JP5615189B2 - ベリノスタットの長期持続注入を用いた治療方法 - Google Patents

ベリノスタットの長期持続注入を用いた治療方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、2008年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/034,635号と関連し、その内容は参照により本明細書に完全に組み入れられる。
技術分野
本発明は、一般的には、ベリノスタット（商標）を用いた、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によって仲介される疾患および障害、例えば癌の治療に関し、より詳細には、ベリノスタット（商標）の長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）を用いる、このような疾患（例えば白血病などの癌）の治療の改善に関する。
多数の特許および出版物は、本発明および本発明が関連する技術分野の状況をより完全に記載および開示するために、本明細書に引用される。これらの参考文献のそれぞれは、あたかも個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み入れられることを表すのと同様に、参照により本開示にその全体が組み入れられる。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の特許請求の範囲を含む本明細書を通じて、「含む、包含する、含有する（comprise）」という単語ならびに「comprises」および「comprising」などの変化形は、記載された整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群の包含を意味し、他の任意の整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群の除外を意味しないことが理解される。
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられる場合、単数形「a」「an」および「the」は、文脈上明らかに他の意味を指定する場合を除き、複数の指示対象を含むことを留意しなければならない。従って、例えば、「医薬担体（a pharmaceutical carrier）」という言及は、２種以上のこのような担体の混合物等を含む。
範囲は、しばしば、本明細書において「約」１つの特定の値から、および／または「約」他の特定の値までのように表される。このような範囲が表される場合、他の実施形態は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを包含する。同様に、値が先行詞「約」を使用した近似値として表される場合、その特定の値は他の実施形態を形成することが理解されるであろう。
本開示は、本発明の理解に有用であると思われる情報を含む。本明細書に記載されるすべての情報が先行技術である、もしくは現在特許請求される発明に関連する、または具体的もしくは非明示的に参照されるすべての出版物が先行技術であるとは、了承されない。
PXD101／ベリノスタット（商標）
PXD101、PX 105684、およびベリノスタット（商標）としても知られている、下記に示される(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドは、周知のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤である。これは、Watkinsら、2002に最初に記載された。HDACによって仲介される様々な障害の治療のために開発中であり、様々な癌に対する多くの第1相および第2相試験の対象である。
Figure 0005615189
更にL-アルギニンを含有し、ベリノスタット（商標）が溶解しやすく、注射、注入、静脈内注入などによる投与に適したベリノスタット（商標）の液体製剤が、Bastinら、2006に記載されている。
様々な固形腫瘍を有する患者に第1相用量設定試験が実施されており、その場合、150〜1200 mg/m2が30分にわたる静脈内ボーラスで投与され、1000 mg/m2の最大耐用量を示した。例えばSteeleら、2008を参照のこと。
ベリノスタット（商標）の30分間静脈内ボーラス（600〜1200mg/m2/d）はまた、標準用量のカルボプラチンまたはパクリタキセルと併用して患者に投与されており、その場合、ベリノスタット（商標）の最大耐用量は1000mg/m2/dであった。例えばSinhaら、2007を参照のこと。
ベリノスタット（商標）はまた、600〜900 mg/m2/dの30分間静脈内ボーラスで患者に投与された。例えばGimsingら、2005を参照のこと。
多発性骨髄腫の患者は、30分間の注入によって900〜100 mg/m2/dのベリノスタット（商標）を投与された。例えばSullivanら、2006を参照のこと。
ベリノスタット（商標）は、900および1000 mg/m2/dの用量でT細胞リンパ腫の患者に投与された。例えばAdvaniら、2007を参照のこと。
薬剤耐性卵巣腫瘍の患者は、1000 mg/m2/dのベリノスタット（商標）を30分間静脈内ボーラスで投与された。例えばMackayら、2007を参照のこと。
このように、第1相および第2相臨床試験において、推奨用量のベリノスタット（商標）が連日30分間の注入によるボーラスとして投与されることが報告されている。しかしながら、ベリノスタット（商標）の血中濃度半減期は47〜86分間であると報告されており、従って、薬剤は、治療時間の多くの間、有効であるために十分高い濃度ではないと思われる。
従って、前述のボーラス投与と比較してより効果的な、ベリノスタット（商標）の改善された投与方法が必要とされている。また、有効性の増加をもたらすが用量制限毒性を超えない、ベリノスタット（商標）の改善された投与方法も必要とされている。
本発明の１つの態様は、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって患者に治療上有効な量のベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、患者においてHDACにより仲介される疾患または障害を治療する方法に関する。
本発明の他の態様は、患者においてHDACにより仲介される疾患または障害を、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって治療する方法に使用するための、ベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
本発明の他の態様は、患者においてHDACにより仲介される疾患または障害を、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって治療するための医薬の製造における、ベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
当業者に理解されるように、本発明の１つの態様の特徴および好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関連する。
本明細書に記載されるようなクローン原性アッセイを用いて測定されたEC50（μM）の、4つの細胞株：P388（ひし形）、A2780（円）、NYH（三角形）、およびL1210（正方形）に対する暴露時間（時間）の関数としてのグラフを示す。
本発明は、一般的には、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）による患者への治療上有効な量のベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与を含む、HDACによって仲介される疾患または障害を患う患者を治療する方法に関する。
従って、本発明の１つの態様は、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって患者に治療上有効な量のベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、患者においてHDACにより仲介される疾患または障害を治療する方法に関する。
本発明の他の態様は、患者においてHDACにより仲介される疾患または障害を長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって治療する方法に使用するための、ベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
本発明の他の態様は、患者においてHDACにより仲介される疾患もしくは障害を、長期持続注入（例えば、長期持続静脈内注入）によって治療するための医薬の製造における、ベリノスタット（商標）、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
長期持続注入
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも約12時間、例えば12〜24時間、12〜48時間、12〜72時間、12〜96時間などの期間である。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも約16時間、例えば16〜24時間、16〜48時間、16〜72時間、16〜96時間などの期間である。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも約24時間、例えば24〜48時間、24〜72時間、24〜96時間などの期間である。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも約36時間、例えば36〜48時間、36〜72時間、36〜96時間などの期間である。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも約48時間、例えば48〜72時間、48〜96時間などの期間である。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、少なくとも72時間、例えば72〜96時間などの期間である。
投与周期
長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、休止期間を介在させて、1回以上（すなわち1周期以上）実施されうる。同様に、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、休止期間を介在させて、2回以上（すなわち2周期以上）実施されうる。
それぞれの周期は同一であってもよく、または異なっていてもよい。例えば、2つの周期がある場合、それらは、独立に、同一または異なる期間、同一または異なる投与量などを有しうる。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、休止期間を介在させて、2周期以上、例えば2〜3周期、2〜4周期、2〜5周期などで実施される。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）は、休止期間を介在させて、3周期以上、例えば3〜4周期、3〜5周期などで実施される。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）が2周期以上実施される場合、周期の間の休止期間は、少なくとも約12時間、例えば12〜24時間、12〜48時間、12時間〜3日間、12時間〜6日間、12時間〜13日間、12時間〜20日間などである。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）が2周期以上実施される場合、周期の間の休止期間は、少なくとも約24時間、例えば24〜48時間、24時間〜3日間、24時間〜6日間、24時間〜13日間、24時間〜20日間などである。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）が2周期以上実施される場合、周期の間の休止期間は、少なくとも約3日間、例えば3日間〜6日間、3日間〜13日間、3日間〜20日間などである。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）が2周期以上実施される場合、周期の間の休止期間は、少なくとも約6日間、例えば6日間〜13日間、6日間〜20日間などである。
１つの実施形態では、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）が2周期以上実施される場合、周期の間の休止期間は、少なくとも約13日間、例えば13日間〜20日間などである。
投与経路
１つの実施形態では、投与は、注入による投与である。
１つの実施形態では、投与は、静脈内注入による投与である。
「注入」は「注射」とは異なり、「注入」という用語は、重力による静脈または組織内への物質（例えば液体、電解質など）の受動的な導入を表すが、一方、「注射」という用語は、例えば注射器の圧力のような付加的な力による静脈または組織内への物質の能動的な導入を表す。静脈内注入は、しばしば「静脈内点滴」または「i.v.点滴」と呼ばれる。
用量
ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）、およびベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）を含有する組成物の適切な用量が患者によって異なり得ることは、当業者によって認識されるであろう。最適な用量の決定は、通常、治療的利益のレベルをあらゆるリスクまたは有害な副作用と比較することを含む。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療の持続期間、併用される他の薬剤、化合物、および／または物質、症状の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、既往歴を含む様々な要因に依存するが、それらに限定されない。ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量であるが、通常、用量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく望ましい効果を達成する作用部位での局所濃度になるように選択される。しかしながら、一般的に、ベリノスタット（商標）の適切な用量は、100〜2500 mg/m2/dの範囲、例えば500〜1500 mg/m2/dである。ベリノスタット（商標）が塩、水和物、または溶媒和物として提供される場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、使用すべき実際の重量は比例して増加する。
１つの実施形態では、長期持続注入もしくは各長期持続注入、または長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の用量は、100〜2500 mg/m2/dのベリノスタット（商標）である。
１つの実施形態では、長期持続注入もしくは各長期持続注入、または長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の用量は、500〜1500 mg/m2/dのベリノスタット（商標）である。
ベリノスタット（商標）
１つの実施形態では、本発明は、ベリノスタット（商標）（(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミド；PXD101；およびPX 105684としても知られている）またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を使用する。
Figure 0005615189
ベリノスタット（商標）の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製、精製、および／または取り扱うことは、便利もしくは望ましいことでありうる。製薬上許容される塩の例は、Bergeら、1977、「製薬上許容される塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において議論されている。
適切な無機陽イオンの例は、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにAl+3などの他の陽イオンを含むがそれらに限定されない。適切な有機陽イオンの例は、アンモニウムイオン（すなわちNH4 +）および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）を含むがそれらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
適切な無機陰イオンの例は、下記の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸に由来するものを含むがそれらに限定されない。
適切な有機陰イオンの例は、下記の有機酸：2-アセトキシ安息香酸（2-acetyoxybenzoic）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucheptonic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸に由来するものを含むがそれらに限定されない。適切な高分子有機陰イオンの例は、下記の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものを含むがそれらに限定されない。
ベリノスタット（商標）の対応する溶媒和物を調製、精製、および／または取り扱うことは、便利もしくは望ましいことでありうる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質（例えばベリノスタット（商標）、ベリノスタット（商標）の塩）と溶媒との複合体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は便宜上水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれうる。
１つの好ましい実施形態では、本発明はベリノスタット（商標）を使用する。
治療される疾患
１つの実施形態では、疾患または障害は、HDACによって仲介される疾患または障害である。
１つの実施形態では、疾患または障害は、HDAC阻害剤によって治療可能な、または治療可能であることが知られている疾患または障害である。
１つの実施形態では、疾患または障害は増殖性疾患である。
１つの実施形態では、疾患または障害は腫瘍である。
１つの実施形態では、疾患または障害は固形腫瘍である。
１つの実施形態では、疾患または障害は癌である。
１つの実施形態では、疾患または障害は固形腫瘍癌（solid tumour cancer）である。
１つの実施形態では、疾患または障害は、肺癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、軟部組織肉腫、骨肉種、肝細胞癌、皮膚癌、白血病、またはリンパ腫である。
１つの実施形態では、疾患または障害は白血病である。
１つの実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML-BP）、または難治性の骨髄異形成症候群（MDS）である。
１つの実施形態では、疾患または障害は急性骨髄性白血病（AML）である。
１つの実施形態では、疾患または障害は乾癬である。
１つの実施形態では、疾患または障害はマラリアである。
患者
１つの実施形態では、患者は、哺乳動物、すなわち生きている哺乳動物である。１つの実施形態では、患者は、ヒト、すなわち生きているヒトであり、生きているヒト胎児、
生きているヒトの小児、生きている成人を含む。
治療
「治療」という用語は、本明細書において症状を治療するという文脈で用いられる場合、一般的に、ヒトまたは動物（例えば獣医学の適用において）に関わらず、例えば症状の進行の阻害のような何らかの望ましい治療効果が達成される処置および治療に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、および症状の回復を含む。予防手段としての治療（すなわち予防）も含まれる。例えば、まだ症状を発現していないが、症状を発現する危険性のある被験者での使用は、「治療」という用語に含まれる。
例えば、腫瘍の治療は、腫瘍の減少によって示されうる。
白血病において、「腫瘍の減少」は、血液（例えば末梢血）中での芽細胞（例えば芽細胞の数、芽細胞の割合）の減少、および／または骨髄中での芽細胞（例えば芽細胞の数、芽細胞の割合）の減少によって示されうる。
固形腫瘍において、「腫瘍の減少」は、例えば放射線検査（例えばPETおよび／もしくはNMR法を用いる）または身体検査によって測定されるような、腫瘍量の減少によって示されうる。
「治療上有効な量」という用語は、本明細書において用いられる場合、望ましい治療計画に従って投与された際、妥当な利益／リスク比に見合う何らかの望ましい治療効果を生じるために有効なベリノスタット（商標）の量に関する。
「治療」という用語は、２つ以上の処置または治療が、例えば連続してもしくは同時に併用される、処置および治療の組合せを含む。例えば、ベリノスタット（商標）は、例えば細胞毒性薬などの他の薬剤と併用した併用治療においても使用されうる。処置および治療の例は、化学療法（例えば、HDAC阻害剤、抗体（例えば免疫療法の場合）、プロドラッグ（例えば光線力学的療法の場合、GDEPT、ADEPTなど）を含む活性薬剤の投与）；外科手術；放射線治療；および遺伝子治療を含むが、それらに限定されない。
製剤および投与
本発明は、長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によるベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の投与に関するため、ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）は、非経口投与に適した剤形、例えば注入による投与に適した剤形、例えば静脈内注入による投与に適した剤形で提供されなければならない。適切な非経口製剤についての手引は、例えばAvisら、1992に提供される。
ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）は、注入による投与に適し、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）などを含むがそれらに限定されない、当業者にとって周知の他の１つ以上の製薬上許容される成分とともにベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）を含有する医薬製剤（例えば組成物、調製物、薬剤）として提供される。製剤は更に、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬を含有しうる。
「製薬上許容される」という用語は、本明細書において用いられる場合、適切な医学的判断の範囲内で、対象とする被検体（例えば、哺乳動物、ヒト）の組織と接触して使用するために適し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な利益／リスク比に見合った、化合物、成分、物質、組成物、投薬形態などに関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤などはまた、製剤の他の成分と適合するという意味でも「許容され」なければならない。
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学の教科書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版、2005において見出すことができる。
製剤は、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製されうる。
製剤は、迅速なもしくは緩やかな放出；即時放出、遅延放出、徐放、持続放出；またはそれらの組合せを提供するために調製されうる。ベリノスタット（商標）またはベリノスタット（商標）を含有する製剤は、例えば、血液成分もしくは１つ以上の器官へベリノスタット（商標）を標的化するために設計されるリポソームまたは他の微粒子中に存在してもよい。
製剤は、適切には、液体、（例えば水性、非水性の）溶液、（例えば水性、非水性の）懸濁液、（例えば水中油型、油中水型の）エマルションなどの形でありうる。
非経口投与（例えば注射による）に適した製剤は、ベリノスタット（商標）が溶解、懸濁される、または他の方法で（例えばリポソームもしくは他の微粒子中で）提供される、水性あるいは非水性の、等張性の、発熱物質を含まない滅菌液（例えば溶液、懸濁液）を含む。このような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液（または他の関連する体液）と等張にする溶質などの、他の製薬上許容される成分を更に含有しうる。賦形剤の例は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを含む。このような製剤に使用するための適切な等張性担体の例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル注射液を含む。製剤は、単位用量または複数回用量の、例えばアンプルおよびバイアルなどの密封容器で提供され、使用直前に、例えば注射用の水などの滅菌した液性担体の添加のみを必要とする、凍結乾燥状態で保存されうる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
好ましい活性成分であるベリノスタット（商標）は、生理的なpHでは水に難溶性であるため、例えば、Bastinら、2006に記載されるようにL-アルギニンと併用し、ベリノスタット（商標）が溶解しやすく、組成物が良好な忍容性を示す医薬製剤で投与されなければならない。
１つの実施形態では、ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）は、非経口投与に適し、更にL-アルギニンを含有する剤形、例えば長期持続注入による投与に適し、更にL-アルギニンを含有する剤形、例えば長期持続静脈内注入による投与に適し、更にL-アルギニンを含有する剤形で提供される。
通常、非経口製剤（すなわち、非経口投与、例えば静脈内注入に適した製剤）は、注入時に適切な静脈内投与（i.v.）装置が接続されるプラスチックまたはガラス製の大容量非経口（LVP）容器に充填される。静脈への導入は通常、金属針またはプラスチックカテーテルによる。
持続注入システムは、あらかじめ設定された速度に持続的に調節された流量を供給する。一旦規定の流速（例えば、125 mL/hr）が安定すると、液体は貯蔵容器が空になるまでシステムから正確に流出し続けるであろう。
注入は、持続的または断続的な投与計画に従って行われうる。持続的な投与計画は通常、比較的大量の液体（例えば、成人において8時間あたり１リットル）の中断しない注入を含む。持続的療法は通常、更に、液体、電解質、酸塩基平衡を調整する物質、栄養素、および他のいくつかの薬剤を供給する。総水分摂取量は、患者の必要量（成人において1日あたり約2400 mL）を超えてはならない。
従って、本発明に関連して使用するために、ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）は、長期持続注入による非経口投与のために処方され、例えば、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、小容量の注入容器中の単位用量形態、または場合により保存剤を添加した複数回用量の容器で提供されうる。製剤は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり、懸濁化剤、安定剤、分散剤などの製剤補助剤（formulation agent）を含有しうる。
キット
本発明の１つの態様は、（a）例えば、好ましくは適切な容器中、および／または適切なパッケージで提供される、ベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）、あるいはベリノスタット（商標）（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）を含有する組成物；ならびに（b）使用説明書、例えば、本発明に従って化合物または組成物を、例えば長期持続注入（例えば長期持続静脈内注入）によって投与する方法について書かれた説明書を含むキットに関する。
説明書はまた、活性成分がその治療に適している適応症の一覧表を含みうる。
（実施例）
下記の実施例は、単に本発明を説明するために提供され、本明細書に記載された本発明の範囲の限定を意図するものではない。
ベリノスタット（商標）への暴露時間の増大を伴う細胞のクローン原性アッセイ
最適な効果のためのベリノスタット（商標）濃度および暴露条件を決定するために、下記の癌細胞株をin vitroで用い、クローン原性アッセイを用いて、これらの２つのパラメーターを試験した：P388：マウスリンパ性白血病；A2780：ヒト卵巣癌；NYH：ヒト小細胞肺癌；およびL1210：マウスリンパ性白血病。
クローン原性アッセイの方法を下記の表に要約する。
Figure 0005615189
データを図1に要約する。図1は、上述のクローン原性アッセイを用いて測定された、4つの細胞株、P388（ひし形）、A2780（円）、NYH（三角形）、およびL1210（正方形）に対する暴露時間（時間）の関数としてのEC50（μM）のグラフである。
図１に示されるように、ベリノスタット（商標）活性は、試験されたすべての細胞株において、濃度および時間の両方に依存する。ベリノスタット（商標）は、培養時間が短い場合、弱い活性を示したが、薬剤との培養（≧16時間）がより長くなるとEC50値が著しく低減した。
持続注入によって投与される際のイヌにおけるベリノスタット（商標）の忍容性
in vitroにおけるベリノスタット（商標）の最適な効果のためには、長い培養時間を必要とするため、ビーグル犬での長期（24時間）持続注入によってこの状況の再現を試みるin vivo実験を行った。この試験の目的は、24時間の持続注入（最大3回まで）による投与の際の、（a）L-アルギニン中のベリノスタット（商標）および（b）L-アルギニンのみに対する最大耐用量を決定することであった。
滅菌水中の4 mg/mL L-アルギニン中で調製し、0 mg/kg/hr、0.5 mg/kg/hr、または2 mg/kg/hrになるように調合したベリノスタット（商標）を、1 mL/kg/hrの速度の静脈内注入によって、休止期間を介在させた様々な持続注入期間、ビーグル犬群に投与した。各群は1匹のオスおよび1匹のメスを含んでいた。処理計画を下記の表に要約する。
Figure 0005615189
SD -試験日
ID -注入期間（時間：分）
VT -投与された総量（mL）
BT -投与された総PXD101（mg/kg）
（a）試験日は、注入を開始した日を示す。
（b）2回目の注入は、1回目の注入の終了後ほぼ即座に開始した。
（c）注入は、前回の注入が終了した約24時間後に開始した。
注記：
（1）動物は、1 mL/kg/hrの注入速度で投与された。
（2）動物12797および12798は、A段階とB段階との間に18日の休薬期間を、B段階とC段階の間に2日間の休薬期間をおいて投与された。
試験期間中に評価されたパラメーターは、死亡率、臨床的観察およびケージサイド観察、体重、体温、肉眼的病理所見、ならびに臨床病理所見を含んだ。
加えて、第4群および第5群の動物では臓器重量のデータを収集し、第3群の動物においては組織病理学的評価を行った。
ベリノスタット（商標）による処理は、L-アルギニン濃度に関わらず、すべての用量レベルで強い毒性の兆候を示した。
第2群の動物（30時間持続注入によって2 mg/kg/hrのベリノスタット（商標）を投与）は、臨床兆候（体温上昇、嘔吐、震え、心拍数の上昇、および体重減少）ならびに白血球の減少のため、安楽死させた。臨床化学的結果は、これらのイヌにおいて、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、クレアチンキナーゼ（CK）、コレステロール（CHOL）、トリグリセリド（TRIG）、グルコース（GLU）、およびリン（PHOS）が増加し、カルシウムレベルが低下することを示した。
第3群の動物（24時間持続注入によって2 mg/kg/hrのベリノスタット（商標）を投与）は、臨床兆候（体温上昇、流涎、粘性便、軟便、および／または変色便、ならびに体重減少）のため、安楽死させた。動物の顕微鏡検査から、骨髄形成不全／無形成、広範なリンパ球の枯渇および壊死、ならびに消化管における上皮壊死が示された。加えて、臨床血液検査から、末梢血管系における骨髄細胞および単球細胞型の減少が示された。臨床化学的結果から、AST、CK、GLU、およびCHOLの増加、ならびにカルシウム（CA）の減少が示された。PHOSレベルは、両方のイヌにおいて10日目に上昇し、一方のイヌでは13日目に低下した。
第5群の動物（各注入期間の間に24時間の休止期間を有する3回の24時間持続注入によって0.5 mg/kg/hrのPXD101を投与）は、臨床兆候（粘性便および／または変色便、嘔吐、猫背、体重減少、ならびに若干の体温上昇）を経験した。加えて、臨床血液検査から、末梢血管系における骨髄細胞および単球細胞型、赤血球様細胞およびリンパ様細胞もまたベリノスタット（商標）の処理によって影響を受けることが示された。この群の両方のイヌにおいて、GLUレベルは上昇し、CAレベルは低下した。
L-アルギニンのみによる処理は、まったく悪影響を引き起こさなかった。軟便および／または粘性便の散発的所見が観察されたが、所見は投与前にも観察されたため、偶発的であると考えられた。他のすべてのパラメーターは投与前の状態と同様であった。
臨床兆候（瀕死、嘔吐、変色便および／または軟便）、ならびに血液学的影響（末梢血管系における骨髄細胞および単球細胞型の減少）は、0.5 mg/kg/hr以上のベリノスタット（商標）において明らかであった。加えて、2 mg/kg/hrのベリノスタット（商標）において、骨髄形成不全／無形成、広範なリンパ球の枯渇および壊死、ならびに消化管における上皮壊死も観察された。本試験の条件下では、最大耐用量は決定されなかった。
要約すると、ベリノスタット（商標）を、最大3回までの24時間持続注入期間に、1または4 mg/kg/hrのL-アルギニン中0、0.5、2 mg/kg/hrで静脈内投与した。臨床兆候（瀕死、嘔吐、変色便および／または軟便）、ならびに血液学的影響（末梢血管系における骨髄細胞および単球細胞型の減少）は、0.5 mg/kg/hr ベリノスタット（商標）の投与レベルにおいて明らかであった。加えて、2 mg/kg/hrのベリノスタット（商標）において、骨髄形成不全／無形成、広範なリンパ球の枯渇および壊死、ならびに消化管における上皮壊死も観察された。従って、ベリノスタット（商標）は、持続注入として投与する場合、イヌにおいて明らかに高い毒性を有する。
イヌに投与されたベリノスタット（商標）の用量、0.5 mg/kg/hrおよび2 mg/kg/hrは、それぞれ214 mg/m2/dおよび857 mg/m2/dに相当し、これは臨床試験において30分間のボーラスによりヒトに投与された用量と同じ桁であることに留意すべきである。
ヒト被験者におけるベリノスタット（商標）の持続静脈内注入
イヌへの持続注入での期待に反する結果にも関わらず、ベリノスタット（商標）は、持続注入によってヒト患者に投与され、意外にも予想外に、良好な忍容性および有効性を有することが見出された。
患者は、AML（急性骨髄性白血病）の71歳の女性であった。患者は、1986年から動脈性高血圧を、1997年から甲状腺機能低下症（レボチロキシンによって治療）を、2007年から食欲不振、脾腫、寝汗を、2008年1月からアレルギー性発疹を、2007年2月から結腸出血を患っていた。AMLは2006年12月に最初に診断された。以前の治療には、2007年7月から2007年11月までの4回のデシタビン治療が含まれた。
診察時、およびベリノスタット（商標）による治療を開始する前、患者は、骨髄中での芽球の割合が高く（75％）、末梢血中に多数の芽球を含み（2.4×109/L）、それに対応して分葉核好中球をほとんど含まなかった（0.3×109/L）。
それぞれ15日間おいた複数の周期で、48時間の持続静脈内注入によって（すなわち、1〜2日目、15〜16日目などに注入）、患者をベリノスタット（商標）（800 mg/m2/d）で治療した。
1回目の注入は良好な忍容性を示したが、発熱（39℃）、呼吸困難、および咳のために注入の37時間後に中断しなければならなかった。グラム陰性菌による感染が疑われ（患者は治療開始時から好中球数が非常に少ないため、可能性が高い）、抗生物質を投与した。患者は回復し、計画通り、15日目および16日目に第2周期を投与するプロトコルで続けられた。48時間の完全な周期が忍容され、重篤な有害事象は報告されなかった。
下記の表は、治療の間に採取された末梢血サンプルの芽球、血小板、および白血球（WBC）に関するデータを要約する。
Figure 0005615189
データによって実証されたように、末梢血中の芽球の絶対数は、注入の間に、治療開始直前の2.4×109/Lから24時間後の0.5×109/L、48時間後の0.2×109/Lに減少した。数はその後、徐々にもとに戻った。血小板数は、133×109/Lから24時間後には39×109/L、48時間後には28×109/Lに減少した。
15日目の第2周期の開始直前には、末梢血中の芽球の絶対数は、10.3×109/Lに増加していた。第2周期では、末梢血中の芽球の絶対数はその後、19日目には3.8×109/L、22日目には5.6×109/Lに減少した。血小板数は、第2周期後もやや低下した。
動物実験ではこのような計画が許容できない毒性をもたらすことが示唆されたにも関わらず、（上述のような）臨床試験の予備的結果では、持続注入によって達成されるベリノスタット（商標）への長期暴露が実現可能で、良好な忍容性および有効性を有することが示される。
急性骨髄性白血病と他の癌との両方において持続注入として投与されるベリノスタット（商標）の推奨用量および注入期間を決定するために、臨床試験への登録の継続が行われるであろう。
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作方法（modes of operation）を記載している。しかし、本発明は、議論された特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、上記の実施形態は、限定ではなく説明と見なされるべきであり、それらの実施形態の変形は、本発明の範囲から逸脱することなく当業者によって行われうることが認識されるべきである。
参考文献
多数の特許および出版物が、本発明および本発明が関連する技術分野の状況をより完全に記載および開示するために、上記に引用される。これらの参考文献の完全な引用は、下記に提供される。これらの参考文献のそれぞれは、あたかも個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み入れられることを表すのと同様に、参照により本開示にその全体が組み入れられる。
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Claims (28)

  1. 長期持続静脈内注入による、ヒト患者における疾患または障害を治療するための(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミド、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、
    ここで該長期持続静脈内注入は少なくとも12時間にわたるものであり、
    ここで該疾患または障害は、
    増殖性疾患、または
    腫瘍、または
    固形腫瘍、または
    癌、または
    充実性腫瘍癌、または
    肺癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、直腸結腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌、皮膚癌、白血病もしくはリンパ腫、または
    白血病、または
    急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性転化期の慢性骨髄性白血病 (CML-BP)、または骨髄異形成症候群(MDS)、
    である、前記組成物。
  2. 長期持続静脈内注入が少なくとも24時間の期間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 長期持続静脈内注入が少なくとも36時間の期間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 長期持続静脈内注入が少なくとも48時間の期間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 長期持続静脈内注入が、休止期間を介在させて2周期以上実施される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 休止期間または各休止期間が少なくとも24時間である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 休止期間または各休止期間が少なくとも6日間である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の投与量が、100〜2500 mg/m2/dの(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の投与量が、500〜1500 mg/m2/dの(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. (E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドが、長期持続静脈内注入による投与に適し、更にL-アルギニンを含有する製剤で提供される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 前記疾患または障害が増殖性疾患である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 前記疾患または障害が癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 前記疾患または障害が白血病である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML-BP）、または骨髄異形成症候群（MDS）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 長期持続静脈内注入による、ヒト患者における疾患または障害を治療するための医薬の製造における、(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミド、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用であって、
    ここで該長期持続静脈内注入は少なくとも12時間にわたるものであり、
    ここで該疾患または障害は、
    増殖性疾患、または
    腫瘍、または
    固形腫瘍、または
    癌、または
    充実性腫瘍癌、または
    肺癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、直腸結腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌、皮膚癌、白血病もしくはリンパ腫、または
    白血病、または
    急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性転化期の慢性骨髄性白血病 (CML-BP)、または骨髄異形成症候群(MDS)、
    である、前記使用。
  16. 長期持続静脈内注入が少なくとも24時間の期間である、請求項１５に記載の使用。
  17. 長期持続静脈内注入が少なくとも36時間の期間である、請求項１５に記載の使用。
  18. 長期持続静脈内注入が少なくとも48時間の期間である、請求項１５に記載の使用。
  19. 長期持続静脈内注入が、休止期間を介在させて2周期以上実施される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用。
  20. 休止期間もしくは各休止期間が少なくとも24時間である、請求項１９に記載の使用。
  21. 休止期間もしくは各休止期間が少なくとも6日間である、請求項１９に記載の使用。
  22. 長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の投与量が、100〜2500 mg/m2/dの(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドである、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の使用。
  23. 長期持続静脈内注入もしくは各長期持続静脈内注入の間の投与量が、500〜1500 mg/m2/dの(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドである、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の使用。
  24. (E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドが、長期持続静脈内注入による投与に適し、更にL-アルギニンを含有する製剤で提供される、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の使用。
  25. 前記疾患または障害が増殖性疾患である、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の使用。
  26. 前記疾患または障害が癌である、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の使用。
  27. 前記疾患または障害が白血病である、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の使用。
  28. 前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML-BP）、または骨髄異形成症候群（MDS）である、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の使用。
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