TWI654975B - 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之新穎抗腫瘤用途 - Google Patents

卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之新穎抗腫瘤用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種可呈鹼型或呈水合物或溶劑合物型之如下通式化合物：
其係與強的松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)組合，用作治療前列腺癌，特定言之轉移性前列腺癌之醫藥物，特定言之用於治療不能滿足於基於紫杉烷之治療法之患者。

Description

卡巴利他索(CABAZITAXEL)之新穎抗腫瘤用途
本發明係關於一種以卡巴利他索(cabazitaxel)於治療前列腺癌(其可為轉移性前列腺癌)上之新穎抗腫瘤用途，尤其係用於治療不能滿足於基於紫杉烷之治療法之患者。特定言之，本發明係關於一種以卡巴利他索於治療去勢抵抗性之轉移性前列腺癌患者上之用途，該等患者先前曾接受基於多烯紫杉醇之療法，但不能滿足於該療法。
前列腺癌影響很大比例之全世界男性人群：於2002年有680 000例；預計至2010年，每年會有900 000例新增病例(CA Cancer J.Clin.,2005,55,74-108)。其係僅次於肺癌之男性中最常見之癌症。
前列腺癌之通常治療法為：首先去除雄性激素，亦即手術切除睾丸(The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J.Clin.,2002年5月；52：154-179)，或進行放射療法(External beam radiation therapy for Prostate Cancer CA Cancer J.Clin.,2000年11月；50：349-375)。抗雄激素治療法或激素處理法係與反應持續時間短相關，且對存活率無任何改善。
採用細胞毒性化學療法並非常規治療法，但已證實其在緩解症狀及減少PSA(前列腺特異性抗原)含量上之作用。沒有一種單一療法在測試對PSA含量之效應的同時，獲得大於30%之反應度。未觀察到對存活時間之效應，且更甚之，該等治療法之毒性，特定言之對於老 年患者之毒性很成問題，此係由於除了腫瘤，老年患者通常苦於相關之健康問題，且骨髓儲藏量有限。
迄今為止，所使用之化學療法藥劑限於環磷醯胺、蒽環黴素(多柔比星(doxorubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone))及雌氮芥，且該等治療法之效用相當普通。在投與類皮質激素單一藥劑或米托蒽醌與強的松(prednisone)或氫基可的松(hydrocortisone)之後，於患者中觀察到緩解效應。經II期試驗之後，認為米托蒽醌與類皮質激素之組合可作為耐受激素性前列腺癌之參考治療法。最近，利用多烯紫杉醇與雌氮芥或強的松之組合之治療使得治療對耐受去除激素之癌症成為可能(Advances in Prostate Cancer Chemotherapy：A New Era Begins CA Cancer J.Clin.,Sep.2005；55：300-318)，存活時間增加2.4個月。
通常認為晚期前列腺癌之反應難以評估，此係由於該種疾病之異質性，且缺乏公認之治療反應標準。許多轉移性前列腺癌患者無可測得之疾病，但具有主要為骨轉移之症狀。已發現測定PSA含量為用於評估新疑似病例(novel candidates)之一種方法，及可能時之測定腫瘤、測定骨腫瘤、生活品質及測定疼痛亦係評估方法。
更進一步，癌症可能對所使用之藥劑(特定言之紫杉烷)產生耐受性，其限制了可能之治療選擇。已闡述若干種紫杉烷耐受機轉(使P-醣蛋白(P-gp)、mdr-1基因表現、紫杉烷之代謝作用改變、微管蛋白(tubulin)基因突變等)：參見Drug Resistance Updates 2001,4(1),3-8；J.Clin.Onc.1999,17(3),1061-1070。
本發明意欲解決之技術問題係提供一種用於治療前列腺癌之新穎治療選擇，尤其係用於治療不能滿足於基於紫杉烷之治療法之患者，諸如先前曾接受基於多烯紫杉醇(依商品名Taxotere®出售)之療法，但不能滿足於該療法之去勢抵抗性轉移性前列腺癌患者。
已知自2006年4月起有四次關於卡巴利他索(cabazitaxel)之臨床試 驗。三個單一療法測試可確定最大耐受劑量及於極限劑量下之毒性：該等測試係針對乳癌、肉瘤及前列腺腫瘤進行。所使用劑量為每隔三小時10-30mg/m2。對乳癌患者進行II期試驗，該等患者先前曾接受作為佐劑(亦即於手術之後)、或作為第一線治療法之紫杉烷及蒽環黴素。作為佐劑時之反應程度為14.6%，且作為第二線治療法時為9.5%。
本發明係關於一種包括具如下通式之卡巴利他索(cabazitaxel)之新穎抗腫瘤醫藥治療用途。
本發明亦係關於一種治療前列腺癌患者之方法，其包括對該患者投與有效量之抗腫瘤藥劑卡巴利他索。
為了治療前列腺癌，特定言之為了治療不滿足於基於紫杉烷之治療法之患者，諸如先前曾接受基於多烯紫杉醇之療法之患者，該抗腫瘤藥劑可呈無水鹼、水合物或溶劑合物型。較佳對罹患晚期轉移性疾病之患者投與該化合物。特定言之，對去勢抵抗性前列腺癌患者投與該化合物。較佳與皮質激素(尤其選自強的松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))組合投與卡巴利他索。較佳經口投與日劑量為10mg之該皮質激素。
於本發明之一些態樣中，投與與強的松組合之卡巴利他索，以 作為治療先前曾接受基於多烯紫杉醇之療法之激素抵抗性前列腺癌患者的醫藥物。
於本發明之一些態樣中，卡巴利他索之投與劑量(就每次投與而言)為20至25mg/m2。卡巴利他索可呈丙酮溶劑合物型。更特定言之，卡巴利他索之丙酮溶劑合物含有5%至8%，且較佳5%至7重量%之丙酮。
於本發明之一些態樣中，可依劑量為15至25mg/m2，經靜脈輸注投與卡巴利他索，該抗腫瘤藥劑之投與週期係依兩次投與之間間隔3週重複，取決於對先前一次卡巴利他索投與之耐受情形，該間隔可延長1至2週。
於一些實施例中，有效量之卡巴利他索產生至少一種自由如下組成之群中選出之治療效應：整體存活率增加、部份反應、腫瘤大小減小、轉移減少、完全緩解、部份緩解、疾病穩定、或完全反應。
本發明亦係關於一種用於治療前列腺癌患者之醫藥組合物，其包括經臨床證實安全且有效量之卡巴利他索。
另一項本發明實施例包括一種使用、處理、推廣、及提供卡巴利他索之方法。
本發明亦係關於一種包裝及製品。
圖1顯示於卡巴利他索研究中之整體存活率Kaplan-Meier曲線；圖2顯示於卡巴利他索研究中之無病情加重存活率Kaplan-Meier曲線；圖3顯示對於依基線特性定義之患者子組之整體存活率的意向治療分析。危害比<1有利於卡巴利他索組，而危害比>1有利於米托蒽醌組。CI表示置信區間；圖4圖解說明，於治療期間，ECOG表現狀態具有自基線之變化 的患者比例(安全分析群體)；圖5圖解說明，於治療期間，當前疼痛強度值具有自基線之變化的患者比例(ITT)；圖6依治療週期圖解說明PPI及止痛藥值之曲線下面積平均值；及圖7圖解說明AUC止痛藥值平均值。
定義
‧如文中所用，有效量意指可對待治療之癌症產生效應之醫藥化合物(諸如卡巴利他索(cabazitaxel))之量。
‧如文中所用，經臨床證實意指足以滿足FDA合格標準之臨床效力結果。
‧如文中所用，去勢抵抗性前列腺癌與激素抵抗性前列腺癌同義。
‧如文中所用，「患者」包括人類及動物。於一項實施例中，患者為人類。
卡巴利他索屬於紫杉醇家族，且具如下通式：
卡巴利他索之化學名為(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β- 二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯。卡巴利他索亦稱為苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫杉-11-烯-2-基酯。
該化合物及其製法闡述於WO 96/30355、EP 0 817 779 B1及US 5 847 170中，其皆係以引用的方式併入文中。所投與之卡巴利他索可呈鹼型(參見上式)、或呈水合物型。其亦可為溶劑合物，亦即分子錯合物，其特徵為將結晶溶劑併入活性成份分子之晶體中(參見J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288，第1276頁)。特定言之，其可為丙酮溶劑合物，更特定言之，其可為WO 2005/02846中闡述之溶劑合物。其可為含有5%至8%，且較佳5%至7重量%丙酮(%意指丙酮含量/丙酮+卡巴利他索含量x100)之卡巴利他索丙酮溶劑合物。丙酮含量之平均值為7%，其近似表示丙酮化學計量比，含有一分子丙酮之溶劑合物的丙酮化學計量比為6.5%。如下闡述之製程可製備卡巴利他索之丙酮溶劑合物。
於20±5℃(室溫)下，取940ml純水添加至207g(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯依約92重量%含於約2升丙酮之溶液中，隨後利用自20ml水及20ml丙酮之丙酮/水混合物中分離出之2g(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯之懸浮液作為晶種添加。攪拌所得混合物約10至22小時，並以4至5小時時間，添加1.5升純水。攪拌該混合物60至90分鐘，且隨後減壓過濾該懸浮液。利用由450ml丙酮及550ml純水製得之溶液沖洗濾器上之濾餅，且隨後於減壓(0.7kPa)及55℃烘箱乾燥4小時。獲得197g(2R,3S)-3-第三丁氧基 羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯丙酮，其含有0.1%水及7.2%丙酮(理論量：相對於呈化學計量比之溶劑合物為6.5%)。
卡巴利他索可非經腸投與，諸如經靜脈內投與。適於經靜脈內輸注投與之卡巴利他索之蓋倫氏製劑形式為其中卡巴利他索係在選自：界面活性劑、共溶劑、葡萄糖或氯化鈉等等之賦形劑存在下，溶解於水中。例如，卡巴利他索之蓋倫氏製劑形式之製法可為：以含於無菌小瓶中之6ml水與乙醇(13重量%之95%乙醇)之溶液稀釋含於無菌小瓶中之卡巴利他索之預混溶液(80mg卡巴利他索+2ml溶劑+聚山梨醇酯80)，以獲得8ml溶液，其即可用於輸液袋中再稀釋。該待再稀釋溶液中之卡巴利他索的濃度為約10mg/ml。隨後藉由取適量該可用於再稀釋溶液注入含有水及葡萄糖(約5%)或氯化鈉(約0.9%)之輸液袋而製得輸注液。
卡巴利他索可與諸如強的松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)之皮質激素組合投與，形成兩個獨立醫藥製劑。
因此，本發明之一態樣為一種治療前列腺癌之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之卡巴利他索、及與之組合之皮質激素(諸如強的松或潑尼松龍)。
該組合係根據治療方案重複投與，該治療方案取決於待治療之患者(年齡、體重、治療史等)，並可由熟習之醫生確定。於本發明之一態樣中，按照每隔3週投與一次之間斷性計畫，對患者經輸注投與卡巴利他索，取決於對前一次投與之耐受性，該間隔可延長1至2週。週期數之中位數為6次。於整個治療期間，強的松或潑尼松龍可每日投與，例如呈每日攝取一劑之形式。該等兩種抗腫瘤藥劑之劑量實例已出示於「實例」部份。本發明建議之劑量為25mg/m2，呈一小時點 滴液投與之卡巴利他索，及每日10mg經口投與之強的松或潑尼松龍。
於本發明之一些態樣中，待治療之患者罹患前列腺癌，其已對激素療法產生耐受性(亦即激素抵抗性)，且先前曾接受多烯紫杉醇治療。於一些態樣中，患者罹患前列腺癌，且其在以多烯紫杉醇治療期間或治療之後加重。於一些態樣中，患者先前曾接受至少225mg/m2累積劑量之多烯紫杉醇治療。於一特定態樣中，於接受激素療法六個月內、或於多烯紫杉醇治療期間或於多烯紫杉醇治療之後，患者疾病加重。於另一特定態樣中，於接受激素療法三個月內或接受多烯紫杉醇治療之後，患者疾病加重。
於本發明之一些態樣中，待治療之患者罹患可測得之腫瘤，且經過如MRI或如軸向斷層掃描法(CT掃描法)所測，內臟或軟組織中出現至少1cm之轉移性病灶，顯示疾病加重。
於本發明之一些態樣中，待治療之患者罹患不可測得之腫瘤，且可能顯示出：於間隔一週之三次測量中，PSA含量增加，或出現新病灶。
於本發明之一些態樣中，待治療之患者已藉由睾丸切除術或利用LHRH促效劑經過去勢、消除雄激素、或接受雌氮芥單一療法。
於一較佳態樣中，待治療患者的生命預期應為至少2個月。
於一些態樣中，治療法並不包括如下患者：先前曾接受米托蒽醌(mitoxantrone)者；或曾接受少於225mg/m2之多烯紫杉醇者；或已經歷放射療法，且已去除40%以上骨髓者；於本測試之前4週內，曾接受治療者；罹患神經疾病或口炎者(涉及腦或腦膜)；對聚山梨醇酯或對強的松顯示嚴重過敏者；血液分析顯示嗜中性白血球、血紅蛋白或血小板大幅減少、膽紅素及/或肝酶及肌酸酐大幅增加者；或患有心臟問題或需抗生素之感染者。
本發明之一態樣包括使激素抵抗性之轉移性前列腺癌患者之存活時間增加，其包括對該患者投與經臨床證實有效量之卡巴利他索、及與之組合之強的松或潑尼松龍。於一特定態樣中，患者先前曾接受含多烯紫杉醇之療法治療。
卡巴利他索可與醫藥物組合投與以預防或控制噁心及嘔吐、或以預防或控制對卡巴利他索治療之過敏性。較佳預先對患者投與該醫藥物，例如於每次投與卡巴利他索之前至少30分鐘。
本發明之一態樣包括一種使接受卡巴利他索治療之前列腺癌患者出現嚴重過敏反應之風險降低的方法，包括於投與卡巴利他索之前，對該患者投與醫藥物以防止過敏。
可能發生對卡巴利他索之嚴重過敏反應，且其可包括廣泛性紅斑/紅疹、低血壓及支氣管痙攣。應密切觀察患者之過敏反應，尤其係於第一次及第二次輸液期間。過敏反應可出現於開始輸注卡巴利他索後數分鐘內，因此應準備用於治療低血壓及支氣管痙攣之儀器及設備。若出現嚴重過敏反應，應立即停止輸注卡巴利他索，且應進行適宜之療法。可用於預防對卡巴利他索治療過敏的醫藥物實例包括抗組胺藥，諸如右氯敏(dexchloropheniramine)(例如5mg)、及苯海拉明(diphenhydramine)(例如25mg)或抗組胺藥等效物；及皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)(例如8mg)或類固醇等效物。
然而，不應、且可能禁止向對卡巴利他索具嚴重過敏反應病史的患者投與卡巴利他索。取決於所投與之調配物，亦可禁止向對以聚山梨醇酯80調配之其他藥物具過敏反應病史的患者提供卡巴利他索。
本發明之一態樣包括一製品，其包括：a)包裝材料；b)卡巴利他索，及c)含於包裝材料內之標籤或藥品說明書，其說明可能出現嚴重過 敏反應。
伴隨卡巴利他索治療，可出現胃腸症狀，諸如例如噁心、嘔吐、及腹瀉。已報導與腹瀉及電解質失衡相關之死亡病例。因此，若需要，亦可對患者補液，及以抗腹瀉或抗嘔吐醫藥物治療。若患者患3級腹瀉，則可能必須延遲治療或減少劑量。
因此，本發明方法包括與卡巴利他索組合投與一種用於預防過敏之醫藥物或一種用於預防或控制噁心及嘔吐之醫藥物。
可用於預防或控制噁心及嘔吐之醫藥物實例包括組胺H2拮抗劑及止吐劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)及多拉司瓊(dolesetron)。
卡巴利他索治療之可能副作用為嗜中性球減少症，其特徵為嗜中性白血球數量減少。不幸的是，已報導許多嗜中性球減少症死亡病例。因此，應頻繁獲得或測定血球數，以監測是否出現嗜中性球減少症。若出現嗜中性球減少症，可中斷卡巴利他索治療，並於嗜中性白血球數恢復至>1,500個細胞/mm3水平時重新開始。不應對嗜中性白血球數1,500個細胞/mm3之患者投與卡巴利他索。
本發明因此亦係關於一種利用卡巴利他索治療前列腺癌之方法，包括對患者投與卡巴利他索，監測患者之血球數，並測量嗜中性白血球含量。於一態樣中，該方法另外包括：若出現嗜中性球減少症，則中斷卡巴利他索治療，且視需要當嗜中性白血球數恢復至>1,500個細胞/mm3水平時重新開始卡巴利他索治療。於一態樣中，監測包括採取患者之血樣。
可根據彼等熟習此項技術者已熟知之步驟確定嗜中性白血球數。
本發明之一態樣為一種使併發出現嗜中性球減少症之風險降低之方法，包括與卡巴利他索組合投與一種適用於治療嗜中性球減少症 之藥劑。該嗜中性球減少症之治療藥劑為例如造血生長因子，其可調節諸如人類粒性細胞群落刺激因子(G-CSF)之嗜中性白血球之產生及作用。於本發明之一特定態樣中，嗜中性球減少症為併發嗜中性球減少症。併發嗜中性球減少症包括發熱性嗜中性球減少症、長期嗜中性球減少症、或嗜中性球減少症性感染。於一項較佳實施例中，於投與卡巴利他索之前，投與嗜中性球減少症之治療藥劑。
本發明之一特定態樣包括一種為正接受卡巴利他索治療之前列腺癌患者降低併發出現嗜中性球減少症之風險之方法，包括於患者接受卡巴利他索治療期間，定期檢測患者之血球數；若患者患發熱性嗜中性球減少症或長期嗜中性球減少症，則減少卡巴利他索劑量；若患者之嗜中性白血球數為1,500個細胞/mm3，則中斷卡巴利他索治療；且視需要當患者之嗜中性白血球數恢復至1,500個細胞/mm3水平時，重新開始卡巴利他索治療。
於一特定態樣中，對具高風險臨床特徵(年齡>65歲、狀態差、先前曾發生發熱性嗜中性球減少症、大規模之先前輻射通路、營養狀態差、或其他嚴重共病症)之患者，應考慮利用G-CSF進行初級預防，該等臨床特徵使得其易於併發出現長期嗜中性球減少症。對被認為處於會併發出現嗜中性球減少症之高風險中之所有患者，應考慮在治療中使用G-CSF及二級預防。
於另一態樣中，於第一個週期期間，及於此後之各治療週期之前，每週監測全血球數，以需要時可調節劑量。因此，降低併發出現嗜中性球減少症之風險之另一態樣包括監測患者之血球數，並調節卡巴利他索劑量。一劑量改變實例已闡述於實例2中。
本發明之一態樣包括一製品，其包括：a)包裝材料；b)卡巴利他索；及 c)含於包裝材料內之標籤或藥品說明書，其說明卡巴利他索不應對嗜中性白血球數1,500個細胞/mm3之患者投與。
應根據彼等熟習此項技術者所知之步驟，鑑別並積極處理腎衰竭病例。腎衰竭可與敗血症、脫水、或阻塞性尿路疾病相關。此外，肝功能受損(例如總膽紅素ULN，或AST及/或ALT1.5×ULN)可使卡巴利他索之濃度增加，且不應對肝功能受損之患者投與卡巴利他索。
當對懷孕婦女投與時，卡巴利他索可對胎兒有危害。
依日劑量10mg投與之強的松或潑尼松龍不影響卡巴利他索之藥物動力學性質。
卡巴利他索係主要透過CYP3A代謝。伴隨投與強力CYP3A抑制劑(例如克康那唑(ketoconazole)、伊曲康那唑(itraconazole)、克拉黴素(clarithromycin)、阿它紮那維(atazanavir)、因地那韋(indinavir)、納發諾頓(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、泰利黴素(telithromycin)、伏立康唑(voriconazole))可使卡巴利他索濃度增加。因此，應避免共投與卡巴利他索與強力CYP3A抑制劑。當伴隨使用中等強度CYP3A抑制劑時，應加以注意。本發明之一態樣為一種為患者治療前列腺癌之方法，包括確定患者是否正接受CYP3A抑制劑治療，中斷CYP3A抑制劑治療，且隨後對患者投與卡巴利他索。
伴隨投與強力CYP3A誘導劑(例如苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、立汎黴素(rifampin)、立汎布停(rifabutin)、利福布丁(rifapentin)、苯巴比妥(phenobarbital))可使卡巴利他索之濃度降低。因此，應避免共投與卡巴利他索與強力CYP3A誘導劑。因此，本發明之一態樣為一種為患者治療前列腺癌之方法，包括確定患者是否正接受CYP3A誘導劑治療，中斷CYP3A誘導劑治療，並對患者投與卡巴利他索。
此外，患者亦應避免接受St.John's Wort。
於本發明之一些態樣中，卡巴利他索係依可提供約991ng‧h/mL(CV 34%)之AUC的量投與。
於本發明之一些態樣中，卡巴利他索係依可提供約226ng‧h/mL(CV 107%)之Cmax的量投與。
於本發明之一些態樣中，卡巴利他索係依可提供48.5L/h(CV 39%)之血漿清除率的量投與。
本發明之一態樣為一種包裝，其包括卡巴利他索及標籤，標籤係置於可能之購買者可見之處，且包括聲明書，告知可能之購買者卡巴利他索在轉移性前列腺癌患者中之平均Cmax為226ng/mL(CV 107%)。
本發明之另一態樣為一種包裝，其包括卡巴利他索及標籤，標籤係置於可能之購買者可見之處，且包括聲明書，告知可能之購買者卡巴利他索在轉移性前列腺癌患者中之平均AUC為991ng‧h/mL(CV 34%)。
本發明之另一態樣為一種包裝，包括卡巴利他索及標籤，標籤係置於可能之購買者可見之處，且包括聲明書，告知可能之購買者卡巴利他索之血漿清除率為48.5L/h(CV 39%)。
可使用多種教示材料，以確保根據文中所述之方法，正確開處方、配製、及使患者遵醫囑。例如下列多種文案及其他材料可闡述接受卡巴利他索之風險及益處：諸如例如處方通知、藥品說明書、醫藥物指引、醫生通知單、護理專家通知單、醫學月刊廣告、及產品網站。
本發明亦係關於一種包裝，其包括卡巴利他索及標籤，該標籤又包括一條或多條下列信息：a)於先前曾接受含多烯紫杉醇療法治療之激素抵抗性之轉移性前 列腺癌患者中，評估與強的松組合之卡巴利他索的效力及安全性；或b)使共計755名患者隨機接受三週一次之卡巴利他索25mg/m3至多10個週期，並每日經口接受強的松10mg；或經靜脈內接受三週一次之米托蒽醌12mg/m2至多10個週期，並每日經口接受強的松10mg；或c)於卡巴利他索組中，週期中位數為6；且於米托蒽醌組中，週期中位數為4。
本發明亦係關於一種包裝，其包括卡巴利他索及標籤，該標籤又包括一條或多條下列信息：a)已報導嗜中性球減少症死亡病例；或b)應頻繁獲取血球數，以監測是否出現嗜中性白血球減少症；或c)若嗜中性白血球數1,500個細胞/mm3，則不應投與卡巴利他索。
本發明亦包括一種推廣使用卡巴利他索之方法，該方法包括向接受者傳遞至少一條自由下列中選出之訊息的步驟：a)已報導嗜中性球減少症死亡病例；或b)應頻繁獲得血球數，以監測嗜中性白血球減少症；或c)若嗜中性白血球數1,500個細胞/mm3，則不應投與卡巴利他索；d)可出現嚴重過敏反應；或e)可出現嚴重過敏反應，且可包括廣泛性紅斑/紅疹、低血壓及支氣管痙攣；或f)若出現嚴重反應，則立即中斷卡巴利他索；或g)若出現嚴重反應，則立即中斷卡巴利他索，並實施適宜療法；或h)禁止向對卡巴利他索或以聚山梨醇酯80調配之藥物具嚴重過敏 反應病史的患者投與卡巴利他索。
本發明亦係關於一種提供卡巴利他索之方法，其中該卡巴利他索係與說明如下內容之訊息一起提供：a)已報導嗜中性球減少症死亡病例；或b)應頻繁獲得血球數，以監測嗜中性白血球減少症；或c)若嗜中性白血球數1,500個細胞/mm3，則不應投與卡巴利他索；d)可出現嚴重過敏反應；或e)可出現嚴重過敏反應，且可包括廣泛性紅斑/紅疹、低血壓及支氣管痙攣；或f)若出現嚴重反應，則立即中斷卡巴利他索；或g)若出現嚴重反應，則立即中斷卡巴利他索，並實施適宜療法；或h)禁止向對卡巴利他索或以聚山梨醇酯80調配之藥物具嚴重過敏反應病史的患者投與卡巴利他索。
實例1
進行一項臨床研究，其中使患者接受卡巴利他索治療或接受基於米托蒽醌之對照治療，其皆與強的松或潑尼松龍組合。
更特定言之，對先前曾接受激素療法、化學療法、及放射療法，但在多烯紫杉醇(累積劑量225mg/m2)治療期間或治療之後病情加重之18歲以上罹患可藉由RECIST標準測定或雖不可測定但PSA含量升高或出現新病灶、ECOG(美國東岸癌症臨床研究合作組織，Eastern Cooperative Oncology Group)表現第0至2階段、且器官功能完全(患者必須具有如下指標：嗜中性白血球>1,500個細胞/mm3，血小板>100,000個細胞/mm3，血紅蛋白>10g/dL，肌酸酐<1.5x正常值之上限(ULN)，總膽紅素<1xULN，AST<1.5xULN，且ALT<1.5xULN)之去 勢抵抗性之轉移性前列腺癌患者每三週一次隨機投與10mg/日之強的松及米托蒽醌12mg/m2或卡巴利他索25mg/m2。
於最近6個月中具有充血性心力衰竭、或心肌梗塞史，或出現未經控制之心律不整、心絞痛、及/或高血壓之患者不包括在該研究中。
該臨床研究中計畫包括720名患者：卡巴利他索+強的松組及米托蒽醌+強的松組各360名。實際參與七百五十五(755)名患者(年齡中位數68；84%白人)：卡巴利他索與強的松/潑尼松龍組378名，且米托蒽醌與強的松/潑尼松龍組377名。卡巴利他索之最大治療週期數為10，且米托蒽醌為10。卡巴利他索之治療週期中位數為6，且米托蒽醌為4。卡巴利他索組之多烯紫杉醇的先前劑量中位數為576mg/m2，且米托蒽醌組為529mg/m2。隨訪時間中位數為12.8個月。
該等結果之測量係藉由與參與時之相同測試。較佳使用MRI及螺旋電腦斷層圖(CT)。
根據下列標準(參見RECIST指引)評估該等結果：
整體存活率(OS)：自參與該研究至死亡日期之時間
完全反應(CR)：病灶消失
部份反應(PR)：病灶之最大直徑減少至少30%
病情加重(PD)：病灶最大直徑之總和增加至少20%，或出現一處或多處新病灶
疾病穩定(SD)：腫瘤之減小程度不足以包括在PR中，且腫瘤之增加程度不足以包括在PD中。
於第一次確定反應標準之後至少4週，確證測量結果。
無病情加重存活率(PFS)為自參與該研究至病情加重或死亡之日期的時間，其中病情加重為PSA增加、或腫瘤增加、或疼痛加劇。
已發現，卡巴利他索與強的松之組合為耐受性良好之組合，且 紫杉烷具安全特性。於本試驗所研究之劑量下(LD2：25mg/m2卡巴利他索+10mg/m2/日強的松)，已證實接受卡巴利他索之患者統計學上具有比接受米托蒽醌者顯著性更長之整體存活率(OS)(p<0.0001)。危害比為0.70(95% Cl.0.59,0.83)，其有利於卡巴利他索，其對應於死亡風險降低30%。卡巴利他索組患者的存活時間中間值為15.1個月，而米托蒽醌組患者為12.7個月。請注意，存活時間之延長係在不考慮ECOG表現狀態、先前進行化學療法之次數及年齡之下觀察得到。亦於三分之一呈多烯紫杉醇抵抗性且在多烯紫杉醇療法期間病情加重之患者中觀察到獲益。
接受治療之患者的相關數據出示於表1中：
卡巴利他索組之定義為腫瘤、PSA或疼痛最早開始加重之無病情加重存活率(PFS)統計學上亦比米托蒽醌組明顯更長(p<0.0001，危害比=0.74(95%Cl,0.64,0.86))，且無病情加重存活率中位數為2.8個月對1.4個月。PSA之反應率及PFS及腫瘤評定結果統計學上明顯對卡巴利他索有利，而疼痛之反應率及PFS則未顯示出統計學顯著性差異。
最頻發之3/4級細胞毒性作用為嗜中性球減少症，觀察到卡巴利他索組(81.7%)比米托蒽醌組(58.0%)更頻發。卡巴利他索組之發熱性嗜中性球減少症率為7.5%，且米托蒽醌組為1.3%。
最常見(20%)之1至4級副作用為貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少症、腹瀉、疲勞、噁心、嘔吐、哮喘、及便秘。
於接受卡巴利他索之患者中最常見(5%)之3-4級副作用為嗜中性球減少症、白血球減少症、貧血、發熱性嗜中性球減少症、腹瀉、疲勞、及哮喘。
如下表所示，藉由風險因子進行之子組分析及多變數分析顯示OS結果具一致性，且強烈有利於卡巴利他索。
於兩組中，中斷治療之主要原因皆為疾病加重(表5)。卡巴利他索組之遞送相對劑量強度(delivered relative dose intensity)中位數為96.1%，且米托蒽醌組為97.3%。於卡巴利他索組中，75%以上患者接受計畫劑量強度之90%以上。總體上，於5.1%之米托蒽醌治療過程中減少劑量，而卡巴利他索治療過程為9.8%；對於米托蒽醌及卡巴利他索，分別有6.3及7%之治療過程被延遲9天或更少，且分別有1.6及2.3%之過程被延遲9天以上(參見表5)。
本研究之結果進一步闡述於圖1、2、及3中。
實例2
表6闡述於接受卡巴利他索治療之患者中，因副作用所作之劑量改變實例
若患者於20mg/m2下仍繼續經歷任一該等反應，則中斷卡巴利他索治療。
實例3
於治療期間之表現狀態及疼痛值
方法
-於每個治療週期之前、及研究治療結束時，評估ECOG PS、疼痛測量值、及止痛劑消耗量。
-評估疼痛：根據McGill-Melzack問卷(Melzack R.Pain 1975；1：277-99)對當前疼痛強度(PPI)分級。於各次評估之前，計算該一週內之平均止痛藥值(AS)，其係獲自止痛劑消耗量(嗎啡等效物)。利用梯形公式計算PPI及AS之曲線下面積(AUC)。計算各患者直至最後一個週期之可獲得數據的PPI及AS之累計AUC。比較各治療組自第一週期至第十週期之平均AUC。
結果
-於治療期間，大多數患者的表現穩定，且組間表現相似。參見圖4。
-總體而言，PPI值相當；CbzP組中之男性自基線改善21.3%，且MP組改善18.2%。參見圖5。
-CbzP組之PPI之平均曲線下面積(AUC)更低，說明其疼痛程度輕，尤其係於第7至等10個週期期間。參見圖6。
-組間之止痛劑用量相當(較低之AS平均AUC意指較少之止痛藥用量)。參見圖7。
結論
儘管利用CbzP治療時間更長，但未見ECOG PS加重。
CbzP組男性的當前疼痛強度值改善21%，而MP組為18%。疼痛值之評估結果說明，於治療期間，CbzP組之疼痛程度輕。
兩組之止痛藥用量相似。
實例4
於劑量為每週一次或每三週一次10至30mg/m2下，於170名實體腫瘤患者中進行人群藥物動力學分析。
基於在經靜脈內投與每三週一次25mg/m2之卡巴利他索之後的人群藥物動力學分析結果，轉移性前列腺癌患者之平均Cmax為226ng/mL(CV 107%)，且係於1小時輸液結束時達到(Tmax)。轉移性前列腺癌患者之平均AUC為991ng‧h/mL(CV 34%)。於接受10至30mg/m2之位點晚期實體腫瘤患者中，未觀察到劑量比例性之大偏差。於穩定期，分佈體積(Vss)為4,864L(對於BSA中位數為1.84m2之患者，為2,643L/m2)。
基於人群藥物動力學分析，卡巴利他索在轉移性前列腺癌患者中之血漿清除率為48.5L/h(CV 39%；對於BSA中間值為1.84m2之患者，為26.4L/h/m2)。於1小時靜脈輸液之後，可由分別為4分鐘、2小時、及95小時之α-、β-、及γ-半衰期之三部份PK模式(3-compartment PK model)描述卡巴利他索之血漿濃度。

Claims (24)

  1. 一種可呈鹼型或呈水合物或溶劑合物型之如下通式化合物之用途，
    Figure TWI654975B_C0001
    其係用於製備治療前列腺癌之藥物，其中該藥物另包含強的松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)或係與強的松或潑尼松龍組合投與。
  2. 如請求項1之用途，其中接受治療之患者不能滿足於基於紫杉烷之治療法。
  3. 如請求項1或2之用途，其中接受治療之患者先前曾接受基於多烯紫杉醇之療法之治療。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該前列腺癌為晚期轉移性疾病。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係呈丙酮溶劑合物型。
  7. 如請求項6之用途，其中該丙酮溶劑合物含有5%至8%，且較佳5%至7%重量比之丙酮。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係依劑量15至25mg/m2投與，強的松或潑尼松龍係依劑量10mg/日投與。
  9. 如請求項8之用途，其中該化合物係依劑量25mg/m2投與。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該治療包括依每三週一個新週期重複投與該化合物。
  11. 如請求項10之用途，其中週期中位數為6。
  12. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係與強的松組合，用於製備一種用於治療先前曾接受基於多烯紫杉醇療法治療之去勢抵抗性轉移性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌患者的藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該化合物係卡巴利他索(cabazitaxel)。
  14. 如請求項1或2之用途，其中該化合物之投與量可提供約991ng．h/mL(CV 34%)之AUC。
  15. 如請求項1或2之用途，其中該化合物之投與量可提供約226ng．h/mL(CV 107%)之Cmax。
  16. 如請求項1或2之用途，其中該化合物之投與量可提供48.5L/h(CV 39%)之血漿清除率。
  17. 如請求項1或2之用途，其中該治療另外包括監測患者之血球數及測定嗜中性白血球含量。
  18. 如請求項17之用途，其中該監測法包括採集患者之血液樣本。
  19. 如請求項17之用途，其中該治療另外包括對嗜中性白血球數
    Figure TWI654975B_C0002
    1,500個細胞/mm3之患者中斷卡巴利他索治療。
  20. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1中定義之化合物。
  21. 一種如請求項1中定義之化合物之用途，其係用於製備治療前列腺癌及使患者併發嗜中性球減少症之風險降低之藥物，其中該治療進一步包含：於治療該患者期間，定期監測患者之血球數；若患者經歷發熱性嗜中性球減少症或長期嗜中性球減少症，則減少該化合物之劑量；若患者之嗜中性白血球數
    Figure TWI654975B_C0003
    1,500個細胞/mm3，則中斷該治療法；且視需要當患者之嗜中性白血球數恢復至數值
    Figure TWI654975B_C0004
    1,500個細胞/mm3時，重新開始該治療法。
  22. 如請求項21之用途，其中該治療另外包括於投與該化合物之前，對該患者投與G-CSF，其中該患者被認為處於較高之併發嗜中性球減少症之風險中。
  23. 一種如請求項1中定義之化合物之用途，其係用於製備治療前列腺癌及使患者嚴重過敏反應之風險降低之藥物，其中於投與卡巴利他索之前，投與一種預防過敏反應之醫藥物。
  24. 一種如請求項1中定義之化合物之用途，其係用於製備使激素抵抗性之轉移性前列腺癌患者之存活率增加之藥物，其中該藥物另包含強的松或潑尼松龍或係與強的松或潑尼松龍組合投與。
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