DE60129865T2 - Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyestern und ihren Derivaten - Google Patents

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    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyestern und Derivaten davon.
  • Dementsprechend wird gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5) bereitgestellt
    Figure 00010001
    Formel 5 bei dem man:
    • a) eine Verbindung der Formel (1) herstellt;
    • b) die Verbindung der Formel (1) unter Bildung eines Acetonids mit 2,2-Dimethoxypropan umsetzt; und
    • c) die Gruppe R'-(C=O)- entfernt; wobei X für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbyl-Verbindungsgruppe steht, R für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe steht und R' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, und wobei man bei dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
      Figure 00020001
      Formel 1 entweder a) eine Verbindung der Formel (2)
      Figure 00020002
      Formel 2 stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (3) reduziert
      Figure 00020003
      Formel 3 und
    • b) die Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (1) verestert; oder
    • c) eine Verbindung der Formel (2) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (4)
      Figure 00020004
      Formel 4 verestert und
    • d) eine Verbindung der Formel (4) stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (1) reduziert, wobei X, R und R' wie oben definiert sind und R'' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe steht.
  • Durch X, R, R' oder R'' wiedergegebene Hydrocarbylgruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein und können persubstituiert sein, zum Beispiel perhalogeniert. Beispiele für Substituenten schließen Halogen, insbesondere Fluor und Chlor, Alkoxy, wie C1-4-Alkoxy, und Oxo ein.
  • X steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-, wobei n für 1 bis 4 steht, und am meisten bevorzugt steht X für eine Gruppe der Formel -CH2-.
  • R'' kann für eine Alkylgruppe wie z.B. eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe wie z.B. eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe stehen, zum Beispiel eine CH3(C=O)- oder CF3(C=O)-Gruppe. R'' steht am meisten bevorzugt für eine Vinyl- oder Isopropenylgruppe.
  • R steht vorzugsweise für eine C1-6-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Am meisten bevorzugt steht R für eine t-Butylgruppe.
  • R' kann für eine substituierte Alkyl-, häufig eine C1-6-Alkylgruppe, wie z.B. eine CF3- oder CF3CH2-Gruppe stehen, steht jedoch vorzugsweise für eine unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe und ganz besonders für eine Methylgruppe.
  • Bei der stereoselektiven Reduktion der Verbindung der Formel (2) oder (4) bedient man sich vorzugsweise chemischer oder mikrobieller Reduktionsverfahren wie der Hydrierung, der Transferhydrierung, der Metallhydridreduktion oder Dehydrogenasen. Beispiele für ein geeignetes Hydrierverfahren wie dem in Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 beschriebenen schließen die Verwendung von zwischen 0,01 und 10 Gew.-% an Katalysatoren wie Platin, Palladium oder Rhodium auf heterogenen Trägern wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid oder Siliziumdioxid unter Verwendung von molekularem Wasserstoff bei zwischen 1 und 10 bar in einem Lösungsmittel mit Methanol, Ethanol, t-Butanol, Dimethylformamid, t-Butylmethylether, Toluol oder Hexan ein. Alternativ dazu kann man homogene Hydrierkatalysatoren wie die in EP 0583171 beschriebenen einsetzen.
  • Beispiele für geeignete chemische Transferhydrierverfahren schließen die in Zassinovich, Mestroni und Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 oder von Fuji et al. in J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 beschriebenen ein. Bei bevorzugten chemischen Transferhydrierverfahren setzt man chirale ligierte Komplexe von Übergangsmetallen wie Ruthenium oder Rhodium, insbesondere chirale diaminligierte neutrale aromatische Rutheniumkomplexe ein. Vorzugsweise verwendet man bei einer solchen chemischen Transferhydrierung eine Säure, insbesondere ein Formiatsalz wie z.B. Triethylammoniumformiat, als Wasserstoffquelle.
  • Man kann Metallhydridreagenzien wie die in Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307 oder J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 beschriebenen einsetzen.
  • Beispiele für geeignete mikrobielle Reduktionen schließen das Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (2) oder (4) mit einem Organismus ein, der die Eigenschaften eines unter Beauveria, vorzugsweise Beauveria bassiana, Pichia, vorzugsweise Pichia angusta oder Pichia pastoris, trehalophila, haplophila oder membranefaciens, Candida, vorzugsweise Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae oder friedrichii, Kluyveromyces, vorzugsweise Kluyveromyces drosophilarum oder Torulaspora, vorzugsweise Torulaspora hansenii ausgewählten Mikroorganismus aufweist. Die Reduktion läßt sich erzielen, indem man die Verbindungen der Formel (2) oder (4) mit einem aus den obigen Mikroorganismen extrahierten Enzym in Kontakt bringt. Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (2) oder (4) mit einem Mikroorganismus ausgewählt aus Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii oder einem Extrakt aus den obigen Organismen in Kontakt gebracht.
  • Bei der Erfindung stellt man eine Verbindung der Formel (3) vorzugsweise her, indem man eine Verbindung der Formel (2) unter Anwendung von ganzen Zellen oder Extrakten der oben erwähnten Mikroorganismen, vorzugsweise Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii, selektiv reduziert.
  • Am meisten bevorzugt wird die Erfindung unter Verwendung von ganzen Zellen der Organismen durchgeführt, da hierdurch die Notwendigkeit zur Abtrennung der gewünschten Enzyme entfällt und Cofaktoren für die Umsetzung bereitgestellt werden.
  • Alle der obigen Spezies können zur Anwendung gelangen, bei vielen Ausführungsformen wurde jedoch gefunden, daß sich hohe Umwandlungsraten und eine hohe Selektivität durch die Verwendung des Enzyms oder ganzer Zellen von Pichia angusta erzielen lassen.
  • Im allgemeinen verwendet man einen Cofaktor, normalerweise NAD(P)H (Nicotinamidadenindinukleotid oder Nicotinamidadenindinukleotidphosphat) und ein System zur Regeneration des Cofaktors, zum Beispiel Glucose und Glucosedehydrogenase, mit den Enzymen zum Antreiben der Umsetzung. Da ganze Zellen geeignete Cofaktoren und Reduktionsmechanismen enthalten, ist es bevorzugt, die ganzen Zellen in einem Nährmedium einzusetzen, das vorzugsweise eine geeignete Kohlenstoffquelle enthält, die einen oder mehrere der folgenden Komponenten enthalten kann: einen Zucker, zum Beispiel Maltose, Saccharose oder, vorzugsweise, Glucose, ein Polyol, zum Beispiel Glycerin oder Sorbit, Citronensäure, oder einen niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol.
  • Sollen die ganzen Zellen während der Umsetzung wachsen, so sollte das Medium Stickstoff- und Phosphorquellen und Spurenelemente enthalten. Hierbei kann es sich um die handeln, die normalerweise bei der Kultivierung des Organismus zum Einsatz gelangen.
  • Das Verfahren läßt sich durchführen, indem man eine Verbindung der Formel (2) oder (4) zu einer Kultur des wachsenden Organismus in einem zur Unterstützung des Wachstums fähigen Medium oder zu einer Suspension der lebenden Zellen in einem Medium, das vorzugsweise eine Kohlenstoffquelle enthält, dem jedoch ein oder mehrere für das Wachstum erforderliche Nährstoffe fehlen, gibt. Man kann auch tote Zellen verwenden, vorausgesetzt die erforderlichen Enzyme und Cofaktoren sind vorhanden; falls erforderlich können sie den toten Zellen zugesetzt werden.
  • Falls gewünscht können die Zellen auf einem Träger, der mit einer Verbindung der Formel (2) oder (4) in Kontakt gebracht wird, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben beschriebenen Kohlenstoffquelle, immobilisiert werden.
  • Der pH-Wert beläuft sich geeigneterweise auf 3,5 bis 9, zum Beispiel 4 bis 9, vorzugsweise höchstens 6,5 und besonders bevorzugt höchstens 5,5. Sehr geeigneterweise verwendet man einen pH-Wert von 4 bis 5. Das Verfahren kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 40°C und besonders bevorzugt 25 bis 35°C durchgeführt werden. Es wird vorzugsweise unter aeroben Bedingungen gearbeitet, wenn lebende ganze Zellen des oben erwähnten Organismus vorliegen. Bei den oben erwähnten pH-Wert- und Temperatur-Bedingungen kommt geeigneterweise eine Belüftungsrate entsprechend 0,01 bis 1,0 Volumina an Luft, gemessen bei Normaltemperatur und -druck, pro Volumen an Kulturmedium pro Minute zur Anwendung, es wird jedoch einleuchten, daß beträchtliche Schwankungen möglich sind. Ähnliche pH-Wert-, Temperatur- und Belüftungsbedingungen können während des Wachstums des Organismus zur Anwendung gelangen, wenn dieses getrennt von dem Verfahren erfolgt.
  • Aufgereinigte Enzyme lassen sich nach bekannten Verfahren isolieren, geeigneterweise, indem man eine Suspension aufgebrochener Zellen zentrifugiert und eine klare Lösung von den Trümmern abtrennt, das gewünschte Enzym aus der Lösung abtrennt, beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie, wobei geeigneterweise mit einer Flüssigkeit mit zunehmender Innenstärke von der Säule eluiert wird, und/oder durch selektive Ausfällung durch Zugabe eines ionischen Materials, zum Beispiel Ammoniumsulfat. Solche Arbeitsschritte lassen sich, falls gewünscht, zur Verbesserung der Reinheit wiederholen.
  • Die mikrobielle Reduktion von Verbindungen der Formel (2) oder (4) ist besonders bevorzugt, und dieses Verfahren bildet einen zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Bei der Veresterung von Verbindungen der Formel (2) oder (3) wird vorzugsweise mit einem anderen Ester, der bezogen auf den Alkohol mindestens in einer molar äquivalenten Menge vorliegt und bei dem es sich geeigneterweise um einen Vinylester handelt (da das Nebenprodukt Acetaldehyd sich nicht an einer Rückreaktion beteiligt), umgeestert. Alternativ dazu kann man ein Anhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid oder einen Ester wie Essigsäureethylester oder einen fluorierten Ester wie Essigsäuretrifluorethylester einsetzen. Die regiospezifische Veresterung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält, wie z.B. Acetonitril, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Toluol, Butanon, Pentanon oder Hexanon, bei einer Temperatur von vorzugsweise 20 bis 75°C, besonders 25 bis 50°C. Bei den Estern handelt es sich vorzugsweise um Ester niederer Alkansäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder substituierten Derivaten davon. Gegebenenfalls kann man eine inerte Atmosphäre anwenden, so kann man zum Beispiel einen Stickstoffstrom durch die Lösung leiten.
  • Die Enzyme können als solche oder als ganze Zellen, die diese enthalten, bereitgestellt werden. Sie sind vorzugsweise immobilisiert, so daß ihre Abtrennung von dem Produkt und, falls gewünscht, ihre Wiederverwendung erleichtert wird.
  • Bevorzugte Enzyme schließen Lipasen wie Schweinepancreaslipase, Candida-cylindracea-Lipase, Pseudomonas-fluorescens-Lipase, Candida antarctica Fraktion B, wie z.B. die, die unter dem Handelsnamen Chirazyme L2 erhältlich ist, die von Humicola lanuginosa, zum Beispiel die unter dem Handelsnamen Lipolase erhältlichen, oder die aus Pseudomonas, zum Beispiel die unter dem Handelsnamen SAM II erhältlichen, und besonders bevorzugt die aus Candida antarctica, zum Beispiel die unter dem Handelsnamen Chirazyme erhältlichen, ein.
  • Verbindungen der Formel (1), in denen R' für CH3 steht, R für gegebenenfalls substituiertes Hydrocarbyl steht, X für -(CH2)n steht und n für 1 bis 4 steht, bilden einen dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung. R steht vorzugsweise für t-Butyl und X steht am meisten bevorzugt für -CH2-.
  • Bei den Verbindungen der Formel (1) handelt es sich um wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Verbindungen. Herkömmlicherweise werden sie unter Bildung eines Acetonids mit einer Schutzgruppe für 1,3-Dihydroxygruppen wie z.B. 2,2-Dimethoxypropan umgesetzt, wie in Synthesis 1998, 1713 beschrieben. Die R'-(C=O)-Gruppe kann dann selektiv entfernt werden, indem man mit einer schwach basischen alkoholischen Lösung, z.B. einer K2CO3-Lösung, wie in US 5,278,313 beschrieben, oder einer Lipase entweder in wäßriger Lösung oder in einer organischen Lösung, die ausreichend Wasser zum Unterstützen der Hydrolyse enthält, behandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (5):
    Figure 00090001
    Formel 5
  • In US 5,278,313 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung des 1,3-Dioxanderivats der Formel (5), das sich für die Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren eignet, beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Darstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester
  • Unter Rühren wurden 20 ml Acetonitril, 0,405 g (0,662 mmol) Di-mu-chlorbis[(p-zymen)chlorruthenium(II)] und 0,492 g (1,34 mmol) (1S,2S)-(+)-N-(4-Toluensulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin in einen 250-ml-Rundkolben gegeben. Die Lösung wurde durch Spülen mit Stickstoff und anschließendes Aufrechterhalten eines leichten Stickstoffstroms desoxigeniert. Eine desoxigenierte Lösung von 26 g (0,119 mol) an optisch reinem (5S)-3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester in 15 ml Acetonitril wurde in das Reaktionsgefäß gegeben, und die Lösung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 65 mol einer 5:2(mol/mol)-Mischung von destillierter Ameisensäure und Triethylamin wurden dann im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde langsam mit 80 ml Dichlormethan und 120 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. 70 g Ammoniumchlorid wurden in die wäßrige Phase gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde noch dreimal mit 90 ml Essigsäureethylester gewaschen, die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man 21,1 g eines rohen Öls erhielt, das hauptsächlich (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester enthielt. Das Diastereomerenverhältnis wurde durch 13C-NMR als 5,2:1 (3R:5S):(3S:5S) bestimmt. Das Material wurde roh in die nächste Reaktion eingesetzt, konnte jedoch durch Säulenchromatographie aufgereingt werden.
  • Darstellung von (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester
  • Unter Rühren wurden 700 ml Tetrahydrofuran und 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester, 41 ml (0,46 mol) Essigsäurevinylester und 6,3 g der geträgerten Lipase Chirazyme L2TM in einen 1-l-Rundkolben gegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lipase durch Sieben entfernt und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Die Masse an rohem Öl betrug 78,7 g, wobei gefunden wurde, daß es sich bei der Hauptkomponente um (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester handelte. Dieses Material wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
  • Darstellung von (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsure-1,1-dimethylethylester
  • Unter Rühren wurden 78,7 g (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester, 800 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5,7 g p-Toluolsulfonsäure in einen 1-Liter-Rundkolben gegeben. Nach 35 Minuten wurde die Reaktionsmasse auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit 300 ml Dichlormethan und 300 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit 150 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Man erhielt 92 g eines rohen Öls. Dieses wurde aufgereinigt, indem man es zunächst über eine kurze Säule von Flash-Kieselgel gab, wobei mit Hexan und dann mit Hexan:Essigsäureethylester 85:15 (v/v) eluiert wurde, und dann das Material dreimal aus Hexan kristallisierte, wodurch man 22,17 g (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4- essigsäure-1,1-dimethylethylester erhielt, das durch chirale GC als 99,9% de bestimmt wurde.
  • Darstellung von (4R,6S)-6-(Hydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Unter Rühren wurden 22,17 g (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester, 250 ml Methanol und 5,05 g zerstoßenes Kaliumcarbonat in einen 500-ml-Rundkolben gegeben. Der Ansatz wurde 35 Minuten lang gerührt, bis die Hydrolyse beendet war, das Kaliumcarbonat wurde dann durch Sieben entfernt und das Reaktionsmaterial wurde eingeengt und mit 150 ml 5%iger (w/w) Kochsalzlösung und 150 ml Toluol versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit 250 ml Toluol gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dreimal mit 15%iger (w/w) Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt, wodurch man 17,78 g eines klaren Öls erhielt, von dem bestimmt wurde, daß es zu mehr als 99% aus (4R,6S)-6-(Hydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester bestand.
  • Beispiel 2
  • Darstellung von (5S)-6-Acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester
  • Unter Rühren wurden 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-5,6-Dihydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester, 40 ml Tetrahydrofuran, 0,98 ml (0,0106 mol) Essigsäurevinylester und 0,22 g der geträgerten Lipase Chirazyme L2TM in einen 250-ml-Rundkolben gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lipase durch Sieben entfernt und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuumdestillation entfernt, wodurch man 2,96 g eines rohen Öls erhielt, das durch NMR als (5S)-6-Acetoxy-5- hydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester charakterisiert wurde.
  • Beispiel 3
  • Darstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexanosäure-t-butylester
  • Pichia angusta NCYC R230 (hinterlegt gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrages am 18. Mai 1995) wurde in einem Braun Biostat Q Multifermentersystem in dem folgenden Medium kultiviert (pro Liter): Glucose 40 g; MgSO4 1,2 g; K2SO4 0,21 g; KH2PO4 0,69 g; H3PO4 (konzentriert) 1 ml; Hefeextrakt (Oxoid) 2 g; FeSO4·7H2O 0,05 g; Antischaummittel (EEA 142 Foammaster), Spurenelementlösung 1 ml (diese Lösung enthielt pro Liter CuSO4·5H2O 0,02 g; MnSO4·4H2O 0,1 g; ZnSO4·7H2O 0,1 g; CaCO3 1,8 g).
  • In 4 Fermenter wurden jeweils 250 ml Medium gegeben, und die Fermenter wurden durch Autoklavieren sterilisiert. Der pH-Wert wurde mit einer 7molaren Ammoniumhydroxidlösung auf 4,5 eingestellt, die Temperatur wurde auf 28°C eingestellt, der Luftstrom wurde auf 300 ml/Minute eingestellt und die Rührergeschwindigkeit wurde auf 1200 U/min eingestellt. Die Fermenter wurden mit aus Agarplatten (2% Agar), die dasselbe Medium wie oben beschrieben enthielten, wobei allerdings die Glucosekonzentration 20 g/Liter betrug, entnommenen Zellen inokkuliert. Nach 22 Stunden Wachstum in den Fermentern wurde die Bioreduktionsreaktion durch Zugabe von (5S)-3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester gestartet; in zwei der Fermenter wurden jeweils 3,75 ml und in die anderen beiden jeweils 5 ml gegeben.
  • Die Umsetzung wurde weitere 78 Stunden lang laufen gelassen, bis das Substrat zu 100% umgewandelt war. Während dieses Zeitraums wurde die Kultur mit einer 50%igen Glucoselösung in einer Rate von 1–3 Gramm Glucose/Liter Kultur/Stunde gefüttert, um die Lebensfähigkeit der Zellen aufrechtzuerhalten und eine Reduktionsquelle bereitzustellen. Die Umsetzungen wurden durch Entfernen der Zellen durch Zentrifugieren beendet. Der rückgewonnene zellfreie Überstand wurde bis zu einer Endkonzentration von 20% w/v mit Natriumchlorid versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit einem entsprechenden Volumen an Acetonitril extrahiert. Die gepoolten Acetonitrilextrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abgezogen (Wasserbadtemperatur 45°C), wodurch man ein zähflüssiges, hellgelbes Öl erhielt. Die Identität des Produkts aus den einzelnen Ansätzen wurde als (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester bestimmt, und der Diastereomerenüberschuß der einzelnen Proben ist in der Tabelle unten aufgeführt.
    Experiment Diastereomerenüberschuß (%)
    1 99,6
    2 99,6
    3 99,4
    4 99,6
  • Beispiel 4
  • Darstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester
  • Pichia angusta NCYC R320 (hinterlegt gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrages am 18. Mai 1995) wurde in einem Braun Biostat Q Multifermentersystem in dem folgenden Medium kultiviert (pro Liter): Glucose 20 g; Ammoniumsulfat 10 g, Hefeextrakt (Oxoid) 2 g; MgSO4·7H2O 1,2 g; KH2PO4 0,69 g; K2SO4 0,21 g, FeSO4·7H2O 0,05 g; H3PO4 (konzentriert) 1 ml; EEA 142 „Foammaster" Antischaummittel 0,5 ml; Spurenelementlösung 1 ml (diese Lösung enthielt pro Liter Ca(CH3CO2)2, 2,85 g; ZnSO4·7H2O, 0,1 g; MnSO4·H2O, 0,075 g; CuSO4·5H2O, 0,02 g; Schwefelsaure (konzentriert) 1 ml).
  • In einen Fermenter wurden 250 ml Medium gegeben, und der Fermenter wurde durch Autoklavieren sterilisiert. Der pH-Wert wurde mit 2molarer Natronlauge auf 5,0 eingestellt. Die Temperatur wurde auf 28°C eingestellt, der Luftstrom wurde auf 250 ml Minute–1 eingestellt und die Rührgeschwindigkeit wurde auf 1200 U/min eingestellt. Der Fermenter wurde mit 2,5 ml einer aus einer Agarplatte von Pichia angusta NCYC R320 hergestellten Zellsuspension in sterilem vollentsalztem Wasser inokkuliert. Nach 17 Stunden Wachstum wurde die Bioreduktion durch Zugabe von 6,36 g 5(S)-3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester als wäßrige Lösung gestartet. Zur gleichen Zeit wurde mit der Zufuhr von Glucose zum Fermenter mit einer Geschwindigkeit von 2 g Glucose l–1 h–1 begonnen.
  • Die Umsetzung wurde weitere 78 Stunden lang fortgesetzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine 96%ige Umwandlung des Substrats erzielt worden war. Ausgangsmaterial und Produkt wurden durch HPLC (Hichrom S5 CN-250A-Säule, Temperatur 35°C, Eluent: wäßrige TFA (0,1%): Acetonitril 95:5, Fließgeschwindigkeit 1 ml min–1, Injektionsvolumen 5 ml, Brechungsindexdetektor) nachgewiesen.
  • Die Umsetzung wurde durch Entfernen der Zellen durch 20 minütiges Zentrifugieren bei 4000 × g beendet. Der pH-Wert des rückgewonnenen zellfreien Überstands wurde mit 2 M NaOH auf 7,5 eingestellt. MgSO4·1,6H2O (15% w/v, berechnet für wasserfreies Material) wurde in dem zellfreien Überstand gelöst, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde zweimal mit einem gleichen Volumen an 2-Pentanon extrahiert. Die Lösungsmittelphasen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer bei 45°C unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man ein orangefarbenes, zähflüssiges Öl erhielt. Dieses wurde wieder in 50 ml trockenem, destilliertem 2-Pentanon gelöst, und das Lösungsmittel wurde abermals am Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester (5,08 g, 80% isolierte Ausbeute) erhielt. Der Diastereomerenüberschuß wurde wie folgt bestimmt: eine Probe von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester (30 mg) wurde durch mindestens 10 minütige Umsetzung bei Raumtemperatur in einem Überschuß von Trifluoressigsäureanhydrid derivatisiert, überschüssiges Anhydrid wurde unter einem trockenem Stickstoffstrom entfernt und das verbliebene Öl wurde mit Dichlormethan (1 ml) verdünnt. Die Probe wurde unter Verwendung einer Chiralcel Dex CB-Säule (25 Meter) bei einer Temperatur von 140°C (isothermal) analysiert. Die Diastereomere eluierten nach 14,4 Minuten (3R,5S-Diastereomer) bzw. 15,7 Minuten (3S,5S-Diastereomer). Durch dieses Verfahren wurde der Diastereomerenüberschuß der Probe als 99,7% bestimmt.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5)
    Figure 00170001
    Formel 5 bei dem man: a) eine Verbindung der Formel (1) herstellt; b) die Verbindung der Formel (1) unter Bildung eines Acetonids mit 2,2-Dimethoxypropan umsetzt; und c) die Gruppe R'-(C=O)- entfernt; wobei X für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbyl-Verbindungsgruppe steht, R für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe steht und R' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, und wobei man bei dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00170002
    Formel 1 entweder a) eine Verbindung der Formel (2)
    Figure 00180001
    Formel 2 stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (3) reduziert
    Figure 00180002
    Formel 3 und b) die Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (1) verestert; oder c) eine Verbindung der Formel (2) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (4)
    Figure 00180003
    Formel 4 verestert und d) eine Verbindung der Formel (4) stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (1) reduziert, wobei X, R und R' wie oben definiert sind und R'' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe steht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X für eine Gruppe der Formel -CH2- steht.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R'' für eine Vinyl- oder Isopropenylgruppe steht.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R' für eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe steht.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R' für eine Methylgruppe steht.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formel (2) oder (4) reduziert werden, indem man sie mit einem Organismus, der die Eigenschaften eines Mikroorganismus ausgewählt aus Beauveria-, Pichia-, Candida-, Kluyveromyces- oder Torulaspora-Gattungen aufweist, oder einem daraus extrahierten Enzym in Kontakt bringt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen der Formel (2) oder (4) reduziert werden, indem man sie mit einem Organismus ausgewählt aus der aus Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii bestehenden Gruppe oder einem daraus extrahierten Enzym in Kontakt bringt.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei dem ganze Zellen verwendet werden.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, wobei die Verbindungen der Formel (2) oder (4) bei einem pH-Wert von 4 bis 5 reduziert werden.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formel (2) oder (3) in Gegenwart eines Enzyms ausgewählt aus der aus Schweinepankreaslipase, Candida-cylindracea-Lipase, Pseudomonas-fluorescens-Lipase, Candida antarctica Fraktion B und Lipase aus Humicola lanuginosa bestehenden Gruppe verestert werden.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Verbindung der Formel R''-O-COR' um Vinylacetat handelt.
  12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R'-(C=O)- durch Behandeln mit einer basischen alkoholischen Lösung entfernt wird.
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