ES2862340T3 - Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** que puede estar en forma de base o en forma de un hidrato o un solvato, en combinación con prednisona o prednisolona, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que previamente se han tratado con un régimen a base de docetaxel y tienen un cáncer de próstata que ha progresado durante o después de dicho tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
La presente invención se refiere a un nuevo uso antitumoral de cabazitaxel en el tratamiento del cáncer de próstata, que puede ser metastásico, especialmente en pacientes que no siguen un tratamiento a base de taxano. En particular, la presente invención describe el uso de cabazitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que se han tratado previamente con un régimen a base de docetaxel, una necesidad médica no satisfecha.
[Problema técnico]
El cáncer de próstata afecta a una gran proporción de la población masculina en todo el mundo: 680.000 casos en todo el mundo en 2002; se prevé que habrá 900.000 nuevos casos por año hasta 2010 (CA Cáncer J. Clin., 2005, 55, 74-108). Es el cáncer que se produce con más frecuencia en los hombres después del cáncer de pulmón.
El cáncer de próstata se trata generalmente al principio eliminando las hormonas androgénicas, es decir, mediante escisión quirúrgica de los testículos The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J. Clin., May 2002; 52: 154-179, o mediante tratamiento de radioterapia External beam radiation therapy for prostate cancer Ca Cancer J. Clin., Nov. 2000; 50: 349-375. Los tratamientos con antiandrógenos o manipulaciones hormonales están asociados con respuestas de corta duración y sin ninguna mejora del tiempo de supervivencia.
El uso de la quimioterapia citotóxica no es un tratamiento rutinario, aunque se ha establecido su papel en el alivio de los síntomas y la reducción de los niveles de PSA (antígeno específico de la próstata). Ninguna monoterapia ha obtenido un grado de respuesta mayor del 30 %; se han probado combinaciones con un efecto en los niveles de PSA. No se observó efecto sobre el tiempo de supervivencia y, es más, la toxicidad de estos tratamientos, particularmente en los pacientes de mayor edad, es problemática ya que, además de su tumor, generalmente padecen problemas de salud relacionados y tienen una reserva limitada de médula ósea.
Hasta hace poco, las quimioterapias usadas se limitaban a ciclofosfamida, antraciclinas (doxorrubicina o mitoxantrona) y estramustina, y los efectos de estos tratamientos eran relativamente mediocres. Se observaron efectos paliativos en pacientes tras la administración de corticoides solos o de mitoxantrona con prednisona o hidrocortisona. Después de los ensayos de Fase II, se reconoció la combinación de mitoxantrona con corticoides como el tratamiento de referencia para el cáncer de próstata resistente a hormonas. Más recientemente, los tratamientos con docetaxel en combinación con estramustina o prednisona han hecho posible tratar cánceres que son resistentes a la deprivación hormonal Advances in Prostate Cancer Chemotherapy: A New Era Begins CA Cancer J. Clin., Sep. 2005; 55: 300-318, la supervivencia aumentó en 2,4 meses.
Generalmente se acepta que las respuestas en los cánceres de próstata avanzados son difíciles de evaluar debido a la heterogeneidad de la enfermedad y a la falta de consenso en cuanto al criterio de respuesta del tratamiento. Muchos pacientes con cáncer de próstata metastásico no tienen una enfermedad medible, pero tienen síntomas dominados por las metástasis óseas. Se ha observado que la medición del nivel de PSA es un medio de evaluación de candidatos nuevos y también cuando es posible la medición del tumor, la medición de los tumores óseos, la calidad de vida y la medición del dolor.
Adicionalmente, el cáncer puede volverse resistente a los agentes usados, en particular a los taxanos, lo que limita las posibles opciones de tratamiento. Se han descrito varios mecanismos de resistencia a taxanos (expresión de la glicoproteína-P P-gp, gen mdr-1, metabolismo modificado de taxano, mutación del gen de la tubulina, etc.): véase Drug Resistance Updates 2001, 4(1), 3-8; J. Clin. Onc. 1999, 17(3), 1061-1070.
El problema técnico que la invención pretende resolver es el de proporcionar una opción terapéutica nueva para tratar el cáncer de próstata, especialmente en pacientes que no siguen un tratamiento a base de taxano, tales como pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que se han tratado previamente con un régimen a base de docetaxel (comercializado con el nombre comercial Taxotere®), una necesidad médica no satisfecha.
Se conocen cuatro ensayos clínicos sobre cabazitaxel desde abril de 2006. Tres ensayos de monoterapia han hecho posible determinar la dosis máxima tolerada y las toxicidades en las dosis límite: estos ensayos se realizaron en tumores de mama, sarcoma y próstata. Se usaron dosis de 10-30 mg/m2 cada tres horas. Se realizó un ensayo de fase II en pacientes con cáncer de mama, que habían recibido previamente taxanos y antraciclinas como tratamiento adyuvante (es decir después de una cirugía) o como un tratamiento de primera línea. Los niveles de respuesta eran de 14,6 % como adyuvante y 9,5 % como tratamiento de segunda línea.
MITA ET AL ("Phase I and Pharmacokinetic Study of XRP6258 (RPR 116258A), a Novel Taxane, Administered as a 1-Hour Infusion Every 3 Weeks in Patients with Advanced Solid Tumors", CLINICAL CANCER RESEARCH, 15(2),723-730) describe la administración a pacientes con tumores sólidos avanzados, en general. Entre los 25 pacientes que se analizaron, 8 seguían padeciendo un tumor de próstata. En dos pacientes con carcinoma de próstata metastásico se alcanzaron respuestas parciales.
TANNOCK ET AL ("Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advance prostate cancer" THE NEW ENGLAND j Ou RNAL OF MEDICINE, vol. 351, no. 15, 7 October 2004) divulga la administración combinada de docetaxel y prednisona en pacientes que padecen cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas y cuyo objetivo es comparar esta combinación con mitoxantrona más prednisona.
[Breve descripción de la invención]
La invención se refiere a un uso terapéutico farmacéutico antitumoral nuevo que comprende cabazitaxel de fórmula
Figure imgf000003_0001
Específicamente, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula mostrada anteriormente que puede estar en forma de base o en forma de un hidrato o un solvato; en combinación con prednisona o prednisolona; para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que previamente se han tratado con un régimen a base de docetaxel y tienen un cáncer de próstata que ha progresado durante o después de dicho tratamiento.
Este agente antitumoral puede estar en la forma de una base anhidra, un hidrato o un solvato, destinado al tratamiento del cáncer de próstata, para el tratamiento de pacientes que no siguen un tratamiento a base de taxano, que son, en el contexto de la invención, pacientes que han sido tratados previamente con un régimen a base de docetaxel. Este compuesto se administra preferentemente a un paciente con enfermedad metastásica avanzada. El compuesto se administra a un paciente con cáncer de próstata resistente a la castración. El cabazitaxel se administra preferentemente en combinación con un corticoide elegido entre prednisona y prednisolona. Este corticoide se administra preferentemente a una dosis diaria de 10 mg por vía oral.
En algunos aspectos de la invención, cabazitaxel se administra en combinación con prednisona para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas que han sido previamente tratados con un régimen a base de docetaxel.
En algunos aspectos de la invención, cabazitaxel se administra a una dosis (definida para cada administración) de entre 20 y 25 mg/m2. Cabazitaxel puede estar en forma de un solvato de acetona. Más particularmente, el solvato de acetona de cabazitaxel contiene entre 5 % y 8 % y preferentemente entre 5 % y 7 % en peso de acetona.
En algunos aspectos de la invención, cabazitaxel se puede administrar mediante perfusión intravenosa a una dosis de entre 15 y 25 mg/m2, repitiéndose este ciclo de administración del agente antitumoral con un intervalo de 3 semanas entre cada administración de cabazitaxel, intervalo que puede prolongarse de 1 a 2 semanas dependiendo de la tolerancia a la administración anterior de cabazitaxel.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de cabazitaxel produce al menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en aumento de la supervivencia general, respuesta parcial, reducción del tamaño tumoral, reducción de las metástasis, remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable, o respuesta completa.
También se describe una composición farmacéutica que trata pacientes con cáncer de próstata que comprende una cantidad segura y eficaz de cabazitaxel.
También se describen envases y artículos manufacturados.
[Breve descripción de los dibujos]
La Figura 1 muestra las curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia global en un estudio de cabazitaxel.
La Figura 2 muestra las curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión en un estudio de cabazitaxel. La Figura 3 muestra un análisis por intención de tratar de la supervivencia global en subgrupos de pacientes definidos por las características basales. Los cocientes de riesgo <1 favorecen al grupo de cabazitaxel, mientras que los de > 1 favorecen al grupo de mitoxantrona. IC hace referencia a intervalos de confianza.
La Figura 4 representa gráficamente el porcentaje de pacientes con cambios en el estado funcional del ECOG desde el basal durante el tratamiento (población de seguridad).
La Figura 5 representa gráficamente el porcentaje de pacientes con cambios desde el basal en la puntuación de intensidad del dolor actual durante el tratamiento (ITT).
La Figura 6 presenta gráficamente la media del área bajo la curva para las puntuaciones de PPI y uso de analgésicos por ciclo de tratamiento.
La Figura 7 presenta gráficamente la media del AUC de la puntuación del uso de analgésicos.
[Descripción de la invención]
Definiciones
• Cantidad eficaz, tal como se usa en el presente documento, significa una cantidad de un compuesto farmacéutico, tal como cabacitaxel, que produce un efecto sobre el cáncer que se va a tratar.
• Clínicamente probado, tal como se usa en el presente documento, significa resultados de eficacia clínica que son suficientes para cumplir con los estándares aprobados de la FDA.
• Cáncer de próstata resistente a la castración, tal como se usa en el presente documento, es sinónimo de cáncer de próstata resistente a hormonas.
• "Paciente", tal como se usa en el presente documento, incluye tanto seres humanos como animales. En una realización, un paciente es un ser humano.
La invención es tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Cabazitaxel pertenece a la familia de los taxoides y tiene la fórmula:
Figure imgf000004_0001
La denominación química de cabazitaxel es 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1p-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11 -taxen-13a-il (2R,3S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato. Otro denominación de cabazitaxel es (2a,5p,7p,10p,13a)-4-acetoxi-13-({(2R,3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoil}oxi)-1-hidroxi-7,10-dimetoxi-9-oxo-5,20-epoxitax-11-en-2-il benzoato.
Este compuesto y un método de preparación del mismo se describe en los documentos WO 96/30355, EP 0817779 B1 y US 5847 l7o. Cabazitaxel se puede administrar en forma de base (véase la fórmula anterior), o en forma de un hidrato. También puede ser un solvato, es decir, un complejo molecular caracterizado por la incorporación del disolvente de cristalización en el cristal de la molécula del principio activo (véase a este respecto la página 1276 de J. Pharm. Sci. 1975, 64(8), 1269-1288). En particular, puede ser un solvato de acetona, y, más particularmente, puede ser el solvato descrito en el documento WO 2005/02846. Puede ser un solvato de acetona de cabazitaxel que contiene entre 5 % y 8 % y preferentemente entre 5 % y 7 % en peso de acetona (% significa contenido de acetona/contenido de acetona cabazitaxel x 100). Un valor promedio del contenido de acetona es 7 %, que representa aproximadamente la estequiometría de la acetona, que es 6,5 % para un solvato que contiene una molécula de acetona. El procedimiento descrito a continuación permite la preparación de un solvato de acetona de cabazitaxel:
se añaden 940 ml de agua purificada a 20±5 °C (temperatura ambiente) a una solución de 207 g de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,20-epoxi-1p-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-il (2R,3S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato a aproximadamente 92 % en peso en aproximadamente 2 litros de acetona, seguido de siembra con una suspensión de 2 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1p-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-il (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato aislado de acetona/agua en una mezcla de 20 ml de agua y 20 ml de acetona. La mezcla resultante se agita durante aproximadamente 10 a 22 horas y se añaden 1,5 litros de agua purificada durante 4 a 5 horas. Esta mezcla se agita durante 60 a 90 minutos y a continuación la suspensión se filtra a presión reducida. La torta se lava sobre el filtro con una solución preparada a partir de 450 ml de acetona y 550 ml de agua purificada, y a continuación se seca en un horno a 55 °C a presión reducida (0,7 kPa) durante 4 horas. Se obtienen 197 g of 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-il (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato acetona que contiene 0,1 % de agua y 7,2 % de acetona (cantidad teórica: 6,5 % para un solvato estequiométrico).
Cabazitaxel puede administrarse por vía parenteral, tal como la administración intravenosa. Una forma galénica de cabazitaxel adecuada para la administración por perfusión intravenosa es aquella en la que el cabazitaxel se disuelve en agua en presencia de excipientes seleccionados entre tensioactivos, codisolventes, glucosa o cloruro de sodio, etc. Por ejemplo, se puede preparar una forma galénica de cabazitaxel diluyendo una solución premezclada de cabazitaxel contenida en un vial estéril (80 mg de cabazitaxel 2 ml de disolvente polisorbato 80) con un vial estéril que contiene una solución de 6 ml de agua y etanol (13 % en peso de etanol al 95 %) para obtener 8 ml de una solución lista para volver a diluir en una bolsa de perfusión. La concentración de cabazitaxel en esta solución lista para volver a diluir es de aproximadamente 10 mg/ml. A continuación, se prepara la perfusión inyectando la cantidad adecuada de esta solución lista para volver a diluir en la bolsa de perfusión que contiene agua y glucosa (aproximadamente 5 %) o cloruro de sodio (aproximadamente 0,9 %).
Cabazitaxel puede administrarse en combinación con un corticoide, el cual es prednisona o prednisolona, como dos preparaciones farmacéuticas distintas.
La combinación se administra de forma repetida de acuerdo con un protocolo que depende del paciente que se vaya a tratar (edad, peso, historial de tratamientos, etc.), la cual puede ser determinada por un médico experto. En un aspecto de la invención, cabazitaxel se administra mediante perfusión al paciente de acuerdo con un programa intermitente con un intervalo entre cada administración de 3 semanas, que puede prolongarse de 1 a 2 semanas dependiendo de la tolerancia a la administración anterior. La mediana del número de ciclos es 6. La prednisona o prednisolona se pueden administrar diariamente, por ejemplo en forma de una toma de dosis por día, durante toda la duración del tratamiento. En la sección "Ejemplos" se dan ejemplos de dosis para los dos agentes antitumorales. La dosis actualmente recomendada es de 25 mg/m2 de cabazitaxel administrado en forma de perfusión durante una hora y 10 mg por día de prednisona o prednisolona administrada por vía oral.
El paciente que se vaya a tratar tiene cáncer de próstata que es resistente a terapia hormonal (es decir, resistente a las hormonas) y ha sido tratado previamente con docetaxel. El paciente tiene cáncer de próstata que progresó durante o después del tratamiento con docetaxel. En algunos aspectos, el paciente fue tratado previamente con una dosis acumulada de al menos 225 mg/m2 de docetaxel. En un aspecto particular, el paciente mostró progresión de su enfermedad en los seis meses posteriores a la terapia hormonal o durante el tratamiento con docetaxel o después del tratamiento con docetaxel. En otro aspecto particular, el paciente mostró progresión de su enfermedad en los tres meses posteriores a la terapia hormonal o después del tratamiento con docetaxel.
En algunos aspectos de la invención, el paciente que se vaya a tratar tiene un tumor medible y puede mostrar progresión de la enfermedad por una lesión metastásica de las vísceras o de un tejido blando de al menos 1 cm determinada por resonancia magnética o por tomografía axial (TC).
En algunos aspectos de la invención, el paciente que se vaya a tratar tiene un tumor no medible y puede mostrar un aumento del nivel de PSA en tres mediciones en un intervalo de 1 semana o la aparición de nuevas lesiones.
En algunos aspectos de la invención, el paciente que se vaya a tratar ha sufrido una castración por orquidectomía o con agonistas de LHRH, eliminación de los andrógenos o monoterapia con estramustina.
En un aspecto preferente, la esperanza de vida del paciente que se vaya a tratar debería ser al menos 2 meses.
En algunos aspectos, el tratamiento no incluye pacientes que hayan recibido previamente mitoxantrona, o que hayan recibido menos de 225 mg/m2 de docetaxel, o que se hayan sometido a radioterapia que haya eliminado más del 40 % de la médula, que hayan recibido una tratamiento dentro de las 4 semanas anteriores a la prueba, que tengan neuropatía o estomatitis, con afectación del cerebro o las meninges, que hayan mostrado hipersensibilidad grave al polisorbato o a la prednisona, cuyo análisis de sangre muestre una disminución apreciable de neutrófilos, hemoglobina o plaquetas, un aumento de bilirrubina y/o enzimas hepáticas y creatinina, o que tengan problemas cardíacos o una infección que requiera antibióticos.
Un aspecto de la invención comprende aumentar la supervivencia de un paciente con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas, que comprende administrar una cantidad eficaz clínicamente probada de cabazitaxel al paciente en combinación con prednisona o prednisolona. El paciente ha sido tratado previamente con un régimen que contiene docetaxel.
Cabazitaxel se puede administrar en combinación con un medicamento para prevenir o controlar las náuseas y los vómitos o para prevenir o controlar la hipersensibilidad al tratamiento con cabazitaxel. Preferentemente, un paciente se medica previamente con la medicación, por ejemplo, al menos 30 minutos antes de administrar cada dosis de cabazitaxel.
Un aspecto que se describe es reducir el riesgo de una reacción de hipersensibilidad grave en un paciente con cáncer de próstata que está siendo tratado con cabazitaxel, que comprende administrar al paciente un medicamento para prevenir la hipersensibilidad antes de la administración de cabazitaxel.
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves al cabazitaxel y pueden incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusiones. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad pocos minutos después del inicio de la perfusión de cabazitaxel, por lo que se debe disponer de instalaciones y equipos para el tratamiento de la hipotensión y el broncoespasmo. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, la perfusión de cabazitaxel debe suspenderse inmediatamente y administrarse la terapia adecuada. Los ejemplos de medicamentos que pueden usarse para prevenir la hipersensibilidad al tratamiento con cabazitaxel incluyen antihistamínicos, tales como dexclorofeniramina (por ejemplo 5 mg) y difenhidramina (por ejemplo 25 mg) o antihistamínicos equivalentes; y corticosteroides, tales como dexametasona (por ejemplo, 8 mg) o un esteroide equivalente.
No obstante, cabazitaxel no debe administrarse y puede estar contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cabazitaxel. Dependiendo de la formulación administrada, cabazitaxel también puede estar contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otros fármacos formulados con polisorbato 80.
Un aspecto que se describe es un artículo manufacturado que comprende:
a) un material de envasado;
b) cabazitaxel, y
c) un texto o prospecto contenido en el material de envasado que indique que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves.
Pueden producirse síntomas gastrointestinales, tales como, por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea, con el tratamiento con cabazitaxel. Se ha descrito mortalidad relacionada con la diarrea y el desequilibrio electrolítico. Por lo tanto, los pacientes también pueden ser rehidratados y tratados con medicamentos antidiarreicos o antieméticos según sea necesario. Puede ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis si los pacientes experimentan diarrea de grado > 3.
En consecuencia, los usos de la invención incluyen administrar una medicación para prevenir la hipersensibilidad o una medicación para prevenir o controlar las náuseas y los vómitos en combinación con cabazitaxel.
Ejemplos de medicamentos que pueden usarse para prevenir o controlar las náuseas y los vómitos incluyen antagonistas de la histamina H2 y antieméticos, tales como ondansetrón, granisetrón y dolesetrón.
Un posible efecto secundario del tratamiento con cabazitaxel es la neutropenia, que se caracteriza por un número reducido de neutrófilos. Desafortunadamente, se han descrito muertes por neutropenia. Por lo tanto, deben obtenerse o realizarse hemogramas frecuentes para controlar la neutropenia. Si se produce neutropenia, el tratamiento con cabazitaxel puede interrumpirse y reiniciarse cuando el recuento de neutrófilos se recupere a un nivel >1.500 /mm3. No se debe administrar cabazitaxel a un paciente con un recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3.
También se describe tratar el cáncer de próstata con cabazitaxel que comprende administrar cabazitaxel al paciente, controlar los recuentos sanguíneos del paciente y medir los niveles de neutrófilos. En un aspecto, el tratamiento comprende además interrumpir el tratamiento con cabazitaxel si se produce neutropenia y, opcionalmente, reiniciar el tratamiento con cabazitaxel cuando los recuentos de neutrófilos se recuperen a un nivel de >1.500 /mm3 En un aspecto, el control comprende tomar una muestra de sangre del paciente.
La determinación de los recuentos de neutrófilos puede realizarse de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Un aspecto que se describe es reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia que comprende administrar cabazitaxel en combinación con un agente útil para tratar la neutropenia. Dicho agente de tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de los neutrófilos tales como el factor de estimulación de colonias de granulocitos humanos, (G-CSF). En un aspecto particular de la invención, la neutropenia es neutropenia complicada. La neutropenia complicada incluye neutropenia febril, neutropenia prolongada, o infección neutropénica. En una realización preferida, el agente de tratamiento de la neutropenia se administra antes de la administración de cabazitaxel.
Un aspecto que se describe es reducir el riesgo de complicaciones de la neutropenia en un paciente con cáncer de próstata que está siendo tratado con cabazitaxel, que comprende controlar los recuentos sanguíneos del paciente a intervalos regulares durante el tratamiento del paciente con cabazitaxel; reducir la dosis de cabazitaxel si el paciente experimenta neutropenia febril o neutropenia prolongada; interrumpir el tratamiento con cabazitaxel si el recuento de neutrófilos del paciente es < 1.500 células/mm3; y, opcionalmente, reiniciar el tratamiento con cabazitaxel cuando el recuento de neutrófilos del paciente se recupere a un nivel > 1.500 células/mm3.
En un aspecto particular, se debe considerar la profilaxis primaria con G-CSF en pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad> 65 años, estado funcional malo, episodios previos de neutropenia febril, puertos de radiación previos extensos, estado nutricional deficiente u otras comorbilidades graves) que los predisponen a un aumento de las complicaciones de la neutropenia prolongada. Se debe considerar el uso terapéutico de G-CSF y la profilaxis secundaria en todos los pacientes que se considere que tienen un mayor riesgo de complicaciones por neutropenia.
En otro aspecto, el control del hemograma completo se realiza semanalmente durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo de tratamiento a partir de entonces de modo que la dosis pueda ajustarse, si es necesario. Por lo tanto, otro aspecto para reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia comprende controlar los recuentos sanguíneos del paciente y ajustar la dosis de cabazitaxel. En el Ejemplo 2 se describe un ejemplo de modificación de la dosis.
Un aspecto que se describe es un artículo manufacturado que comprende:
a) un material de envasado;
b) cabazitaxel, y
c) un texto o prospecto contenido en el material de envasado que indique que no se debe administrar cabazitaxel a pacientes con recuentos de neutrófilos de <1.500 células/mm3.
Los casos de insuficiencia renal deben identificarse y tratarse de forma agresiva, de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la materia. La insuficiencia renal puede estar asociada con sepsis, deshidratación o uropatía obstructiva. Adicionalmente, la función hepática alterada (por ejemplo, bilirrubina total > LSN o AST y/o ALT > 1,5 x LSN) puede aumentar las concentraciones de cabazitaxel y no se debe administrar cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática.
Cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.
La prednisona o prednisolona administrada a 10 mg al día no afecta a la farmacocinética de cabazitaxel.
Cabazitaxel se metaboliza fundamentalmente a través de CYP3A. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) puede aumentar las concentraciones de cabazitaxel. Por tanto, debe evitarse la coadministración de cabazitaxel con inhibidores potentes del CYP3A. Se debe tener precaución con el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A. Un aspecto que se describe es un método para tratar a un paciente para el cáncer de próstata que comprende determinar si el paciente está recibiendo tratamiento con un inhibidor del CYP3A, interrumpir el tratamiento con un inhibidor del CYP3a y a continuación administrar cabazitaxel al paciente.
La administración concomitante de un inductor potente del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) puede disminuir las concentraciones de cabazitaxel. debe evitarse la coadministración de cabazitaxel con inductores potentes del CYP3A. Por lo tanto, un aspecto de la invención es un método para tratar a un paciente por cáncer de próstata que comprende determinar si el paciente está recibiendo tratamiento con un inductor del CYp3A, interrumpir el tratamiento con un inductor del CYP3A y administrar cabazitaxel al paciente.
Además, los pacientes también deben abstenerse de tomar hierba de San Juan.
En algunos aspectos de la invención, el cabazitaxel se administra en una cantidad para proporcionar un AUC de aproximadamente 991 ngh/ml (CV 34 %).
En algunos aspectos de la invención, el cabazitaxel se administra en una cantidad para proporcionar una Cmax de aproximadamente 226 ngh/ml (CV 107 %).
En algunos aspectos de la invención, el cabazitaxel se administra en una cantidad para proporcionar un aclaramiento plasmático de 48,5 l/h (CV 39 %).
Un aspecto que se describe es un envase que comprende cabazitaxel y un texto, en una posición que es visible para los posibles compradores, que comprende una declaración impresa que informa a los posibles compradores que la Cmax media de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue 226 ng/ml (CV 107 %).
Otro aspecto que se describe es un envase que comprende cabazitaxel y un texto, en una posición que es visible para los posibles compradores, que comprende una declaración impresa que informa a los posibles compradores que la AUC media de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue 991 ngh/ml (CV 34 %).
Otro aspecto que se describe es un envase que comprende cabazitaxel y un texto, en una posición que es visible para los posibles compradores, que comprende una declaración impresa que informa a los posibles compradores que cabazitaxel tiene un aclaramiento plasmático de 48,5 l/h (CV 39 %).
Puede emplearse una variedad de materiales educativos para asegurar la prescripción, dispensación y cumplimiento adecuados del paciente de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, diferente tipo de literatura y otros materiales, tales como, por ejemplo, información de prescripción, prospectos, guías de medicamentos, hojas de información para médicos, hojas de información para profesionales de la salud, anuncios de revistas médicas y sitios web de productos, pueden describir los riesgos y beneficios de tomar cabazitaxel.
También se describe un envase que comprende cabazitaxel y un texto, comprendiendo dicho texto uno o más mensajes donde se señala que:
a) se evaluó la eficacia y seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas tratados previamente con un régimen que contenía docetaxel; o b) un total de 755 pacientes se aleatorizaron a recibir cabazitaxel 25 mg/m3 cada 3 semanas durante un máximo de 10 ciclos con prednisona mg por vía oral al día, o para recibir mitoxantrona 12 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 10 ciclos con 10 mg por vía oral al día; o
c) la mediana del número de ciclos fue 6 en el grupo de cabazitaxel y 4 en el grupo de mitoxantrona.
También se describe un envase que comprende cabazitaxel y un texto, comprendiendo dicho texto uno o más mensajes donde se señala que:
a) se han descrito muertes neutropénicas; o
b) deben obtenerse o realizarse hemogramas frecuentes para controlar la neutropenia; o
c) cabazitaxel no debe administrarse si los recuentos de neutrófilos son < 1.500 células/mm3.
T ambién se describe un método para promover el uso de cabazitaxel, comprendiendo el método la etapa de transmitir a un receptor al menos un mensaje seleccionado de:
a) se han descrito muertes neutropénicas; o
b) deben obtenerse o realizarse hemogramas frecuentes para controlar la neutropenia; o
c) cabazitaxel no debe administrarse si los recuentos de neutrófilos son < 1.500 células/mm3;
d) puede producirse hipersensibilidad grave; o
e) puede producirse hipersensibilidad grave y puede incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo; o
f) interrumpir cabazitaxel inmediatamente si se producen reacciones graves; o
g) interrumpir cabazitaxel inmediatamente si se producen reacciones graves y administrar la terapia apropiada; o h) cabazitaxel está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cabazitaxel o fármacos formulados con polisorbato 80.
También se describe un método de proporcionar cabazitaxel, en donde dicho cabazitaxel se proporciona junto con la información que indica que:
a) se han descrito muertes neutropénicas; o
b) deben obtenerse o realizarse hemogramas frecuentes para controlar la neutropenia; o
c) cabazitaxel no debe administrarse si los recuentos de neutrófilos son < 1.500 células/mm3;
d) puede producirse hipersensibilidad grave; o
e) puede producirse hipersensibilidad grave y puede incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo; o
f) interrumpir cabazitaxel inmediatamente si se producen reacciones graves; o
g) interrumpir cabazitaxel inmediatamente si se producen reacciones graves y administrar la terapia apropiada; o h) cabazitaxel está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cabazitaxel o fármacos formulados con polisorbato 80.
Ejemplo 1
Se realizó un estudio clínico en el que los pacientes recibieron tratamiento con cabazitaxel o el tratamiento de referencia a base de mitoxantrona, cada uno combinado con prednisona o prednisolona.
Más específicamente, los pacientes mayores de 18 años con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, ya sea medible según los criterios REClST o enfermedad no medible con niveles crecientes de PSA o aparición de nuevas lesiones, estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2, y función adecuada de los órganos (los pacientes debían tener un recuento de neutrófilos > 1.500 células/mm3, plaquetas >100.000 células/mm3, hemoglobina > 10 g/dl, creatinina < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina total < 1 x LSN, AST < 1,5 x LSN, y ALT < 1,5 x LSN), haber recibido previamente tratamiento hormonal, quimioterapia y radioterapia, pero con progresión durante o después del tratamiento con docetaxel (dosis acumulada > 225 mg/m2) fueron aleatorizados a 10 mg/día de prednisona con mitoxantrona 12 mg/m2 o cabazitaxel 25 mg/m2, ambos administrados cada 3 semanas.
No se incluyeron en el estudio pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o pacientes con arritmias cardíacas no controladas, angina de pecho y/o hipertensión.
Se planificó la inclusión de 720 pacientes en el ensayo clínico: 360 en cada uno de los grupos de cabazitaxel prednisona y mitoxantrona prednisona. Setecientos cincuenta y cinco (755) pacientes (mediana de la edad 68; 84 % blancos) están actualmente incluidos, 378 en el grupo de cabazitaxel y prednisona/prednisolona y 377 en el grupo de mitoxantrona y prednisona/prednisolona. El número máximo de ciclos de tratamiento fue 10 para cabazitaxel y 10 para mitoxantrona. La mediana del número de ciclos de tratamiento fue 6 para cabazitaxel y 4 para mitoxantrona. La dosis media previa del tratamiento con docetaxel fue de 576 mg/m2 para el grupo de cabazitaxel y 529 mg/m2 para el grupo de mitoxantrona. La media de seguimiento fue de 12,8 meses.
Las mediciones de los resultados se realizan mediante las mismas pruebas que en el momento de la inclusión. Se utilizan preferiblemente exploraciones por resonancia magnética y tomografía computarizada (TC) en espiral.
Los resultados se evalúan de acuerdo con los siguientes criterios (consulte la guía RECIST):
supervivencia global (SG): el tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de muerte
respuesta completa (RC): desaparición de las lesiones
respuesta parcial (RP): al menos 30 % de reducción del diámetro mayor de la lesión
progresión de la enfermedad (PE): aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro mayor de la lesión o aparición de una o más lesiones nuevas
enfermedad estable (EE): reducción del tumor insuficiente para ser incluido en RP y aumento del tumor insuficiente para ser incluido en PE.
Las confirmaciones de las mediciones se realizan al menos 4 semanas después de que se haya establecido por primera vez el criterio de respuesta.
La supervivencia libre de progresión (SLP) es el tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de progresión o muerte cuando la progresión es un aumento del PSA, o del tumor, o del dolor.
Se observó que la combinación de cabazitaxel y prednisona es una combinación bien tolerada con el perfil de seguridad de los taxanos. A la dosis investigada en este ensayo (LD2: 25 mg/m2 cabazitaxel 10 mg/m2/día de prednisona), los pacientes que recibieron cabazitaxel demostraron una mayor supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con mitoxantrona (p <0,0001). El cociente de riesgos fue de 0,70 (IC del 95 %: 0,59, 0,83) a favor del cabazitaxel, lo que corresponde a una reducción del 30 % del riesgo de muerte. La mediana de la supervivencia de los pacientes del grupo de cabazitaxel fue de 15,1 meses en comparación con los 12,7 meses del grupo de mitoxantrona. Especialmente, la ampliación de la supervivencia se observó independientemente del estado funcional del ECOG, el número de regímenes de quimioterapia previos y la edad. También se observó beneficio en el tercio de los pacientes que eran resistentes a docetaxel y habían progresado durante la terapia con docetaxel.
Los datos relacionados con los pacientes tratados se dan en la Tabla 1:
Tabla 1: Análisis de eficacia intención de tratar
Figure imgf000010_0002
1Prueba de los rangos logarítmicos, 2Prueba del Chi cuadrado
CbzP: cabazitaxel con prednisona
MP: mitoxantrona con prednisona
La supervivencia libre de progresión (SLP) definida como la progresión más temprana del tumor, el PSA o el dolor también fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo de cabazitaxel en comparación con el grupo de mitoxantrona (p <0,0001, cociente de riesgo = 0,74 (IC 95 %, 0,64, 0,86), y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue 2,8 meses frente a 1,4 meses. Las tasas de respuesta y la SLP para las evaluaciones del PSA y del tumor fueron estadísticamente significativas a favor de cabazitaxel, mientras que la tasa de respuesta y la SLP para el dolor no mostraron una diferencia estadísticamente significativa.
Las toxicidades de Grado 3/4 más frecuentes fueron la neutropenia observada con una mayor frecuencia en el grupo de cabazitaxel con un 81,7 % en comparación con el grupo de mitoxantrona con un 58,0 %. Las tasas de neutropenia febril fueron del 7,5 % en el grupo de cabazitaxel y del 1,3 % en el grupo de mitoxantrona.
Las reacciones adversas de grado 1-4 más frecuentes (> 20 %) fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, cansancio, náuseas, vómitos, astenia y estreñimiento.
Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (> 5 %) en pacientes que recibieron cabazitaxel fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, cansancio y astenia.
Los análisis de subgrupos por factores de riesgo y un análisis multivariante mostraron que los resultados de SG fueron consistentes y sólidos a favor de cabazitaxel como se muestra en la siguiente tabla:
Tabla 2
Figure imgf000010_0001
m = meses D = docetaxel
Tabla 3 - Incidencia de reacciones adversas1 notificadas y anomalías hematológicas en > 5 % de los pacientes que r i i r n zi x l n m in i n n r ni n mi x nr n n m in i n n r ni n
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0002
1Clasificadas usando los criterios CTCAE del NIC versión 3
2Basado en valores de laboratorio, cabazitaxel: n =369, mitoxantrona: n = 370.
3Incluye fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular completo, bradicardia, palpitaciones, taquicardia supraventricular, taquiarritmia, y taquicardia.
4Incluye molestias abdominales, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal, y dolor GI.
5Incluye enfermedad por reflujo gastroesofágico y gastritis por reflujo.
6lncluye infección enterocócica del tracto urinario e infección fúngica del tracto urinario.
7Incluye bronconeumonía, neumonía lobar, y neumonía por Klebsiella.
8lncluye neuropatía motora periférica y neuropatía sensorial periférica.
Tabla 4: Características del aciente
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0003
La razón principal para la interrupción del tratamiento en ambos grupos fue la progresión de la enfermedad (Tabla 5).
La mediana de la intensidad de la dosis relativa administrada fue del 96,1 % en el grupo de cabazitaxel y del 97,3 % en el grupo de mitoxantrona. En el grupo de cabazitaxel, >75 % de los pacientes recibieron >90 % de la intensidad de la dosis planificada. En general, en el 5,1 % de los ciclos de tratamiento con mitoxantrona se había reducido la dosis en comparación con el 9,8 % de los ciclos de tratamiento con cabazitaxel; El 6,3 y el 7 % de todos los ciclos de tratamiento se retrasaron 9 días o menos, y el 1,6 y el 2,3 % de los ciclos se retrasaron más de 9 días para mitoxantrona y cabazitaxel, respectivamente (véase Tabla 5).
T l . Tr mi n r i i r z n r l in rr i n n l l i n in n i n r r.*
Figure imgf000013_0002
Los resultados de este estudio se ilustran adicionalmente en las Figuras 1, 2, y 3.
Ejemplo 2
La Tabla 6 ilustra un ejemplo de una modificación de la dosis para reacciones adversas en pacientes tratados con cabazitaxel
Tabla 6
Figure imgf000013_0001
Interrumpir el tratamiento con cabazitaxel si un paciente sigue experimentando cualquiera de estas reacciones con 20 mg/m2.
Ejemplo 3
Estado funcional y puntuaciones del dolor durante el tratamiento
Métodos
- Se evaluó el EF del ECOG, las medidas del dolor, y el consumo de analgésicos antes de cada ciclo de tratamiento y al final del tratamiento del estudio.
- Evaluaciones del dolor: Escala de Intensidad del dolor actual (PPI) del cuestionario de McGill-Melzack (Melzack R. Pain 1975;1:277-99). Se calculó la puntuación de uso de analgésicos media (AS) derivada del consumo de analgésicos (en equivalentes de morfina) para el período de una semana antes de cada evaluación. El área bajo la curva (AUC) de PPI y AS se calculó mediante la fórmula trapezoidal. Se calculó el AUC acumulada de PPI y AS hasta el último ciclo de datos disponibles para cada paciente. Se comparó el AUC promedio de los grupos de tratamiento del ciclo 1 al ciclo 10.
Resultados
- El estado funcional se mantuvo estable en la mayoría de los pacientes durante el período de tratamiento y fue similar entre los grupos. Véase la Figura 4.
- General, Las puntuaciones PPI fueron comparables; mejorando desde el basal en el 21,3 % de los hombres en el grupo de CbzP y en el 18,2 % en el grupo de MP. Véase la Figura 5.
- El grupo de CbzP mostraba un área bajo la curva (AUC) media menor de PPI, lo que sugiere dolor menos intenso especialmente durante los ciclos 7-10. Véase la Figura 6.
- El uso de analgésicos fue comparable entre los grupos (un AUC media menor de AS significa un menor uso de medicación para el dolor). Véase la Figura 7.
Conclusión
A pesar del tratamiento más prolongado con CbzP, no se observó ningún empeoramiento del EF del ECOG.
La puntuación de intensidad del dolor actual mejoró en el 21 % de los hombres en el brazo CbzP frente al 18 % en el brazo MP. La evaluación de las puntuaciones de dolor sugirió un dolor menos intenso en el grupo CbzP durante el tratamiento.
El uso de medicación para el dolor fue similar entre los grupos.
Ejemplo 4
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes con tumores sólidos a dosis que variaban de 10 a 30 mg/m2 semanales o cada 3 semanas.
Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, después de una dosis intravenosa de cabazitaxel 25 mg/m2 cada 3 semanas, la media de la Cmax en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue 226 ng/ml (CV 107 %) y se alcanzó al final de la perfusión de 1 hora (Tmax). La media del AUC en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue 991 ngh/ml (CV 34 %). No se observó una desviación importante de la proporcionalidad de la dosis de 10 a 30 mg/m2 en pacientes con tumores sólidos avanzados. El volumen de distribución (Vss) fue de 4.864 l (2.643 l/m2 para un paciente con una mediana de BSA de 1,84 m2) en el estado estacionario.
Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, cabazitaxel tiene un aclaramiento plasmático de 48,5 l/h (CV 39 %; 26,4 l/h/m2 para un paciente con una mediana de BSA de 1,84 m2) en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Tras una perfusión intravenosa de 1 hora, las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel se pueden describir mediante un modelo FC de 3 compartimentos, con semividas a, p, y y de 4 minutos, 2 horas y 95 horas, respectivamente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula
Figure imgf000015_0001
que puede estar en forma de base o en forma de un hidrato o un solvato,
en combinación con prednisona o prednisolona,
para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata,
en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que previamente se han tratado con un régimen a base de docetaxel y tienen un cáncer de próstata que ha progresado durante o después de dicho tratamiento.
2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer de próstata es una enfermedad metastásica avanzada.
3. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en forma de un solvato de acetona.
4. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el solvato de acetona contiene entre 5 % y 8 % y preferentemente entre 5 % y 7 % en peso de acetona.
5. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, administrado a una dosis de entre 15 y 25 mg/m2, administrándose la prednisona o prednisolona a una dosis de 10 mg/día.
6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, administrado a una dosis de 25 mg/m2.
7. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende repetir la administración de dicho compuesto como un nuevo ciclo cada 3 semanas.
8. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con prednisona.
9. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dichos pacientes se han tratado previamente con una dosis acumulada de al menos 225 mg/m2 de docetaxel.
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