HU182437B - Process for preparing detoxified cytostatic compositions - Google Patents

Description

Alkilezö citósztatikumok (a továbbiakban alkilántién-citosztatikumok), így Melphalan Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sulfosfamid, Chlorambucil, Busulfan, trisz(l-aziridinil)-foszfín-szulfid vagy Triaziquön és különösen a 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánok, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid és Sulfosfamid esetén nemkívánatos mellékhatásként a kezelt paciens veséjének, húgyutainak és/vagy húgyhólyagjának súlyos károsodása lép fel. Ismeretes, hogy a legelső károsodás után ezek a mellékhatások különösen könnyen lépnek fel újra. Ez a nemkívánatos mellékhatás olyan erős lehet, hogy a rákban megbetegedett páciens gyógyítása időlegesen félbeszakadhat vagy teljesen lehetetlenné válik. Az ilyen citosztatikumok lényeges eredménye a rákdaganat gyors ellenállóképességének kialakulása miatt az úgynevezett lökésterápia is, amelynek során a citosztatikumokat első alkalmazásukkor toxicitásukhoz viszonyítva nagy egyszeri dózisban adják be, hogy a citosztatikum lehető legnagyobb kezdeti koncentrációját érjék el a daganatszövetben. Utána a citosztatikumokat hosszú időn keresztül gyakori kis dózisokban adják. Ismeretes, hogy a vázolt nemkívánatos mellékhatást a citosztatikumnak a páciens testében keletkező anyagcseretermékei okozzák. A mellékhatás a már régebben ismert alkilántiéneknél, így az Endoxan® vagy Cyclophosphamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán és az Ixoten® vagy Trofosfamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klóf-etil)-2-oxo-l,3,-

2-oxazafoszforinán esetén gyakran fellép. Még nagyobb jelentőségű ez a mellékhatás, ha erős unosztatikus hatású és egyidejűleg kevéssé toxikus hatású alkilántiéri-citosztatikumokat, tnirit az Ifosfamid, adunk. A gyógyászati alkalmazási lehetőségeket, amelyek a csekély töxicitás alapján adódnak, ez a mellékhatás döntően korlátozza. Azt is megfigyelték, hogy a hólyag ilyenfajta irritációja miatt hólyagrák keletkezett.

Számos kísérletét végeztek, hogy az alkilántién-citosztatikumok ezen károsító és nemkívánt mellékhatását kiküszöböljék vagy legalábbis csökkentsék, mivel az alkilántiének alkalmazásáról a rákbetegségek kezelésében már nem lehet lemondani, és a terápia idő előtti megszakítása’ a kezelt páciens súlyos károsodásához vagy korai halálához vezethet. így megnövelt folyadékfelvétellel, adott esetben a vizeletképződést fokozó szerekkel kombinálva, a citósztatikumok anyagcseretermékeit tartalmazó vizeletnek a vesén, húgyutakon és hólyagon való lehető leggyorsabb átfolyását kell elérni, és kerülni kell az anyagcseretermékek túl nagy koncentrációjának létrejöttét, különösen a hólyagban. Ezt az úgynevezett hidratációt általában a vizelet például a kereskedelmi forgalomban Uralyt...—U néven forgalmazott hexakálium-hexanátrium-pentacitrát-hidrát komplexszel történő lúgosításával és különösen merkaptocsopottokat tartalmazó vegyületek oldatának katéterrel a hólyagba történő bevezetésével kapcsolják össze. Az ilyen, merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületekről feltételezik, hogy a merkaptocsoport az alkilezö csoportokkal reagál, és így inaktivál. Ilyen vegyületként főként N-ácetil-ciszteint és ciszt'eint használnak. A sikerek azonban csak korlátozottak, főleg a citosztatikumok rtagyon nagy'adagokban'való* alkalmazása 'esetéri. Ezenkívül a hólyagöblítések a pácienseknek fájdalmasak, és a citosztatikumok hosszabb ideig'tórtó alkalmazása’ esetén gyakorlatilag alig kivitelezhetők. Végül a hügytiitákmá gisabban fekvő területei így egyáltalán nem érhetők el.

Az egyik első munka, amely merkapto-vegyületeknek az alkilántién-terápia során általános dctoxifikálásra való felhasználásával foglalkozik, T. A. Connors közleménye [Europ. J. Cancer 2, 293—395 (1966)]. Ezeknek a próbálkozásoknak az eredménye azonban elmaradt, mivel az alkalmazott merkapto-vegyületek egyidejűleg az alkálintiének daganatellenes hatását is csökkentették. (Lásd előbbi irodalmi hivatkozás 300. és 303. old., utolsó előtti bekezdés.)

Mivel az oxazafoszforinok bevezetése az urotoxikus mellékhatások (vérzéssel társult hólyag- és vesemedencegyulladás) miatt nem volt sikeres, megkísérelték, hogy a merkapto-vegyületeket helyileg, azaz a hatás helyére vigyék be a húgyhólyagba. Acetil-cisztein ilyen becsepegtctése hozzátartozik az urotoxikus mellékhatások elleni általános megelőzéshez Cyclophosphamid és Ifosfamid ragy adagban történő alkalmazása esetén. [Lásd például: Hoefer—Janker, Scheef, Günther, Hüís, Med. Welt 26, 972 (1975); Drings, Fritsch, Verh. Dtsch. Ges. ián. Med. 78, 166 (1972); Cohen, Creaven, Tejada, Hansen, Muggia, Mittelmann, Selawry, Cancer Chemother. Rep. Part 1, 59, 751 (1975); Creaven, Allén, Cohen, Nelson, Cancer Treatm. Rep. 60, 445 (1976); és’Prinack, J. Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).]

A merkapto-vegyületeknek a húgyhólyagba történő becsepegtetésc azonban ncrri tudta megoldani az általános detoxifikálás problémáját. Az alkalmazott merkapto-vegyületek hatásossága a húgyhólyagra korlátozódott. Ennek a módszernek a gyakorlatban való alkalmazhatósága (katéterrel történő alkalmazás) kevésbé ' pozitívan ítélendő meg. Ennek a körülményes megelőzésnek a klinikái hatásossága semmiképp sem kielégítő. [Lásd Falkson, Suid-Afrikaanse Kankérbulletin /5,97 (1971).]

Az 1977. XII. 14-i 27 56 018.5 sz. német szövetségi ’ köztársaságbeli közrebocsátott szabadalmi bejelentésben leírják, hogy az alkilezően ható citosztatikumoknak az ezekkel kezelt emberek húgyutaira és húlyagjára gyakorolt, régóta kiküszöbölni akart, előbbiekben vázolt káros mellékhatását a HS-alk-SO₃H általános kcplétű merkapto-alkánszulfónsavak — amelyek képletében alk jelentése 2—6, előnyösen 2—4 szénatomös egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsopoft — régóta ismert, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a citósztatikummal együtt bizonyos arányban történő beadásával kerülhetjük el, mégpedig úgy/ hogy a citosztatikum beadása előtti és utáni 30 percen belül adjuk be legalább a beadandó, illetve beadott citosztatikum mennyiségének ' 20%-ától legfeljebb a merkapto-alkánszulfőnsav sója legnagyobb elviselhető dózisáig terjedő mennyiségben.

A merkapto-alkánszulfonsavak sói azonban messzemenően nem fejtik ki á kívánt ideális védőhatást, mivel az alkilántién-citósztatikumok és alkilezö anyagcscrcíermékeik kiürülésí folyamata túlságosan eltér a mer- kapto-alkánszulfonsavak kiürülésí folyamatától/ X merkapto-álkánszulfonsavák sói oxigénnel szemben sem különösen stabilak, úgyhogy ez különösén szájon át beadható készítményekké való feldolgozásukat meglehetősen megnehezíti; és ézek tárolási stabilitását erősen * csökkenti. Mégis éppen ez az alkalmazási forma bizőayult különösehizükségesnék/mivef a merkaptó-alkánszultönsávák’sóinak ismételt alkalmazása” az ismert,’ * többriyiré'ftágyo’n röSsi vénás körülmények között intra3

-2182437 vénás úton nem sikerülhet. Az ismételt beadás a gyorsabb kiürülés miatt szükséges.

Meglepően azt találtuk, hogy az alkilezően ható citosztatikumoknak az ezekkel kezelt emberek húgyutaira és hólyagjára gyakorolt említett káros mellékhatása a HO₃S-alk-SS-alk-SO₃H általános képletű ismert ditio-dialkánszulfonsavak — amelyek képletében alk jelentése 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport — gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazásával kiküszöbölhető. A ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen citosztatikum beadásához igazítva alkalmazzuk, mégpedig a citosztatikum beadása előtt vagy után körülbelül 120 percen belül, és a beadandó, illetve beadott citosztatikum mennyiségének legalább 20%-ától legfeljebb a ditio-dialkánszulfonsav sója legnagyobb elviselhető dózisáig terjedő mennyiségben. Ez az eredmény azért meglepő, mert a nemkívánt mellékhatás elleni védőhatás elérésére mindig aktív csoportként szabad merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületekből indultak ki, és hasonló eseteknél ismeretessé vált, hogy a merkaptovegyületek hatásossága a megfeLlő diszulfiddá való átalakításkor gyakorlatilag megszűnik, így, bár a cisztein a merkapto-alkánszulfonsavak sóihoz viszonyítva még észlelhető, bár csekély védőhatást mutat alkilántién-citosztatikumokkal szemben, a megfelelő diszulfid, nevezetesen a cisztin, már semmiféle ilyen védőhatást nem mutat. Ez megfelel annak az ismert ténynek, hogy szerves diszulfidok in vivő körülmények között nem redukálhatok könnyen (a diszulfidrendszerre vonatkozólag lásd például: Bertho und Grassmann, Biochemisches Praktikum, 1936, 143. old.). Fiziológiai hatással rendelkező más redukálható vegyületek esetében is ismeretes, hogy a redukált forma hatástalan, mint például az aszkorbinsav/dezoxiaszkorbinsav esetében.

A ditio-dialkánszulfonsav sója beadható azonos vagy más szokásos alkalmazási formában, mint a citosztatikum. Alkalmazható például a citosztatikum intravénásán, a ditio-dialkánszulfonsav viszont szájon át vagy intraperitoneálisan. A jelen találmány tárgyát képezi ilyen alkalmazási formák, azaz gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett hatóanyagként a ditio-dialkánszulfonsav valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzák valamilyen alkilán-citosztatikummal együtt. Mind egyedül, mind a citosztatikummal együtt könnyen feldolgozhatok valamennyi alkalmazási formává, különösen szájon át beadható termékekké.

A ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen a citosztatikummal egyidejűleg adjuk be. Ez különösen a lökésterápiában szokásos nagy kezdő adagokra érvényes. Utána előnyösen mindkét vegyületet egyedi alkalmazási egységben adjuk be.

Sóképző bázisként számos vegyület jön számításba, így például a merkapto-alkánszulfonsavaknál alkalmazottak is (2694732 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ; 1 629 629 sz. német szövets^i köztársaságbeli szabadalmi leírás). Különösen alkalmak az alkálisók, főleg a nátriumsó.

A ditio-dialkánszulfonsavak, sói közül különösen jó eredményeket adtak a ho₃s—ch₂ch₂—SS—ch₂ch₂—so₃h képletű ditio-di(etán-β-szulfonsav), illetve 2,2'-ditio-dietánszulfonsav sói, amelyek ezért különösen előnyösek.

Különösen alkalmas a ditio-di(etán-Ö-szulfonsav) dinitriumsója.

Ahhoz, hogy a citosztatikumokkal kezelt páciensek hatásos védelmét érjük el a vesére, húgyutakra és húgy5 hólyagra gyakorolt mellékhatással szemben, elegendő rrár a citosztatikum dózisa 20%-ának megfelelő menynyiségben adagolni az előbbi vegyületeket. Ez különösen a citosztatikum kisebb dózisai esetében érvényes. A citcsztatikum magasabb dózisai esetén a károsító mellék 10 hatás a citosztatikum 30%-ának megfelelő mennyiséggel akadályozható meg. Mivel a mellékhatás főleg a citcsztatikumok nagyobb adagokban történő beadásakor jelentős, előnyösen a citosztatikum 30%-ának megfelelő alsó határt szabunk meg. Tekintettel a ditio-dialkán15 szulfonsavak gyógyszerészetileg elfogadható sóinak nagyon csekély toxieitására, a ditio-dialkánszulfonsavak alkalmazhatóságának mennyiségi felső határa alárendeltjelentőségű. Meglepő, de fontos is, hogy az alkilántiének citosztatikus hatásosságát nem befolyásolják. 20 Mivel általában a mellékhatás gyakorlati kiküszöbölése ntgy citosztatikum-dózisoknál is elérhető a ditio-dialkénszulfonsav sójának körülbelül egyenlő mennyiségével, ezért a ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen a cirosztatikum beadása előtt a beadandó, illetve beadott 25 cr osztatikum 30—150%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk.

Miután a ditio-dialkánszulfonsavak sói minden alkilá ttiénnel együtt adhatók, és a vázolt káros és különö30 sei nemkívánt mellékhatásokat meggátolják, különös jelentőségűek a különböző rákbetegségek leküzdésére széles körben használt 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánokksl, a Cyclophosphamíddal, Ifosfamiddal, Trofosfamiddal és Sulfosfamiddal kapcsolatban.

A ditio-dialkánszulfonsavak találmány szerint alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sói részben ismert vegyületek [lásd J. Org. Chem. 26, 1330 (1961)]. Gyógyászati célokra ilyen sókat eddig nem alkalmaztak. 40 Az alkilántién-citosztatikumok vázolt mellékhatásainak kiküszöbölésére sem használtak még eddig ilyen vagy hasonló diszulfid-vegyületeket. Az volt eddig a vélemény, hogy a káros mellékhatásokat okozó alkilántiéneket, illetve alkilántién-anyagcseretermékeket a ká45 rosítás helyén helyileg kell elfogni, és így merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületeket ott (például a kezelt páciens hólyagjába becsepegtetve) kell használni, hogy ezek kifejthessék hatásukat, és ez mindenféle merkaptocscportokat tartalmazó vegyületre érvényes. Végül az 50 volt a vélemény, hogy éppen a számításba vehető anyagcseretermékek felelősek az alkilántiének citosztatikus hatásosságáért, és az alkalmazott vegyületek merkaptocsoportjai a védőhatás szempontjából mértékadóak, és ezeket a vegyületeket ennek megfelelően csak olyan ké55 sőn szabad alkalmazni, hogy a citosztatikus hatásosságot ne befolyásolhassák negatívan. Az eddig használt, merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek alkalmazása esetén az így elért hatás általában csak korlátozott. A vázolt mellékhatások közelítőleg sem gátolhatok meg. Egyes diszulfidok védőhatást egyáltalán nem fejtettek ki. így nemcsak az meglepő, hogy a ditio-dialkánszulfonsavak találmány szerint alkalmazott sói egyáltalán védőhatást fejtenek ki, és méghozzá olyan mértékben, hogy a vázolt káros mellékhatást gyakorlatilag tcl65 jesen kiküszöbölik, hanem azt ifcrhogy ezek a vegyületek

-3182437 ezt a hatást szájon át történő beadás esetén is teljes mértékben kifejtik.

A következő példák a találmány bővebb magyarázatául szolgálnak.

1. példa

Ifosfamidot (2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót steril keverőben aszeptikus körülmények között 1 : 1 súlyarányban összekeverünk, és injekciós üvegekbe töltjük úgy, hogy 10 ml injekciós oldat mindkét hatóanyagból 500—500 mg-ot tartalmazzon.

2. példa

600 mg súlyú bevonatos tablettákat készítünk, amelyekben a 200 mg összsúlyú mag hatóanyagként 50 mg T rofosfamidot {2-[N,N-di-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 50 mg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót valamint segédanyagként 62,3 mg kukoricakeményítőt, 17,8 mg tejcukrot, 0,9 mg zselatint, 12,0 mg talkumot, 4,0 mg magnézium-sztearátot és 3,0 mg Aerosilt tartalmaz, mig a 400 mg összsúlyú köpeny 154,0 mg kukoricakeményítőt, 115,0 mg tejcukrot, 106,5 mg kalcium-foszfátot, 5,7 mg zselatint, 2,8 mg glicerint, 12,0 mg talkumot és 4,0 mg magnézium-sztearátot.

0,4 kg kukoricakeményítőt és 0,178 kg tejcukrot 0,18 kg 5%-os vizes zselatinoldattal megnedvesitünk, 2 mm-es lyukbőségű szitán granuláljuk, és megszárítjuk. Végül ezt a granulátumot, 0,5 kg Trofosfamidot, 0,5 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót, 0,223 kg kukoricakeményítőt, 0,120 kg talkirnot, 0,030 kg Aerosilt és 0,040 kg magnézium-sztearátot áttörünk egy 1 mm-es szitán. Az anyagot homogénre összekeverjük, és egy présen 9 mm átmérőjű, 7,5 mm domborulati sugarú és 200 mg súlyú magokká préseljük.

0,057 kg zselatinból és 0,028 kg glicerinből 5%-os vizes zselatinoldatot készítünk, és az oldattal megnedvesítjük 1,540 kg kukoricakeményítő, 1,150 kg tejcukor és 1,065 kg kalcium-foszfát homogén keverékét. Utána egy 2 mm-es szitán granuláljuk, és megszárítjuk. Az anyagot utána 0,120 kg talkummal és 0,040 kg magnézium-sztearáttal együtt áttörjük egy 1 mm-es lyukbőségű szitán, és homogenizáljuk, hogy préskész köpenygranulátumot kapjunk.

A magokat a köpenygranulátummal egy Kilian-Prescoteren 600 mg súlyú, 12 mm átmérőjű és 12,5 mm domborulati sugarú köpenyes tablettákká dolgozzuk fel.

3. példa

20,0 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsóból injekciós minőségű vízzel 100,0 liter oldatot készítünk. A 20%-os vizes oldat tiszta és színtelen. Az oldatot 5 ml-enként ampullákba töltjük, így mindenegyes ampulla 1 g hatóanyagot tartalmaz. A szokásos módon végzett sterilizálás után az ampullák felhasználásra készek.

A. példa

7,500 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót, 0,900 kg tejcukrot, 0,900 kg kalcium-foszfátot és 1,200 5 kg kukoricakeményítőt összekeverünk, 5%-os zselatinoldattal (1,5 liter 0,075 kg zselatint tartalmaz) megnedvesítjük, és egy 2 mm-es lyukbőségű szitán áttörjük. Szárítás után ezt a granulátumot, 0,375 kg Plasdone XI,-t, 0,225 kg talkumot és 0,075 kg magnézium-szteará10 tót áttörünk egy 1 mm lyukbőségű szitán, és homogenizáljuk. Az anyagot 750 mg súlyú, 13 mm átmérőjű és 18 mm domborulati sugarú magokká préseljük.

170,0 g tejcukrot, 17,0 g Polyglykol 6000-t és 17,0 g Tween 20-t oldunk 1021,7 g tisztított vízben, utána 15 176,8 g titán-dioxidot és 170,0 g talkumot szuszpendálunk benne. Belekeverünk 127,4 Eudragit E 30-t, utána a szuszpenziót felvisszük a magokra úgy, hogy mindenegyes magra 24,0 mg filmburkolat jusson.

5. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azonban a nátriumsó helyett 200 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav25 -d ammóniumsót alkalmazunk.

6. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azonban a nátriumsó helyett 30,0 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-diciklo’iexilaminsót alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények további előnye, hogy segítségükkel a ci35 tosztatikum pontosan bemérhető.

Ezt a bemérési kísérletek bizonyítják.

Bemérési kísérletek

1. Ciklofoszfamid- {2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2fcxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 2,2'-ditio-dietánszul-cnsav-dinátriumsó keveréke. A ciklofoszfamidot monohidrát és a 2,2'-ditio-dietán-szulfonsav-dinátriumsót trihidrát alakjában alkalmaztuk. A keverék 107 mg ciklofoszfamid-monohidrátból és 46 mg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsó-trihidrátból állt, ez 100 mg vízmentes ciklofoszfamidnak és 40 mg vízmentes 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsónak felel meg, azaz a só a citosztatikum súlyára számítva 40%-ot tett ki.

A fenti arányú keveréket golyósmalomban 1,5 órán át őröltük, majd a beméréseket a Höfliger und Karg cég „Dos-Mikro” adagoló berendezésén végeztük. A keverek relatív nedvességtartalma 31,2%, a laboratórium levegőjének nedvességtartalma pedig 37% volt 22 °C hőmérsékleten.

A bemérni szándékozott mennyiség minden esetben 153 mg volL, összesen 200 bemérést végeztünk. A bemérések 148 es 157,9 mg között szórtak, a bemérések átlagsúlya 152,78 mg. Az átlagsúlytól való standard eltérés 1.60 mg, az ebből kiszámított relatív standard eltérés (a bemérni szándékozott 153 mg-ra számítva) 1,05%.

2. Ciklofoszfamid önmagában

Ciklofoszfamid-monohidrátot 1,5 órán át őröltünk ugyanabban a golyósmalomban, majd a beméréseket is

-4181437 ugyanúgy végeztük, mint az 1. pontban ismertetett keverék esetében. Az őrlés után a ciklofoszfamid nedvességtartalma 29,5%, a laboratórium levegőjének nedvességtartalma pedig 36,0% volt 22 °C hőmérsékleten.

Ebben az esetben is 200 bemérést végeztünk, a bemérni szándékozott mennyiség — minthogy mcst csak ciklofoszfamidról volt szó — 107 mg volt. A bemérések átlagsúlya 106,2 mg, a standard eltérés 2,10 mg és az ebből kiszámított relatív standard eltérés 1,96% volt.

Az összehasonlításból kitűnik, hogy a relatív eltérés abban az esetben, ha a ciklofoszfamidot önmagában alkalmazzuk, megkétszereződik.

Ezenkívül azt is figyelembe kell venni, hogy a kísérletet olyan töltőgépen végeztük, amelynek egyetlen kimérőhelye volt. Nagyüzemi gyártás során azonban

3—10 kimérőhelyes töltőgépeket alkalmaznak és a gyakorlati tapasztalat az, hogy az eltérés annál nagyobb, minél több kimérőhelyes a töltőgép.

Tiszta ciklofoszfamid esetében az 1,96%-os relatív standard eltérés már olyan nagy, hogy ezt a citosztatikumot száraz ampullák előállítást céljából már nem lehet önmagában bemérni.

Claims (4)

1. Eljárás citosztatikus hatású alkilántiéneket tartalmazó detoxifikált gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy, 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-

-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánt, 2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánt, 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxaza-foszforinánt vagy 2-[(2-meziloxi-etil)-amino]-35 -(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinát és egy

OO

HO—S—alk—SS—alk—S—OH

D |||| oo általános képletü ditio-dialkánszulfonsav valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját — ahol alk jelentése 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén15 csoport — 1:0,30—1:1,10 súlyarányban összekevetünk, és a szokásos segédanyagokkal gyógyszerré elkészítjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a

20 ho₃s ch₂ch₂—SS—ch₂ch₂—so₃h képletü 2,2'-ditio-dietánszulfonsav valamilyen sóját használjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód25 ja, azzal jellemezve, hogy a 2,2'-ditio-dietánszulfonsav valamilyen alkálifémsóját használjuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2,2'-ditio-dietánszulfonsav dinátriumsóját használjuk.