PL208359B1 - Sposób wytwarzania dihydroksyestrów oraz dihydroksyestry - Google Patents

Sposób wytwarzania dihydroksyestrów oraz dihydroksyestry

Info

Publication number
PL208359B1
PL208359B1 PL359336A PL35933601A PL208359B1 PL 208359 B1 PL208359 B1 PL 208359B1 PL 359336 A PL359336 A PL 359336A PL 35933601 A PL35933601 A PL 35933601A PL 208359 B1 PL208359 B1 PL 208359B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
lipase
group
substituted
Prior art date
Application number
PL359336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359336A1 (pl
Inventor
Robert Antony Holt
Andrew John Blacker
Christopher David Reeve
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of PL359336A1 publication Critical patent/PL359336A1/pl
Publication of PL208359B1 publication Critical patent/PL208359B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób stereo-selektywnego wytwarzania dihydroksyestrów oraz dihydroksyestry.
W pierwszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (1)
znamienny tym, że obejmuje albo
a) stereoselektywną redukcję związku o wzorze (2)
OH O
Wzór 2 z wytworzeniem związku o wzorze (3), oraz
OH OH
HO.
(X) -CO,R 2 Wzór 3
b) estryfikację związku o wzorze (3) w obecności związku o wzorze R-O-COOR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (1); albo
c) estryfikację związku o wzorze (2) w obecności związku o wzorze R-O-COOR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (4), oraz
d) stereoselektywną redukcję związku o wzorze (4) z wytworzeniem związku o wzorze (1) gdzie:
X oznacza podstawioną lub niepodstawioną węglowodorową grupę łączącą każdy z R i R niezależnie oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, a
R' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, korzystnie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową.
Grupy węglowodorowe oznaczone jako X, R, R' lub R mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników, mogą być per-podstawione, na przykład perfluorowcowane. Przykłady podstawników obejmują atom fluorowca, szczególnie fluoru i chloru, grupę alkoksylową, taką jak grupa C1-4 alkoksylowa, i grupę okso.
Korzystnie X oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-, gdzie n wynosi od 1 do 4, a najkorzystniej X oznacza grupę o wzorze -CH2-.
R może oznaczać grupę alkilową, taką jak grupa C1-6 alkilowa, lub grupę alkilokarbonylową, taką jak grupą C1-6 alkilokarbonylowa, na przykład grupa CH3(C=O)- lub CF3(C=O)-. Najkorzystniej R oznacza grupę winylową lub izopropenylową.
R korzystnie oznacza grupę C1-6 alkilową, która może być liniowa lub rozgałęziona, i może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników. Najkorzystniej R oznacza grupę t-butylową.
R' może oznaczać podstawioną grupę alkilową, często grupę C1-6 alkilową, taką jak grupa CF3- lub CF3CH2-, ale korzystnie oznacza niepodstawioną grupę C1-6 alkilową, a szczególnie grupę metylową.
PL 208 359 B1
Do stereoselektywnej redukcji związków o wzorze (2) lub (4) korzystnie stosuje się chemiczne lub mikrobiologiczne metody redukcji, takie jak uwodornienie, przeniesienie wodoru, redukcja wodorkami metali lub dehydrogenazy. Przykłady przydatnych sposobów uwodorniania takich jak opisano w Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (który stanowi odnośnik dla niniejszego opisu) obejmują użycie między 0,01 a 10% (wag.) katalizatorów takich jak platyna, pallad lub rod, na nośniku heterogennym takim jak węgiel, tlenek glinu, krzemionka, przy użyciu cząsteczkowego wodoru pod ciśnieniem między 1 a 10 bar w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, t-butanol, dimetyloformamid, eter t-butylowo-metylowy, toluen lub heksan. Alternatywnie można stosować homogenne katalizatory uwodorniania takie jak opisane w EP0583171 (który stanowi odnośnik dla niniejszego opisu).
Przykłady odpowiednich sposobów wodorowania z przeniesieniem chemicznym opisali Zassinovich, Mestroni i Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (który stanowi odnośnik dla niniejszego opisu) lub Fuji i in. w J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (który stanowi odnośnik dla niniejszego opisu). Korzystne sposoby wodorowania z przeniesieniem chemicznym wykorzystują kompleksy chiralnych ligandów z metalami przejściowymi, takimi jak ruten lub rod, szczególnie obojętne aromatyczne kompleksy rutenowe podstawione diaminami chiralnymi. Korzystnie, takie wodorowanie z przeniesieniem chemicznym wykorzystuje kwas, zwłaszcza sól mrówczanową taką jak mrówczan trietyloamoniowy, jako źródło wodoru.
Jako reagenty można stosować wodorki metali, takie jak opisane w Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307, (które stanowią odnośniki dla niniejszego opisu), lub J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 (który stanowi odnośnik dla niniejszego opisu).
Przykłady dogodnych redukcji mikrobiologicznych obejmują kontaktowanie związków o wzorze (2) lub (4) z organizmem posiadającym właściwości mikroorganizmu wybranego z Beauveria (korzystnie Beauveria bassiana), Pichia (korzystnie Pichia angusta lub Pichia pastoris, trehalophila, haplophila lub membranefaciens), Candida (korzystnie Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae lub friedrichii), Kluyveromyces (korzystnie Kluyveromyces drosophilarum), lub Torulaspora (korzystnie Torulaspora hansenii). Redukcję można osiągnąć przez kontaktowanie związków o wzorze (2) lub (4) z enzymem lipazą lub hydrolazą ekstrahowanym z wyżej wymienionych organizmów. Najkorzystniej związki o wzorze (2) lub (4) kontaktuje się z mikroorganizmem wybranym spośród Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum i Torulospora hansenii, lub enzymem lipazą lub hydrolazą ekstrahowanym z wyż ej wymienionych organizmów.
Korzystne jest wytwarzanie związku o wzorze (3) przez selektywną redukcję związku o wzorze (2) przy użyciu całych komórek lub ekstraktów z wyżej wymienionych mikroorganizmów, korzystnie Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum, i Torulospora hansenii.
Wynalazek najkorzystniej wykonuje się przy użyciu całych komórek drożdży, ponieważ unika się potrzeby oddzielania pożądanego enzymu i dostarczania kofaktorów do reakcji.
Użyty może być dowolny z powyższych gatunków, ale w wielu wykonaniach stwierdzono, że wysokie stopnie przemiany i wysoką selektywność można uzyskać przez użycie enzymu lub całych komórek Pichia angusta.
W ogólnoś ci kofaktor, normalnie NAD(P)H (dinukleotyd nikotynamidoadeninowy lub fosforan dinukleotydu nikotynamido-adeninowego) i system do regeneracji kofaktora, na przykład glukoza i dehydrogenaza glukozy, są uż ywane razem z enzymami do napę dzania reakcji. Jako, ż e odpowiednie kofaktory i mechanizmy redukcyjne są obecne w całych komórkach, to korzystne jest stosowanie całych komórek w pożywce, która korzystnie zawiera odpowiednie źródło węgla, którym może być jedna lub więcej z następujących substancji: cukier, np. maltoza, sacharoza lub korzystnie glukoza, poliol np. glicerol lub sorbitol, kwas cytrynowy, lub niższy alkohol, na przykład metanol lub etanol.
Jeśli całe komórki mają rosnąć w trakcie reakcji, to w pożywce muszą być obecne źródła azotu i fosforu oraz pierwiastki śladowe. Może to być pożywka normalnie stosowana w hodowli tego organizmu.
Proces może być przeprowadzony przez dodanie związku o wzorze (2) lub (4) do hodowli organizmów rosnących w środowisku zdolnym zapewnić wzrost albo do zawiesiny żywych komórek w środowisku, które korzystnie zawiera źródło węgla, ale w którym brakuje jednego lub więcej składników pokarmowych niezbędnych do wzrostu. Martwe komórki mogą też być użyte pod warunkiem, że konieczne enzymy i kofaktory są obecne; jeśli to konieczne, to mogą być one dodane do martwych komórek.
Jeśli to pożądane, to komórki mogą być unieruchomione na podłożu, które kontaktuje się ze związkami o wzorze (2) lub (4), korzystnie w obecności odpowiedniego źródła węgla, jak to opisano wcześniej.
PL 208 359 B1
Odpowiednie pH zawiera się w przedziale od 3,5 do 9, na przykład od 4 do 9, korzystnie co najwyżej 6,5, a korzystniej co najwyżej 5,5. Bardzo dogodnie związki o wzorze (2) lub (4) redukuje się przy pH od 4 do 5. Proces może być dogodnie przeprowadzony w temperaturze od 10 do 50°C, korzystnie jest od 20 do 40°C, korzystniej 25 do 35°C. Jeżeli są obecne żywe, całe komórki wyżej wymienionych organizmów, to korzystnie pracuje się w warunkach tlenowych. Dogodnie stosuje się tempo napowietrzania równoważne od 0,01 do 1,0 objętości powietrza zmierzonej w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia na objętość środowiska hodowli na minutę, dla wyżej wymienionych warunków pH i temperatury, ale należy przyjąć, że znaczne odchylenia są możliwe. Podobne warunki pH, temperatury i natleniania mogą być użyte podczas hodowli organizmów, jeśli jest ona prowadzona oddzielnie od procesu.
Oczyszczone enzymy mogą być odpowiednio izolowane znanymi sposobami przez wirowanie zawiesiny rozerwanych komórek i oddzielenie czystego roztworu od resztek, oddzielenie potrzebnego enzymu od roztworu na przykład przez chromatografię jonowymienną przy odpowiednim eluowaniu z kolumny cieczą o rosnącej mocy jonowej i/lub przez selektywne strącanie przez dodanie substancji jonowej, na przykład siarczanu amonu. Takie operacje mogą być powtarzane, jeśli wymagana jest większa czystość.
Szczególnie korzystna jest mikrobiologiczna redukcja związków o wzorze (2) lub (4).
W estryfikacji związków o wzorze (2) lub (3) korzystna jest transestryfikacja za pomocą innego estru, który jest obecny co najmniej w równoważniku molowym w odniesieniu do alkoholu i jest dogodnie estrem winylowym (jako że produkt uboczny, aldehyd octowy nie bierze udziału w reakcji odwrotnej). Korzystnym estrem jest tu związek o wzorze R-O-COR', który stanowi octan winylu. Alternatywnie można używać bezwodnika takiego jak bezwodnik octowy lub bezwodnik trifluorooctowy, lub estru takiego jak octan etylu lub fluorowanego estru takiego jak trifluorooctan etylu. Korzystnie reakcję regiospecyficznej estryfikacji prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym zawierającym mniej niż 1% (wag.) wody, takim jak acetonitryl, octan etylu, tetrahydrofuran, eter tert-butylowo-metylowy, toluen, butanon, pentanon lub heksanon w temperaturze wynoszącej korzystnie 20-75°C, korzystniej 25 do 50°C. Korzystne estry to estry niższych kwasów alkanowych zawierających 2 do 8 atomów węgla, lub ich podstawione pochodne. Ewentualnie można zastosować dowolną atmosferę obojętną, na przykład można zapewnić przepływ azotu przez roztwór.
Enzymy mogą zostać dostarczone jako takie, albo jako zawierające je całe komórki. Jest korzystne, żeby były one unieruchomione, aby ułatwić ich oddzielenie od produktu końcowego i, jeśli to pożądane, użycie ponowne.
Enzymy korzystne do estryfikacji związków o wzorze (2) lub (3) obejmują lipazy wybrane z grupy obejmującej lipazę z trzustki wieprzowej, lipazę z Candida cylindracea, lipazę z Pseudomonas fluorescences, frakcję B z Candida antarctica (taką jak dostępna pod znakiem towarowym Chirazyme L2), lipazy z Humicola lanuginosa, na przykład, sprzedawaną pod znakiem towarowym Lipolase lub enzymy z Pseudomonas, na przykład sprzedawany pod znakiem towarowym SAM II, a korzystniej enzymy z Candida antarctica, na przykład sprzedawany pod znakiem towarowym Chirazyme.
Dalszy aspekt niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze (1):
w którym R' oznacza CH3, R oznacza grupę C1-6 alkilow ą , X oznacza -(CH2)n- i n wynosi 1-4.
Korzystnie R oznacza grupę t-butylową, zaś X oznacza -CH2-.
W jednym z aspektów wynalazku jego przedmiotem jest sposób wytwarzania związku o wzorze (1),
PL 208 359 B1 który obejmuje estryfikację związku o wzorze (3),
OH OH HCk Χχ A (X) -CO,R 2 Wzór 3 w obecnoś ci zwią zku o wzorze R-O-COR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (1);
gdzie
X oznacza podstawioną lub niepodstawioną węglowodorową grupę łączącą każdy z R i R niezależnie oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, a
R' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, korzystnie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową.
Korzystnie R' oznacza CH3, R oznacza grupę t-butylową, a X oznacza -CH2-.
Korzystnie R oznacza grupę winylową lub izopropenylową.
W korzystnych wykonaniach wynalazku enzym jest wybrany z grupy obejmującej lipazę z trzustki wieprzowej, lipazę z Candida cylindracea, lipazę z Pseudomonas fluorescences, frakcję B z Candida antarctica i lipazę z Humicola lanuginosa.
Związki o wzorze (1) to użyteczne związki pośrednie do wytwarzania związków farmaceutycznych. Zwykle reagują one z grupą zabezpieczającą grupę 1,3-dihydroksylową taką jak 2,2-dimetoksypropan z wytworzeniem acetonianu, jak to opisano w Synthesis 1998, 1713. Grupa R'-(C=O)może być selektywnie gdzie usunięta przez działanie słabo zasadowym alkoholowym roztworem, na przykład roztworem K2CO3 jak opisano w US5278313, lub lipazą albo w roztworze wodnym albo w roztworze organicznym zawierającym dostateczną ilość wody do podtrzymania hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze (5).
Sposób wytwarzania związku o wzorze (5) stanowi czwarty aspekt niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanianu t-butylu.
W kolbie okrą g ł odennej 250 ml z mieszadłem umieszczono 20 ml acetonitrylu, 0,405 g (0,662 mmol) di^-chlorobis[(p-cymen)chlororutenu(N)], i 0,492 g (1,34 mmol) (1 S,2S)-(+)-N-(4-toluenosulfonylo)-1,2-difenyloetylenodiaminy. Roztwór odtleniono przez przedmuchanie azotem, a potem utrzymywano jego przepływ. Odtleniony roztwór zawierający 26 g (0,119 mol) optycznie czystego (5S)-3-keto-5,6-dihydroksyheksanianu t-butylu w 15 ml acetonitrylu dodano do naczynia reakcyjnego i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Następnie 65 ml mieszaniny 5:2 (mol/mol) destylowanego kwasu mrówkowego i trietyloaminy dodano w okresie 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Do tego roztworu powoli dodano 80 ml dichlorometanu i 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. 70 g chlorku amonu dodano do warstwy wodnej i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto jeszcze trzykrotnie przy użyciu 90 ml octanu etylu, frakcje organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 21,1 g surowego oleju zawierającego głównie (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanian t-butylu. Stosunek diastereoizomerów oznaczony za pomocą 13C NMR wynosił 5,2:1 (3R:5S):(3S:5S). W następnej reakcji stosowano produkt surowy, ale mógł on być oczyszczony na kolumnie chromatograficznej.
Wytwarzanie (3R,5S)-6-acetoksy-3,5-dihydroksyheksanianu tert-butylu.
W kolbie okrągłodennej 1 l mieszadłem umieszczono 700 ml tetrahydrofuranu i 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanianu t-butylu, 41 ml (0,46 mol) octanu winylu i 6,3 g lipazy na nośniku Chirazyme L2™. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej lipazę usunięto przez odsączenie, a części lotne usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Masa surowego oleju wynosiła 78,7 g, a główny składnik określono jako (3R,5S)-6-acetoksy-3,5-dihydroksyheksanian t-butylu. Ten materiał był używany bezpośrednio w następnym etapie.
PL 208 359 B1
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (4R,6S)-6-[(acetyloksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octowego.
W 1-litrowej kolbie okrą g ł odennej z mieszadł em umieszczono 78,7 g (3R,5S)-6-acetoksy-3,5-dihydroksyheksanianu t-butylu, 800 ml 2,2-dimetoksypropanu i 5,7 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po 35 minutach masę reakcyjną zatężono do połowy objętości i dodano 300 ml dichlorometanu i 300 ml 1 M wodorowę glanu sodu. Warstwę organiczn ą oddzielono, a warstwę wodną przemyto jeszcze trzykrotnie przy użyciu 150 ml octanu etylu. Frakcje organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu, a części lotne usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 92 g surowego oleju. Produkt został oczyszczony najpierw przez przepuszczenie przez krótką kolumnę z krzemionką i eluowanie heksanem, a nastę pnie mieszaniną heksan:octan etylu 85:15 (obj.), potem krystalizowany 3-krotnie z heksanu, co dało 22,17 g estru 1,1-dimetylo-etylowego kwasu (4R,6S)-6-[(acetyloksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octowego, którego nadmiar diastereometryczny za pomocą chiralnej GC oznaczono jako 99,9%.
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (4R,6S)-6-[(hydroksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octowego.
W kolbie okrą g ł odennej 500 ml z mieszadł em umieszczono 22,17 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (4R,6S)-6-[(acetyloksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octowego, 250 ml metanolu i 5,05 g pokruszonego węglanu potasu. Reakcję mieszano przez 35 minut aż do całkowitej hydrolizy, następnie węglan potasu usunięto przez odsączenie, masę reakcyjną zatężono i dodano 150 ml 5% (wag.) solanki i 150 ml toluenu. Warstwę organiczną oddzielono, a wodną przemyto jeszcze dwukrotnie przy użyciu 250 ml toluenu. Warstwy organiczne połączono, przemyto trzykrotnie 15% (wag.) solanką i rozpuszczalnik usunięto przez destylację próżniową, otrzymując 17,78 g czystego oleju, który oznaczono na >99% estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (4R,6S)-6-[(hydroksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4-octowego.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie (5S)-6-acetoksy-5-hydroksy-3-ketoheksanianu tert-butylu.
W kolbie okr ą g ł odennej 250 ml z mieszadł em umieszczono 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-5,6-dihydroksy-3-ketoheksanianu tert-butylu, 40 ml tetrahydrofuranu, 0,98 ml (0,0106 mol) octanu winylu i 0,22 g lipazy na nośniku Chirazyme L2™. Po 20 minutach lipazę usunięto przez odsączenie, a części lotne usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,96 g surowego oleju, który potem scharakteryzowano metodą NMR jako (5S)-6-acetoksy-5-hydroksy-3-ketoheksanian tert-butylu.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanianu t-butylu.
Pichia angusta NCYC R230 (depozyt złożony zgodnie z wymaganiami Traktatu Budapesztańskiego 18 maja 1995) hodowano w wielofermentorowej instalacji Braun Biostat Q w następującym ośrodku (na litr): glukoza, 40 g; MgSO4, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H3PO4 (stężony), 1 ml;
wyciąg z drożdży (Oxoid), 2 g; FeSO4-7H2O, 0, 05 g; środek przeciwpieniący (EEA 142 Foammaster), roztwór mikroelementów, 1 ml (ten roztwór na litr zawiera CuSO4-5H2O, 0,02 g; MnSO4-4H2O, 0,1 g; ZnSO4-7H2O, 0,1 g; CaCO3, 1,8 g.
Każdy z czterech fermentorów napełniono 250 ml pożywki i sterylizowano w autoklawie. pH doprowadzono do wartości 4,5 7-molowym roztworem wodorotlenku amonu, temperaturę ustalono na 28°C, przepływ powietrza na 300 ml/minutę, a szybkość mieszania na 1200 obr/min. Fermentory zaszczepiono komórkami pobranymi z płytek agarowych (2% agaru) zawierających taką samą pożywkę jak to opisano wyżej, z tym wyjątkiem, że stężenie glukozy wynosiło 20 g/litr. Następnie po 22 godzinach wzrostu w fermentorach reakcję redukcji biologicznej rozpoczęto dodaniem (5S)-3-keto-5,6-di-hydroksyheksanianu t-butylu; dwa z fermentorów napełniono po 3,75 ml każdy, a pozostałe dwa po 5 ml każdy.
Reakcję kontynuowano przez następne 78 godzin, aż do 100% przekształcenia substratu. W tym okresie hodowlę zasilano 50% roztworem glukozy z szybkością 1-3 gramy glukozy/litr hodowli/godzinę, co podtrzymywało jej zdolność do życia i zapewniało źródło mocy redukcyjnej. Reakcje zakończono przez usunięcie komórek przez ich odwirowanie. Po ich usunięciu do wolnego od komórek supernatantu dodano chlorek sodu do stężenia końcowego 20% wag/obj i mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie równą objętością acetonitrylu. Połączone ekstrakty acetonitrylowe osuszono bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej (temperatura łaźni wodnej 45°C), otrzymując lepki bladożółty olej. Tożsamość produktu z każdej reakcji została potwierdzona jako (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanian t-butylu, a nadmiar diastereomeryczny w każdej z próbek jest podany w tabelce poniżej.
PL 208 359 B1
Doświadczenie Nadmiar diastereomeryczny (%)
1 99,6
2 99,6
3 99,4
4 99,6
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (3R,5S)-3,5,6-trihydroksyheksanianu t-butylu.
Pichia angusta NCYC R320 (depozyt złożony zgodnie z wymaganiami Traktatu Budapesztańskiego 18 maja 1995) hodowano w wielofermentorowej instalacji Braun Biostat Q w następującym ośrodku (na litr): glukoza, 20 g; siarczan amonu, 10 g; wyciąg z drożdży (Oxoid), 2 g; MgSO4-7H2O, 1,2 g; KH2PO4, 0,69 g; K2SO4, 0,21 g; FeSO4-7H2O, 0,05 g; H3PO4 (stężony), 1 ml; środek przeciwpieniący EEA 142 Foammaster, 0,5 ml; roztwór mikroelementów, 1 ml (ten roztwór zawiera na litr Ca(CH3CO2)2, 2,85 g; ZnSO4-7H2O, 0,1 g; MnSO4-H2O, 0,075 g; CuSO4-5H2O, 0,02 g; kwas siarkowy (stężony), 1 ml).
Jeden fermentor napełniono 250 ml pożywki i sterylizowano w autoklawie. pH doprowadzono do wartości 5,0 2-molowym roztworem wodorotlenku sodu. Temperaturę nastawiono na 28°C, przepływ powietrza nastawiono na 250 ml/minutę, a szybkość mieszania nastawiono na 1200 obr/min. Fermentor zaszczepiono 2,5 ml zawiesiny komórek w jałowej wodzie zdemineralizowanej przygotowanej z agarowej płytki Pichia angusta NCYC R320. Następnie po 17 godzinach wzrostu rozpoczęto redukcję biologiczną dodaniem 6,36 g 5(S)-3-keto-5,6-dihydroksyheksanianu t-butylu w roztworze wodnym. W tym samym czasie włączono podawanie glukozy do fermentora z szybkością 2 g glukozy L-1h-1.
Reakcję kontynuowano przez 78 godzin, podczas których osiągnięto konwersję substratu w 96%. Materiał wyjściowy i produkt wykrywano przy użyciu HPLC (na kolumnie Hichrom S5 CN250A, temperatura 35°C, faza ruchoma: wodny roztwór TFA (0,1%): acetonitryl 95:5, szybkość przepływu 1 ml min-1, objętość wtrysku 5 ml, detektor współczynnika załamania). Reakcję zakończono przez usunięcie komórek przez ich odwirowanie przy 4 000 x g przez 20 minut. pH odzyskanego supernatantu wolnego od komórek doprowadzono do pH 7,5 używając 2M NaOH. MgSO4-1,6H2O (15% wag/obj w odniesieniu do bezwodnej soli) rozpuszczono w supernatancie wolnym od komórek i otrzymany roztwór ekstrahowano dwukrotnie równą objętością 2-pentanonu. Fazy rozpuszczalnika połączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej w 45°C, otrzymując pomarańczowy lepki olej. Rozpuszczono go ponownie w 50 ml suchego, destylowanego 2-pentanonu i ponownie rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej, otrzymując 3,5,6-trihydroksyheksanian t-butylu (5,08 g, 80% wydajności po wydzieleniu). Nadmiar diastereometryczny oznaczono jak następuje: próbkę 3,5,6-trihydroksy-heksanianu t-butylu (30 mg) przekształcano w pochodną przez co najmniej 10 minut w temperaturze pokojowej w nadmiarze bezwodnika trifluoro-octowego, nadmiar bezwodnika usunięto strumieniem suchego azotu, a pozostały olej rozcieńczono dichlorometanem (1 ml). Próbkę analizowano przy użyciu kolumny Chiralcel Dex CB (25 metrów) w temperaturze 140°C (izoterma). Diastereoizomery eluowały przy czasach 14,4 minuty (diastereoizomer 3R,5S) i 15,7 minuty (diastereoizomer 3S,5S). Nadmiar diastereoizomeryczny w próbce stwierdzony tą metodą wynosił 99,7%.

Claims (18)

1. Sposób wytwarzania związku o wzorze (1) znamienny tym, że obejmuje albo
PL 208 359 B1
a) stereoselektywną redukcję związku o wzorze (2)
OH O (X) -co2r
Wzór 2 z wytworzeniem związku o wzorze (3), oraz
OH OH
HO (X)—CO,R
Wzór 3
b) estryfikację związku o wzorze (3) w obecności związku o wzorze R-O-COOR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (1); albo
c) estryfikację związku o wzorze (2) w obecności związku o wzorze R-O-COOR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (4), oraz
OH O (X) -co2r
O
Wzór 4
d) stereoselektywną redukcję związku o wzorze (4) z wytworzeniem związku o wzorze (1) gdzie
X oznacza podstawioną lub niepodstawioną węglowodorową grupę łączącą każdy z R i R niezależnie oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, a
R' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, korzystnie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza grupę o wzorze -CH2-.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza grupę winylową lub izopropenylową.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-6 alkilową.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R' oznacza grupę metylową.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że R oznacza grupę t-butylową.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że związki o wzorze (2) lub (4) redukuje się przez kontaktowanie z mikroorganizmem wybranym z rodzajów Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces lub Torulaspora, albo z ekstrahowanym z nich enzymem lipazą lub hydrolazą.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związki o wzorze (2) lub (4) redukuje się przez kontaktowanie z organizmem wybranym z grupy obejmującej Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carls-bergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum, i Torulospora hansenii, albo ekstrahowanym z nich enzymem lipazą lub hydrolazą.
9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się całe komórki drożdży.
10. Sposób według zastrz. 6 albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że związki o wzorze (2) lub (4) redukuje się przy pH od 4 do 5.
11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, znamienny tym, że związki o wzorze (2) lub (3) estryfikuje się w obecności enzymu wybranego z grupy obejmującej lipazę z trzustki wieprzowej, lipazę z Candida cylindracea, lipazę z Pseudomonas fluorescences, frakcję B z Candida antarctica i lipazę z Humicola lanuginosa.
12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienny tym, że związek o wzorze R-O-COR' stanowi octan winylu.
PL 208 359 B1
13. Związek o wzorze (1):
w którym R' oznacza CH3, R oznacza grupę C1-6 alkilow ą , X oznacza -(CH2)n- i n wynosi 1-4.
14. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że R oznacza grupę t-butylową, a X oznacza -CH2-.
15. Sposób wytwarzania związku o wzorze (1), znamienny tym, że obejmuje estryfikację związku o wzorze (3),
OH OH
HO.
(X) -CO,R 2 Wzór 3 w obecnoś ci zwią zku o wzorze R-O-COR' i enzymu lipazy lub hydrolazy z wytworzeniem związku o wzorze (1);
gdzie
X oznacza podstawioną lub niepodstawioną węglowodorową grupę łączącą każdy z R i R niezależnie oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, a
R' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę węglowodorową, korzystnie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że R' oznacza CH3, R oznacza grupę t-butylową, a X oznacza -CH2-.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że R oznacza grupę winylową lub izopropenylową.
18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienny tym, że enzym jest wybrany z grupy obejmującej lipazę z trzustki wieprzowej, lipazę z Candida cylindracea, lipazę Pseudomonas fluorescences, frakcję B z Candida antarctica i lipazę z Humicola lanuginosa.
PL359336A 2000-05-09 2001-05-01 Sposób wytwarzania dihydroksyestrów oraz dihydroksyestry PL208359B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-05-09 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359336A1 PL359336A1 (pl) 2004-08-23
PL208359B1 true PL208359B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=9891211

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL387243A PL208377B1 (pl) 2000-05-09 2001-05-01 Sposób stereoselektywnego wytwarzania acyloksyhydroksyketoestrów
PL387244A PL208379B1 (pl) 2000-05-09 2001-05-01 Sposób stereoselektywnego wytwarzania acetonianów
PL359336A PL208359B1 (pl) 2000-05-09 2001-05-01 Sposób wytwarzania dihydroksyestrów oraz dihydroksyestry

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL387243A PL208377B1 (pl) 2000-05-09 2001-05-01 Sposób stereoselektywnego wytwarzania acyloksyhydroksyketoestrów
PL387244A PL208379B1 (pl) 2000-05-09 2001-05-01 Sposób stereoselektywnego wytwarzania acetonianów

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7157255B2 (pl)
EP (3) EP1726658B1 (pl)
JP (1) JP4733901B2 (pl)
KR (2) KR100996977B1 (pl)
CN (1) CN1196793C (pl)
AR (2) AR028074A1 (pl)
AT (3) ATE330020T1 (pl)
AU (2) AU2001252383B2 (pl)
BR (1) BR0110667A (pl)
CA (2) CA2677945A1 (pl)
CY (3) CY1105376T1 (pl)
CZ (3) CZ302632B6 (pl)
DE (3) DE60129865T2 (pl)
DK (3) DK1657310T3 (pl)
EE (1) EE05062B1 (pl)
ES (3) ES2289722T3 (pl)
GB (1) GB0011120D0 (pl)
HK (3) HK1051708A1 (pl)
HU (1) HUP0302216A3 (pl)
IL (4) IL152608A0 (pl)
IS (1) IS2290B (pl)
MX (1) MXPA02010955A (pl)
MY (1) MY127751A (pl)
NO (1) NO20025377L (pl)
NZ (1) NZ522407A (pl)
PL (3) PL208377B1 (pl)
PT (3) PT1726658E (pl)
RU (1) RU2266961C2 (pl)
SI (3) SI1282719T1 (pl)
SK (2) SK286746B6 (pl)
TW (1) TWI240753B (pl)
UA (1) UA73774C2 (pl)
WO (1) WO2001085975A1 (pl)
ZA (1) ZA200208937B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
NZ531033A (en) 2001-07-13 2005-07-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
EP1537068A1 (en) * 2002-07-19 2005-06-08 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US7524955B2 (en) 2002-12-16 2009-04-28 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8168686B2 (en) * 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
WO1993006235A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
EP0579370B1 (en) * 1992-06-10 2000-08-16 Chisso Corporation An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9512837D0 (en) 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) * 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
DE19610984A1 (de) 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
CA2329893A1 (en) 1998-04-30 1999-11-11 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
ATE266656T1 (de) * 1998-08-05 2004-05-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6- (hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure- derivate
AU1683000A (en) 1998-12-10 2000-06-26 Kaneka Corporation Process for producing simvastatin
DE19857302C2 (de) * 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
AU5104300A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Kaneka Corporation Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
WO2001004336A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-18 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
NZ531033A (en) 2001-07-13 2005-07-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
DK1478650T3 (da) * 2002-02-25 2010-01-25 Biocon Ltd Nye boronatestere
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US7524955B2 (en) 2002-12-16 2009-04-28 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) * 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109991T1 (el) 2014-09-10
EE200200628A (et) 2004-04-15
UA73774C2 (en) 2005-09-15
IS6609A (is) 2002-11-07
WO2001085975A1 (en) 2001-11-15
HK1051708A1 (en) 2003-08-15
US7157255B2 (en) 2007-01-02
US7416865B2 (en) 2008-08-26
EE05062B1 (et) 2008-08-15
SK15892002A3 (sk) 2003-04-01
JP2003532427A (ja) 2003-11-05
CZ302675B6 (cs) 2011-08-24
MY127751A (en) 2006-12-29
EP1657310B1 (en) 2007-08-08
IL193404A0 (en) 2009-02-11
ES2289722T3 (es) 2008-02-01
IL193405A0 (en) 2009-02-11
CN1196793C (zh) 2005-04-13
PT1726658E (pt) 2010-04-15
PL208377B1 (pl) 2011-04-29
NZ522407A (en) 2004-06-25
PT1282719E (pt) 2006-09-29
HK1096998A1 (en) 2007-06-15
CZ20023675A3 (cs) 2003-02-12
DE60141424D1 (de) 2010-04-08
CZ302674B6 (cs) 2011-08-24
KR20080042129A (ko) 2008-05-14
GB0011120D0 (en) 2000-06-28
SK287524B6 (sk) 2011-01-04
ATE330020T1 (de) 2006-07-15
AU2001252383B2 (en) 2005-04-14
US20080280336A1 (en) 2008-11-13
TWI240753B (en) 2005-10-01
DK1726658T3 (da) 2010-05-17
PL208379B1 (pl) 2011-04-29
SI1282719T1 (sl) 2006-10-31
EP1657310A1 (en) 2006-05-17
RU2266961C2 (ru) 2005-12-27
SK286746B6 (sk) 2009-04-06
CY1106910T1 (el) 2012-09-26
ATE458823T1 (de) 2010-03-15
NO20025377L (no) 2003-01-07
US20060194297A1 (en) 2006-08-31
AU5238301A (en) 2001-11-20
PL359336A1 (pl) 2004-08-23
CY1105376T1 (el) 2010-04-28
DE60120685T2 (de) 2007-06-14
IL193404A (en) 2010-04-29
IL152608A0 (en) 2003-06-24
US20100209984A1 (en) 2010-08-19
US7732171B2 (en) 2010-06-08
KR100996977B1 (ko) 2010-11-26
KR100914675B1 (ko) 2009-08-28
AR028074A1 (es) 2003-04-23
US7888083B2 (en) 2011-02-15
AR070946A2 (es) 2010-05-19
DE60120685D1 (de) 2006-07-27
ES2264981T3 (es) 2007-02-01
ES2340190T3 (es) 2010-05-31
HUP0302216A3 (en) 2011-03-28
PT1657310E (pt) 2007-09-26
DE60129865D1 (de) 2007-09-20
ZA200208937B (en) 2003-08-28
IL152608A (en) 2009-05-04
ATE369437T1 (de) 2007-08-15
EP1282719B1 (en) 2006-06-14
DK1282719T3 (da) 2006-10-02
DK1657310T3 (da) 2007-10-29
DE60129865T2 (de) 2008-05-08
CZ302632B6 (cs) 2011-08-10
US20030134900A1 (en) 2003-07-17
HK1090090A1 (en) 2006-12-15
NO20025377D0 (no) 2002-11-08
CN1440461A (zh) 2003-09-03
CA2408004C (en) 2010-04-13
MXPA02010955A (es) 2003-05-27
JP4733901B2 (ja) 2011-07-27
EP1282719A1 (en) 2003-02-12
EP1726658A3 (en) 2008-12-24
KR20030032949A (ko) 2003-04-26
EP1726658B1 (en) 2010-02-24
IL193405A (en) 2010-04-29
BR0110667A (pt) 2003-03-25
CA2677945A1 (en) 2001-11-15
SI1657310T1 (sl) 2007-12-31
HUP0302216A2 (hu) 2003-10-28
EP1726658A2 (en) 2006-11-29
IS2290B (is) 2007-10-15
SI1726658T1 (sl) 2010-05-31
CA2408004A1 (en) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7416865B2 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
AU2001252383A1 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130501