DK154609B - Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner - Google Patents
Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154609B DK154609B DK066079AA DK66079A DK154609B DK 154609 B DK154609 B DK 154609B DK 066079A A DK066079A A DK 066079AA DK 66079 A DK66079 A DK 66079A DK 154609 B DK154609 B DK 154609B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloroethyl
- acid
- salt
- cytostatic
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 29
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 14
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-yl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNP1(=O)OCCCN1CCCl ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229950008275 sufosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethyldisulfanyl)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSSCCS(O)(=O)=O BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 6
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 5
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LGBPWIAXPVUTMY-JLAZNSOCSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2h-furan-5-one Chemical compound C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LGBPWIAXPVUTMY-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061698 Bladder injury Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCCO1 Chemical class O=P1NCCCO1 MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUQNGYUEFSZBS-UHFFFAOYSA-N [Na].CC Chemical compound [Na].CC JQUQNGYUEFSZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000008427 organic disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 154609 B
I forbindelse med alkylerende cytostatika såsom Melphalan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sufosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Triethylenthiophosphamid eller Triaziquon og især 2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinanerne Cyclophosphamid, 05 Trofosfamid, Ifosfamid og Sufosfamid optræder som uønsket bivirkning kraftige irritationer af nyrer, urinveje og/eller urinblærer hos de behandlede patienter. Som bekendt optræder disse bivirkninger særlig let, når der første gang er sket skade. Denne uønskede bivirkning kan herved blive så 10 kraftig, at terapien af cancerpatienter undertiden må afbrydes eller endog: helt umuliggøres. En væsentlig mulighed for sådanne cytostatika foreligger endvidere på grund af cancertumorens hurtige resistensudvikling i den såkaldte stødterapi, hvor disse cytostatika ved den første applika-15 tion indgives i en i forhold til deres toxicitet høj enkeltdosis for at opnå en så høj initialkoncentration af cytosta-tiket som muligt i tumorvævet. Derefter indgives disse cytostatika ofte i ringere doser over lange tidsrum. Det er kendt, at den beskrevne uønskede bivirkning forårsages af 20 metaboliter, som dannes af disse cytostatika i patientens krop. Bivirkningen optræder hyppigt hos længe kendte alkylerende stoffer såsom den under betegnelsen "Endoxan ® ,l eller Cyclophosphamid kendte 2-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan og den under betegnel-25 sen "Ixoten ® " eller Trofosfamid kendte 2-(N,N-bis(2- chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphospho-rinan. Endnu større betydning har denne bivirkning, når man indgiver kraftigt cytostatisk virksomme og samtidig mindre toxiske alkylerende cytostatika såsom Ifosfamid. De terpeu-30 tiske indsatsmuligheder, som er givet på grund af den ringe toxicitet, indskrænkes væsentligt på grund af denne bivirkning. Det har endog været iagttaget, at der på grund af sådanne irritationer af blæren dannedes blærecancer.
Der har været gjort mange forsøg på at afhjælpe eller i det 35 mindste lindre denne skadelige og uønskede bivirkning af de alkylerende cytostatika, da man ikke længere kan give afkald 2
DK 154609B
på brugen af de alkylerende stoffer i behandlingen af cancersygdomme, og en for tidlig afbrydelse af terapien fører til svær beskadigelse eller en tidlig død af den behandlede patient. Således kan man ved forhøjet væskeoptagelse, even-05 tuelt i forbindelse med midler, som fremmer urindannelsen opnå en hurtigst mulig gennemstrømning af urin indeholdende metaboliter af disse cytostatika gennem nyrer, urinveje og blærer og dannelsen af disse metaboliter i høje koncentrationer, især i blæren, skal undgås. Denne såkaldte hydrata-10 tion kombineres i almindelighed med en alkalisering af urinen, fx. ved hjælp af det under betegnelsen "Uralyt ® -U" i handelen tilgængelige hexakalium-hexanatriumpentacitrat-hydrat-kompleks og især med indføringen af opløsninger af forbindelser indeholdende mercaptogrupper i blæren gennem 15 en kateter. Med hensyn til sådanne mercaptogruppe-holdige forbindelser antog man, at mercaptogruppen reagerer med de alkylerende grupper og derved inaktiverer. Som sådan forbindelse har især været anvendt N-acetylcystein og cystein. Resultatet er dog kun begrænset, især ved anvendelse af cy-20 tostatika i meget høje doser. Endvidere er blæreskylninger besværlige for patienterne og i praksis næppe gennemførlige ved længere tids indgivelse af cytostatika. Endelig kan man herved slet ikke nå højere beliggende områder af urinvejene.
Et af de første arbejder, som har beskæftiget sig med anven-25 delse af SH-forbindelser til generel detoxificering ved al-kyleringsterapien er T.A. Connors, Europ. J. Cancer 2, 293 til 395 (1966). Et resultat af disse forsøg udeblev, da samtidig antitumoreffekten af de alkylerende stoffer formindskedes med de tilsatte SH-forbindelser (jf. loc.sit. s. 300 30 og 303, næstsidste sætning).
Da der med indføringen af oxazaphosphoriner blev klaget over optræden af urotoxiske bivirkninger (hæmoragisk zysto-pyelo-mephritis) har man forsøgt at tilføre SH-forbindelser topisk, d.v.s. til virkningsstedet i urinblæren. En sådan instilla-35 tion af acetylcystein hører til standardprofylaksen over for 3
DK 154609 B
urotoxiske bivirkninger ved højdeoseret applikation af Cyclo-phosphamid og Ifosfamid (jvf. fx. HOEFER-JANKER, SCHEEF,
GtlNTHER, HOLS, Med. Welt 26, 9 72, 1975; DRINGS, FRITSCH,
Verh. Dtsch.Ges. inn. Med. 78, 166, 1972? COHEN, CREAVEN, 05 TEJADA, HANSEN, MUGGIA, MITTELMANN, SELAWRY, Cancer Chemo-ther. Rep. Part 1, 59, 751, 1975? CREAVEN, ALLEN, COHEN, MELSON, Cancer Treatm. Rep. 6JD, 445, 1976? og PRIMACK, J.
Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).
Instillationen af SH-grupper i urinblæren kunne imidlertid 10 ikke løse problemet med den generelle detoxificering. Virkningen af de anvendte SH-forbindelser er begrænset til urinblæren. Den praktiske udførelse af denne metode (applikation med kateter) kan ikke vurderes særlig positivt. Den kliniske virkning af denne komplicerede profylakse er på ingen måde 15 tilfredsstillende (jvf. FALKSON, Suid-Afrikaanse Kankerbulle-tin 15, 97, 1971.
Det fremgår af beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
.5539/78 , at den skildrede, gennem lang tid bekæmpede ska delige bivirkning af alkylerende virkende cytostatika på 20 urinveje og blære hos de hermed behandlede mennesker kan afhjælpes ved at anvende de længe kendte farmakologisk acceptable salte af en mercaptoalkansulfonsyre med den almene formel HS-alk-S03H, 25 hvori alk er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6, især 2 til 4 carbonatomer, på bestemt måde i forhold til det administrerede cytostatikum,og det indenfor et tidsrum på ca. 30 minutter før indtil ca. 30 minutter efter administrering af cytostatiket og i en mængde på mindst 20% af 30 den mængde cytostatikum,som skal administreres eller er blevet administreret, til den højest acceptable dosis af saltet af mercaptoalkansulfonsyren.
DK 154609 B
4
Saltene af mercaptoalkansulfonsyrerne viser derimod ikke altid den ønskede ideelle beskyttende virkning, da de viser et udskillélsesforløbi> som adskiller sig alt for meget fra udskillelsesforløbet hos de alkylerende cytostatika og deres 05 alkylerende metaboliter. Derudover er saltene af mercapto-alkansulfonsyren ikke særlig stabile overfor ilt, hvilket især vanskeliggør fremstilling af præparater deraf til peroral administrering og formindsker deres oplagringsstabilitet betydeligt. Især denne applikationsform viste sig derimod 10 at være speciel nødvendig, da en gentagen applikering- af saltet af mercaptoalkansulfonsyrén på grund af en forskellig udskillelsesforløb af de samvirkende produkter ikke kan foretages intravenøst grundet den kendte, ofte meget dårlige tilstand af venerne.
15 Overraskende fandt man, at de skildrede skadelige bivirkninger af alkylerende virkende cytostatika på urinveje og blæren hos de hermed behandlede mennesker kan afhjælpes ved anvendelse af farmakologisk acceptable salte af de kendte di-thiodialkansulfonsyrer med den almene formel 20 H03S-alk-SS-alk-S03H, hvori alk er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6, fortrinsvis 2 til 4 carbonatomer. Fortrinsvis anvendes saltet af dithiodialkansulfonsyren på en bestemt måde i forhold til det administrerede cytostatikum,og det indenfor 25 et tidsrum på ca. 120 minutter før og ca. 120 minutter efter administrering af cytostatiketog i en mængde på mindst 20% af den mængde cytostatikum,som skal administreres eller er blevet administreret, til den højest acceptable dosis af saltet af dithiodialkansulfonsyren. Dette resultat er overras-30 kende, fordi man til opnåelse af en beskyttende virkning mod den uønskede bivirkning altid er gået ud fra forbindelser med frie mercaptogrupper som virkningsgruppe og fordi det er kendt fra lignende tilfælde, at virkningen af mercaptofor-bindelser ved omdannelse til det tilsvarende disulfid prak- 5
DK 154609 B
tisk taget forsvinder. På tilsvarende måde viser cystein overfor saltene af mercaptoalkansulfonsyren stadig en tydelig, omend . formindsket beskyttende virkning mod alkylerende cytostatika, mens det tilsvarende disulfid, nemlig cystin, 05 overhovedet ikke viser en sådan beskyttende virkning mere.
Dette svarer til den kendsgerning, at organiske disulfider ikke kan reduceres på en let måde under in vivo betingelser.
(jvf. for disulfid-systemet fx. Bertho og Grassmann, Bio-chemisches Praktikum, 1936, side 143). Det er også kendt fra 10 andre reducerbare forbindelser med fysiologisk virkning, at den reducerede form er uvirksom, som fx. ved ascorbinsyre/ desoxyascorbinsyre.
Således tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bi-15 virkninger hos cytostatisk aktive alkylaner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man til de cytostatisk aktive alkylaner sætter.et farmaceutisk acceptabelt salt af en dithio-dialkansulfonsyre med den almene formel
20 O O
. II II
HO-S-alk-SS-alk-S-OH
. i S
hvori 2^ alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0,20, samt eventuelt sædvanlige tilsætningsstoffer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvist et salt af 2,2'-dinitro-di-(ethansulfonsyre), idet hensigtsmæssigt et alkalimetalsalt og foretrukkent dinatriumsaltet anvendes.
30
Omhandlede salt af dithiodialkansulfonsyren anvendes fortrinsvist i forbindelse med 2-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlor-ethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Trofosfamid), 2-(N-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
6 DK 154609 B
(Ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,2,3-oxaza-phosphorinan (Cyclophosphamid) eller 2-(2-mesyloxyethylamino)- 3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphohorinan (Sulfosfamid).
05 Klinisk afprøvning
Den biologiske virkning påvistes som følger. klinisk eksempel 1
En 27 år gammel patient, som led af en teratocarcinom i 10 testiklerne, behandledes i henhold til terapireglerne med bestråling og Ifosfamid (2-[N-(2-chlorethyl)-amino]-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazahosphorinan) (5 x 60 mg/kg intravenøst på 5 på hinanden følgende dage). Samtidig hy-dratiseredes patienten såvel oralt som intravenøst ved en over hele dagen fordelt væsketilførsel og alkaliseredes 15 ved administrering af hexakaliumhexanatriumpentacitrat-hy-drat-kompleks. På trods af denne profylakse reagerede patienten på fjerde dag med en makroskopisk tydelig hæmaturi, som tvang til en øjeblikkelig afbrydelse af terapien. Efter en pause på 14 dage gentoges terapien. Denne gang applike-20 redes samtidig med hver dosis på 60 mg/kg Ifosfamid 60 mg/kg 2,2'-dithiodi-(ethan-natriumsulfonat) intravenøst. Patienten kontrolleredes dagligt for mikro- og makrohæmaturier samt for udskillelse af granulerede cylindre og æggehvide (i urinen) . Erytrocyter, æggehvide og cylindre kunne på intet tids-25 punkt af behandlingen påvises.
Klinisk eksempel 2
Ved en anden patient i en analog situation indledtes terapien først med en oral administrering af 2,2'-dithiodi-(ethan-natriumsulfonat) (60 mg/kg). Efter to timer applikeredes Ifosfamid i en dosis på 60 mg/kg. Den samme terapi-fremgangsmåde, 3Ό d.v.s. kombinationen af en oral administrering af 2,2'-dithiodi- (ethan-natriumsulfonat) med efterfølgende intravenøs administrering af Ifosfamid (60 mg/kg) gennemførtes på 5 på hinanden følgende dage. Også i dette tilfælde registreredes ingen tegn på nyre- og blæreskader. Hæmaturi, æggehvide og granulerede cylindre kunne ikke påvises under behandlingen.
7 DK 154609B
Ved begge de ovenfor beskrevne behandlinger gennemførtes en moderat hydration (2 1 per dag). Alkalisering og den ubehagelige og besværlige instillation af forbindelser indeholdende SH-grupper i blæren ved hjælp af en kateter kunne und-05 gås ved disse patienter.
.Klinisk eksempel 3 . En anden patient i en analog situation var blevet sensibiliseret gennem en forudgående regional radioterapi for blære-skader. Erfaringsmæssigt opstår ved sådanne patienter meget let en hæmorrhagisk cystitis på trods af profylaktiske foranstaltninger (hydration, alkalisering, blære-instillation af forbindelser indeholdende SH-grupper). Også ved denne patient kunne nyre- og blæreskader gennem Ifosfamid-terapi (60 mg/kg enkeldosis i.v. over 5 dage) fuldstændig undgås ved samtidig administrering af 60 mg/kg i.v. 2,2'-dithiodi-(ethan-natrium-15 sulf onat) .
Klinisk eksempel 4
En 48 år gammel patient, som led af en ovarialcarcinom, be-handledes i henhold til terapiens regler med bestråling og Ifosfamid [2-(N-2-chlorethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan] (5 x 60 mg/kg intravenøst på 5 på hinanden følgende dage). På trods af hydration og alkalisering af urinen opstod en mikrohamaturi, som førte til terapiens afbrydelse. Efter en pause på 14 dage gentoges tera-25 pien. Samtidig med hver dosis af 60 mg/kg Ifosfamid applikeredes intravenøst 35 mg/kg af natriumsaltet af 2-mercapto-ethansulfonsyren. 60, 120 og 180 minutter efter den intravenøse injektion administreredes 45 mg 2,2'-dithiodi-(ethan-natriumsulfonat) p:ea: gang. Patienten kontrolleredes daglig for mikro- og makrohasnaturi og udskillelse af æggehvide i urinen. Der kunne ikke registreres tegn på hasmaturi eller udskillelse af æggehvide. Også en undersøgelse af urinen for Ifosifamid gav et nggativt resultat. Cytotoksisk aktive meta-boliter kunne ikke længere påvises i urinen.
Den samme beskyttende behandling gentoges også med patienter med andre tumor lidelser '(småcellet bronchialcarcinom, pankre-
s DK 154609 B
Som saltdannende baser kommer talrige forbindelser i betragtning, som fx. også er kendt for mercaptoalkansulfonsyrerne (US-PS 2 694 732· DE-OS 1 629 629). Især velegnede er alkalisalte, især natriumsalte.
05
Blandt saltene af dithiodialkansulfonsyrer bevirkede især saltene af dithiodiethan-ft-sulfonsyren eller af 2,2*-dithio-di-(ethansulfonsyren) med formlen ho3s-ch2ch2-ss-ch2ch2-so3h gode resultater og de er derfor særlig foretrukne. Især velegnet er dinatrium-saltet af dithiodiethan-p-sulfonsyren.
For at opnå en virkningsfuld beskyttelse af de med cyto-15 statika behandlede patienter mod bivirkninger på nyrer, urinveje og urinblære, er en administrering af så små mængder som 20% af cytostatikum-dosis allerede tilstrækkeligt. Dette gælder især ved lavere cytostatikum-doser. Ved højere cyto-statikum-doser kan den skadelige bivirkning forhindres med 20 30% af cytostatikum-mængden. Da bivirkninger især far betydning ved administrering af cytostatika i høje doser anvendes fortrinsvis den nederste grænse på 30% af cytostatikum-mængden. Med henblik på den meget lave toxicitet af de farmakologisk acceptable salte af dithiodialkansulfonsyrer 25 er den øverste grænse for mængden af saltet af dithiodial-kansulfonsyren af underordnet betydning. Overraskende og vigtig er, at den cytostatiske virkning af alkylanter ikke formindskes. Da sædvanligvis en praktisk fjernelse af bivirkninger også ved høje cytostatika-doser opnås med omkring samme mængde af saltet af dithiodialkansulfonsyren, foretrækkes det at anvende saltet af dithiodialkansulfon-3Ό syren i en mængde svarende til 30 til 150% af den mængde cytostatikum, som skal administreres eller er blevet administreret ved administrering af dithiodialkansulfonsyren før administrering af cytostatiket.
5 DK 154609 B
Mens saltene af dithiodialkansulfonsyren kan anvendes :i forbindelse med alle alkylanter og herved forhindrer den skildrede skadelige og især nønskede bivirkning, er de af speciel betydning i forbindelse med de: i stor omfang til be- 05 kæmpning af forskellige kræftsygdomme anvendte 2-oxo-l?,3,2-oxazaphosphorinaner-Cyclofosfamid, Ifosfamid, TroÆosfamid og Suf osf amid.
De i henhold til opfindelsen anvendte farmakologisk aecep-10 table salte af dithiodialkansulfonsyrerne er delvis kendte forbindelser (se J.Org.Chem. 26_ (1961) 1330). Indtil nu er disse salte ikke blevet anvendt til terapeutiske formål.
. Ligeledes har man heller ikke anvendt disse og lignende di- sulfid-forbindelser til at forhindre de skildrede bivirkninger af alkylerendé cytostatika. Det har været den alme-15 ne opfattelse, at de alkylanter eller metaboliter af alky-lanter , som forårsager de skadelige bivirkninger, må pågribes regionalt ved skade-stedet og at forbindelser, som indeholder mercaptogrupper også må indsættes dér (fx. gennem instillation i den behandlede patients blære) for at 2o kunne udfolde deres virkning, og at det i hvert fald må være forbindelser indeholdende mercaptogrupper. Endelig var • - man af den opfattelse, at specielt de i betragtning kommende metaboliter er ansvarlig for den cytostatiske virkning af alkylanter og at mereaptogrupperne af de anvendte for-25 bindeiser er afgørende for den beskyttende virkning, og at disse forbindelser derfor kun må anvendes så sent, at den cytostatiske virkning ikke påvirkes negativt.Selv ved anvendelse af indtil nu anvendte forbindelser indeholdende mercaptogrupper opnås der almindeligvis kun en begrænset virkning. De skildrede bivirkninger kan ikke engang til? nærmelsesvis forhindres. Ved tilsvarende disulfider opstod 20 der overhovedet ingen beskyttende virkning. Det er derfor ikke kun overraskende, at de i henhold til opfindelsen anvendte salte af dithiodialkansulfonsyrer overhovedet ud-
10 DK 154609 B
øver en beskyttende virkning og derudover til en sådan grad, at de skildrede skadelige bivirkninger undgås faktisk fuldstændig, men også at disse forbindelser udfolder denne virkning i fuld udstrækning ved oral administrering.
^ De følgende eksempler skal tjene til at belyse opfindelsen nærmere »
Eksempel 1
Ifosfamid (2-(N-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2- 10 oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan og 2,2'-dithiodi-(ethan-natrium -sulfonat) blandedes homogent i et vægt-forhold på 1:1 i en steril blander under aseptiske betingelser og fyldtes i injektions-flasker på en sådan måde, at disse indeholdt 500 mg af hver af de to virksomme stoffer per 10 ml injektionsvæske.
15
Eksempel 2
Der fremstilledes overtrukne tabletter med en vægt på 600 mg, hvorved kernen med 200 mg samlet vægt indeholdt 50 mg Trofosf amid (2-(N,N-di-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl) -2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan og 50 mg 2,21-dithiodi- .2 0 (ethan-natriumsulfonat) som vifksaune stoffer sant 62,3 mg majsstivelse, 17,8 mg mælkesukker, 0,9 mg gelatine, 12,0 mg talkum, 4,0 mg magnesiumstearat og 3,0 mg aerosil som hjælpestoffer og overtrækket med en samlet vægt på 400 mg indeholdt 154.0 mg majsstivelse, 115,0 mg mælkesukker, 106,5 mg calcium-2 5 phosphat, 5,7 mg gelatine, 2,8 mg glycerin, 12,0 mg talkum og 4.0 mg magnesiums tearat.
0,4 kg majsstivelse og 0,178 kg mælkesukker fugtedes med 0,18 kg af en 5-%ig vandig gelatineopløsning, granuleredes gennem en 2-mm-sigte og tørredes. Dernæst passerede man dette granulat, 0,5 kg Trofosfamid, 0,5 kg 2,2'-dithiodi-(ethan-natrium-
«5*U
sulfonat), 0,223 kg majsstivelse, 0,120 kg talkum, 0,030
11 DK 154609 B
kg aerosil og 0,040 kg magnesiumstearat gennem en 1-mm-rsigte. Denne masse blandedes homogent og pressedes på en omløberpresse til kerner med et gennemsnit på 9 mm, en krumningsradius på 7,5 og en vægt på 200 mg.
05 Af 0,057 kg gelatine og 0,028 kg glycerin fremstilledes en 5-%ig vandig gelatineopløsning og den homogene blanding af 1,540 kg majsstivelse, 1,150 kg mælkesukker og 1,065 kg calciumphosphat fugtedes med denne opløsning. Dernæst granuleredes gennem en 2-mm-sigte og tørredes. Denne masse passe-10 redes endeligt med 0,120 kg talkum og 0,040 kg magnesium-stearat gennem en 1-mm-sigte og blandedes homogent til opnåelse af det færdig-pressede overtræknings-granulat.
På en Kilian-prescoter forarbejdedes kernerne med overtrækningsgranulatet til overtrukne tabletter med en vægt på 15 600 mg, en diameter' på 12 mm og en krumningsradius på 12,5 mm.
20 25 3-0
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bivirkninger hos cytostatisk aktive al kyl aner, KENDETEGNET ved, at man til de cytostatisk aktive al kyl aner sætter et farmaceutisk acceptabelt salt af en dithiodi alkansulfonsyre med den almene formel 0 ? HO-S-alk-SS-alk-S-OH II II o o hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0.20, samt eventuelt sædvanlige tilsætningsstoffer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man anvender et salt af 2,2'-di thi o-di-(ethansul fonsyre) med formel ho3s-ch2ch2-ss-ch2-ch2-so3h.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at man anvender et al kalimetal salt af 2,2'-dithi o-di-(ethansul fonsyre).
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at man anvender di natriumsaltet af 2,2'-dithio-di-(ethansulfonsyre).
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at man anvender saltet af dithiodialkansulfonsyre i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2- chlorethyl)-ami no)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphori nan (Trofosfamid), 2-(N-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Cyclophosphamid) eller 2-(2-mesyloxyethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Sufosfamid).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2806866A DE2806866C3 (de) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Verwendung von Salzen von Dithiodialkansulfonsäuren |
| DE2806866 | 1978-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK66079A DK66079A (da) | 1979-08-18 |
| DK154609B true DK154609B (da) | 1988-12-05 |
| DK154609C DK154609C (da) | 1989-05-16 |
Family
ID=6032295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK066079A DK154609C (da) | 1978-02-17 | 1979-02-15 | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4218471A (da) |
| EP (1) | EP0003750B1 (da) |
| JP (1) | JPS6031810B2 (da) |
| AR (1) | AR219370A1 (da) |
| AT (1) | AT358163B (da) |
| CA (1) | CA1121727A (da) |
| DD (1) | DD141995A5 (da) |
| DE (1) | DE2806866C3 (da) |
| DK (1) | DK154609C (da) |
| EG (1) | EG14059A (da) |
| ES (1) | ES477630A1 (da) |
| FI (1) | FI790426A7 (da) |
| GR (1) | GR65642B (da) |
| HU (1) | HU182437B (da) |
| IE (1) | IE47788B1 (da) |
| IL (1) | IL56416A (da) |
| MC (1) | MC1251A1 (da) |
| MX (1) | MX6274E (da) |
| NO (1) | NO790384L (da) |
| PL (1) | PL213450A1 (da) |
| PT (1) | PT69237A (da) |
| ZA (1) | ZA79109B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| EP0562306B1 (en) * | 1992-03-06 | 1995-08-30 | Zdzislaw Dr. Fiutowski | Pharmaceutical composition having antiviral and antibacterial activity |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US6034126A (en) * | 1999-05-24 | 2000-03-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating glycol poisoning |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1978
- 1978-02-17 DE DE2806866A patent/DE2806866C3/de not_active Expired
-
1979
- 1979-01-10 ZA ZA00790109A patent/ZA79109B/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56416A patent/IL56416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-11 GR GR58070A patent/GR65642B/el unknown
- 1979-01-22 EP EP79100177A patent/EP0003750B1/de not_active Expired
- 1979-01-26 AR AR275322A patent/AR219370A1/es active
- 1979-01-30 IE IE157/79A patent/IE47788B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 MC MC791360A patent/MC1251A1/fr unknown
- 1979-02-06 US US06/009,625 patent/US4218471A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-06 AT AT88379A patent/AT358163B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 NO NO790384A patent/NO790384L/no unknown
- 1979-02-08 FI FI790426A patent/FI790426A7/fi unknown
- 1979-02-12 ES ES477630A patent/ES477630A1/es not_active Expired
- 1979-02-13 DD DD79211006A patent/DD141995A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 EG EG89/79A patent/EG14059A/xx active
- 1979-02-15 PT PT7969237A patent/PT69237A/pt unknown
- 1979-02-15 DK DK066079A patent/DK154609C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 MX MX797719U patent/MX6274E/es unknown
- 1979-02-15 PL PL21345079A patent/PL213450A1/xx unknown
- 1979-02-16 HU HU79AA921A patent/HU182437B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 CA CA000321645A patent/CA1121727A/en not_active Expired
- 1979-02-17 JP JP54016770A patent/JPS6031810B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2806866C3 (de) | 1981-02-12 |
| MX6274E (es) | 1985-03-05 |
| IE47788B1 (en) | 1984-06-13 |
| FI790426A7 (fi) | 1979-08-18 |
| EP0003750B1 (de) | 1981-04-15 |
| ES477630A1 (es) | 1979-07-16 |
| ZA79109B (en) | 1979-12-27 |
| CA1121727A (en) | 1982-04-13 |
| DD141995A5 (de) | 1980-06-04 |
| PT69237A (en) | 1979-03-01 |
| EG14059A (en) | 1983-03-31 |
| JPS54140734A (en) | 1979-11-01 |
| IL56416A (en) | 1983-11-30 |
| IL56416A0 (en) | 1979-03-12 |
| DE2806866A1 (de) | 1979-08-23 |
| DK66079A (da) | 1979-08-18 |
| DK154609C (da) | 1989-05-16 |
| GR65642B (en) | 1980-10-15 |
| AR219370A1 (es) | 1980-08-15 |
| DE2806866B2 (de) | 1980-05-29 |
| IE790157L (en) | 1979-08-17 |
| HU182437B (en) | 1984-01-30 |
| PL213450A1 (da) | 1980-02-11 |
| EP0003750A1 (de) | 1979-09-05 |
| US4218471A (en) | 1980-08-19 |
| ATA88379A (de) | 1980-01-15 |
| AT358163B (de) | 1980-08-25 |
| JPS6031810B2 (ja) | 1985-07-24 |
| MC1251A1 (fr) | 1980-01-14 |
| NO790384L (no) | 1979-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220660A (en) | Process for the treatment of humans suffering from undesired urotoxic side effects caused by cytostatically active alkylating agents | |
| CA2472678A1 (en) | Otoprotectant compositions of glutathione peroxidase mimics for ameliorating hearing loss | |
| BR0010257A (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método para tratamento ou profilaxia de condições associadas com a inibição da carboxipeptidase u, kits de partes, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma condição em que a inibição da carboxipeptidase u e um mecanismo antitrombótico diferente são necessários ou desejados | |
| CA2104868C (en) | Method and products for treating the eye | |
| TW200304829A (en) | Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener | |
| DK154609B (da) | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner | |
| EA001745B1 (ru) | Ингибитор вторичной катаракты | |
| US4107331A (en) | Zinc chelating fungicidal composition | |
| US5661188A (en) | Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna) | |
| CA2088760C (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselanazol-3-(2h)-one | |
| US5385726A (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one | |
| EP1121929A1 (en) | Drug preparation "histochrome" for treating ocular conditions | |
| Morgan et al. | Successful renal transplantation in hyperoxaluria | |
| BR0010256A (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento ou profilaxia de condições associadas com a inibição da carboxipeptidase u, kit de partes, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma condição em que a inibição da carboxipeptidase u e um mecanismo antitrombótico diferente são necessários | |
| CA3092596C (en) | Novel aminothiol reduction of ischemia-reperfusion-induced cell death | |
| JP2006510714A (ja) | 放射線被爆患者の処置方法 | |
| JP2009501725A (ja) | 糖尿病の眼科合併症の予防及び治療 | |
| CA1117015A (en) | Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent | |
| US6444705B2 (en) | Angiogenesis inhibitors | |
| KR20020009636A (ko) | 변형성 관절증 치료제 | |
| US3336190A (en) | Method of protecting the offspring of a herd of breeding swine from turbinate atrophy | |
| US20060063742A1 (en) | Method of treatment for or protection against lymphedema | |
| KR950013745B1 (ko) | 안과 제제용 방부 시스템 | |
| Saleh et al. | Effect of cysteine on the hepatic toxicity and antischistosomal activity of antimonyl potassium tartrate | |
| GB2033220A (en) | Fungicidal Zinc Chelating Agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |