИЯ (ВАРИАНТЫ)
ОПИСАНИЕ
Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и ле- чения укачивания.
Современная научно-техническая революция, урбанизация, промышленное ос- воение отдаленных регионов страны, внедрение вахтовых методов работы, развитие транспорта и другие процессы привели к возрастанию миграции населения, резко рас- ширили круг лиц, периодически или регулярно подвергающихся укачиванию.
Данное положение вытекает из чрезвычайно мобильного характера предпола- гаемой войны и ее фактически глобальной распространенности, из тех экстремальных воздействий, которые будут испытывают люди в условиях протяженных маршей и рей- до в, длительных полетов автономных плаваний и других видов военного труда, свя- занных с необходимостью поддерживать высокую умственную и физическую работо- способность, сохранять пространственную ориентировку и двигательную координацию.
Таким образом, проблема изучения патогенеза укачивания и разработка эффек- тивных средств профилактики являются одной из важнейших задач современной ме- дицины. Этой проблеме посвящено много трудов как отечественных, так и зарубежных авторов (Трусевич И. Я., 1888; Вожжова А.И. и Окунев Р.А., 1964; Хилов К.Л., 1969; Лу- комская Н.Я. и Никольская М.И., 1971; Есипов И.А., 1973; Воинова И. И. 1979; Johnson V.H et al., 1976; Benson A.J., 1978; Dietlein L.E.a. Johnston R.S., 1981; Keinan G. et al.» 1981, и др.).
Сегодня известные медикаментозные средства против укачивания делятся на две категории: таблетки, содержащие химические вещества, оказывающие непосред- ственное воздействие на центральную нервную систему (на рвотный центр); лекарст- венные препараты на растительной основе, оказывающие седативный, легкий сно- творный эффект.
Однако, при всем многообразии предлагаемых средств проблема профилактики и лечения "болезни движения" остается нерешенной, так как, во-первых, используемые препараты направлены лишь на купирование отдельных проявлений симптомоком- плекса укачивания и не устраняют его первопричины, и, во-вторых, большинство реко- мендуемых препаратов имеет отрицательные побочные эффекты - они снижают рабо- тоспособность человека, в том числе качество операторской деятельности, ухудшают его эмоционально-соматическую комфортность, вызывают сонливость, вялость, голов- ную боль.
Из уровня техники известна работа Глазников Л.А. Применение некоторых анти- гипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1].
В данной работе показано, что антигипоксанты в модельных экспериментах повышали устойчивость организма, головного мозга и изолированных органов к воз- действию экстремальных факторов и циркуляторной аноксии, сохраняли работоспо- собность в осложняющих условиях, повышали работоспособность в обычных услови- ях. Связано это с тем, что при воздействии на организм экстремальных факторов (в том числе ускорений) в крови и ткани головного мозга повышается содержание недо- окисленных продуктов, особенно лактата (Виноградов В.М., 1973; Siesjo В. К. a.Ljjunggren В.Д973; Burton R.R., 1980, и др.).
Наиболее выраженная гиперлактацидемия проявляется у лиц, подверженных укачиванию, что свидетельствует снижении интенсивности процесса аэробного окис- ления и повышения анаэробного пути высвобождения энергии, что в конечном итоге указывает на снижение уровня Ро2 в тканях и органах (Владимиров Г.Е. и Пантелеева Н.С., 1965, и др.). В то же время в условиях возбуждения ЦНС происходит резкое по- вышение всего углеводного обмена в целом, включая его аэробную и анаэробную фазы, а в условиях снижения кислородного обеспечения тканей (в том числе и цирку- ляторной гипоксии) роль аварийного механизма выполняет анаэробный гликолиз, что приводит к бурному распаду глюкозы и к еще большему накоплению молочной ки- слоты (Скул чев В.П., 1962; Виноградов В.М., 1973; Смирнов А.В., 1975, и др.).
Имеются данные, что снижение PH в крови приводит к значительному сниже- нию активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, глицеральдегидрофосфатдегидро- геназы (Kosow D.P. a. Rose J.A., 1971; Oguchi М. et al., 1973 и др.). Вследствие этого в значительной степени ингибируется гликолиз, что вторично приводит к снижению ак- тивности цикла Кребса, т.е. в конечном итоге уменьшает выработку АТФ. таким обра- зом, избыток лактата - серьезная угроза гомеостазу тканей и организма в целом. В то же время, как показали исследования В.М. Виноградова с соавт. (1974); А.В.Смирнова (1975) и других авторов, на фоне антигипоксантов снижается уровень гиперлактаци- демии, часть лактата через глюконеогенез вступает вновь в кругооборот глюкозы, часть - усиленно сжигается монополизируя вход в цикл Кребса. Применение некото- рых антигипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соис- кание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982
А под действием антигипоксантов снижается потребление кислорода тканями от 20% до 40% (Пастушенков Л. В., 1966; Виноградов В.М. с соавт., 1969). Одним из ос- новных звеньев в механизме действия антигипоксантов является усиление сопряже- ния между окислением и фосфорилированием (Виноградов В.М. с соавт., 1969; Вино- градов В.М., 1972, и др.), повышение утилизации молочной кислоты (Александрова
A.Е., 1972, 1973; Виноградов В.М. с соавт., 1974, и др.), что свидетельствует о повыше- нии мощности митохондриального окисления и системы глюконеогенеза (Виноградов
B.М. с соавт. (1974);
В экспериментах на животных и в исследованиях на людях установлено, что под влиянием антигипоксантов в условиях воздействия на организм экстремальных фак- торов сохранялась физическая выносливость, превышающая в несколько раз показа- тели контрольной группы (Бобков Ю.Г., 1975; Пастушенков Л .В., 1975; ЗюбанЛ.В., 1978, и др.). Кроме этого, важно отметить, что в указанных работах выявлено положи- тельное влияние препаратов данной группы на функциональное состояние централь- ной нервной системы, сохраняющееся и в осложненных условиях.
Этот анализ данных, описанный в [1], свидетельствует о том, что на фоне вес- тибулярных раздражений и развития состояния укачивания (даже при скрытых его формах) в организме происходит целый комплекс выраженных изменений, опосре- дованных через сложнейшие интегративные и регуляционные системы, приводящих в конечном итоге к гипоксическому состоянию внутренних органов и систем и наруше- нию функционального состояния ЦНС.
В то же время применение антигипоксантов в условиях воздействия на орга- низм статокинетических нагрузок, как нам представлялось, создало бы условия для расширения как аэробного, так и анаэробного окисления в различных структурах го- ловного мозга, а также вестибулярного аппарата, ликвидации состояния гипоксии и быстрой уборки накаливающихся шлаков, что в конечном итоге обеспечивало бы оп- тимальное функционирование, а отсюда и стабилизацию различных функциональных показателей, обеспечивающих биоэнергетику клетки и гомеостаз организма в целом.
В ходе исследований в [1] была изучена противоукачивающая эффективность антигипоксантов.
Полученный в исследованиях [1] рост показателей ударного объеме (УО) крово- общания, минутного объема кровообращения (МОК), частота сердечных сокращений (ЧСС), реографического индекса, по-видимому, не случаен, так как эти показатели оп- ределяют уровень кровообеспечения, от которого в прямой зависимости находится ки- слородо- и энергообеспечение тканей организма. В то же время анатомическая осо- бенность крово-снабжения лабиринта (концевая ветвь вертебро-базилярной артерии) в большой степени предопределяет высокую чувствительность вестибулярного аппарата к внутричерепным гемодинамическим нарушениям (Калиновская И. Я., 1973; Чарухина Н.М., 1977; Valvaasory G.E. et al., 1981, и др.).
Оптимальный уровень МОК, обеспечивающий стабильное функционирование ССС при вестибулярных раздражениях, а также оптимальный уровень функционирова- ния вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, является его прирост на 16-20% выше исходного уровня. К этому уровню возвращается МОК у лиц, устойчивых к воздействию ускорений Кориолиса, и не снижается при продолжаю- щемся раздражении вестибулярного аппарата. На этом уровне удерживается МОК у лиц с различной степенью устойчивости к укачиванию до полного исчезновения кли- нических симптомов болезни движения.
Таким образом, в [1] был определен оптимальный уровень прироста МОК, не- обходимого для поддержания стабильного гомеостаза и обеспечивающего оптималь- ное функционирование вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, у лиц с высокой степенью устойчивости к укачиванию. Данный уровень МОК, как выявлено в [1], является оптимальным и для выхода из состояния укачивания для неустойчивых. Исходя из принципа патогенетического подхода к отбору противоукачивающих фармакологических средств, в [1] предложены лекарственные препараты из группы антигипоксантов - бемитил и амтизол в дозах, не превышающих терапевтическую. При использовании этих препаратов в условиях экспериментов в [1] получены данные, сви- детельствующие о довольно высокой их противоукачивающей эффективности.
В то же время применение антигипоксантов способствовало оптимальной дея- тельности сердечно-сосудистой системы: для роста МОК и выполнения сердцем работы определенной величины имелось всегда оптимальное сочетание динамики УО и час- тоты пульса. Увеличение уровня МОК происходило в равной степени как за счет уме- ренного роста частоты сердечных совращений, так и возрастания или сохра-нения на исходном уровне, но без падения (как это происходило при фоновом обследовании) показателя УО. Наибольшую эффективность здесь проявил бемитил, при использовании которого происходило равномерное и синхронное изменение УО и пульса, что обеспе- чивало плавную и рациональную динамику МОК.
Как видно из представленных в [1] данных, одновременно с уменьшением по- казателей интенсивности нистагменной реакции на фоне антигипоксантов наблюдается снижение асимметрии параметров, получаемых при раздражении с правого и левого лабиринтов. На фоне амтизола достоверных изменений нистагменной и сенсорной ре- акций не выявлено, хотя отмечалась тенденция к уменьшению интенсивности нистаг- менной реакции.
Применение бемитила в значительной степени уменьшает выраженность нис- тагменной реакции, способствует значительному снижению асимметрии между пара- метрами, получаемыми при раздражении обоих лабиринтов.
Применение скополамина также снижает выраженность нистагменной реакции. Об угнетающем действии скополамина на нистагменную и сенсорную реакции указы- валось в работах Н.ЯЛукомской и М. И. Никольской (1971), И. И. Воиновой (1979), Z.Bochenek a B.C.Ormerod (1962), Ch.DoWood (1966), A.J. Benson a. JJ. Brand (1968) и дру- гих авторов.
Однако вместе с тем в [1] выявлено, что применение скополамина не устраняло, а в ряде случаев даже увеличивало асимметрию параметров сенсорной и нистагменной реакций, полученных при раздражении правого и левого лабиринтов (до 35%) - факто- pa, который, по данным [1], в большой степени определяет подверженность индиви- дуума к укачиванию.
Согласно [1] устранение асимметрии параметров нистагменной реакции на фоне антигипоксантов происходит, во-первых, благодаря их центральным механизмам дей- ствия, т.е. улучшению функции коры головного мозга, которая, как известно, оказывает регу-лирующее и тормозящее действие на нистагменную реакцию (Хилов К.Л., 1969; Васильев А.И., 1970, и др.); во-вторых, благодаря периферическим эффектам, что под- тверждается данными ряда работ, согласно которым антигипоксанты способствуют обеспечению гомеостаза внутреннего уха, оптимальные условия его деятельности в условиях повышенной функциональной нагрузки.
Согласно [1] влияние изучаемых фармакологических средств отразилось на субъективном состоянии обследуемых. У испытуемых, получавших антигипоксанты на всех этапах их экспериментального изучения даже при многократном применении, на- личия отрицательных побочных эффектов не наблюдалось. Напротив, в большинстве случаев наблюдалось повышение эмоционально-соматической комфортности за счет улучшения самочувствия, настроения, прилива бодрости, усиливалась мотивация к деятельности. В то же время основным проявлением побочного действия скополамина явилось снижение уровня активности испытуемых, выражавшееся в уменьшении бод- рости, внимательности, появ-лении чувства рассеянности, возникали жалобы на сон- ливость, тяжесть в голове, отмечались нарушения со стороны зрения, сухости во рту и др. Возникающие жалобы неблагоприятно отражались на работоспособности испы- туемых. Полученные в экспериментах [1] данные согласуются с выводами ряда отече- ственных и зарубежных авторов, всесторонне изучавших действие центральных холи- нолитиков (Лукомская Н.Я. и Николь-ская М.И., 1971; Воинова И. И., 1979; show С.С., 1950; Glasser Е.М., 1953; Colquhoun W.P., 1962; Kennedy R.E. et al., 1966, и др.).
Согласно исследованиям [1] развитие симптомокомплекса укачивания происхо- дит на фоне значительного снижения ряда функциональных показателей сердеч- но-сосудистой системы (минутного и ударного объема крови, кровонаполнения сосу- дов головного мозга и тонуса артериальных внутриче-фепных сосудов). Степень сни- жения этих показателей находится в прямой зависимости от вестибуло-вегетативной устойчивости (ВВУ индивидуума). Воздействие ускорений Кориолиса вызывает у лиц с пониженной ВВУ ухудшение операторских функций, выраженность которых в большей степени проявляется у лиц с низкой ВВУ. Установленная закономерность изменений операторских функций в ответ на воздействие ускорений Кориолиса может быть ис- пользована в качестве дополнительного критерия при профотборе операторов для ра- боты в условиях воздействия на организм ускорений. Выявлена высокая противоукачи- вающая эффективность новых отечественных лекарственных средств из группы антиги- поксантов (бемитила и амтизола), которые в условиях воздействия на организм уско- рений способствуют стабилизации центральной и внутричерепной гемодинамики. Бе- митил и амтизол, в отличие от стандартного противоукачивающего средства скопола- мина, не вызывают побочных отрицательных эффектов и способствуют сохранению операторской работоспособности в условиях воздействия на организм ускорений. Бе- митил и амтизол рекомендуются к применению в качестве противоукачивающих средств не только пассажирам, но и лицам, выполняющим операторские функции в ус- ловиях воздействия на организм ускорений. Наиболее эффективным лекарственным препаратом, повышающим вестибулярную устойчивость без нарушения высокой опе- раторской работоспособности, является бемитил с кратким цикловым применением. Комплекс методик, включающий изучение центральной и внутричерепной гемодина- мики, электронистагмографии, термометрии, субъективного статуса и ряда психофи- зиологических функций человека, может широко применяться для выявления индиви- дуальной вестибулярной устойчивости к воздействию ускорений Кориолиса и объек- тивной оценки противоукачивающего эффекта исследуемых лекар-ютвенных препара- тов.
Из работы [1] следует, что прогностически ценными объективными критериями оценки степени подверженности человека укачиванию являются показатели изменения центральной и внутричерепной гемодинамики в условиях воздействия на организм ку- муляции ускорений Кориолиса. Для лиц устойчивых к укачиванию характерен прирост МОК по отношению к исходному уровню на 35-38% и кровонаполнения сосудов голов- ного мозга - на 20-24% с последующим сохранением этих показателей на уровне не менее 14-18% выше исходного.
Для экстренной профилактики укачивания в [1] рекомендуется прием внутрь амтизола 0,5 г однократно за 1,5 часа до ожидаемого воздействия факторов, вызы- вающих укачивание.
При возможности заблаговременного планирования лечебнопрофилактических мероприятий, направленных на повышение переносимости личным составом укачива- ния и сохранение операторской работоспособности в условиях ожидаемого воздейст- вия ускорений в [1] рекомендуется краткий цикловой прием бемитила. Препарат при- нимается внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки по 0,25 г два раза в день и 0,5 г однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
В настоящем изобретении работа Глазников Л.А. Применение некоторых анти- гипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1] выбрана за прототип.
Технической проблемой отраженных в прототипе рекомендаций на современ- ном уровне техники являются следующие.
Амтизол - экспериментальная разработка, которая была начата в 1964 году. В 1975 году Фармакологический Комитет М3 СССР дал разрешение на клиническую ап- робацию препарата в качестве антигипоксанта. Обладая теми же эффектами, что и гу- тимин, амтизол проявляет более мощное действие при использовании его для защиты организма от воздействия экстремальных факторов. Наиболее ярко защитное действие амтизола проявляется при гравитационных перегрузках, перегревании, он сохраняет слизистую от действия агрессивного содержимого желудка, восстанавливает противо- аритмическую активность местных анестетиков в условиях гипертермии.
Но данный препарат в настоящее время не выпускается.
Амтизол - производное гуанилтиомочевины, как и бемитил.
Во время приема препарата Бемитил и других производных гуанилтиомочевины могут возникнуть побочные эффекты: неприятные ощущения в области желудка и пе- чени, редко - тошнота, рвота, аллергические реакции (гиперемия кожи лица, ринит, го- ловная боль), которые лишь усиливают возбуждение и как следствие - усиливают эф- фект укачивания.
Задачей изобретения является устранение указанных выше технических проблем и создание способа профилактики и лечения укачивания, и не имеющего сильно выра- женных побочных эффектов. Техническим результатом изобретения является возможность профилактики и лечения укачивания при отсутствии сильно выраженных побочных эффектов.
Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, отличающийся тем, что в качестве препа- рата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохло- рид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола.
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,б-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешан- ного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток, ко- торые применяют перорально внутрь за 3 дня для профилактики до ожидаемой вести- булярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
Также заявлен способ лечения укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток для профилактики, которые применяют перорально внутрь в течение года.
Допустимо, что препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола вводят одноразово для лечения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой кон- центрации ингредиентов, г/л:
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме композиции, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола в растворе натрия хлорида, сме- шанного с водой, отличающееся тем, что композиция лекарственного средства выпол- нена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм2/с при комнатной температуре 20°С, а физ. раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см3.
Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, а также вспомогательные веще- ства и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку.
Осуществление изобретения
Активное вещество дигидрохлорид моногидрат
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола безвредно для организма, не вызывает каких-либо явно выбраженных побочных дефектов, кроме редких случаев проявления кожной аллергии в виде крапивницы. Поэтому, именно данное вещество было положено в основу изобретения как решающее с одной стороны задачу профи- лактического и лечебного эффекта, а с другой - как вещество, не вызывающее побочных дефектов подобно тем, что имеются при приеме бемитила и других антигопоксантов.
Для дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфол иноэтилтио)-1, 2, 4-триазино[5, 6-Ь] индола характерна противоспалительная и дезагригантная активность, в частности в отношении кортиева органа, который существенно влияет на вестибюлярный аппарат. Субстанция заявленной композиции при однократном инъекционном введении в дозе 6,7 мг/кг существенно снижает количество тромбов в крупных сосудах.
Способ профилактики укачивания основан на использовании за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки препарата на основе активного вещества дигидрохлорид мо- ногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола.
При инъекционной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешан- ного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л: средство используется для лечения.
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
При пероральной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток, ко- торые применяют перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания. Используется для профилак- тики.
Способ лечения укачивания основан на том, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.
При лечении профилактики таблетками активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола принимают перорально внутрь в течение года.
При лечении инъекциями препарат на основе активного вещества дигидрохлорид мо- ногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой кон- центрации ингредиентов, г/л:
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
Инъекционное средство для профилактики и лечения укачивания представляет собой композицию, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола в растворе натрия хлорида, сме- шанного с водой. При этом, композиция лекарственного средства выполнена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм2/с при комнатной температуре 20°С, а физ. раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см3. Средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, так- же содержит в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, а также вспомогательные веще- ства и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку, которая препятствует рас- творению активного вещества желудочным соком.
Активное вещество дигидрохлорид моногидрат
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола может быть получено по анало- гии с тем способом, например, как описано в решении "СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТ- РОЙ И ВНЕЗАПНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ И ГЛУХОТЫ" (RU2119335, опубли- ковано: 27.09.1998), где дигидрохлорид моногидрат
3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола (трисан) получают взаимодейст- вием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола с гидробромидом
2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи получают основание 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола с выходом около 75% от теорети- ческого. Последний обрабатывают газообразным хлористым водородом или соляной кислотой в изопропиловом спирте и получают трисан - дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола с выходом около 87% от теорети- ческого. Последний очищают перекристаллизацией из смеси изопропилового спирта с разбавленной соляной кислотой, сушат на воздухе и получают в виде лимонно-желтых кристаллов, температура плавления 238-240°С (с разложением).
Заявленное изобретение было апробировано на 50 добровольцах мужского и женского пола от 18 до 45 лет, имеющих так называемую "морскую болезнь".
Испытуемые были разделены на 5 групп по 10 человек в каждой.
1 группе испытуемых вводили физраствор для выявления эффекта плацебо.
2 группа испытуемых принимала таблетки плацебо.
3 группе испытуемых вводили инъекционно препарат согласно изобретения.
4 группе испытуемых давали таблетки препарата согласно изобретения.
5 группа испытуемых - контрольная, без введения каких-либо препаратов.
Всех испытуемых каждой группы тестировали на кресле Авиасимулятора Fly Motion VR [https://productcenter.ru/products/15554/avia-simuliator-fly-motion], на котором запус- кали программы аэродинамических эффектов типа штопор и флаттер.
Тестирование влияния профилактического эффекта провидилось для всех 5 групп 2 раза. Первый раз тестирование проводилось до введения препаратов согласно изобре- тения и плацебо. Второй раз - после введения препаратов. Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.
Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестиро- вания.
Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой.
В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали ярко выраженные эффекты тошноты, и у большинства из них же также наблюдался рвотный эффект. Результаты испытаний отражены в таблице 1. Таблица 1
Figure imgf000015_0001
По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь незначительно снижало рвотный эффект, но почти не снижало тошноту. Почти та- кой же результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не получавшая никаких препа- ратов.
Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику, которая указывала на профилактический лечебный эффект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата согласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся, поскольку у 50% ис- пытуемых снижался рвотный эффект и у 30% испытуемых снижался эффект тошноты. Влияние инъекций более эффективное: на 60% снизилось число людей, испытывающих эффект тошноты и на 71% снизилось число людей, испытывающих рвотный эффект. Эффект влияния плацебо для 1 и 2 групп составлял снижение тошноты у 10% испытуе- мых и снижение рвотного эффекта у 29% испытуемых.
Тестирование влияния лечебного эффекта провидилось для тех же 5 по 1 разу через каждый месяц в течение 1 года. Перед каждым тестированием испытуемым 1, 2, 3, 4 групп вводили препараты плацебо и согласно изобретения, соответственно. Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестиро- вания.
Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой. Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.
В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали эффекты тошноты и рвотный эффект. Результаты испытаний отражены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2
Figure imgf000016_0001
Таблица 3
Figure imgf000016_0002
По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь временно вызывало незначительное снижение рвотного эффекта, который затем снова проявлялся. Неизменный результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не по- лучавшая никаких препаратов.
Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику на протяжении 1 года, которая указывала на лечебный эф- фект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата со- гласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся.
У 50% испытуемых к концу 1 года приема таблеток на 80% снизился рвотный эффект и у 60% испытуемых снизился эффект тошноты.
Влияние инъекций оказалось более эффективное и привело к концу года к полному устранению симпотов рвоты у 100% испытуемых, и на 80% привело к снижению числа людей, испытывающих рвотный эффект.
Таким образом, исследования показали, что заявленное изобретение имеет вы- раженный профилактический и лечебный эффект при укачивании.
Побочных эффектов у всех испытуемых 3 и 4 групп от приема препаратов также выявлено не было.

Claims

ФОРМУЛА
1. Способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы анти- гипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,б-Ь]индола.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное вещество дигидрохлорид моно- гидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола вводят одноразово в до- зировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой кон- центрации ингредиентов, г/л:
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное вещество дигидрохлорид моно- гидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола используют в виде табле- ток, которые применяют перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной на- грузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
4. Способ лечения укачивания, в котором используют препарат группы антигипок- сантов, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют пре- парат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что активное вещество дигидрохлорид моно- гидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола используют в виде табле- ток, которые применяют перорально внутрь в течение года.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола вво- дят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в раство- ре натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотно- шении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5
Натрий хлорид - 6,0 - 9,0
NaOH - 0,2 - 1,0
Вода - Остальное
7. Средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме компо- зиции, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола в растворе натрия хлорида, сме- шанного с водой, отличающееся тем, что композиция лекарственного средства выпол- нена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм2/с при комнатной температуре 20°С, а физ.раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см3.
8. Средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблет- ки, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола, а также вспомогательные веще- ства и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку.
PCT/RU2020/000624 2019-11-22 2020-11-20 Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты) WO2021101409A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019137737 2019-11-22
RU2019137737A RU2753952C2 (ru) 2019-11-22 2019-11-22 Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2021101409A2 true WO2021101409A2 (ru) 2021-05-27
WO2021101409A3 WO2021101409A3 (ru) 2021-07-15

Family

ID=75981414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000624 WO2021101409A2 (ru) 2019-11-22 2020-11-20 Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты)

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2753952C2 (ru)
WO (1) WO2021101409A2 (ru)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010625A1 (fr) * 1989-03-13 1990-09-20 Nauchno-Proizvodstvennoe Obiedinenie 'biolar' Akademii Nauk Sssr OROTATE D'ACIDE α-AMINO-β-PHENYLE-BUTYRIQUE
RU2119335C1 (ru) * 1997-12-25 1998-09-27 Пастушенков Леонид Васильевич Средство для лечения острой и внезапной сенсоневральной тугоухости и глухоты
RU2008106419A (ru) * 2008-02-21 2009-08-27 Закрытое акционерное общество "Ива фарм" (RU) Лекарственные средства на основе олигоядерных координационных соединений d-металлов, способ терапевтического воздействия на организм пациента и способ повышения терапевтической эффективности фармакологически активного вещества

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021101409A3 (ru) 2021-07-15
RU2019137737A (ru) 2021-05-24
RU2019137737A3 (ru) 2021-05-24
RU2753952C2 (ru) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yahr et al. Treatment of parkinsonism with levodopa
Forrer et al. Experimental physiological studies with lysergic acid diethylamide (LSD-25)
WO2007030035A1 (fr) Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants
US3557292A (en) Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine
NZ198435A (en) Pharmaceutical compositions containing a salt of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine
TW201902474A (zh) 用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途
RU2099078C1 (ru) Средство, обладающее антистрессовым, стресспротекторным, ноотропным, антиалкогольным и антинаркотическим действием, способы профилактики и лечения с его использованием
RU2753952C2 (ru) Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты)
CN108078999B (zh) 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途
CN108451951A (zh) 一种治疗神经性疾病的新药
Minto et al. “Temposil” a new drug in the treatment of alcoholism
KR102195761B1 (ko) 아포에쿼린-함유 조성물을 기반으로 하는 다발성 경화증의 증상을 완화시키는 방법
US9415064B2 (en) Prevention or treatment of painful polyneuropathies by administration of an aluminosilicate
WO2017088177A1 (zh) 贻贝粘蛋白产品及其预防和抑制神经炎症的应用
US6916845B2 (en) Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction
Barsa The dual action of the tranquilizers
RU2468813C1 (ru) Средство для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, применение и способ лечения
CN106727605B (zh) 环维黄杨星d在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用
KATZ Quinidine
Dobkin et al. Indications for Chlorpromazine (Largactil®; Thorazine®) in Clinical Anesthesia
RU2290927C1 (ru) Коронароактивное антиишемическое и антиаритмическое средство
Tatyana et al. Basedova disease (diffuse toxic goiter)-causes, symptoms, signs. Diagnosis and treatment of pathology
WO2013062441A1 (ru) Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
HUE027934T2 (en) Combination for the prevention and treatment of behavioral, mental and cognitive disorders
Richards Applied pharmacology pertaining to the trauma patient

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20890084

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20890084

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2