CN1849311A - 二甲氧基多西他赛丙酮化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二甲氧基多西他赛丙酮化物，即4－乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β，20－环氧基－1－羟基－7β，10β－二甲氧基－9－氧代紫杉－11－烯－13α－基(2R，3S)－3－叔丁氧基羰基氨基－2－羟基－3－苯基丙酸酯，本发明还涉及通过在水－丙酮中结晶制备该化合物的方法。
Description
本发明涉及二甲氧基多西他赛，即4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物，本发明还涉及其制备方法。
4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯具有显著的抗癌和抗白血病的活性。
根据文献中公开的方法，特别是国际专利申请PCT WO 96/30355或国际专利申请PCT WO 99/25704中公开的方法，可以制备4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，但是根据这些专利文献中公开的方法制备的化合物不是结晶的，而且对这些化合物也没有进行表征。
申请人发现，从化学观点来看，完全可以对4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物进行表征。
根据本发明，可以通过使4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯从水和丙酮的混合物中结晶、然后减压干燥分离的产物可以获得4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物。
实施本发明的方法，具有显著的优点：
-将4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯溶于丙酮中，
-用水处理得到的溶液，
-向上述溶液中加入产物在丙酮/水混合物中的悬浮液进行种晶，然后再次用水处理，
-分离产生的结晶，然后
-减压干燥。
通常而言，将4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯溶于丙酮中。优选相对于4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的重量(以克表示)，丙酮的量为5-20体积份(ml)(最好为10)。
优选种晶的浓度为每升混合物采用60-80g(最好为68g)，所述混合物为体积比65/35-75/25、优选约68/32的丙酮/水混合物。沉淀结束时，丙酮/水混合物的体积比为70/30-30/70(最好为45/55)。根据本发明优选的实施方案，整个结晶过程于20±5℃(最好为20℃)进行。
分离4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯丙酮化物结晶，优选通过过滤或离心。干燥在减压下进行，通常为0.5-30kPa，优选0.7kPa，温度为30-60℃，优选40℃。
对产物的干燥进行分析。为此，将4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物样品于70℃以上(70-100℃)进行小心处理，表明随着温度的升高丙酮含量逐渐减少。因此，干燥时，优选的温度为30-60℃，更优选40℃。丙酮含量的均值为7％，这表示接近于丙酮的化学计算量，对于含有一个丙酮分子的溶剂化物而言，该量为6.5％。
用下面的实施例对本发明进行更详细地描述，但是本发明的范围不受其限制。
实施例1
于20±5℃环境温度下，将940ml纯净水加至207g约92％重量的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基的约2升丙酮溶液中，然后加入2g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯在20ml水和20ml丙酮的混合物中的悬浮液进行种晶。将混合物搅拌约10-22小时，用4-5小时加入1.5升纯净水，然后将混合物搅拌60-90分钟，减压过滤悬浮液，用450ml丙酮和550ml纯净水的混合液洗涤滤器上的滤饼，在烘箱中于55℃减压下(0-7kPa)干燥4小时。得到197g 4-乙酰氧基-20α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯丙酮化物，其中含有0.1％水和7.2％丙酮(溶剂化物化学计算的理论量为6.5％)。
干燥研究
将产物置于烘箱中，随后分别于0.7kPa减压下于60℃干燥18小时，于约80％相对湿度下(160mmHg压力)于60℃干燥3小时和于约80％相对湿度下(200mmHg压力)于70℃干燥18小时。此时，含水量为0.2％，丙酮含量为4.7％(194g)。同时，取1g/份于5mmHg减压下于80℃干燥18小时(丙酮残留量为0.5％)，然后于100℃干燥21小时(丙酮残留量为0.02％)。于5mmHg减压下于80℃将其余部分干燥31小时(丙酮含量为1.7％，水含量为0.3％，相对于96.5％，纯度高于99％)。
获得图(图1)所用的操作条件
该分析在配有Anton Paar TTK温度控制室的Bruker D5000衍射仪上进行。反射设置具有Bragg-Brentano型聚焦几何形状(θ-θ)。将粉末置于一个空的铝样品支架上。钴对阴极管(40kV/30mA)提供铁过滤的(iron-filtered)入射的辐射线。辐射在两个波长处发出：Co Kα1(
)和Co Kα2(
)。铁过滤并不能完全去除Kβ辐射(对钴，
)，因此仍然可以以Kα双线强度的1％(生产商提供的数据)参加入射的辐射。
Soller狭缝可以提高光束的平行度。可变的前狭缝(variable front slits)使得样品的光照区保持恒定。在所述管和测定室之间的1mm的平行光管限制了散射。采用Braun 50M多室线性检测器。检测视窗的2θ角的宽度为10°。记录该图的条件如下：2θ扫描为1.5-50°，于室温、环境压力和相对湿度下2θ每度计数30秒。
图1代表实施例1的产物的丙酮化物(A型)的参照PXRD图。
实施例1的产物的NMR数据：
1H NMR数据(400MHz，CDCl3，δ以ppm表示)：1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，1.37(s，9H)，1.67(s，1H)，1.72(s，3H)，1.80(mt，1H)，1.88(s，3H)，2.17(s，6H)，2.20-2.40(mt，2H)，2.36(s，3H)，2.70(mt，1H)，3.30(s，3H)，3.46(s，3H)，3.47(mt，1H)，3.82(d，J＝7.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝11，6.5Hz，1H)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H)，4.30(d，J＝8，5Hz，1H)，4.63(mt，1H)，4.80(s，1H)，4.97(宽峰d，J＝10Hz，1H)，5.27(宽峰d，J＝10Hz，1H)，5.44(d，J＝10Hz，1H)，5.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(t，J＝9Hz，1H)，7.25-7.45(mt，5H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.60(宽峰t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，2H)。
Claims (10)
1.4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物。
2.4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化物，其中含有5-7％重量的丙酮。
3.制备4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯丙酮化物的方法，其特征在于使4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯从水和丙酮的混合物中结晶，用上述产物在丙酮/水混合物中的悬浮液种晶，然后用水处理，减压干燥得到的产物。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于种晶以每升混合物采用60-80g的浓度进行，所述混合物含有丙酮与水的体积比为65/35-75/25。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于种晶在丙酮与水的体积比约为68/32的混合物中进行。
6.根据权利要求3的方法，其特征在于结晶结束时丙酮与水的体积比为70/30-30/70。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于结晶结束时丙酮与水的体积比约为45/55。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中所述结晶于20±5℃进行。
9.根据权利要求2的方法，其中干燥30-60℃进行，更优选于0.7kPa压力下于40℃进行。
10.根据权利要求2的方法，其中制备直接于通过在酸性介质中使4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸酯脱保护获得的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯溶液中进行。
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