CZ20023675A3 - Způsob přípravy dihydroxyesterů a jejich derivátů a tyto sloučeniny - Google Patents

Způsob přípravy dihydroxyesterů a jejich derivátů a tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20023675A3
CZ20023675A3 CZ20023675A CZ20023675A CZ20023675A3 CZ 20023675 A3 CZ20023675 A3 CZ 20023675A3 CZ 20023675 A CZ20023675 A CZ 20023675A CZ 20023675 A CZ20023675 A CZ 20023675A CZ 20023675 A3 CZ20023675 A3 CZ 20023675A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
optionally substituted
lipase
Prior art date
Application number
CZ20023675A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302632B6 (cs
Inventor
Robert Antony Holt
Andrew John Blacker
Christopher David Reeve
Original Assignee
Avecia Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avecia Limited filed Critical Avecia Limited
Publication of CZ20023675A3 publication Critical patent/CZ20023675A3/cs
Publication of CZ302632B6 publication Critical patent/CZ302632B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stereoselektivního způsobu přípravy dihydroxyesterů a jejich derivátů.
Podstata vynálezu
První provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob :l přípravy sloučeniny obecného vzorce 1.
OH OH (X)—CO,R který zahrnuje buď
a) stereoselektivní redukci sloučeniny obecného vzorce 2
OH O
HO (X)—CO,R (2:
za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3
OH OH
HO (X)-CO2R (3) a
b) esťerifikaci sloučeniny obecného vzorce 3 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O-CORř a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1; nebo • 4 ····
c) esterifikaci sloučeniny obecného vzorce 2 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4
OH O
R’—C II O (X)—CO2R :4)
d) stereoselektivní redukci sloučeniny obecného vzorce 4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž
X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
R' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
Uhlovodíkové skupiny ve významu symbolů X, R, Rř nebo R mohou být substituovány jedním či více substituenty a mohou být per-substituovány, například perhalogenovány. . Mezi příklady substituentů patří atomy halogenů, zejména atomy fluoru a chloru, alkoxyskupiny, jako jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a oxoskupina.
Výhodně znamená symbol X kde n nabývá hodnot od 1 do 4 skupinu vzorce -CH2-.
skupinu obecného. , ;a nej výhodněji vzorce -(CH2)n-/ znamená symbol X ······ « .
.· .· · · i ·', · · · • · · · ' · » . · · · ·· « ···
Symbol R může znamenat alkylovou·. skupinu, jako jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo alkylkarbonylovou skupinu, jako jsou alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, například skupinu CH3(C=O)- nebo CF3(C=O)-. Nej výhodněji symbol R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Symbol R výhodně představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která může být lineární či rozvětvená a může být substituována jedním či více substituenty. Nej výhodněji znamená symbol R terč.butylovou skupinu.
Symbol R' může znamenat substituovanou alkylovou skupinu, často alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů., jako jsou skupiny CF3- nebo CF3CH2-, avšak výhodně představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a nejvýhodněji methylovou skupinu.
Při stereoselektivní redukci sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 se výhodně používájí. chemické nebo mikrobiální redukční metody, jako jsou hydrogenace, transferová hydrogenace, redukce pomocí hydridů kovů nebo dehydrogenáz. Mezi příklady vhodných hydrogenačních způsobů, které jsou např. popsány v zahrnuto zmínkou) patří katalyzátoru, jako jsou
Helv. Chim. Acta 69, 803., 1986 (zde použití 0,01 až 10 % (hmotn. /hmctn. ) platina, palladium nebo rhodium, na heterogenních nosičích, jako jsou uhlí, hliník,' siláka, s použitím molekulárního vodíku při tlaku mezi 100 a 1000 kPa, v rozpouštědle, jako jsou methanol, ethanol, terč.butanol, dimethylformamid, terč.butylmethylether, tolpen nebo hexan. Alternatvně lze použít homogenní hydrogenační katalyzátory, jako jsou katalyzátory popsané v EP0583171 (zahrnutém zde zmínkou).
Mezi příklady vhodných chemických transferových hydrogenačních způsobů patří způsoby popsané v Zassinovich, Mestroni a Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92:, 1051 '(zde zahrnuto zmínkou) nebo v Fuji a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (zde zahrnuto zmínkou). Tři výhodných chemických transferových hydrogenačních způsobech se používají chirálně vázané komplexy přechodných kovů, jako jsou ruthenium nebo rhodium, zejména chirální diaminem vázané neutrální aromatické komplexy i ruthena. Výhodně se při takovém chemickém přenosu jako zdroj ; vodíku používá kyselina, zejména sůl kyseliny mravenčí, jako ‘ je triethylammonium-formiát. <. ;
i' . i
Lze použít také činidla obsahující hydridy kovů, jako jsou !
I činidla popsaná v Tet.1993, 1997, Tet. Asymm. 1990,1, 307, ;
(zde zahrnuto zmínkou), nebo v. J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, ;
3560 (zde zahrnuto zmínkou). ’ .
Mezi příklady vhodných způsobů' mikrobiální redukce patří podrobení sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 působení organismu vykazujícího vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, výhodně druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodně druhů. Pichia angusta í nebo Pichia pastoris, trěhalophila, haplophila nebo membrane- ; faciens, rodu Candida, výhodně .'druhů Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiáe nebo friedrichii, rodu Kluyvero- ; myces, výhodně druhu Kluyveromyces drosophilarum, nebo rodu . Torulaspora, výhodně druhu Torulaspora hansenii. Redukce lze . dosáhnout podrobením sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 ; působení enzymů extrahovaných z výše uvedených mikroorganismů. ; Nejvýhodněji se sloučeninyobecných vzorců 2 nebo 4 podrobují působení mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující i mikroorganismy druhů Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida ’ guillermondii, Saccharomyces carl.sbergensis, Pichia trehalo- i phila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulošpora hansenii, nebo extraktu z výše uvedených organismů.
Předkládaný vynález se výhodně týká přípravy sloučeniny.^ obecného vzorce 3 selektivní redukcí sloučeniny obecného ; vzorce 2 pomocí celých buněk či extraktů výše uvedených ' ii ϋ· !ί
mikroorganismů, výhodně ze skupiny zahrnující Pichia angusta,
Pichia pastoris, Candida guillermonďii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a
Torulospora hansenii.
Způsob podle předkládaného vynálezu se nejvýhodněji provádí pomocí celých buněk organismů, protože se tak lze vyhnout nutnosti separovat požadovaný enzym a poskytnou se kofaktory pro reakci.
Lze použít libovolného z výše .uvedených druhů, avšak při mnoha provedeních se ukázalo, ze použitím enzymu nebo celých buněk mikroorganismu druhu Pichia angusta lze dosáhnout vysoké konverze a vysoké selektivity.
K řízení reakce se s enzymy obecně používá kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotinamid-adenin-dinuklěotid či nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfát) , a systém pro regeneraci tohoto kofaktoru, například glukóza a glukózdehydrogenáza. Protože jsou v celých buňkách . přítomny vhodné kofaktory a. redukční mechanismy, je výhodné použití celých buněk v živném prostředí, které výhodně obsahuje vhodný zdroj uhlíku, což může zahrnovat jeden či více z následujících zdrojů: cukr, např. maltózu, sacharózu nebo /výhodně glukózu, polyol, např. glycerol nebo sorbitol, kyselinu citrónovou nebo nižší alkohol, například methanol nebo ethanol.
Pokud mají buňky během reakce růst, měly by být v živném prostředí obsaženy zdroje dusíku a fosforu a stopových prvků. Těmi zdroji mohou být zdroje ;běžně používané při kultivaci organismů.
Způsob lze provádět přidáním sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 ke kultuře rostoucích organismů v prostředí, jež je schopné podporovat růst, nebo k suspenzi živých buněk v prostředí, které výhodně obsahuje zdroj uhlíku, které však · « < · '· · · ·· ·>
postrádá jednu či více živin nutných pro růst. Lze také použít mrtvé buňky, a to za předpokladu, že jsou přítomné potřebné enzymy a kofaktory; pokud je to žádoucí, lze je. k mrtvým buňkám přidat.
Pokud je to žádoucí, lze buňky imobilizovat na nosiči, který je v kontaktu se sloučeninou obecného vzorce 2 nebo 4, výhodně v přítomnosti vhodného zdroje uhlíku, jak je popsáno výše.
Hodnota pH se vhodně pohybuje mezi 3,5 až· 9, například 4 až 9, výhodně činí nejvýše 6,5 a' nejvýhodněji nejvýše 5,5. Velmi vhodně se použije pH v rozmezí 4 až 5. Způsob lze vhodně provádět při teplotě pohybující se mezi 10 až 50° C, výhodně 20 až 40° C a výhodněji 25 až’ 35° C. Pokud se použij.í živé celé buňky výše uvedených organismů, je výhodné pracovat za aerobních podmínek. Při výše uvedených hodnotách pH a teploty se vhodně použije intenzita provzdušnění ekvivalentní k 0,01 až 1,0 objemovým jednotkám’ vzduchu, měřeno, při standardní teplotě a tlaku, na objemovou jednotku prostředí za minutu, avšak bude ceněno, že jsou možné značné změny. Pokud růst organismů probíhá odděleně ód způsobu, lze během něho použít podobné hodnoty pH, teploty a provzdušnění.
Purifikované enzymy lze izolovat známými způsoby, vhodně odstřeďováním suspenze rozpadlých buněk a separací čirého roztoku od buněčných .zbytků,» separací požadovaného enzymu z tohoto roztoku, například .pomocí chromatografie s iontoměniči, vhodně pomocí eluce ze sloupce použitím kapaliny s rostoucí iontovou silou, nebo/a; pomocí selektivní precipitace přidáním materiálu iontové povahy, například síranu amonného. Pokud je žádoucí vyšší čistota, lze tyto procedury opakovat.
ff·« «···
• ·
Mikrobiální redukce sloučenin obecného vzorce 2 nebo 4 je obzvláště výhodná, a proto tento způsob představuje druhé provedení předkládaného vynálezu.
Při esterifikaci sloučenin obecného vzorce 2 nebo 3 je výhodné je transesterifikovat pomocí jiného esteru, který je přítomný alespoň v molární ekvivalenci, vzhledem k alkoholu, a je jím vhodně vinylester (jako vedlejší produkt se acetaldehyd nezúčastňuje zpětné reakce). .Alternativně lze použít anhydrid, jako je acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové, nebo ester, jako je ethylacétát, nebo fluorovaný ester, jako je trifluorethylacetát. S výhodou se místně specifická esterifikační reakce provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím méně než 1 '(hmotn. /hmoťn. ) vody, jako jsou acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran, terč.butylmethylether, toluen, butanon, pentan.on . či hexanon, při teplotě činící výhodně 20 až 75° C, výhodněji 25 až 50° C.. Estery jsou výhodně estery nižších alkanových kyselin obsahujících 2 až 8 uhlíkových atomů nebo jejich substituované deriváty. Popřípadě lze použít inertní atmosféru, například lze roztokem probublávat proud dusíku.
Enzymy lze poskytovat jako takové nebo v podobě buněk je obsahujících. Je výhodné je imobilizovat, a tak usnadnit jejich separaci od produktu a, pokud je to. žádoucích, jejich opětovné použití.
Mezi výhodné enzymy patří lipázy, jako jsou prasečí pankreatická lipáza, lipáza ,z Candida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakce B z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, prodávaná' například pod ochrannou známkou Lipolase, nebo z Pseudomonas, prodávaná . například , pod ochrannou známkou SAM li, a výhodněji z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou·Chirazyme.
8 - · o · · · * * · • · 9 ' . 1 © • ·· • · ·· ·· » » · © · ·
• · · • · • · ·
» · · • · · · · · • · · · © ·
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená symbol skupinu CH3, symbol R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená skupinu -(CH2)n~ a n nabývá hodnot od 1 do 4, představuje třetí provedení předkládaného vynálezu. Výhodně představuje symbol R terč.butylovou skupinu a nej výhodněji znamená symbol. X skupinu -CH2-.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné jako : meziprodukty pro přípravu . farmaceutických sloučenin. Obvykle se ponechají reagovat s chránící skupinou pro 1,3-dihydroxy skupiny, jako je 2,2-dimethoxypropan, za vzniku acetonidu, jak ; je popsáno v Synthesis 1998, .1713.. Skupinu R'-(C=O)- lze poté selektivně odstranit působením' slabě bazického alkoholového roztoku, např. roztoku K2CO3, jak je popsáno v US 5,278,313, nebo lipázy, buď ve vodném roztoku nebo v organickém roztoku obsahujícím dostatečně vody - pro podporu hydrolýzy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5:
HO (X)—CO2R (5) .
Tento způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 5 představuje čtvrté provedení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu.
Příklad 1
Příprava (3R,5S) terč.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 20 ml acetonitrilu, ; 0,405 g. (0, 662 mmol) di-mu-chlorbis[(p-cymene)chlorruthenia (II)] a 0,492 g (1,34 mmol) (1S, 2S)-( + )-N-(4-toluensulfonyl)-1,2-difenylethylendiaminu.
·· . 4 4*4 4 4 44 44
* i · » • 4 • 4 ,4 4 4
9 - • • : · • 4 4 4 4 4 4
4 • · • 4 4 4 4
* 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4, • 4 4 4
Roztok byl deoxygenován pomocí dusíku a. následně udržováním jeho proudu. Deoxygenovaný roztok 26 g (0,119 mol) opticky čistého (5S)-terč.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v 15 ml acetonitrilu byl vložen do reakční nádoby a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Poté bylo po dobu 10 minut přidáváno 65 ml 5:2 (mol/mol) směsi destilované kyseliny mravenčí a triethylaminu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. K tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 80 ml dichlormethanu a 120 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. K vodné vrstvě bylo přidáno 70 g chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla třikrát promyta 90 ml ethylacetátu, organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu . sodného a bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku 21,1 g surového oleje obsahuj ícího převážně (3R, 5S)-terč.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu. Poměr diastereomerů.byl -stanoven pomocí 13C-NMR a činil 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S) . V další reakci byl materiál použit surový, avšak bylo možno ho... purifikovat pomocí sloupcové chromatografie.
Příprava (3R, 5S)-terč.butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do baňky s kulatým dnem O objemu 1. 1 bylo za míchání vloženo 700 ml tetrahydrofUranů a 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lipázy .-Chirazyme L2™. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě byla lipáza odstraněna prosetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Množství surového oleje činilo 78,7 ' g a bylo stanoveno, že hlavní složkou byl (3R,5S)-terč.butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu. Tento materiál byl přímo.použit v dalším stupni.
το ·* «.··* * · · * · ·· '· ♦· ♦
Á 9 • · A
Příprava 1, 1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,.6S)-6-[ (acetyloxy) methyl]-2, 2-dimethyl-l,3-díoxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 bylo za míchání vloženo 78,7 g (3R,5S) terč.butyl-6-acetoxy-3,5dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-dimethoxypropanu a 5,7 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 35 minutách byla reakční směs koncentrována na polovinu jejího objemu a bylo přidáno 300ml dichlormethanu a 300 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát promyta 150 ml ethylacetátu. Organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a těkavé látky byly Odstraněny destailací za vakua. Bylo získáno 92 g surového oleje. Tento byl nejprve purifikován průchodem krátkým sloupcem bleskové siliky a eluován hexanem a poté směsí hexan:ethylacetát 85:15 (obj./obj.), a poté třikrát krýstálizací materiálu z hexanu za vzniku 22,17 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2;2-dimethýí-l,3-dioxan-4-octové, který byl stanoven chirální GC ve výši .99,9 %.
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem. or objemu 500 ml bylo za míchání vloženo 22,17 g 1, 1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6- . -[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-octové, 250 ml methanolu a 5,05 g drceného uhličitanu draselného. Reakční . směs byla míchána po dobu. 35 minut až do dokončení hydrolýzy, : poté byl přesetím odstraněn uhličitan draselný, reakční hmota : byla koncentrována a bylo přidáno 150 ml 5% (hmotn./hmotn.) solanky a 150 ml toluenu.; Organická vrstva, byla oddělena a . vodná vrstva byla promyta dvakrát 250 ml toluenu. Organické : vrstvy byly smíchány, třikrát promyty 15% (hmotn./hmotn.) rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí vakuové vzniku 17,78 g čirého oleje, o němž bylo ; solankou a destilace za
- .11 stanoveno, že jím je z >99% 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-octové.
Příklad 2
Příprava (5S) terč.butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-terč.butyl-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuranu, 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2™. Po .20 minutách byla odstraněna lipáza přesetím; a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua za vzniku 2,96~ g surového oleje, který byl pomocí NMR charakterizován jako (5S)-terč.butyl-6-acetox.y-5-hydroxy-3-ketohexanoát. 1.
Příklad 3
Příprava (3R,5S) terč.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC . R230 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 40 g;.. MgSCh, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H3PO4 (koncentrovaná), 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxoid) , 2 g; FeSO4.7H20, 0,05 g; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok . stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr: CuSO4.5H20, .0,02 g; MnSO4.4H20, 0,1 g;
ZnSO4.7H20, 0,1 g; CaCO3, 1,8 g.
Každý ze čtyř fermenterů byl naplněn 250 ml media a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 4,5 pomocí 7M roztoku hydroxidu amonného, teplota byla nastavena na 28° C, tok vzduchu byl nastaven na 300 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermentery byly naočkovány buňkami z agarových desek (2% agar) obsahujících ·· ·'· f 4 ·
stejné medium, jako je medium popsané výše, kromě toho, že koncentrace glukózy činila 20 g/litr. Po 22 hodinách růstu ve fermenterech byla · nastartována bioredukčni reakce přidáním (5S)-terč.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu; dva z fermenterů byly naplněny každý 3,75 ml a zbývající dva byly naplněny každý 5 ml.
<4
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin až do 100% konverze substrátu. Během tohoto období byla kultivace zásobena 50% glukózy/litr buněk a pro konečné koncentraci ve výši extrahována třikrát úměrným acetonitrilové extrakty byly roztokem glukózy, při rychlosti 1 až 3 gramy kultury/hodina pro zachování životaschopnosti poskytnutí zdroje redukční síly. Reakce byly μ
ukončeny odstraněním buněk ; . odstřeďováním. K získanému supernatantu prostému buněk byl přidán chlorid sodný ke 20% hmotn./obj. a směs· byla emem acetonitrilu. Smíchané sušeny pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno za. sníženého tlaku na rotační odpařovačce (teplota ·. vodní lázně 45° C) za zisku viskózního bledě žlutého oleje'. Identita produktu z každé reakce byla potvrzena, jednalo se o (3R,5S)-terč.butyl-3,5, 6-trihydroxyhexanoát a nadbytek . diastereomeru u každého ze vzorků ukazuje tabulka uvedená níže.
Pokus Nadbytek diastereomeru (%)
1 99,6
2 99, 6
3 99,4
4 99,6 v ; :
-- 13
Příklad 4
Příprava (3R,5S)-terč.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R320 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat. Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 20 g; síran amonný, 10 g; kvasinkový extrakt (Oxoid) , 2 g; MgSO4.7H20, 1,2 g; KH2PO4, 0,69 g; K2SO4,
0,21 g; FeSO4.7H20, 0,05 . g; , H3PO4 (koncentrovaná) , 1 ml;
odpěňovadlo (EEA 142 Foammasterj, . 0,5 ml; roztok stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr: Ca(CH3CO2)2, 2,85 g; ZnSO4.7H20, 0,1 g; MnSO,,. H20, 0, C7 5 g; CuSO4.5H20, 0,02 g;
kyselina sírová (koncentrovaná); 1 ml).
Jeden fermenter byl. .naplněn 250 ml media a byl sterilizován pomocí autokláv.ování. Hodnota pH byla upravena na 5,0 pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného. Teplota byla nastavena na 28° C, tok vzduchu byl: nastaven na 250 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermenter byl naočkován 2,5 ml suspenze -buněk ve - sterilní deionizované vodě připravené buňkami z agarové desky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách růstu bylá nastartována bioredukce přidáním 6,36 g (5S)-terč . butyl-3-keto-5, 6-dihydroxyhexáno'átu v podobě vodnéhoroztoku. Ve stejném, čase bylo započato s dodáváním glukózy do fermenteru při rychlosti 2 g glukózy na litr za hodinu. .
V reakci bylo pokračováno poy dalších 78 hodin, kdy bylo dosaženo 96% konverze substrátu. Výchozí materiál a produkt byl stanovován pomocí HPLiC (sloupec Hichrom S 57 . CN-250A, teplota 35° C, mobilní fáze: vodný roztok, kyseliny trifluoroctové (TFA) (0,1%):acetonitril 95:5, rychlost toku 1 ml.min1, injekční objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakce byla ukončena odstraněním' buněk odstřeďováním při 4000 x g po 20 minut. Hodnota pH získaného .supernatantu prostého buněk byla upravena na .7,5 pomocí 2M . NaOH. V supernatantu prostém buněk byl rozpuštěn MgSO4.1, 6H2O (15 % hmotn./obj. na základě bežv.odého) a výsledný roztok byl dvakrát extrahován úměrným objemem 2-pentanonu. Fáze rozpouštědla byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovačce při 45° C za výtěžku oranžového viskózního oleje. Tento byl opětovně rozpuštěn v 50 ml suchého, destilovaného 2-pent.anonu a rozpouštědlo bylo opět odstraněno na rotační odpařovačce za zisku terč.butyl-3,5, 6-trihydroxyhexanoátu (5,08. g, 801 izolovaný výtěžek). Byl stanoven nadbytek diastereomerú, ' a to následovně; vzorek terč.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) byl derivatizován alespoň 10 minut při pokojové teplotě reakcí v nadbytku anhydridu kyseliny trifluoroctové, nadbytek anhydridu byl odstraněn za proudu , suchého dusíku a zbylý olej byl zředěn dichlormethanem (1 ml). Vzorek byl analyzován pomocí sloupce Chiralcel Dex CB (25 metrů) při teplotě 140° C (isotérmická). Diastereomery byly eluovány ža 14,4 minut (3R, 5S-diasteréomer) a 15,7 minut (3S,5S-diastereomer). Tímto způsobem byl zjištěn nadbytek diastereomerú ve. vzorku, který činil 99,7 %.

Claims (20)

  1. ·* ··>·
    P A T E N T O V E NA ROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1
    OH OH R,-S (X)—CO,R vyznačující se tím, že se buď
    a) sloučenina obecného vzorce 2
    HO (X)—CO,R :2) podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3
    OH OH
    HO (X)—co2r (3) a
    b) sloučenina obecného vzorce 3 se esterifikuje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1; nebo
    c) se esterifikuje sloučenina-obecného vzorce 2 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce Ř-O-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4
    OH O
    R'-C
    O (X)—co2r (4) a ,0 . '· ·.. · ♦' ► · » ·’
    I · l
    d) sloučenina obecného vzorce 4 se podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž . X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
    R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu:a
    R' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupí-. nu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X znamená skupinu vzorce -CH2-.
  3. 3. Způsob podle libovolného z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R; znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
  4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 a 3, vyznačující se t í m , žé ;Rř znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, v.yznačující se tím, že R' znamená methylovou skupinu.
  6. 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 a 5, vyznačující se tím , že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují kontaktem s organismem vykazujícím, vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, Pichia, Candida, ; Kluyveromyces nebo Torulaspora nebo enzymem extrahovaným z.těchto organismů.
    I ·♦ ·?··
  7. 7. Způsob podle nároku 6, j vyznačující s e tím, že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4. redukují kontaktem s organismem zvoleným ze skupiny zahrnující Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo enzymem extrahovaným z těchto organismů.
  8. 8. Způsob podle libovolného z nároků 6 nebo 7, vyzná·-;
    čující se tím , že se použijí celé buňky. ;
    i
  9. 9. Způsob podle libovolného z í;nároků 6, 7 nebo 8, v y z - 1 načující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují při pli od 4 do 5. !
  10. 10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, v y z n a č u jící se t í m , že se sloučeniny obecných vzorců 2 j. nebo 3 esterifikují v přítomnosti enzymu zvoleného ze skupiny : zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida 1 cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
  11. 11. Způsob podle libovolného :z nároků 1 až 10, vyzná- ; čující se t í m , -že sloučeninou obecného vzorce R-O-COR' je vinylacetát.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny 'obecného vzorce 5
    HO (X)—CO,R (5) , vyznačující se ~ í m , že se
    - 18.
    £*'ϋ” • · · • · · * . · · '»» ••i»
    a) připraví sloučenina obecného vzorce 1 způsobem podle ;
    libovolného z nároků 1 až 11; i
    b) sloučenina obecného vzorce 1 se podrobí reakci s 2,2-di- .
    methoxypropanem za vzniku acetonidu; a ,
    c) se odstraní skupina obecného vzorce R'-(C=O)-;
    Ϊ i
    přičemž '
    X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu, ' j
    R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
    R' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, , vyznačující se; tím, že se skupina obecného vzorce R' -(C=O)- odstraní působením bazického, alkoholového roztoku.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce 1:
    X ’ o o CQ2R •f (1), ve kterém
    R' znamená skupinu CH3, .
    R představuje popřípadě . . substituovanou uhlovodíkovou skupinu,
    X znamená skupinu -(CH2)n- a :
    - 19 ·»♦ ·· >. ·♦ • · · 4 · • · · • · · ft * « · ·* ···· n nabývá hodnot od 1 do 4.
  15. 15. Sloučenina podle nároku '14, kde R znamená terč.butylovou skupinu a X znamená skupinu -CH2-.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1
    OH OH R-_CX —CO.R II 2 o vyznačující se j tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce 3 7
    OH OH (X)—CO,R :3) v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1;
    přičemž
    X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
    R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
    R' představuje popřípadě Substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 4
    OH O
    R'-C'
    II
    O „O >(X)—CO,R (4) , f
    4 4 4449
    - 2Ό *4 ι 4 * ·
    44« vyznačující se tí m, že se sloučenina obecného vzorce 2 °H O h°^A^X(X)_C02R (2) , esterifikuje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4;
    přičemž
    X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
    R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
    R' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
  18. 18. Způsob podle libovolného z nároků 16 nebo 17, vyznačující se t i m , že R' znamená skupinu CH3, R znamená terč.butylovou skupinu a X znamená skupinu -CH2-.
  19. 19. Způsob podle libovolného z nároků 16, 17 nebo 18, vyznačující se tím, že R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
  20. 20. Způsob podle libovolného z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že se enzym zvolí ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
CZ20023675A 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester CZ302632B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-05-09 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023675A3 true CZ20023675A3 (cs) 2003-02-12
CZ302632B6 CZ302632B6 (cs) 2011-08-10

Family

ID=9891211

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru
CZ20023675A CZ302632B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester
CZ20110205A CZ302675B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110205A CZ302675B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru

Country Status (33)

Country Link
US (4) US7157255B2 (cs)
EP (3) EP1282719B1 (cs)
JP (1) JP4733901B2 (cs)
KR (2) KR100996977B1 (cs)
CN (1) CN1196793C (cs)
AR (2) AR028074A1 (cs)
AT (3) ATE369437T1 (cs)
AU (2) AU2001252383B2 (cs)
BR (1) BR0110667A (cs)
CA (2) CA2677945A1 (cs)
CY (3) CY1105376T1 (cs)
CZ (3) CZ302674B6 (cs)
DE (3) DE60141424D1 (cs)
DK (3) DK1726658T3 (cs)
EE (1) EE05062B1 (cs)
ES (3) ES2289722T3 (cs)
GB (1) GB0011120D0 (cs)
HU (1) HUP0302216A3 (cs)
IL (4) IL152608A0 (cs)
IS (1) IS2290B (cs)
MX (1) MXPA02010955A (cs)
MY (1) MY127751A (cs)
NO (1) NO20025377L (cs)
NZ (1) NZ522407A (cs)
PL (3) PL208359B1 (cs)
PT (3) PT1726658E (cs)
RU (1) RU2266961C2 (cs)
SI (3) SI1657310T1 (cs)
SK (2) SK286746B6 (cs)
TW (1) TWI240753B (cs)
UA (1) UA73774C2 (cs)
WO (1) WO2001085975A1 (cs)
ZA (1) ZA200208937B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN100349877C (zh) * 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
EP1537068A1 (en) * 2002-07-19 2005-06-08 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8168686B2 (en) 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
SU1363755A1 (ru) * 1986-05-13 1994-02-15 Научно-исследовательский институт пластических масс им.Г.С.Петрова Научно-исследовательского объединения "Пластмассы" Способ получения эфиров тере- или изофталевой кислоты
ATE170173T1 (de) * 1990-01-22 1998-09-15 Hoechst Marion Roussel Inc Verfahren zur enantioselektiven synthese alkylierter oxindole zur verwendung als zwischenprodukte bei der herstellung von physostigminen
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
WO1993006235A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
EP0909757A3 (en) 1992-06-10 1999-04-28 Chisso Corporation Process for producing optically active pentanetetraols
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
DE19610984A1 (de) * 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
WO1999057109A1 (en) 1998-04-30 1999-11-11 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
ATE266656T1 (de) * 1998-08-05 2004-05-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6- (hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure- derivate
WO2000034264A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Kaneka Corporation Process for producing simvastatin
DE19857302C2 (de) * 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
AU5104300A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Kaneka Corporation Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
EP1194582A1 (de) * 1999-07-09 2002-04-10 Forschungszentrum Jülich Gmbh Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
WO2001072706A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN100349877C (zh) 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
DE60233899D1 (de) 2002-02-25 2009-11-12 Biocon Ltd Neue boronatester
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
IL193404A0 (en) 2009-02-11
PL208359B1 (pl) 2011-04-29
KR100996977B1 (ko) 2010-11-26
ZA200208937B (en) 2003-08-28
CA2677945A1 (en) 2001-11-15
ES2264981T3 (es) 2007-02-01
US20100209984A1 (en) 2010-08-19
CN1440461A (zh) 2003-09-03
DE60120685D1 (de) 2006-07-27
ES2289722T3 (es) 2008-02-01
PL208377B1 (pl) 2011-04-29
SI1657310T1 (sl) 2007-12-31
CA2408004A1 (en) 2001-11-15
ATE458823T1 (de) 2010-03-15
BR0110667A (pt) 2003-03-25
PL208379B1 (pl) 2011-04-29
DE60129865D1 (de) 2007-09-20
AR070946A2 (es) 2010-05-19
JP2003532427A (ja) 2003-11-05
MY127751A (en) 2006-12-29
UA73774C2 (en) 2005-09-15
IS2290B (is) 2007-10-15
CZ302674B6 (cs) 2011-08-24
TWI240753B (en) 2005-10-01
HUP0302216A3 (en) 2011-03-28
AU2001252383B2 (en) 2005-04-14
DE60120685T2 (de) 2007-06-14
DK1726658T3 (da) 2010-05-17
IL193405A0 (en) 2009-02-11
SI1282719T1 (sl) 2006-10-31
CY1109991T1 (el) 2014-09-10
US20030134900A1 (en) 2003-07-17
EP1282719A1 (en) 2003-02-12
ATE369437T1 (de) 2007-08-15
DE60129865T2 (de) 2008-05-08
EE05062B1 (et) 2008-08-15
EP1657310B1 (en) 2007-08-08
US7888083B2 (en) 2011-02-15
EP1726658A3 (en) 2008-12-24
CA2408004C (en) 2010-04-13
MXPA02010955A (es) 2003-05-27
NO20025377L (no) 2003-01-07
CY1105376T1 (el) 2010-04-28
HUP0302216A2 (hu) 2003-10-28
EP1726658B1 (en) 2010-02-24
DK1282719T3 (da) 2006-10-02
CZ302675B6 (cs) 2011-08-24
EE200200628A (et) 2004-04-15
IL193405A (en) 2010-04-29
CZ302632B6 (cs) 2011-08-10
US20080280336A1 (en) 2008-11-13
DK1657310T3 (da) 2007-10-29
PT1657310E (pt) 2007-09-26
NO20025377D0 (no) 2002-11-08
JP4733901B2 (ja) 2011-07-27
HK1090090A1 (en) 2006-12-15
AR028074A1 (es) 2003-04-23
IL152608A0 (en) 2003-06-24
HK1096998A1 (en) 2007-06-15
US7416865B2 (en) 2008-08-26
ATE330020T1 (de) 2006-07-15
SI1726658T1 (sl) 2010-05-31
SK287524B6 (sk) 2011-01-04
AU5238301A (en) 2001-11-20
ES2340190T3 (es) 2010-05-31
IL193404A (en) 2010-04-29
CN1196793C (zh) 2005-04-13
RU2266961C2 (ru) 2005-12-27
SK15892002A3 (sk) 2003-04-01
SK286746B6 (sk) 2009-04-06
DE60141424D1 (de) 2010-04-08
NZ522407A (en) 2004-06-25
PL359336A1 (en) 2004-08-23
EP1282719B1 (en) 2006-06-14
EP1726658A2 (en) 2006-11-29
CY1106910T1 (el) 2012-09-26
KR20080042129A (ko) 2008-05-14
IS6609A (is) 2002-11-07
KR100914675B1 (ko) 2009-08-28
EP1657310A1 (en) 2006-05-17
US7732171B2 (en) 2010-06-08
PT1282719E (pt) 2006-09-29
HK1051708A1 (en) 2003-08-15
WO2001085975A1 (en) 2001-11-15
PT1726658E (pt) 2010-04-15
US20060194297A1 (en) 2006-08-31
IL152608A (en) 2009-05-04
US7157255B2 (en) 2007-01-02
GB0011120D0 (en) 2000-06-28
KR20030032949A (ko) 2003-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7888083B2 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
AU2001252383A1 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
HK1051708B (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
HK1096998B (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
HK1090090B (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130501