PT2262493E

PT2262493E - Métodos de tratamento empregando infusão contínua prolongada de belinostat

Info

Publication number: PT2262493E
Application number: PT97170484T
Authority: PT
Inventors: Maxwell Sehested; Peter Buhl Jensen; Nis Nissen
Original assignee: Topotarget As
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2015-06-02
Also published as: ES2536208T3; CA2717207A1; EA201070913A1; US20110003777A1; MX2010009642A; EP2262493B1; HK1152247A1; AU2009220942A1; CN102083428A; WO2009109861A1; EP2262493A1; JP5615189B2; SI2262493T1; JP2011513378A; PL2262493T3; EA022880B1; DK2262493T3; AU2009220942B2; AU2009220942A8

Description

DESCRIÇÃO

MÉTODOS DE TRATAMENTO EMPREGANDO INFUSÃO CONTINUA PROLONGADA DE BELINOSTAT

CAMPO DA TÉCNICA A presente invenção refere-se geralmente ao tratamento de doenças e distúrbios que são mediados pela histona desacetilase (HDAC), por exemplo, cancro, com Belinostat, e mais particularmente, a tratamentos de melhoria das tais doenças (por exemplo, cancros, por exemplo, leucemias), que empregam infusão continua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa continua prolongada) de Belinostat.

ANTECEDENTES

Um número de patentes e publicações são citadas no presente documento de modo a descrever de forma mais completa e divulgar a invenção e o estado da técnica ao qual a invenção pertence.

Ao longo desta memória descritiva, incluindo as reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro indicado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Deve ser notado que, conforme utilizado na memória descritiva e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "uma/um" e "o/a" incluem os respetivos plurais a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo, referência a "um portador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais tais portadores, e semelhantes.

Os intervalos são normalmente expressos no presente documento como desde "cerca" de um valor particular, e/ou até "cerca" de outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, outra forma de realização inclui a partir do valor particular e/ou até ao outro valor particular. De forma semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, através da utilização do antecedente "cerca", será compreendido que o valor particular forma outra forma de realização. A presente divulgação inclui informação que pode ser útil na compreensão da presente invenção. Não constitui uma admissão que qualquer da informação proporcionada no presente documento seja técnica anterior ou relevante para a invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada seja técnica anterior. PXDl01/Belinostat (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil) -acrilamida, também conhecida como PXD101, PX 105684, e Belinostat, mostrado abaixo, é um bem conhecido inibidor da histona desacetilase (HDAC). Foi primeiramente descrito em Watkins et al., 2002. Está a ser desenvolvido para o tratamento de uma variedade de distúrbios mediados por HDAC, e é o sujeito de um número de ensaios de Fase I e Fase II para vários cancros.

Formulações liquidas de Belinostat, que compreendem adicionalmente L-arginina, em que o Belinostat é livremente solúvel, e que são adequadas para administração por injeção, infusão, infusão intravenosa, etc., são descritas em Bastin et al., 2006.

Estudos de Fase I para encontrar doses foram realizados em pacientes com vários tumores sólidos onde 150 to 1200 mg/m2 foram dados num bolus intravenoso ao longo de 30 minutos, dando uma dose máxima tolerada de 1000 mg/m2.

Veja-se, por exemplo, Steele et al., 2008.

Um bolus intravenoso de 30 minutos de Belinostat (600— 1200 mg/m2/d) foi também dado a pacientes em combinação com carboplatina ou paclitaxel de dose padrão, onde a dose máxima tolerada de Belinostat foi de 1000 mg/m2/d. Veja-se, por exemplo, Sinha et al., 2007.

Belinostat foi também dado a pacientes num bolus intravenoso de 600-900 mg/m2/d. Veja-se, por exemplo, Gimsing et al., 2005. A pacientes com mieloma múltiplo foram dados 900-100 mg/m2/d de Belinostat por infusão de 30 minutos. Veja-se, por exemplo, Sullivan et al., 2006.

Belinostat foi dado em doses de 900 and 1000 mg/m2/d a pacientes com linfoma de células T. Veja-se, por exemplo, Advani et al., 2007. A pacientes com tumores ovarianos resistentes aos fármacos foi dado Belinostat a 1000 mg/m2/d num bolus intravenoso de 30 minutos. Veja-se, por exemplo, Mackay et al., 2007.

Assim, nos ensaios clínicos de Fase I e II, foi relatado que as doses recomendadas de Belinostat são dadas como um bolus por infusão de 30 minutos em dias consecutivos. Contudo, a semivida plasmática do Belinostato relatada é referida como sendo de 47-86 minutos, e portanto o fármaco pode não estar em concentrações suficientemente elevadas para ser eficaz durante muito tempo do tratamento.

Consequentemente, existe uma necessidade para um método melhorado de administração de Belinostat que seria mais eficaz, quando comparado com as doses em bolus previamente descritas. Existe também uma necessidade para um método melhorado de administração de Belinostat que levaria a eficácia aumentada, enquanto não excedendo as toxicidades limitantes da dose.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um primeiro aspeto da invenção é (E)-N-hidroxi-3-(3- fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato da mesma, para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio num paciente humano, através de infusão intravenosa contínua prolongada; em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 12 horas; em que a doença ou distúrbio é: uma condição proliferativa; ou um tumor; ou um tumor sólido; ou cancro; ou cancro de tumor sólido; ou cancro pulmonar, cancro prostático, cancro renal, hepatoma, cancro da bexiga, cancro colorrectal, cancro pancreático, gástrico, cancro, cancro da mama, cancro ovárico, sarcoma de tecidos moles, osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, cancro cutâneo, leucemia, ou linfoma; ou leucemia; ou leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou síndrome mielodisplásica refratária (MDS).

Um segundo aspeto da invenção é a utilização de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato da mesma, no fabrico de um medicamente para o tratamento de uma doença ou distúrbio num paciente humano, através de infusão intravenosa continua prolongada; em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 12 horas; em que a doença ou distúrbio é: uma condição proliferativa; ou um tumor; ou um tumor sólido; ou cancro; ou cancro de tumor sólido; ou cancro pulmonar, cancro prostático, cancro renal, hepatoma, cancro da bexiga, cancro colorrectal, cancro pancreático, gástrico, cancro, cancro da mama, cancro ovárico, sarcoma de tecidos moles, osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, cancro cutâneo, leucemia, ou linfoma; ou leucemia; ou leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou síndrome mielodisplásica refratária (MDS).

Numa forma de realização, a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 24 horas.

Numa forma de realização, a infusão intravenosa continua prolongada é para um período de pelo menos 36 horas.

Numa forma de realização, a infusão intravenosa continua prolongada é para um período de pelo menos 48 horas.

Numa forma de realização, a infusão intravenosa contínua prolongada é realizada durante dois ou mais ciclos, com períodos de descanso intervenientes.

Numa forma de realização, o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 24 horas.

Numa forma de realização, o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 6 dias.

Numa forma de realização, a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 100 a 2500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida.

Numa forma de realização, a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 500 a 1500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil- fenil)-acrilamida.

Numa forma de realização, a (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida é proporcionada numa formulação adequada para administração por infusão intravenosa continua prolongada e compreendendo adicionalmente L-arginina.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é uma condição proliferativa.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é cancro.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é leucemia.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou sindrome mielodisplásica refratária (MDS).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um gráfico de CE50 (μΜ), conforme determinada utilizando um ensaio clonogénico conforme descrito no presente documento, como uma função do tempo de exposição (horas) para quatro linhas celulares: P388 (losangos), A2780 (círculos) , NYH (triângulos) , e L1210 (quadrados).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO São descritos na presente invenção métodos de tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio que é mediado por HDAC que envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Belinostat, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, ao paciente através de infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa continua prolongada).

Também é descrito no presente documento um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediado por HDAC num paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Belinostat, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, ao dito paciente através de infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada).

Também é descrito no presente documento Belinostat, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização num método de tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediado por HDAC num paciente, por infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada).

Também é descrito no presente documento uma utilização de Belinostat, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediado por HDAC num paciente, por infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada).

Infusão Contínua Prolongada

Numa forma de realização, a infusão continua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 12 horas, por exemplo, um período de desde 12 a 24 horas, um período de desde 12 a 48 horas, um período de desde 12 a 72 horas, um período de desde 12 a 96 horas, etc.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 16 horas, por exemplo, um período de desde 16 a 24 horas, um período de desde 16 a 48 horas, um período de desde 16 a 72 horas, um período de desde 16 a 96 horas, etc.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 24 horas, por exemplo, um período de desde 24 a 48 horas, um período de desde 24 a 72 horas, um período de desde 24 a 96 horas, etc.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 36 horas, por exemplo, um período de desde 36 a 48 horas, um período de desde 36 a 72 horas, um período de desde 24 a 96 horas, etc.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 48 horas, por exemplo, um período de desde 48 a 72 horas, um período de desde 48 a 96 horas, etc.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é para um período de pelo menos cerca de 72 horas, por exemplo, um período de desde 72 a 96 horas, etc. Ciclos de Administração A infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa continua prolongada) pode ser realizada uma ou mais vezes (isto é, durante um ou mais ciclos), com períodos de descanso intervenientes. De forma semelhante, a infusão continua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) pode ser realizada duas ou mais vezes (isto é, durante dois ou mais ciclos) , com períodos de descanso intervenientes.

Cada ciclo pode ser o mesmo ou diferente. Por exemplo, se existirem dois ciclos, eles podem, independentemente, ter a mesma ou diferente duração, a mesma ou diferente dosagem, etc.

Numa forma de realização, a infusão continua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, por exemplo desde 2 a 3 ciclos, desde 2 a 4 ciclos, desde 2 a 5 ciclos, etc., com períodos de descanso intervenientes.

Numa forma de realização, a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante três ou mais ciclos, por exemplo desde 3 a 4 ciclos, desde 3 a 5 ciclos, etc., com períodos de descanso intervenientes.

Numa forma de realização, se a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, então o período de descanso entre ciclos é pelo menos cerca de 12 horas, por exemplo, desde 12 até 24 horas, desde 12 até 48 horas, desde 12 horas até 3 dias, desde 12 horas até 6 dias, desde 12 horas até 13 dias, desde 12 horas até 20 dias, etc.

Numa forma de realização, se a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, então o período de descanso entre ciclos é pelo menos cerca de 24 horas, por exemplo, desde 24 até 48 horas, desde 24 horas até 3 dias, desde 24 horas até 6 dias, desde 24 horas até 13 dias, desde 24 horas até 20 dias, etc.

Numa forma de realização, se a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, então o período de descanso entre ciclos é pelo menos cerca de 3 dias, por exemplo, desde 3 a 6 dias, desde 3 a 13 dias, desde 3 a 20 dias, etc.

Numa forma de realização, se a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, então o período de descanso entre ciclos é pelo menos cerca de 6 dias, por exemplo, desde cada 6 ou 13 dias, desde cada 6 ou 20 dias, etc.

Numa forma de realização, se a infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa continua prolongada) é realizada durante dois ou mais ciclos, então o período de descanso entre ciclos é pelo menos cerca de 13 dias, por exemplo, desde cada 13 ou 20 dias, etc.

Via de Administração

Numa forma de realização, a administração é administração por infusão.

Numa forma de realização, a administração é administração por infusão intravenosa. "Infusão" difere de "injeção" no sentido em que o termo "infusão" descreve a introdução passiva de uma substância (por exemplo, um fluido, electrólito, etc.) numa veia ou tecidos por força gravitacional, enquanto o termo "injeção" descreve a introdução ativa de uma substância numa veia ou tecidos através de forças adicionais, por exemplo, a pressão numa seringa. A infusão intravenosa é muitas vezes referida como "gotejamento intravenoso" ou "gotejamento i.v.".

Dosagem

Será apreciado por um perito na especialidade que dosagens apropriadas de Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo), e composições que compreendem Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo), podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima irá geralmente envolver o equilíbrio do nível de beneficio terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários deletérios. 0 nível de dosagem selecionado irá depender de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, a atividade do composto particular, a via de administração, o momento de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos químicos, e/ou materiais utilizados em combinação, da gravidade da condição, e da espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde

geral, e do histórico médico anterior do paciente. A quantidade de Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) e via de administração serão, em último caso, à descrição do médico, veterinário, ou clínico, embora geralmente a dosagem será selecionada para alcançar concentrações locais no local de ação que atingem o efeito desejado sem causar efeitos secundários nocivos ou deletérios substanciais. Em geral, no entanto, uma dose adequada de Belinostat estará no intervalo de 100-2500 mg/m2/d, por exemplo desde 500-1500 mg/m2/d. Onde o Belinostat é proporcionado como um sal, hidrato, ou solvato, a quantidade administrada é calculada com base no composto mãe e, portanto, o peso real a ser utilizado é proporcionalmente aumentado.

Numa forma de realização, a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões contínuas prolongadas ou a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 100 a 2500 mg/m2/d de Belinostat.

Numa forma de realização, a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões contínuas prolongadas ou a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 500 a 1500 mg/m2/d de Belinostat.

Belinostat

Numa forma de realização, o método emprega Belinostat (também conhecido como (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida; PXD101; e PX 105684) ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo.

Poderá ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um sal de Belinostat corresponde, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.

Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, iões de metais alcalinos tais como Na+ e K+, catiões alcalinoterrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tais como Al+3. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ião amónio (isto é, NH4+) e iões amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns iões amónio substituídos adequados são aqueles derivados a partir de: etilamina, dietilamina; diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião amónio quaternário comum é N(CH3)4+.

Exemplos de aniões inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.

Exemplos de aniões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforossulfónico, cinâmico, cítrico, eidético, etanodissulfónico, etanossulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, lático, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanossulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotenico, fenilacético, fenilssulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfónico, e valérico. Exemplos de aniões orgânicos poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetilcelulose.

Poderá ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um solvato de Belinostat corresponde. 0 termo "solvato" é utilizado no presente documento no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, Belinostat, sal de

Belinostat) e solvente. Se o solvente é água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um monohidrato, um dihidrato, um trihidrato, etc.

Numa forma de realização preferida, a invenção emprega Belinostat.

Condições Tratadas

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio que é mediado por HDAC.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio que é tratável ou conhece-se como sendo tratável com um inibidor de HDAC.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é um tumor.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é um tumor sólido.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é cancro. Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é um cancro de tumor sólido.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é cancro pulmonar, cancro prostático, cancro renal, hepatoma, cancro da bexiga, cancro coloretal, cancro pancreático, cancro gástrico, cancro da mama, cancro ovárico, sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, carcinoma hepatocelular, cancro cutâneo, leucemia, ou linfoma.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é leucemia.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou síndrome mielodisplásica refratária (MDS).

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda (AML).

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é psoríase.

Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é malária. 0 Paciente

Numa forma de realização, o paciente é um mamífero, isto é, um mamífero vivo. Numa forma de realização, o paciente é um ser humano, isto é, um ser humano vivo, incluindo um feto humano vivo, uma criança humana viva, e um adulto humano vivo.

Tratamento 0 termo "tratamento", conforme utilizado no presente documento no contexto do tratamento de uma condição, pertence geralmente ao tratamento e terapêutica, seja de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), nos quais algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui a redução na taxa de progresso, uma paragem na taxa de progresso, melhoria da condição, e cura da condição. 0 tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) está também incluído. Por exemplo, a utilização com indivíduos que ainda não desenvolveram a condição, mas que estão em risco de desenvolver a condição, está englobada pelo termo "tratamento".

Por exemplo, o tratamento de um tumor pode ser indicado por uma redução do tumor.

Para a leucemia, "a redução do tumor" pode ser indicada por uma redução nas células blásticas (por exemplo, o número de células blásticas, a percentagem de células blásticas) no sangue (por exemplo, sangue periférico) e/ou a redução das células blásticas (por exemplo, o número de células blásticas, a percentagem de células blásticas) na medula óssea.

Para os tumores sólidos, "a redução tumoral" pode ser indicada por uma redução da massa tumoral, por exemplo, conforme determinado por exame radiográfico (por exemplo, utilizando os métodos PET e/ou RMN) ou através de exame físico. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme utilizado no presente documento, refere-se à quantidade de Belinostat que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado. 0 termo "tratamento" inclui tratamentos e terapêuticas de combinação, nos quais dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinadas, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Por exemplo, o Belinostat também pode ser utilizado em terapêuticas de combinação, por exemplo, em conjunto com outros agentes, por exemplo, agentes citotóxicos, etc. Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, inibidores de HDAC, anticorpos (por exemplo, como uma imunoterapia) pró-fármacos (por exemplo, como uma terapêutica fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapêutica de radiação; terapêutica génica.

Formulações e Administração

Como os métodos se referem à administração de Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) através de infusão continua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada), o Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) deve ser fornecido numa formulação adequada para administração parentérica, por exemplo, uma formulação adequada para administração por infusão, por exemplo, uma formulação adequada para administração por infusão intravenosa. Orientação para formulações parentéricas adequadas é fornecida, por exemplo, em Avis et al., 1992. 0 Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) é apresentado como uma formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento) adequado para administração por infusão, e compreendendo Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo), juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos para os peritos na especialidade, incluindo, mas não limitados a, portadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, excipientes, adjuvantes tampões, conservantes, antioxidantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioativos (por exemplo, agentes humectantes), etc. A formulação pode compreender adicionalmente outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado no presente documento, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas farmacêuticas, etc., que são, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequadas para a utilização em contacto com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, mamífero, ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/beneficio razoável. Cada portador, diluente, excipiente, etc. deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Portadores, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005. A formulação pode ser preparada por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. A formulação pode ser preparada para proporcionar uma libertação rápida ou lenta; imediata, retardada, programada, ou sustentada; ou uma combinação das mesmas. O Belinostat, ou uma formulação que compreede o Belinostat, pode ser apresentada num lipossoma ou outro microparticulado que é concebido para direcionar o

Belinostat, por exemplo, para componentes sanguíneos ou um ou mais órgãos. A formulação pode adequadamente estar sob a forma de um líquido, uma solução (por exemplo, aquosa, não aquosa), uma suspensão (por exemplo, aquosa, não aquosa), uma emulsão (por exemplo, óleo em água, água em óleo), etc.

Formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, através de injeção), incluindo líquidos estéreis (por exemplo soluções, suspensões) aquosos ou não aquosos, isotónicos, livres de pirogénios, nos quais o Belinostat é dissolvido, suspenso, ou de outra forma fornecido (por exemplo, num lipossoma ou outro microparticulado). Tais líquidos podem adicionalmente conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recetor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e semelhantes. Exemplos de portadores isotónicos adequados para utilização em tais formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Lactato de Ringer. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose unitária ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do portador liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos. 0 ingrediente activo preferido, Belinostat, é fracamente solúvel em água num pH fisiológico, e portanto, deve ser administrado numa formulação farmacêutica onde o

Belinostat é livremente solúvel e a composição é bem tolerada, por exemplo, em combinação com L-arginina, conforme descrito em Bastin et al., 2006.

Numa forma de realização, o Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) é proporcionado numa formulação adequada para administração parentérica e compreendendo adicionalmente L-arginina, por exemplo, uma formulação adequada para administração por infusão contínua prolongada e compreendendo adicionalmente L-arginina, por exemplo, uma formulação adequada para administração por infusão intravenosa contínua prolongada e compreendendo adicionalmente L-arginina.

Tipicamente, as formulações parentéricas (isto é, formulações adequadas para administração parentérica, por exemplo, infusão intravenosa) são tipicamente embaladas em recipientes parentéricos de grande volume (LVP) de vidro ou plástico aos quais é ligado um conjunto intravenoso (i.v.) adequado no momento da infusão. A entrada venosa é tipicamente através de uma agulha metálica ou catetér de plástico.

Um sistema de infusão contínua proporciona um fluxo de fluido regulado contínuo numa taxa predefinida. Uma vez que uma taxa de fluxo prescrita (por exemplo, 125 ml/h) foi estabelecida, o fluido deveria continuar a fluir com exatidão a partir do sistema até que o recipiente reservatório seja esvaziado. A infusão pode ser infundida de acordo com um regime de doses intermitente ou continuo, Um regime continuo tipicamente envolve a infusão sem parar de um volume de fluido relativamente grande (por exemplo, 1 litro por um período de 8 horas para adultos). Tipicamente, a terapêutica contínua proporciona adicionalmente fluido, electrólitos, agentes para o ajuste do equilíbrio ácido-base, nutrientes, e alguns outros fármacos. A admissão total de fluido não deve exceder os requisitos do paciente (aproximadamente 2400 ml por dia para um adulto).

Consequentemente, para utilização nos métodos descritos no presente documento, o Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo) pode ser formulado para administração parentérica através de infusão contínua prolongada, e pode ser apresentado, por exemplo, sob a forma de doses unitárias em ampolas, seringas pré-cheias, recipientes de infusão de pequeno volume, ou recipientes de doses múltiplas opcionalmente com um consevante adicionado. As formulações podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, etc.

Kits

Também é descrito no presente documento um kit que compreende (a) Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo), ou uma composição que compreende Belinostat (ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo), por exemplo, preferivelmente proporcionado num recipiente adequado e/ou com uma embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição conforme descrito no presente documento, por exemplo, por infusão contínua prolongada (por exemplo, infusão intravenosa contínua prolongada).

As instruções escritas podem também incluir uma lista de indicações para as quais o ingrediente ativo constitui um tratamento adequado.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são proporcionados apenas para ilustrar a presente invenção.

Estudo 1

Ensaio Clonogénico de Células com Tempo de Exposição Crescente ao Belinostat

Para determinar a concentração de Belinostat e requisitos de exposição para eficácia ótima, estes dois parâmetros foram examinados utilizando as seguintes linhas celulares de cancro in vitro utilizando um ensaio clonogénico: P388: leucemia linfocitica de ratinho; A2780: cancro ovariano humano; NYH: cancro pulmonar de células pequenas humano; e L1210: leucemia linfocitica de ratinho. 0 método do ensaio clonogénico é resumido no seguinte Quadro._

Os dados encontram-se resumidos na Figura 1, que é um gráfico de CE50 (μΜ), conforme determinado utilizando o ensaio clonogénico descrito acima, como uma função do tempo de exposição (horas) para as quatro linhas celulares, P388 (losangos), A2780 (círculos) , NYH (triângulos), e L1210 (quadrados).

Conforme mostrado na Figura 1, a atividade do Belinostat é dependente tanto da concentração como do tempo em todas as linhas celulares testadas. 0 Belinostat mostrou uma fraca atividade quando os tempos de incubação foram curtos, mas os valores de CE50 foram marcadamente reduzidos para uma incubação mais longa (> 16 horas) com o fármaco. Estudo 2

Tolerância do Belinostat em Cães quando Administrado por Infusão Contínua

Uma vez que tempos de incubação longos são necessários para a eficácia ótima do Belinostat in vitro, experiências in vitro foram realizadas para mimetizar esta situação através da utilização de infusão continua prolongada (24 horas) em cães da raça Beagle. 0 propósito deste estudo foi determinar uma dose máxima tolerada para (a) Belinostat em L-arginina e (b) L-arginina isoladamente, quando administrados através de infusões continuas de 24 horas (até três vezes).

Belinostat, preparado em 4 mg/ml de L-arginina em água estéril e formulado para dar 0 mg/kg/h, 0,5 mg/kg/h, ou 2 mg/kg/h, foi administrado a grupos de cães da raça Beagle através de infusão intravenosa numa taxa de 1 ml/kg/h durante uma série de períodos de infusão continua, com períodos de descanso intervenientes. Cada grupo tinha um macho e uma fêmea. O regime de tratamento encontra-se resumido no seguinte Quadro.

Os parâmetros avaliados durante o período de estudo incluíram mortalidade, observações clínicas e ao lado da jaula, pesos corporais, temperatura corporal, patologia macroscópica e patologia clínica.

Adicionalmente, dados sobre os pesos dos órgãos foram recolhidos em animais do Grupo 4 e 5, e a avaliação histopatológica foi realizada em animais do Grupo 3. 0 tratamento com o Belinostat em todos os níveis de dose, independentemente da concentração de L-arginina, mostrou sinais de toxicidade grave.

Os animais do Grupo 2 (administrados com doses de 2 mg/kg/h de Belinostat através de infusão contínua de 30 horas) foram submetidos a eutanásia devido a sinais clínicos (temperaturas corporais aumentadas, emese, tremores, frequência cardíaca elevada, e perda de peso corporal), e diminuição de glóbulos brancos. Os resultados da química clínica mostraram que a aspartase aminotransferase (AST), creatinina cinase (CK), colesterol (COL) triglicéridos (TRIG), glucose (GLU), e fósforo (FOS) foram aumentados e os níveis de cálcio foram diminuídos nestes cães.

Os animais do Grupo 3 (administrados com doses de 2 mg/kg/h de Belinostat através de infusão contínua de 24 horas) foram submetidos a eutanásia devido a sinais clínicos (temperaturas corporais aumentadas, salivação, fezes descoloradas, mucoides e/ou moles, e perdas de peso corporal) . 0 exame microscópico dos animais sugeriu hipoplasia/aplasia da medula óssea, depleção e necrose linfoide generalizadas, e necrose epitelial no trato gastrointestinal. Adicionalmente, a hematologia clinica indicou uma diminuição nos tipos celulares monocíticos e mieloides na vasculatura periférica. Os resultados da química clinica indicaram aumentos nos níveis de AST, CK, GLU, e COL e diminuições no cálcio (CA) . Os níveis de FOS aumentaram em ambos cães no Dia 10 e diminuíram no Dia 13 para um cão.

Os animais do Grupo 5 (administrados com doses de 0,5 mg/kg/hr de PXD101 através de três infusões contínuas de 24 horas com um período de descanso de 24 horas entre cada período de infusão) experimentaram sinais clínicos (fezes descoloradas e/ou mucoides, emese, postura arqueada, perdas de peso corporal, e temperatura corporal ligeiramente aumentada). Adicionalmente, a hematologia clínica indicou que os tipos celulares monocíticos e mieloides na vasculatura periférica, elementos linfoides e eritroides foram também afetados pelo tratamento de Belinostat. Os níveis de GLU foram elevados e os níveis de CA foram diminuídos para ambos os cães nestes grupos. 0 tratamento com L-arginina isoladamente não produziu qualquer efeito adverso. Foram feitas observações esporádicas de fezes mucoides e/ou moles, mas foram consideradas acidentais porque a observação também foi notada pré-dose. Todos os outros parâmetros foram semelhantes às condições pré-dose.

Sinais clínicos (estado moribundo, emese, fezes descoloradas e/ou moles), e efeitos hematológicos (tipo celulares monocítico e mieloide diminuídos na vasculatura periférica) foram evidentes a 0,5 mg/kg/h de Belinostat e superior. Adicionalmente, hipoplasia/aplasia da medula óssea, depleção e necrose linfoide generalizadas, e necrose epitelial no trato gastrointestinal foram também observadas a 2 mg/kg/h de Belinostat. Sob a condição do estudo, uma dose máxima tolerada não foi determinada.

Resumidamente, o Belinostat foi administrado intravenosamente a 0, 0,5, 2 mg/kg/h em 1 ou 4 mg/kg/h de L-arginina até três períodos de infusão contínua de 24 horas. Sinais clínicos (estado moribundo, emese, fezes descoloradas e/ou moles), e efeitos hematológicos (tipo celulares monocítico e mieloide diminuídos na vasculatura periférica) foram evidentes a níveis de dose de 0,5 mg/kg/h de Belinostat. Adicionalmente, hipoplasia/aplasia da medula óssea, depleção e necrose linfoide generalizadas, e necrose epitelial no trato gastrointestinal foram também observadas a 2 mg/kg/h de Belinostat. Por conseguinte, o Belinostat é claramente altamente tóxico em cães quando dado como uma infusão continua.

Note-se que as doses de Belinostat dadas aos cães, 0,5 mg/kg/h e 2 mg/kg/h, correspondem a 214 mg/m2/d e 857 mg/m2/d, respetivamente, as quais são da mesma ordem que as dosagens que foram dadas aos seres humanos através de um bolus de 30 minutos em ensaios clínicos.

Estudo 3

Infusão Intravenosa Contínua de Belinostat num Indivíduo

Humano

Apesar dos resultados desapontantes para a infusão contínua em cães, o Belinostat foi dado a um paciente humano através de infusão contínua e, supreendente e inesperadamente, verificou-se ser bem tolerada e eficaz. 0 paciente era uma mulher idosa de 71 anos com AML (leucemia mieloide aguda). A paciente tinha hipertensão arterial desde 1986, hipotiroidismo desde 1997 (tratada com levotiroxina), anorexia, um baço aumentado de tamanho, suores noturnos desde 2007, exantema alérgico desde janeiro de 2008 e hemorragia conjuntival desde fevereiro de 2007. A AML foi primeiramente diagnosticada em dezembro de 2006. O tratamento anterior incluía quatro cursos de decitabina desde julho 2007 até novembro de 2007.

Na apresentação, e antes do início do tratamento com Belinostat, a paciente tinha uma elevada percentagem de blastos na medula óssea (75%), um elevado número de blastos no sangue periférico (2,4 x 109/1) , e correspondentemente muito poucos neutrófilos segmentados (0,3 x 109/1). A paciente seria tratada com Belinostat (800 mg/m2/d) através de infusão intravenosa contínua durante 48 horas, durante uma série de ciclos, cada um com 15 dias de intervalo (isto é, infusão nos dias 1-2, 15-16, etc.) . A primeira infusão foi bem tolerada mas teve de ser interrompida após 37 horas de infusão devido a febre (39 °C) , dispneia e tosse. Suspeitou-se de uma infeção por Gram-negativos (e provavelmente, uma vez que a paciente tinha contagem de neutrófilos muito baixas desde o nível basal) foram fornecidos antibióticos. A paciente recuperou e continuou-se com o protocolo com a administração do segundo ciclo, conforme planeado, no Dia 15 e Dia 16. Um ciclo completo de 48 horas foi tolerado e não foram recibidos relatos de eventos secundários graves. O Quadro que se segue resume os dados relativos aos blastos, plaquetas e glóbulos brancos (WBC) para amostras de sanque periférico tomadas durante o tratamento.

Conforme demonstrado pelos dados, o número absoluto de blastos no sangue periférico diminui durante a infusão desde 2,4 x 109/1 imediatamente antes de iniciar o tratamento até 0,5 x 109/1 após 24 horas, e para 0,2 x 109/1 após 48 horas. A contagem recuperou depois lentamente. A contagem de plaquetas diminuiu de 133 x 109/1 para 39 x 109/1 após 24 horas, e para 28 x 109/1 após 48 horas.

Imediatamente antes de se iniciar o segundo ciclo no Dia 15, o número absoluto de blastos no sangue periférico aumentou para 10,3 x 109/1. No segundo ciclo, o número absoluto de blastos no sangue periférico diminui depois para 3,8 x 109/1 no Dia 19 e 5,6 x 109/1 no Dia 22. As contagens de plaquetas foram moderadamente deprimidas também após o segundo ciclo.

Resultados preliminares dos estudos clínicos (tal como o descrito acima) mostram que exposições prolongadas ao Belinostat, conforme alcançadas por infusão contínua, são viáveis, bem toleradas e eficazes, embora os estudos animais sugiram que tais regimes resultem em toxicidades inaceitáveis. A inscrição continua em ensaios clínicos irá continuar a definir as doses e duração de infusão recomendadas para o Belinostat administrado como uma infusão contínua tanto na leucemia mieloide aguda como em outros cancros.

0 acima exposto descreveu os princípios, formas de realização preferidas, e modos de operação da presente invenção. As formas de realização descritas acima devem ser encaradas como ilustrativas em vez de restritivas, e deve ser apreciado que variações podem ser realizadas naquelas formas de realização por peritos na especialidade. REFERÊNCIAS

Um número de patentes e publicações são citadas acima de modo a descrever de forma mais completa e divulgar a invenção e o estado da técnica ao qual a invenção pertence. Citações completas destas referências são proporcionadas abaixo.

Advani, R., et al., "Belinostat (BXD 101 in patients with recurrent or refractory peripheral or cutaneous T-cell lymphoma - results of a phase II study", 2007 Annual Meeting of the American Society for

Haematology, 2007 ASH Annual Meeting Abstracts, Parte 1, Volume 118, Emissão 11, 16 de novembro de 2007,

Resumo N° 3453 (Quadro de Posters 672, Sessão 111). Avis, K.E. et al. (editores), 1992, "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volume 1", segunda edição, pp. 514-518.

Bastin et al. , 2006, "Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors", publicação de pedido de patente internacional número WO/2006/120456 publicada em 16 de novembro de 2007.

Gimsing et al., 2005, "Activity of the Histone

Deacetylase (HDAC) Inhibitor PXD101 in Preclinical

Studies and in a Phase I Study in Patients with Advanced Hematological Tumours", 2005 Annual Meeting of the American Society for Haematology, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2005, Vol. 106, Resumo N° 3337 .

Mackay, H.J., et al., 2007, "A phase II trial of the histone deacetylase inhibitor belinostat (PXD101) in patients with platinum resistant epithelial ovarian tumors and micropapillary/borderline (LMP) ovarian tumors. A trial of the PMH phase II Consortium," AACR-NCI-EORTC Annual Meeting 2007, American Association for Cancer Research: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, outubro 22-26, 2007, São

Francisco, CAA-160, 2007.

Sinha et al., 2007, "A phase I/II study of the safety and anticancer activity of iv-administered belinistat (PXD101) plus carboplatin or paclitaxel or both in patients with advanced solid tumours," 2007 Annual

Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Resumo N° 3574, página 156s, Sessão de Posters Geral (Quadro #J7), Domingo 8; 00 : 00-12:00.

Steele, N.L., et al., 2008, "A phase 1 pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the histone deacetylase inhibitor Belinostat in patients with advanced solid tumors," Clin. Cancer Res., 01 de fevereiro de 2008, Vol. 14, N° 3, pp. 804-810. Sullivan, D., et al. , 2006, "A Phase II Study of PXD101 in Advanced Multiple Myeloma", 2006 Annual Meeting of the American Society for Haematology, 2006 ASH Annual Meeting Abstracts, Parte 1, Volume 10B, Emissão 11, 16 de novembro de 2007, página 1023a,

Resumo N° 3583 (Quadro de Posters 812, Sessão 111). Watkins et al. , 2002, "Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors", publicação de pedido de patente internacional número WO 02/30879 A2 publicada em 18 de abril de 2002.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2006120456 A [0126] • WO 0230879 A2 [0126]

Documentos de não patente citados na descrição • BERGE et al. Pharmaceutically Acceptable Salts. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0057] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0085] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2005 [0085] • ADVANI, R. et al. Belinostat (PXD 101 in patients with recurrent or refractory peripheral or cutaneous T-cell lymphoma - results of a phase II study. 2007 Annual Meeting of the American Society for Haematology, 2007 ASH Annual Meeting Abstracts, 16 November 2007, vol. 118 (11 [0126] • Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. 1992, vol. 1, 514-518 [0126] • GIMSING et al. Activity of the Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitor PXD101 in Preclinical Studies and in a Phase I Study in Patients with Advanced Hematological Tumours. 2005 Annual Meeting of the American Society for Haematology, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2005, vol. 106 [0126] • MACKAY, H.J. et al. A phase II trial of the histone deacetylase inhibitor belinostat (PXD101) in patients with platinum resistant epithelial ovarian tumors and micropapillary/borderline (LMP) ovarian tumors. A trial of the PMH phase II Consortium. AACR-NCI-EORTC Annual Meeting 2007, American Association for Cancer Research: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 22 October 2007 [0126] • SINHA et al. A phase I/II study of the safety and

Anticancer activity of iv-administered belinistat (PXD101) plus carboplatin or paclitaxel or both in patients with advanced solid tumours. 2007 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2007, 156s [0126] • STEELE, N.L. et al. A phase 1 pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the histone deacetylase inhibitor Belinostat in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res., 01 February 2008, vol. 14 (3), 804-810 [0126] • SULLIVAN, D. et al. A Phase II Study of PXD101 in

Advanced Multiple Myeloma. 2006 Annual Meeting of the American Society for Haematology, 2006 ASH Annual Meeting Abstracts, 16 November 2007, vol. 10B (11), 1023a [0126]

Lisboa, 5 de Maio de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio num paciente humano, através de infusão intravenosa contínua prolongada; em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 12 horas; em que a doença ou distúrbio é: uma condição proliferativa; ou um tumor; ou um tumor sólido; ou cancro; ou cancro de tumor sólido; ou cancro pulmonar, cancro prostático, cancro renal, hepatoma, cancro da bexiga, cancro colorrectal, cancro pancreático, cancro gástrico, cancro da mama, cancro ovárico, sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, carcinoma hepatocelular, cancro cutâneo, leucemia, ou linfoma; ou leucemia; ou leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou síndrome mielodisplásica refratária (MDS).
2. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 24 horas.
3. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 36 horas .
4. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 48 horas.
5. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é realizada durante dois ou mais ciclos, com períodos de descanso intervenientes.
6. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 24 horas.
7. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 6 dias.
8. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 100 a 2500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3- (3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida.
9. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas continuas prolongadas é desde 500 a 1500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida.
10. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida é proporcionada numa formulação adequada para administração por infusão intravenosa continua prolongada e compreendendo adicionalmente L-arginina.
11. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a doença ou distúrbio é uma condição proliferativa.
12. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a doença ou distúrbio é cancro.
13. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a doença ou distúrbio é leucemia.
14. (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou sindrome mielodisplásica refratária (MDS).
15. Utilização de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida, ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, no fabrico de um medicamente para o tratamento de uma doença ou distúrbio num paciente humano, através de infusão intravenosa continua prolongada; em que a infusão intravenosa continua prolongada é para um período de pelo menos 12 horas; em que a doença ou distúrbio é: uma condição proliferativa; ou um tumor; ou um tumor sólido; ou cancro; ou cancro de tumor sólido; ou cancro pulmonar, cancro prostático, cancro renal, hepatoma, cancro da bexiga, cancro colorrectal, cancro pancreático, cancro gástrico, cancro da mama, cancro ovárico, sarcoma de tecidos moles, osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, cancro cutâneo, leucemia, ou linfoma; ou leucemia; ou leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou síndrome mielodisplásica refratária (MDS).
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 24 horas.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a infusão intravenosa continua prolongada é para um período de pelo menos 36 horas.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é para um período de pelo menos 48 horas.
19. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, em que a infusão intravenosa contínua prolongada é realizada durante dois ou mais ciclos, com períodos de descanso intervenientes.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 24 horas.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o período de descanso de cada período de descanso é de pelo menos 6 dias.
22. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 100 a 2500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida.
23. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a dosagem durante a, ou cada uma das, infusões intravenosas contínuas prolongadas é desde 500 a 1500 mg/m2/d de (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida.
24. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, em que a (E)-N-hidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida é proporcionada numa formulação adequada para administração por infusão intravenosa contínua prolongada e compreendendo adicionalmente L-arginina.
25. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, em que a doença ou distúrbio é uma condição proliferativa.
26. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, em que a doença ou distúrbio é cancro.
27. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, em que a doença ou distúrbio é leucemia.
28. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, em que a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide crónica em fase blástica (CML-BP), ou sindrome mielodisplásica refratária (MDS). Lisboa, 5 de Maio de 2015