JP2013527232A - 膀胱がんの処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2010年6月2日に出願された米国仮特許出願第61/396,800号、および 2011年3月4日に出願された米国仮特許出願第61/449,513号(これらの内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、膀胱がんを処置するための方法および組成物に関する。
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、膀胱がんを処置するための方法および組成物を提供する。
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下:疾患から結果として生じる1またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること)、疾患の拡大(例えば、転移)を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐化すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(部分寛解または完全寛解)をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる1またはそれより多くの他の医薬の用量を減らすこと、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および/または生存を延長することのうちの1または複数が含まれるがこれらに限定されない。また、「処置」には、膀胱がんの病理学的帰結の軽減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの局面のうちの任意の1または複数を意図する。
本発明は、個体(例えば、ヒト)における膀胱がんを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
個体(ヒトなど)に投与されるタキサンナノ粒子組成物の用量は、具体的な組成物、投与方式、および処置される膀胱がんの種類によって変化しうる。一部の実施形態では、組成物の量が、客観的な応答(部分的な応答または完全な応答など)を結果としてもたらすのに有効である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において完全な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において部分的な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、投与されるタキサンナノ粒子組成物の量(例えば、単独で投与される場合の)が、タキサンナノ粒子組成物により処置される個体の集団のうち、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、または約64%のうちのいずれかを超える全体的な応答率をもたらすのに十分である。本明細書に記載される処置方法に対する個体の応答は、例えば、RECISTレベル、膀胱鏡検査(生検を伴うかまたは伴わない)、生検、細胞診(cytology)およびCT画像化(CT imaging)に基づいて決定することができる。
一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、平均直径が約200nm以下であり、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、アルブミンでコーティングしたタキサンを含み、平均直径が約200nm以下であるナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、Nab−パクリタキセルを含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん(尿路上皮がんなど)を処置する方法であって、有効量のNab−パクリタキセルを個体に投与するステップを含む方法が提供される。
上記の節で説明した投与レジメンは、単剤療法状況および組合せ療法状況のいずれにも適用される。以下では、組合せ療法のための投与方式をさらに説明する。
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、タキサン(パクリタキセルなど)と、アルブミン(ヒト血清アルブミンなど)(から本質的になる様々な実施形態において)含むナノ粒子を含む。水溶性が乏しい薬物(タキサンなど)のナノ粒子は、例えば、それらの各々が参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第5,916,596号;同第6,506,405号;同第6,749,868号;および同第6,537,579号において開示され、また、米国特許出願公開第2005/0004002号、同第2006/0263434号および同第2007/0082838号;PCT特許出願第WO08/137148号においても開示されている。
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン:パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン(卵黄)ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(distearyolphosphatidylcholine)(DSPC)、水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
本発明はまた、本明細書に記載される方法のうちのいずれかで使用するためのキット、医薬、組成物、および単位剤形も提供する。
この実施例は、筋層非浸潤性膀胱がんの処置において嚢内投与された場合の、Nab−パクリタキセルの活性を実証する。
包含基準は、標準的な膀胱内療法(BCG、マイトマイシンC、またはインターフェロンなどを含む)のうちの少なくとも1つの以前のレジメンに応答しなかった、再発性高悪性度(HG)Ta、T1、およびTisの移行上皮がんを包含した。患者は、医療上の共存症または膀胱切除術の拒絶のために、手術不能である。
0.9%の塩化ナトリウム中に5mg/mlで再構成されたNab−パクリタキセルを、貯留時間を2時間とする滅菌カテーテル法を介して、毎週1回6週間にわたり、嚢内投与した。開始用量は150mgとし、100ml当たり500mgの最大送達可能用量(MDD)を達成するまで、用量漸増モデルを用いた。排尿の2時間後に、高圧液体クロマトグラフィーによりNab−パクリタキセルの血清レベルをモニタリングした。
主要なエンドポイントは、用量制限毒性(NCIの一般毒性基準のグレード3および4の毒性)およびMDDとし、二次的なエンドポイントは、応答率とした。効能を、生検を伴う膀胱鏡検査(cytoscopy)、細胞診、およびCT造影により評価した。毒性は、NCICTC 3.0にしたがって等級に分けた。全身用量制限毒性(systemic dose−limiting toxicity)(DLT)は、グレード2、3、4の全身毒性として定義した。限局性DLTは、グレード3および4の血尿、排尿障害、尿閉、尿意頻数/尿意切迫、または膀胱けいれんとして定義した。追跡評価は、最初の点滴注入から12週間において、膀胱鏡検査、生検、および尿細胞診により実施した。
この実験は、転移性疾患のための、第一選択のシスプラチンベースの処置に応答しなかった転移性尿路上皮がんを伴う患者におけるNab−パクリタキセルの効果を実証する。
年齢≧18歳
ECOG全身状態≦2
局所進行疾患または転移性疾患
組織学的に判明している移行上皮がん(TCCを主要な構成要素とする場合は、混合の組織学的解析も許容される)
転移性/再発性疾患に対して、白金(少なくとも1サイクル)を含め、1つの化学療法剤を以前に受けていなければならない
患者が最後の投与から12カ月間以内に進行した場合は、新補助化学療法または付加化学療法を第一選択と考える
転移性疾患に対して、タキサン類が以前に施されていない
最後の投与から>12カ月間経過している場合は、付加療法の状況または新補助療法の状況における以前のタキサン類が許容される。
転移性疾患に対して、タキサンが以前に施された(または新補助療法または付加療法でのタキサン類を施してから≦12カ月)
NCI−CTC基準によって、既存の末梢性神経障害≧1
妊娠している女性または授乳中の女性
管理されていない脳または軟膜への転移(公知の病変およびその適応症に対する薬物(例えば、ステロイド類)の両方が安定である場合、処置された脳は許容される)
重篤な疾病または併存疾病
クラスII〜IVのうっ血性心不全の病歴
皮膚の基底細胞がん、または頸部の上皮内がん(carcinoma in situ)、または偶発性前立腺がん(T1a、グリーソン(Gleason)<7、PSA<10ng/ml)、または登録前<5年間の他の任意の腫瘍を除く他の悪性疾患
<30日前の治験療法または放射線療法
十分な避妊を使用していない患者。
3週間ごとに30分間にわたり、静脈内での260〜300mg/m2のNab−パクリタキセル(Abraxane(登録商標))。サイクル数の最大数なく、疾患の進行、耐容できない毒性、および/または自発的な離脱まで、患者を処置することが可能である。前投薬(premedication)は必要とされなかった。
ベースラインにおいて、かつ各サイクルの前に、臨床評価、CBC、および生化学を実施し、2サイクルごとに、胸部、腹部、および骨盤についてのCTスキャンを繰り返した。
主要エンドポイントは、RECISTにより定義される客観的応答であった。応答する患者は、応答について記録がなされた少なくとも1カ月間後に、確認のためのCTスキャンを受けた。二次的なエンドポイントは、応答の持続期間、疾患管理率(安定な疾患≧16週間、PR、またはCR)、PFS、全生存、安全性、および耐容性であった。
応答率が>20%である場合、Nab−パクリタキセルは、さらなる研究に値する。
2段階デザイン
段階1:21pts。>1が応答すれば、段階2へと進む
段階2:さらに20ptsを増やす
離脱率を10〜15%と仮定すると、全体の増分(accrual)は48〜50ptsである。
表5は、患者の人口学的統計を示す。
表6は、Nab−パクリタキセルで処置された患者の予備応答を示す。
この多施設第II相研究では、白金不応性転移性UCを伴う患者において、単剤としてのNab−パクリタキセルの効能および耐容性を評価した。
この二段階試験には、第一選択の白金ベースの化学療法以後に進行した、測定可能なUCを伴う患者を登録した。進行まで、ABI−007を、3週間ごとに1回静脈内の260mg/m2で与えた。1サイクルごとに臨床評価、CBC、および血液化学を実施し、2サイクルごとに病期再分類(restaging)のためのCTスキャンを行った。
以下のベースラインの特徴に従い、48例の患者を登録した:男性:女性 40:8、年齢のメジアン 68歳、ECOG全身状態 0:1:2、15:24:8。5.5サイクルのメジアン/ptで、248サイクルを送達したところ、17/48pts(35%)が、用量の低減を必要とした。最も高頻度の有害事象(AE)は、脱毛(12%)、疲労(12%)、疼痛(12%)、神経障害(9%)、および悪心(4%)であった。最も高頻度のグレード3+のAEは、疼痛(45%)、高血圧(14%)、疲労(8%)、関節のこわばり(5%)、神経障害(4%)、および脱力感(4%)であった。
この研究の主要目的は、第二選択療法のUC患者におけるNab−パクリタキセルについて、腫瘍応答率(ORR)を用いて効能を評価することであった。副次目的は、疾患管理率(DCR)、無進行生存(PFS)、全生存(OS)、ならびに安全性および耐容性を評価することであった。
この二段階試験には、第一選択の白金ベースの化学療法以後に進行した、全身状態0〜2の、測定可能な疾患を有する患者を登録した。進行、耐容できない毒性、または自発的な離脱が見られるまで、Nab−パクリタキセルを、3週間ごとに1回、静脈内の260mg/m2で与えた。3週間ごとに身体検査および血液検査を実施し、2サイクルごとに胸部/腹部/骨盤についてのCTスキャンを実施した。
組織学的に判明している尿路のTCC
測定可能な遠位または切除不能な局所疾患
白金ベースの化学療法から≦1年での進行
全身状態0〜2
腎機能(GFR>40ml/分)
タキサン未処置。
48例の患者を登録し、これらの患者の主要なベースラインの特徴および処置への曝露について、表7Aおよび7Bにまとめる。図1は、45例の患者における腫瘍サイズの変化百分率を示す。15例の患者(32%)により部分応答(PR)が達成され、10例の患者(21%)において安定な疾患(SD)が観察され、25例の患者(53%)の疾患管理率(DCR=PR+SD)が得られた。22例の患者(47%)は疾患の進行を有し、1例の患者は評価不能であった(表8)。
まとめると、Nab−パクリタキセルは、良好に耐容され、第二選択療法のUCで最高の単剤応答率を示した。この研究では、ORRが32%であり、DCRは53%であった。無進行生存は6カ月間であり、全生存は10.8カ月間であった。主要な毒性は、疲労、疼痛、および神経障害であった。さらにPS状態、ヘモグロビンレベル、最終の化学療法からの時間、および疾患管理を達成する能力が、全生存についての重要な予後診断マーカーとして見出された。
膀胱の局所進行癌腫を伴う患者において、ABI−007、カルボプラチン、およびゲムシタビンの組合せ療法について調べた。研究の主要エンドポイントは、膀胱切除術時においてpCRを伴う患者の割合であった。
適格性の患者は、ECOG PS 0〜1のT2〜4、N0、M0またはT任意、N1〜3、M0の膀胱がんを有し、十分な骨髄機能(顆粒球カウント>1,500個/mm3、血小板>100,000個/mm3、およびヘモグロビン>9.0g/dl)、十分な肝機能(トランスアミナーゼ<2.5×正常上限値、アルカリホスファターゼ<2.5×正常上限値、およびビリルビン<1.5mg/dl)、および十分な腎機能(血清クレアチニン<2.0mg/dlおよび/またはクレアチニンクリアランス>40ml/分)を有した。1日目に260mg/m2の静脈内ABI−007およびカルボプラチン(目標の曲線下面積=5)で患者を処置し、1日目および8日目に800mg/m2のゲムシタビンで処置したのに続き、3サイクルの療法の後、根治的膀胱切除術を行った。
現在のところ、27例の患者が登録されている。臨床病期分類により、20例の患者がT2の疾患を有し、5例がT3の疾患を有し、2例がT4の疾患を有し、2例がリンパ節肥大(nodal enlargement)を示した。全ての患者が毒性について評価可能であり、22例の患者が応答について評価可能であった。3例の患者が、投与スケジュールの変化のために応答についての評価から除外され、1例の患者が、膀胱切除術を拒絶したために除外され、1例の患者が、研究からの離脱のために除外された。25/27の患者は全3サイクル(全78サイクル)を受け、26サイクルでは、毒性のために用量を低減した。全ての患者が、グレード3〜4の好中球減少症を示し、17例の患者はフィルグラスチムを受容したが、発熱性好中球減少症を示したのは2例に過ぎなかった。膀胱切除術時において、6例の患者がpCRを有し、さらに5例が、残存上皮内がん(CIS)を有し、1例が、T1の疾患を有した。評価可能な患者のうちの54%は、膀胱切除術時において、筋層浸潤性疾患を有さなかった。
新補助療法のACGは、膀胱がんにおいて有効であり、約30%のpCR率を伴い、ほぼ同数の患者がCISを伴ったが、浸潤性の残存疾患は見られなかった。骨髄毒性は著明であるが、管理可能である。
ミニマックスの2段階増分デザインによるこのオープンラベル研究の主要目的は、筋層浸潤性尿路上皮がんを伴う患者における3サイクルの新補助療法のACG後における、病理学的完全応答(pCR)率を推定することであった。
T2〜4、N0、M0、またはT任意、N1〜3、M0の膀胱がん
ECOG PS 0〜1
血液学:顆粒球カウント≧1,500個/mm3、血小板カウント≧100,000個/mm3、およびヘモグロビン≧9.0g/dl
肝臓:ASTおよびALT≦2.5×ULN、alk phos ≦2.5×ULN、およびビリルビン≦1.5mg/dl
腎臓:クレアチニン≦2.0mg/dlおよび/またはクレアチニンクリアランス≧40ml/分 。
1日目に30分間にわたる静脈内注入として与えられる260mg/m2のABI−007、および15分間にわたる静脈内注入として与えられるカルボプラチン(目標の曲線下面積=5)で患者を処置し、1日目および8日目に30分間にわたる静脈内注入として与えられる800mg/m2のゲムシタビンで処置した。
現在のところ、27例の患者が登録されているが、患者のベースラインにおける特徴を表11にまとめる。25/27の患者は、全3サイクルの療法(全78サイクル)を受容し、26サイクルでは、用量を低減した。全ての患者が、グレード3〜4の好中球減少症を有し、17例の患者はGCSF(フィルグラスチム(filgrastin))を受容した。2例の患者が、発熱性好中球減少症のエピソードを有した。他の一般的な毒性は、脱毛(27例)および神経障害(5例)であった。6例の患者が病理学的完全応答を示し(評価可能患者のうちの27%)、5例の患者が、残存上皮内がん(CIS)を有し、1例の患者が、pT1を有した。11/22(50%)の患者は、筋層浸潤性疾患を有さなかった。
ACGは、最も一般的な毒性として一過性好中球減少症を伴って、良好に耐容された。現在のところ、評価可能な患者のうちの27%において、病理学的完全応答が観察された。患者のうちの50%では、残存筋層浸潤性疾患が見出されなかった。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、上記個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
(項目2)
上記膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記膀胱がんが、BCG、マイトマイシンC、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である、項目1から2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
上記ナノ粒子組成物を、嚢内投与する、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
上記ナノ粒子組成物を、約150mg〜約500mgの用量で投与する、項目4に記載の方法。
(項目6)
上記ナノ粒子組成物を、週1回投与する、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
上記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記白金不応性膀胱がんが、転移性膀胱がんである、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、項目7または8に記載の方法。
(項目10)
上記ナノ粒子組成物を、約260mg/m2〜約300mg/m2の用量で投与する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記ナノ粒子組成物を、3週間ごとに1回投与する、項目9または10に記載の方法。
(項目12)
個体における膀胱がんを処置する方法であって、上記個体に、(a)タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、(b)有効量の白金ベースの薬剤と、(c)有効量の代謝拮抗薬とを共時投与するステップを含む方法。
(項目13)
上記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記がんが、局所進行膀胱がんである、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
上記がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、項目12から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
上記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、項目12から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
上記ナノ粒子組成物を、約260〜300mg/m2で投与する、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、項目12から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
上記代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、項目12から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
上記カルボプラチンを、約5のAUCで静脈内投与する、項目18に記載の方法。
(項目21)
ゲムシタビンを、約800mg/m2で静脈内投与する、項目19に記載の方法。
(項目22)
上記タキサンが、パクリタキセルである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
上記組成物中の上記ナノ粒子の平均直径が、約200nm以下である、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
上記組成物中の上記ナノ粒子の平均直径が、約200nm未満である、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記ナノ粒子中の上記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
上記膀胱がんが、尿路上皮がんである、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
上記膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
Claims (27)
- 膀胱がんの処置を必要とする個体における膀胱がんを処置する方法であって、前記個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記膀胱がんが、BCG、マイトマイシンC、またはインターフェロンによる処置に対して不応性である、請求項1から2のいずれかに記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、嚢内投与する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、約150mg〜約500mgの用量で投与する、請求項4に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、週1回投与する、請求項4または5に記載の方法。
- 前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記白金不応性膀胱がんが、転移性膀胱がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、請求項7または8に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、約260mg/m2〜約300mg/m2の用量で投与する、請求項9に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、3週間ごとに1回投与する、請求項9または10に記載の方法。
- 個体における膀胱がんを処置する方法であって、前記個体に、(a)タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、(b)有効量の白金ベースの薬剤と、(c)有効量の代謝拮抗薬とを共時投与するステップを含む方法。
- 前記膀胱がんが、白金不応性膀胱がんである、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが、局所進行膀胱がんである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、静脈内投与する、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物を、約260〜300mg/m2で投与する、請求項16に記載の方法。
- 前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、請求項12から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カルボプラチンを、約5のAUCで静脈内投与する、請求項18に記載の方法。
- ゲムシタビンを、約800mg/m2で静脈内投与する、請求項19に記載の方法。
- 前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約200nm以下である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約200nm未満である、請求項23に記載の方法。
- 前記ナノ粒子中の前記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膀胱がんが、尿路上皮がんである、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膀胱がんが、高悪性度の膀胱がんである、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
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