EA022880B1 - Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата - Google Patents

Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата Download PDF

Info

Publication number
EA022880B1
EA022880B1 EA201070913A EA201070913A EA022880B1 EA 022880 B1 EA022880 B1 EA 022880B1 EA 201070913 A EA201070913 A EA 201070913A EA 201070913 A EA201070913 A EA 201070913A EA 022880 B1 EA022880 B1 EA 022880B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
continuous
hours
belinostat
intravenous infusion
infusion
Prior art date
Application number
EA201070913A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070913A1 (ru
Inventor
Максвелл Сехестед
Петер Буль Йенсен
Нис Ниссен
Original Assignee
Онксео Дк, Филиал Онксео С.А., Франция
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Онксео Дк, Филиал Онксео С.А., Франция filed Critical Онксео Дк, Филиал Онксео С.А., Франция
Publication of EA201070913A1 publication Critical patent/EA201070913A1/ru
Publication of EA022880B1 publication Critical patent/EA022880B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у пациента, представляющего собой человека, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (E)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида (Белиностата™) или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Также предложено применение (Е)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)-акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.

Description

Настоящее изобретение, в целом, относится к лечению заболеваний и нарушений, обусловленных гистондеацетилазой (НОАС). например рака, с помощью Белиностата™, в частности, к улучшению лечения таких заболеваний (например, раковых заболеваний, например, лейкозов), при которых применяют длительную непрерывную внутривенную инфузию Белиностата™ в течение по меньшей мере 12 ч.
Уровень техники
В настоящем документе процитированы ряд патентов и публикаций с целью более полного описания и раскрытия этого изобретения и современного состояния области техники, к которой принадлежит изобретение. Каждая из этих ссылок полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы было специально и отдельно указано для каждой ссылки, что эта конкретная ссылка включена посредством ссылки.
В тексте этого описания изобретения, в том числе прилагаемой формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово включают и такие вариации как включает и включающий предполагает включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
Следует отметить, что в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения существительные в единственной форме включают также рассматриваемые объекты и во множественном числе, если контекст четко не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на фармацевтический носитель включает смеси двух или более таких носителей и т.д.
В настоящем документе диапазоны часто выражены в виде интервала от примерно одного конкретного значения и/или до примерно другого конкретного значения. Когда такой диапазон представлен, другой вариант реализации изобретения включает интервал от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближенных величин путем применения предшествующего слова примерно, следует иметь в виду, что это конкретное значение создает еще один вариант реализации изобретения.
Это описание включает информацию, которая может оказаться полезной для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием, что какая-либо представленная в настоящем документе информация является известным уровнем техники или релевантна к заявленному здесь изобретению, или что какая-либо публикация, специально или неявно упомянутая, представляет собой известный уровень техники.
ΡΧΌΙΟΙ/Белиностат™.
(Е)-И-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоил-фенил)акриламид, также известный как ΡΧΟ101, РХ 105684 и Белиностат™, показанный ниже, представляет собой хорошо известный ингибитор гистондеацетилата(НОАС). Впервые он был описан в Аа1кш8 е! а1., 2002. Сейчас это соединение находится в процессе разработки с точки зрения возможности лечения ряда нарушений, обусловленных НОАС, и является объектом нескольких исследований в фазе I и фазе II для лечения различных раковых заболеваний.
Жидкие составы Белиностата™, также содержащие Ь-аргинин, в которых Белиностат™ легко растворим и которые подходят для введения путем инъекции, инфузии, внутривенной инфузии и т.д., описаны в Вакйп е! а1., 2006.
Исследования в фазе I по определению дозы были выполнены с участием пациентов с различными солидными опухолями, при этом пациентам давали 150-1200 мг/м2 во внутривенном болюсе в течение 30 мин, вводя максимально переносимую дозу 1000 мг/м2.
См., например, 8!ее1е е! а1., 2008.
Также пациентам путем 30-минутного внутривенного болюса вводили Белиностат™ (600-1200 мг/м2/день) в комбинации со стандартной дозой карбоплатина или паклитаксела, при этом максимально переносимая доза БелиностатаТМ составляла 1000 мг/м2/день. См., например, §шНа е! а1., 2007.
Белиностат™ также давали пациентам в 30-минутном внутривенном болюсе 600-900 мг/м2/день. См., например, СннНпд е! а1., 2005.
Пациентам с множественной миеломой давали 900-1000 мг/м2/день Белиностата™ посредством 30минутной инфузии. См., например, 8иШуап е! а1., 2006.
Белиностат™ давали при дозах 900 и 1000 мг/м2/день пациентам с Т-клеточной лимфомой. См., например, Айуаш е! а1., 2007.
Пациентам с лекарственно-устойчивыми опухолями яичника давали Белиностат™ при 1000 мг/м2/день в 30-минутном внутривенном болюсе. См., например, Маскау е! а1., 2007.
Таким образом, при клинических исследования в фазе I и II сообщалось, что рекомендованные дозы
- 1 022880
Белиностата™ вводят в виде болюса путем 30-минутной инфузии на протяжении нескольких календарных дней. Однако, как сообщалось, период полувыведения Белиностата™ из плазмы составлял 47-86 мин, и следовательно, этот препарат не может находиться при концентрациях достаточно высоких, чтобы быть эффективным в течение большей части времени лечения.
Соответственно существует потребность в улучшенном способе введения Белиностата™, который будет более эффективным по сравнению с болюсным введением, описанным ранее. Существует также потребность в улучшенном способе введения Белиностата™, который приведет к повышению эффективности без превышения дозолимитирующей токсичности.
Краткое описание фигур
На чертеже показан график ЕС50(мкМ), определенной с применением клоногенного анализа, как описано в настоящем документе, в виде функции длительности воздействия (часы) для четырех клеточных линий: Р388 (ромбы), А2780 (кружки), ΝΥΗ (треугольники) и Ь1210 (квадраты).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у пациента, представляющего собой человека, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (Е)^-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида (Белиностата™) или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению (Е)-^гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч, и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
Как очевидно специалисту в данной области техники, особенности и предпочтительные варианты реализации изобретения одного аспекта изобретения также будут относиться к другим аспектам изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, в общем, относится к способам лечения пациента, страдающего от заболевания или нарушения, обусловленного НОАС. и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества Белиностата™ или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациента с заболеванием или нарушением, которое обусловлено НЭАС, включающему введение вышеуказанному пациенту терапевтически эффективного количества Белиностата™ или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению Белиностата™ ((Е)-^гидрокси3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата) в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
Длительная непрерывная инфузия.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 12 ч, например в течение 12-24 ч, 12-48 ч, 12-72 ч, 12-96 ч и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 16 ч, например в течение 16-24 ч, 16-48 ч, 16-72 ч, 16-96 ч и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 24 ч, например в течение 24-48 ч, 24-72 ч, 24-96 ч и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения, длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 36 ч, например в течение 36-48 ч, 36-72 ч, 36-96 ч и т.д.
- 2 022880
Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 48 ч, например в течение 48-72 ч, 48-96 ч и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например, длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере 72 ч, например в течение 72-96 ч и т.д.
Циклы введения.
Длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) можно осуществить один или более раз (т.е. в течение одного или более циклов) с промежуточными периодами покоя. Подобным образом, длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) можно осуществить два или более раз (т.е. в течение двух или более циклов) с промежуточными периодами покоя.
Каждый цикл может быть одинаковым или различным. Например, если проводят два цикла, они могут, независимо, иметь одинаковую или разную продолжительность, иметь одинаковую или разную дозировку и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, например от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5 циклов и т.д., с промежуточными периодами покоя.
Согласно одному варианту реализации изобретения длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение трех или более циклов, например от 3 до 4, от 3 до 5 циклов и т.д., с промежуточными периодами покоя.
Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 12 ч, например 12-24 ч, 12- 48 ч, от 12 ч до 3 дней, от 12 ч до 6 дней, от 12 ч до 13 дней, от 12 ч до 20 дней и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 24 ч, например 24-48 ч, от 24 ч до 3 дней, от 24 ч до 6 дней, от 24 ч до 13 дней, от 24 ч до 20 дней и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 3 дня, например 3-6 дней, 3-13 дней, 3-20 дней и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 6 дней, например 6-13 дней, 620 дней и т.д.
Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 13 дней, например, от 13 до 20 дней и т.д.
Путь введения.
Согласно одному варианту реализации изобретения введение представляет собой введение посредством инфузии.
Согласно одному варианту реализации изобретения введение представляет собой введение посредством внутривенной инфузии.
Инфузия отличается от инъекции тем, что термин инфузия описывает пассивное введение вещества (например, жидкости, электролита и т.д.) в вену или ткани за счет гравитационной силы, тогда как термин инъекция описывает активное введение вещества в вену или ткани с помощью дополнительных сил, например давления в шприце. Внутривенную инфузию часто называют внутривенным вливанием или в.в. вливанием.
Дозировка.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что подходящие дозировки Белиностата™ (или его соли, гидрата или сольвата) и композиций, содержащих Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват), могут варьировать от пациента к пациенту.
Определение оптимальной дозировки будет, в общем, включать уравновешивание уровня терапевтической пользы относительно любого риска или опасных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, в том числе, помимо прочего, активности конкретного соединения, пути введения, времени введения, скорости выделения соединения, продолжительности лечения, других лекарственных препаратов, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации, серьезности состояния и вида, пола, возраста, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшест- 3 022880 вующей истории болезни пациента. В конечном счете, количество Белиностата™ (или его соли, гидрата или сольвата) и путь введения будут предоставлены на усмотрение врача, ветеринара или клинициста, хотя, в общем, дозировку следует выбирать таким образом, чтобы получить в месте приложения действия локальные концентрации, которые позволят достичь требуемый эффект, не вызывая существенные вредные или опасные побочные эффекты. Так, в целом, подходящая доза Белиностата™ будет находиться в диапазоне 100-2500 мг/м2/день, например 500-1500 мг/м2/день. Если Белиностат™ применяют в виде соли, гидрата или сольвата, вводимое количество рассчитывают на основе исходного соединения и соответственно фактическая применяемая масса возрастает пропорционально.
Согласно одному варианту реализации изобретения дозировка во время каждой длительной непрерывной инфузии или каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет от 100 до 2500 мг/м2/день Белиностата™.
Согласно одному варианту реализации изобретения дозировка во время каждой длительной непрерывной инфузии или каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет от 500 до 1500 мг/м2/день Белиностата™.
Белиностат™.
Согласно одному варианту реализации в изобретении применяют Белиностат™ (также известный как (Е)-Ы-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоил-фенил)акриламид; ΡΧΌ101 и РХ 105684) или его соль, гидрат или сольват.
Может быть удобным или предпочтительным получить, очистить и/или использовать соответствующую соль БелиностатаТМ, например фармацевтически приемлемую соль.
Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Вегде е! а1., 1977, РЬагтасеиНсаНу Ассер!аЫе БаИь, 1. РЬагт. §сг, νοί. 66, рр. 1-19.
Примеры подходящих неорганических катионов включают, помимо прочего, ионы щелочных металлов, такие как Ыа+ и К', катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2' и Мд24, и другие катионы, такие как А1'3.
Примеры подходящих органических катионов включают, помимо прочего, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2 +, ΝΗΚ3+, ΝΚ4+). Примеры некоторых подходящих замещенных ионов аммония представляют собой ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглюмина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного иона аммония представляет собой Ν(ί'.Ή3)4'.
Примеры подходящих неорганических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетиоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорасульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винно-каменной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Может быть удобным или предпочтительным получить, очистить и/или использовать соответствующий сольват Белиностата™. В настоящем документе термин сольват применяют в общепринятом смысле для обозначения комплекса растворенного вещества (например, Белиностата™, соли Белиностата™) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно назвать гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д. растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно назвать гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
Согласно одному предпочтительному варианту реализации в изобретении применяют Белиностат™.
Состояния, подвергаемые лечению.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, которое обусловлено ИЭАС.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, которое поддается лечению или о котором известно, что оно поддается лечению, посредством введения ингибитора ИЭАС.
- 4 022880
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой пролиферативное состояние.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой опухоль.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой солидную опухоль.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак в виде солидной опухоли.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак легких, рак предстательной железы, рак почки, гепатому, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак яичника, саркому мягких тканей, остеосаркому, печёночно-клеточный рак, рак кожи, лейкемию или лимфому.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой лейкемию.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой острый миелобластный лейкоз (АМЬ), хроническую гранулоцитную лейкемию (СМЬ), хроническую гранулоцитную лейкемию в бластной фазе (СМЬ-ВР) или стойкий миелодиспластический синдром (МО8).
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой острый миелобластный лейкоз (ЛМЬ).
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой псориаз.
Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой малярию.
Пациент.
Согласно одному варианту реализации изобретения пациент представляет собой млекопитающее, т.е. живое млекопитающее. Согласно одному варианту реализации изобретения пациент представляет собой человека, т.е. живого человека, в том числе живой человеческий плод, живого ребенка и живого взрослого человека.
Лечение.
Термин лечение, применяемый в настоящей заявке в контексте лечения состояния, в общем, относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при которых достигается требуемый терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, улучшение состояния и излечение состояния. Изобретение также включает лечение как профилактическую меру (т.е. профилактику). Например, термин лечение включает применение лекарственного препарата субъектами, у которых еще не развилось состояние, но которые имеют риск его развития.
Например, признаком лечения опухоли может служить ее уменьшение.
Для лейкемии признаком уменьшение опухоли может служить уменьшение бластных клеток (например, количества бластных клеток, процентного содержания бластных клеток) в крови (например, периферической крови) и/или уменьшение бластных клеток (например, количества бластных клеток, процентного содержания бластных клеток) в костном мозге.
Для солидных опухолей, признаком уменьшения опухоли может служить уменьшение опухолевой массы, например, определенное с помощью рентгенографического исследования (например, способами позитрон-эмиссионной томографии и/или ЯМР) или путем физических исследований.
Термин терапевтически эффективное количество, применяемый в настоящей заявке, относится к такому количеству Белиностата™, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического эффекта, соразмерного с разумным соотношением польза/риск, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения.
Термин лечение включает комбинированные способы лечения и терапии, при которых комбинируют два или более способов лечения или терапий, например, последовательно или одновременно. Например, Белиностат™ можно также применять в комбинированных терапиях, например в сочетании с другими веществами, например цитотоксическими препаратами и т.д. Примеры способов лечения и терапий включают, помимо прочего, химиотерапию (введение активных веществ, в том числе, например, ингибиторов НИАС, антител (например, как в иммунотерапии), пролекарств (например, как в фототерапии, СИЕРТ (пролекарственной терапии с применением ген-направленного фермента), АИЕРТ (пролекарственной терапии с применением антитело-направленного фермента) и т.д.); хирургию; лучевую терапию и генную терапию.
- 5 022880
Составы и введение.
Так как настоящее изобретение относится к введению Белиностата™ (или его соли, гидрата или сольвата) посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват) следует применять в составе, подходящем для парентерального введения, например составе, подходящем для введения посредством инфузии, например составе, подходящем для введения посредством внутривенной инфузии. Руководство по применению подходящих парентеральных составов приведено, например, в Άνίδ е! а1., 1992.
Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват) представлен в виде фармацевтического состава (например, композиции, препарата, лекарственного средства), подходящего для введения посредством инфузии, и содержащего Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват) вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными опытным специалистам в данной области техники, в том числе, помимо прочего, фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями, вспомогательными лекарственными средствами, буферными веществами, консервантами, антиоксидантами, стабилизаторами, солюбилизаторами, поверхностно-активными веществами (например, смачивающими веществами) и т.д. Состав может дополнительно включать другие активные вещества, например другие терапевтические или профилактические средства.
Термин фармацевтически приемлемый, применяемый в настоящей заявке, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозируемым формам и т.д., которые в рамках надежного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями данного субъекта (например, млекопитающего, человека), не проявляя чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другую проблему или осложнение, соразмерные разумному соотношению польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.д. также должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Подходящие носители, разбавители, наполнители и т.д. можно найти в обычных фармацевтических учебниках, например РеттдФп'в Ркагтасеи11са1 Зеюпесх. 18-е издание, Маек РиЬйвйпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., 1990 и НапбЬоок οί РкагтасеиИса1 Ехс1р1еп18, 5-е издание, 2005.
Состав можно приготовить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Состав можно приготовить для обеспечения быстрого или медленного высвобождения; немедленного, замедленного, регулируемого во времени или пролонгированного высвобождения или их комбинации. Белиностат™ или состав, содержащий Белиностат™, может находиться в липосоме или другой микрочастице, которая предназначена для целевой доставки Белиностата™, например, в компоненты крови или один или более органов.
Состав соответственно может находиться в форме жидкости, раствора (например, водного, неводного), суспензии (например, водной, неводной), эмульсий (например, масло-в-воде, вода-в-масле) и т.д.
Составы, подходящие для парентерального введения (например, путем инъекции) включают водные или неводные, изотонические, не содержащие пироген, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых Белиностат™ растворен, суспендирован или существует иным образом (например, в липосоме или другой микрочастице). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферные вещества, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты, суспендирующие вещества, загустители и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови (или другой подходящей жидкости тела) намеченного реципиента. Примеры наполнителей включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в указанных составах включают физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом для инъекций. Составы могут находиться в запечатанных контейнерах, содержащих дозы для однократного или многократного приема, например ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно до применения. Растворы для инъекций, приготовляемые по индивидуальному рецепту, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Предпочтительный активный ингредиент Белиностат™ плохо растворим в воде при физиологическом рН, и поэтому должен быть введен в фармацевтическом составе, в котором Белиностат™ легко растворяется, а композиция хорошо переносится, например, в комбинации с Ь-аргинином, как описано в ВавИп е! а1., 2006.
Согласно одному варианту реализации изобретения Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват) предоставляют в составе, подходящем для парентерального введения и также содержащем Ьаргинин, например составе, подходящем для введения посредством длительной непрерывной инфузии и также содержащем Ь-аргинин, например составе, подходящем для введения путем длительной непрерывной внутривенной инфузии и также содержащем Ь-аргинин.
Как правило, парентеральные составы (т.е. составы, подходящие для парентерального введения, например, внутривенной инфузии) упаковывают в пластиковые или стеклянные контейнеры с большим объемом для парентерального введения (ЬУР), к которым во время инфузии прикрепляют подходящий
- 6 022880 комплект для внутривенного введения (в.в.). В вену, как правило, проникают с помощью металлической иглы или пластмассового катетера.
Система для непрерывной инфузии обеспечивает непрерывный регулируемый поток жидкости с предварительно установленным расходом. После установления заданного расхода (например, 125 мл/ч), жидкость должна точно вытекать из системы до тех пор, пока контейнер не опустеет.
Инфузию можно осуществлять в соответствии с непрерывным или прерывистым режимом дозирования. Непрерывный режим обычно включает безостановочную инфузию относительно большого объема жидкости (например, 1 л за 8-часовой период для взрослых людей). Как правило, при непрерывной терапии дополнительно используют жидкость, электролиты, средства для регулирования кислотнощелочного баланса, питательные вещества и некоторые другие лекарственные препараты. Суммарный прием жидкости не должен превышать потребности пациента (приблизительно 2400 мл на день для взрослого человека).
Таким образом, для применения в связи с настоящим изобретением Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват) может быть приготовлен для парентерального введения посредством длительной непрерывной инфузии и может присутствовать, например, в форме однократной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах с маленьким объемом для инфузии или контейнерах для многократных доз, возможно с добавлением консерванта. Составы могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вещества для приготовления составов, такие как суспендирующие вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества и т.д.
Наборы.
Один аспект изобретения относится к набору, содержащему (а) Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват), или композиции, содержащей Белиностат™ (или его соль, гидрат или сольват), например, предпочтительно находящиеся в подходящем контейнере и/или подходящим образом упакованные; и (Ь) инструкции для применения, например письменные инструкции, как вводить соединение или композицию согласно настоящему изобретению, например посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии).
Письменные инструкции могут также включать перечень показаний, для лечения которых предназначен активный ингредиент.
Примеры
Следующие примеры приведены исключительно с целью иллюстрирования настоящего изобретения и не предполагают ограничить объем изобретения, описанного в настоящем документе.
Исследование 1. Клоногенный анализ клеток при увеличении времени воздействия Белиностатом™.
Для определения концентраций и времени воздействия Белиностата™, необходимых для достижения оптимальной эффективности, способом клоногенного анализа исследовали эти два параметра, применяя следующие линии раковых клеток ίη νίίτο: Р388 - мышиная лимфоцитарная лейкемия; А2780 - человеческий рак яичника; ΝΥΗ - человеческий мелкоклеточный рак легких и Б1210 - мышиная лимфоцитарная лейкемия. Способ клоногенного анализа кратко описан в следующей таблице:
Таблица 1 Способ клоногенного анализа
3.3% агар кипитят в течение по меньшей мере 60 минут в водяной бане на плите с алектронагревом (30 мл фосфатно-солевого буферного раствора * 990 мг агара Вас(о).
&0 мл питательной среды (ΡΡΜΙ-1640 + ю% телячья сыворотка крови) нагревают на водяной бане при 37°С.
Клетки центрифугируют в 50 мл центрифужных пробирках, при 1200 об./мин в течение 5 минут при комнатной температуре.
Лекарственный препарат (Белиностат'и) растворяют и разбавляют питательной средой или ДМСО с получением концентрации в 300 раз превышающей заданную конечную концентрацию.
Клетки суспендируют в 7 мл питательной среды, применяя 1 мл шприц и откалиброванную иглу 13 путем накачивания раствора тудасюда 15 раз.
Клетки окрашивают нигрозином (0.3 мл клеток * 0.3 мл 0.1% нигрозина в фосфатно-солевом буферном растворе), и подсчитывают через δ минут с применением счетной камеры РисИз-Козеп1На1, подсчитывая 16 полей в пределах тройных линий. Умножение полученного количества на 10,000 позволяет получить клетки/мл.
Клетки разбавляют. Применение 10,000 жизнеспособных кпеток/мл для большинства клеточных линий позволит получить 2000 колоний в контрольных пробах, не подвергаемых обработке, что является подходящей концентрацией клеток.
10 мл агара и 00 мл питательной среды смешивают (0.33%) и нагревают на водяной бане при 37°С.
0.35 мл клеточной суспензии переносят в 10 мл конические центрифужные пробирки, применяя диспенсер. Добавляют 35 мкл лекарственного препарата (Белиностат™). Приготавливают от пяти до семи различных доз препарата, контрольную пробу, не подвергаемую обработке, и пробу для контроля наполнителем.
0. 3.15 мл агар/среда добавляют в каждую пробирку (максимум 6 пробирок за раз).
1. После повторного суспендирования клеток в каждую пробирку 6 * 4 раз с помощью 1 мл шприца и откалиброванной иглы 16, клетки высеивают, засевая 1 мл клеточной суспензии в трех экземплярах в 35 мм чашки Петри с фидером из бараньих эритроцитов.
2. Когда агар становится твердым (через примерно 1 час), 1 мл питательной среды осторожно пипеткой добавляют в каждую чашку. Чашки Петри (16-24 чашек) помещают в вентилируемые 245 мм х 245 мм планшеты вместе с двумя чашками Петри с водой.
3. Клетки подсчитывают через 14-21 дней.
- 7 022880
Полученные данные обобщены на чертеже, который представляет собой график ЕС50 (мкМ), определенной с помощью клоногенного анализа, описанного выше, как функции длительности воздействия (часы) для четырех клеточных линий, Р388 (ромбы), А2780 (кружки), ΝΥΗ (треугольники) и Б1210 (квадраты). Как показано на чертеже , активность Белиностата™ во всех тестируемых клеточных линиях зависит от концентрации и времени. Белиностат™ проявлял слабую активность, когда периоды инкубации были короткими, но значения ЕС50 заметно уменьшались при более длинной инкубации (>16 ч) с лекарственным препаратом.
Исследование 2. Переносимость Белиностата™ собаками при введении посредством непрерывной инфузии.
Так как для оптимальной эффективности Белиностата™ ΐπ νΐΐίο требуются долгие периоды инкубации, эксперименты ΐπ νίνο выполняли, пытаясь моделировать эту ситуация путем длительной (24 ч) непрерывной инфузии собакам бигль. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить максимально переносимую дозу (а) Белиностата™ в Б-аргинине и (Ь) одного Б-аргинина при введении путем 24-часовых непрерывных инфузий (до трех раз).
Белиностат™, приготовленный в 4 мг/мл Б-аргинина в стерильной воде и разбавленный таким образом, чтобы получить 0, 0,5 или 2 мг/кг/ч, вводили группе собак бигль путем внутривенной инфузии со скоростью 1 мл/кг/ч в течение нескольких периодов непрерывной инфузии с промежуточными периодами покоя. Каждая группа включала одного самца и одну самку. Режим лечения приведен в следующей таблице:
δϋ - день исследования.
ГО - продолжительность инфузии (ч:мин).
УТ - суммарный полученный объем (мл).
ВТ - суммарное полученное количество ΡΧΏ101 (мг/кг). а - день исследования указывает на день начала инфузии.
Ь - вторую инфузию начали почти сразу же после завершения первой инфузии.
с - инфузию начали приблизительно через 24 ч после завершения предыдущей инфузии.
Примечания.
1. Животным вводили дозу со скоростью инфузии 1 мл/кг/ч.
2. Животным 12797 и 12798 вводили дозу при 18-дневном периоде вымывания между фазой А и В и 2-дневном периоде вымывания между фазами В и С.
Параметры, определяемые на протяжении исследования, включали смертность, клинические исследования и наблюдения за животными в клетке, вес тела, температуру тела, макропатологию и клиническую патологию.
Кроме того, для группы животных 4 и 5 были получены данные о массе органов, и для группы животных 3 была проведена оценка гистопатологии.
При лечении с помощью Белиностата™ при всех уровнях дозирования независимо от концентрации Б-аргинина появились признаки серьезной токсичности.
Группу животных 2 (которым вводили 2 мг/кг/ч Белиностата™ посредством 30-часовой непрерыв- 8 022880 ной инфузии) подвергали эвтаназии из-за клинических признаков (повышенной температуры тела, рвоты, треморов, повышенной частоты сердцебиений и потери массы тела) и роста лейкоцитов. Результаты клинической химии показали, что у этих собак увеличились уровни аспартатаминотрансферазы (ΑδΤ), креатинкиназы (СК), холестерина (СНОЬ), триглицеридов(ТКЮ), глюкозы(СЬИ) и фосфора (ΡΗΘδ) и уменьшился уровень кальция.
Группу животных 3 (которым вводили 2 мг/кг/ч Белиностата™ посредством 24-часовой непрерывной инфузии) подвергали эвтаназии из-за клинических признаков (повышенной температуры тела, слизеподобных, мягких и/или обесцвеченных экскрементов и потери массы тела). Микроскопические исследования животных позволили предположить гипоплазию/аплазию костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, клиническая гематология показала уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети. Результаты клинической химии показали увеличение уровней ΆδΤ, СК, СЬИ и СНОЬ и уменьшение уровня кальция (СА). Уровни ΡΗΘδ увеличились у обеих собак на 10 день и упали на 13 день у одной собаки.
Группа животных 5 (которым вводили 0,5 мг/кг/ч ΡΧΌ101 посредством трех 24-часовых непрерывных инфузий с 24-часовым периодом покоя между каждым периодом инфузии) испытывала клинические признаки (слизеподобные и/или обесцвеченные экскременты, рвоту, съеженную позу, потерю массы тела и несколько повышенную температуру тела). Кроме того, клиническая гематология показала, что лечение Белиностатом™ также воздействовало на миелоидные и моноцитарные типы клеток в периферической сосудистой сети, эритроидные и лимфоидные элементы. Уровни СЬИ были повышены и уровни СА были понижены для обеих собак в этой группе.
Лечение одним Ь-аргинином не вызывало никакого вредного эффекта. Наблюдались единичные случаи мягких и/или слизеподобных экскрементов, но они рассматривались как несущественные, поскольку такие случаи также фиксировались перед использованием препарата. Все другие параметры были аналогичны состояниям перед использованием препарата.
Лечение одним Ь-аргинином не вызывало никакого вредного эффекта. Наблюдались единичные случаи мягких и/или слизеподобных экскрементов, но они рассматривались как несущественные, поскольку такие случаи также фиксировались перед использованием препарата. Все другие параметры были аналогичны состояниям перед использованием препарата.
Клинические признаки (состояние агонии, рвота, обесцвеченные и/или мягкие экскременты) и гематологические эффекты (уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети) проявлялись при дозе 0.5 мг/кг/ч Белиностата™ и выше. Кроме того, при дозе 2 мг/кг/ч Белиностата™ также наблюдались гипоплазия/аплазия костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. В случае этого исследования максимально переносимая доза не определялась.
Итак, Белиностат™ вводили внутривенно при дозе 0, 0,5, 2 мг/кг/ч в 1 или 4 мг/кг/ч Ь-аргинине на протяжении до трех 24-часовых периодов непрерывной инфузии. Клинические признаки (состояние агонии, рвота, обесцвеченные и/или мягкие экскременты) и гематологические эффекты (уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети) проявлялись при уровнях дозирования 0.5 мг/кг/ч Белиностата™. Кроме того, при дозе 2 мг/кг/ч Белиностата™ также наблюдались гипоплазия/аплазия костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, Белиностат™ при введении в виде непрерывной инфузии, безусловно, является высокотоксичным препаратом для собак.
Отметим, что дозы Белиностата™, введенные собакам, 0,5 мг/кг/ч и 2 мг/кг/ч, соответствуют 214 мг/м2/день и 857 мг/м2/день соответственно, т.е. имеют тот же порядок, что и дозировки, которые давали людям путем 30-минутного болюса при клинических исследованиях.
Исследование 3. Непрерывная внутривенная инфузия Белиностата™ человеку.
Несмотря на разочаровывающие результаты непрерывной инфузии собакам, Белиностат™ давали пациенту-человеку путем непрерывной инфузии и, удивительно и неожиданно, было обнаружено, что этот препарат хорошо переносится и является эффективным.
Пациенткой была 71-летняя женщина сАМЬ (острой миелоидной лейкемией). Пациентка имела артериальную гипертензию с 1986 года, гипотиреоз с 1997 года (который лечили левотироксином), анорексию, увеличение селезенки, ночную потливость с 2007, аллергическую экзантему с января 2008 года, кровоизлияние под конъюнктиву с февраля 2007 года.
АМЬ была впервые диагностирована в декабре 2006 года. Предшествующее лечение включало четыре курса децитабина с июля 2007 года по ноябрь 2007 года.
На демонстрации и до начала лечения Белиностатом™ пациентка имела высокое процентное содержание бластных клеток в костном мозге (75%), большое количество бластных клеток в периферической крови (2,4х109/л) и соответственно очень мало сегментоядерных нейтрофилов (0,3х109/л).
- 9 022880
Пациентку предполагали лечить посредством Белиностата™ (800 мг/м2/день) путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 ч на протяжении нескольких циклов, каждый в отдельности 15 дней (т.е. инфузия на 1-2,15-16 дни и т.д.).
Первая инфузия была перенесена хорошо, но была вынуждена прерванной через 37 ч инфузии из-за лихорадки (39°С), одышки и кашля. Предположили грамотрицательную инфекцию (и вероятную, поскольку пациентка имела очень низкие числа нейтрофилов относительно базовой линии) и прописали антибиотики. Пациентка выздоровела, и лечение было продолжено согласно протоколу посредством второго цикла введения, как планировалось, на 15 день и 16 день. Был перенесен полный 48-часовой цикл и не поступало сообщений о серьезных неблагоприятных побочных явлениях.
В следующей таблице обобщены данные об уровнях бластных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов (ГСВС) в пробах периферической крови, взятых во время лечения.
Таблица 3 Уровни бластных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов
День Дата Бластные клетки (относительное количество) (%) Бластные клетки (абсолютное количество) («10%) Тромбоциты (*109/л) мвс (*Ю9/л)
Перед использованием препарата 04.02.08 65 2.4 133 3.8
24 ч 05.02.08 89 0.5 176 1.3
48ч 06.02.08 28 0.2 138 0.6
5 день 08.02.08 55 1.6 80 2.8
8 день 11.02.08 48 2.0 39 4.2
15 день (#) 18.02.08 85 10.3 73 12.1
19 день 22.02.08 77 3.8 42 4.9
22 день 25.02.08 76 5.6 33 7.4
26 день 29.02.08 80 12.6 34 15.7
(#) Перед началом 2-го цикла.
Как показывают эти данные, абсолютное количество бластных клеток в периферической крови уменьшалось во время инфузии от 2,4х 109/л непосредственно до начала лечения до 0,5х 109/л через 24 ч и до 0,2х109/л через 48 ч. Затем их количество медленно восстанавливалось. Количество тромбоцитов уменьшалось от 133х109/л до 39х109/л через 24 ч и до 28х109/л через 48 ч.
Как раз перед началом второго цикла на 15 день абсолютное количество бластных клеток в периферической крови возрастало до 10,3х109/л. Затем, во втором цикле абсолютное количество бластных клеток в периферической крови уменьшалось до 3,8х109/л на 19 день и 5,6х109/л на 22 день. Количество тромбоцитов было также умеренно подавлено после второго цикла.
Предварительные результаты клинических исследований (подобно исследованию, описанному выше) показывают, что длительное воздействие Белиностатом™, которое достигается путем непрерывной инфузии, выполнимо, хорошо переносится и является эффективным, несмотря на исследования на животных, показывающие, что такая схема применения приводит к неприемлемой токсичности.
Дальнейшая регистрации на клинические исследования будет продолжена для определения рекомендованных доз и продолжительности инфузии с применением Белиностата™, вводимого в виде непрерывной инфузии при острой миелоидной лейкемии и при других раках.
Выше были описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и способы осуществления данного изобретения. Однако это изобретение не следует рассматривать как ограниченное конкретными обсуждаемыми вариантами реализации. Напротив, вышеописанные варианты реализации изобретения следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные, и следует иметь в виду, что опытными специалистами в данной области техники могут быть сделаны изменения указанных вариантов реализации без отклонения от объема настоящего изобретения.
Ссылки.
В настоящем документе процитированы ряд патентов и публикаций с целью более полного описания и раскрытия этого изобретения и современного состояния области техники, к которой принадлежит изобретение. Полный список указанных ссылок приведен ниже.
Каждая из этих ссылок в полном объеме включена в настоящее описание изобретения посредством ссылки, в той же степени, как если бы было специально и отдельно было указано, что каждая конкретная ссылка включена посредством ссылки.
Λάναηί К. е! а1., ВеБиок1а! (ΡΧΌ 101 ίη раБеи!к \νί11ι геештеи! ог ге£гас!огу рсг1рПсга1 ог си1аиеоик Тсе11 1утр1юта - геки1!к о£ а р1аке II к!ибу, 2007 Аиииа1 МееБид о£ 1Пе Атепсап §оае1у £ог Наета!о1оду, 2007 А8Н Аппиа1 МееБид АЪкйасК Рай 1, Уо1ите 118, 1ккие 11,16 ЫоуетЪег 2007, АЪк!гас! Ыо 3453 (Рок!ег Воагб 672, Беккюи 111).
Ау18 К.Е. е! а1. (еББогк), 1992, РБагтасеиБса1 Оокаде Рогтк: Рагеи1ега1 МеБюаБоик, Уо1ите 1, кесоиб ебйюи, рр. 514-518.
ВакБи е! а1., 2006, РБагтасеиБса1 £огти1аБоик о£ НОАС 1иЫЪйогк, т!егиаБоиа1 ра!еи! аррБсаБои
- 10 022880 риЬПсаИоп питЬег \УО/2006/120456 риЬН8Ней 16 ЫоуетЬег 2007.
01т8шд е( а1., 2005, АсЙУЙу оГ (Не Н18(опе Эеасе(у1а8е (НОАС) 1пЫЬйог РХО101 ίη РгесИтса1 8(ий1е8 апй ίη а РНа8е I 8(ийу ίη РаНепге \νί11ι Айуапсей Нета(о1одюа1 Титоге, 2005 Аппиа1 Меейпд оГ (Не Атепсап 8оае(у Гог
Наета(о1оду, В1оой (А8Н Аппиа1 Меейпд ЛЬ5(гас(5). 2005, уо1. 106, аЬ8(гас( Ыо 3337.
Маскау НА е( а1., 2007, А рНазе II (па1 оГ (Не НйЮпе йеасе(у1а8е тЫЬНог ЬеПпоЧа! (ΡΧΌ101) т ра0еп(8 \уйН р1а(шит ге818(ап( ерННеНа1 оуапап (итоге апй тюгорарШагу/ЬогйегНпе (ЬМР) оуапап (итоге. А (па1 оГ (Не РМН рНазе II Сопкойшт,
ААСРЫСЕЕОРТС Аппиа1 Меейпд 2007, Атепсап А88ос1а(юп Гог Сапсег РезеагсН: Мо1еси1аг Тагде(8 апй Сапсег ТНегареиНск, Ос(оЬег 22-26, 2007, 8ап Егапсйсо, СА А160, 2007.
ЗтНа е( а1., 2007, А рНазе I/II 8(ийу оГ (Не 8аГе(у апй апйсапсег асХйу оГ ίν айппш8(егей Ье1пЙ8(а( (РХО101) р1и8 сатЬор1а(т ог расП(а\е1 ог Ьо(Н ш раНепге \уйН аХапсей 8оНй (итоите, 2007 Аппиа1 Меейпд оГ (Не Атепсап 8ос1е(у оГ СНтса1 Опсо1оду, АЬ8(гас( Ыо. 3574, раде 1568, Сепега1 Ро8(ег Зе88юп (Воагй #17), Зипйау 8; 00АМ12:00РМ.
8(ее1е ΝΑ. е( а1, 2008, А рНа8е 1 рНагтасоктеНс апй рНагтасойупатю 8(ийу оГ (Не 1Й8(опе йеасе(у1а8е шЫЬйог Ве1то8(а( ш ра0еп(8 \уйН аХапсей 8оНй (итоге,
С1ш. Сапсег Ре8., 01 РеЬгиагу 2008, νо1. 14, Ыо. 3, рр. 804-810.
8и1Хап Ό., е( а1., 2006, А РНа8е II 8(ийу оГ РХО101 ш АХапсей МиШр1е Муе1ота, 2006 Аппиа1 МееИпд оГ (Не Атепсап 8ос1е(у Гог Наета(о1оду, 2006 А8Н Аппиа1 МееИпд АЬ8(гас(8, Раг( 1, Уо1ите 10В, Й8ие 11,16 Ыо\'етЬег 2007, раде 1023а, АЬ8(гас( Ыо 3583 (Ро8(ег Воагй 812, Зе88юп 111).
\Уа(кт8 е( а1., 2002, СагЬатк аий сотроипй8 сотрХтд а 8и1Гопат1йе Нпкаде а8 НОАС тНАНоге, т(егпаИопа1 ра(еп( аррПсаИоп риЬНсаНоп питЬег \УО 02/30879 А2 риЬХНей 18 Арп1 2002.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения заболевания или нарушения у пациента, представляющего собой человека, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (Е)-Ы-гидрокси3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят на протяжении по меньшей мере 24 ч; или на протяжении по меньшей мере 36 ч; или на протяжении по меньшей мере 48 ч.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят в течение двух или более циклов с промежуточными периодами отдыха.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 24 ч или период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 6 дней.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что дозировка во время каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет 100-2500 мг/м2/день (Е)-Ы-гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламида или 500-1500 мг/м2/день (Е)-Ы-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что (Е)-Ы-гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламид или его соль, гидрат или сольват представлены в виде состава, подходящего для введения посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии и дополнительно содержащего Ь-аргинин.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что заболевание или нарушение представляет собой острый миелогенный лейкоз (АМЬ), хронический миелогенный лейкоз (СМЬ) или хронический миелогенный лейкоз в бластной фазе (СМЬ-ВР).
  8. 8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что заболевание или нарушение представляет собой острый миелогенный лейкоз (АМЬ).
  9. 9. Применение (Е)-Ы-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз.
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят на протяжении по меньшей мере 24 ч, или на протяжении по меньшей мере 36 ч, или на протяжении по меньшей мере 48 ч.
  11. 11. Применение по любому из пп.9 и 10, отличающееся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят в течение двух или более циклов с промежуточными периодами отдыха.
    - 11 022880
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 24 ч или период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 6 дней.
  13. 13. Применение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что дозировка во время каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет 100-2500 мг/м2/день (Е)-Ы-гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламида или 500-1500 мг/м2/день (Е)-Ы-гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламида.
  14. 14. Применение по любому из пп.9-13, отличающееся тем, что (Е)-Ы-гидрокси-3-(3фенилсульфамоилфенил)акриламид представлен в виде состава, подходящего для введения посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии и дополнительно содержащего Ь-аргинин.
  15. 15. Применение по любому из пп.9-14, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелогенный лейкор (СМЬ) или хронический миелогенный лейкоз в бластной фазе (СМЬ-ВР).
  16. 16. Применение по любому из пп.9-14, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз.
EA201070913A 2008-03-07 2009-03-06 Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата EA022880B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3463508P 2008-03-07 2008-03-07
PCT/IB2009/005044 WO2009109861A1 (en) 2008-03-07 2009-03-06 Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of belinostat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070913A1 EA201070913A1 (ru) 2011-04-29
EA022880B1 true EA022880B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=40691318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070913A EA022880B1 (ru) 2008-03-07 2009-03-06 Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110003777A1 (ru)
EP (1) EP2262493B1 (ru)
JP (1) JP5615189B2 (ru)
CN (1) CN102083428A (ru)
AU (1) AU2009220942B2 (ru)
CA (1) CA2717207A1 (ru)
DK (1) DK2262493T3 (ru)
EA (1) EA022880B1 (ru)
ES (1) ES2536208T3 (ru)
HK (1) HK1152247A1 (ru)
MX (1) MX2010009642A (ru)
PL (1) PL2262493T3 (ru)
PT (1) PT2262493E (ru)
SI (1) SI2262493T1 (ru)
WO (1) WO2009109861A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
WO2013171763A1 (en) * 2012-04-27 2013-11-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Ready to be infused gemcitabine solution
CN103839548B (zh) 2012-11-26 2018-06-01 腾讯科技（北京）有限公司 一种语音交互方法、装置、系统和移动终端

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
US6071923A (en) * 1994-09-16 2000-06-06 Bar-Ilan University Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US20020025921A1 (en) * 1999-07-26 2002-02-28 Petito George D. Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells
CZ20011342A3 (cs) * 1998-10-13 2001-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyklické tetrapeptidy
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
KR100816572B1 (ko) * 1999-04-28 2008-03-24 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 항-ｖｅｇｆ 항체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6541661B1 (en) * 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP4975941B2 (ja) * 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
GB0023983D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
JP2004509941A (ja) * 2000-09-29 2004-04-02 プロリフィクス　リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物
US20050119305A1 (en) * 2001-03-21 2005-06-02 Masao Naka Il-6 production inhibitors
CN1551866A (zh) * 2001-08-09 2004-12-01 СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE382343T1 (de) * 2002-01-11 2008-01-15 Matthias Rath Polyphenole enthaltende pharmazeutische nahrungsmittelergänzungsformel und ihre anwendung in der krebsbehandlung
EP1482962A4 (en) * 2002-02-15 2009-12-23 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD OF TREATING THIOREDOXIN-MEDIATED DISEASES (TRX)
US20050288227A1 (en) * 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20040132825A1 (en) * 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
EP2266552A3 (en) * 2002-03-04 2011-03-02 Merck HDAC Research, LLC Methods of inducing terminal differentiation
US20070060614A1 (en) * 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
WO2003087066A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Sk Chemicals, Co., Ltd. α,β-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
AU2003226408B2 (en) * 2002-04-15 2007-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
US20050222013A1 (en) * 2003-01-16 2005-10-06 Georgetown University Methods for the use of inhibitors of histone deacetylase as synergistic agents in cancer therapy
EP1608628A2 (en) * 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
EP1491188A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
DK1663194T3 (da) * 2003-08-26 2010-07-19 Merck Hdac Res Llc Anvendelse af SAHA til behandling af mesotheliom
EP1689446B1 (de) * 2003-11-14 2015-01-07 Per Sonne Holm Neue adenoviren, dafür codierende nukleinsäuren und deren verwendung
US20070110719A1 (en) * 2003-11-14 2007-05-17 Holm Per S Novel use of adenoviruses and nucleic acids that code for said viruses
GB0401876D0 (en) * 2004-01-28 2004-03-03 Vereniging Het Nl Kanker I New use for cancer antigen
ATE437370T1 (de) * 2004-02-27 2009-08-15 Us Gov Health & Human Serv Pharmakodynamische tests mit durchflusszytometrie
ATE399539T1 (de) * 2004-04-30 2008-07-15 Topotarget Germany Ag Histondeacetylase-inhibitor enthaltende formulierung zur zweiphasigen freisetzung
EP1787657A1 (en) * 2004-08-06 2007-05-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for psychoneurotic disease
WO2006016680A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Astellas Pharma Inc. Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac)
WO2006060382A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury
CA2610360A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Per Sonne Holm E1-minus adenoviruses and use thereof
US20090036435A1 (en) * 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
EP1855760A2 (en) * 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
US20060229237A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Yih-Lin Chung Treatment of gastrointestinal distress
GB0509225D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
KR101329437B1 (ko) * 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
EP1743654A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
JP2009504751A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アメリカ合衆国 ヒストンデアセチラーゼ阻害薬の局所製剤及びその使用方法
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
EP2361619A1 (en) * 2005-11-10 2011-08-31 TopoTarget UK Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxd-101) alone for the treatment of hematological cancer
US8445198B2 (en) * 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
KR101415354B1 (ko) * 2006-02-22 2014-07-04 4에스체 악티엔게젤샤프트 Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘
KR20080103977A (ko) * 2006-02-22 2008-11-28 4에스체 악티엔게젤샤프트 Ｅｇ５ 키네신 조절자로서 인돌로피리딘
EP1839656A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-03 TopoTarget Germany AG Use of valproic acid for the topical treatment of mild to moderate acne vulgaris
WO2007129062A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
WO2008011603A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulating notch1 signaling pathway for treating neuroendocrine tumors
CA2669675A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of er.alpha.+ ligands and histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
WO2008094319A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 The Board Of Regents Of The University Of Texas Sytem Methods and compositions of trail-death receptor agonists/activators
US8012695B2 (en) * 2007-02-14 2011-09-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to promoter regulation by MUC1 and KLF proteins
WO2008136838A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
WO2008154402A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US20090246198A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20090270497A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Pharmacyclics, Inc. Treatment of Non-Localized Inflammation with pan-HDAC Inhibitors
US8637554B2 (en) * 2008-05-07 2014-01-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009220942B2 (en) 2015-05-28
CA2717207A1 (en) 2009-09-11
EA201070913A1 (ru) 2011-04-29
WO2009109861A1 (en) 2009-09-11
EP2262493B1 (en) 2015-02-25
SI2262493T1 (sl) 2015-07-31
US20110003777A1 (en) 2011-01-06
PL2262493T3 (pl) 2015-08-31
JP2011513378A (ja) 2011-04-28
MX2010009642A (es) 2010-09-22
AU2009220942A8 (en) 2012-08-30
EP2262493A1 (en) 2010-12-22
PT2262493E (pt) 2015-06-02
AU2009220942A1 (en) 2009-09-11
DK2262493T3 (en) 2015-04-27
JP5615189B2 (ja) 2014-10-29
HK1152247A1 (en) 2012-02-24
ES2536208T3 (es) 2015-05-21
CN102083428A (zh) 2011-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI275393B (en) Use of bisphosphonates for pain treatment
US20090110720A1 (en) Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
KR20150063070A (ko) 벨리노스타트 및 트라벡테딘을 사용한 병용 요법
BRPI0612447A2 (pt) composição antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de um produto de combinação antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de uma injeção lìquida e usos de pó seco para injeção e injeção lìquida
KR20190084960A (ko) 에플로르니틴의 투여를 위한 제형
JP5642892B2 (ja) 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤
US20070004727A1 (en) Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
EA022880B1 (ru) Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата
US4107331A (en) Zinc chelating fungicidal composition
US20230190948A1 (en) Peptide-linked drug delivery system
WO2011064663A1 (en) Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
HU182437B (en) Process for preparing detoxified cytostatic compositions
US20230014055A1 (en) Treatment of Immune-Related Disorders, Kidney Disorders, Liver Disorders, Hemolytic Disorders, and Oxidative Stress-Associated Disorders Using NRH, NARH and Reduced Derivatives Thereof
US20080064665A1 (en) Combination approaches to cancer treatment
JP2024523126A (ja) Ｎｒｈ、ｎａｒｈ、及びそれらの還元誘導体を用いた免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、及び酸化的ストレス関連障害の処置
CA3182613A1 (en) Use of mitoxantrone preparation in preparation of drug for diagnosing and treating breast cancer
CN1870974A (zh) 注射用加巴喷丁组合物的生产方法
GB2033220A (en) Fungicidal Zinc Chelating Agents
MXPA94003569A (en) Stable quinolone and naphthyridine premix formulations
AU7229400A (en) Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU