JP2002510618A - 皮膚科症状の治療へのポリアミンの使用 - Google Patents

皮膚科症状の治療へのポリアミンの使用

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JP2002510618A JP2000541984A JP2000541984A JP2002510618A JP 2002510618 A JP2002510618 A JP 2002510618A JP 2000541984 A JP2000541984 A JP 2000541984A JP 2000541984 A JP2000541984 A JP 2000541984A JP 2002510618 A JP2002510618 A JP 2002510618A
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マディン,ウイリアム,スチュアート
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、上皮組織の慢性的な疾患と障害の緩和治療における非毒性ポリアミンの使用を提供するものである。治療の有効性は、掻痒、紅斑、疼痛、感覚異常および全身的な不快感を含む皮膚のような上皮組織に現れる症状および障害の、ある種のポリアミンの局所投与による緩和で立証される。このような症状は、以下のような慢性症状に起因して生じ、かつ/またはこれを伴う:(i)アトピーおよび接触性湿疹を含む炎症性皮膚病、乾燥肌ならびに冬季かゆみ症のような乾皮症を含む皮膚疾患;(ii)上皮組織(例えば鼻、外陰または肛門付近の管)のトリコモナスまたは真菌類での感染、肛門裂傷、フィステル放出、創傷流出または手術創傷ドレナージ;(iii)上皮組織がAIDS、水痘および代謝障害(つまり糖尿病、肝臓ならびに腎臓の機能不全および造血)のような原発性の根源的な疾患の顕在を示す「二次疾患」;および(iv)天然(局部腫瘍、痔)もしくは外科的な介入および瘢痕形成もしくは照射治療を伴う上皮組織への直接的な傷害から生じる障害。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】発明の分野 この発明は、上皮組織に関連した慢性疾患と症状の緩和処置への非毒性ポリア
ミンの使用に関する。

【0002】発明の背景 上皮組織は、全体表面と身体内腔の殆どに連続層またはシートを形成している
。外表面では、それは植物の外衣第1層のように、損傷と乾燥から動物を保護す
る覆いを形成している。内表面では、この組織は、保護に加えて他の機能で特殊
化される。上皮は層状化され、これは互いに積み重なった層として存在すること
を意味する。鼻、口、肛門および膣は全て層状の鱗状上皮で統一されている。皮
膚の外層も、細胞を強化するタンパク質であるケラチンで強化された細胞を除い
て層状の鱗状上皮である。

【0003】 皮膚は、特異な活性を行うため構造的に共に結合した組織からなることから器
官である。皮膚は、表面積に関して身体の大きな器官の1つである。皮膚は構造
が複雑で、生存に必須の幾多の機能を行い、次のようにグループ化できる:体温
の維持、物理的侵食、細菌進入、脱水や紫外線照射から基底組織を保護する物理
的障壁を与えることによる保護;温度、接触、圧痛に関した刺激を見出す多くの
神経末端とレセプターを皮膚が含むことによる刺激の感知;発汗により少量の水
、塩分といくつかの有機化合物の排出を助ける排出;ビタミンDの合成;および 免疫。臨床上の展望から、皮膚は、身体の他の領域の生理学的かつ病理学的変化
を反映するので、皮膚の変化が医療診断を助けるのに使用できる。

【0004】急性増悪と皮膚刺激 刺激は、一般にヒリヒリするものへの反応として定義される。刺激の用語とは
、急性増悪または刺激物(例えば、化学的または機械的)への反応で生じる皮膚
の異常状態を特徴付けている。刺激に由来する代表的な症状は、かゆみ(掻痒)
、刺激、焼けつき、うづき、“緊張”、紅斑(紅化)または浮腫(腫大)がある
。 非常に多くの化学化合物が、皮膚に接触すると皮膚刺激の原因となることが知
られている。皮膚のこのような接触での反応は、食器洗いや家事での洗剤液との
たびたびの接触に伴う一般的な単純な赤面(reddening)と乾燥から、セイヨウキ ヅタとの接触に伴って生ずるような皮膚の非常に重篤な水疱にまで及ぶ。非常に
多くの化学化合物の有用性が、その皮膚刺激を生ずる傾向のためにきびしく制限
されている。

【0005】 急性の皮膚刺激には多くの公知の治療があるが、その多くはOTC医薬組成物
である。刺激の原因となる化学品を同定し、その濃度を少なくして局所製品に潜
在する刺激を減少さす試みが、多くなされている。各種のアミン含有化合物が、
抗刺激剤として用いられている。例えば、グルタミン酸の塩、一酸性のマイナス
チャージの側鎖を含有するアミノ酸が、昆虫にかまれたことによる不快を緩和す
る局所剤として有用なことが分かっている(米国特許第4,062,937号参照)。ジ ヒドロキシエチルグリシンナトリウムが洗浄・滅菌液を処方するのに用いられ、
痛みとかゆみも減少させるとされている(米国特許第4,868,213号参照)。 PCT出願PCT/US96/01289号には、局所の皮膚抗刺激効果を奏する多プロトン化 有機ポリアミンの使用とその含有製剤が記述されている。これらの製剤は、製品
の局所適用による刺激の治療に加えて、化学的または環境暴露、組織炎症、損傷
や他の皮膚病態による皮膚刺激を抑制するのに関している。その使用は、皮膚病
または刺激性化学品や環境的な影響、例えば風への環境暴露のような他の条件に
よる皮膚刺激を減少することに関している。しかし、これらの皮膚の各状況では
、処置の焦点は刺激の処理である。

【0006】皮膚疾患と障害の慢性症状 皮膚疾患、瘢痕と感染が、皮膚に現れる慢性障害の全ての例である。湿疹のよ
うな疾患は皮膚で一次発現を示し、AIDSのような疾患は皮膚で二次発現を示す。
事故や手術による皮膚損傷は、傷の治癒過程中、1〜2年にもなる慢性のケアを必
要とする症状である。ヘルペルウィルスのような上皮組織の感染は、慢性障害と
して皮膚にも現れる。 皮膚病は皮膚の病気で、なんらかの皮膚の外傷もしくは外傷群、またはなんら
かの種類の発疹を示す。炎症的な皮膚病は、掻痒、紅斑や板状燐屑を通常伴う。
炎症的な皮膚病には、接触湿疹、アトピー性皮膚症と乾皮症がある。

【0007】 皮膚への疾患または損傷(物理的、化学的、微生物的、照射)の直接の結果と
して、または身体のどこかに現れる疾患としての何れかで、皮膚に慢性的に発現
する症状と障害は多い。掻痒、紅斑と痛みは、皮膚の疾患と障害、特に傷治癒の
ような他の疾患と症状の掻痒成分を含む炎症皮膚症(アトピー性と接触湿疹、乾
皮症)を伴う普通の慢性症状である。 湿疹は、単独または組合せで応答を誘因する、ある範囲の外的かつ内的因子へ
の皮膚の炎症応答である。解剖学的に、湿疹は、浸潤物、主に上皮血管を囲むリ
ンパ組織球;海綿状態との組合せ;各種程度の表皮肥厚の存在で定義される。湿
疹の主な形を分類することは難しいが、これは潜在的に寄与している因子が多様
なためである。しかし、外因子と内因子で誘導される湿疹の各種の形態の概要を
表1に示す。

【0008】 表1外的(外因)湿疹 内的(内因)湿疹 刺激性皮膚病 アトピー性湿疹 アレルギー接触皮膚病 脂漏性皮膚病とピチロスポラル 主包炎皮脂欠乏湿疹 光アレルギー接触皮膚病 皮脂欠乏湿疹 湿症性多型光発疹 内板状湿疹 感染症皮膚病 滲出性円板状・苔癬様皮膚病 皮膚糸状菌疹 慢性落屑性皮相皮膚病 白色ひこう疹 手湿疹 沈下性湿症 未成年足底皮膚病 代謝性湿疹または全身疾患と 関連した湿疹 湿疹薬発疹

【0009】 アトピー性皮膚病は、アトピー病(例えば喘息、アレルギー性鼻炎またはアト
ピー性皮膚病)の個人または家族歴に関連している皮膚の慢性、掻痒の湿疹症状
である。これは、食物アレルギー、皮膚感染、刺激性衣服または化学品と情緒を
含む多くの因子で悪化される遺伝的素因であるとみられる。苔癬化が、臨床上の
顕著な特徴である。アトピー性皮膚症の患者は通常アレルギーの経歴を有し、一
般に治療できない。アレルギー応答は、鼻、肺または他の皮膚組織で現れる炎症
応答を生ずる。 アトピー性皮膚病または湿疹に関連した一般的な症状もしくは徴候は、6つあ る。すなわち、これらは紅斑、滲出、爪痕、乾燥、ひび割れと苔癬化である。短
的にいえば、滲出または皮膚水泡が湿疹の早期の特長で、特に意味不明の“広が
り(boiling over)”から湿疹への変質に関している。皮膚は、慢性の場合に鱗
屑、爪痕、乾燥およびひび割れのような基本的な特長を示す。時に、皮膚は、か
ゆみのような付随症状が通常悪化した角質増殖症(苔癬化)の皮膚外観を示す。

【0010】掻痒症 掻痒症は、掻きたくなる不快な感じである。これは、不快の原因となり、皮膚
の主な保護壁としての効果をおびやかす苦痛な症状である。掻痒症は、主観的な
ものであり、正確な定義に欠けかつ適当な動物モデルがないので、適切に研究さ
れなかった障害である。 掻痒症と痛みは、瘢痕形成を伴う。瘢痕組織は、例えば火傷、外傷性損傷や選
択的な手術傷によって生じた創傷の治癒中に形成される。しばしば予期に反して
、瘢痕組織の肥大が起こる。肥大性の瘢痕形成は、コラーゲンタイプIに対する
割合からコラーゲンタイプIIIの蓄積によって特徴付けられる。 掻痒症を起こす血液学的異常は、真性赤血球増加症である。表皮剥離異常を含
む鉄欠乏症となるある種の状態も、掻痒症を起こす。糖尿病と甲状腺中毒症は、
掻痒症の内因である(Abel, E.A., Farber, E.M. "Malignant cutaneous tumours
" In Rubenstein, E., Federman, D.D., 編集、Scientific American Medicine
(New York: Scientific American, Inc. 第2章, Dermatology セクションXII)。 掻痒症は、AIDS、AIDS関連カポジ悪性腫瘍やAIDS関連日和見感染の人に頻繁に
臨床発現する。発疹があるか、または発疹のない掻痒症は、AIDSの人の約84%、
AIDS関連カポジ悪性腫瘍の人の35.5%で報告されている。AIDS関連日和見感染に
伴う掻痒症の発症率は100%に達する(Dangel, R.B., Pruritus and cancer, Onc
ology Nursing Forum 13 (1): 17-21, 1986)。

【0011】 各種の悪性疾患が、掻痒症を発することが知られている。ホジキンス氏病は、
患者の10%〜25%に掻痒症を引起こす。ある場合には、掻痒症はリンパ腫の診断
に先立ち(Abel EA, Farber EM: Malignant cutaneous tumors. In: Rubenstein
E, Federman DD, 編集: Scientific American. Medicine. New York: Scientifi
c American, Inc, 第2章: Dermatology, セクションXII)、かつ著しい発熱また は体重減少を伴ったときあまり望ましくない予後の標となりうる("B"症状) (Ber
nhard JD: Clinical aspects of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wo
lff K, ら編集: Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill, 第3版, 1987, pp 78-90)。ホジキンス氏病に関連した掻痒症は、局在した皮膚領
域、しばしば低脚部に生ずる熱傷と強いかゆみの症状で特徴付けられる。他のリ
ンパ腫と白血病は、あまり強くないが、より一般化した掻痒症を伴う。各種器官
(例えば、胃、膵臓、肺、結腸、脛、胸部と前立腺)の腺癌と扁平上皮癌は、時
に脚、上半身と上肢の伸筋表面により顕著な一般化された掻痒症を生ずる(Abel
EA, Farber EM: Malignant cutaneous tumors. In: Rubenstein E, Federman D
D編集: Scientific American. Medicine. New York: Scientific American, Inc
, 第2章: Dermatology, セクションXII; Bernhard JD: Clinical aspects of pr
uritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in Gene
ral Medicine. New York: McGraw-Hill, 第3版, 1987, pp 78-90)。

【0012】 悪性疾患に関連した掻痒症は、腫瘍の根絶で減少または消滅し、疾患の再発で
現れることが観察されている(Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. In
: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in General Medici
ne. New York: McGraw-Hill, 第3版 1987, pp 78-90)。 二次掻痒症に関連した薬剤には、アヘン誘導体(コカイン、モルヒネ、ブトル
ファノール)、フェノチアジン類、トルブタミッド、エリスロマイシンエストレ
ート、同化ホルモン、エストロゲン類、プロゲスチン類、テストステロンと、続
く胆汁うっ滞、アスピリン、キニジンと他の抗マラリヤ剤、モノクロール抗体の
ような生物剤とビタミンB複合物が含まれる。いずれの薬剤に対する潜在性の感
受性も、掻痒症に関連し得る(Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. In
: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in General Medici
ne. New York: McGraw-Hill, 第3版, 1987, pp 78-90)。

【0013】 痛みとかゆみが共通の分子および神経生理機序を共有していることから、掻痒
症の仮説機序が疼痛の研究から推論されている(Greaves MW: Pathophysiology o
f pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in
General Medicine. New York: McGrawHill, 第3版, 1987, pp 7478)。かゆみと 痛みの感覚は、ともに皮膚表皮接合部で遊離している神経末端のネットワークの
活性化に由来する。活性化は、内的または外的な熱、機械的、化学的または電気
的刺激の結果でありうる。皮膚神経刺激は、ヒスタミン、血管作用性ペプチド、
エンケファリン類、物質P(平滑筋に作用するタキキニン)とプロスタグランジ ン類を含むいくつかの物質で活性化または媒介される。非解剖因子(例えば、精
神的ストレス、トレランス、他の感覚および/または散乱の存在と強度)が、身
体の異なる領域でのかゆみの感度を決定する。

【0014】 かゆみのインパルスは、痛みのインパルスと同じ神経路で伝達される。すなわ
ち、抹消神経から前交連を介し索を横切り背骨索に行き、脊髄視床路に沿って反
対側視床の層状核に下降する。三段ニューロンの視床皮質策が、インパルスを視
床の総合網状活性化系を介して大脳皮質の幾つかの領域に中継すると思われる。
かゆみの感覚を増強すると思われる因子には、表皮と真皮の乾燥、組織の酸素欠
乏、毛細管の拡張、ヒリヒリする刺激と生理学的応答が含まれる(Abel EA, Farb
er EM, Malignant cutaneous tumors. In: Rubenstein E, Federman DD編集: Sc
ientific American. Medicine. New York: Scientific American, Inc, 第2章:
Dermatology, セクションXII; Bernhard JD, Clinical aspects of pruritus.
In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in General Medi
cine. New York: McGrawHill, 第3版, 1987, pp 7890; Greaves MW, Pathophys
iology of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff Kら編集: Dermato
logy in General Medicine. New York: McGrawHill, 第3版, 1987, pp 7478; D
uncan WC, Fenske NA, Cutaneous signs of internal disease in the elderly.
Geriatrics 45(8): 2430, 1990)。

【0015】 ひっかきの運動性応答は、かゆみの感知を伴う。ひっかきは皮質視床中心で調
整され、脊髄反射である。ひっかき後に、かゆみが15〜25分おさまるであろう。
かゆみがひっかきで薄れる機序は、知られていない。ひっかきは感覚インパルス
を発生し、それが脊髄のリレー域での回路を破壊するとの仮説が立てられている
。ひっかきは実際にかゆみの感覚を増強し、特徴的なかゆみ−ひっかき−かゆみ
のサイクルを生じる。振動、加熱、冷却や紫外線照射のような他の物理的刺激が
かゆみを減少し、かゆみ−ひっかき−かゆみのサイクルを潜在的に顕現させるタ
ンパク質分解酵素の放出を増加する。 かゆみ点と同じか近くの真皮節をチクチク刺せば、かゆみ知覚はなくなるだろ
う(Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen
AZ, Wolff Kら編集: Dermatology in General Medicine. New York: McGrawHill
, 第3版, 1987, pp 7890)。強くひっかくとかゆみが痛みに置き換わり、ある場 合には患者は痛みをより認容できる知覚とすることが知られている。求心性刺激
の脊髄モジュレーション(ゲート理論)と中枢機序が、かゆみを緩和する役割を
果たしていると考えられている(上記Bernhard JD)。

【0016】 潜在する疾患状態に関連した掻痒症の仮説の病因論は、様々である。胆管、肝
臓、腎臓および悪性疾患は、毒性物質の循環を介して掻痒症を生ずると考えられ
る。循環する好塩基細胞から放出されるヒスタミンと白血球からのロイコペプチ
ターゼの放出は、リンパ種と白血病に関連の掻痒症を誘発しうる。ホジキンス氏
病でのキニノゲンの血中値の上昇、充実性腫瘍からのヒスタミンまたはブラディ
キニン前駆体の放出およびカルチノイドでのセロトニンの放出は、全て掻痒症に
関連するであろう(Abel EA, Farber EM: Malignant cutaneous tumors. In: Rub
enstein E, Federman DD編集: Scientific American. Medicine. New York: Sci
entific American, Inc, 第2章: Dermatology, セクションXII; Abel EA, Farbe
r EM: Drug eruptions and urticaria. In: Rubenstein E, Federman DD, 編集:
Scientific American. Medicine. New York: Scientific American, Inc, 第2 章: Dermatology, セクションVI)。

【0017】 悪性腫瘍の治療に細胞毒化学療法、照射および/または生体応答調整物質を受
けている人は、掻痒症を経験するであろう。この同じ集団は、栄養学的に関連し
た乾皮症(乾燥皮膚)から、照射剥離、化学療法剤と生物剤誘因副作用、抗生物
質反応や他の薬剤感受性に至るまで、掻痒症に関わる他の病因の多くにかなり暴
露されるようである。 主な群の抗腫瘍剤(アルキル化剤、抗代謝剤、抗生物質、植物アルカロイド、
ニトロソ尿素や酵素)は、それぞれ掻痒症を含む皮膚反応を生じうる薬剤である
。抗腫瘍薬を用いている患者では、皮脂腺と肝腺への作用に関連していると考え
られる乾燥皮膚と板状鱗屑がしばしば報告されている(Dunagin WG: Clinical to
xicity of chemotherapeutic agents: dermatologic toxicity. Seminars in On
cology 9(1): 14-22, 1982; Hood AF: Cutaneous side effects of cancer chem
otherapy. Medical Clinics of North America 70(1): 187-209, 1986)。多くの
問題は自制的で、積極的な介入を必要としない。他の問題は、予防手段の予知と
実行を保証するものである。

【0018】 細胞毒剤に対する過敏性は、掻痒症、浮腫、じんま疹と紅斑で現れる。過敏反
応は症状学的に変動し、薬剤、用量、患者のアレルギー歴による。過敏症に最も
関連する剤には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、サイタラビン、Lアスパラ ギナーゼ、パクリタキシルとシスプラチンがある。大抵の報告で、これらの反応
は血管入口の領域に局在化し、30〜90分で消失する(Gullo SM: Adriamycin extr
avasation versus flare. Oncology Nursing Forum 7(4): 7, 1980; Barlock AL
, Howser DM, Hubbard SM: Nursing management of Adriamycin flare. America
n Journal of Nursing 79(1): 94-96, 1979)。より劇的で生命をおびやかしさえ
する反応が起きる場合があり、掻痒症の発生は、重要な過敏反応の早期段階を示
している可能性がある(Weiss RB: Hypersensitivity reactions to cancer chem
otherapy. In: Perry MC, Yarbro JW, Eds.: Clinical Oncology Monographs: T
oxicity of Chemotherapy. Orlando, FL: Grune および Stratton, Inc., 1984,
pp 101-123)。

【0019】 照射療法に関連した掻痒症は、通常、治療域内の皮膚の乾燥剥離を伴う。乾燥
と掻痒症は、2000〜2800cGyの蓄積用量で起こりえ(Hassey KM, Rose CM: Altere
d skin integrity in patients receiving radiation therapy, Oncology Nursi
ng Forum 9(4): 44-50, 1982)、その域内の皮脂腺の遮断によって引き起こされ る。これは、皮膚の上皮層で活発に増殖している基底細胞の消耗と相関する急性
現象で、そのある範囲の割合は、照射の各用量フラクションで死に至る。残存す
る基底細胞は角質化が起こり、増大割合で脱落(shed)する。一方、増殖しない基
底細胞は刺激され、その細胞サイクルが短くなる。その後の皮膚の剥離は、乾燥
落屑と定義される。皮膚は乾燥し、患者はかゆみと焼け付き感を感知するであろ
う(Hassey KM, Rose CM: Altered skin integrity in patients receiving radi
ation therapy, Oncology Nursing Forum 9(4): 44-50, 1982)。乾燥皮膚は、ひ
っかきによるさらなる傷および/またはひびの形成に感受性で、感染や組織壊死
の危険性が増大する。

【0020】 剥離過程が続くと、真皮は最後に露出され、湿潤薄利が起こる。この副作用が
感染の危険性、不快と痛みを増し、治癒を可能にする処置プランの中断を要する
可能性がある。これは、癌治療の最終結果を危なくする。このため、この段階へ
の皮膚反応の進行を予知し防止することが望まれる(Miaskowski C: Potential a
nd actual impairments in skin integrity related to cancer and cancer tre
atment. Topics in Clinical Nursing 5(2): 64-71, 1983)。

【0021】 電子線での外部ビーム療法は、光量子療法よりも皮膚反応をより引き出す場合
がある。というのは、浸透の深さと直線エネルギーの移行は、電子線で皮膚表面
に密接しているためである。放射線放出技術(ボーラス投与と接線フィールド)
も、反応の程度に影響する。 皮膚のひだを含む領域(すなわち、わきのした、胸、会陰と殿筋)は、摩擦、
高湿気と低通気のため反応が増大することが予期される(O'Rourke ME: Enhanced
cutaneous effects in combined modality therapy. Oncology Nursing Forum
14(6):31-35, 1987; Hassey KM: Skin care for patients receiving radiation
therapy for rectal cancer. Journal of Enterostomal Therapy 14(5): 197-2
00, 1987)。

【0022】 悪性疾患の治療に用いられる生体応答調整物質は、多様な副作用と毒性作用を
伴う。そう痒症はいくつかの生物剤に関連した副作用であるが、インターフェロ
ンを服用する患者では殆ど報告されている(Mayer DK, Smalley RV: Interferon:
current status. Oncology Nursing Forum 10(4): 14-19, 1983; Krown SE: In
terferons and interferon inducers in cancer treatment. Seminars in Oncol
ogy13(2): 207-217, 1986; Spiegel RJ: Intron A (Interferon Alfa-2B): clin
ical overview and future directions. Seminars in Oncology 13(3, Suppl 2)
: 89-101, 1986; Irwin MM: Patients receiving biological response modifie
rs: overview of nursing care, Oncology Nursing Forum 14(Suppl 6): 32-37,
1987)。

【0023】 今日まで、生物剤の副作用としてのそう痒症の報告は主に逸話であり、注目を
集めてはいなかった。 移植片対宿主病(GUHD)は、骨髄移植後100日以上生存する患者の25〜50%に 影響を及ぼしている。皮膚GUHDの発症率は80〜90%であると報告され、症状は重
度とタイプで変わる(Sullivan KM, Deeg HJ, Sanders JEら: Late complication
s after marrow transplantation, Seminars in Hematology 21(1): 53-63, 198
4)。 報告された皮膚変化は、乾燥と掻痒、紅斑成、斑丘皮疹である。発症は潜行性
か突然である。皮膚GUHDは、硬皮症と拘縮に進行する(Nims JW, Strom S: Late
complications of bone marrow transplant recipients: nursing care issues.
Seminars in Oncology Nursing 4(1): 47-54, 1988)。

【0024】 癌の進行中、初期治療プランか症状コントロールまたは支持ケア−プログラム
への導入の何れかの時点で使用される多くの薬理剤が、掻痒反応を誘因し得る。
これらの薬剤には、痛みの管理に用いられるモルヒネ、他のアヘン誘導体および
アスピリン;コルチコステロイド;抗生物質;フェノチアジン類;程度は少ない
が、ホルモン剤(エストロゲン、プロゲスチン類とテストステロン)(Bernhard
JD: Clinical aspects of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K ら編集: Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill, 第3版, 1
987, pp 78-90)。これらの反応機序は、過敏性から神経路への化学的干渉まで及
ぶ(Greaves MW: Pathophysiology of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ
, Wolff Kら編集: Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill,
第3版, 1987, pp 74-78)。 表皮組織の慢性的な感染と異常は、掻痒症のような症状をも起こしうる。膣ま
たは外陰域に関与する掻痒症は、トリコモナスまたは真菌の感染、局所腫瘍、痔
、膣裂、フィステル放出、傷滲出または外科的傷排膿に起因するかも知れない。

【0025】 単純ヘルペスウィルス(HSV)は、細胞核内で増殖する中程度の大きさのDNAウ
ィルスである。それは、2つのタイプHSV−1とHSV−2に分けられる。通常、HSV −1が口腔感染を起こし、HSV−2が性器感染を起こす。これらのウィルスでの一 次感染は特徴的には再発を伴うもので、しばしば局在化したかゆみと焼け付き感
が先行し、同じ位置で発症するのが特徴である。米国では、毎年、口腔ヘルペス
が100万件発症し、性器ヘルペスの新しいケースが50万件発症していると推定さ れる。HSV感染は唇と性器領域に限られず、何れのタイプも皮膚の何らかの領域 に感染できる。 掻痒症を生じうる表皮組織の慢性障害の一例が、直腸血管の結節状構造に起因
する痔(痔核)である。最初に肛門に含まれ(第1度)、徐々に排便で脱するか 外に出て(第2度)、最後に肛門口に脱したまま残る(第3度)。

【0026】紅斑 紅斑(皮膚の紅化)は、皮膚内の炎症応答の重要な症状である。他の症状には
、膨潤、発熱と痛みがある。 潜在する炎症過程が紅色外観の原因で、皮膚中の赤血球の数と可視性により観
察できる。赤血球の増加原因には、拡張した血管を流れる血流の増加;血管表面
への直接刺激;または、血管表面を通る血液のシャントの原因となる深部血管の
障害がある。

【0027】感覚異常 異常または病的な皮膚感覚、つまり麻痺、ヒリヒリする痛み、刺痛、のみのた
かった感覚、かゆみ、気付きと痛みの増大は、非常に多様に患者に現れる。これ
らの感覚異常は多くの異なる原因を有するが、一般に末梢神経繊維のような特定
の知覚ニューロンへの損傷に反映している。 身体の多く(全てではない)の不安定さは、疼痛を引き起こす。痛みは身体の
保護機序である。すなわち、何れの組織が損なわれても痛みは起こり、個体は疼
痛刺激を取り除くべく反応することになる。 皮膚と他の組織の疼痛レセプターは何らの特徴もない神経末端で、潜在的な組
織損傷が起こると化学的刺激によって誘引されるようである。これには2つの型 の末端があるとみられ、その1つは多くのタイプの疼痛刺激に応答し、他は特に
機械的または熱エネルギーのいずれかに応答する。 種々の化学物質に敏感なレセプターは、化学的感受性疼痛レセプターと呼ばれ
る。化学的感受性レセプターを刺激する幾つかの異なる化学品には、ブラディキ
ニン、セロトニン、ヒスタミン、カリウムイオン、酸、プロスタグランジン、ア
セチルコリンとタンパク質分解酵素がある。

【0028】 損傷組織からの抽出物は、正常な皮膚のもとに注射すると強い疼痛を生ずる。
特に痛い、このような抽出物中の物質には、ブラディキニン、ヒスタミン、プロ
スタグランジン、酸、過剰のカリウムイオン、セロトニンとタンパク質分解酵素
がある。これらは、生理電子データで痛み神経末端を刺激することが知られてい
る同じ物質である。これらの物質の多く、特にタンパク質分解酵素は、明らかに
疼痛神経末端を直接損傷する原因となりうる。しかし、ブラディキニンや幾つか
のプロスタグランジンのような他の物質には、必ずしも損傷することなく疼痛神
経繊維を直接、極度に刺激するものがある。 上記した各種の物質の放出は、化学的感受性疼痛末端を刺激するのみならず、
同様に機械感受性と熱感受性疼痛レセプターの刺激閾値を大いに減少させる。こ
れのよく知られた例は、日焼けによる組織損傷を伴う僅かな機械的または熱刺激
によって生ずる極度な疼痛である。 従って、掻痒症、紅斑および関連疼痛の処置用の局所用で非毒性の治療剤の存
在が求められている。

【0029】薬理学的治療 湿疹は寛解と再燃の期間を有する慢性症状であり、疾患の管理は、かゆみの回
避、減少または除去と適当な治療に基づいている。 回避の指針は、食事、化粧品の使用、衣服の繊維組成や各種の薬物への反応を
モニターする必要性を強調している。強い局所感受剤(ネオマイシン、抗ヒスタ
ミン)、温度または湿気の突然の変化や極度な状態、および各種の空気源の刺激
剤をさけるべきことも理解されている。 潜在性疾患の処置および/または他の悪化させる因子のコントロールが掻痒症
の軽減に不適切とすれば、局所および経口医薬が有用であろう。

【0030】 局所用ステロイドは、症状がステロイドに応答する皮膚病に関している際は緩
和するが、予期された利益は、血管収縮副作用に対して評価しなければならない
。局所用ステロイドは、起源が未知の掻痒症の管理では役割を果たさない。局所
用ステロイドは、照射治療域内の皮膚表面に適用すべきではない。 掻痒症の管理に有用な全身用薬剤には、潜在する疾患または症状のコントロー
ルを指向したものが含まれる。抗生物質は、感染に関連した症状を低減できる。
経口用の抗ヒスタミンは、ヒスタミンが関連するかゆみに緩和症候を生じる。 アスピリンは、ある個体では掻痒症を減少させるが、他では掻痒症を増大させ
る。血小板減少性癌患者は、アスピリンの使用を注意すべきである。シメチジン
単独またはそのアスピリンとの組合せは、ホジキンス氏病および真性赤血球増加
症に関連した掻痒症に幾らか効果的に使用されている(Daly, B.M., Shuster, S.
"Effect of aspirin on pruritus, "British Medical Journal 293 (6552):907
-908, 1986)。

【0031】創傷と潰瘍治療に伴う症状 瘢痕は、損傷組織の結合組織による置換のため、創傷、潰瘍または傷の治癒に
よって皮膚または内臓に残った傷跡である。瘢痕組織は、創傷、疾患の障害、外
科手術、照射、裂傷、火傷または感染の治療中に形成される。 予期できなかったことに、しばしば瘢痕組織が肥大する。肥大性瘢痕は過剰な
創傷瘢痕で、定義によれば正常な傷治癒に要される以上の大きさに成長したもの
である。肥大性瘢痕は、火傷や鋭い切り傷からのような大きな創傷タイプから現
れる。肥大性創傷瘢痕のより重篤な形態であるケロイドは、殆ど一般的に由来と
なる部位での損傷に始まる瘢痕の堅い皮膚小節を形成する。これらは肥大性瘢痕
より通常大きく、創傷に隣接した正常な皮膚をよく侵す点で異なる。肥大性瘢痕
形成は、コラーゲンタイプIの割合に対しコラーゲンタイプIIの蓄積によって特
徴づけられる。

【0032】 正常な創傷治癒または潰瘍治癒過程で、多くの循環ネットワークが成熟相中の
創傷または潰瘍に再生され、かつコラーゲン繊維が大きな束に集約する。時に、
この成熟過程が起こらず、顆粒化組織が比較的長期間上皮の下に残存し、発達さ
えし、大きくなる。これが、臨床上の肥大性瘢痕である。 肥大性瘢痕は突出しており、紅色でかゆみのある拡張物である。瘢痕は接触や
他の外部圧にもろく、身体のあらゆる苦痛な部位に形成されるが、大抵は火傷の
後や胸骨や肩部位の傷の結果としてあるのが一般的である。 肥大性瘢痕は、非常に長い時間、時には人が死ぬまで残ることが多い。成人の
場合、肥大性瘢痕は、通常1年位後に、典型的に柔らかく白い瘢痕に変形するで
あろう。かゆく、比較的見えないことに加えて、間接の肥大性瘢痕は間接の運動
性を損なうこともある。

【0033】細胞成長調節および抗-線維症剤としてのポリアミンの治療上の使用 組織損傷の治療処置のためのポリアミンの使用は、当該分野で公知である。例
えば、ポリアミンは、コラーゲンの形成に影響を及ぼすトランスグルタミナーゼ
及び/又はリシルオキシダーゼの阻害剤として機能するものと考えられている。 例えば、Raisfeldは、米国特許第4,507,321号で、ポリアミンを含む組成物を 用いて、上皮細胞の成長を調節し、刺激し、または阻害することを記載している
。特に、この方法はポリアミンを含有する組成物を教示しており、この組成物は
、上皮細胞の成長を刺激するのに低濃度で有用で、かつ線維芽細胞が増殖し、コ
ラーゲンを産生して、それにより瘢痕組織を形成する程度を減少さすことによっ
て線維芽細胞の成長を高濃度で阻害して瘢痕形成を縮小するのに有用である。こ
れらの化合物は、低濃度で、創傷治癒の促進、火傷の治療、虚血性デビュブティ
ス(debubtis)ならびに消化性潰瘍、形成および再形成手術、皮膚障害の治療、自
家移植および同種移植片の成長促進、培養細胞用の所定(血清タンパク質のない)
の培地成分としてのインビトロならびにインビボでの臓器および組織再生の刺激
に有用である。これらの化合物を高濃度で含有する組成物は、細胞成長の阻害に
有用で、かつ脊髄と神経系に損傷を受けた後の乾癬の治療ならびに線維症の遅延
に有用である。

【0034】 KaganとGacheruにより米国特許第4,997,854号に記載されているように、隣り 合って位置するジアミンは、リシルオキシダーゼの活性を阻害することによって
抗線維症剤として使用されている。これらの化合物は、病理が個々のコラーゲン
α鎖の架橋結合に関与している、広範囲に及ぶ種々の異なる病的な線維症の疾患
、障害および異常の治療に用いられている。リシルオキシダーゼは、架橋結合を
生じることによってコラーゲンポリペプチドのα鎖間に重要な修飾を生じる。こ
の修飾は、構造の安定性、成熟度および全身でのコラーゲンと瘢痕組織の強度の
基本である。個々のコラーゲンα鎖の架橋結合は、架橋結合したフィブリルの引
張り強さにかなり寄与している。コラーゲン鎖形成の位置とリシルオキシダーゼ
酵素を介したその架橋結合によって、異常は、種々の臨床上同定でき、かつディ
スグノーズ(disgonosed)な症状をとりうる。コラーゲンα鎖の範囲内でリシンお
よびヒドロキシリシンの酸化的脱アミノ化(これはリシルオキシダーゼの酵素機 能および特異的な活性である)を妨げることによって、コラーゲン瘢痕組織の物 理的特性、それによる線維症の病理的状態を実質的に低減できることが提案され
ている。

【0035】 ポリアミンは、トランスグルタミナーゼ阻害剤として、多くの用途に使用され
ている。米国特許第5,124,358号では、成体のフィラリア線虫におけるミクロフ ィラリアの成熟と産生を阻害する方法と幾つかのブルギアフィラリア感染へのこ
の方法の適用が記載されている。 現在までのところ、掻痒と紅斑の症状について一般化されている治療は、ステ
ロイドの使用を伴っているにすぎない。これらの化合物は、7〜10日のオーダー
で短期間にのみ安全に使用することができる。つまり、それらは長期間の症状の
治療には安全でなく、有効でない。

【0036】 したがって、皮膚障害および皮膚への傷害に伴った症状を管理する手段は、依
然として明らかに必要である。特に、上皮組織の慢性的な疾患および障害の緩和
治療に局所的に使用できる化合物は、依然として必要である。治療の有効性は、
掻痒、紅斑、疼痛、感覚異常および全体的な不快を含む、皮膚のような上皮組織
にあらわれる症状および障害の、ある種のポリアミンの局所投与による緩和によ
って立証される。このような症状は、以下のような慢性症状に起因して生じ、か
つ/またはこれを伴う:(i)アトピーおよび接触性湿疹を含む炎症性皮膚病、乾燥
肌ならびに冬季かゆみ症のような乾皮症を含む皮膚疾患;(ii)上皮組織(例えば 鼻、外陰または肛門付近の管)のトリコモナスまたは真菌類での感染、肛門裂傷 、フィステル放出、創傷流出または手術創傷ドレナージ;(iii)上皮組織がAIDS 、水痘および代謝障害(つまり糖尿病、肝臓ならびに腎臓の機能不全および造血)
のような原発性の根源的な疾患の顕在を示す「二次疾患」;および(iv)天然(局 部腫瘍、痔)もしくは外科的な介入および瘢痕形成もしくは照射治療を伴う上皮 組織への直接的な傷害から生じる障害。

【0037】発明の要約 したがって、この発明の目的は、皮膚への疾患および傷害に関連した皮膚障害
の緩和治療用の局所的な非毒性治療剤としてのポリアミンの使用である。特に、
潜在する皮膚障害の緩和治療剤の一部として1以上のポリアミンを局所投与する
ことによって、掻痒、紅斑、疼痛、感覚異常および全身的な不快感のような皮膚
にあらわれる症状と障害を緩和することができる。 さらに、この発明の目的は、乾燥肌および冬季かゆみ症のような乾皮症を含む
アトピーならびに接触性湿疹を含む炎症性皮膚病のような皮膚疾患に起因して生
じ、かつ/またはこれに伴う症状を治療するためのポリアミンの使用である。

【0038】 さらには、この発明の目的は、上皮組織(例えば鼻、外陰または肛門付近の管)
のトリコモナスまたは真菌類での感染、肛門裂傷、フィステル放出、創傷流出ま
たは手術創傷ドレナージに起因して生じ、かつ/またはこれに伴う症状を治療す るためのポリアミンの使用である。 その上、この発明の目的は、上皮組織がAIDS、水痘および代謝障害(つまり糖 尿病、肝臓ならびに腎臓の機能不全および造血)のような原発性の根源的な疾患 の顕在を示す「二次疾患」に起因して生じ、かつ/またはこれに伴う症状を治療 するためのポリアミンの使用である。 さらに、この発明の目的は、天然(局部腫瘍、痔)もしくは外科的な介入および
瘢痕形成もしくは照射治療を伴う上皮組織への直接的な傷害から生じる上皮の障
害に起因して生じ、かつ/またはこれに伴う症状を治療するためのポリアミンの 使用である。

【0039】 本発明は、皮膚障害用の緩和および/または治療剤として作用し得る量のポリ アミンを含有する組成物に関する。ここで、ポリアミンは、2〜6のアミン基を有
する2〜14の炭素原子の長さの直鎖もしくは分枝鎖を有する脂肪族のジ-およびポ
リアミンおよびアグマチンおよび医薬的に受容なその酸付加塩からなる群から選
択される。この発明の脂肪族のジ-およびポリアミンは、アルカン、例えばn-プ ロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、tert-ブタン、ヘキサン、イソヘ キサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンおよびドデカンから誘導される。
これらの基の相当する分枝鎖類似体も含まれる。脂肪族のジ-およびポリアミン に含有される2〜6のアミン基は、一級もしくは二級のいずれでもよく、末端部位
のいずれでも、アルカン鎖内またはその両方に位置していてもよい。 本発明の組成物および方法での使用に好ましい化合物は、スペルミジン(4,4'-
イミノビスブチルアミン)、スペルミンおよびプトレッシン(1,4-ジアミノブタン
)およびカダベリンである。 N,N'-ビス-(3-エチルアミノ)-プロピル-1,7-ヘプタンジアミン(BEPH)のような
合成ポリアミンもまた、本発明の範囲内である。

【0040】 この発明の緩和および/または治療用のジアミンおよびポリアミンは、遊離の 塩基またはそれらの医薬的に受容な酸付加塩として利用することができる。この
ような酸付加塩は、種々の無機および有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタ
ンスルホン酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレ
イン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、ケイ皮酸、アスパラギン
酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルコン酸、アスコルビン酸および関連する
酸から誘導することができる。塩は、遊離の塩基のにおいがなく、治療にさらに
有利である。

【0041】図面の簡単な説明 図1は、事例研究1に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。図1Aで、左手は最初
の6回の通院のあいだは治療を受けなかった。しかし、いったんプトレッシンの 治療を開始し、6回通院した後、全ての徴候と症状のスコアが減少して、皮膚症 状の改善を示した。図1Bは、治療の所見を示している。最初の6回の通院のあい だ、患者はプトレッシンを使用してスコアを減少し、皮膚症状の改善を示した。
期間(通院回数6〜9回)のあいだに、その領域での治療を止めた患者は全ての徴候
と症状のスコアを増し、皮膚症状の悪化を示した。 図2は、事例研究1で示された患者の治療応答とそれに続く患者と医師による
包括的評価を示す。左右の手への治療結果は、それぞれ2Aと2Bに示す。 図3は、徴候と症状の全スコアがない以外は図2と同様のデータを示す。左右
の手への治療結果は、それぞれ3Aと3Bに示す。 図4は、事例研究1で示された患者の治療応答と、それに続く全体的な徴候と
症状ならびに掻痒を示す。左右の手への治療結果は、それぞれ4Aと4Bに示す。

【0042】 図5は、事例研究1の患者の左手(図5A)と右手(図5B)による治療応答と、そ
れに続く紅斑ならびに掻痒のスコアを示す。 図6は、事例研究1の患者の左手(図6A)と右手(図6B)による治療応答と、そ
れに続く包括的評価、患者によるかゆみの評価、ならびに掻痒のスコアを示す。 図7は、事例研究2に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の脛への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図8は、事例研究2に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。

【0043】 図9は、事例研究3に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図10は、事例研究4に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す
。左右の腕への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図11は、プトレッシンで最初に治療した事例研究2〜4の患者の徴候と症状
の要約である。データは、皮膚疾患に伴う重要な徴候と症状が、スコアの減少で
示されるように日々のプトレッシンの治療で緩和されることを示している。さら
に、スコアの上昇で示されるように、プトレッシンの除去で、それらの徴候と症
状が再発される。 図12は、プトレッシンで最初に治療した事例研究2〜4の患者の包括的な医
師によるスコアの要約を示す。データは、付き添っている医師によって記載され
ている治療に対する陽性の応答を示している。治療の除去により、評価はより低
くなっている。

【0044】発明の詳細な説明 以下の用語と略語を、明細書および請求の範囲で用いる。 用語「治療上」は、治癒特性を有することを意味する。 用語「緩和」は、治癒なしでの軽減または和らぎを意味する。 用語「症状」は、身体での目立ったいずれかの変化、または疾患もしくは疾患
の種類もしくは相を示す機能を意味する。 用語「掻痒」は、重篤なかゆみを意味する。これは、アレルギー応答のような
疾患進行の症状であってもよく、または情緒的な要因によるものであってもよい
。罹患しやすくする要因は、皮膚の知覚過敏である。 用語「ポリアミン」は、2以上のアミノ基を含有するいずれかの化合物、例え ばスペルミンおよびスペルミジンを意味する。つまり、ポリアミンの用語は、ジ
アミンを含む。

【0045】 本発明のポリアミンの1つを目的とする用語「変異体」および「同類置換」は
、側基の置換によってなされるが、依然としてプトレッシンと同じもしくは同様
の治療特性を示すようなポリアミンの誘導体であるいずれかの構造物を意味する
。 用語「誘導体」は、直接的にまたは修飾もしくは部分的な置換のいずれかによ
って別の化合物から誘導されるか、もしくはそれから誘導されるとみなされる、
いずれかの化学化合物を意味する。つまり、ポリアミン誘導体は、ポリアミンか
ら誘導された、またはそれから誘導されるとみなされる化学化合物である。例え
ば、プトレッシンのような化合物は、この発明の範囲内で考慮される化合物のポ
リアミン群のうちから誘導されると考えられる。 用語「類似体」は、ある種の成分の点で異なる以外は別の化合物と同様の構造
を有する化学化合物を意味する。つまり、例えばプトレッシン類似体は、プトレ
ッシンと同様の構造を有する化学化合物である。

【0046】 用語「紅斑」は、皮膚に広がった紅化を示す斑(スポットまたは着色領域)の形
態を意味する。これは、通常は、体内の幾つかの神経機序の結果としての表在性
細動脈の拡張による毛細管うっ血;炎症;または熱、イオン照射、日光または冷
えのような幾つかの外部の影響により引き起こされる。 用語「感覚異常」は、しびれ、刺痛またはヒリヒリする痛みの感覚;強化され
た感受性を意味する。それは、中枢ならびに末梢の神経病変と歩行性運動失調で
みられる。 用語「知覚過敏」は、痛みまたは触覚のような感覚刺激に対して増した感受性
を意味する。

【0047】 用語「皮膚炎」は、かゆみ、紅化及び種々の皮膚病変によって示される皮膚の
炎症を意味する。それは、幾つかの病因;全身的な疾患:ウルシ、腐食剤、酸お
よびアルカリのような皮膚刺激物;または皮膚刺激を通常引き起こさない症状に
対する感受性過度の1つによる可能性がある。アトピー性皮膚炎は、固有に過敏
な皮膚を有する個体でのかゆみとひっかきによって跡が残る未知の病因の皮膚炎
である。それらはアレルギー性、遺伝性または心理学的な素因である可能性があ
る。 本発明は、プトレッシンのようなポリアミン化合物の局所投与が、疾患および
/または皮膚の障害を伴う多くの皮膚にあらわれる症状と不快を緩和できるとの 知見に基づいている。特に、皮膚にあらわれる症状、例えば掻痒、紅斑、痛み、
感覚異常および全身的な不快は、ある種のポリアミンを局所投与することによっ
て緩和される。このような症状は、アトピーおよび接触性湿疹を含む炎症性皮膚
病、乾燥肌ならびに冬季かゆみ症のような乾皮症を含む皮膚疾患;皮膚がAIDSの
ような疾患を本来示していない疾患;照射治療および瘢痕管理のような皮膚への
傷害から生じる障害に起因するか、かつ/またはこれに伴う。

【0048】本発明のポリアミン 本発明の組成物と方法に有用な化合物は、化学の分野で公知である。本発明の
組成物と方法に利用できる化合物の多くの合成製造の詳細は、Beilsteins Handb
uch Der Organischen Chemieにみられる。メルクインデックス第9版も、この発 明の好ましい化合物の多くに言及している。 この発明のポリアミンの化学構造は、第一級アミン基の結合に利用できる少な
くとも2つの炭素原子を有する有機的な支持構造-炭素骨格の存在に基づいている
。これらの有機的な支持構造とその誘導体は、飽和および/または不飽和の分子 ;直鎖および分枝の線状鎖;種々の複素環式環構造を含む単環および多環;なら
びにモノマー、ダイマーおよびポリマーのようなこれらの任意の組み合わせから
なっていてもよい。さらに、これらの有機的な支持構造のそれぞれは、置換され
た炭化水素および有機的な基を含み、誘導型を形成することもできる。

【0049】 本発明の組成物と方法に有用な好ましい化合物は、以下の式I

【化2】

【0050】 [式中、p1、p2、p3、p4は個々に0または1であり: nは独立して1〜7であり:q、r 、sは独立して0〜7であり:但し、n + m + q + r + s は14より少ないかそれに等
しい]で包含される。式Iのさらに好ましい化合物は、mが3、nが4、p2、p3、p4
q、rおよびsが0であり、p1が1である化合物:mが4、p1、p2、p3、p4、q、r、sお
よびnが0である化合物:mが3、qが4、rが3、p1およびp2が1であり、p3およびp4 が0であり、sが0の化合物である。

【0051】 本発明の組成物および方法に利用できる化合物の詳細な化合物は、以下のとお
りである(以下の各化合物に直接[ ]で示している参照は、化合物の化学製法につ
いての参照である): スペルミジン(4,4'-イミノビスブチルアミン) [Beil. 4 (2) 704]: スペルミン [Beil. 4 (2) 704], メルクインデックス9.8515]: プトレッシン ( l.4 ジアミノブタン) [Beil. 4 264]: 1.3-ジアミノプロパン [Beil. 4 261]; アグマチン [(4-アミノブチル)グアニジン] [Beil. 4(1)420. メルクイ ンデックス 9, 7641]; 1.2-ジアミノプロパン [Beil 4, 257, メルクインデックス 9. 7641]; 1.10-ジアミノデカン [Beil 4, 273]; 1.12-ジアミノドデカン [Beil. 4 273]; 3.3'-イミノビスプロピルアミン [Biochem Biophys. Res. Commun.. 63. 69(1975)]; 1.7-ジアミノヘプタン [Beil. 4, 271]; 1.6-ジアミノヘキサン [Beil. 4, 269. メルクインデックス9,4564]; 1.2-ジアミノ-2-メチルプロパン [Beil. 4. 266] 1.9-ジアミノノナン [Beil. 4, 272]; 1.8-ジアミノオクタン[Beil. 4, 271]; カダベリン [l.5-ジアミノペン タン [Beil. 4. 266, メルクインデックス9, 6914]; トリエチレンテトラアミン[Beil. 4, 255, Fieser, Reagents for Organ
ic Synthesis. 1, 1204]; トリエチレンテトラアミンテトラヒドロクロライド[Beil. 4. 255]; N-(2-アミノエチル)-1.3−プロパンジアミン: ジエチレントリアミン [Beil. 4, 255]; エチレンジアミン[Beil. 4, 230. メルクインデックス 9.3731. Fieser,
Reagents for Organic Synthesis. 1, 372, 4, 231]; エチレンジアミンジヒドロクロライド[Beil. 4. 230. メルクインデックス
9.3731]; および テトラエチレンペントアミン。

【0052】 本発明で利用できる化合物の遊離の塩基の形態は、適当な酸と遊離の塩基溶液
とを接触させることによって相当する酸付加塩に簡便に転化することができる。
特に好ましい塩は、塩酸及び硫酸とで形成される酸付加塩、例えば塩酸塩および
硫酸塩である。 本発明の組成物と方法で利用できる化合物の緩和活性は、実施例1に立証する
ように、臨床試験で試験化合物の効果を測定することによって決定される。用語
「緩和」は、作用機序を含まず、皮膚障害の軽減を意味するのに用いられる。

【0053】 本発明の組成物は、適当な医薬担体とともに緩和する量で1以上の上記化合物 を含む。緩和量は、未処理の状態よりもまたは賦形剤単独よりも徴候または症状
を軽減するのに必要な化合物量として定義される。通常の治療の進行では、活性
化合物は受容できる賦形剤に組み込まれ、作用領域に局所投与用組成物を形成す
るか、または経口もしくは非経口用投与に適した形態、例えば錠剤、カプセル剤
、丸剤、懸濁液、注射剤および溶剤とされる。 局所使用用組成物は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、懸濁剤、噴射剤、
ゲル、粉剤および含浸させた包帯ならびにドレッシングで例示される。このよう
な組成物は、通常、標準的な担体、例えば医薬的に受容な植物油およびゼラチン
、ガムおよびワセリンをベースにしている。本発明の組成物に対する他の成分は
、保存剤、着色剤、着香剤、甘味剤、粘稠剤、懸濁剤、分散剤、乳化剤、膨張剤
、安定化剤および特異的な製剤化に要される緩衝剤であってもよい。

【0054】 このような組成物は、クリームベースで約0.08〜8重量%の容量で活性成分を 含むと考えられる。局所使用には、最終製品の99.92〜92 (w/v)%である適当な 塩、賦形剤中に約0.5〜500mmolの濃度のポリアミンが最適である。およその治療
濃度は、組織濃度の2倍かそれ以上である。 しかし、ある皮膚障害に緩和作用を示す用量間の分割ラインは正確でなく、特
定の化合物と特定の障害に由来しているにちがいないということが指摘されてい
る。 上記の用量単位以外の経口または非経口投与用組成物は、ロゼンジ、糖剤、粉
剤、顆粒剤、溶剤、懸濁剤またはエリキシルが挙げられる。 経口もしくは非経口投与に必要な一日当たりの用量は、一回または分割した用
量で投与することができる。

【0055】 患者において、投与される正確な用量は、当然に、用いられる特定の化合物、
治療される障害、存在する他の疾患、被験者の年齢と体重、肝臓と腎臓の状態、
ならびに被験者の患者の個々の応答によるであろう。 本発明は、皮膚障害用の緩和および/または治療剤として作用できる量のポリ アミンを含有する組成物に関する。ここで、ポリアミンは、2〜6アミン基である
2〜14炭素原子の長さの直鎖もしくは分枝鎖を有する脂肪族ポリアミンおよびア グマチンおよび医薬的に受容なその酸付加塩からなる群から選択される。 この発明の脂肪族ポリアミンは、アルカン、例えばn-プロパン、イソプロパン
、ブタン、イソブタン、tert-ブタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、オ クタン、ノナン、デカンおよびドデカンから誘導される。

【0056】 これらの基の相当する分枝鎖類似体も含まれる。脂肪族ポリアミンによって含
有される2〜6のアミン基は、一級または二級のいずれでもよく、かつアルカン鎖
の範囲内でいずれかの末端部分またはその双方に位置していてもよい。 本発明の組成物と方法での使用に好ましい化合物は、スペルミジン(4,4'-イミ
ノビスブチルアミン)、スペルミンおよびプトレッシン(l.4 ジアミノブタン) で
ある。

【0057】合成類似体 本発明の公知の非毒性ポリアミンは、プトレッシンおよびカダベリンを含む。
しかしながら、N.N'-ビス(3-エチルアミノ)-プロピル]-1.7-ヘプタンジアミン(B
EPH)等の合成ポリアミンも本発明の範囲内に含まれる。医薬的に受容な塩 この発明の緩和性ポリアミンは、遊離塩基または医薬的に受容な酸付加塩とし
て使用してもよい。このような酸付加塩は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、
ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、酢酸
、安息香酸、サリチル酸、グルコン酸、アスコルビン酸および同類の酸のような
種々の無機および有機酸から誘導することができる。塩には遊離塩基の臭気がな
く、これは治療においてさらに有利である。

【0058】ポリアミンの組成および製造 以下に、本発明の詳細を記載する、異なる種類の組成および製造の実施例を提
供する。本開示の目的および意図から逸脱することなく原材料および方法の両方
において数々の改変を行ってもよいことは、当業者にとって明らかになるだろう

【0059】製造例1 :軟膏製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.05ミクロモル〜1ミリモル 鉱油、米国薬局方 50.0mg成分 白色ワセリン 1.0g 秤量した白色ワセリンおよび鉱油を65℃に熱し、均一に混合する。混合物を、
攪拌しながら50〜55℃に冷却する。これに少量の鉱油に分散して粉砕した上記有
効成分を、攪拌しながら加える。軟膏を室温に冷却する。

【0060】製造例2 :ゼリー状製剤成分 量 微粉化したスペルミン 0.05ミクロモル〜1ミリモル 水 5ml K.Y.(登録商標)ゼリー* 1.0g* Johnson & Johnson, New Brunswick, NJによって製造、登録商標され、水、グ リセリン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、プ
ロピレングリセロール、カリウム、水酸化物、プロピレングリセロールおよびク
ロルヘキシジングリコネート防腐剤を含有する水溶性ゼリー状潤滑剤 秤量した白色ワセリンおよび鉱油を65℃に熱し、均一に混合する。混合物を、
攪拌しながら50〜55℃に冷却する。これに少量の鉱油に分散して粉砕した上記有
効成分を、攪拌しながら加える。軟膏を室温に冷却する。

【0061】製造例3 :軟膏製剤成分 量 プトレッシン 0.05ミクロモル〜1ミリモル 鉱油、米国薬局方 50 0mg 白色ワセリン(米国薬局方)を加えて 1 0g 秤量した白色ワセリンおよび鉱油を65℃に熱し、均一に混合する。混合物を、
攪拌しながら50〜55℃に冷却する。これに少量の鉱油に分散して粉砕した上記有
効成分を、攪拌しながら加える。軟膏を室温に冷却する。

【0062】 遊離塩基のかわりに、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン
酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、ステアリン酸、コハ
ク酸、酒石酸、フマル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、グルコン酸、アスコルビン酸との酸付加塩を利用する以外は、上記の方法
にしたがって同様の生成物が得られる。

【0063】製造例4 :軟膏製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.05ミクロモル〜1ミリモル 鉱油、米国薬局方 50 0mg 白色ワセリン(米国薬局方)を加えて 1 0g 秤量した白色ワセリンおよび鉱油を65℃に熱し、均一に混合する。混合物を、
攪拌しながら50〜55℃に冷却する。これに少量の鉱油に分散して粉砕した上記有
効成分を、攪拌しながら加える。軟膏を室温に冷却する。 スペルミジンのかわりにスペルミンまたは硫酸アグマチン利用する以外は、上
記の方法にしたがって順に基づいて類似の組成物が得られる。

【0064】製造例5 :ローション製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.05ミクロモル〜1ミリモル モノステアリン酸アルミニウム 50 0mg イソプロピルミリスチン酸塩 を加えて 1 0g 必要なイソプロピルミリスチン酸塩の約90%を60℃に熱し、アルミニウムとモ
ノステアリン酸を攪拌しながら加え、温度を維持してモノステアリン酸アルミニ
ウムを溶解させる。有効成分を、残りのイソプロピルミリスチン酸塩に溶解する
。有効成分溶液を、あらかじめ45℃に冷却したイソプロピルミリスチン酸塩中の
モノステアリン酸アルミニウム濃縮溶液に攪拌しながら加える。ローションを、
攪拌しながら室温に冷却する。 スペルミジンのかわりにスペルミン、アグマチン、プトレッシンまたはカダベ
リンを遊離塩基またはいずれかの酸の酸塩として利用する以外は、上記手順に基
づいて類似のローションが得られる。

【0065】製造例6 :ゲル製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.05ミクロモル〜1ミリモル ポリエチレンおよびコポリマー 100.0mg (A-C8) 軽鉱油 を加えて 10g 適当な容器中の鉱油の一部(約90%)を約80℃に熱し、ポリエチレン(A-C8)
を鉱油に加える。全てのポリエチレンが溶解するまで、混合物を熱いままでゆっ
くりと攪拌する。上記混合物を、容器を10〜15℃の冷却槽に入れることによって
迅速に冷却し、通常の速度で攪拌を再開する。容器の内容物が約45℃に達したら
、残りの鉱油に45℃で溶解した有効成分溶液を、上記ポリマー溶液に加える。混
合物をゆっくりと攪拌しながら空冷する。これによって、ゲル形態が生じる。ス
ペルミジンのかわりにスペルミン、アグマチンまたはプトレッシンを遊離の塩ま
たはいずれかの酸の塩として利用する以外は、上記手順に基づいて類似のローシ
ョンが得られる。

【0066】製造例7 :筋肉内注射用または皮下注射用油剤成分 量 スペルミジン 0.05ミクロモル〜 1ミリモル/ml モノステアリン酸アルミニウム 米国薬局方 20.0mg/ml 熱処理したゴマ油、米国薬局方 1.0ml 適量加える 上記成分を混合し、滅菌アンプルに充填する。 スペルミジンのかわりにスペルミン、アグマチンまたはプトレッシンを遊離塩
基またはいずれかの酸の塩のどちらかとして利用する以外は、上記手順に基づい
て類似の注射製剤が得られる。

【0067】製造例8 :噴霧製剤成分 量 微細化したスペルミジン 10.0〜50.0mg オレイン酸 1.0mg フルオロトリクロロメタン 4.739.0mg ジスクロロジフルオロメタン 12.250.0mg オレイン酸をあらかじめ冷却したフルオロトリクロロメタンに加え、高速剪断
ミキサーで混合する。混合中、必要量の有効成分を加え、均一になるまで混合を
続ける。必要ならば、懸濁液をフルオロトリクロロメタンを用いて必要量に調節
する。必要量の懸濁液を軽量して、各噴霧缶に入れる。缶にバルブを切り、バル
ブを通して必要量のジクロロジフルオロメタンを加圧充填する。この噴霧製剤は
、非常に敏感な領域であるためにこの組成物のクリーム、軟膏、ローション等を
手で塗布することができない皮膚障害の緩和治療に使用することができる。 スペルミジンのかわりにスペルミン、アグマチンまたはプトレッシンを遊離塩
基またはいずれかの酸の塩のどちらかに利用する以外は、上記手順に基づいて類
似の噴霧剤が得られる。

【0068】製造例9 :錠剤成分 量 スペルミジン 0.05〜10ミリモル/錠剤 ラクトース、直接圧縮等級 173mg ラウリル硫酸ナトリウム 20mg コーンスターチ 25mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 上記有効成分、ラクトース、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びコーンスターチを混合し、No.46スクリーンに通す。ステアリン酸マグネシウ ムを生成物に加え、混合して錠剤機で所望の形状に圧縮する。 スペルミジンのかわりにスペルミン、プトレッシンおよび硫酸アグマチンを利
用する以外は、上記手順に基づいて類似の生成物が得られる。

【0069】製造例10 :カプセル製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 50mg ラクトース、USP 173mg 微結晶セルロース 30mg ラウリル硫酸ナトリウム 20mg コーンスターチ 25mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 有効成分、ラクトース、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびコ
ーンスターチを混合する。No.80スクリーンに通す。ステアリン酸マグネシウム を加え、混合して適当な大きさの2ピースのゼラチンカプセルに詰める。このカ プセルは、例えば損傷および疾患状態により経口服用経路が望まれるいかなる場
合にも使用できる。スペルミジンのかわりにスペルミン、プトレッシンまたは硫
酸アグマチンを利用する以外は、上記手順に基づいて類似の生成物が得られる。

【0070】製造例11 :粉末製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.2〜10ミリモル ラクトース 150g 上記粉末を8オンスの水と混合して(着香料を加えて)経口投与するか、32オ ンスの水と混合して包帯を含浸または浸漬する浸液として使用する。この型の製
剤は、経口投与経路が望まれるいかなる場合でも経口投与することができ、また
はそのような養生法が必要ないかなる場合において局所的に投与することができ
る。スペルミジンのかわりにスペルミン、プトレッシンまたは硫酸アグマチンを
利用することによって、類似の有効な組成物が得られる。

【0071】有効投与量 局所使用では、有効化合物の有効量は5〜500mMの範囲である。いったん組成物
を瘢痕または他の部分に適用した後は、ドレッシングでふさいでもよいし、また
は経表皮パッチドレッシングに一体化してもよい。 本発明の組成物は特に外部領域への局所使用に有効であるが、内部組織の治療
においても有用であることが期待されることを認識されたい。そのような場合に
は、組成物はカテーテル注入または植込型持効性機序によって投与してもよい。

【0072】 本発明のポリアミン化合物は、吸入または噴霧によって局所的、非経口的に投
与してもよいし、あるいは従来の医薬的に受容な非毒性の担体、アジュバントお
よび賦形剤を含む用量単位製剤で直腸に投与してもよい。この発明のポリアミン
は、局所軟膏としても使用できる。さらに、1以上のこの発明のポリアミンと医
薬的に受容な担体からなる医薬製剤が提供される。1以上のポリアミン化合物は
、1以上の医薬的に受容な非毒性の担体および/または希釈液および/またはア
ジュバントおよび必要ならば他の有効成分と共同して存在してもよい。この発明
のポリアミン化合物を含む医薬組成物は、局所使用に適当な形態、例えば水性ま
たは油性懸濁液、分散粉末、顆粒または乳液等の形態であってもよい。

【0073】 水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混和した有効物質を
含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁剤であ
る。分散剤または湿潤剤は、例えばレシチン等の天然に存在するホスファチドで
あってもよく、または例えばポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレ
ンオキシドと脂肪酸との濃縮生成物、または例えばヘプタ-デカエチレンオキシ セタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの濃縮生成物、
またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸のような脂肪酸由来の部
分エステルを有するエチレンオキシドとへキシトールとの濃縮生成物、または例
えばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸のような脂肪酸由来の部分エステル
を有するエチレンオキシドとヘキシトール無水物との濃縮生成物であってもよい
。水性懸濁液は、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸などの防
腐剤を1以上、または着色料を1以上含んでもよい。

【0074】 油性懸濁液は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココ
ナツ油等の植物油、または液体パラフィン等の鉱油に懸濁することによって調剤
される。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等
の濃縮剤を含有していてもよい。口に合う経口製剤を提供するために、上記の甘
味料および着香料を加えてもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸等の抗酸
化剤を加えることによって防腐処理してもよい。 水性懸濁液の製造に適した分散粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁
剤および1以上の防腐剤との混合物中に水を加えることによって有効成分となる
。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に記載したものによって例示
する。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料が存在していてもよい

【0075】 本発明の医薬組成物は、水中油形乳液の形態であってもよい。油相は、例えば
オリーブ油または落花生油等の植物油、あるいは例えば液体パラフィン等の鉱油
、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、例えばアラビアゴム
またはトラガカントゴム等の天然に存在するゴム、例えば大豆、レシチン等の天
然に存在するホスファチド、ならびに例えばソルビタンモノオレイン酸のような
脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル
、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸等の前記部分エス
テルとエチレンオキシドとの濃縮生成物であってもよい。

【0076】 この発明のポリアミン化合物(類)は、薬剤を直腸投与するための座薬形態で、
合わせてまたは別々に投与してもよい。これらの組成物は、常温では固形だが直
腸温度では液体になるために直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形
剤と薬剤を混合することによって製造することができる。そのような材料として
、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。 この発明のポリアミン化合物(類)は、滅菌媒体中に、合わせてまたは別々に非
経口的に投与してもよい。薬剤は、使用する賦形剤および濃度によるが、賦形剤
中に懸濁または溶解することができる。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤等のア
ジュバントは、賦形剤中に好都合に溶解させることができる。

【0077】 この発明の化合物において、投与量は、1回量、多数量または1日量にかかわ
らず、使用する特定の化合物に伴って変化する。投与養生法を決定する時を考慮
するための要素として、化合物の効能、投与経路、受容者の体格および患者の状
態の性質が含まれる。 投与量に制限はないが、通常は有効量である。これは、通常は活性遊離薬剤の
代謝放出に基づく投与製剤から得られる薬理的に活性な遊離形態のモル当量であ
って、所望の薬理的かつ生理的効果が得られる。 医療分野における熟練した医師は、過度の実験を行うことなく、この発明の化
合物の効果的な投与のための適当なプロトコルを確認することができるだろう。

【0078】 以下の文献は、ここに参考文献として組み込まれる:Stedman's Medical Dict
ionary, 第24版 1984, p 382; Rookら、Textbook of Dermatology, Ch. 14., p
537; Rudzki, E., et al., (1994) Dermatology 189: 41-45; Dolynchuk KN, Zi
esmann Monday, Serletti JM. (1996) Plast Reconst. Surg Jan; 97: 117-123 。

【0079】実施例I :事例1 以下に続く本実施例において、使用した有効化合物はプトレッシンであった。
プトレッシンは、天然に存在し、高度に特異的でかつ容易に入手可能であるため
選択した。プトレッシン(プトレッシンジヒドロクロリド、Sigma Chemical Co.,
St. Louis, Mo., USA)を、共晶(eutectic)塩基 (Glaxo Wellcome, Mississauga
, Ontario)に0.08%(w/v)の濃度(50mM)で混合した。 患者は、毎日クリームを塗布した。何らかの理由で除去された場合には、でき
るだけすぐにクリームを塗布しなおした。患者に何らかの有害な結果があった場
合には、直ちに報告させた。

【0080】 両手に出生時からずっと局所的アトピー性皮膚炎を患う34歳の女性患者(患者
#002:CAT)において、臨床的評価を行った。この評価の目的は、局所用クリー ム(共晶塩基中のプトレッシンジヒドロクロリドとして製剤化、0.8%、W/V)がア
トピー性皮膚炎のような炎症性皮膚病の徴候または症状を治療するかどうかを調
べることであった。患者は湿疹の発赤または掻痒を有しており、重篤度の厳正な
スコアでは中程度であった。対象領域は、25cm2以上またはその程度であった。 患者は感染皮膚病変を有しておらず、ステロイド等の薬物をこの3ヶ月間使用
していなかった。患者の治療、アレルギー、皮膚疾患および家族歴に関する過去
2年間の経歴を記録した。

【0081】 方法: 患者は、5つの治療養生法に従った: 治療養生法#1: グラクソの塩基中の局所用プトレッシンジヒドロク ロリド(0.8%、W/V)を一日2回、右手の全疾患領 域に塗布した;左手は治療を行わなかった。治療期間 は8週間であった。 治療養生法#2: 治療を逆にした。グラクソの塩基中の局所用プトレ ッシンジヒドロクロリド(0.8%、W/V)を一日2回 、左手の全疾患領域に塗布した;右手は治療を行わな かった。治療期間は3週間であった。 治療養生法#3: グラクソの塩基中の局所用プトレッシンジヒドロク ロリド(0.8%、W/V)を一日2回、両手の全疾患領 域に塗布した。治療期間は1週間であった。 治療養生法#4: グラクソの塩基中の局所用プトレッシンジヒドロク ロリド(0.8%、W/V)を一日2回、左手の全疾患領 域に塗布した;左手には有効物質を含まないグラクソ 塩基を一日2回塗布した。治療期間は1週間であった 。 治療養生法#5: 治療を逆にした。グラクソの塩基中の局所用プトレ ッシンジヒドロクロリド(0.8%、W/V)を一日2回 、右手の全疾患領域に塗布した;左手には有効物質を 含まないグラクソ塩基を一日2回塗布した。治療期間 は1週間であった。

【0082】 治療 診療所通院 左手 右手 1 治療なし プトレッシン 2 治療なし プトレッシン 3 治療なし プトレッシン 4 治療なし プトレッシン 5 治療なし プトレッシン 6 治療なし プトレッシン 7 プトレッシン 治療なし 8 プトレッシン 治療なし 9 プトレッシン 治療なし 10 プトレッシン プトレッシン 11 プトレッシン プトレッシン 12 治療なし 共晶塩基 13 共晶塩基 プトレッシン

【0083】 ここに参考文献として組み込まれたHanifin & Rajka (Rudzki, E. ら、 Derma
tology 189: 41-46)の方法を、下記の対象領域における徴候および症状:紅斑、
掻痒、浮腫/丘疹形成、毛細血管出血/痂皮、苔癬化および表皮剥離を採点するた
めに使用した。

【0084】対象となる徴候および症状のスコア この評価においては、通院ごとに医師が患者を検査し、以下の基準に基づいて
各症状の点数付けを行った: 0、0.5、1、1.5、2、2.5、3;スコア0は症状のクリアランスを示し、スコア3は 症状の悪化を示す。 通院ごとにこの方法で各症状を個々に評価し、この値を合計して全体の総計値
を算出し、全体的な治療効果を評価するために使用した。

【0085】包括的評価 さらに、医師は、徴候および症状を治療する治療法の能力に関する医師の包括
的評価(PGE)をまとめた。患者もまた、通院ごとに治療に対する包括的な印象 (患者の包括的評価、つまりPtGE)を提供した。医師と患者の包括的評価は、-1
から+4で採点した: 4は徴候および/または症状の根絶を示す 3は著しい改善を示す 2は中程度の改善を示す 1はわずかな改善を示す 0は変化なしを示す -1は悪化を示す

【0086】掻痒に対する患者の評価 患者には、ビジュアル・アナログ・スケール(VAS)を用いて痒みの知覚を評 価し、採点することを要請した。患者によるかゆみの測定は、0〜10で評価した (10は極度のかゆみを示す)。患者による不快の評価 睡眠不足によって明らかにされた不快を、診療所の通院ごとに記録した。結果 結果を、図1A/1Bから6A/6Bに表す。左右の手の治療結果は、AとBの図にそ
れぞれ示す。左右の手に対する治療養生法は、上記のとおりである。

【0087】徴候および症状の全体的概要 図1Aから、左手は最初の6回の通院で治療を受けなかった;したがって、全 ての徴候および症状のスコアが比較的高いままであった。プトレッシン治療を開
始すると、全ての徴候および症状のスコアは減少し、皮膚状態の改善が示された
。この効果は、11回目の通院で患者がプトレッシン治療を止め、治療を1週間差
し控えてその後共晶塩基を適用したときまで続いた。徴候および症状は、プトレ
ッシンの非存在下では悪化するようである。

【0088】 図1Bから、右手の治療記録から集めたデータは、同様の結果を示した。つま り、初期の通院時において、治療領域にプトレッシンを塗布した患者は結果とし
てスコアを減少させており、皮膚状態が改善したことを示している。次の3回の 通院(7〜9回目の通院)で患者がその領域の治療を止めたところ、その結果とし
て全ての徴候および症状においてスコアが高くなり、皮膚状態の悪化が示された
。9〜11回目の通院時にプトレッシンを再び塗布すると、スコアは劇的に減少し た。11回と12回目の通院時での共晶塩基の塗布では、皮膚状態のわずかな悪化が
結果として再び生じた。最後にプトレッシン治療を再び導入すると(12回と13回
目の通院)、皮膚状態は著しい改善を示した。

【0089】徴候および症状の全スコアと包括的評価 図2Aおよび2Bに、左右の手それぞれの治療の反応とそれに続く患者と医師に
よる包括的な評価を示す。ここでもプトレッシン治療が徴候および症状の全スコ
アを低下させ、両者の包括的評価に全体的な皮膚状態の改善が示された。プトレ
ッシンの除去および/または共晶塩基の添加は、皮膚状態の悪化をもたらした。 患者と医師による包括的評価 図3Aおよび3Bにおいて、徴候および症状の全スコアがないこと以外は図2A と2Bと同様のデータを示す。徴候と症状の全スコアおよび掻痒 図4Aおよび4Bに、左右の手それぞれの治療の反応とそれに続く全体的な徴候
および症状、掻痒を示す。ここでもプトレッシン治療が徴候および症状の全スコ
アならびに掻痒の評価を低下させており、全体的な皮膚状態の改善を示している
。プトレッシンの除去および/または共晶塩基の添加は、皮膚状態の悪化をもた
らした。

【0090】紅斑と掻痒 図5Aおよび5Bに、左右の手それぞれの治療の反応とそれに続く紅斑と掻痒の
スコアを示す。ここでも、プトレッシン治療が紅斑と掻痒の両方を低下させてお
り、皮膚状態の全体的な改善を示している。プトレッシンの除去および/または
共晶塩基の添加は、皮膚状態の悪化をもたらした。包括的評価、患者によるかゆみの評価ならびに掻痒 図6Aおよび6Bに、左右の手それぞれの治療への反応とそれに続く包括的評価
、患者によるかゆみの評価ならびに掻痒のスコアを示す。ここでも、プトレッシ
ン治療が痒みと掻痒を低下させており、包括的評価は、皮膚状態の全体的な改善
を示している。プトレッシンの除去および/または共晶塩基の添加は、皮膚状態
の悪化をもたらした。 評価の開始時において、患者の徴候における基線の評価は医師によって判断さ
れた適度に激しいかゆみ(VASスコア6.5)、適度に激しい掻痒(3点中2)および
激しい苔癬化(3点中3)であった。5日間のうちに、臨床的変化が見られた。治 療した手(右手)は2週間で治療に反応し始め、医師の評価は症状が著しく改善 したことを示しており、患者はかゆみが50%減少したことと掻痒および苔癬化が
著しく改善したことを述べている。他方、左手には全ての症状が治療期間中、残
ったままであった。この効果は、治療期間#1の最後まで続いた。

【0091】 治療を第二治療段階に転換したところ、1週間で右手(未治療)の症状が悪化
し、左手(治療)では明確な改善が見られた。 第三段階では、両手に治療を行い、ともに1週間で治療に反応した。グラクソ
塩基を治療アームとして導入すると、皮膚軟化薬を使用したときに期待されるの
と同程度の治療上の改善が得られることが推測される。 不快は完全に評価されなかったが、減少したかゆみと表皮剥離、感覚異常よる
減少した不快の間には相互関係があった。 この結果から、このアトピー性皮膚炎患者のように、炎症性皮膚病の徴候およ
び症状の治療における本発明の有用性が示される。局所的プトレッシンの治療効
果は直接的に明らかであり、可逆的であるようである。全ての症状は、毎日の投
与によって改善した。

【0092】実施例II :事例II 患者003は32歳の男性で、アレルギーを有しているがアトピー性の既往症はな い。彼の両親には皮膚疾患の既往症がいくつかある。治療は彼の左脛で開始し、
右脛は対照とした。次の通院(5日目)まで、投与を毎日行った。徴候および症 状のスコアで著しい改善があったため、この時点で左脛での治療を止めた。治療
を右脛で開始し、次の通院時(19日目)に観察したところ、徴候および症状のス
コアに変化は見られなかった。 彼の左手を治療領域、右手を対照としてさらに治療を行った。徴候および症状
のスコアで著しい改善があったので治療を止め、右手に移行して14日間行った。
右手には治療効果が見られなかった。

【0093】実施例III :事例III 患者008は12歳の患者で、過去にアトピー性皮膚炎の治療を受けたことがあり(
ヒドロキシコルチゾン)、重大なアレルギー既往歴を有していた。まず右腕の肘 窩および手関節を治療し、左腕の同じ領域を対照とした。徴候および症状のスコ
アに、かろうじて改善があった。左腕にかえて行った治療では、徴候および症状
のスコアに注目すべき結果はなかった。

【0094】実施例IV :事例IV 患者009は37歳の患者でアトピー性皮膚炎の治療を受けたことがあり、アレル ギー既往歴を有している。右手と手関節をまず治療し、左腕の同じ領域を対照と
した。徴候および症状のスコアに著しい改善があった。左腕にかえて行った治療
では、徴候および症状のスコアに著しい陽性の改善結果があった。

【0095】実施例V :事例V 28歳の女性患者は、胸部に続発性肥大瘢痕を有している。瘢痕は、黒子の除去
に起因している。瘢痕とそれに関連する掻痒は様々な方法で治療したが、成功し
なかった。患者はプトレッシン治療養生法を毎日行ったところ、激しい痒みは治
療から1時間以内に解消した。

【0096】実施例VI :事例VI 16歳の女性患者は、左の手関節と手に熱湯傷を有している。半密封包帯をドレ
ッシングを塗布した後、患者は不平を言って戻ってきた。彼女は結果として、生
じた瘢痕の著しい掻痒および肥大と診断された。プトレッシン治療の最初の過程
の後、掻痒は1時間で解消したことがわかった。

【0097】 上記した本発明の好ましい実施態様は、以下の請求項で説明する本発明の範囲
の制限を意図するものではない。上記は単に本発明の好ましい実施態様に関する
ものであり、添付の請求項に記載される本発明の真意および範囲を逸脱しなけれ
ば、多くの改良、または変更が行われてもよいことは理解されたい。

【0098】

【図面の簡単な説明】

図1は、事例研究1に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。図1Aで、左手は最初
の6回の通院のあいだは治療を受けなかった。しかし、いったんプトレッシンの 治療を開始し、6回通院した後、全ての徴候と症状のスコアが減少して、皮膚症 状の改善を示した。図1Bは、治療の所見を示している。最初の6回の通院のあい だ、患者はプトレッシンを使用してスコアを減少し、皮膚症状の改善を示した。
期間(通院回数6〜9回)のあいだに、その領域での治療を止めた患者は全ての徴候
と症状のスコアを増し、皮膚症状の悪化を示した。 図2は、事例研究1で示された患者の治療応答とそれに続く患者と医師による
包括的評価を示す。左右の手への治療結果は、それぞれ2Aと2Bに示す。 図3は、徴候と症状の全スコアがない以外は図2と同様のデータを示す。左右
の手への治療結果は、それぞれ3Aと3Bに示す。 図4は、事例研究1で示された患者の治療応答と、それに続く全体的な徴候と
症状ならびに掻痒を示す。左右の手への治療結果は、それぞれ4Aと4Bに示す。 図5は、事例研究1の患者の左手(図5A)と右手(図5B)による治療応答と、そ
れに続く紅斑ならびに掻痒のスコアを示す。 図6は、事例研究1の患者の左手(図6A)と右手(図6B)による治療応答と、そ
れに続く包括的評価、患者によるかゆみの評価、ならびに掻痒のスコアを示す。 図7は、事例研究2に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の脛への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図8は、事例研究2に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図9は、事例研究3に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す。
左右の手への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図10は、事例研究4に示される患者の徴候と症状の実験的な評価結果を示す
。左右の腕への治療結果は、それぞれA図とB図に示している。 図11は、プトレッシンで最初に治療した事例研究2〜4の患者の徴候と症状
の要約である。データは、皮膚疾患に伴う重要な徴候と症状が、スコアの減少で
示されるように日々のプトレッシンの治療で緩和されることを示している。さら
に、スコアの上昇で示されるように、プトレッシンの除去で、それらの徴候と症
状が再発される。 図12は、プトレッシンで最初に治療した事例研究2〜4の患者の包括的な医
師によるスコアの要約を示す。データは、付き添っている医師によって記載され
ている治療に対する陽性の応答を示している。治療の除去により、評価はより低
くなっている。

【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成12年6月22日(2000.6.22)

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化1】 [式中、p1、p2、p3、p4は個々に0または1であり: mおよびnは独立して1〜7であ り:q、r、sは独立して0〜7であり:但し、n + m + q + r + s は14より少ないか それに等しい]で包含され、式Iのさらに好ましい化合物が、mが3、nが4、p2、p3 、p4、q、rおよびsが0であり、p1が1である化合物;mおよびnが2、p1、p2、p3
p4、q、rおよびsが0である化合物;およびmが3、qが4、rが2、p1およびp2が1で あり、p3およびp4が0であり、かつsが0かつnが1の化合物である、請求項1に記 載の使用。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】0050

【補正方法】変更

【補正内容】

【0050】 [式中、p1、p2、p3、p4は個々に0または1であり: mおよびnは独立して1〜7であ り:q、r、sは独立して0〜7であり:但し、n + m + q + r + s は14より少ないか それに等しい]で包含される。式Iのさらに好ましい化合物は、mが3、nが4、p2
p3、p4、q、rおよびsが0であり、p1が1である化合物:mおよびnが2、p1、p2、p3 、p4、q、rおよびsが0である化合物:mが3、qが4、rが2、p1およびp2が1であり 、p3およびp4が0であり、sが0かつnが1の化合物である。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】0070

【補正方法】変更

【補正内容】

【0070】製造例11 :粉末製剤成分 量 微粉化したスペルミジン 0.2〜10ミリモル ラクトース 150g 上記粉末を250mlの水と混合して(着香料を加えて)経口投与するか、1リット の水と混合して包帯を含浸または浸漬する浸液として使用する。この型の製剤
は、経口投与経路が望まれるいかなる場合でも経口投与することができ、または
そのような養生法が必要ないかなる場合において局所的に投与することができる
。スペルミジンのかわりにスペルミン、プトレッシンまたは硫酸アグマチンを利
用することによって、類似の有効な組成物が得られる。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】0097

【補正方法】変更

【補正内容】

【0097】 上記した本発明の好ましい実施態様は、以下の請求項で説明する本発明の範囲
の制限を意図するものではない。上記は単に本発明の好ましい実施態様に関する
ものであり、添付の請求項に記載される本発明の範囲を逸脱しなければ、多くの
改良、または変更が行われてもよいことは理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB ,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ, DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,GE,G H,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP ,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR, LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD ,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR, TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW (71)出願人 30 Blencathra Hill,U nionville,Ontario L 6C 1G2 Canada (71)出願人 Suite 1801,1501 Howe St reet,Vancouver,Brit ish Columbia V6Z 2P 8 Canada (72)発明者 イレンチャック,セオドア,トニー カナダ、オンタリオ エル6シー 1ジー 2、ユニオンビル、ブレンカサラ ヒル 30 (72)発明者 マディン,ウイリアム,スチュアート カナダ、ブリティッシュ コロンビア ブ イ6ゼット 2ピー8、バンクーバー、ハ ウイー ストリート 1501、スーツ 1801 Fターム(参考) 4C206 AA01 AA02 AA03 FA01 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB11

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 上皮組織の慢性的な疾患および障害に関連した皮膚の障害な
    らびに症状の緩和治療用の局所的な非毒性治療剤としての1以上のポリアミンの 使用。
  2. 【請求項2】 ポリアミンが、2〜6のアミン基を有する2〜14の炭素原子の 長さの直鎖もしくは分枝鎖を有する脂肪族のジ-およびポリアミン、相当する分 枝鎖類似体およびアグマチン(ここで、脂肪族のジ-およびポリアミンに含有され
    る2〜6のアミン基は、一級もしくは二級のいずれでもよく、末端部位のいずれで
    も、アルカン鎖内またはその両方に位置していてもよい)および医薬的に受容な その酸付加塩からなる群から選択される請求項1に記載の使用。
  3. 【請求項3】 ポリアミンが、式I 【化1】 [式中、p1、p2、p3、p4は個々に0または1であり: nは独立して1〜7であり:q、r 、sは独立して0〜7であり:但し、n + m + q + r + s は14より少ないかそれに等
    しい]で包含され、式Iのさらに好ましい化合物が、mが3、nが4、p2、p3、p4、q 、rおよびsが0であり、p1が1である化合物;mが4、p1、p2、p3、p4、q、r、sお よびnが0である化合物;およびmが3、qが4、rが3、p1およびp2が1であり、p3お よびp4が0であり、かつsが0の化合物である、請求項1に記載の使用。
  4. 【請求項4】 ポリアミンが、スペルミジン(4,4'-イミノビスブチルアミン
    ):スペルミン:プトレッシン(l.4 ジアミノブタン):1.3-ジアミノプロパン;アグ マチン[(4-アミノブチル)グアニジン];1.2-ジアミノプロパン;1.10-ジアミノデ カン;1.12-ジアミノドデカン; 3.3'-イミノビスプロピルアミン; 1.7- ジアミノヘプタン;1.6-ジアミノヘキサン;1.2-ジアミノ-2-メチルプロパン;1.9
    -ジアミノノナン;1.8-ジアミノオクタン;カダベリン[l.5-ジアミノペンタン;ト リエチレンテトラアミン;トリエチレンテトラアミンテトラヒドロクロライド;N-
    (2-アミノエチル)-1.3−プロパンジアミン:ジエチレントリアミン;エチレンジア
    ミン;エチレンジアミンジヒドロクロライド; およびテトラエチレンペントアミ ンからなる群から選択される請求項1に記載の使用。
  5. 【請求項5】 症状が、掻痒、紅斑、疼痛、感覚異常および全身的な不快感
    からなる群から選択される請求項1に記載の使用。
  6. 【請求項6】 皮膚疾患が、乾燥肌および冬季かゆみ症のような乾皮症を含
    むアトピーならびに接触性湿疹を含む炎症性皮膚病からなる群から選択される請
    求項1に記載の使用。
  7. 【請求項7】 皮膚障害が瘢痕である請求項1に記載の使用。
  8. 【請求項8】 ポリアミンが、スペルミジン(4,4'-イミノビスブチルアミン
    )、スペルミンおよびプトレッシン(1,4-ジアミノブタン)およびカダベリンから なる群から選択される請求項1に記載の使用。
  9. 【請求項9】 ポリアミンが、合成ポリアミンN,N'-ビス-(3-エチルアミノ)
    -プロピル-1,7-ヘプタンジアミン(BEPH)の群から選択される請求項1に記載の使
    用。
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