JP5139811B2 - ドセタキセル耐性または感受性の測定方法 - Google Patents
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Description
a)患者の癌領域から試験試料を得る工程と、
b)対照試料を得る工程と、
c)1種またはそれ以上の遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
d)試験試料および対照試料における前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーの測定レベルを比較する工程と
を含み、対照試料と比較した場合の、試験試料において測定された前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーレベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する耐性の増加を表す、タキソイドファミリー分子に対する癌患者の応答を予測またはモニタリングするための方法を提供する。
BubR1,Homo sapiens similar to protein kinase(BUBR1)mRNA,complete cds(BubR1、ホモサピエンス、プロテインキナーゼ(BUBR1)に類似、mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:AF046079)、
Mad2,Homo sapiens mRNA for MAD2 protein(Mad2、ホモサピエンスmRNA、MAD2タンパク質対応)(GenBank受託番号:AJ000186)、
Mps1,Homo sapiens TTK protein kinase(TTK),mRNA(Mps1、ホモサピエンスTTKプロテインキナーゼ(TTK)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_003318)、
GEFT for Rac1/CDC42,Homo sapiens RAC/CDC42 exchange factor(GEFT),transcript variant 2,mRNA(GEFT、Rac1/CDC42対応、ホモサピエンスRAC/CDC42交換因子(GEFT)、転写変異体2、mRNA)(GenBank受託番号:NM_133483)、
Bub1,Homo sapiens BUB1 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog(yeast)(BUB1),mRNA(Bub1、ホモサピエンスBUB1、出芽はベンゾイミダゾール1ホモログによって阻害されず(酵母)(BUB1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_004336)、
hSepharase,Homo sapiens extra spindle poles like 1(S.cerevisiae)(ESPL1),mRNA(hセファラーゼ、ホモサピエンス、余分紡錘体極類似1(S.セレヴィシエ)(ESPL1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_012291)、
CamKIId,Homo sapiens calcium/calmodulin−dependent protein kinase(CaM kinase)II delta(CAMK2D),transcript variant 3,mRNA(CamKIId、ホモサピエンス、カルシウム/カルモジュリン依存症プロテインキナーゼ(CaMキナーゼ)IIδ(CAMK2D)、転写変異体3、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001221)、
CDK6,Homo sapiens cyclin−dependent kinase 6(CDK6),mRNA(CDK6、ホモサピエンス、サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001259)、および
GRB2,Homo sapiens growth factor receptor−bound protein 2(GRB2),transcript variant 1,mRNA(GRB2、ホモサピエンス、成長因子受容体結合プロテイン2(GRB2)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002086)
a)患者の癌領域から試験試料を得る工程と、
b)対照試料を得る工程と、
c)1種またはそれ以上の遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
d)試験試料および対照試料における前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーの測定レベルを比較する工程と
を含み、対照試料と比較した場合の、試験試料において測定された前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーレベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する感受性の増加を表す、タキソイドファミリー分子に対する癌患者の応答を予測またはモニタリングするための方法に関する。
P21(Waf1),Homo sapiens cyclin−dependent kinase inhibitor 1A(p21,Cip1)(CDKN1A),transcript variant 1,mRNA(P21(Waf1)、ホモサピエンス、サイクリン依存症キナーゼ阻害因子1A(p21,Cip1)(CDKN1A)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000389)、
Pim−1,Homo sapiens pim−1 oncogene(PIM1),mRNA(Pim−1、ホモサピエンス、pim−1発癌遺伝子(PIM1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002648)、
GBP−1,Homo sapiens guanylate binding protein 1,interferon−inducible,67kDa(GBP1),mRNA(GBP−1、ホモサピエンス、グアニレート結合プロテイン1、インターフェロン誘導性、67kDa(GBP1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002053)、
RXRA,Homo sapiens retinoid X receptor,alpha(RXRA),mRNA(RXRA、ホモサピエンス、レチノイドX受容体、α(RXRA)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002957)、
SPF45,Homo sapiens RNA binding motif protein 17(RBM17),mRNA(SPF45、ホモサピエンス、RNA結合モチーフプロテイン17(RBM17)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_032905)、
Hec1,Homo sapiens kinetochore associated 2(KNTC2),mRNA(Hec1、ホモサピエンス、動原体結合2(KNTC2)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006101)、
Raf1,Human mRNA for raf oncogene(Raf1、ヒトmRNA、raf発癌遺伝子対応)(GenBank受託番号:X03484)、
Aurora A,Homo sapiens aurora−related kinase 1(ARK1)mRNA,complete cds(Aurora A、ホモサピエンス、オーロラ関連キナーゼ1(ARK1)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:AF008551)、
TACC3,Homo sapiens transforming,acidic coiled−coil containing protein 3(TACC3),mRNA(TACC3、ホモサピエンス、形質転換性酸性コイルドコイル含有プロテイン3(TACC3)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006342)、
RelB,Homo sapiens v−rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog B,nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B−cells 3(avian)(RELB),mRNA(RelB、ホモサピエンス、ウイルス関連細網内皮症ウイルス発癌遺伝子ホモログB、B細胞内κ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子3(鳥類)(RELB)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006509)、
PRKCD,Homo sapiens protein kinase C,delta(PRKCD),transcript variant 1,mRNA(PRKCD、ホモサピエンス、プロテインキナーゼC、δ(PRKCD)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006254)、
BRAF35,Homo sapiens high−mobility group 20B(HMG20B),mRNA(BRAF35、ホモサピエンス、高移動度グループ20B(HMG20B)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006339)、
HSPA1L,Homo sapiens heat shock 70kDa protein 1A(HSPA1A),mRNA(HSPA1L、ホモサピエンス、熱ショック70kDaプロテイン1A(HSPA1A)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_005345)、
STK11,Homo sapiens serine/threonine kinase 11(Peutz−Jeghers syndrome)(STK11),mRNA(STK11、ホモサピエンス、セリン/トレオニンキナーゼ11(ポイツジェガース症候群)(STK11)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000455)、および
MKK3,Homo sapiens MAP kinase kinase 3(MKK3)mRNA,complete cds(MKK3、ホモサピエンス、MAPキナーゼキナーゼ3(MKK3)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:L36719)。
a)患者の癌領域から試験試料を得る工程と、
b)BubR1,Homo sapiens similar to protein kinase(BUBR1)mRNA,complete cds(BubR1、ホモサピエンス、プロテインキナーゼ(BUBR1)に類似、mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:AF046079)、
Mad2,Homo sapiens mRNA for MAD2 protein(Mad2、ホモサピエンスmRNA、MAD2タンパク質対応)(GenBank受託番号:AJ000186)、
Mps1,Homo sapiens TTK protein kinase(TTK),mRNA(Mps1、ホモサピエンスTTKプロテインキナーゼ(TTK)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_003318)、
GEFT for Rac1/CDC42,Homo sapiens RAC/CDC42 exchange factor(GEFT),transcript variant 2,mRNA(GEFT、Rac1/CDC42対応、ホモサピエンスRAC/CDC42交換因子(GEFT)、転写変異体2、mRNA)(GenBank受託番号:NM_133483)、
Bub1,Homo sapiens BUB1 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog(yeast)(BUB1),mRNA(Bub1、ホモサピエンスBUB1、出芽はベンゾイミダゾール1ホモログによって阻害されず(酵母)(BUB1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_004336)、
hSepharase,Homo sapiens extra spindle poles like 1(S.cerevisiae)(ESPL1),mRNA(hセファラーゼ、ホモサピエンス、余分紡錘体極類似1(S.セレヴィシエ)(ESPL1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_012291)、
CamKIId,Homo sapiens calcium/calmodulin−dependent protein kinase(CaM kinase)II delta(CAMK2D),transcript variant 3,mRNA(CamKIId、ホモサピエンス、カルシウム/カルモジュリン依存症プロテインキナーゼ(CaMキナーゼ)IIδ(CAMK2D)、転写変異体3、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001221)、
CDK6,Homo sapiens cyclin−dependent kinase 6(CDK6),mRNA(CDK6、ホモサピエンス、サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001259)、および
GRB2,Homo sapiens growth factor receptor−bound protein 2(GRB2),transcript variant 1,mRNA(GRB2、ホモサピエンス、成長因子受容体結合プロテイン2(GRB2)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002086)からなる群から選択される1種またはそれ以上の遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
c)GAPDH,Homo sapiens glyceraldehyde−3−phosphate dehydrogenase(GAPD),mRNA(GAPDH、ホモサピエンス、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPD)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002046)、および
RPS9,Homo sapiens cDNA clone IMAGE:6647283、partial cds(RPS9、ホモサピエンス、cDNAクローンIMAGE:6647283、部分配列)(GenBank受託番号:BC071941)
からなる群から選択される1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
d)試験試料における前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーおよび前記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーの測定レベルを比較する工程と
を含み、
前記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーレベルと比較した場合の、前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーレベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する耐性の増加を表す、タキソイドファミリー分子に対する癌患者の応答を予測またはモニタリングするための方法に関する。
a)患者の癌領域から試験試料を得る工程と、
b)P21(Waf1),Homo sapiens cyclin−dependent kinase inhibitor 1A(p21,Cip1)(CDKN1A),transcript variant 1,mRNA(P21(Waf1)、ホモサピエンス、サイクリン依存症キナーゼ阻害因子1A(p21,Cip1)(CDKN1A)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000389)、
Pim−1,Homo sapiens pim−1 oncogene(PIM1),mRNA(Pim−1、ホモサピエンス、pim−1発癌遺伝子(PIM1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002648)、
GBP−1,Homo sapiens guanylate binding protein 1,interferon−inducible,67kDa(GBP1),mRNA(GBP−1、ホモサピエンス、グアニレート結合プロテイン1、インターフェロン誘導性、67kDa(GBP1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002053)、
RXRA,Homo sapiens retinoid X receptor,alpha(RXRA),mRNA(RXRA、ホモサピエンス、レチノイドX受容体、α(RXRA)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002957)、
SPF45,Homo sapiens RNA binding motif protein 17(RBM17),mRNA(SPF45、ホモサピエンス、RNA結合モチーフプロテイン17(RBM17)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_032905)、
Hec1,Homo sapiens kinetochore associated 2(KNTC2),mRNA(Hec1、ホモサピエンス、動原体結合2(KNTC2)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006101)、
Raf1,Human mRNA for raf oncogene(Raf1、ヒトmRNA、raf発癌遺伝子対応)(GenBank受託番号:X03484)、
Aurora A,Homo sapiens aurora−related kinase 1(ARK1)mRNA,complete cds(Aurora A、ホモサピエンス、オーロラ関連キナーゼ1(ARK1)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:AF008551)、
TACC3,Homo sapiens transforming,acidic coiled−coil containing protein 3(TACC3),mRNA(TACC3、ホモサピエンス、形質転換性酸性コイルドコイル含有プロテイン3(TACC3)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006342)、
RelB,Homo sapiens v−rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog B,nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B−cells 3(avian)(RELB),mRNA(RelB、ホモサピエンス、ウイルス関連細網内皮症ウイルス発癌遺伝子ホモログB、B細胞内κ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子3(鳥類)(RELB)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006509)、
PRKCD,Homo sapiens protein kinase C,delta(PRKCD),transcript variant 1,mRNA(PRKCD、ホモサピエンス、プロテインキナーゼC、δ(PRKCD)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006254)、
BRAF35,Homo sapiens high−mobility group 20B(HMG20B),mRNA(BRAF35、ホモサピエンス、高移動度グループ20B(HMG20B)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006339)、
HSPA1L,Homo sapiens heat shock 70kDa protein 1A(HSPA1A),mRNA(HSPA1L、ホモサピエンス、熱ショック70kDaプロテイン1A(HSPA1A)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_005345)、
STK11,Homo sapiens serine/threonine kinase 11(Peutz−Jeghers syndrome)(STK11),mRNA(STK11、ホモサピエンス、セリン/トレオニンキナーゼ11(ポイツジェガース症候群)(STK11)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000455)、および
MKK3,Homo sapiens MAP kinase kinase 3(MKK3)mRNA,complete cds(MKK3、ホモサピエンス、MAPキナーゼキナーゼ3(MKK3)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:L36719)
からなる群から選択される1種またはそれ以上の遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
c)GAPDH,Homo sapiens glyceraldehyde−3−phosphate dehydrogenase(GAPD),mRNA(GAPDH、ホモサピエンス、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPD)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002046)、および
RPS9,Homo sapiens cDNA clone IMAGE:6647283、partial cds(RPS9、ホモサピエンス、cDNAクローンIMAGE:6647283、部分配列)(GenBank受託番号:BC071941)
からなる群から選択される1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーのレベルを測定する工程と、
d)試験試料における前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーおよび前記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーの測定レベルを比較する工程と
を含み、
前記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーレベルと比較した場合の、前記1種またはそれ以上の遺伝子マーカーレベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する感受性の増加を表す、タキソイドファミリー分子に対する癌患者の応答を予測またはモニタリングするための方法に関する。
Mad2,Homo sapiens mRNA for MAD2 protein(Mad2、ホモサピエンスmRNA、MAD2タンパク質対応)(GenBank受託番号:AJ000186)、
Mps1,Homo sapiens TTK protein kinase(TTK),mRNA(Mps1、ホモサピエンスTTKプロテインキナーゼ(TTK)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_003318)、
GEFT for Rac1/CDC42,Homo sapiens RAC/CDC42 exchange factor(GEFT),transcript variant 2,mRNA(GEFT、Rac1/CDC42対応、ホモサピエンスRAC/CDC42交換因子(GEFT)、転写変異体2、mRNA)(GenBank受託番号:NM_133483)、
Bub1,Homo sapiens BUB1 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog(yeast)(BUB1),mRNA(Bub1、ホモサピエンスBUB1、出芽はベンゾイミダゾール1ホモログによって阻害されず(酵母)(BUB1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_004336)、
hSepharase,Homo sapiens extra spindle poles like 1(S.cerevisiae)(ESPL1),mRNA(hセファラーゼ、ホモサピエンス、余分紡錘体極類似1(S.セレヴィシエ)(ESPL1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_012291)、
CamKIId,Homo sapiens calcium/calmodulin−dependent protein kinase(CaM kinase)II delta(CAMK2D),transcript variant 3,mRNA(CamKIId、ホモサピエンス、カルシウム/カルモジュリン依存症プロテインキナーゼ(CaMキナーゼ)IIδ(CAMK2D)、転写変異体3、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001221)、
CDK6,Homo sapiens cyclin−dependent kinase 6(CDK6),mRNA(CDK6、ホモサピエンス、サイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_001259)、および
GRB2,Homo sapiens growth factor receptor−bound protein 2(GRB2),transcript variant 1,mRNA(GRB2、ホモサピエンス、成長因子受容体結合プロテイン2(GRB2)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002086) P21(Waf1),Homo sapiens cyclin−dependent
kinase inhibitor 1A(p21,Cip1)(CDKN1A),transcript variant 1,mRNA(P21(Waf1)、ホモサピエンス、サイクリン依存症キナーゼ阻害因子1A(p21,Cip1)(CDKN1A)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000389)、
Pim−1,Homo sapiens pim−1 oncogene(PIM1),mRNA(Pim−1、ホモサピエンス、pim−1発癌遺伝子(PIM1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002648)、
GBP−1,Homo sapiens guanylate binding protein 1,interferon−inducible,67kDa(GBP1),mRNA(GBP−1、ホモサピエンス、グアニレート結合プロテイン1、インターフェロン誘導性、67kDa(GBP1)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002053)、
RXRA,Homo sapiens retinoid X receptor,alpha(RXRA),mRNA(RXRA、ホモサピエンス、レチノイドX受容体、α(RXRA)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002957)、
SPF45,Homo sapiens RNA binding motif protein 17(RBM17),mRNA(SPF45、ホモサピエンス、RNA結合モチーフプロテイン17(RBM17)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_032905)、
Hec1,Homo sapiens kinetochore associated 2(KNTC2),mRNA(Hec1、ホモサピエンス、動原体結合2(KNTC2)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006101)、
Raf1,Human mRNA for raf oncogene(Raf1、ヒトmRNA、raf発癌遺伝子対応)(GenBank受託番号:X03484)、
Aurora A,Homo sapiens aurora−related kinase 1(ARK1)mRNA,complete cds(Aurora A、ホモサピエンス、オーロラ関連キナーゼ1(ARK1)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:AF008551)、
TACC3,Homo sapiens transforming,acidic coiled−coil containing protein 3(TACC3),mRNA(TACC3、ホモサピエンス、形質転換性酸性コイルドコイル含有プロテイン3(TACC3)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006342)、
RelB,Homo sapiens v−rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog B,nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B−cells 3(avian)(RELB),mRNA(RelB、ホモサピエンス、ウイルス関連細網内皮症ウイルス発癌遺伝子ホモログB、B細胞内κ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子3(鳥類)(RELB)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006509)、
PRKCD,Homo sapiens protein kinase C,delta(PRKCD),transcript variant 1,mRNA(PRKCD、ホモサピエンス、プロテインキナーゼC、δ(PRKCD)、転写変異体1、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006254)、
BRAF35,Homo sapiens high−mobility group 20B(HMG20B),mRNA(BRAF35、ホモサピエンス、高移動度グループ20B(HMG20B)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_006339)、
HSPA1L,Homo sapiens heat shock 70kDa protein 1A(HSPA1A),mRNA(HSPA1L、ホモサピエンス、熱ショック70kDaプロテイン1A(HSPA1A)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_005345)、
STK11,Homo sapiens serine/threonine kinase 11(Peutz−Jeghers syndrome)(STK11),mRNA(STK11、ホモサピエンス、セリン/トレオニンキナーゼ11(ポイツジェガース症候群)(STK11)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_000455)、および
MKK3,Homo sapiens MAP kinase kinase 3(MKK3)mRNA,complete cds(MKK3、ホモサピエンス、MAPキナーゼキナーゼ3(MKK3)mRNA、完全配列)(GenBank受託番号:L36719)
GAPDH,Homo sapiens glyceraldehyde−3−phosphate dehydrogenase(GAPD),mRNA(GAPDH、ホモサピエンス、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPD)、mRNA)(GenBank受託番号:NM_002046)、および
RPS9,Homo sapiens cDNA clone IMAGE:6647283、partial cds(RPS9、ホモサピエンス、cDNAクローンIMAGE:6647283、部分配列)(GenBank受託番号:BC071941)
siRNAスクリーニング
ドセタキセル処理に対し細胞をより耐性または感受性にする遺伝子を同定するため、用量反応曲線を作成するための様々なドセタキセル濃度を用いて、HCT116細胞中において101種類の遺伝子に対するsiRNAをスクリーニングした。ヒト結腸癌細胞株HCTT116は、ATCCから入手し、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、4mM L−グルタミンおよび10%胎児ウシ血清を補充したMcCoy 5A中で、37℃にて95%CO2および5%O2で培養した。siRNAのリストは、遺伝子発現プロファイリング実験(Changら、Lancet 362:362頁、2003年)で検出されたようなドセタキセル耐性乳腺腫瘍において過剰発現されたものを含む、癌関連遺伝子で構成された。さらなる基準は、標的が創薬に適していることであった。全体的なスキームを以下にまとめた。第1日目、HCT116細胞を、96ウェルフォーマットでウェルあたり5,000細胞にてプレーティングし、翌日、遺伝子あたり3〜4siRNAプールでトランスフェクトした。使用したsiRNAの代表的試料を、表IおよびIIに示した。リポフェクタミン2000(インビトロゲン)を用いて、siRNA(Dharmacon)を96ウェルプレートのHCT116細胞にトランスフェクトした。第3日目、siRNAを除去し、ドセタキセルを、0〜40nMの濃度で添加した。第6日目、細胞の生存を、WST−1アッセイにより定量した。これは、生存細胞に存在するミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性をモニターするアッセイである。デヒドロゲナーゼ活性は、テトラゾリウム塩WST−1の開裂をもたらし、フォルマザンを形成する。アッセイ当日、培地を96ウェルプレートから除去した。WST−1試薬(Roche)を、McCoy 5A培地で10倍に希釈し、100ulを各ウェルに添加した。プレートを次いで、40〜80分間、37℃にてインキュベートした後、SpectroMax(Molecular Devices)で450nmにて読み取った。WST−1値は、実験siRNAの対照siRNAに対する比を計数して階層的にクラスター化し、下記の表IIIに示したように、合計15遺伝子を感受性を付与するもの、9遺伝子を耐性を付与するものとして特徴づけた。感受性および耐性集団を、さらに別の群に分けた:1)siRNA効果が、低濃度ドセタキセル(1〜6nM)で観察され、IC50がシフトした群、または2)主な効果は、高濃度(>6nM)で観察され、IC50のシフトがより小さかった群。
ドセタキセル耐性の増加を付与するsiRNAサブセットの交差検定
siRNAスクリーニングアプローチの短所となる可能性があるのは、siRNAが、部分的に同一の転写物にアニールする、またはマイクロRNA(miRNA)の翻訳阻害を起こすことができるため、標的特異的な作用と非特異的(部位外の(off−site))作用との区別が困難になる点である(Jacksonら、Nat Biotechnol 21:635頁、2003年)。第2配列を伴う独立のアプローチを用いて耐性を確認するため、ショートヘアピン(sh)RNAをコードするDNAオリゴヌクレオチドを有しているレトロウイルスベクターに、HCT116細胞を感染させて、BubR1およびMps1用の安定したノックダウン細胞株を生成した。shRNAは、siRNAよりも異なる配列を含有しており、オープンリーディングフレームの明確な領域を標的する。レトロウイルスパッケージング細胞株GP2−293は、Clontechから入手した。細胞は、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、4mM L−グルタミンおよび10%胎児ウシ血清を補充したDMEMで維持した。ウイルスは、GP2−293細胞を一過性トランスフェクトして生成した。合計3.6×106細胞を、トランスフェクション24時間前に10cm皿に播種した。培地は、トランスフェクション4時間前に、10%FBS(抗生物質を含まない)を含有するDMEMと交換した。細胞は、6μgベクターDNA、6μgエンベローププラスミドVSV−G(Clontech)および72μlリポフェクタミン−2000をトランスフェクトした。培地は、14〜16時間後に交換した。ウイルス上清を24時間後に回収し、0.45μMフィルターを介して濾過し、8μg/mlポリブレンの存在下で、M.O.I5でHCT116を感染させるために用いた。感染後48時間目に、細胞を、0.5μg/mlピューロマイシン中で7日間、またはバックグラウンド細胞が死滅するまで選択した。BubR1およびMps1ノックダウン細胞株で作成された用量反応曲線は、ここでも、高いドセタキセル濃度でより顕著であった耐性の増大を示した(図2)。これは、siRNA一過性トランスフェクションで得られた結果と類似していた。shRNAがmRNAレベルを低下させるかどうかを調べるため、本発明者は、リアルタイムPCRを用いて内因性転写物を検出し、RNAレベルが、ベクター対照安定株に比べBubR1およびMps1安定ノックダウン細胞株で減少していることを確認した(図3)。
Mad2、BubR1およびMps1のダウンレギュレーションは、異数性の発生と共に、有糸分裂停止を回避することでドセタキセル誘導死から細胞を保護する
WST−1アッセイで定量した通り、ドセタキセル存在下の有糸分裂チェックポイント遺伝子の欠損は、耐性を示す細胞生存の増加と相関していた(図1)。WST−1測定法の妥当性をさらに試験するため、細胞学的実験を行い、細胞の形態および生存能力を調べた(図4)。細胞は、共焦点顕微鏡法および、代謝的に活性な細胞の指標として働く細胞内エステラーゼにより、緑色蛍光に変換される生体染色色素であるカルセイン−AMを用いて追跡した。図4は、ドセタキセル添加後16時間目に、Mad2、BubR1および、(程度は低いものの)Mps1のsiRNAをトランスフェクトした細胞は、時期尚早に有糸分裂を終わらせ、平板な細胞形態と一致する明らかな間期の状態に入っていたのに対し、対照siRNAをトランスフェクトした細胞の大半が、集合した細胞形態を伴う有糸分裂で停止していた。扁平な細胞の表現型は、以前に他の微小管阻害剤で記述されており、有糸分裂停止から出て、実際には有糸分裂を終了させることなく明らかな間期状態へ入る細胞の能力を言う(Kungら、Proc Natl Acad Sci 87:9553頁、1990年;LanniおよびJacks、Mol Cell Biol 18:1055頁、1998年)。処理後72時間目、Mad2、BubR1またはMps1のsiRNAダウンレギュレート細胞に関する最も顕著な観察は、ドセタキセル処理により事実上除去されたsiRNA対照トランスフェクト細胞に比べ、より多くの細胞が存在し、およびこれらのサイズがきわめて大きかった点であった。ドセタキセル非存在下では、有糸分裂チェックポイントダウンレギュレート細胞は、2つの異なる時点において対照細胞と類似しているように見え、72時間目の細胞数の増加は、細胞が、siRNA存在下で活発に成長していることを示唆した。
BubR1をダウンレギュレートされた細胞におけるドセタキセル耐性コロニーの形成
抗微小管剤を併用したBubR1の過少発現が、異数性細胞のチェックポイントおよびアポトーシスの活性化と関連したBubR1の異数性、ならびに回復と関連があったことを考えると、BubR1のアポトーシス機能は、染色体忠実度の制御にとって重要であるように思われる(Shinら、Cancer Cell 4:483頁、2003年)。永続的な有糸分裂チェックポイント遺伝子のダウンレギュレーションは、細胞の、増殖能の増大による増殖を可能にするかどうかを判定するため、BubR1およびMps1の安定ノックダウン細胞株(図4)の、ドセタキセルの連続存在下で増殖しコロニーを構築する能力について試験した。Mad2安定ノックダウン細胞株は、Mad2の障害が、細胞にとって致死的であったため(Michelら、Proc Natl Acad Sci 101:4459頁、2004年)作製することができなかった。BubR1、Mps1および対照shRNAの安定ノックダウン細胞株は、5nMドセタキセルに10日間曝した後、クリスタルバイオレットで染色した。図8は、BubR1ノックダウン細胞株は、対照細胞株に比べ、より多くの大きなコロニーを発生したことを示している。Mps1ノックダウン細胞株は、5nMドセタキセル存在下でコロニーを成長させることができなかった。プレートを17日間にわたりインキュベートした場合、対照プレートではコロニーが観察されたが、BubR1ノックダウン細胞株に比べ、数はより少なかった。これらの結果は、BubR1の低レベルを、化学療法剤ドセタキセル存在下の細胞成長の進行と関連づけるものであるが、Mps1を関連づけるものではない。
ドセタキセル感受性の増加を付与するsiRNAの交差検定
ドセタキセル誘導死滅から細胞を保護するsiRNAの同定に加えて、スクリーニングは死滅に対し細胞を感作させるsiRNAを同定した。表IIIでは、Pim−1、p21waf1/Cip1、GBP−1、RXRA、Hecl,SPF45、Raf1は、IC50のシフトはごく小さいが、高ドセタキセル濃度(>6nM)で顕著な死滅を示したsiRNA群を表している。発癌性セリン/スレオニンキナーゼPim−1および細胞周期阻害剤p21waf1/Cip1のsiRNA用量反応曲線は、きわめて類似していた(図9)。これは、シグナル伝達経路における重複するまたは協調的な役割を反映している可能性があり、過去の報告は、p21waf1/Cip1が、Pim−1の基質であることを明らかにしている(Wangら、Biochim Biophys Acta 1593:45頁、2002年)。さらに興味深いのは、前立腺上皮細胞のPim−1過剰発現に関するデータであり、これは、有糸分裂チェックポイント干渉および遺伝的不安定性につながるものである(Rohら、Cancer Res 63:8079頁、2003年)。これらの結果は、反対の発現レベルと同等の表現型を示す、Mad2、BubR1およびMps1過少発現データと一致していた(図1参照)。ドセタキセル感受性を付与する別のsiRNAは、Hec1であった。
Pim1はドセタキセル非存在下でHCT116増殖を阻害する
スクリーニングからの陽性結果を評価するためには、ドセタキセル非存在下で細胞の生存に影響するsiRNAと、ドセタキセルと協調して死滅力を増大する働きをするものとを区別することが重要であった。これらの可能性を区別するため、本発明者は、トリパンブルー排除法を用いてsiRNAトランスフェクションが増殖に与える影響を試験し、トランスフェクション後24、48、72時間目に、6ウェルプレートの生細胞数を判定するため、細胞を計数した。本発明者の結果は、Pim−1のsiRNAはHCT116細胞の成長を阻害するのに対し、TACCのsiRNAは、成長に影響しない(図12、ノックダウンを定量した図13)が、siRNAは両方ともドセタキセル誘導細胞死を増大させた(図9)。
Live/Deadアッセイを用いた耐性および感受性遺伝子サブセットの検証
ドセタキセル感受性および耐性を付与するsiRNAを視覚的に比較するため、顕微鏡撮像を用いて生細胞対死細胞の比を測定した。ここでは、生細胞を緑色に染色するカルセイン−AMを、および死細胞の核酸を赤く染色するヨウ化プロピジウム(PI)を用いた。ドセタキセル添加後(72時間目)、siRNAをトランスフェクトしたBubR1細胞は、生細胞数が最大となったのに対し、siRNAをトランスフェクトしたPim−1およびTACC3は、死細胞数が最大となり、対照細胞はこの中間であった(データ不図示)。BubR1のsiRNA単独では、72時間まで細胞死は増加したが、細胞は最終的にドセタキセルに対し更に耐性となった。Pim−1のsiRNA単独では、24時間まで細胞死を誘発したのに対し、TACC3のsiRNAは、細胞死を引き起こさなかった。これらの結果は、BubR1ダウンレギュレーションは、細胞の生存および薬剤耐性と関連があるのに対し、Pim−1およびTACC3ダウンレギュレーションは、細胞死および薬剤感受性と関連があることを示した。Pim−1およびTACC3はいずれも、ドセタキセル存在下で死滅が増加したが、このアッセイは、相加効果と協調的死滅とを区別することができなかった。
ドセタキセル誘導カスパーゼ3活性はBubR1ダウンレギュレーションにより低下し、Pim−1ダウンレギュレーションで増大した
ドセタキセルは、アポトーシスの誘発を介して細胞死を引き起こす(Kimら、Int J Mo1 Med 11:799頁、2003年)。Pim−1およびBubR1のsiRNAが、ドセタキセル存在下および非存在下でアポトーシス標準経路を調節することができるかどうかを判定するため、本発明者は、HCT116細胞における活性化カスパーゼ3レベルを試験した(バイオプレックスアッセイ(bioplex assay)により)(図14)。40nMドセタキセル添加48時間後、カスパーゼ3活性を対照細胞で誘導し、Pim−1をダウンレギュレートして誘導をさらに増大させ、BubR1をダウンレギュレートして減少させた(中段および下段パネル)。ドセタキセル非存在下では、Pim−1のダウンレギュレーションは、24時間目にカスパーゼ3活性のわずかな増加をもたらしたが、カスパーゼ3活性は、48および72時間目までに対照レベルに戻っていた(上段パネル)。これは、他のアポトーシス機構が活性化されて、WST−1およびLIVE/DEADアッセイにより72時間目に観察された死滅の増大を維持したことを示している。ドセタキセル非存在下におけるBubR1のダウンレギュレーションは、カスパーゼ3活性のきわめてわずかな増加をもたらした。これは、BubR1ノックダウンが当初、LIVE/DEADアッセイで72時間目に細胞死を引き起こした所見と一致していた。これらの結果はさらに、Pim−1およびBubR1が、カスパーゼ3活性の調節を介したドセタキセル死滅エフェクターであることを示唆した。
ドセタキセル誘導Pim−1関連感受性およびBubR1関連耐性に関与するシグナル伝達経路
Pim−1に起因する活性は、細胞死につながるシグナル伝達イベントを阻害する一方、細胞生存を促進するシグナル伝達イベントを促す上で中心的な役割を果たしていることを示唆した。Pim−1ノックダウンに関連した細胞死の増大に関する分子基盤を明らかにするため、本発明者は、細胞生存に関与する鍵となる細胞経路、AKTの活性化状態を調べた。HCT116は、4×105細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種し、翌日、リポフェクタミン2000(インビトロゲン)により16nMにてsiRNAをトランスフェクトした。24時間後、細胞を5および40nMドセタキセルで処理するか未処理とした。ドセタキセル添加後24、48および72時間目に、氷冷した溶解緩衝液(50mM HEPES緩衝液(PH7.4)、1%NP40、2.5mM EDTA、100mMフッ化ナトリウム、10mM PPLナトリウム、プロテーアーゼ阻害剤カクテルタブレット(Roche)、2mMオルトバナジウム酸ナトリウム)で細胞を溶解し、12,000gで10分間遠心分離した。溶解物は、次いでDCタンパク質アッセイ(BioRad)により全タンパク質レベルを定量化した。活性化カスパーゼ3レベルは、活性化カスパーゼ3Beadmatesキット(アップステート)およびルミネックス100(商標)システムを用いて、メーカーにより指示されたプロトコールで判定した。総合およびリン酸化AKTレベルは、トータルAKT抗体ビーズキットおよびリン酸特異的AKTS473抗体ビーズキット(Biosource)およびルミネックス100(商標)システムを用いて、メーカーにより指示されたプロトコールで判定した。
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Claims (20)
- a)患者の癌領域から得られた試験試料および対照試料におけるBubR1のレベルを測定する工程、および
b)試験試料および対照試料におけるBubR1の測定レベルを比較する工程
を含み、対照試料と比較した場合の、試験試料において測定されたBubR1レベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する耐性の増加を表す、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングする方法。 - BubR1が、配列番号105に示されるヌクレオチド配列からなる、請求項1に記載の方法。
- タキソイドファミリーの分子が、パクリタキセル、ドセタキセル、XRP9881およびXRP6258からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記BubR1のレベルが、mRNA、DNAまたはタンパク質により測定される、請求項1に記載の方法。
- mRNAが、in situハイブリダイゼーション、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、核酸ハイブリダイゼーション、電気泳動、ノーザンブロッティングおよび質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項4に記載の方法。
- DNAが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応、ゲノムDNAチップ、in situハイブリダイゼーション、電気泳動、サザンブロッティングおよび質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項4に記載の方法。
- タンパク質が、イムノアッセイ、ウェスタンブロット、ELISA、および質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項4に記載の方法。
- 検出可能な標識化抗体、検出可能な標識化抗体断片、または、BubR1に対しストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能な核酸を含む検出可能な標識化オリ
ゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載の方法により、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングするためのキット。 - a)身体試料から全RNAを得る手段、
b)全RNAを逆転写してcDNAを得る手段、および
c)一方または両方のプライマーが検出可能に標識され、且つ、両方のプライマーがBubR1のヌクレオチド配列に由来する、1組のプライマーを用いて上記cDNAをポリメラーゼ連鎖反応にかける手段
を含む、請求項1に記載の方法により、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングするためのキット。 - 検出可能な標識が、酵素、放射性同位元素、または蛍光する化学物質、化学発光分子、放射線不透過性物質、リポソーム、およびハプテン分子からなる群から選択される、請求項8または9に記載のキット。
- a)患者の癌領域から得られた試験試料におけるBubR1のレベルを測定する工程、
b)GAPDHおよびRPS9からなる群から選択される1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーのレベルを測定する工程、
c)試験試料におけるBubR1および上記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーの測定レベルを比較する工程
を含み、上記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーレベルと比較した場合の、BubR1レベルの低下が、タキソイドファミリー分子に対する耐性の増加を表す、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングする方法。 - BubR1が、配列番号105に示されるヌクレオチド配列からなり、
GAPDHが、配列番号115に示されるヌクレオチド配列からなり、
RPS9が、配列番号116に示されるヌクレオチド配列からなる、
請求項11に記載の方法。 - タキソイドファミリーの分子が、パクリタキセル、ドセタキセル、XRP9881およびXRP6258からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- BubR1のレベルが、mRNA、DNAまたはタンパク質により測定される、請求項11に記載の方法。
- mRNAが、in situハイブリダイゼーション、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、核酸ハイブリダイゼーション、電気泳動、ノーザンブロッティングおよび質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項14に記載の方法。
- DNAが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応、ゲノムDNAチップ、in situハイブリダイゼーション、電気泳動、サザンブロッティングおよび質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項14に記載の方法。
- タンパク質が、イムノアッセイ、ウェスタンブロット、ELISA、および質量分析からなる群から選択される方法を用いて測定される、請求項14に記載の方法。
- 検出可能な標識化抗体、検出可能な標識化抗体断片、または、BubR1並びにGAPDHおよびRPS9からなる群から選択される上記1種またはそれ以上の参照遺伝子マーカーに対しストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能な核酸を含む検出
可能な標識化オリゴヌクレオチド、を含む、請求項11に記載の方法により、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングするためのキット。 - a)身体試料から全RNAを得る手段、
b)全RNAを逆転写してcDNAを得る手段、および
c)一方または両方のプライマーが検出可能に標識され、且つ、両方のプライマーがBubR1のヌクレオチド配列に由来する、1組のプライマーを用いてcDNAをポリメラーゼ連鎖反応にかける手段
を含む、請求項11に記載の方法により、患者の腫瘍細胞におけるタキソイドファミリー分子に対する応答を予測またはモニタリングするためのキット。 - 検出可能な標識が、酵素、放射性同位元素、蛍光する化学物質、化学発光分子、放射線不透過性物質、リポソーム、またはハプテン分子を含む、請求項18または19に記載のキット。
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