ES2289722T3 - Procedimiento para la preparacion de dihidroxiesteres y sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (5) que comprende a) preparar un compuesto de fórmula (1); b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1) con 2, 2-dimetoxipropano, para formar un acetónido; y c) eliminar el grupo R''-(C=O)-; en la que X representa un grupo enlazante de hidrocarbilo opcionalmente sustituido, R representa un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y R'' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y en el que el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1) comprende: a) reducir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (2) para producir un compuesto de fórmula (3), y b) esterificar el compuesto de fórmula (3) en presencia de un compuesto de fórmula R"-O-COR'' y de una enzima de lipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula (1); o c) esterificar un compuesto de fórmula (2) en presencia de un compuesto de fórmula R"-O-COR'' y de una enzima delipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula (4), y d) reducir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (4) para producir un compuesto de fórmula (1) en las que X, R y R'' son como se define anteriormente, y R" representa un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
Description
Procedimiento para la preparación de
dihidroxiésteres y sus derivados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento estereoselectivo para la preparación de
dihidroxiésteres, y sus derivados.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (5)
que
comprende
a) preparar un compuesto de fórmula (1);
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1)
con 2,2-dimetoxipropano, para formar un acetónido;
y
c) eliminar el grupo R'-(C=O)-;
en la
que
- \quad
- X representa un grupo enlazante de hidrocarbilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R representa un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
- \quad
- R' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
y en el que el procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula (1) comprende:
a) reducir estereoselectivamente un
compuesto de fórmula
(2)
\newpage
para producir un compuesto de
fórmula (3),
y
b) esterificar el compuesto de
fórmula (3) en presencia de un compuesto de fórmula
R''-O-COR' y de una enzima de
lipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula
(1);
o
c) esterificar un compuesto de fórmula (2) en
presencia de un compuesto de fórmula
R''-O-COR' y de una enzima de
lipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula
(4), y
d) reducir estereoselectivamente un
compuesto de fórmula (4) para producir un compuesto de fórmula
(1)
en las
que
X, R y R' son como se define anteriormente,
y
R'' representa un grupo hidrocarbilo
opcionalmente sustituido.
Los grupos hidrocarbilo representados por X, R,
R' o R'' pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, y
pueden estar persustituidos, por ejemplo perhalogenados. Los
ejemplos de sustituyentes incluyen halo, especialmente fluoro y
cloro, alcoxi, tal como alcoxi C_{1-4}, y oxo.
Preferiblemente, X representa un grupo de
fórmula -(CH_{2})_{n}- en la que n es de 1 a 4; y lo más
preferible, X representa un grupo de fórmula -CH_{2}-.
R'' puede ser un grupo alquilo, tal como un
grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilcarbonilo,
tal como un grupo alquil
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo un
grupo CH_{3}(C=O)- o CF_{3}(C=O)-. R'' es, lo más
preferible, un grupo vinilo o isopropenilo.
R representa preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-6}, que puede ser lineal o ramificado, y
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Lo más
preferible, R representa un grupo t-butilo.
R' puede representar un alquilo sustituido, a
menudo un grupo alquilo C_{1-6}, tal como un grupo
CF_{3}- o CF_{3}CH_{2}-, pero es preferiblemente un grupo
alquilo C_{1-6} no sustituido, y de modo muy
especial es un grupo metilo.
La reducción estereoselectiva de los compuestos
de fórmulas (2) o (4) emplea preferiblemente métodos de reducción
química o microbiana, tal como hidrogenación, hidrogenación por
transferencia, reducción con hidruro metálico o deshidrogenasas.
Los ejemplos de un procedimiento de hidrogenación adecuado, tal como
el descrito en Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986, incluyen el uso de
entre 0,01 y 10% (p/p) de catalizadores tales como platino, paladio
o rodio, sobre soportes heterogéneos tales como carbón, alúmina,
sílice, usando hidrógeno molecular a una presión entre 1 y 10 bares
(10^{5} Pa y 10^{6} Pa), en un disolvente tal como metanol,
etanol, t-butanol, dimetilformamida,
t-butilmetiléter, tolueno o hexano. Como
alternativa, se pueden usar catalizadores de hidrogenación
homogéneos, tales como los descritos en el documento EP0583171.
Los ejemplos de procedimientos de hidrogenación
por transferencia química adecuados incluyen los descritos en
Zassinovich, Mestroni y Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051, o por
Fuji et al en J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996. Los
procedimientos de hidrogenación por transferencia química preferidos
emplean complejos ligados quirales de metales de transición, tales
como rutenio o rodio, especialmente complejos de rutenio aromáticos
neutros ligados con diaminas quirales. Preferiblemente, tal
hidrogenación por transferencia química emplea un ácido,
especialmente una sal de formiato tal como formiato de
trietilamonio, como fuente de hidrógeno.
Se pueden usar reactivos de tipo hidruro
metálico, tales como los descritos en Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm.
1990, 1, 307, o J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560.
Los ejemplos de reducciones microbianas
adecuadas incluyen poner en contacto el compuesto de fórmula (2) o
(4) con un organismo que posea las propiedades de un microorganismo
seleccionado de Beauveria, preferiblemente Beauveria
bassiana, Pichia, preferiblemente Pichia angusta o
Pichia pastoris, trehalophila, halophila o membranefaciens,
Candida, preferiblemente Candida humicola, solani,
guillermondii, diddenssiae o friedrichii, Kluyveromyces,
preferiblemente Kluyveromyces drosophilarum, o Torulaspora,
preferiblemente Torulaspora hansenii. La reducción se puede
lograr poniendo en contacto los compuestos de fórmulas (2) o (4) con
una enzima extraída de los microorganismos anteriores. Lo más
preferible, los compuestos de fórmulas (2) o (4) se ponen en
contacto con un microorganismo seleccionado de Pichia angusta,
Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces
carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum
y Torulospora hansenii, o un extracto de los organismos
anteriores.
La invención comprende preferiblemente producir
un compuesto de fórmula (3) reduciendo selectivamente un compuesto
de fórmula (2) usando células completas de, o extractos procedentes
de, los microorganismos mencionados anteriormente, preferiblemente
Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii,
Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces
drosopliarum y Torulospora hansenii.
La invención se lleva a cabo de forma muy
preferible usando células completas de los organismos, ya que esto
evita la necesidad de separar las enzimas deseadas, y proporciona
cofactores para la reacción.
Se puede usar cualquiera de las especies
anteriores, pero en muchas realizaciones se ha encontrado que se
pueden lograr conversiones elevadas y una elevada selectividad
mediante el uso de la enzima o células completas de Pichia
angusta.
En general, con las enzimas se usa un cofactor,
normalmente NAD(P)H (nicotinamida adenina dinucleótido
o nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y un sistema para
regenerar el cofactor, por ejemplo glucosa y glucosa deshidrogenasa,
para que la reacción se lleve a cabo. Puesto que los cofactores y
los mecanismos de reducción adecuados están presentes en las
células completas, se prefiere usar las células completas en un
medio nutriente que contiene preferiblemente una fuente de carbono
adecuada, que puede incluir uno o más de los siguientes: un azúcar,
por ejemplo maltosa, sacarosa o preferiblemente glucosa, un poliol,
por ejemplo glicerol o sorbitol, ácido cítrico, o un alcohol
inferior, por ejemplo metanol o etanol.
Si se pretende que las células completas crezcan
durante la reacción, debe haber en el medio fuentes de nitrógeno y
de fósforo y oligoelementos. Estos pueden ser los usados normalmente
en el cultivo del organismo.
El procedimiento se puede llevar a cabo
añadiendo un compuesto de fórmula (2) o (4) a un cultivo del
organismo en crecimiento, en un medio capaz de mantener el
crecimiento, o a una suspensión de las células vivas en un medio
que contiene preferiblemente una fuente de carbono pero que carece
de uno o más nutrientes necesarios para el crecimiento. También se
pueden usar células muertas, con tal de que estén presentes las
enzimas y los cofactores necesarios; si es necesario, se pueden
añadir a las células muertas.
Si se desea, las células se pueden inmovilizar
sobre un soporte que está en contacto con el compuesto de fórmula
(2) o (4), preferiblemente en presencia de una fuente de carbono
adecuada como se ha descrito previamente.
El pH es adecuadamente 3,5 a 9, por ejemplo 4 a
9, preferiblemente como máximo 6,5 y lo más preferible como máximo
5,5. Se usa muy adecuadamente un pH de 4 a 5. El procedimiento se
puede llevar a cabo adecuadamente a una temperatura de 10 hasta
50ºC, preferiblemente 20 hasta 40ºC, y más preferiblemente 25 hasta
35ºC. Se prefiere operar en condiciones aerobias si están presentes
células completas de los organismos mencionados anteriormente.
Adecuadamente, se emplea, en las condiciones mencionadas
anteriormente de pH y de temperatura, una velocidad de aireación
equivalente a 0,01 hasta 1,0 volúmenes de aire, medido a temperatura
y presión estándares, por volumen del medio de cultivo por minuto,
pero se apreciará que es posible una variación considerable. Se
pueden usar condiciones de pH, temperatura y aireación similares
durante el crecimiento de los organismos si éste se lleva a cabo
separadamente del procedimiento.
Las enzimas purificadas se pueden aislar por
medios conocidos, adecuadamente centrifugando una suspensión de
células desintegradas, y separando una disolución clara del desecho,
separando la enzima deseada de la disolución, por ejemplo mediante
cromatografía de intercambio iónico, adecuadamente con elución de la
columna con un líquido de fuerza iónica creciente, y/o mediante
precipitación selectiva mediante adición de un material iónico, por
ejemplo sulfato de amonio. Si se desea, tales operaciones se pueden
repetir para potenciar la pureza.
Se prefiere particularmente la reducción
microbiana de compuestos de fórmula (2) o (4), y este procedimiento
forma un segundo aspecto de la presente invención.
En la esterificación de los compuestos de
fórmula (2) o (3), se prefiere transesterificar con otro éster, que
esté presente en al menos una equivalencia en moles con respecto al
alcohol, y es adecuadamente un éster vinílico (ya que el
subproducto, el acetaldehído, no está implicado en una
retrorreacción). Como alternativa, se puede usar un anhídrido, tal
como anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, o un éster, tal
como acetato de etilo, o un éster fluorado, tal como acetato de
trifluoroetilo. Se prefiere que la reacción de esterificación
regioespecífica se lleve a cabo en un disolvente orgánico que
contiene menos de 1% (p/p) de agua, tal como acetonitrilo, acetato
de etilo, tetrahidrofurano, terc-butilmetiléter,
tolueno, butanona, pentanona o hexanona, a una temperatura
preferiblemente de 20 hasta 75ºC, más preferiblemente 25 hasta 50ºC.
Los ésteres son preferiblemente ésteres de ácidos alcanoicos
inferiores que tienen 2 a 8 átomos de carbono, o sus derivados
sustituidos. Opcionalmente se puede emplear una atmósfera inerte,
por ejemplo se puede hacer pasar un caudal de nitrógeno a través de
la disolución.
Las enzimas se pueden proporcionar como tales o
como células completas que las contienen. Se prefiere que se
inmovilicen para facilitar su separación del producto, y, si se
desea, su reutilización.
Las enzimas preferidas incluyen lipasas tales
como lipasa pancreática porcina, lipasa de Candida
cylindracea, lipasa de Pseudomonas fluorescens, fracción
B de Candida antarctica tal como la disponible con el nombre
comercial Chirazyme L2, aquellas de Humicola lanuginosa, por
ejemplo la vendida con el nombre comercial Lipolase, o aquellas de
Pseudomonas, por ejemplo las vendidas con el nombre comercial SAM
II, y más preferiblemente aquellas de Candida antarctica,
por ejemplo la vendida con el nombre comercial Chirazyme.
Los compuestos de fórmula (1), en la que R' es
CH_{3}, R es hidrocarbilo opcionalmente sustituido, X es
-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4, forman un tercer aspecto de
la presente invención. Preferiblemente, R es
t-butilo, y lo más preferible X es -CH_{2}-.
Los compuestos de fórmula (1) son intermedios
útiles para la preparación de compuestos farmacéuticos.
Habitualmente, se hacen reaccionar con un grupo protector para
restos 1,3-dihidroxi, tal como
2,2-dimetoxipropano, para formar un acetónido como
se describe en Synthesis 1998, 1713. El grupo R'-(C=O)- se puede
eliminar después selectivamente mediante tratamiento con una
disolución alcohólica débilmente básica, por ejemplo disolución de
K_{2}CO_{3} como se describe en el documento US 5.278.313, o
una lipasa en disolución acuosa o en una disolución orgánica que
contiene suficiente agua para mantener la hidrólisis, para formar un
compuesto de fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US5278313 ya describe un método
para la preparación de un derivado 1,3-dioxánico de
fórmula (5) útil en la producción de inhibidores de
HMG-CoA reductasa.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml,
agitado, se cargaron 20 ml de acetonitrilo, 0,405 g (0,662 mmoles)
de
di-mu-clorobis[(p-cimeno)clororrutenio
(II)] y 0,492 g (1,34 mmoles) de
(1S,2S)-(+)-N-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina.
La disolución se desoxigenó rociándola con nitrógeno y manteniendo
después un tubo de irrigación. A la vasija de reacción se cargó una
disolución desoxigenada de 26 g (0,119 moles) de
(5S)-3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo en 15 ml de acetonitrilo, y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Después se añadieron 65 ml de una mezcla 5:2 (mol/mol) de ácido
fórmico destilado y trietilamina, durante un período de 10 minutos,
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. A esta disolución se añadieron lentamente 80 ml de
diclorometano y 120 ml de bicarbonato sódico saturado. A la capa
acuosa se cargaron 70 g de cloruro de amonio, y se separó la capa
orgánica. La capa acuosa se lavó tres veces más con 90 ml de
acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente para dar 21,1 g
de un aceite bruto que contiene principalmente
(3R,5S)-3,5,6-trihidroxihexanoato
de t-butilo. La relación de diastereómeros se
determinó mediante RMN ^{13}C, la cual era 5,2:1 (3R:5S):(3S:5S).
El material se usó bruto en la siguiente reacción, pero se podía
haber purificado mediante cromatografía en columna.
A un matraz de fondo redondo de 1 l, agitado, se
cargaron 700 ml de tetrahidrofurano y 70,7 g (0,32 moles) de
(3R,5S)-3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo, 41 ml (0,46 moles) de acetato de vinilo y
6,3 g de la lipasa soportada Chirazyme L2^{TM}. Después de agitar
3 horas a temperatura ambiente, la lipasa se eliminó mediante
tamizado, y los volátiles se eliminaron mediante destilación a
vacío. La masa de aceite bruto fue 78,7 g, y se determinó que el
componente principal era
(3R,5S)-6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato
de t-butilo. Este material se usó directamente en
la siguiente etapa.
A un matraz de fondo redondo de 1 litro,
agitado, se cargaron 78,7 g de
(3R,5S)-6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato
de t-butilo, 800 ml de
2,2-dimetoxipropano y 5,7 g de ácido
p-toluenosulfónico. Después de 35 minutos, la masa
de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen, y se
añadieron 300 ml de diclorometano y 300 ml de bicarbonato sódico 1
M. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó tres veces
más con 150 ml de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y los volátiles se
eliminaron mediante destilación a vacío. Se obtuvieron 92 g de un
aceite bruto. Éste se purificó primero haciéndolo pasar a través de
una columna corta de sílice ultrarrápida y eluyendo con hexano y
después con hexano:acetato de etilo 85:15 (v/v), y después
cristalizando el material 3 veces en hexano para dar 22,17 g de
éster 1,1-dimetiletílico del ácido
(4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-acético,
que se determinó que, mediante GC quiral, tenía un 99,9% de (exceso
diastereomérico).
A un matraz de fondo redondo agitado, de 500 ml,
se cargaron 22,17 g de éster 1,1-dimetiletílico del
ácido
(4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-acético,
250 ml de metanol y 5,05 g de carbonato potásico triturado. La
reacción se agitó durante 35 minutos hasta que la hidrólisis estuvo
terminada, y después el carbonato potásico se eliminó mediante
tamizado, la masa de la reacción se concentró, y se añadieron 150 ml
de salmuera al 5% (p/p) y 150 ml de tolueno. La capa orgánica se
separó, y la capa acuosa se lavó dos veces más con 250 ml de
tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron tres veces
con salmuera al 15% (p/p), y el disolvente se eliminó mediante
destilación a vacío para dar 17,78 g de un aceite claro, que se
determinó que era >99% de éster
1,1-dimetiletílico del ácido
(4R,6S)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-acético.
A un matraz de fondo redondo de 250 ml, agitado,
se cargaron 2,32 g (0,0106 moles) de
(5S)-5,6-dihidroxi-3-cetohexanoato
de terc-butilo, 40 ml de tetrahidrofurano, 0,98 ml
(0,0106 moles) de acetato de vinilo y 0,22 g de la lipasa soportada
Chirazyme L2^{TM}. Después de 20 minutos, la lipasa se eliminó
mediante tamizado, y los volátiles se eliminaron mediante
destilación a vacío, para dar 2,96 g de un aceite bruto que se
caracterizó mediante RMN como
(5S)-6-acetoxi-5-hidroxi-3-cetohexanoato
de terc-butilo.
Se hizo crecer Pichia angusta NCYC R230
(depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest el 18 de
mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en el
siguiente medio (por litro): glucosa, 40 g; MgSO_{4}, 1,2 g;
K_{2}SO_{4}, 0,21 g; KH_{2}PO_{4}, 0,69 g; H_{3}PO_{4}
(concentrado), 1 ml; extracto de levadura (Oxoid), 2 g;
FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g; antiespumante (EEA 142 Foammaster),
disolución de oligoelementos, 1 ml (esta disolución contenía, por
litro, CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g; MnSO_{4}.4H_{2}O, 0,1 g;
ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g; CaCO_{3}, 1,8 g).
Cada uno de los 4 fermentadores se cargó con 250
ml de medio, y se esterilizó sometiéndolos a autoclave. El pH se
ajustó a 4,5 usando disolución 7 molar de hidróxido amónico, la
temperatura se ajustó a 28ºC, el caudal de aire se ajustó a 300
ml/minuto, y la velocidad del agitador se ajustó a 1200 rpm. Los
fermentadores se inocularon con células tomadas de placas de agar
(agar al 2%) que comprenden el mismo medio como se ha descrito
anteriormente, excepto que la concentración de glucosa fue 20
g/litro. Después de 22 horas de crecimiento en los fermentadores,
se inició la reacción de biorreducción mediante adición de
(5S)-3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo; dos de los fermentadores se cargaron
con 3,75 ml cada uno, y los otros dos se cargaron con 5 ml cada
uno.
La reacción se continuó durante otras 78 horas
hasta la conversión del 100% del sustrato. Durante este período, el
cultivo se alimentó con una disolución al 50% de glucosa, a una tasa
de 1-3 gramos de glucosa/litro de cultivo/hora,
para mantener la viabilidad celular y proporcionar una fuente de
energía reductora. Las reacciones se terminaron al eliminar las
células mediante centrifugación. Al sobrenadante recuperado, libre
de células, se añadió cloruro de sodio hasta una concentración
final de 20% p/v, y la mezcla se extrajo tres veces con un volumen
igual de acetonitrilo. Los extractos reunidos de acetonitrilo se
secaron con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó a
presión reducida en un evaporador giratorio (temperatura del baño de
agua 45ºC) para producir un aceite amarillo pálido viscoso. Se
confirmó que la identidad del producto de cada reacción era
(3R,5S)-3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo, y en la tabla más abajo se da el exceso
diastereomérico de cada una de las muestras.
Se hizo crecer Pichia angusta NCYC R320
(depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest el 18 de
mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en el
siguiente medio (que contiene, por litro): glucosa, 20 g; sulfato
de amonio, 10 g; extracto de levadura (Oxoid), 2 g;
MgSO_{4}.7H_{2}O, 1,2 g; KH_{2}PO_{4}, 0,69 g;
K_{2}SO_{4}, 0,21 g; FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g;
H_{3}PO_{4} (concentrado), 1 ml; antiespumante EEA 142
"foammaster", 0,5 ml; disolución de oligoelementos, 1 ml (esta
disolución contenía, por litro,
Ca(CH_{3}CO_{2})_{2}, 2,85 g,
ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g; MnSO_{4}.4H_{2}O, 0,075 g;
CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g; ácido sulfúrico (concentrado), 1
ml).
Un fermentador se cargó con 250 ml de medio, y
se esterilizó sometiéndolo a autoclave. El pH se ajustó a 5,0
usando disolución 2 molar de hidróxido sódico. La temperatura se
ajustó a 28ºC, el caudal de aire se ajustó a 250 ml minuto^{-1},
y la velocidad del agitador se ajustó a 1200 rpm. El fermentador se
inoculó con 2,5 ml de una suspensión de células en agua desionizada
estéril, preparada en una placa de agar de Pichia angusta
NCYC R320. Después de 17 horas de crecimiento, se inició la
biorreducción mediante adición de 6,36 g de
(5S)-3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo como una disolución acuosa. Al mismo
tiempo, se inició una alimentación de glucosa al fermentador, a un
caudal de 2 g de glucosa l^{-1} h^{-1}.
La reacción se continuó durante otras 78 horas,
en cuyo punto se había logrado el 96% de conversión del sustrato.
El material de partida y el producto se detectaron mediante HPLC
(columna Hichrom S5 CN-250A, temperatura 35ºC, fase
móvil: TFA acuoso (0,1%):acetonitrilo 95:5, caudal 1 ml min^{-1},
volumen de inyección 5 ml, detector de índice de refracción).
La reacción se terminó eliminando las células
mediante centrifugación a 4000 x g durante 20 minutos. El pH del
sobrenadante recuperado, libre de células, se ajustó a 7,5 usando
NaOH 2 M. Se disolvió MgSO_{4}.1,6H_{2}O (15% p/v basándose en
anhidro) en el sobrenadante libre de células, y la disolución
resultante se extrajo dos veces con un volumen igual de
2-pentanona. Las fases del disolvente se recogieron,
y el disolvente se eliminó a presión reducida en un evaporador
giratorio a 45ºC produciendo un aceite viscoso naranja. Éste se
redisolvió en 50 ml de 2-pentanona seca destilada, y
nuevamente el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria
para dar 3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo (5,08 g, 80% de rendimiento aislado). El
exceso diastereomérico se determinó según lo siguiente: se
derivatizó una muestra de 3,5,6-trihidroxihexanoato
de t-butilo (30 mg) mediante reacción durante al
menos 10 minutos a temperatura ambiente en un exceso de anhídrido
trifluoroacético; el anhídrido en exceso se eliminó en una
corriente de nitrógeno seco, y el aceite residual se diluyó con
diclorometano (1 ml). La mezcla se analizó usando una columna
Chiralcel Dex CB (25 metros), a una temperatura de 140ºC
(isotérmica). Los diastereómeros eluyeron a 14,4 minutos
(diastereómero 3R,5S) y 15,7 minutos (diastereómero 3S,5S). Se
encontró que el exceso diastereomérico de la muestra, mediante este
método, era 99,7%.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (5)
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende
a) preparar un compuesto de fórmula (1);
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1)
con 2,2-dimetoxipropano, para formar un acetónido;
y
c) eliminar el grupo R'-(C=O)-;
en la
que
- \quad
- X representa un grupo enlazante de hidrocarbilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- R representa un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
- \quad
- R' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
y en el que el procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula (1) comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) reducir estereoselectivamente un
compuesto de fórmula
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para producir un compuesto de
fórmula (3),
y
b) esterificar el compuesto de
fórmula (3) en presencia de un compuesto de fórmula
R''-O-COR' y de una enzima de
lipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula
(1);
o
c) esterificar un compuesto de fórmula (2) en
presencia de un compuesto de fórmula
R''-O-COR' y de una enzima de
lipasa o hidrolasa, para formar de ese modo el compuesto de fórmula
(4), y
d) reducir estereoselectivamente un
compuesto de fórmula (4) para producir un compuesto de fórmula
(1)
en las
que
X, R y R' son como se define anteriormente,
y
R'' representa un grupo hidrocarbilo
opcionalmente sustituido.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que X representa un grupo de fórmula -CH_{2}-.
3. Un procedimiento según cualquier
reivindicación anterior, en el que R'' representa un grupo vinilo o
isopropenilo.
4. Un procedimiento según cualquier
reivindicación anterior, en el que R' representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido o no sustituido.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que R' representa un grupo metilo.
6. Un procedimiento según cualquier
reivindicación anterior, en el que los compuestos de fórmulas (2) o
(4) se reducen poniéndolos en contacto con un organismo que posee
las propiedades de un microorganismo seleccionado de los géneros
Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces o Torulaspora, o una
enzima extraída de ellos.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que los compuestos de fórmulas (2) o (4) se reducen
poniéndolos en contacto con un organismo seleccionado del grupo que
consiste en Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida
guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila,
Kluyveromyces drosopliarum y Torulospora hansenii, o una
enzima extraída de ellos.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones
6 ó 7, en el que se emplean células completas.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 6, 7 u 8, en el que los compuestos de fórmulas (2)
o (4) se reducen a un pH desde 4 hasta 5.
10. Un procedimiento según cualquier
reivindicación anterior, en el que los compuestos de fórmula (2) o
(3) se esterifican en presencia de una enzima seleccionada del
grupo que consiste en lipasa pancreática porcina, lipasa de
Candida cylindracea, lipasa de Pseudomonas
fluorescens, la fracción B de Candida antarctica, y
lipasa de Humicola lanuginosa.
\newpage
11. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que el compuesto de fórmula
R''-O-COR' es acetato de
vinilo.
12. Un procedimiento según cualquier
reivindicación anterior, en el que el R'-(C=O)- se elimina mediante
tratamiento con una disolución alcohólica básica.
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