CN108078999B - 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108078999B CN108078999B CN201711407099.7A CN201711407099A CN108078999B CN 108078999 B CN108078999 B CN 108078999B CN 201711407099 A CN201711407099 A CN 201711407099A CN 108078999 B CN108078999 B CN 108078999B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glibenclamide
- derivative
- group
- cerebral
- cerebral ischemia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途。本发明发现格列本脲衍生物单独应用能够显著地降低永久性脑缺血及短暂性脑缺血的脑梗死体积比、脑含水量;并改善短暂性脑缺血模型动物的神经功能。此外,本发明还发现格列本脲衍生物与抗脑中风的药物合用,特别是与3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮、组织纤溶酶原活化因子合用能够协同发挥抗脑缺血作用,并能逆转组织纤溶酶原活化因子所引起的脑继发损伤。上述发现进一步完善了格列本脲衍生物的药理作用,扩大了其在医药领域的适用范围,特别是在防治脑缺血的新药中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途,尤其涉及一种用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
脑卒中是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。在世界范围内,脑卒中是成年人永久性致残及死亡的主要原因。现已成为世界上三大致死性疾病之一。临床上治疗主要是溶栓、挽救缺血区域(半暗带)的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。防治缺血性脑血管疾病是目前人类迫切需要解决的医学难题。目前美国FDA仅批准了重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA)用于中风后的溶栓治疗,但其治疗时间窗很窄,只有在中风4.5小时内使用才有效;而且还存在出血以及缺血再灌加重脑损伤的危险性。近几年,诸多神经保护剂在临床前研究中被证实具有良好的脑缺血保护作用,但它们中有的治疗作用不确切或特异性不强,有的毒副作用较大、耐受性小,因而大多数被终止于临床实验。有的药物还处于临床前或临床研究阶段,很难在防治缺血性脑卒中发挥积极影响。因而,研发出快速有效、安全稳定的防治脑缺血药物迫在眉睫。
格列本脲是磺脲类受体1(sulfonylurea receptor 1,Sur1)的一种选择性抑制剂,早在20世纪60年代就被用于2型糖尿病患者的治疗。回顾性研究显示,在缺血性脑卒中发病后继续服用磺脲类药物的糖尿病患者功能转归显著改善,而出血性转化(hemorrhagictransformation,HT)风险显著降低(非专利文献1-3)。这提示格列本脲对缺血性脑卒中具有神经保护作用,该作用可能与减轻脑水肿及脑梗死和降低HT发生率有关。
然而,对于格列本脲衍生物对脑梗死与脑水肿是否也具有一定的治疗作用,且与临床上目前应用的抗脑中风药物合用是否具有协同或者互补作用仍是未知的,其有待进一步的研究。
引证文件列表
非专利文献1:Kunte H,Schmidt S,Eliasziw M,et al.Sulfonylureas ImproveOutcome in Patients With Type 2Diabetes and Acute Ischemic Stroke[J].Stroke,2007,38(9):2526.
非专利文献2:Silver,F.L.;Fang,J.;Robertson,A.C.;Casaubon,L.;Kapral,M.K.Possible neuroprotective effects of sulfonylureas in diabetic patientswith acute ischemic stroke.Stroke 2009,40,e156.
非专利文献3:Kunte H,Busch M A,Trostdorf K,et al.Hemorrhagictransformation of ischemic stroke in diabetics on sulfonylureas.[J].Annals ofNeurology,2012,72(5):799.
发明内容
技术问题
为了进一步改善脑卒中的治疗效果,扩大格列本脲衍生物的适用范围,本发明提供一种用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途。
解决方案
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种用于防治缺血性脑卒中的药物组合物,包含格列本脲衍生物和抗脑中风的药物。
所述格列本脲衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示:
其中R1、R2、R3、R4分别为卤素或H,其中至少有一个是卤素,所述卤素优选为氟。
进一步的,所述R1和R2为氢,R3和R4为氟。
进一步的,所述抗脑中风的药物包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA)中的一种或两种。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法,其中,合成格列本脲衍生物的反应流程如下:
具体的制备工序包括:
5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺与含卤素取代的环己基异氰酸酯在适当的溶剂里,在20-150℃下,反应3-24小时,即得。
其中溶剂优选为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物或格列本脲衍生物在制备防治缺血性脑卒中的药物中的用途。
所述缺血性脑卒中的防治包括减少脑组织梗死面积、减少脑组织含水量或改善神经功能中的至少一种。
进一步的,将治疗有效量的所述格列本脲衍生物在施用治疗有效量的抗脑中风的药物之前施用,优选每6小时静脉给药一次,共给药9次。所述格列本脲衍生物的施用剂量可参考通常的抗脑中风的药物的施用剂量来进行调整,抗脑中风的药物的施用剂量为口服0.625-2.5mg起始,10小时后每8小时给药一次,每次剂量0.312-1.25mg,给药5-7天,或为静脉注射每24小时给药剂量为20μg-3mg。
有益效果
本发明所述的格列本脲衍生物单独应用能够显著地降低永久性脑缺血及短暂性脑缺血对象的脑梗死体积比、脑含水量;并改善短暂性脑缺血对象的神经功能。
此外,格列本脲衍生物与抗脑中风的药物,特别是与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)、重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA)合用能够协同发挥抗脑缺血作用;其中,与重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA)合用,能够逆转重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA)所引起的继发性脑损伤。
上述发现进一步完善了格列本脲衍生物的药理作用,扩大了其在医药领域的适用范围,特别是在防治脑缺血的新药中具有良好的应用前景。
附图说明
包含在说明书中并且构成说明书的一部分的附图与说明书一起示出了本发明的示例性实施例、特征和方面,并且用于解释本发明的原理。
图1是实施例1中假手术组、模型组、依达拉奉组、格列本脲衍生物组的TTC染色结果。
图2是实施例2中假手术组、模型组、依达拉奉组、格列本脲衍生物组的TTC染色结果。
具体实施方式
实施例1:本发明的格列本脲衍生物对大鼠永久性脑缺血(pMCAO)模型的防治作用
1.实验材料
1.1实验动物
雄性SD大鼠,体重260-280g,雌性SD大鼠,体重240-260g,由沈阳药科大学动物中心提供,动物合格证号:211002300022707。
1.2实验试剂
格列本脲和格列本脲衍生物,由沈阳药科大学陈国良教授提供;3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉,博大制药股份有限公司),丁苯酞(丁苯酞氯化钠注射液,石药集团恩必普药业有限公司),重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(r-tPA,GENETECH INC,美国),氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenltetrazolium chloride,TTC)(Sigma),生理盐水(康乃尔药业股份有限公司)。
2.实验方法
2.1实验分组及给药
1)实验动物选用雄性SD大鼠,体重在280-300g,分为假手术组、模型组、依达拉奉组、r-tPA组、丁苯酞组、格列本脲组、格列本脲衍生物组。
2)给药剂量:依达拉奉给药剂量为5mg/kg;r-tPA组给药剂量为10mg/kg;丁苯酞组给药剂量为5mg/kg;格列本脲和格列本脲衍生物每只单次给予受试药物0.2μg[将格列本脲或格列本脲衍生物溶于DMSO,制备储备液浓度为5mg/ml。临用前用生理盐水稀释至工作浓度为0.1μg/ml(DMSO的终浓度<1%);依达拉奉用生理盐水稀释至0.5mg/ml,给药体积为1ml/100g]。假手术组及模型组给予等体积的生理盐水。
3)给药方式:尾静脉注射。
4)给药时间:依达拉奉组给药时间为造模后0.5h首次给药,并在造模后6h第二次给予药物。r-tPA组给药时间为造模后4h,给药一次。丁苯酞组给药时间为造模后1h给予药物,给药一次。格列本脲组和格列本脲衍生物组为造模后0.5h首次给药,并在造模后48h内每6h尾静脉注射,共给药9次。
2.2模型的制备
永久性脑缺血(pMCAO)模型
pMCAO手术前大鼠禁食不禁水12h,经水合氯醛(350mg/kg,i.p.)麻醉,仰卧固定,颈部中线切口2-3cm,暴露右侧颈总动脉(Common carotid artery,CCA)、颈外动脉(External carotid artery,ECA)和颈内动脉(Internal carotid artery,ICA)。用缝合线将ECA和CCA的近心端结扎,并用微型动脉夹将ICA暂时夹闭。于CCA距分叉口5mm处切一小口,另取结扎线备于分叉口与切口之间且不紧系,将一段头端光滑的经过处理的线栓(直径0.26mm,起始端3mm左右用石蜡包被,包被后线栓头部直径介于0.32-0.36mm之间,并16mm处使用修正液做标记)自切口插入,轻柔推进栓线,打开ICA上的动脉夹并略系紧备线至无血液继续流出,沿轻推线栓经ICA进入到大脑中动脉(MCA)起始端,此时系紧备线以固定栓线。从CCA分叉处到遇到阻力点(脑中动脉起始处)约18mm。常规缝合颈部皮肤,碘伏涂抹消毒。术后以电热灯照射4h以维持动物体温,12h内禁食不禁水,单笼饲养。假手术组线栓头部仅推进至分叉处上方ICA方向3mm,其余手术过程同上。
2.3检测指标
1)TTC染色:对术后48h大鼠进行快速断头取脑,完整脑组织经-20℃冰冻20min,自极开始切取冠状脑片,切成6片,每隔2mm切一片。将脑片至于盛有1%TTC溶液的玻璃皿中,置于37℃避光孵育30min,于15min时轻柔翻动脑片,使其均匀接触到染色液。TTC染色后,将脑片置于4%多聚甲醛溶液中避光固定30min后取出拍照,照片使用Image Pro Plus图像分析软件进行脑梗塞面积的分析,正常脑组织区域为红色,梗塞及梗塞波及区域为白色,按照体积计算公式,计算脑梗塞体积比。
梗塞体积:V=(A1+A2+……+An)t/2。
t为切片厚度,A1和A2分别表示切块嘴、尾侧梗塞面积,An表示切块嘴与尾侧之间中间脑片的梗塞面积。
脑梗塞体积比%=梗塞体积/全脑体积×100。
2)脑含水量的测定:术后48h断头取脑时,记录脑组织的重量(脑湿重),TTC染色后,将脑片放入垫有锡箔纸的玻璃皿中,于37℃烘干72h至恒重并记录重量(脑干重),根据公式计算脑含水量:脑含水量%=(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100。
3)神经功能评分:选择改良神经损伤评分(Modified Neurological SeverityScore,mNss)对术后48h动物进行神经功能检测。
3.实验结果
见表1,图1。
实施例2:本发明的格列本脲衍生物对大鼠短暂性脑缺血(tMCAO)模型/脑缺血再灌注模型的防治作用
实验操作基本与实施例1相同,与实施例1不同之处在于制备模型动物的步骤不同,具体为:
短暂性脑缺血(tMCAO)模型
tMCAO手术前大鼠禁食不禁水12h,经水合氯醛(350mg/kg,i.p.)麻醉,仰卧固定,颈部中线切口2-3cm,暴露右侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。首先用动脉夹将颈总动脉暂时夹闭,并用5-0结扎线结扎颈外动脉,并从2处结扎线中间剪断颈外动脉,然后在颈外动脉残端做一切口,将一段头端光滑的经过处理的线栓(直径0.26mm,起始端3mm左右用石蜡包被,包被后线栓头部直径介于0.32-0.36mm之间,并于16mm处使用修正液做标记)自切口插入,轻柔推进栓线从颈外动脉切口经颈内动脉至大脑中动脉,2h后将线栓去除使脑血流再灌注。常规缝合颈部皮肤,碘伏涂抹消毒。术后以电热灯照射4h以维持动物体温,12h内禁食不禁水,单笼饲养。假手术组线栓头部仅推进至分叉处上方ICA方向3mm,其余手术过程同上。
实验结果见表2,图2。
实施例3:本发明的格列本脲与依达拉奉联用组和格列本脲衍生物与依达拉奉联用组对大鼠永久性脑缺血(pMCAO)模型的防治作用
分别将实施例1中所述的格列本脲组与依达拉奉组组合使用,格列本脲衍生物组与依达拉奉组组合使用,联用组给药剂量为单用组相加。依达拉奉的给药时间为造模后1h和7h,其他实验操作均与实施例1相同。
实验结果见表1。
实施例4:本发明的格列本脲与依达拉奉联用组和格列本脲衍生物与依达拉奉联用组对大鼠短暂性脑缺血(tMCAO)模型/脑缺血再灌注模型的防治作用
分别将实施例1中所述的格列本脲组与依达拉奉组组合使用,格列本脲衍生物组与依达拉奉组组合使用,联用组给药剂量为单用组相加。依达拉奉的给药时间为造模后1h和7h,给药对象为实施例2制备的模型动物,其他实验操作均与实施例1相同。
实验结果见表2。
实施例5:本发明的格列本脲或格列本脲衍生物对r-tPA的影响
分别将实施例1中所述的格列本脲组与r-tPA组组合使用,格列本脲衍生物组与r-tPA组组合使用,联用组给药剂量为单用组相加,给药时间与单用组一致,给药对象为实施例1和2制备的模型动物,具体实验操作请参考实施例1和2。
实验结果见表1和表2。
表1
***P<0.001vs.假手术组;#P<0.05vs.模型组;##P<0.01vs.模型组;###P<0.001vs.模型组;$P<0.05vs.依达拉奉组;ΔP<0.05vs.r-tPA组
如表1所示,与假手术组相比,pMCAO组的脑梗死体积、脑含水量和神经功能评分都显著增加,表明模型成功。与pMCAO组相比,阳性药依达拉奉组、格列本脲组和丁苯酞组能够显著的降低脑梗死体积比、脑含水量和神经功能评分,表明依达拉奉、格列本脲和丁苯酞具有显著的永久性脑缺血的保护作用。与pMCAO组相比,格列本脲衍生物组能够显著地降低脑梗死体积比和脑含水量。这提示,格列本脲衍生物具有显著的永久性脑缺血保护作用。与pMCAO组相比,r-tPA组能够显著地增加脑梗死体积比、脑含水量和神经功能评分,这说明r-tPA单独给药后可以诱发脑损伤。
联合给药实验结果表明,与依达拉奉组或格列本脲衍生物组相比,依达拉奉联合格列本脲衍生物组能够显著地降低脑梗死体积比和脑含水量,而依达拉奉联合格列本脲组确无此作用。我们还发现格列本脲衍生物组还能明显抑制r-tPA所引起的脑梗死体积比增高、脑含水量和神经功能评分增加,而格列本脲组也无此作用。这些结果说明,格列本脲衍生物在抗永久性脑缺血方面,尤其是与临床常用药依达拉奉和r-tPA联合应用方面具备格列本脲所不具备的药理作用特点。
表2
***P<0.001vs.假手术组;#P<0.05vs.模型组;##P<0.01vs.模型组;###P<0.001vs.模型组;$P<0.05vs.依达拉奉组;ΔP<0.05vs.r-tPA组
如表2所示,与假手术组相比,tMCAO组的脑梗死体积、脑含水量和神经功能评分都显著增加,表明模型成功。与tMCAO组相比,依达拉奉组和丁苯酞组能够显著地降低脑梗死体积比、脑含水量和神经功能评分,表明阳性药依达拉奉和丁苯酞具有显著的短暂性脑缺血的保护作用。与tMCAO组相比,格列本脲衍生物组能够显著地降低脑梗死体积比、脑含水量和神经功能评分,且作用略强于格列本脲组。这提示,格列本脲衍生物具有显著的短暂脑缺血保护作用。与tMCAO组相比,r-tPA组能够显著地增加脑梗死体积比、脑含水量和神经功能评分,这说明r-tPA单独给药后可以诱发脑损伤。
联合给药实验结果表明,与依达拉奉组相比,依达拉奉联合格列本脲衍生物组能够显著地降低脑含水量,而依达拉奉联合格列本脲组确无此作用。此外,更重要的是,我们发现格列本脲衍生物组还能明显抑制r-tPA所引起的脑梗死体积比增高、脑含水量和神经功能评分增加,而格列本脲组也无此作用。这些结果说明,格列本脲衍生物在抗短暂性脑缺血方面,尤其是与临床常用药依达拉奉和r-tPA联合应用方面具备格列本脲所不具备的药理作用特点。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
实用性
根据本发明实施例所提供的格列本脲衍生物及其与抗脑中风的药物联用可应用于医药领域,特别是能够有效地防治缺血性脑卒中。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。
4.权利要求1所述的药物组合物在制备防治缺血性脑卒中的药物中的用途。
5.权利要求1中所述的格列本脲衍生物在制备防治缺血性脑卒中的药物中的用途。
6.根据权利要求4或5所述的用途,所述缺血性脑卒中的防治包括减少脑组织梗死面积、减少脑组织含水量或改善神经功能中的至少一种。
7.根据权利要求4或5所述的用途,将治疗用效量的所述格列本脲衍生物在施用治疗有效量的抗脑中风的药物之前施用给患者。
8.根据权利要求6所述的用途,将治疗用效量的所述格列本脲衍生物在施用治疗有效量的抗脑中风的药物之前施用给患者。
9.根据权利要求7所述的用途,所述格列本脲衍生物每6h给药一次,共给药9次。
10.根据权利要求8所述的用途,所述格列本脲衍生物每6h给药一次,共给药9次。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711407099.7A CN108078999B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711407099.7A CN108078999B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108078999A CN108078999A (zh) | 2018-05-29 |
CN108078999B true CN108078999B (zh) | 2020-08-14 |
Family
ID=62178779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711407099.7A Active CN108078999B (zh) | 2017-12-22 | 2017-12-22 | 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108078999B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022105720A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 江苏先声药业有限公司 | 一种格列本脲的药物组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114767666B (zh) * | 2022-03-31 | 2024-01-23 | 东北大学 | 柽柳黄素在制备预防或治疗缺血性脑病药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5307397B2 (ja) * | 2004-09-18 | 2013-10-02 | ユニバーシティ オブ メリーランド,ボルチモア | NCCa−ATPチャネルを標的とする治療剤およびその使用方法 |
CN109172363A (zh) * | 2010-07-19 | 2019-01-11 | 比根切萨彼公司 | 静脉内施用格列苯脲和其他药物的方法 |
CN104127424A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 沈阳药科大学 | 格列本脲衍生物及其制备方法和应用 |
CN104758276B (zh) * | 2015-03-12 | 2017-03-15 | 厦门大学 | 一种治疗缺血性脑卒中的药物 |
-
2017
- 2017-12-22 CN CN201711407099.7A patent/CN108078999B/zh active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022105720A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 江苏先声药业有限公司 | 一种格列本脲的药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108078999A (zh) | 2018-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108853312B (zh) | 聚桂醇外用凝胶及其制备方法 | |
KR102153457B1 (ko) | 다한증 치료용 항콜린성 글리코피롤레이트 에스테르 | |
JP2002510618A (ja) | 皮膚科症状の治療へのポリアミンの使用 | |
CN108078999B (zh) | 用于防治缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN110753698A (zh) | 用于治疗真菌感染的方法 | |
CN113350357B (zh) | 羟基红花黄色素a和远志皂苷元的组合物在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用 | |
US20060105057A1 (en) | Compositions using tetrasilver tetroxide and methods for management of skin conditions using same | |
WO2014118040A1 (en) | Extract from indigo tinctoria for the topical treatment and prophylaxis of skin disorders | |
KR20140091522A (ko) | 심부전증 또는 신경 손상을 치료하기 위한 인돌릴 및 인돌리닐 하이드록사메이트의 용도 | |
CN113101289A (zh) | 烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用 | |
EP1848427A1 (en) | Use of estrogen receptor-b selective agonists for radiation-or chemotherapy-induced mucosistis and radiation cystitis | |
CN116870159A (zh) | 一种用于水痘和带状疱疹皮肤病的外用软膏剂及制备方法 | |
KR910002442A (ko) | 안구질환을 치료하는 방법 및 제약학적 조성물 | |
RU2014150946A (ru) | Способ снижения веса | |
CN111939158A (zh) | 光千金藤碱及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用 | |
JPS6031810B2 (ja) | 静細胞的に活性なアルキル化剤の解毒 | |
Margolis et al. | Treatment of acute gouty arthritis with pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH) | |
CN104490870A (zh) | 一种复方局部用乳膏及其应用 | |
US20040022868A1 (en) | Compositions using tetrasilver tetroxide and methods for management of skin conditions using same | |
CN108498496B (zh) | 亮蓝g在制备急性co中毒的治疗药物中的应用 | |
CN109364067B (zh) | 一种化合物在制备提高血脑屏障通透性药物中的用途 | |
CN114848639B (zh) | 玫瑰啶碱a在制备预防脑缺血药物或保健品中的应用 | |
CN107050025A (zh) | 樟柳碱在制备预防或治疗肾纤维化的药物中的应用 | |
WO2022056736A1 (zh) | 左氧氟沙星或其药物可接受盐在制备抗脑缺血再灌注损伤的药物或保健品中的应用 | |
RU2290927C1 (ru) | Коронароактивное антиишемическое и антиаритмическое средство |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |