ES2639038T3 - Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para su uso en un método de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.

Description

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del cáncer de vejiga que puede ser inicialmente indetectable e incluye la aparición, recidiva y comienzo.
Como se usa en la presente memoria, por "terapia de combinación" se entiende que un primer agente se administra junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, tal como la administración de una composición de nanopartículas descrita en la presente
5 memoria además de la administración del otro agente al mismo individuo. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
La expresión "cantidad eficaz" usada en la presente memoria se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad especificada, tal como mejorar, paliar, 10 disminuir y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia al cáncer de vejiga, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se contraiga y/o disminuya la tasa de crecimiento del tumor (tal como para suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada en el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o 15 retrasar la recidiva. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la tasa de recurrencia en el individuo. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. En el caso del cáncer de vejiga, la cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células de cáncer de vejiga; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, retrasar hasta cierto punto y preferiblemente detener la infiltración de células de cáncer de vejiga en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, retrasar hasta cierto punto y
20 preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recidiva del tumor; (vii) reducir la tasa de recidiva del tumor, y/o (viii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer de vejiga.
La expresión "administración simultánea", como se usa en la presente memoria, significa que una primera terapia y una segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación temporal de no más de
25 aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 10, 5, o 1 minutos. Cuando la primera y segunda terapias se administran simultáneamente, la primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
30 Como se usa en la presente memoria, la expresión "administración secuencial" significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación en el tiempo de más de aproximadamente 15 minutos, tal como más de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60 o más minutos. Se puede administrar en primer lugar la primera terapia o la segunda terapia. La primera y la segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes paquetes o kits.
35 Como se usa en la presente memoria, la expresión "administración concurrente" significa que la administración de la primera terapia y la de una segunda terapia en una terapia de combinación se superponen entre sí.
Como se usa en la presente memoria, por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente compatible" se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, por ejemplo, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ningún efecto biológico
40 indeseable significativo o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables han cumplido preferiblemente los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o se incluyen en la Inactive Ingredient Guide preparada por la U.S. Food and Drug administration.
Se entiende que el aspecto y las realizaciones de la invención que se describen en la presente memoria incluyen 45 aspectos y realizaciones "que consisten" y/o "que consisten esencialmente en".
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente memoria incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "o" y "el/la" 50 incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga
La invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para su uso en métodos de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo (por ejemplo, ser humano) en donde el método comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
55 En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas
imagen6
análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. En algunas realizaciones, el individuo es positivo para la expresión SPARC (por ejemplo, basado en el estándar IHC). En algunas realizaciones, el individuo es negativo para la expresión de SPARC. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en FGFR2. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en p53. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en
5 MIB-1. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 y NF1.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una monosomía parcial o completa (tal como la monosomía 9). En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 11p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 13q. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma
10 17p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 1p. En algunas realizaciones, el individuo como una pérdida del cromosoma de 8p12-22.
En algunas realizaciones, el individuo sobreexpresa p73, c-myc o ciclina D1.
Los métodos dentro del contexto de la invención se pueden practicar en un entorno adyuvante. En algunas realizaciones, el método se practica en un entorno neoadyuvante, es decir, el método puede llevarse a cabo antes
15 del tratamiento primario/definitivo. En algunas realizaciones, el método se usa para tratar un individuo que ha sido tratado previamente. Cualquiera de los métodos de tratamiento puede usarse para tratar un individuo que no ha sido tratado previamente. En algunas realizaciones, el método se usa como terapia de primera línea. En algunas realizaciones, el método se utiliza como terapia de segunda línea.
Los métodos descritos en la presente memoria son útiles para diversos aspectos del tratamiento del cáncer de
20 vejiga. En algunas realizaciones, un método para inhibir la proliferación de células de cáncer de vejiga (tal como el crecimiento de tumores de cáncer de vejiga) en un individuo comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe la proliferación celular en al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente el 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o el 100 %). En algunas realizaciones, el
25 taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, un método para inhibir la metástasis tumoral de cáncer de vejiga en un individuo comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe la metástasis en al menos
30 aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %). Específicamente, se describen métodos para inhibir la metástasis en el ganglio linfático. Específicamente, se describen métodos para inhibir la metástasis en el pulmón. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
35 También se describe en la presente memoria un método para reducir (tal como erradicar) la metástasis tumoral de cáncer de vejiga preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis en el ganglio linfático) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunos casos, puede reducirse al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o
40 el 100 %) de la metástasis. Específicamente, se describen métodos para reducir la metástasis en los ganglios linfáticos. En algunos casos, se describen métodos para reducir la metástasis en el pulmón. En algunos casos, el taxano puede ser paclitaxel. En algunos casos, el taxano en la nanopartícula en la composición puede administrarse por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de metástasis
45 tumorales preexistentes de cáncer de vejiga (tales como metástasis pulmonar o metástasis en el ganglio linfático) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño del tumor del cáncer de vejiga en
50 un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el tamaño de tumor se reduce en al menos aproximadamente el 10 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o el 100 %). En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
55 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo de avance de la enfermedad del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en al menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o
12 semanas. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación de la supervivencia de un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que
5 comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga la supervivencia del individuo en al menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 o 24 meses. En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado el alivio de uno o más síntomas en un individuo que tiene
10 cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa.
Los métodos de administración de la composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina en algunos casos se llevan a cabo junto con la administración de otro agente.
15 En algunos casos, se administran dos o más agentes quimioterapéuticos además del taxano en la composición de nanopartículas. Estos dos o más agentes quimioterapéuticos pueden (pero no necesariamente) pertenecer a diferentes clases de agentes quimioterapéuticos.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) para su uso en cualquiera de los métodos de tratamiento de
20 cáncer de vejiga descritos en la presente memoria.
Dosificación y método de administración de las composiciones de nanopartículas
La dosis de las composiciones de nanopartículas de taxano administradas a un individuo (tal como un ser humano) puede variar con la composición particular, el modo de administración y el tipo de cáncer de vejiga que se está tratando. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es eficaz para dar como resultado una respuesta 25 objetiva (tal como una respuesta parcial o una respuesta completa). En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para dar como resultado una respuesta completa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para dar como resultado una respuesta parcial en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano administrada (por ejemplo, cuando se administra en solitario) es suficiente para producir
30 una tasa de respuesta global de más de aproximadamente cualquiera del 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, o el 64 % entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano. Las respuestas de un individuo al tratamiento de los métodos descritos en la presente memoria se pueden determinar, por ejemplo, basándose en niveles de RECIST, cistoscopia (con o sin biopsia), biopsia, citología y tomografía computarizada.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una
35 biopsia negativa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una respuesta (parcial o completa) basada en citología de orina. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para producir una biopsia negativa y una respuesta (parcial o completa) basada en citología de orina.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano no es suficiente para causar
40 toxicidad sistémica, tal como toxicidad sistémica de grado 2, 3 o 4, tal como hematuria, disuria, retensión urinaria, frecuencia/urgencia urinaria o espasmo vesical.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia libre de avance del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia general del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición (por ejemplo, cuando se administra en
45 solitario) es suficiente para producir un beneficio clínico de más de aproximadamente cualquiera del 50 %, 60 %, 70 % o el 77 % entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es una cantidad suficiente para disminuir el tamaño de un tumor, disminuir el número de células cancerosas, o disminuir la tasa de crecimiento de un tumor en al menos aproximadamente cualquiera del 10 %, 20 % , 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 100 % en
50 comparación con el tamaño de tumor correspondiente, el número de células de cáncer de vejiga, o la tasa de crecimiento tumoral en el mismo sujeto antes del tratamiento o en comparación con la actividad correspondiente en otros sujetos que no reciben el tratamiento. Pueden usarse métodos estándar para medir la magnitud de este efecto, tales como ensayos in vitro con enzima purificada, ensayos basados en células, modelos animales o pruebas en seres humanos.
55 En algunas realizaciones, la cantidad de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición está por debajo del nivel que induce un efecto toxicológico (es decir, un efecto por encima de un nivel de toxicidad clínicamente aceptable), o
está en un nivel en el que un efecto secundario potencial puede ser controlado o tolerado cuando la composición se administra al individuo.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición está próxima a una dosis máxima tolerada (MTD) de la composición siguiendo el mismo régimen de dosificación. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es 5 más de aproximadamente cualquiera del 80 %, 90 %, 95 %, o el 98 % de la MTD.
En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano (p. ej. paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 a 10 aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 a 15 aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg, o de aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg 20 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 900 mg, o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la cantidad eficaz de la composición (p. ej., una forma de dosificación unitaria) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano 25 (p. ej., paclitaxel) en la cantidad eficaz de la composición (p. ej., una forma de dosificación unitaria) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, la 30 concentración del taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición está diluida (aproximadamente 0,1 mg/ml) o concentrada (aproximadamente 100 mg/ml), incluyendo, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del taxano (p. 35 ej., paclitaxel) es al menos aproximadamente cualquiera de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml,
o 50 mg/ml.
Las cantidades eficaces ejemplares de un taxano(p. ej., paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen, pero sin limitación, al menos aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 40 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m 2 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, o 1080 mg/m2 de un taxano (p. ej., paclitaxel). En diversas realizaciones, la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, o 30 mg/m2 de un taxano (p. ej., paclitaxel). En algunas realizaciones, la 45 cantidad del taxano (p. ej., paclitaxel) por administración es menor de aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, o 1 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/m2, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/m2, de 50 aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/m2, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/m2, de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg/m2, de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg/m2, de aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg/m2, de aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg/m2, de aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg/m2, de aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg/m2, de aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg/m2, de 55 aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/m2, de aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg/m2, o de aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano
(p. ej., paclitaxel) en la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/m2, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 120 mg/m2, aproximadamente 130 mg/m2,
o aproximadamente 140 mg/m2.
60 En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición incluye al menos aproximadamente cualquiera de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, o 60 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad eficaz de un taxano (p. ej., paclitaxel) en la composición
incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, o 1 mg/kg de un taxano (p. ej., paclitaxel).
Las frecuencias de dosificación ejemplares para la administración de las composiciones de nanopartículas incluyen,
5 pero sin limitación, diariamente, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente sin interrupción, tres de cada cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas, o dos de tres semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas, o una vez cada 8 semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra al menos aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3,
10 4, 5, 6 o 7 veces (es decir, diariamente) a la semana. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 14 días, 13 días, 12 días, 11 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son más de aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en el programa de dosificación. En
15 algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración es no más de aproximadamente una semana.
En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días por una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces y once veces. En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días durante cinco veces. En algunas realizaciones, el taxano (p. ej., paclitaxel) se administra durante un periodo de al menos diez días, en donde el intervalo entre cada
20 administración es de no más de aproximadamente dos días, y en donde la dosis del taxano (p. ej., paclitaxel) en cada administración es de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2, tal aproximadamente de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, o de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2.
25 La administración de la composición puede prolongarse durante un periodo prolongado de tiempo, tal como de aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un periodo de al menos aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, u 84 meses.
En algunas realizaciones, la dosificación de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en una composición de
30 nanopartículas puede estar en el intervalo de 5-400 mg/m2 cuando se administra en un programa de 3 semanas, o de 5-250 mg/m2 (tal como 80-150 mg/m2, por ejemplo 100-120 mg/m2) cuando se administra en un programa semanal. Por ejemplo, la cantidad de un taxano (p. ej., paclitaxel) es de aproximadamente 60 a aproximadamente 300 mg/m2 (por ejemplo, aproximadamente 260 mg/m2) en un programa de tres semanas.
Otros esquemas de dosificación ejemplares para la administración de la composición de nanopartículas (p. ej.,
35 composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina) incluyen, pero sin limitación, 100 mg/m2, semanal, sin interrupción; 75 mg/m2, semanal, 3 de cada 4 semanas; 100 mg/m2, semanalmente, 3 de cada 4 semanas; 125 mg/m2, semanalmente, 3 de cada 4 semanas; 125 mg/m2, semanal, 2 de cada 3 semanas; 130 mg/m2, semanal, sin interrupción; 175 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 3 semanas; 180-300 mg/m2, cada tres semanas; 60-175 mg/m2, semanal, sin interrupción; 20-150 mg/m2 dos veces
40 a la semana; y 150-250 mg/m2 dos veces a la semana. La frecuencia de dosificación de la composición puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento basándose en el criterio del médico que lo administra.
En algunas realizaciones, el individuo se trata durante al menos aproximadamente uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.
Las composiciones descritas en la presente memoria permiten la infusión de la composición a un individuo durante
45 un tiempo de infusión que es más corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de menos de aproximadamente cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de aproximadamente 30 minutos.
Otra dosis ejemplar del taxano (en algunas realizaciones paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen,
50 pero sin limitación, aproximadamente cualquiera de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, y 300 mg/m2. Por ejemplo, la dosis de paclitaxel en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 100-400 mg/m2 cuando se administra en un programa de 3 semanas, o aproximadamente 50-250 mg/m2 cuando se administra en un programa semanal.
55 Las composiciones de nanopartículas se pueden administrar a un individuo (tal como un ser humano) a través de diversas vías, incluyendo, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inhalación, intravesical, intramuscular, intratraqueal, subcutánea, intraocular, intratecal, transmucosal y transdérmica. En algunas realizaciones, puede usarse la formulación de liberación continua sostenida de la composición. En algunas
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vía intravenosa una vez cada tres semanas. Específicamente, un método para tratar cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga refractario al platino metastático, por ejemplo, carcinoma urotelial refractario al platino metastático) en un individuo comprende administrar al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende Nab
5 paclitaxel, en donde la composición se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas. Específicamente, un método para tratar cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga refractario al platino metastático, por ejemplo, carcinoma urotelial refractario al platino metastático) en un individuo comprende administrar al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de Nab-paclitaxel, en donde la composición se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas.
10 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En
15 algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260
20 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario al platino, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab
25 paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción del tamaño de tumor de cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga metastásico refractario al platino, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que
30 comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad del cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y 35 albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la 40 composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nabpaclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad de cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un 45 individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad de cáncer de vejiga metastásico refractario al platino (tal como carcinoma urotelial
50 metastásico refractario al platino) en un individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
En algunas realizaciones, la invención da como resultado la prolongación de la supervivencia de un individuo que
55 tiene cáncer de vejiga (tal como carcinoma urotelial), que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga metastásico. En algunas
60 realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (por ejemplo, Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300
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de vejiga refractario al platino metastásico, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
5 En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de la metástasis tumoral (tal como metástasis pulmonar o metástasis en los ganglios linfáticos) de cáncer de vejiga preexistente (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina. En algunas realizaciones, la composición
10 se administra por vía intravesical. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga refractario al platino metastásico. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas (p. ej., Nab-paclitaxel) se administra como tratamiento de segunda línea. En algunas realizaciones, se administran por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de la composición de nanopartículas (por
15 ejemplo, Nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, la invención da como resultado la reducción de la incidencia o carga de la metástasis tumoral (tal como metástasis pulmonar o metástasis en los ganglios linfáticos) de cáncer de vejiga preexistente (tal como carcinoma urotelial) en un individuo, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario al platino metastásico, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente 260 mg/m2) de una composición que comprende
20 nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (p. ej., Nab-paclitaxel), y que comprende además administrar un agente a base de platino y gemcitabina.
Modos de administración de terapias de combinación
Los regímenes de dosificación descritos en la sección anterior se aplican tanto a la monoterapia como a entornos de terapia de combinación. Los modos de administración para métodos de terapia de combinación se describen
25 adicionalmente a continuación.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran simultáneamente. Cuando los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco en las nanopartículas y el otro agente pueden estar contenidos en la misma composición (p. ej., una composición que comprende tanto las nanopartículas como el otro agente) o en composiciones separadas (p. ej., las nanopartículas están contenidas en una composición y el otro
30 agente está contenido en otra composición).
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran secuencialmente. Se puede administrar primero la composición de nanopartículas o el otro agente. La composición de nanopartículas y el otro agente están contenidos en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes envases.
35 En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente son concurrentes, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas y el del otro agente se superponen entre sí. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente son no concurrentes.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que
40 lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente a base de platino (tal como carboplatino). Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente a base
45 de platino (tal como carboplatino). En algunos casos, las administraciones de la composición de nanopartículas y el agente a base de platino pueden ser concurrentes. En algunos casos, el método se puede llevar a cabo en un entorno neoadyuvante.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende 50 nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un antimetabolito (tal como un análogo de nucleósido, por ejemplo, gemcitabina). Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); y (b) una cantidad eficaz de un antimetabolito (tal como un análogo de nucleósido,
55 por ejemplo, gemcitabina). En algunos casos, las administraciones de la composición de nanopartículas y el antimetabolito pueden ser concurrentes. En algunos casos, el método se puede llevar a cabo en un entorno neoadyuvante.
Específicamente, se describe en la presente memoria un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que
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al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma
5 urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p.
10 ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej.,
15 administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz
20 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición
25 que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como carcinoma urotelial refractario al platino) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo
(a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel
30 recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel 35 recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) 40 una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculoinvasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) 45 una cantidad eficaz de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculoinvasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un 50 entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un
55 método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo (tal como carcinoma urotelial músculo-invasivo) en un individuo que lo necesite comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®); (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende
60 administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®; (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo
necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., 5 administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía 15 intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo
(a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un
25 individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga localmente avanzado en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) 35 aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®;
(b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar
45 concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
55 En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un
método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®;
(b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno 5 neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®); (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para tratar cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo. En algunas realizaciones, un método para tratar el cáncer de vejiga músculo-invasivo en un individuo que lo necesite en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane® el día 1 de cada ciclo; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6 el día 1 de cada ciclo; y (c) aproximadamente
15 800-1000 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo.
En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®; (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina, en donde el método se realiza en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., 25 administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado comprende administrar por vía
35 intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina. En algunas realizaciones, un método para reducir el tamaño de tumor en un individuo con cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno neoadyuvante comprende administrar por vía intravenosa (p. ej., administrar concurrentemente) al individuo (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino en AUC de aproximadamente 5; y (c) aproximadamente 800 mg/m2 de gemcitabina.
También se contemplan composiciones farmacéuticas, kits y medicamentos que comprenden la composición de nanopartículas, los agentes a base de platino y el antimetabolito. Por ejemplo, una composición farmacéutica (o un medicamento) para tratar el cáncer de vejiga puede comprender (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una
45 cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. Un kit puede comprender (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como Abraxane®); (b) una cantidad eficaz de carboplatino; y (c) una cantidad eficaz de gemcitabina. El kit puede comprender además una instrucción para tratar el cáncer de vejiga.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica (o un medicamento) para tratar el cáncer de vejiga comprende (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. También se describe en la presente memoria un kit que comprende (a) aproximadamente 260 mg/m2 de Abraxane®; (b) carboplatino a AUC de aproximadamente 5-6; y (c) aproximadamente 800-1000 mg/m2 de gemcitabina. El kit puede comprender además una instrucción para tratar el cáncer de vejiga (p. ej., cáncer de vejiga localmente avanzado; cáncer de vejiga localmente avanzado en un entorno
55 neoadyuvante).
Composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas descritas en la presente memoria comprenden nanopartículas que comprenden (en diversas realizaciones que consisten esencialmente en) un taxano (tal como paclitaxel) y una albúmina (tal como albúmina sérica humana). Se han descrito nanopartículas de fármacos poco solubles en agua (tales como taxano) en, por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos N.º 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, y 6.537.579 y también en las Pub. de Pat. de Estados Unidos N.º 2005/0004002, 2006/0263434, y 2007/0082838; la Solicitud de Patente PCT WO08/137148.
En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas con un diámetro promedio o medio de no más de aproximadamente 1000 nanómetros (nm), tal como no más de aproximadamente cualquiera de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 y 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las
5 nanopartículas no es mayor de aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor de aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas son estériles-filtrables.
10 En algunas realizaciones, las nanopartículas en la composición descrita en la presente memoria tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 200 nm, incluyendo, por ejemplo, no más de aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 50 % (por ejemplo, al menos aproximadamente una cualquiera del 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 %) de las nanopartículas en la composición tienen un diámetro de no más de aproximadamente 200 nm,
15 incluyendo, por ejemplo, no más de aproximadamente uno cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 50 % (por ejemplo, al menos uno cualquiera del 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 %) de las nanopartículas en la composición están dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 30 a
20 aproximadamente 180 nm, y uno cualquiera de aproximadamente 40 a aproximadamente 150, de aproximadamente 50 a aproximadamente 120, y de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 nm.
En algunas realizaciones, la albúmina tiene grupos sulfhidrales que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 5 % (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o el 90 %) de la albúmina en la porción de nanopartículas de
25 la composición está reticulada (por ejemplo, reticulada a través de uno o más enlaces disulfuro).
En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden el taxano (tal como paclitaxel) recubierto con una albúmina (p. ej., albúmina sérica humana). En algunas realizaciones, la composición comprende taxano tanto en forma de nanopartículas como de no nanopartículas, en donde al menos aproximadamente uno cualquiera del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % del taxano en la composición están en forma de nanopartículas. En
30 algunas realizaciones, el taxano en las nanopartículas constituye más de aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % de las nanopartículas en peso. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen una matriz no polimérica. En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden un núcleo de taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (tales como una matriz polimérica).
En algunas realizaciones, la composición comprende albúmina tanto en porciones de nanopartículas como de no
35 nanopartículas de la composición, en donde al menos aproximadamente uno cualquiera del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o el 99 % de la albúmina en la composición está en la porción de no nanopartícula de la composición.
En algunas realizaciones, la relación en peso de albúmina (tal como albúmina sérica humana) y taxano en la composición de nanopartículas es aproximadamente 18:1 o menos, tal como aproximadamente 15:1 o menos, por ejemplo, aproximadamente 10:1 o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como 40 albúmina sérica humana) y taxano en la composición está dentro del intervalo de una cualquiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 13:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina y taxano en la porción de nanopartículas de la composición es aproximadamente una cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 45 1:10, 1:15, o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) y el taxano en la composición es una cualquiera de las siguientes: de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1:1 a
50 aproximadamente 7:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas comprende una o más de las características anteriores.
55 Las nanopartículas descritas en la presente memoria pueden estar presentes en una formulación seca (tal como composición liofilizada) o suspendidas en un medio biocompatible. Los medios biocompatibles adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, medios acuosos tamponados, solución salina, solución salina tamponada, soluciones opcionalmente tamponadas de aminoácidos, soluciones opcionalmente tamponadas de proteínas, soluciones opcionalmente tamponadas de azúcares, soluciones opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluciones
60 opcionalmente tamponadas de polímeros sintéticos, emulsiones que contienen lípidos y similares.
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Otros componentes en las composiciones de nanopartículas
Las nanopartículas descritas en la presente memoria pueden estar presentes en una composición que incluye otros agentes, excipientes o estabilizadores. Por ejemplo, para aumentar la estabilidad aumentando el potencial zeta negativo de las nanopartículas, pueden añadirse ciertos componentes cargados negativamente. Dichos 5 componentes cargados negativamente incluyen, pero sin limitación, sales biliares de ácidos biliares que consisten en ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido deshidrocólico y otros; fosfolípidos que incluyen fosfolípidos a base de lecitina (yema de huevo) que incluyen las siguientes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoillinoleoilfosfatidilcolina
10 estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina, y dipalmitoilfosfatidilcolina. Otros fosfolípidos incluyen L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), disteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), y otros compuestos relacionados. Los tensioactivos o emulsionantes cargados negativamente son también adecuados como aditivos, p. ej., colesteroil sulfato sódico y similares.
En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración a un ser humano. En algunas
15 realizaciones, la composición es adecuada para su administración a un mamífero tal como, en el contexto veterinario, mascotas domésticas y animales agrícolas. Hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición de nanopartículas (véanse, por ejemplo, las Pat. de Estados Unidos N.º 5.916.596 y 6.096.331). Las siguientes formulaciones y métodos son meramente ilustrativos y no limitantes en modo alguno. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del
20 compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja, (b) cápsulas, sobres o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de sólidos o gránulos, (c) suspensiones en un líquido apropiado, y (d) emulsiones adecuadas. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes,
25 colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saporíferos y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el principio activo en un sabor, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles, y similares que contienen, además del principio activo, tales excipientes que son conocidos en la técnica.
30 Los ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, lactosa, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
35 conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas, soluciones isotónicas estériles de inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen la formulación compatible con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Las
40 formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición liofilizada (secada por congelación) que requiere solamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente. Se prefieren las formulaciones inyectables.
45 En algunas realizaciones, la composición se formula para tener un intervalo de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, incluyendo, por ejemplo, intervalos de pH de cualquiera de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, y de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, el pH de la composición se formula hasta no menos de aproximadamente 6, incluyendo, por ejemplo, no menos de aproximadamente cualquiera de 6,5, 7 u 8 (tal como
50 aproximadamente 8). También se puede hacer que la composición sea isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de tonicidad adecuado, tal como glicerol.
Kits, medicamentos y composiciones
Se describen en la presente memoria kits, medicamentos, composiciones y formas de dosificación unitarias para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria.
55 Los kits pueden incluir uno o más recipientes que comprenden composiciones de nanopartículas que contienen taxano (o formas de dosificación unitarias y/o artículos de fabricación) y/o otro agente (tales como los agentes descritos en la presente memoria), y comprenden además instrucciones para su uso según cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria. El kit puede comprender además una descripción de selección de un individuo adecuado o tratamiento. Las instrucciones suministradas en los kits son típicamente instrucciones escritas
en una etiqueta o prospecto (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el kit), pero también son aceptables las instrucciones legibles por máquina (p. ej., instrucciones incorporadas en un disco de almacenamiento óptico o magnético).
Por ejemplo, el kit puede comprender a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un
5 taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana), y b) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas para el tratamiento del cáncer de vejiga. En algunos casos, el kit puede comprender a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana), b) una cantidad eficaz de otro agente, en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos, y c) instrucciones para administrar (tal como administrar por vía intravesical o intravenosa) la composición de
10 nanopartículas y los otros agentes para el tratamiento del cáncer de vejiga. Las nanopartículas y los otros agentes pueden estar presentes en recipientes separados o en un único recipiente. Por ejemplo, el kit puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones en donde una composición comprende nanopartículas y una composición comprende otro agente.
Los kits descritos en la presente memoria pueden estar en un envase adecuado. Los envases adecuados incluyen,
15 pero sin limitación, viales, botellas, tarros, envases flexibles (p. ej., bolsas de Mylar selladas o de plástico), y similares. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales tales como tampones e información interpretativa. Por lo tanto, la presente solicitud también proporciona artículos de fabricación que incluyen viales (tales como viales sellados), botellas, tarros, envases flexibles y similares.
Las instrucciones relativas al uso de las composiciones de nanopartículas incluyen generalmente información sobre
20 la dosificación, el programa de dosificación y la vía de administración para el tratamiento deseado. Los envases pueden ser dosis unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, pueden proporcionarse kits que contengan dosis suficientes del taxano (tal como taxano) como se describe en la presente memoria para proporcionar un tratamiento eficaz de un individuo durante un período prolongado, tal como cualquiera de una semana, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6
25 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples del taxano y composiciones farmacéuticas e instrucciones para su uso y envasadas en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de creación de composiciones.
También se describen en la presente memoria medicamentos, composiciones y formas de dosificación unitarias
30 útiles para los métodos descritos en la presente memoria. Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana). Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición o una forma de dosificación unitaria) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga junto con otro agente, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y
35 una albúmina (tal como albúmina sérica humana), en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos. Específicamente, se describe en la presente memoria un medicamento (o composición o una forma de dosificación unitaria) para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) y otro agente, en donde el otro agente inhibe el desmontaje de microtúbulos.
40 La invención se describirá ahora con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Los siguientes ejemplos, en lo que se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones, ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Ensayo de fase I de la administración intravesical de nanopartículas de paclitaxel unido a 45 albúmina en el tratamiento de cáncer de vejiga no músculo invasivo refractario a BCG
Este ejemplo demuestra la actividad de Nab-paclitaxel en el tratamiento de cáncer de vejiga no músculo invasivo cuando se administra por vía intravesical.
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusión incluían carcinomas de células transicionales de alto grado (HG) Ta, T1 y Tis recurrentes
50 que fracasaron en al menos un régimen anterior de terapia intravesical estándar (incluyendo BCG, mitomicina C o interferón). Los pacientes son inoperables debido a comorbilidades médicas o rechazo de la cistectomía.
Administración de fármacos
Se administró por vía intravesical Nab-paclitaxel reconstituido en cloruro sódico al 0,9 % a 5 mg/ml una vez a la semana durante 6 semanas mediante cateterización estéril con un tiempo de permanencia de 2 horas. La dosis 55 inicial fue de 150 mg con un modelo de escalado de dosis utilizado hasta que se alcanzó una dosis de administración máxima (MDD) de 500 mg/100 ml. Los niveles séricos de Nab-paclitaxel se controlaron 2 horas
después del vaciado con cromatografía líquida de alto rendimiento.
Evaluación del tratamiento
El criterio de valoración primario era la toxicidad limitante de la dosis (criterios de toxicidad común NCI grado 3 y toxicidad 4) y MDD; el criterio de valoración secundario era la tasa de respuesta. La eficacia se evaluó por citoscopia 5 con biopsia, citología y tomografía computarizada. Las toxicidades se clasificaron según el NCICTC 3.0. La toxicidad sistémica limitante de la dosis (DLT) se definió como toxicidad sistémica de grado 2, 3, 4. La DLT localizada se definió como hematuria, disuria, retensión urinaria, frecuencia/urgencia urinaria o espasmo de la vejiga de grado 3 y
4. La evaluación de seguimiento se realizó a las 12 semanas de la primera instilación con cistoscopia, biopsia y citología urinaria.
10 La Tabla 1 muestra la escalada de la dosis de la fase I (tres pacientes tratados en cada dosis) según el diseño de escalado de dosis de Fabonacci.
Tabla 1
Nivel de dosis
Nab-paclitaxel (mg) Volumen final (ml) Concentración (mg/ml)
D0
150 30 5,00
D1
225 45 5,00
D2
300 60 5,00
D3
375 75 5,00
D4
450 90 5,00
D5
500 100 5,00
La Tabla 2 muestra la demografía de los pacientes (N.º de pacientes = 18). 15 Tabla 2
Característica
Pacientes
Edad media (intervalo)
71 (56-84)
Sexo
Hombre
13
Mujer
5
Inclusión
Cirugía rechazada
16
Médicamente inoperable
2
Estado ECOG
0 18
Estadio clínico
Ta
3
Tis
9
T1
6
Terapia anterior con BCG
18
La Tabla 3 muestra las toxicidades NCICTC relacionadas con el tratamiento por el nivel de dosis en 15 pacientes completados (todas las toxicidades fueron de grado 1)
Tabla 3
150 mg
225 mg 300 mg 375 mg 450 mg 500 mg
Disuria
0 1 1 1 0 2
Retensión urinaria
1 0 0 1 0 0
Frecuencia urinaria
0 1 0 0 0 1
Hematuria
1 0 0 1 0 1
5 Doce de 18 pacientes (56 %) experimentaron toxicidades locales de grado 1, siendo la disuria la más frecuente. No se encontraron toxicidades locales relacionadas con fármacos de grado 2, 3 o 4, y no hubo correlación aparente entre dosis y toxicidad. Después de 108 instilaciones intravesicales, no se produjo toxicidad sistémica.
No hubo absorción sistémica de Nab-paclitaxel a través de la dosis de 375 mg. Entre los 18 pacientes tratados, el nivel sérico de Nab-paclitaxel fue indetectable (<10 ng/ml) en 17/18 pacientes. Un paciente tiene 16,8 ng/ml a una
10 dosis de 450 mg, lo que era tres magnitudes inferiores a los niveles séricos medios detectados después de la administración intravenosa estándar. No se han producido toxicidades de grado 2 o superiores atribuidas a la administración de Nab-paclitaxel.
La Tabla 4 muestra los resultados clínicos individuales de cistoscopia y biopsia de 12 semanas.
Tabla 4
Paciente n.º
Dosis (mg) Fase preliminar Respuesta Estadio recurrente
1
150 T1 Completa
4
225 Tis Completa
5
225 T1 Completa
6
225 Ta Completa
10
375 T1 Completa
2
150 Tis No Tis
3
150 Ta, Tis No Ta. Tis
7
300 Ta, Tis No Ta
8
300 Tis No T1, Tis
9
300 Ta, Tis No T1
11
375 Tis No (sin biopsia)*
12
375 T1 No T2
13
450 T1, Tis No Ta, Tis
14
450 Tis No Tis
15
450 Ta No Tis
16
500 Ta No Ta
17
500 T1, Tis No T1, Tis
18
500 Tis No Tis
*el paciente se sometió a cistectomía después de desarrollar una enfermedad papilar visible sin biopsia cistoscópica.
imagen13
Evaluación
La evaluación clínica, CBC y bioquímica se realizaron al inicio y antes de cada ciclo con exploraciones de tomografía del tórax, abdomen y pelvis repetidas cada 2 ciclos.
Pre-tratamiento: Se obtuvieron y evaluaron antecedentes, examen físico, análisis de sangre de rutina en los 7 días
5 de la entrada al estudio, tomografía computarizada de tórax, abdomen, pelvis y exploración ósea (si hay fosfatasa alcalina elevada o dolor óseo) y obtención de imágenes cerebrales (como se indica clínicamente) en los 28 días de la entrada al estudio.
En el tratamiento: Se evaluaron los antecedentes, examen físico, análisis de sangre de rutina cada 3 semanas, CT de tórax, abdomen, pelvis cada 2 meses.
10 Criterios de valoración
El criterio de valoración primario fue la respuesta objetiva definida por RECIST. Los pacientes que respondieron tenían exploraciones de CT confirmadas realizadas al menos un mes después de la documentación de una respuesta. Los criterios de valoración secundarios fueron la duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad (enfermedad estable >= 16 semanas, PR o CR), PFS, supervivencia general, seguridad y tolerabilidad.
15 Diseño del estudio
El Nab-paclitaxel merece un estudio adicional si la tasa de respuesta es >20 %.
Diseño en dos etapas: para probar la hipótesis nula de que P <= 0,050 frente a la alternativa de que P >= 0,200 tiene un tamaño de muestra esperado de 26,66 y una probabilidad de terminación temprana de 0,717.
Si no es eficaz, hay una probabilidad de 0,046 de concluir que lo sea (diana para este valor = 0,050). Si es efectiva, 20 hay una probabilidad de 0,098 de concluir que no lo sea (diana para este valor = 0,100).
Diseño de dos fases
Fase 1: 21 pacientes. Si la respuesta >1 avanza al estadio 2. Estadio 2: Aumento de 20 pacientes adicionales. Asumiendo una tasa de abandono del 10-15 %, el aumento total será de 48-50 pacientes
25 Demografía y aumento La Tabla 5 muestra la demografía de los pacientes. Tabla 5
Número total de pacientes
50*
Edad media (intervalo)
67 (42-88)
Género
H:M 32:6
Estado funcional (PS)
0,1:2 13:18,6
Histología
TCC:mixto 30:2
Ciclos medios/paciente
4(1-12)
Reducción de dosis
12/38 = 32 %
*No todos los pacientes son evaluables en el momento del experimento.
Estadio de respuesta preliminar 1
30 La Tabla 6 muestra las respuestas preliminares de los pacientes tratados con Nab-paclitaxel.
30
Tabla 6
Mejor respuesta objetiva
29 pacientes evaluables %
CR
1 3 % (CI 0,09-17,8 %)
Respuesta parcial
12 41 % (CI 23,5-61 %)
Enfermedad estable
9 31 % (CI 15,3-50,8 %)
CR+PR+SD
22 76 % (CI 56,5-89,7 %)
Enfermedad progresiva
7 24 % (CI 10,3-43,5 %)
A lo largo de un período de 24 meses, el aumento en este estudio de TCC metastásico de segunda línea fue rápido (50 pacientes/5 instituciones). Nab-Paclitaxel fue generalmente bien tolerado, y mostró una ORR preliminar del 44 % 5 (13/29) y una tasa de control de la enfermedad (CR + PR + SD) del 76 % (22/29).
Ejemplo 3A: Estudio de fase II del agente único Nab-paclitaxel en el carcinoma urotelial (UC) metastásico de segunda línea refractario al platino.
En este estudio multi-institucional de fase II, se evaluó la eficacia y tolerabilidad de Nab-paclitaxel como agente único en pacientes con UC metastásico refractario al platino.
10 Métodos
Los pacientes con UC medible, que avanzaban en o después de la quimioterapia de primera línea a base de platino, se incluyeron en este ensayo de dos fases. Se administró ABI-007 a 260 mg/m2 IV cada 3 semanas hasta el avance. La evaluación clínica, el CBC y las químicas sanguíneas se realizaron cada ciclo con exploraciones de CT de reestadificación cada 2 ciclos.
15 Resultados
Se incluyeron 48 pacientes con las siguientes características iniciales: Hombre: Mujer 40:8; edad media 68; Estado funcional de ECOG 0:1:2, 15:24:8. Se administraron 248 ciclos con una media de 5,5 ciclos/paciente con 17/48 pacientes (35 %) que requerían reducciones de dosis. Los eventos adversos (AE) más frecuentes fueron: alopecia (12 %), fatiga (12 %), dolor (12 %), neuropatía (9 %) y náuseas (4 %). Los AE más frecuentes de grado 3+ fueron
20 dolor (45 %), hipertensión (14 %), fatiga (8 %), rigidez articular (5 %), neuropatía (4 %) y debilidad (4 %).
Cuarenta pacientes fueron evaluables para determinar la respuesta: 1 (2,5 %) tuvo una respuesta completa (CR), 11 (28 %) tuvieron respuestas parciales (PR), 9 (23 %) tuvieron enfermedad estable (SD) y 20 (49 %) tuvieron enfermedad progresiva. Un paciente era no evaluable para determinar la respuesta, fue demasiado temprano para evaluar a 7 pacientes.
25 El agente único ABI-007 fue bien tolerado con una tasa de respuesta (CR + PR) del 33 % (12/36) y una tasa de beneficio clínico (CR + PR + SD) del 58 % (21/36), que representa una de las tasas de respuesta notificadas más altas hasta la fecha en el entorno de UC de segunda línea.
Ejemplo 3B: Un estudio de fase II del agente único Nab-paclitaxel en carcinoma urotelial (UC) metastásico de segunda línea refractario al platino.
30 El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia utilizando la tasa de respuesta tumoral (ORR) de Nabpaclitaxel en pacientes de UC de segunda línea. El objetivo secundario fue evaluar la tasa de control de la enfermedad (DCR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS) y la seguridad y tolerabilidad.
Métodos
35 Los pacientes con enfermedad medible con un estado funcional de 0-2, que avanzaban en o después de la quimioterapia de primera línea a base de platino, se incluyeron en este ensayo de dos fases. Se administró Nabpaclitaxel a 260 mg/m2 IV cada 3 semanas hasta el avance, toxicidad intolerable o retirada voluntaria. Se realizaron análisis físicos y de sangre cada tres semanas y se realizaron exploraciones CT de tórax/abdomen/pelvis cada 2 ciclos.
40 Criterios de inclusión claves
TCC histológicamente probado del tracto urinario
Enfermedad local distante o irresecable medible Progresión en o ≤1 año de quimioterapia a base de platino Estado funcional 0-2 Función renal (GFR>40 ml/min)
5 Sin tratamiento con taxano
Resultados
Se incluyeron 48 pacientes y sus principales características iniciales y la exposición al tratamiento se resumen en las Tablas 7A y 7B. La Figura 1 muestra el porcentaje de cambio en el tamaño del tumor en 45 pacientes. La respuesta parcial (PR) se logró en 15 pacientes (32 %), y se observó enfermedad estable (SD) en 10 pacientes (21 %), dando
10 como resultado una tasa de control de enfermedad (DCR = PR + SD) de 25 pacientes (53 %). 22 pacientes (47 %) tuvieron avance de la enfermedad, y un paciente no fue evaluable (Tabla 8).
Tabla 7A: Características principales al inicio y la exposición al tratamiento
N
48
Edad
66 (39-88)
Género
Hombre 40 Mujer 8
Estado de rendimiento
PS 0 16 pacientes 1 24 pacientes 2 8 pacientes
Histología
TCC 43 Mixto 2 Faltantes 3
Hemoglobina (g/l)
120 (intervalo 86-155)
Metástasis viscerales/óseas
Sí 73 % No 27 %
Tiempo medio desde la última quimioterapia
5,2 meses (intervalo 0,69-49 meses)
Respuesta previa al platino
Sí 53 % No 47 %
N.º medio de ciclos
6,0 ciclos
Media (intervalo)
1-15 ciclos
Reducciones de dosis*
16/48 (33 %)
*Más comúnmente debido a la fatiga o neuropatía
Tabla 7B:
Mejor respuesta objetiva
47* evaluables n (%) 95 % de IC
Respuesta parcial
15 (32 %) 19,09 % -47,12 %
Enfermedad estable
10 (21 %) 10,70 % -35,66 %
Tasa de control de la enfermedad (PR + SD)
25 (53 %) 38,08 % -67,89 %
Enfermedad progresiva
22 (47 %) 32,11 % -61,92 %
* 1 paciente no evaluable
Como objetivos secundarios, se evaluó la supervivencia libre del avance (PFS) y la supervivencia global (OS). La supervivencia libre de avance fue de 6 meses (IC del 95 %: 3,9-8,5 meses, Figura 2), y la supervivencia global (OS)
fue de 10,8 (IC del 94 %: 5,8-16,9 meses; Figura 3). Además, se evaluaron los factores pronósticos que influían en la supervivencia general. Hemoglobina ≥100 g/l, estado funcional (PS) de ≤1, más de 5 meses desde la quimioterapia y presencia de control de la enfermedad mostraron un efecto positivo sobre la supervivencia general (Figura 4). Las Tablas 8 a 10 resumen las toxicidades generales más comunes, las toxicidades 3+ y las razones para interrumpir el
5 tratamiento.
Tabla 8: Toxicidades generales más comunes
Evento adverso
Total 1380 Incidencia n (%) Grado 3+ n (%)
Alopecia
177 (13 %) -
Fatiga
171 (12 %) 11 (6 %)
Dolor
170 (12 %) 46 (27 %)
Neuropatía
132 (10 %) 5 (1 %)
Disnea
45 (3 %) 3 (7 %)
Edema
44 (3 %) -
Síntomas pseudogripales
39 (3 %) -
Diarrea
36 (3 %) -
Anorexia
35 (3 %) 1 (3 %)
Tabla 9: Grado de toxicidad 3+
107 eventos en total (7,8 %)
n %
Dolor
46 43 %
Fatiga
11 10 %
Hipertensión
7 7 %
Rigidez articular
7 7 %
Neuropatía
5 5 %
Debilidad
5 5 %
Disnea
3 3 %
10 Tabla 10: Razones fuera del tratamiento
Razón
n (%)
Enfermedad progresiva
25 (56 %)
Toxicidad*
9 (16 %)
Retirada del consentimiento
7 (11 %)
Muerte
2 (4 %)
Radiación de la lesión diana
1 (2 %)
Enfermedad intercurrente
1 (2 %)
Otro
3 (9 %)
* 7 debido a neuropatía en ciclo 3 (2), 6, 7, 9, 10, 14
imagen14
Resultados
27 pacientes han sido incluidos hasta la fecha y sus características iniciales se resumen en la Tabla 11. 25/27 pacientes recibieron los tres ciclos de terapia (78 ciclos totales) con dosis reducidas en 26 ciclos. Todos los pacientes tenían neutropenia de grado 3-4, 17 pacientes recibieron GCSF (filgrastin). 2 pacientes presentaron
5 episodios de neutropenia febril. Otras toxicidades comunes fueron la alopecia (27) y la neuropatía (5). 6 pacientes mostraron una respuesta patológica completa (27 % de pacientes evaluables) y 5 pacientes con carcinoma residual in situ (pCIS), 1 paciente tenía pT1. 11/22 pacientes (50 %) no tenían enfermedad músculo-invasiva residual.
Tabla 11:
Incluidos (N)
27
Evaluables (N)
22*
Edad media (intervalo)
66 (38-82)
Hombre/Mujer
21/6
Estado funcional (ECOG)
16
0
11
1
Estadio clínico
18
T2N0
1
T2N1
1
T2N2
5
T3N0
2
T4N0
*3-cambio en la programación,1-cistectomía rechazada, 1-retirada
10 Conclusión
La ACG se toleró bien con neutropenia transitoria como toxicidad más común. Se observó una respuesta patológica completa en el 27 % de los pacientes evaluables hasta la fecha. No se encontró enfermedad músculo invasiva residual en el 50 % de los pacientes.

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  1. imagen1
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