JPS6031810B2 - 静細胞的に活性なアルキル化剤の解毒 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、解毒された静細胞的に活性なアルキル化剤を
含有する新規な薬学的生成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、それを用いて治療された患
者の腎臓、尿路および腰腕においてそのようなアルキル
化剤により引き起こされる望ましくない尿毒性副作用を
抑制するために、これらの活性剤をジチオジアルカンス
ルホン酸の薬理学的に許容しうる塩と組合わせることに
より解毒された静細胞的に活性なアルキル化剤を含むそ
のような薬学的製剤に関する。本発明はさらにそのよう
な薬学的生成物の製造法に関する。静細胞的に活性なア
ルキル化剤たとえばメルフアラン、シクロホスフアミド
、トロホスフアミド、イホスフアミド、スホスフアミド
、クロラムブシル、プスルフアン、トリエチレンチオホ
スフアミドまたはトリアジクオンおよび特に２ーオキソ
ー１，３，２−オキサザホスホリナンシクロホスフアミ
ド、トロホスフアミド、イホスフアミドおよびスホスフ
アミドは望ましくない副作用たとえばそれを用いて治療
された患者の腎臓、尿路および／または腰腕の重大な刺
激を引起こす。

周知のようにそのような望ましくない副作用は、そのよ
うな器官が初めて損傷を受けた後には特に容易に生起す
る。その望ましくない副作用はいよいよ癌にかかってい
る患者の静細胞的治療を一時的に中断しなければならな
いかし、か、または全く不可能にさえする程に生起する
。悪性腫湯は特定の静細胞剤に対して容易に耐性を生じ
るという事実を考慮すると、そのような静細胞剤はいわ
ゆる大量投与療法において好結果を与える。そのような
治療においては種場組織にできるだけ高い初期投与量で
静細胞剤を与えるために、静細胞剤の毒・性量に匹敵す
る程の極めて高い投与量で静細胞剤が最初に投与される
。その後静細胞剤は数種のより低い投与量で長期間にわ
たり投与される。そのような望ましくない副作用はそれ
を用いて治療された患者の体内で生成した静細胞剤の代
謝物により惹起されるということが知られている。これ
らの望ましくない副作用はアルキル化剤たとえばエンド
キサンまたはサィトキサンという周知の商標名でか、ま
たはシクロホスフアミドという慣用名で知られている２
一〔Ｎ，Ｎ−ビス−（２ークロロエチル）−アミ／〕一
２ーオキソー１，３，２一オキサザホスホリナン、およ
びイキソテンという商標名でかまたはトロホスフアミド
という慣用名で知られている２一〔Ｎ，Ｎービス−（２
−クロロエチル）−アミ／〕−３一（２−クロロエチル
）一２ーオキソー１，３，２−オキサザホスホリナンを
用いた場合にも極めていよいよ生起する。なお一層重大
なのはより低い毒性で高い静細胞活性を有するアルキル
化剤たとえばィホスフアミドという慣用名で知られてい
る２−（Ｎ−２ークロロエチルーアミ／）一３−（２ー
クロロエチル）−２ーオキソ−１，３，２一オキサザホ
スホリナンを使用した場合のこれらの望ましくない副作
用である。特に低い毒性に基づいたそのような貴重なア
ルキル化剤の治療上の有用性は、またこれらの望ましく
ない副作用により実質的に制約される。最近そのような
膿脱刺激はそこに悪性瞳湯の生成を引起こす場合さえあ
るということが認められている。悪性腫陽の治療におい
ては静細胸的に活性なアルキル化剤に代わるものは他に
なく、そして治療の早期破綻は患者に重大な損傷を与え
るか、または患者の早期死亡をきたすであろうから、静
細胞的に活性なアルキル化剤のこれらの有害で且つ望ま
しくない副作用を回避するか、または軽減するために多
数の実験が行なわれた。

一つの試みはできるだけ薬剤の投与と組合わせて液体の
量を増加して投与することからなり、その結果静細胞剤
の代謝物を含有する尿をできるだけ迅速に腎臓、尿路お
よび腰腕を通過させ、そして特に脂肪において高濃度の
代謝物の生成を避けるために尿の生成を増大させる。こ
のいわゆるハイドレーション（水和）は一般的にたとえ
ばウラライトーＵという登録商標名で知られているへキ
サカリゥムヘキサナトリウムベンタシトレト水和物錯体
を用いて尿をアルカリ化し、そして特にカテーテルを用
いてメルカプト基含有化合物の溶液を腰緋に導入するこ
とと組合わせて行なわれる。そのようなメルカプト基含
有化合物については、メルカブト基がアルキル化剤と反
応し、従ってそれを不活性化すると考えられる。Ｎーア
セチルシスティンおよびシスティンは特にそのようなメ
ルカプト基含有化合物として使用されてきた。しかしな
がら結果は極めて限定されており特に静細胞剤が極めて
高投与量で投与されなければならない場合に非常に限定
される。さらに腰腕の洗浄または腰腕内輪液は患者にと
って極めてわずらわしい操作であり、従って静細胞剤を
用いての長期にわたる治療においては殆んど実施するこ
とができない。さらに腰腕内輪液では尿路の上部までは
達しない。アルキル化剤を用いる治療において一般的解
毒のためのメルカブト基含有化合物の使用は「Ｅｍｏｐ
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」第２巻第３９３〜３９５頁（１９６
６年）に最初に発表された。

しかしながらこれらの実験では結果が示されていない。
なぜならばそこで使用されたメルカプト基含有化合物は
同時にアルキル化剤の静細胞活性を減少させているから
である（特に上記文献の第３００〜３０３頁の最後の一
文を除いた部分を参照）。２ーオキソー１，３，２−オ
キサザホスホリナンをアルキル化剤として導入し、そし
て尿毒性副作用（出血性の細胞性腎孟腎炎）が観察され
たのち、そのような望ましくない副作用を回避するため
の最初の試みがメルカプト基含有化物を局所的に腰脳そ
れ自体に適用することにより行なわれた。

このＮーアセチルシスティンの点滴注入は現在までシク
ロホスフアミドおよびィホスフアミドを極めて高投与量
で投与した場合に尿毒性副作用に対する標準的予防法で
あるとされていた〔たとえば「Ｍｅｄ．Ｗｅｌｔ」第２
６巻第９７２頁（１９７５年）、「Ｖｅｒｈ．Ｄｔｓｃ
ｈ．戊ｓ．ｉｎｎ．Ｍｅｄ．」第花巻第１６６頁（１９
７２年）、「ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ
．Ｐａ九１」第５９巻第７５１頁（１９７５年）、「Ｃ
ａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍ．Ｒｅｐ．」第６０巻第４４５
頁（１９７６年）、および「Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ
ｌｎｓｔ．」第４７巻第２２３頁（１９７１年）を参照
されたい〕。しかしながらＨＳ基含有化合物を勝腕に点
滴注入することは一般的解毒の問題解決にはならない。

適用されたメルカプト基含有化合物の有利な作用は腰腕
に限定されている。さらにカテーテルを使用しての最も
有利であるとは考えられない。最後にこのわずらわしい
予防の臨床上の有効性は決して満足できるものではない
〔たとえば「Ｓｕｉｄ−山ｒｉｋａａｎｓｅＫａｎｋｅ
ｒｂ山ｌｅｔｉｎ」第１５登第９７頁（１９７１年）参
照〕。

ドイツ特許出願第Ｐ２７５６０１８．５号明細書にはア
ルキル化しうる静細胞剤のそれを用いて治療された患者
の腎臓、尿路および腰肋に及ぼす上述の望ましくない副
作用は、一般式ＨＳ−ａｌｋ−Ｓ０３日 （ただし式中、ａｌｋは２〜６個、特に２〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基である
）を有するメルカプトアルカンスルホソ酸の以前から知
られていた１群の薬理学的に許容しうる塩の１種を、静
細胞剤の適用に対して特定の関係で、すなわち静細胞剤
の投与量の最低２０％の量で、メルカプトアルカンスル
ホン酸の塩の耐客しうる最高投与量までの範囲内で、そ
して特に静細胞剤投与の約３び分前から投与の約３粉｝
後までの時間内にアルキル化しうる静細胞剤とともに使
用することにより阻止できるということが記載されてい
る。

しかしながらメルカプトアルカンスルホン酸の塩は非常
にいよいよ所望の保護活性を生じない。

なぜならばアルキル化剤およびそれらのアルキル化代謝
物の排出過程は保護剤の排出過程とあまりにも異なって
いるからである。さらにメルカプトアルカンスホン酸の
塩は特にそれらを経口的に投与されるべき薬学的製剤に
変換するのを困難にするような限定された範囲でのみ酸
素による酸化に対して安定である。この限定された安定
性はさらにそのような薬学的製剤の貯蔵の際の安定性を
限定する。しかしながら経口投与は特に望ましいという
ことが示されている。なぜならばメルカプトァルカンス
ルホン酸の塩の一層迅速な排出を考慮すると、この保護
剤は治療の間くり返し投与されなければならないからで
あり、そして周知のように治療されるべき患者の血管は
多くの場合極めて悪い状態にあるので静脈内適用は非常
にいよいよ不可能であるからである。今や驚ろくべきこ
とには、静細胸的に活性なアルキル化剤によりそれを用
いて治療された患者の腎臓、尿路および脇腕において引
起される上記の望ましくない忍毒性副作用は、一般式日
０３Ｓ−ａｌｋ−ＳＳ−ａｌｋ−Ｓ０３日（ただし式中
、ａｌｋは２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を有する
直鏡状または分枝鎖状アルキレン基である）を有するジ
チオジー（アルカンスルホン酸）の薬理学的に許容しう
る塩を上記のアルキル化剤と組み合わせて投与すること
により、簡単な方法で且つ実質的に完全な程度に制御す
ることができるということが見出された。

従って本発明はアルキル化剤を用いる静細胞的治療にお
いてジチオジー（アルカンスルホン酸）のそのような薬
理学的に許容しうる塩を使用すること、または換言すれ
ば静細胞的に活性なアルキル化剤を用いて悪性腫場の治
療を受けていて、そしてそのようなアルキル化剤により
腎臓、尿路および厩脳において引起された望ましくない
尿毒性の副作用に苦しんでいる人の治療法に関する。こ
の方法はジチオジー（アルカンスルホン酸）のそのよう
な薬理学的に許容しうる塩をその投与の１２０分後から
一定時間患者に授与されたかまたは投与されるべきアル
キル化剤の量の少なくとも２０％からその患者に耐客さ
れるジチオジアルカンスルホン酸の最高投与量までの量
的範囲で投与することからなる。現在まで遊離のメルカ
プト基を有する化合物だけが上記の望ましくない副作用
を保護するために使用されてきたし、またメルカプト化
合物の保護活性はそれらを対応するジスルフィドに変換
した場合に消失するということが同様の化合物から知ら
れているので、この結果は極めて驚ろくべきことである
。たとえばメルカプトアルカンスルホン酸の塩と比較す
るとシスティンは静細胞的に活性なアルキル化剤に対し
てまだ限定されてはいるが明確な保護活性を有する。他
方対応するジスルフィドすなわちシスチンはそのような
保護活性を全く有しない。このことは有機ジスルフィド
を生体内条件下で容易に還元することができないという
既知の事実に対応する（たとえば「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｃｈｅｓＰｒａｋｔｉｋｕｍ」第１９３６巻第１４３頁
を参照されたい）。さらに生理学的活性を有し、しかも
還元されうる他の化合物から、たとえばアスコルビン酸
がデスオキシアスコルビン酸に対してそうであるように
、それらは還元型において不活性であるということが知
られている。ジチオジアルカンスルホン酸の塩は静細胞
剤と同一の通常の投与形態でか、またはそれとは異なる
形態で投与することができる。

たとえば静細胞剤は静脈内に投与することができるが、
他方ジチオジアルカンスルホン酸の塩は経口的にかまた
は腹腔内に投与される。従って本発明はまたそのような
投与形態すなわち通常の担体物質または他の添加剤の他
にジチオジアルカンスルホン酸の薬理学的に許容しうる
塩を単独の活性剤として含有する薬学的生成物、または
静細胞的に活性なアルキル化剤および担体物質および添
加剤とともにこの塩を含有するそのような薬学的生成物
に関する。ジチオジアルカンスルホン酸の塩は単独でか
またはアルキル化剤とともにすべての既知の投与形態、
特に経口的に投与されるべき薬学的生成物に容易に変換
することができる。ジチオジ−（アルカンスルホン酸）
の塩は静細砲的に活性なアルキル化剤と同時に投与する
のが好ましい。

大量投与療法の場合に通常であるように、高い初期投与
量に関して特にこのようなことが云える。この場合両方
の化合物を単一の投与単位で投与するのが特に好ましい
。多数の化合物たとえばメルカプトアルカンスルホン酸
に関して知られているものは塩を形成する塩基として使
用することができる（米国特許第２６９４７３２号明細
書およびドイツ特許出願公開第１６２９６２ｙ号明細書
参照）。

特に有用なのはアルカリ金属塩特にナトリウム塩である
。ジチオジー（アルカンスルホン酸）の塩のうちで特に
好結果が得られ、従って好ましいのは式日０３Ｓ−ＣＨ
２Ｃ比−ＳＳ−○比ＣＨ２‐Ｓ０３日を有するジチオジ
ェタンー８ースルホン醸すなわち２，２′ージチオジー
（ェタンスルホン酸）の塩である。

それらの塩のうちで最も好ましいのはジチオジェタン−
８ースルホン酸のジナトリウム塩である。これは最も好
ましく使用される塩である。 −静細
胞的に活性なァルキル化剤で沿療される患者を腎臓、尿
路および腰腕に及ぼす望ましくない尿毒性副作用から有
効に保護するためには、そこに含まれる静細胞剤の量の
２０％程の少量で解毒剤を加えるだけで充分である。

このことは静細砲剤の投与量が低い場合に特にあてはま
る。アルキル化剤がさらに高投与量で投与される場合、
尿毒性副作用はアルキル化剤の量の３０％を用いて回避
することができる。尿毒性副作用は特に静細砲剤を高投
与量で投与した場合に生起するので、静細胞剤の量の３
０％という下限は静細胞的に活性なアルキル化剤を解毒
するために投与されるジチオジアルカンスルホン酸の塩
の量に対する好ましい下限である。ジチオジアルスンス
ルホン酸の薬理学的に許容しうる塩の毒性が極めて低い
ことを考慮すると、ジチオジアルカンスルホン酸の塩の
量の上限はあまり重要ではない。驚ろくべきことにはそ
して重要であるのは、アルキル化剤の静細胞活性は本発
明によるジチオジアルカンスルホン酸の塩の使用により
全く減少しないし、また別なように影響されないという
ことである。望ましくない尿毒性副作用は静細胞剤を高
投与量で用いた場合でさえジチオジアルカンスルホン酸
の塩を同量使用することにより実質的に完全に除去され
るので、ジチオジァルカンスルホン酸の塩を静細胞剤の
３０〜１５０％に相当する量で使用するのが好ましい。
ジチオジアルカンスルホン酸の塩は上記の望ましくない
尿毒性副作用を阻止するためにすべての静細胞的に活性
なアルキル化剤と組合わせて使用することができるが、
ジチオジアルカンスルホン酸のこれらの塩は多種の癌疾
患にかかっている人の治療において大いに使用されてい
る２ーオキソー１，３，２−オキサザホスホリナンシク
ロホスフアミド、イホスフアミド、トロホスフアミドお
よびスホフアミドとの組合わせが特に重要である。本発
明により使用されるジチオジアルカソスルホン酸の薬理
学的に許容しうる塩は一部既知化合物である でＪ．仇
ｇ．Ｃｈｅｍ」第２６巻第１３３０頁（１９６１年）参
照〕〕。

しかしながらこれらの塩は現在まで治療目的のために使
用されたことはない。さらにこれらの化合物または類似
のジスルフィド化合物は現在まで静細胞的に活性なアル
キル化剤による上記の望ましくない尿毒性副作用を除去
するために使用されたことはない。現在まで医学的専門
家はこれらの望ましくない副作用を引起すアルキル化剤
またはそれぞれその代謝物は、それらが傷害および損傷
を生じる場所で局所的に解毒されなれづればならず、そ
してメルカプト基含有化合物はそれらが損傷の場でそれ
らの有益な解毒活性を生じるために（たとえば静細胞的
に治療された患者の懐胎に点滴注入することにより）こ
れらの損傷の場に適用されなければならないという意見
を有していた。さらにアルキル化剤の静細胞活性は尿毒
性副作用の原因とされているまさにその代謝物により発
現され、そして他方保護活性を生じるのは使用された化
合物のメルカプト基であるということ、そしてそれゆえ
にアルキル化剤およびそれらの代謝物の静細胞活性に及
ぼす負の影響を避けるためにメルカプト基含有化合物は
できるだけ遅く投与されて、人体を通過すべきであると
いうのが医学的専門家の意見であった。しかしながら現
在まで使用されてきたメルカプト基含有化合物を用いた
場合でさえ解毒の程度は極めて限定されている。上記の
望ましくない副作用は非常に限定された程度に抑制され
るに過ぎない。対応するジスルフィドを用いた場合には
保護活性は全く認められない。従って本発明により使用
されるジチオジアルカンスルホン酸の塩がそのままの形
でそして上記の望ましくない副作用を実質的に完全に回
避する程度に保護活性を発現するということは驚嘆に値
するばかりでなく、さらにジチオジアルカンスルホン酸
の塩は経口投与した場合でさえも充分な保護活性を発現
するということも驚嘆に値する。本発明による化合物の
急性毒性はほとんど等しくそして極めて低い。

静脈内または経口投与時のラットにおけるＬＤ５ｏは試
験動物の体重の２０００の９／ｋｇ以上である。この急
性毒性はミラーおよびテインターの「プロシーデイング
ス・オブ・ザ・ソサイエテイ・フオア・エクスベリメン
タル・バイオロジー・アンド・メデイスン（ＰｒＭ．Ｓ
比．Ｅｋｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．）」第５７巻第２
６１頁（１９４４）によって公表された国際的に容認さ
れた試験方法によって測定された。毒性値ＬＤ５ｏは試
験動物の５０％を死亡させる量である。本発明をさらに
よく理解せしめるために以下に実施例をあげて説明する
が、本発明はそれらにより限定されるものではない。

実施例 １ 既知の治療上の実際により２７７の塁丸奇形癌にかかっ
ている患者は最初に放射線療法を受け、その後イホスフ
アミド〔すなわち２−（Ｎ−２−クロロエチルーアミノ
）一３一（２−クロロエチル）−２−オキソー１，３，
２−オキサザホスホリナン〕、１日あたり５回、毎回６
０の９／ｋ９を用いて静脈内的に引続き５日間治療され
る。

患者は同時に１日かけて水４夕を投与することによりハ
イドレーション（水和）され、且つへキサカリウムヘキ
サナトリウムベンタシトレート水和物である鍔体の投与
によりアルカリ性化される。この予防的処理にもかかわ
らず患者はすでに４日割こ肉眼血尿症を示す。これによ
り直ちに治療を中断することが必要となる。１４日間の
回復期間後治療が繰返される。

しかしながら２，２′ージチオジー（ェタンスルホン酸
）のジナトリウム塩６０の夕／ｋ９を毎回イホスフアミ
ド６０の９／ｋ９と同時に静脈内に投与する。患者は顕
徴皿尿症および肉眼血尿症および蛋白尿症に対して毎日
制御される。治療期間中赤血球、蛋白素または粒状円柱
細胞は患者の尿中に一度も見出されない。実施例 ２ 上記と同一の腫湯に確患しているもう１人の患者におい
て、最初２，２′−ジチオジー（ェタンスルホン酸）の
ジナトリウム塩６他９／ｋ９の経口投与により治療が開
始される。

その２時間後にィホスフアミド６０の９／ｋｇが静脈内
に投与される。同一の治療〔すなわち２，２′ージチオ
ジー（ェタンスルホン酸）のジナトリウム塩の経口的前
投与およびその後のィホスフアミド６０の夕／ｋ９の静
脈内投与の組合わせ〕を引き続き５日間繰返す。治療期
間中一度も腎臓または豚腕の損傷または皿尿症の徴候が
見出されないし、また蛋白素または粒状円柱細胞も患者
の尿中に見出されない。上記の双方の治療において中程
度のハイドレーション（水和）（１日あたり２そ）が行
なわれる。

この処理はアルカリ性化ならびにカテーテルを用いる患
者の膿腕へのメルカプト基含有化合物の最も厄介な点滴
注入を不必要にする。実施例 ３ 同様の状態にあるもう１人の患者は以前に行なわれた部
分的放射線療法において腰脱損傷に対して感作を示した
。

そのような患者についての一般的経験により既知のすべ
ての予防的処理たとえばハイドレーション（水和）、ア
ルカリ性化またはメルカプト基含有化合物の脂肪への点
滴注入を適用したにもかかわらず、極めて容易に痔性腰
脳炎にかかった。しかしながら前処置されたこの患者の
場合でさえ、ィホスフアミド療法（１回の静脈内投与量
６０の９／ｋｇで５日間）および２，２′ージチオジー
（ェタンスルホン酸）のジナトリウム塩６０雌／ｋ９の
静脈内への同時投与において腎臓および勝腕のいかなる
損傷も認められなかった。実施例 ４ 既知の治療上の実際により４８才の卵巣癌にかかってい
る女性患者は最初に放射線療法を受け、その後イホスフ
アミド〔すなわち２一（Ｎ−２ークロロエチルーアミ／
）一３−（２ークロロエチル）−２ーオキソ−１，３，
２一オキサザホスホリナン〕を１日あたり５回毎回６０
の９／ｋ９を用いて静脈内的に引続き５日間治療される
。

ハイドレーション（水和）および尿のアルカリ性化にか
かわらず、その患者は顕徴血尿症を示し、それは治療の
中断を必要とする。１４日間の回復期間ののち治療が繰
返される。

しかしながら２−メルカプトェタンスルホン酸のナトリ
ウム塩３５の２／ｋｇが静脈内にイホスフアミド６０の
９／ｋ９（１回あたりの投与量）と同時に投与される。
この静脈注射の６粉ふ、１２０分および１８０分後にそ
れぞれ２，２′−ジチオジー（ェタンスルホン酸）のジ
ナトリウム塩を毎回４５の９患者に投与する。患者は顕
徴血尿症、肉眼血尿症および蛋白尿症に対して毎日制御
される。皿尿症または蛋白尿症の徴候は認められない。
ィホスフアミド投与後に種々の時間における静細胞性に
ついての尿検査もまた陰性である。静細胞的に活性な代
謝物は尿中に見出されない。他の塵症患たとえば小細胞
性気管支癖または賭臓癌にかかっている患者に同様の保
護的処理を施した場合にも、同様の好ましい結果が得ら
れた。

実施例 ５イホスフアミド〔すなわち２一（Ｎ−２ーク
ロロエチルアミノ）−３一（２ークロロエチル）−２ー
オキソ−１，３，２−オキサザホスホリナン）〕１重量
部および２，２′ージチオジ（ェタンスルホン酸）のジ
ナトリウム塩１重量部を両方とも純粋な滅菌された形で
滅菌混合機中無菌的条件下に均一に混合し、そして注射
溶液１０の‘あたりィホスフアミド５００の９および２
，２′ージチオジ−（ヱタンスルホン酸）のジナトリウ
ム塩５００の９が各アンプル中に含有されるように注射
用アンプルに充填する。

実施例 ６ 各重量が６００の９の被覆錠剤が製造される。

各々の被覆されていない錠剤は重量２００の９であり、
そして活性成分としてトロホスファミド〔すなわち２−
（Ｎ，Ｎージー２一クロロエチルーアミノ）−３一（２
ークロロエチル）一２−オキソー１，３，２一オキサザ
ホスホリナン〕５０の９および２，２ージチオジー（ェ
タンスルホン酸）のジナトリゥム塩５０の９を、そして
担体物質および添加剤としてとうもろこし澱粉６２．３
の９、乳糖１７．８の９、ゼラチン０．９の９、タルク
１２．０の９、ステアリン酸マグネシウム４．０の９お
よびェアロシル３．０の９を含有する。各錠剤に対して
重量４００の９の被覆用物質はとうもろこし澱粉１５４
．０の９、乳糖１１５．０の９、燐酸カルシウム１０６
．５の９、ゼラチン５．７燐、グリセリン２．８の９、
タルク１２．０の９およびステアリン酸マグネシウム４
．０の９を含有する。とうもろこし澱粉０．４ｋｇおよ
び乳糖０．１７８ｋｇを５％水性ゼラチン溶液０．１８
ｋ９とともに充分に混合し、その混合物を２側の貧缶に
通して造粒し、そしてその頚粒状物質を乾燥する。

その顎粒状物質をトロホスフアミド０．５Ｘ９、２，２
′ージチオジー（ェタンスルホン酸）のジナトリウム塩
０．５ｋｇ、とうもろこし澱粉０．２２３ｋ９、夕ルク
０．１２０ｋ９、ヱアロシル０．０３０ｋ９およびステ
アリン酸マグネシウム０．０４０ｋ９とともに１側の節
にかける。こを物質を充分に混合し、そして共心作動プ
レス圧縮して直径９側、曲率半径７．５ｈ、各重量２０
０の９の錠剤芯を得る。５％水性ゼラチン溶液をゼラチ
ン０．０５７ｋ９およびグリセリン０．０２８ｋ９およ
びグリセリン０．０２８ｋｇおよび水から製造する。

とうもろこし澱粉１．５４０ｋ９、乳糖１．１５０ｋ９
および燐酸カルシウム１．０６５ｋ９の均一な混合物を
上記のゼラチン溶液で湿らし、且つ充分に混合する。そ
の後この混合物を２側の節に通して造粒し、そして額粒
状物質を乾燥する。最後にその額粒状生成物をタルク０
．１２０ｋ９およびステアリン酸マグネシウム０．０４
０ｋｇとともに１側の節に通し、そして充分に混合し、
このようにして圧縮するための被覆用顎粒を製造する。
得られた上記の錠剤芯およびこの被覆用顎粒をキリアン
プレスコータ‐機で被覆錠剤にし、重量がそれぞれ６０
０の夕、直径１２側そして曲率半径１２．５帆の被覆錠
剤を得る。

実施例 ７ ２，２−ジチオジ−（ェタンスルホン酸）のジナトリゥ
ム塩２０．０ｋ９を注射用水に溶解し１００．０その溶
液を得る。

この２０％水性溶液は無色透明であり、各アンプル中に
活性物質１夕が含有されるように５の【のアンプルにそ
れを充填する。通常の方法で滅菌後それらのアンプルは
使用に供される。実施例 ８２，２′ージチオジー（ェ
タンスルホン酸）のジナトリゥム塩７．５００ｋｇ、乳
糖０．９００ｋ９、燐酸カルシウム０．９００ｋ９およ
びとうもろこし澱粉１．２００ｋ９を充分に混合し、ゼ
ラチン０．０７５ｋ９を含有する５％ゼラチン溶液１．
５そで湿らせ、且つその混合物を２側の節に通す。

得られた額粒を乾燥させ、そしてプラスドンＸＬＯ．３
７５ｋ９、タルク０．２２５ｋ９およびステアリン酸マ
グネシウム０．０７５ｋ９とともに１柳の筋に通し且つ
均一に混合する。得られた混合物を圧縮し、各々の重量
が７００の９でありしかも直径１３肌、曲率半径１８肋
の錠剤芯を製造する。乳糖１７０．０夕、ポリグリコー
ル６０００１７．０夕およびッイーン２０１７．０夕を
蒸留水１０２１．７夕に溶解する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、ａｌｋは２〜６個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキレン基である）を有するジチ
   オジアルカンスルホン酸の薬理学的に許容しうる塩を有
   効成分としてなることを特徴とする、静細胞的に活性な
   アルキル化剤を解毒するための薬剤。 ２ 静細胞的に活性なアルキル化剤との組合せで存在す
   ることを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項記載の
   薬剤。